RS56856B1 - Farmaceutska kompozicija koja sadrži (1r,4r)-6’-fluoro-n,n-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’h-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin i duloksetin - Google Patents

Description

Opis

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak, koji se bira između (1R,4R)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina i njegovih fiziološki prihvatljivih soli, i drugi farmakološki aktivan sastojak, koji predstavlja neki antidepresant.

[0002] (1R,4R)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano-[3,4,b]indol]-4-amin i njegove odgovarajuće fiziološki prihvatljive soli, kao i postupci za njihovo dobijanje dobro su poznati, na primer, iz dokumenata WO2004/043967 i WO2008/040481. Ova jedinjenja pokazuju analgetička svojstva, a naročito su pogodna za tretman akutnog, visceralnog, neuropatskog ili hroničnog (nociceptivnog) bola. U dokumentu WO 2005/066183 opisana su strukturno srodna jedinjenja.

[0003] Terminom antidepresant, koji je poznat osobama verziranim u stanju tehnike, podrazumeva se da su obuhvaćene sve supstance navedene u spisku klasifikacije Anatomical Therapeutic Chemical (ATC), pod šifrom [N06A], kao što to koristi WHO za klasifikaciju farmaceutski aktivnih sastojaka.

[0004] Antidepresanti se prvenstveno koriste za tretman poremećaja raspoloženja (afektivni poremećaji), ali mogu takođe biti efikasni u tretmanu anksioznosti, opsesivno-kompulzivnih poremećaja, poremećaja u ishrani, insomnije, poremećaja usled post-traumatskog stresa i kod hroničnog bola. U dokumentu US 2007/004795 opisane su farmaceutske kompozicije koje sadrže duloksetin i njegovu upotrebu u tretmanu velikog depresivnog poremećaja i/ili dijabetskog perifernog neuropatskog bola. U dokumentu US 2008/261984 opisuje se upotreba S,S-reboksetina za tretman bola.

[0005] Mada su obe, gore pomenute klase supstanci terapeutski efikasne, može doći do sporenih efekata, naročito prilikom duže upotrebe ili kada se ordiniraju sa visokim dozama.

[0006] Poznato je da specifične kombinacije farmakološki aktivnih jedinjenja prilikom ordiniranja ispoljavaju supra-aditivne (sinergističke) terapeutske efekte. Prednost ovih specijalnih slučajeva je u tome što se ukupna doza, a time i rizik od neželjenih sporednih efekata, može smanjiti.

[0007] U sledećem aspektu, dva farmakološki aktivna jedinjenja, koja ispoljavaju sinergistički efekat, mogu se kombinovati u jedinstveni farmaceutski oblik za doziranje, npr. neku tabletu, čime se poboljšava prihvatanje od strane pacijenta.

[0008] Predmet ove prijave je davanje farmaceutskih kompozicija koje imaju prednosti u poređenju sa farmaceutskim kompozicijama iz prethopdnog stanja tehnike. Posebno, ove farmaceutske kompozicije treba da obezbede brz terapeutski efekat, ali takođe, treba da poseduju visoku tolerabilnost, dobro prihvatanje od strane pacijenta i bezbednost.

[0009] Ovaj predmet se ostvaruje kroz sadržinu patentnih zahteva.

[0010] Sa iznenađenjem je pronađeno da je farmaceutska kompozicija, koja sadrži (1R,4R)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin i neki antidepresant, korisna za tretman bola, naročito hroničnog bola, a posebno neuropatskog bola.

[0011] Pored toga, sa iznenađenjem je pronađeno da pomenuta kompozicija prilikom ordiniranja pokazuje sinergistički terapeutski efekat. Prema tome, ukupna ordinirana doza se može smanjiti, tako da će dolaziti ređe do neželjenih sporednih efekata.

[0012] Prvi aspekt ovog pronalaska odnosi se na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži:

a) prvi farmakološki aktivan sastojak, koji se bira između (1R,4R)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’Hspiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina i neke njegove fiziološki prihvatljive soli, i

b) drugi farmakološki aktivan sastojak, koji se bira između duloksetina i njegovih fiziološki prihvatljivih soli.

[0013] Farmaceutska kompozicija u skladu sa ovim pronalaskom sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak, koji se bira između (1R,4R)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina i njegovih fiziološki prihvatljivih soli.

[0014] Za potrebe ove prijave, (1R,4R)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin je jedinjenje u skladu sa formulom (I), koje se takođe može nazvati 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-6-fluoro-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol (trans)

[0015] Definicija prvog farmakološki aktivnog sastojka se odnosi na (1R,4R)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano-[3,4,b]indol]-4-amin u obliku slobodne baze, tj. jedinjenje u skladu sa formulom (I), u bilo kom mogućem obliku, uključujući solvate, ko-kristale i polimorfe, i njegove fiziološki prihvatljive soli, a naročito kisele adicione soli i odgovarajuće solvate, ko-kristale i polimorfe.

[0016] Farmakološki aktivan sastojak, (1R,4R)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin, može biti prisutan u farmaceutskoj kompoziciji, u skladu sa ovim pronalaskom, u obliku neke fiziološki prihvatljive soli, poželjno neke kisele adicione soli, pri čemu se može upotrebiti bilo koja kiselina, koja je u stanju da formira takvu adicionu so.

[0017] Konverzija (1R,4R)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro [cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina u odgovarajuću adicionu so, na primer, reakcijom sa nekom pogodnom kiselinom, može se obaviti na neki od načina koji je dobro poznat osobi verziranoj u stanju tehnike. Pogodne kiseline su, ali ne i njima ograničene, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, metansulfonska kiselina, mravlja kiselina, sirćetna kiselina, oksalna kiselina, ćilibarna kiselina, vinska kiselina, bademova kiselina, fumarna kiselina, mlečna kiselina, limunska kiselina, glutaminska kiselina i/ili asparaginska kiselina. Poželjno je da se stvaranje soli obavlja u nekom rastvaraču, na primer, dietiletru, diizopropiletru, alkil acetatima, acetonu i/ili 2-butanonu. Pored toga, za dobijanje hidrohlorida pogodan je takođe trimetilhlorosilan u vodenom rastvoru.

[0018] U jednoj poželjnoj realizaciji, prvi farmakološki aktivan sastojak je (1R,4R)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin, u obliku slobodne baze, tj. jedinjenje u skladu sa formulom (I).

[0019] U sledećoj poželjnoj realizaciji, prvi farmakološki aktivan sastojak je (1R,4R)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b] indol]-4-amin, u obliku neke fiziološki prihvatljive kisele adicione soli, posebno hidrohloridne, hemicitratne ili maleatne soli.

[0020] Ukoliko se izričito drugačije ne naglasi, sve količine prvog farmakološki aktivnog sastojka, koje se navode u nastavku, date su u skladu sa odgovarajućom količinom (1R,4R)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina u obliku slobodne baze, tj. jedinjenja u skladu sa formulom (I).

[0021] Farmaceutska kompozicija u skladu sa ovim pronalaskom sadrži drugi farmakološki aktivan sastojak, koji predstavlja duloksetin, ili neka njegova fiziološki prihvatljiva so.

[0022] Definicija drugog farmakološki aktivnog sastojka se odnosi na duloksetin u bilo kom mogućem obliku, uključujući bilo koji enantiomer, a ukoliko priliči, i solvate, prolekove, ko-kristale i polimorfe, i njihove fiziološki prihvatljive soli, posebno kisele adicione sole i njihove odgovarajuće solvate, ko-kristale i polimorfe.

[0023] Poželjni antidepresanti, u skladu sa ovim pronalaskom, mogu se transformisati u odgovarajuće kisele adicione soli, a isto tako i u odgovarajuće soli metala. To se može obaviti na način dobro poznat onima koji su verzirani u stanju tehnike, na primer, reakcijom sa nekom pogodnom kiselinom ili bazom, a isto tako i sa solju metala. Pogodne kiseline su, ali ne i njima ograničene, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, metansulfonska kiselina, mravlja kiselina, sirćetna kiselina, oksalna kiselina, ćilibarna kiselina, vinska kiselina, bademova kiselina, fumarna kiselina, mlečna kiselina, limunska kiselina, glutaminska kiselina i/ili asparaginska kiselina. Pored toga, za dobijanje hidrohlorida pogodan je takođe trimetilhlorosilan u vodenom rastvoru. Pogodne baze su, ali ne i njima ograničene, hidroksidi natrijuma, kalijuma, kalcijuma i/ili magnezijuma. Pogodne soli metala su, ali ne i njima ograničene, soli alkalnih metala, kao što su natrijum, kalijum ili litijum, sa anjonima kao što su fosfat, sulfat, metansulfonat, formijat, acetat, oksalat, sukcinat, tartrat, mandelat, fumarat, laktat, citrat, glutamat, asparaginat i/ili silil, a isto tako sa solima zemnoalkalnih metala, posebno sa magnezijumovim i kalcijumovim solima, kao što su njihov fosfat, sulfat, metansulfonat, formijat, acetat, oksalat, sukcinat, tartrat, mandelat, fumarat, laktat, citrat, glutamat, asparaginat i/ili silil soli. Poželjno je da se dobijanje soli obavlja u nekom rastvaraču, na primer, dietiletru, diizopropiletru, alkil acetatima, acetonu i/ili 2-butanonu.

[0024] Kao prolekovi antidepresanata, naročito su poželjni amidi. Pogodni postupci za selekcionisanje i dobijanje nekog proleka za datu supstancu, opisani su, na primer, u "Textbook of Drug Design and Discovery”, 3rd edition, 2002, chapter 14, pages 410-458, Editors: Krogsgaard-Larsen et al., Taylor and Francis.

[0025] Drugi farmakološki aktivan sastojak se bira iz grupe koju čine duloksetin i njegove fiziološki prihvatljive soli.

[0026] Ukoliko se izričito drugačije ne ukaže, sve količine drugog farmakološki aktivnog sastojka, koje se navode u nastavku, date su u skladu sa odgovarajućom količinom slobodnog jedinjenja.

[0027] U jednoj poželjnoj realizaciji, drugi farmakološki aktivan sastojak je antidepresant u obliku slobodnog jedinjenja.

[0028] U sledećoj poželjnoj realizaciji, drugi farmakološki aktivan sastojak je antidepresant u obliku njegove hidrohloridne adicione soli.

[0029] U jednoj poželjnoj realizaciji, drugi farmakološki aktivan sastojak je duloksetin.

[0030] U sledećoj poželjnoj realizaciji, drugi farmakološki aktivan sastojak je (S)-duloksetin.

[0031] U jednoj poželjnoj realizaciji, prvi farmakološki aktivan sastojak je (1R,4R)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin, u obliku slobodne baze, tj. jedinjenje u skladu sa formulom (I), a drugi farmakološki aktivan sastojak je duloksetin.

[0032] U sledećoj poželjnoj realizaciji, prvi farmakološki aktivan sastojak je (1R,4R)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol] -4-amin, u obliku slobodne baze, tj. jedinjenje u skladu sa formulom (I), a drugi farmakološki aktivan sastojak je duloksetin, u obliku respektivne hidrohloridne adicione soli.

[0033] U još jednoj poželjnoj realizaciji, prvi farmakološki aktivan sastojak je (1R,4R)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin, u obliku slobodne baze, tj. jedinjenje u skladu sa formulom (I), a drugi farmakološki aktivan sastojak je duloksetin, u obliku slobodnog jedinjenja.

[0034] U sledećoj poželjnoj realizaciji, prvi farmakološki aktivan sastojak je (1R,4R)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol] -4-amin, u obliku neke fiziološki prihvatljive kisele adicione soli, posebno hidrohloridne, hemicitratne ili maleatne soli, a drugi farmakološki aktivan sastojak je duloksetin, poželjno u obliku slobodnog jedinjenja.

[0035] U još jednoj poželjnoj realizaciji, prvi farmakološki aktivan sastojak je (1R,4R)-6’-ftuoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indo)]-4-amin, u obliku neke fiziološki prihvatljive kisele adicione soli, posebno hidrohloridne, hemicitratne ili maleatne soli, a drugi farmakološki aktivan sastojak je duloksetin, poželjno u obliku hidrohloridne adicione soli.

[0036] Sledeći aspekt ovog pronalaska odnosi se na neki farmaceutski oblik za doziranje koji sadrži farmaceutsku kompoziciju u skladu sa ovim pronalaskom.

[0037] Prvi i drugi farmakološki aktivan sastojak tipično su sadržani u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, u nekoj terapeutski efikasnoj količini. Količina koja predstavlja terapeutski efikasnu količinu varira u skladu sa farmakološki aktivnim sastojcima, stanjem koje treba da se treira, ozbiljnošću pomenutog stanja, sa pacijentomkoji treba da se tretira, i da li je farmaceutski oblik za doziranje dizajniran za trenutno ili kontrolisano oslobađanje.

[0038] U jednoj poželjnoj realizaciji, sadržaj prvog farmakološki aktivnog sastojka u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, i u farmaceutskoj kompoziciji, u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, je najviše 10 mas% ili najviše 5 mas%, ili najviše 3 mas%, ili najviše 1.0 mas%, poželjnije najviše 0.8 mas%, još poželjnije najviše 0.5 mas%, još poželjnije najviše 0.2 mas%, čak poželjnije najviše 0.1 mas%, najpoželjnije najviše 0.05 mas%, a posebno najviše 0.01 mas%, ili najviše 0.005 mas%, ili najviše 0.001 mas%.

[0039] U sledećoj poželjnoj realizaciji, sadržaj drugog farmakološki aktivnog sastojka u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, i u farmaceutskoj kompoziciji, u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, je najviše 95 mas%, poželjnije najviše 80 mas%, još poželjnije najviše 70 mas%, još poželjnije najviše 60 mas%, čak poželjnije najviše 55 mas%, najpoželjnije najviše 50 mas%, a posebno najviše 45 mas%.

[0040] U još jednoj poželjnoj realizaciji, sadržaj prvog farmakološki aktivnog sastojka u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, i u farmaceutskoj kompoziciji, u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, je najmanje 0.0001 mas%, poželjnije najmanje 0.0003 mas%, još poželjnije najmanje 0.0005 mas%, još poželjnije najmanje 0.0008 mas%, čak poželjnije najmanje 0.001 mas%, najpoželjnije najmanje 0.003 mas%, a posebno, najmanje 0.005 mas%.

[0041] U još jednoj poželjnoj realizaciji, sadržaj drugog farmakološki aktivnog sastojka u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, i u farmaceutskoj kompoziciji, u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, je najmanje 0.001 mas%, poželjnije najmanje 0.003 mas%, još poželjnije najmanje 0.005 mas%, još poželjnije najmanje 0.001 mas%, čak poželjnije najmanje 0.1 mas%, najpoželjnije najmanje 0.3 mas%, a posebno, najmanje 0.5 mas%.

[0042] U sledećoj poželjnoj realizaciji, sadržaj drugog farmakološki aktivnog sastojka u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, i u farmaceutskoj kompoziciji, u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, je najmanje 0.1 mas%, poželjnije najmanje 0.5 mas%, još poželjnije najmanje 1 mas%, još poželjnije najmanje 3 mas%, čak poželjnije najmanje 5 mas%, najpoželjnije najmanje 7.5 mas%, a posebno najmanje 10 mas%.

[0043] Ukoliko se izričito drugačije ne naglasi, u značenju ovog pronalaska naznaka "mas%" će označavati masu respektivnog sastojka u ukupnoj masi farmaceutskog oblika za doziranje ili u ukupnoj masi posmatrane farmaceutske kompozicije, respektivno.

[0044] Poželjno je da u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, i u farmaceutskoj kompoziciji, u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, relativni maseni odnos prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku bude unutar opsega od 1 : 1 do 1 : 1,000,000, poželjnije 1 : 1 do 1 : 500,000, najpoželjnije 1 : 2 do 1 : 100,000, a posebno, od 1 : 50 do 1 : 100,000.

[0045] U jednoj poželjnoj realizaciji, u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, i u farmaceutskoj kompoziciji, u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, relativni maseni odnos prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku treba da bude unutar opsega od 1 : 1 do 1 : 10, poželjnije 1 : 2 do 1 : 7, a najpoželjnije od 1 : 3 do 1 : 6.

[0046] U sledećoj poželjnoj realizaciji, u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, i u farmaceutskoj kompoziciji, u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, relativni maseni odnos prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku treba da bude unutar opsega od 1 : 10 do 1 : 100, poželjnije 1 : 20 do 1 : 85, još poželjnije 1 : 30 do 1 : 75, najpoželjnije 1 : 35 do 1 : 65, a posebno od 1 : 40 do 1 : 60.

[0047] U još jednoj poželjnoj realizaciji, u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, i u farmaceutskoj kompoziciji, u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, relativni maseni odnos prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku treba da bude unutar opsega od 1 : 10 do 1 : 500, poželjnije 1 : 30 do 1 : 400, još poželjnije 1 : 50 do 1 : 250, najpoželjnije 1 : 70 do 1 : 150, a posebno, od 1 : 80 do 1 : 120.

[0048] U još jednoj poželjnoj realizaciji, u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, i u farmaceutskoj kompoziciji, u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, relativni maseni odnos prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku treba da bude unutar

1

opsega od 1 : 100 do 1 : 10,000, poželjnije 1 : 200 do 1 : 7,500, još poželjnije 1 : 500 do 1 : 5,000, najpoželjnije 1 : 750 do 1 : 2,500, a posebno, od 1 : 900 do 1 : 2,000.

[0049] U sledećoj poželjnoj realizaciji, u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, i u farmaceutskoj kompoziciji, u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, relativni maseni odnos prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku treba da bude unutar opsega od 1 : 1,000 do 1 : 100,000, poželjnije 1 : 2,000 do 1 : 80,000, još poželjnije 1 : 4,000 do 1 : 50,000, još poželjnije 1 : 6,000 do 1 : 20,000, najpoželjnije 1 : 8,000 do 1 : 15,000, a posebno, od 1 : 9,000 do 1 : 12,500.

[0050] U još jednoj poželjnoj realizaciji, u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, i u farmaceutskoj kompoziciji, u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, relativni maseni odnos prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku treba da bude unutar opsega od 1 : 5,000 do 1 : 500,000, poželjnije 1 : 10,000 do 1 : 400,000, još poželjnije 1 : 20,000 do 1 : 300,000, najpoželjnije 1 : 40,000 do 1 : 250,000, a posebno, od 1 : 50,000 do 1 : 200,000.

[0051] U još jednoj poželjnijoj realizaciji, u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, i u farmaceutskoj kompoziciji, u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, relativni maseni odnos prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku treba da bude unutar opsega od 1 : 100,000 do 1 : 900,000, poželjnije 1 : 250,000 do 1 : 800,000, još poželjnije 1 : 300,000 do 1 : 700,000, najpoželjnije 1 : 350,000 do 1 : 650,000, a posebno, od 1 : 400,000 do 1 : 600,000.

[0052] U sledećoj poželjnoj realizaciji, u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, i u farmaceutskoj kompoziciji, u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, relativni maseni odnos prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku treba da bude unutar opsega od 1 : 100,000 do 1 : 1,000,000, poželjnije 1 : 250,000 do 1 : 980,000, još poželjnije 1 : 500,000 do 1 : 960,000, najpoželjnije 1 : 600,000 do 1 : 950,000, a posebno, od 1 : 700,000 do 1 : 900,000.

[0053] Poželjno, u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, i u farmaceutskoj kompoziciji, u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, relativni molski odnos prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku treba da bude unutar opsega od 1 : 1 do 1 : 1,000,000, poželjnije 1 : 1 do 1 : 500,000, najpoželjnije 1 : 2 do 1 : 100,000, a posebno, od 1 : 50 do 1 : 100,000.

[0054] U jednoj poželjnoj realizaciji, u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, i u farmaceutskoj kompoziciji, u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, relativni molski odnos prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku treba da bude unutar opsega od 1 : 1 do 1 : 10, poželjnije 1 : 2 do 1 : 7, a najpoželjnije od 1 : 3 do 1 : 6.

[0055] U sledećoj poželjnoj realizaciji, u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, i u farmaceutskoj kompoziciji, u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, relativni molski odnos prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku treba da bude unutar opsega od 1 : 10 do 1 : 100, poželjnije 1 : 20 do 1 : 85, još poželjnije 1 : 30 do 1 : 75, najpoželjnije 1 : 35 do 1 : 65, a posebno, od 1 : 40 do 1 : 60.

[0056] U još jednoj poželjnoj realizaciji, u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, i u farmaceutskoj kompoziciji, u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, relativni molski odnos prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku treba da bude unutar opsega od 1 : 10 do 1 : 500, poželjnije 1 : 30 do 1 : 400, još poželjnije 1 : 50 do 1 : 250, najpoželjnije 1 : 70 do 1 : 150, a posebno, od 1 : 80 do 1 : 120.

[0057] U još jednoj poželjnoj realizaciji, u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, i u farmaceutskoj kompoziciji, u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, relativni molski odnos prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku treba da bude unutar opsega od 1 : 100 do 1 : 10,000, poželjnije 1 : 200 do 1 : 7,500, još poželjnije 1 : 500 do 1 : 5,000, najpoželjnije 1 : 750 do 1 : 2,500, a posebno, od 1 : 900 do 1 : 2,000.

[0058] U sledećoj poželjnoj realizaciji, u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, i u farmaceutskoj kompoziciji, u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, relativni molski odnos prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku treba da bude unutar opsega od 1 : 1,000 do 1 : 100,000, poželjnije 1 : 2,000 do 1 : 80,000, još poželjnije 1 : 4,000 do 1 : 50,000, još poželjnije 1 : 6,000 do 1 : 20,000, najpoželjnije 1 : 8,000 do 1 : 15,000, a posebno, od 1 : 9,000 do 1 : 12,500.

[0059] U još jednoj poželjnoj realizaciji, u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, i u farmaceutskoj kompoziciji, u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, relativni molski odnos prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku treba da bude unutar opsega od 1 : 5,000 do 1 : 500,000, poželjnije 1 : 10,000 do 1 : 400,000, još poželjnije 1 : 20,000 do 1 : 300,000, najpoželjnije 1 : 40,000 do 1 : 250,000, a posebno, od 1 : 50,000 do 1 : 200,000.

[0060] U sledećoj poželjnoj realizaciji, u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, i u farmaceutskoj kompoziciji, u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, relativni molski odnos prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku treba da bude unutar opsega od 1 : 100,000 do 1 : 900,000, poželjnije 1 : 250,000 do 1 : 800,000, još poželjnije 1 : 300,000 do 1 : 700,000, najpoželjnije 1 : 350,000 do 1 : 650,000, a posebno, od 1 : 400,000 do 1 : 600,000.

[0061] U sledećoj poželjnoj realizaciji, u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, i u farmaceutskoj kompoziciji, u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, relativni molski odnos prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku treba da bude unutar opsega od 1 : 100,000 do 1 : 1,000,000, poželjnije 1 : 250,000 do 1 : 980,000, još poželjnije 1 : 500,000 do 1 : 960,000, najpoželjnije 1 : 600,000 do 1 : 950,000, a posebno, od 1 : 700,000 do 1 : 900,000.

[0062] Količine prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka, sadržane u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, mogu varirati

1

zavisno od raznih faktora, što je dobro poznato verziranima u stanju tehnike, na primer, od mase pacijenta, puta ordiniranja, ozbiljnosti bolesti i slično.

[0063] Generalno uzevši, oba farmakološki aktivna sastojka, sadržana u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, mogu se ordinirati u količinama sve do njihove maksimalne dnevne doze, kao što je poznato verziranima u stanju tehnike. Na primer, kao drugi farmakološki aktivan sastojak, poželjno je da se duloksetin ordinira pacijentu sa maksimalnom dnevnom dozom koja iznosi do 120.

[0064] Kada se ordinira na prepisani način, npr. jedanput na dan ili dvaput na dan, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, i farmaceutska kompozicija, u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, poželjno je da sadrži prvi i drugi farmakološki aktivan sastojak, nezavisno jedan od drugog, u količini koja odgovara 75±15 mas%, 75±10 mas%, 75±5 mas%, 50±15 mas%, 50±10 mas%, 50±5 mas%, 25±15 mas%, 25±10 mas% ili 25±5 mas% od posmatrane maksimalne doze prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka, respektivno.

[0065] Poželjno je da farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi od 0.1 µg do 5,000 µg, poželjnije, 0.1 µg do 2,500 µg, još poželjnije 1.0 µg do 1,000 µg, još poželjnije 10 to 800 µg, najpoželjnije 15 µg do 600 µg, a posebno od 20 µg do 440 µg.

[0066] U jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi unutar opsega od 13±12 µg, poželjnije 13±10 µg, još poželjnije 13±8 µg, još poželjnije 13±6 µg, čak poželjnije 13±5 µg, najpoželjnije 13±4 µg, a posebno, od 13±3 µg.

[0067] U sledećoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi unutar opsega od 20±15 µg, poželjnije 20±13 µg, još poželjnije 20±12 µg, još poželjnije 20±10 µg, čak poželjnije 20±8 µg, najpoželjnije 20±6 µg, a posebno 20±5 µg.

[0068] U još jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi unutar opsega od 40±35 µg, poželjnije 40±30 µg, još poželjnije 40±25 µg, još poželjnije 40±20 µg, čak poželjnije 40±15 µg, najpoželjnije 40±10 µg, a posebno 40±5 µg.

[0069] U još jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi unutar opsega od 60±50 µg, poželjnije 60±40 µg, još poželjnije 60±30 µg, još poželjnije 60±20 µg, najpoželjnije 60±10 µg, a posebno 60±5 µg.

[0070] U sledećoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi unutar opsega od 80±70 µg, poželjnije 80±60 µg, još poželjnije 80±50 µg, još poželjnije 80±40 µg, čak poželjnije 80±20 µg, najpoželjnije 80±10 µg, a posebno 80±5 µg. U još jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi unutar opsega od 100±90 µg, poželjnije 100±80 µg, još poželjnije 100±60 µg, još poželjnije 100±40 µg, čak poželjnije 100±20 µg, najpoželjnije 100±10 µg, a posebno, od 100±5 µg.

[0071] U sledećoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi unutar opsega od 120±100 µg, poželjnije 120±80 µg, još poželjnije 120±60 µg, još poželjnije 120±40 µg, čak poželjnije 120±20 µg, najpoželjnije 120±10 µg, a posebno, od 120±5 µg.

[0072] U sledećoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi unutar opsega od 150±90 µg, poželjnije 150±80 µg, još poželjnije 150±60 µg, još poželjnije 150±40 µg, čak poželjnije 150±20 µg, najpoželjnije 150±10 µg, a posebno, od 150±5 µg.

[0073] U još jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi unutar opsega od 170±130 µg, poželjnije 170±100 µg, još poželjnije 170±80 µg, još poželjnije 170±60 µg, čak poželjnije 170±40 µg, najpoželjnije 170±20 µg, a posebno, od 170±10 µg.

1

[0074] U još jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi unutar opsega od 200±175 µg, poželjnije 200±150 µg, još poželjnije 200±125 µg, još poželjnije 200±100 µg, čak poželjnije 200±75 µg, najpoželjnije 200±50 µg, a posebno 200±25 µg.

[0075] U sledećoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi unutar opsega od 400±350 µg, poželjnije 400±300 µg, još poželjnije 400±250 µg, još poželjnije 400±200 µg, čak poželjnije 400±150 µg, najpoželjnije 400±100 µg, a posebno 400±50 µg.

[0076] U sledećoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi unutar opsega od 600±400 µg, poželjnije 600±300 µg, još poželjnije 600±250 µg, još poželjnije 600±200 µg, čak poželjnije 600±150 µg, najpoželjnije 600±100 µg, a posebno 600±50 µg.

[0077] U još jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi unutar opsega od 800±550 µg, poželjnije 800±400 µg, još poželjnije 800±350 µg, još poželjnije 800±250 µg, čak poželjnije 800±150 µg, najpoželjnije 800±100 µg, a posebno 800±50 µg.

[0078] U još jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi unutar opsega od 1,000±800 µg, poželjnije 1,000±600 µg, još poželjnije 1,000±500 µg, još poželjnije 1,000±300 µg, čak poželjnije 1,000±200 µg, najpoželjnije 1,000±100 µg, a posebno, od 1,000±50 µg.

[0079] U sledećoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi unutar opsega od 1,200±1,000 µg, poželjnije 1,200±800 µg, još poželjnije 1,200±600 µg, još poželjnije

1

1,200±400 µg, čak poželjnije 1,200±200 µg, najpoželjnije 1,200±100 µg, a posebno, od 1,200±50 µg.

[0080] Poželjno je da farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, sadrži drugi farmakološki aktivan sastojak u dozi od 1 mg do 1,000 mg, poželjnije, 2 mg do 800 mg, još poželjnije 3 mg do 700 mg, najpoželjnije od 4 mg do 600 mg, a posebno od 5 mg do 500 mg.

[0081] U jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, sadrži drugi farmakološki aktivan sastojak u dozi unutar opsega od 5±4 mg, poželjnije 5±3 mg, a najpoželjnije 5±2 mg.

[0082] U sledećoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, sadrži drugi farmakološki aktivan sastojak u dozi unutar opsega od 10±8 mg, poželjnije 10±7 mg, još poželjnije 10±6 mg, još poželjnije 10±5 mg, a najpoželjnije 10±4 mg.

[0083] U još jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, sadrži drugi farmakološki aktivan sastojak u dozi unutar opsega od 20±15 mg, poželjnije 20±12 mg, još poželjnije 20±10 mg, a najpoželjnije 20±8 mg.

[0084] U još jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, sadrži drugi farmakološki aktivan sastojak u dozi unutar opsega od 35±20 mg, poželjnije 35±18 mg, još poželjnije 35±15 mg, još poželjnije 35±12 mg, čak poželjnije 35±10 mg and najpoželjnije 35±8 mg.

[0085] U sledećoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, sadrži drugi farmakološki aktivan sastojak u dozi unutar opsega od 50±40 mg, poželjnije 50±35 mg, još poželjnije 50±30 mg, još poželjnije 50±25 mg, čak poželjnije 50±20 mg, najpoželjnije 50±15 mg, a posebno 50±10 mg.

[0086] U još jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, sadrži drugi farmakološki aktivan sastojak u dozi unutar opsega

1

od 75±55 mg, poželjnije 75±45 mg, još poželjnije 75±35 mg, još poželjnije 75±25 mg, a najpoželjnije 75±15 mg.

[0087] U sledećoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, sadrži drugi farmakološki aktivan sastojak u dozi unutar opsega od 100±150 mg, poželjnije 100±120 mg, još poželjnije 100±100 mg, još poželjnije 100±80 mg, čak poželjnije 100±60 mg, najpoželjnije 100±40 mg, a posebno, od 100±20 mg.

[0088] U sledećoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, sadrži drugi farmakološki aktivan sastojak u dozi unutar opsega od 150±100 mg, poželjnije 150±80 mg, još poželjnije 150±60 mg, još poželjnije 150±40 mg, najpoželjnije 150±30 mg, a posebno, od 150±25 mg.

[0089] U još jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, sadrži drugi farmakološki aktivan sastojak u dozi unutar opsega od 200±150 mg, poželjnije 200±130 mg, još poželjnije 200±110 mg, još poželjnije 200±90 mg, čak poželjnije 200±70 mg, najpoželjnije 200±60 mg, a posebno 200±50 mg.

[0090] U još jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, sadrži drugi farmakološki aktivan sastojak u dozi unutar opsega od 250±200 mg, poželjnije 250±180 mg, još poželjnije 250±150 mg, još poželjnije 250±125 mg, čak poželjnije 250±100 mg, najpoželjnije 250±75 mg, a posebno 250±50 mg.

[0091] U jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, sadrži drugi farmakološki aktivan sastojak u dozi unutar opsega od 300±250 mg, poželjnije 300±200 mg, još poželjnije 300±150 mg, još poželjnije 300±125 mg, čak poželjnije 300±100 mg, najpoželjnije 300±75 mg, a posebno 300±50 mg.

[0092] U sledećoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, sadrži drugi farmakološki aktivan sastojak u dozi unutar opsega

1

od 500±400 mg, poželjnije 500±300 mg, još poželjnije 500±200 mg, još poželjnije 500±150 mg, čak poželjnije 500±100 mg, najpoželjnije 500±75 mg, a posebno 500±50 mg.

[0093] U još jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, sadrži drugi farmakološki aktivan sastojak u dozi unutar opsega od 750±500 mg, poželjnije 750±400 mg, još poželjnije 750±250 mg, još poželjnije 750±100 mg, čak poželjnije 750±75 mg, najpoželjnije 750±50 mg, a posebno 750±25 mg.

[0094] U još jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, sadrži drugi farmakološki aktivan sastojak u dozi unutar opsega od 1,000±500 mg, poželjnije 1,000±400 mg, još poželjnije 1,000±250 mg, još poželjnije 1,000±100 mg, čak poželjnije 1,000±75 mg, najpoželjnije 1,000±50 mg, a posebno, od 1,000±25 mg.

[0095] U jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje sarži duloksetin, poželjno (S)-duloksetin, kao drugi farmakološki aktivan sastojak, u dozi unutar opsega od 10 mg do 800 mg, poželjnije u opsegu od 15 mg do 500 mg, čak poželjnije u opsegu od 20 mg do 400 mg, najpoželjnije u opsegu od 30 mg do 300 mg, a posebno u opsegu od 40 mg do 200 mg.

[0096] U farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, doza prvog farmakološki aktivnog sastojka je poželjno unutar opsega od 1 : 20 do 20 : 1, od količine koja je ekviefikasna sa dozom drugog farmakološki aktivnog sastojka. U ovom smislu, "ekviefikasna" poželjno je da označava dozu koja bi bila neophodna da se postigne ekvivalentan željeni terapeutski efekat, kada se isti ordinira sam. Verzirana osoba shvata da kada željeni terapeutski efekat predstavlja neki analgetički efekat, da se ekviefikasno doziranje određuje s obzirom na analgetička svojstva prvog farmakološki aktivnog sastojka i drugog farmakološkog sastojka.

[0097] Na primer, kada doza drugog farmakološki aktivnog sastojka, koji je sadržan u tom farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, iznosi npr.

30 mg i obezbeđuje analgetički efekat E, kada se ordinira sam sa tom dozom, a

1

kada bi ekviefikasna doza prvog farmakološki aktivnog sastojka, tj. količina potrebna da obezbedi isti analgetički efekat E, kada se ordinira sam, bila npr.4 µg, doza prvog farmakološki aktivnog sastojka, sadržanog u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, može da varira od 0.2 µg (4 µg/20) do 80 µg (20·4 µg).

[0098] U jednoj poželjnoj realizaciji, doza prvog farmakološki aktivnog sastojka je unutar opsega od 1 : 15 do 15 : 1, poželjno unutar opsega od 1 : 10 do 10 : 1, poželjnije unutar opsega od 1 : 8 do 8 : 1, još poželjnije unutar opsega od 1 : 6 do 6 : 1, još poželjnije unutar opsega od 1 : 4 do 4 : 1, najpoželjnije unutar opsega od 1 : 3 do 3 : 1, a posebno poželjno unutar opsega od 1 : 2 do 2 : 1, od količine koja je ekviefikasna sa dozom drugog farmakološki aktivnog sastojka.

[0099] Pogodni putevi ordiniranja farmaceutskog oblika za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, su, ali ne i njima ograničeni, oralni, intravenozni, intraperitonealni, intradermalni, transdermalni, intratekalni, intramuskularni, intranazalni, transmukozalni, subkutani, lokalni i/ili rektalni put ordiniranja.

[0100] U jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, je za oralno ordiniranje.

[0101] U sledećoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, je za parenteralno, naročito za intravenozno, intraperitonealno, intratekalno, intramuskularno ili subkutano ordiniranje.

[0102] Farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, i farmaceutska kompozicija, u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, može biti u čvrstom, polu-tečnom ili tečnom stanju.

[0103] Farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, i farmaceutska kompozicija, u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, može sadržati pomoćne agense, na primer, nosače, punioce, rastvarače, diluente, kolorante i/ili veziva. Izbor pomoćnih agenasa i količina istih, koje treba da se upotrebe, zavisi, na primer, od toga kako se prvi i drugi farmakološki aktivan sastojak ordiniraju, da li npr. oralno, intravenozno, intraperitonealno, intradermalno,

2

transdermalno, intratekalno, intramuskularno, intranazalno, transmukozalno, subkutano, rektalno ili lokalno.

[0104] Pogodni pomoćni agensi su, bilo koja od supstanci koje su poznate osobi verziranoj u stanju tehnike, a koje su pogodne za pripremanje galenskih oblika za doziranje. Primeri pogodnih pomoćnih agenasa su, ali ne i ograničeni njima: voda, etanol, 2-propanol, glicerin, etilen glikol, propilen glikol, polietilen glikol, polipropilen glikol, glukoza, fruktoza, laktoza, saharoza, dekstroza, melasa, skrob, modifikovani skrob, želatin, sorbitol, inozitol, manitol, mikrokristalna celuloza, metil celuloza, karboksimetil celuloza, celuloza acetat, šelak, cetil alkohol, polivinil pirolidon, parafini, voskovi, prirodne i sintetske gume, akacija guma, alginati, dekstran, zasićene i nezasićene masne kiseline, stearinska kiselina, magnezijum-stearat, cinkstearat, glicerin stearat, natrijum lauril sulfat, jestiva ulja, susamovo ulje, kokosovo ulje, kikirikijevo ulje, sojino ulje, lecitin, natrijum laktat, poloksietilen i polipropilen estar masne kiseline, sorbitan estar masne kiseline, sorbinska kiselina, benzoeva kiselina, limunska kiselina, askorbinska kiselina, taninska kiselina, natrijum-hlorid, kalijum-hlorid, magnezijum-hlorid, kalcijum-hlorid, magnezijum-oksid, cink-oksid, silicijum-dioksid, titanijum-oksid, titanijum-dioksid, magnezijum-sulfat, cink-sulfat, kalcijum-sulfat, kalijum-nitrat, kalcijum-fosfat, dikalcijum-fosfat, kalijum-bromid, kalijum-jodid, talk, kaolin, pektin, krospovidon, agar i bentonit.

[0105] Farmaceutski oblici za doziranje, koji su pogodni za oralno ordiniranje su, ali ne i ograničeni istima, tablete, penušave tablete, tablete za žvakanje, dražeje, kapsule, kapi, sokovi i sirupi. Oralni farmaceutski oblici za doziranje mogu takođe biti u obliku zrnaca, kao što su granule, pelete, sfere, kristali i slično, opciono komprimovani u neku tabletu, ili punjeni u kapsulu, ili punjeni u saketu, ili suspendovani u neki pogodan tečni medijum. Oralni farmaceutski oblici za doziranje mogu takođe biti obloženi nekom enteričkom prevlakom.

[0106] Farmaceutski oblici za doziranje, koji su pogodni za parenteralno, površinsko i inhalaciono ordiniranje su, ali ne i njima ograničeni, rastvori, suspenzije, suvi preparati koji se lako rekonstituišu i sprejovi.

[0107] Supozitorije su pogodan farmaceutsk oblik za doziranje kod rektalnog ordiniranja. Oblici za doziranje u obliku nekog depozita, u rastvorenom obliku, na primer, u nekom flasteru, opciono uz dodatak agenasa za poboljšavanje penetracije kroz kožu, primeri su pogodnih oblika za doziranje kod perkutanog ordiniranja.

[0108] U jednoj posebno poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, je tableta.

[0109] U jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, je za ordiniranje šest puta na dan, pet puta na dan, četri puta na dan, triput na dan, dvaput na dan, jedanput na dan, ili manje često.

[0110] U sledećoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, je prilagođen za ordiniranje koje je ređe od jedanput na dan, poželjno triputa tokom četri dana (3/4), dvaputa tokom tri dana (2/3), triputa tokom pet dana (3/5), jedanput u toku dva dana (1/2), triputa nedeljno (3/7), dvaputa tokom pet dana (2/5), jedanput u toku tri dana (1/3), dvaput nedeljno (2/7), jedanput tokom četri dana(1/4), jedanput tokom pet dana (1/5), jedanput tokom šest dana (1/6), ili jedanput nedeljno (1/7). U skladu sa ovom realizacijom, ordiniranje jedanput tokom dva dana (1/2) je naročito poželjno. U još jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, je za ordiniranje jedanput na dan.

[0111] U sledećoj poželjnoj realizaciji farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom je za ordiniranje dvaput na dan.

[0112] U sledećoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom je za ordiniranje triput na dan.

[0113] U još jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, je za ordiniranje ređe od jedanput na dan, poželjno triput za pet dana (3/5) ili jedanput u dva dana (1/2).

[0114] Posebno, kada drugi farmakološki aktivan sastojak predstavlja duloksetin ili reboksetin, poželjno je da se farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, ordinira jedanput, dvaput ili triput na dan.

[0115] Za potrebe ove prijave, "ordiniranje triput na dan" (tnd), poželjno je da označava da je farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, prilagođen za uzastopno ordiniranje, u skladu sa režimom koga čini ordiniranje tri farmaceutska oblika za doziranje na dan, pri čemu je vremenski interval između uzastopnih ordiniranja dva farmaceutska oblika za doziranje najmanje 3 h, poželjno najmanje 4 h, poželjnije ne manje od 6 h, a naročito, oko 8 h.

[0116] Za potrebe ove prijave, "ordiniranje dvaput na dan" (dnd), poželjno je da označava da je farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, prilagođen za uzastopno ordiniranje, u skladu sa režimom koga čini ordiniranje dva farmaceutska oblika za doziranje na dan, pri čemu je vremenski interval između dva uzastopna ordiniranja dva farmaceutska oblika za doziranje, najmanje 6 h, poželjno najmanje 8 h, poželjnije najmanje 10 h, a naročito, oko 12 h.

[0117] Za potrebe ove prijave, "ordiniranje jedanput na dan" (jnd), poželjno je da označava da je farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, prilagođen za uzastopno ordiniranje, u skladu sa režimom koga čini ordiniranje jednog farmaceutskog oblika za doziranje na dan, pri čemu je vremenski interval između dva uzastopna ordiniranja ova dva farmaceutska oblika za doziranje, najmanje 18 h, poželjno najmanje 20 h, poželjnije najmanje 22 h, a naročito, oko 24 h.

[0118] Verzirana osoba je svesna da gornji režimi ordiniranja mogu da se realizuju ordiniranjem samo jednog farmaceutskog oblika za doziranje, koji sadrži celu količinu prvog farmakološki aktivnog sastojka i celu količinu drugog farmakološki aktivnog sastojka, koji treba da se ordiniraju u određenom trenutku vremena, ili, alternativno, da se ordiniraju kao više pojedinačnih doza, tj. kao dve, tri ili više pojedinačnih doza, pri čemu zbir ovih više pojedinačnih doza sadrži celokupnu količinu prvog farmakološki aktivnog sastojka i drugog farmakološki aktivnog sastojka, koji treba da se ordiniraju u pomenutom vremenu, pri čemu su individualne

2

jedinične doze prilagođene za simultano ordiniranje ili ordiniranje unutar kratkog perioda vremena, npr. unutar 5, 10 ili 15 min.

[0119] U nastavku, doze prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka se iskazuju u skladu sa brojem prepisanih ordiniranja "n" na dan, tj. broja ordiniranja farmaceutskog oblika za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, tokom 24 h. Na primer, 100/n µg, u slučaju ordiniranja jedanput na dan (n = 1) odgovara dozi od 100 µg, a 100/n µg, u slučaju ordiniranja dvaput na dan (n = 2), odgovara dozi od 50 µg.

[0120] U jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, je za ordiniranje ređe od jedanput na dan (n = 3/4, 2/3, 3/5 ili 1/2), kada je u farmaceutskom obliku za doziranje sadržan prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi od 15/n do 100/n µg, poželjno od 20/n do 80/n µg, a drugi farmakološki aktivan sastojak u dozi od 1/n do 1,000/n mg. U skladu sa ovom realizacijom, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, poželjno je da bude za oralno ordiniranje, i to poželjno u obliku neke tablete.

[0121] U sledećoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, je za ordiniranje jedanput na dan (n = 1), pri čemu farmaceutski oblik za doziranje sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi od 15/n do 100/n µg, poželjno 20/n to 80/n µg, a drugi farmakološki aktivan sastojak u dozi od 1/n do 1,000/n mg. U skladu sa ovom realizacijom, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, poželjno je da bude za oralno ordiniranje, poželjno u obliku neke tablete.

[0122] U još jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, je za ordiniranje više puta na dan (n = 2, 3, 4, 5 ili 6), pri čemu farmaceutski oblik za doziranje sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi od 15/n do 100/n µg, poželjno 20/n to 80/n µg, a drugi farmakološki aktivan sastojak u dozi od 1/n do 1,000/n mg. U skladu sa ovom realizacijom, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, poželjno je da bude za oralno ordiniranje, i to poželjno u obliku neke tablete.

[0123] U još jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, je za ordiniranje ređe od jedanput na dan (n = 3/4, 2/3, 3/5 ili 1/2), pri čemu farmaceutski oblik za doziranje sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi od 150/n do 1,200/n µg, poželjno 200/n to 800/n µg, a drugi farmakološki aktivan sastojak u dozi od 1/n do 1,000/n mg. U skladu sa ovom realizacijom, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, poželjno je da bude za oralno ordiniranje, i to poželjno u obliku neke tablete.

[0124] U sledećoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, je za ordiniranje jedanput na dan (n = 1), pri čemu farmaceutski oblik za doziranje sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi od 150/n do 1,200/n µg, poželjno 200/n to 800/n µg, a drugi farmakološki aktivan sastojak u dozi od 1/n do 1,000/n mg. U skladu sa ovom realizacijom, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, poželjno je da bude za oralno ordiniranje, i to poželjno u obliku neke tablete.

[0125] U još jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, je za ordiniranje više puta na dan (n = 2, 3, 4, 5 ili 6), pri čemu farmaceutski oblik za doziranje sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi od 150/n do 1,000/n µg, poželjno 200/n to 800/n µg, a drugi farmakološki aktivan sastojak u dozi od 1/n do 1,000/n mg. U skladu sa ovom realizacijom, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, poželjno je da bude za oralno ordiniranje, i to poželjno u obliku neke tablete.

[0126] Farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, može da obezbedi da je, pod uslovima in vitro, trenutno oslobađanje ili kontrolisano oslobađanje prvog farmakološki aktivnog sastojka i/ili drugog farmakološki aktivnog sastojka. Poželjno je da se oslobađanje in vitro određuje u skladu sa Ph. Eur., poželjno postupkom sa lopaticom i viskom, sa 75 o/min, na 37°C, u 900 mL veštačkog želudačnog soka, na pH 6.8.

[0127] Prvi farmakološki aktivan sastojak i/ili drugi farmakološki aktivan sastojak mogu, nezavisno jedan od drugog, biti prisutni u farmaceutskom obliku za doziranje, a najmanje delimično, u nekom obliku za kontrolisano oslobađanje. Na primer, prvi

2

farmakološki aktivan sastojak, i/ili drugi farmakološki aktivan sastojak, mogu da se oslobađaju iz farmaceutskog oblika za doziranje na neki produženi način, npr. ako se ordiniraju oralno, rektalno ili perkutano. Ovakvi farmaceutski oblici za doziranje su naročito pogodni za preparate "jedanput na dan" ili "dvaput na dan", koji treba da se uzimaju samo jedanput na dan, respektivno, dvaput na dan. Pogodni materijali za kontrolisano oslobađanje dobro su poznati verziranima u stanju tehnike.

[0128] Farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, koji daje kontrolisano oslobađanje prvog farmakološki aktivnog sastojka i/ili drugog farmakološki aktivnog sastojka, može se dobiti korišćenjem materijala, načina, uređaja i postupaka koji su dobro poznati u stanju tehnike, koje se odnosi na farmaceutske oblike za doziranje..

[0129] Da bi se dobio jedan čvrst farmaceutsk oblik za doziranje, kao što je tableta, na primer, farmakološki aktivni sastojci farmaceutske kompozicije se mogu granulisati sa nekim farmaceutskim nosačem, na primer, konvencionalnim sastojcima tablete, kao što su kukuruzni skrob, laktoza, saharoza, sorbitol, talk, magnezijum-stearat, dikalcijum-fosfat ili farmaceutski prihvatljivim gumama, i farmaceutskim diluentima, na primer vodom, da bi se dobila jedna čvrsta kompozicija koja sadrži farmakološki aktivne sastojke u homogenoj raspodeli. Ovde termin "homogena raspodela" označava da su farmakološki aktivni sastojci uniformno raspodeljeni unutar čitave kompozicije, tako da pomenuta kompozicija može lako da se deli na jednako efikasne jedinične doze, kao što su tablete, pilule ili kapsule, i slično. Ova čvrsta kompozicija se zatim deli u jedinične doze. Tablete ili pilule farmaceutske kompozicije, u skladu sa ovim pronalaskom, mogu takođe da se oblože ili obrade na različite načine, da bi se dobio neki oblik za doziranje sa kontrolisanim oslobađanjem.

[0130] Ukoliko jedan farmakološki aktivan sastojak treba da se oslobađa pre drugog farmakološki aktivnog sastojka, na primer najmanje 30 min ili 1 h pre drugog, prirpema se farmaceutski oblik za doziranje koji ima odgovarajući profil oslobađanja. Jedan primer takvog farmaceutskog oblika za doziranje je sistem za oslobađanje sa osmotskim pogonom, sa kojim se postiže odloženo oslobađanje ili prvog ili drugog farmakološki aktivnog sastojka iz unutrašnjeg dela (jezgro) farmaceutskog oblika za

2

doziranje, preko obloge, koja sadrži drugi farmakološki aktivan sastojak, koji se, u skladu sa tim oslobađa ranije. U sistemu za oslobađanje ove vrste, koji je naročito pogodan za oralno ordiniranje, najmanje jedan deo, a poželjno čitava, površina tog sistema za oslobađane, poželjno onih delova koji dolaze u kontakt sa medijumom za oslobađanje, je polupropustljiva, poželjno opremljena nekom polupropustljivom prevlakom, tako da je pomenuta površina propustljiva za oslobađanje u okolni medijum, a u suštini, je u celini nepropustljiva za farmakološki aktivan sastojak sadržan u jezgru, stim da pomenuta površina i/ili opciono prevlaka, sadrži najmanje jedan otvor za oslobađanje farmakološki aktivnog sastojka sadržanog u jezgru. Pored toga, potrebno je da pomenuta površina, koja je u kontaktu sa medijumom za oslobađanje, bude opremljena sa nekom prevlakom u kojoj je sadržan i iz koje se oslobađa drugi farmakološki aktivan sastojak. Poželjno je da to predstavlja jedan sistem u obliku tablete, koji sadrži otvor za oslobađanje, jezgro koje sadrži prvi ili drugi farmakološki aktivan sastojak, neki polimerni deo, koji pri bubrenju stvara pritisak, neku polupropustljivu membranu i neku prevlaku, koja sadrži drugi farmakološki aktivan sastojak. Realizacije i primeri sistema za oslobađanje na osmostski pogon su, na primer, opisani u dokumentima US patent 4,765,989, 4,783,337 i 4,612,008.

[0131] Sledeći primer pogodnog farmaceutskog oblika za doziranje je tableta sa gelmatricom. Pogodni primeri su dati u dokumentima US patent 4,389,393, 5,330,761, 5,399,362, 5,472,711 i 5,455,046. Naročito pogodan oblik je matrični oblik za usporeno doziranje, sa nehomogenom raspodelom farmaceutske kompozicije, gde je, na primer, jedan farmakološki aktivan sastojak, tj. prvi, ili drugi farmakološki aktivan sastojak, raspodeljen u spoljašnjem delu matrice (deo koji dolazi u kontakt sa medijumom, za najbrže oslobađanje), a drugi farmakološki aktivan sastojak je raspodeljen unutar matrice. Pri dodiru sa medijumom za oslobađanje, spoljašnji sloj matrice odmah (i bzo) bubri, i oslobađa farmakološki aktivan sastojak sadržan u njemu, a zatim sledi signifikantno kontrolisanije oslobađanje drugog farmakološki aktivnog sastojka. Primeri pogodne matrice su matrice sa 1 do 80 mas% jednog ili više hidrofilnih ili hidrofobnih polimera, farmaceutski prihvatljivih graditelja matrice.

[0132] Poželjno je da farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, daje trenutno oslobađanje prvog farmakološki aktivnog sastojka, a trenutno ili kontrolisano oslobađanje drugog farmakološki aktivnog sastojka.

2

[0133] U jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom daje trenutno oslobađanje oba, i prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka. U ovom posebnom slučaju, poželjno je ordiniranje više puta na dan, naročito ordiniranje dvaput na dan, triput na dan, pa sve do šest puta na dan.

[0134] U sledećoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, daje trenutno oslobađanje prvog farmakološki aktivnog sastojka, a kontrolisano oslobađanje drugog farmakološki aktivnog sastojka. Ovakav profil oslobađanja se može ostvariti korišćenjem gore pomenutih postupaka, npr. sistema za oslobađanje na osmotski pogon, u kome je prvi farmakološki aktivan sastojak u prevlaci, a drugi farmakološki aktivan sastojak u jezgru, ili oblika za doziranje sa zadržavajućom matricom, u kome je sadržan prvi farmakološki aktivan sastojak u spoljašnjem sloju matrice, a drugi farmakološki aktivan sastojak u unutrašnjem sloju matrice.

[0135] U još jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom daje kontrolisano oslobađanje i prvog i za drugog farmakološki aktivnog sastojka.

[0136] U sledećem aspektu, ovaj pronalazak daje upotrebu farmaceutske kompozicije u skladu sa ovim pronalaskom, i farmaceutskog oblika za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, u prevenciji i tretmanu bola, poremećaja raspoloženja i anksioznosti.

[0137] U jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutske kompozicije u skladu sa ovim pronalaskom, i farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, se upotrebljavaju u tretmanu bola, pri čemu je poželjno da taj bol predstavlja

- periferni, centralni, ili mišićno-skeletni bol; i/ili

- akutni, subakutni, ili hronični bol; i/ili

- umeren do snažan bol; i/ili

- neuropatski, ili psihogeni, ili nociceptivni, ili mešoviti bol; i/ili

- bol u donjem delu leđa, visceralni bol ili glavobolja; i/ili

- post-operativni (post-hirurški) bol, bol usled kancera, ili inflamatorni bol.

2

[0138] Za potrebe ove prijave, "akutni bol" poželjno je da se odnosi na bol koji traje do oko 4 nedelje, "subakutni bol" poželjno je da se odnosi na bol koji traje od više od oko 4 nedelje, pa do oko 12 nedelja, a "hronični bol" poželjno je da se odnosi na bol koji traje više od oko 12 nedelja.

[0139] Poželjno je da se bol bira iz grupe koju čine bol od kancera, periferni neuropatski bol, osteoartritis, hronični visceralni bol, neuropatski bol (dijabetska polineuropatija, neuropatski bol povezan sa HIV, post-traumatski neuropatski bol, post-herpetička neuralgija, bol poezan sa hemoterapijom), post-zosterna neuralgija, post-operativni neuropatski bol, inflamatorni bol, migrena, bol u donjem delu leđa, fibromijalgija i trigeminalna neuralgija.

[0140] U nastavku, doze prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka se ponovo iskazuju preko broja ordiniranja "n" na dan, tj. broja ordiniranja farmaceutskog oblika za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, tokom 24 h.

[0141] U jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje se upotrebljava za tretman neuropatskog bola, koji opciono može biti dopunjen sa nociceptivnim bolom, gde se doza prvog farmakološki aktivnog sastojka, sadržanog u farmaceutskom obliku za doziranje, poželjno nalazi u opsegu od 1/n µg do 800/n µg ili 1/n µg do 600/n µg ili 1/n µg do 400/n µg ili 1/n µg do 250/n µg, poželjnije u opsegu od 5/n µg do 150/n µg, čak poželjnije u opsegu od 10/n µg do 100/n µg, najpoželjnije u opsegu od 20/n µg do 80/n µg, a naročito u opsegu od 30/n µg do 50/n µg. U skladu sa ovom realizacijom, doza drugog farmakološki aktivnog sastojka, sadržana u farmaceutskom obliku za doziranje, poželjno je da bude u opsegu od 1/n mg do 1,000/n mg.

[0142] U jednoj poželjnoj realizaciji, naročito kada se farmaceutski oblik za doziranje upotrebljava u tretmanu neuropatskog bola, a drugi farmakološki aktivan sastojak je duloksetin, poželjno (S)-duloksetin, doza prvog farmakološki aktivnog sastojka, sadržanog u farmaceutskom obliku za doziranje, poželjno je unutar opsega 1/n µg do 800/n µg ili 1/n µg do 600/n µg ili 1/n µg do 400/n µg ili 1/n µg do 250/n µg, poželjno unutar opsega 5/n µg do 150/n µg, čak poželjno unutar opsega 10/n µg do 100/n µg, najpoželjnije unutar opsega 20/n µg do 80/n µg, a naročito najpoželjnije

2

unutar opsega 30/n µg do 50/n µg; a doza drugog farmakološki aktivnog sastojka, sadržanog u farmaceutskom obliku za doziranje, poželjno je unutar opsega 10/n mg do 300/n mg, poželjno unutar opsega 15/n mg do 250/n mg, čak poželjnije unutar opsega 20/n mg do 200/n mg, najpoželjnije unutar opsega 25/n mg do 150/n mg, a naročito, unutar opsega 30/n mg do 130/n mg.

[0143] U sledećoj poželjnoj realizaciji, naročito kada se farmaceutski oblik za doziranje upotrebljava u tretmanu nociceptivnog bola, kome je opciono priključen neuropatski bol, doza prvog farmakološki aktivnog sastojka, sadržanog u farmaceutskom obliku za doziranje, poželjno je da bude unutar opsega 50/n µg do 2000/n µg, ili od 50/n µg do 1400/n µg, ili od 50/n µg do 1000/n µg, poželjnije u opsegu od 100/n µg do 800/n µg, još poželjnije u opsegu od 150/n µg do 650/n µg, jošpoželjnije u opsegu 250/n µg do 550/n µg, a najpoželjnije u opsegu od 350/n µg do 450/n µg. U skladu sa ovom realizacijom, doza drugog farmakološki aktivnog sastojka, sadržanog u farmaceutskom obliku za doziranje, poželjno je da bude u opsegu od 1/n mg do 1,000/n mg.

[0144] U jednoj poželjnoj realizaciji, naročito kada je farmaceutski oblik za doziranje za upotrebu u tretmanu nociceptivnog bola, a drugi farmakološki aktivan sastojak je duloksetin, poželjno (S)-duloksetin, doza prvog farmakološki aktivnog sastojka, sadržanog u farmaceutskom obliku za doziranje, poželjno je da bude u opsegu od 50/n µg do 2,000/n µg ili 50/n µg do 1,400/n µg ili 50/n µg do 1,200/n µg ili 50/n µg do 1,000/n µg, poželjnije u opsegu od 100/n µg do 800/n µg, još poželjnije u opsegu od 150/n µg do 650/n µg, čak poželjnije u opsegu od 250/n µg do 550/n µg, a najpoželjnije u opsegu od 350/n µg do 450/n µg; a doza drugog farmakološki aktivnog sastojka, sadržanog u farmaceutskom obliku za doziranje, poželjno poželjno je da bude u opsegu od 10/n mg do 300/n mg, poželjnije u opsegu od 15/n mg do 250/n mg, čak poželjnije u opsegu od 20/n mg do 200/n mg, najpoželjnije u opsegu od 25/n mg do 150/n mg, a posebno u opsegu od 30/n mg do 130/n mg.

[0145] Poželjno je da farmaceutska kompozicija sadrži prvi i drugi farmakološki aktivan sastojak u takvom masenom odnosu, da oni ispoljavaju sinergistički terapeutski efekat posle ordiniranja pacijentu. Pri tome, termin "sinergistički terapeutski efekat" može da se odnosi na neki sinergistički terapeutski efekat koji se odnosi na prevenciju ili tretman bola (sinergističku analgetički efekat), na neki sinergistički terapeutski efekat koji se osnosi na prevenciju ili tretman anksioznosti (sinergistički anksiolitički efekat), kao i na neki sinergistički terapeutski efekat koji se odnosi na prevenciju ili tretman depresije (sinergistički antidepresantni efekat). Pogodni maseni odnosi farmakološki aktivnih sastojaka, koji generišu taj sinergistički terapeutski efekat, mogu se odrediti postupcima koji su dobro poznati verziranima u stanju tehnike.

[0146] Sledeći aspekt ovog pronalaska se odnosi na postupak za tretiranje ili prevenciju bola, anksioznosti ili epilepsije, koji se poželjno sastoji od ordiniranja dvaput na dan ili jedanput na dan, poželjno oralnog ordiniranja, farmaceutskog oblika za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, nekom subjektu kome je to neophodno.

[0147] U naročito poželjnoj realizaciji,

- prvi farmakološki aktivan sastojak je (1R,4R)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin, u skladu sa formulom (I), u obliku njegove slobodne baze, ili neka njegova hemicitratna, hidrohloridna ili maleatna so; i/ili

- drugi farmakološki aktivan sastojak je duloksetin, u obliku slobodnog jedinjenja ili hidrohloridne soli; i/ili

- drugi farmakološki aktivan sastojak je duloksetin ili reboksetin, u obliku slobodnog jedinjenja ili hidrohloridne soli; i/ili

- farmaceutska kompozicija i farmaceutski oblik za doziranje, respektivno, sadrže prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi od 20 µg do 80 µg, ili od 80 µg do 200 µg, ili od 200 µg do 800 µg, ili od 800 µg do 1,200 µg; i/ili

- farmaceutska kompozicija i farmaceutski oblik za doziranje, respektivno, sadrže drugi farmakološki aktivan sastojak u dozi od 1 mg do 1,000 mg, i/ili - relativni maseni odnos prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku je unutar opsega od 1 : 1 do 1 : 1,000,000, poželjno 1 : 2 do 1 : 100,000, u farmaceutskoj kompoziciji i farmaceutskom obliku za doziranje, respektivno; i/ili

- farmaceutska kompozicija je za upotrebu u prevenciji ili tretmanu bola, anksioznosti ili poremećaja raspoloženja; i/ili

1

- farmaceutska kompozicija je za upotrebu u tretmanu bola, pri čemu taj bol predstavlja periferni, centralni ili mišićno-skeletni bol; i/ili akutni, subakutni ili hronični bol; i/ili umeren do jak bol; i/ili neuropatski ili psihogeni ili nociceptivni ili mešoviti bol; i/ili bol u donjem delu leđa, visceralni bol ili glavobolja; i/ili postoperativni (post-hirurški), bol usled kancera ili inflamatorni bol; i/ili

- farmaceutska kompozicija i farmaceutski oblik za doziranje, respektivno, sadrže prvi farmakološki aktivan sastojak i drugi farmakološki aktivan sastojak u takvom masenom odnosu da nakon ordiniranja pacijentu oni ispoljavaju sinergistički terapeutski efekat; i/ili

- farmaceutski oblik za doziranje omogućuje trenutno oslobađanje prvog farmakološki aktivnog sastojka in vitro, u skladu sa Ph. Eur.; i/ili

- farmaceutski oblik za doziranje omogućuje trenutno ili kontrolisano oslobađanje drugog farmakološki aktivnog sastojka in vitro, u skladu sa Ph. Eur.; i/ili

- farmaceutski oblik za doziranje je za oralno ordiniranje; i/ili

- farmaceutski oblik za doziranje je za ordiniranje jedanput, dvaput ili triput na dan.

[0148] U sledećem aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na komplet, koji sadrži prvi farmaceutski oblik za doziranje, u kome je sadržan prvi farmakološki aktivan sastojak, kao što je opisan gore, i drugi farmaceutski oblik za doziranje, u kome je sadržan drugi farmakološki aktivan sastojak, kao što je opisan gore.

[0149] Pogodnu realizaciju predstavlja komplet, u kome prvi farmaceutski oblik za doziranje sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak, a drugi farmaceutski oblik za doziranje sadrži drugi farmakološki aktivan sastojak, mada prostorno razdvojeni, oni se daju u obliku zajedničke prezentacije, npr. u pakovanju.

[0150] Poželjno je da su prvi i drugi farmaceutski oblik za doziranje prilagođeni za simultano ili sekvencijalno ordiniranje, pri čemu se prvi farmaceutski oblik za doziranje može ordinirati pre ili posle drugog farmaceutskog oblika za doziranje, a pri tome se prvi i drugi farmaceutski oblik za doziranje ordiniraju ili istim ili različitim putevima ordiniranja.

2

[0151] Za potrebe ove prijave, termin "simultano ordiniranje" poželjno je da se odnosi na ordiniranje prvog i drugog farmaceutskog oblika za doziranje unutar vremenskog razmaka od 15 min između njih, dok termin "sekvencijalno ordiniranje" poželjno je da se odnosi na ordiniranje prvog i drugog farmaceutskog oblika za doziranje unutar vremenskog razmaka između njih, koji je veći od 15 min,.

[0152] U jednoj poželjnoj realizaciji, prvi i drugi farmaceutski oblik za doziranje su prilagođeni za ordiniranje pacijentu istim putem.

[0153] U sledećoj poželjnoj realizaciji prvi i drugi farmaceutski oblik za doziranje su prilagođeni za ordiniranje pacijentu različitim putevima.

[0154] U jednoj poželjnoj realizaciji, prvi i drugi farmaceutski oblik za doziranje se ordiniraju simultano.

[0155] U sledećoj poželjnoj realizaciji prvi i drugi farmaceutski oblik za doziranje se ordiniraju sekvencijalno.

[0156] U jednoj poželjnoj realizaciji, prvi ili drugi farmaceutski oblik za doziranje su prilagođeni za ordiniranje ređe od jedanput na dan.

[0157] U jednoj poželjnoj realizaciji, prvi ili drugi farmaceutski oblik za doziranje su prilagođeni za ordiniranje jedanput na dan.

[0158] U sledećoj poželjnoj realizaciji prvi ili drugi farmaceutski oblik za doziranje su prilagođeni za ordiniranje više puta na dan, naročito, dvaput na dan ili triput na dan.

[0159] U jednoj poželjnoj realizaciji, prvi farmaceutski oblik za doziranje je prilagođen za ordiniranje jedanput na dan, a drugi farmaceutski oblik za doziranje je prilagođen za ordiniranje više puta na dan, naročito za dvaput na dan ili triput na dan.

[0160] Pogodni putevi ordiniranja farmaceutskog oblika za doziranje, sadržanog u kompletu, su ali ne i istima ograničeni, oralni, intravenozni, intraperitonealni, intradermalni, intratekalni, intramuskularni, intranazalni, transmukozalni, subkutani, i/ili rektalni put ordiniranja.

[0161] U jednoj poželjnoj realizaciji, jedan ili oba farmaceutska oblika za doziranje, sadržana u kompletu, su za oralno ordiniranje.

[0162] U sledećoj poželjnoj realizaciji, jedan ili oba farmaceutska oblika za doziranje, sadržana u kompletu, su za parenteralno, a naročito za intravenozno, intraperitonealno, intratekalno, intramuskularno ili subkutano ordiniranje.

[0163] U jednoj poželjnoj realizaciji, prvi i drugi farmaceutski oblik za doziranje su za oralno, simultano ordiniranje, jedanput na dan.

[0164] U sledećoj poželjnoj realizaciji prvi i drugi farmaceutski oblik za doziranje su svaki za oralno, sekvencijalno ordiniranje, ređe od jedanput na dan.

[0165] U još jednoj poželjnoj realizaciji, prvi i drugi farmaceutski oblik za doziranje svaki je za sekvencijalno ordiniranje, ređe od jedanput na dan, pri čemu su prvi i drugi farmaceutski oblik za doziranje prilagođeni za ordiniranje različitim putevima, npr. oralnim i parenteralnim ordiniranjem.

[0166] U sledećoj poželjnoj realizaciji prvi i drugi farmaceutski oblik za doziranje, su za oralno, simultano ordiniranje, jedanput na dan.

[0167] U sledećoj poželjnoj realizaciji, prvi i drugi farmaceutski oblik za doziranje su svaki za oralno, sekvencijalno ordiniranje, jedanput na dan.

[0168] U sledećoj poželjnoj realizaciji, prvi i drugi farmaceutski oblik za doziranje, svaki je za sekvencijalno ordiniranje, jedanput na dan, a pri tome su prvi i drugi farmaceutski oblik za doziranje prilagođeni za ordiniranje različitim putevima, npr. oralnim i parenteralnim ordiniranjem.

4

[0169] U još jednoj poželjnoj realizaciji, prvi i drugi farmaceutski oblik za doziranje, svaki je za oralno, sekvencijalno ordiniranje, više puta na dan, naročito dvaput na dan ili triput na dan.

[0170] U sledećoj poželjnoj realizaciji, prvi i drugi farmaceutski oblik za doziranje, svaki je za oralno, sekvencijalno ordiniranje više puta na dan, naročito dvaput na dan ili triput na dan.

[0171] U sledećoj poželjnoj realizaciji, prvi i drugi farmaceutski oblik za doziranje, svaki je za sekvencijalno ordiniranje više puta na dan, naročito dvaput na dan ili triput na dan, pri čemu su prvi ii drugi farmaceutski oblik za doziranje prilagođeni za ordiniranje različitim putevima, npr. oralnim i parenteralnim ordiniranjem.

[0172] Primeri koji slede dodatno ilustruju ovaj pronalazak, ali ne treba da se shvate da time ograničavaju njegov obim.

[0173] Farmakološki postupci:

Eksperimenti in vivo, prema Chung-u

[0174] U nastavku, sve količine prvog farmakološki aktivnog sastojka se odnose na hemicitratnu so.

[0175] Kao drugi farmakološki aktivan sastojak, korišćeni su reboksetin (komparativni primer) i duloksetin.

[0176] Duloksetin je korišćen u obliku (S)-enantiomera.

[0177] U nastavku, kada drugi farmakološki aktivan sastojak predstavlja (S)-duloksetin, sve naznačene količine se odnose na hidrohloridnu so.

[0178] U nastavku, kada drugi farmakološki aktivan sastojak predstavlja reboksetin, sve naznačene količine se odnose na mezilatnu so.

[0179] Maseni odnosi prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka, koji dovode do a supra-aditivnog efekta/sinergističkog sefekta, mogu se odrediti testom koji su dali Kim & Chung (Kim SH, Chung JM, ”An experimental model for peripheral mononeuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat”, Pain 1992; 50: 355-63), kao što su opisali Schroder et al. u časopisu Eur J Pain 2010, 14: 814. Pomenute reference su ovde priključene kroz citat i ćine deo ovog opisa.

[0180] Stavljene su ligature na leve spinalne nerve L5/L6 mužjaka pacova, soja Sprague-Dawley (140-160 g telesne mase, Janvier, Genest St. Isle, France). Životinjama se razvila taktilna alodinija na ipsilateralnoj šapi. Posle četri nedelje od operacije meren je osnovni signal praga operabilne taktilne alodinije (prag trzanja) na ipsilateralnoj i kontralateralnoj zadnjoj šapi, pomoću elektronskog von Frey-vog anesteziometra (Somedic, Schweden). Posle testa i merenja osnovnog-početnog signala, prvi farmakološki aktivan sastojak, (1R,4R)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin, u obliku hemicitratne soli, i drugi farmakološki aktivan sastojak, u skladu sa ovim pronalaskom, svaki se rastvori u smeši DMSO (10 %), Cremophor-u (5 %) i rastvoru glukoze (85 %), pa se injektiraju intravenoznim putem (i.v.) (zaprimeina aplikacije 5 mL/kg). Prvi i drugi farmakološki aktivan sastojak se ordiniraju ili kao respektivne pojedinačne supstance, ili oba istovremeno. Životinje se nasumično rasporede u grupe od po 10, za svaku testiranu dozu i za tečni nosač (DMSO (10 %), Cremophor (5 %) i rastvor glukoze (85 %)), pa se testiraju na taktilni prag trzanja, 0.5 h pre ordiniranja i u nekoliko vremena (0.5, 1 i 3 h) posle intravenoznog ordiniranja. Testirane su ipsi- i kontra-lateralne zadnje šape. Medijana praga trzanja za svaku životinju u datom vremenu, izračunavana je iz pet pojedinačnih stimulacija sa elektronskim von Freyevim vlaknom. Pragovi trzanja povređenih šapa su iskazani kao % MME (Maksimalni mogući efekat), u poređenju sa pragom pre leka Chung-ovih životinja (= 0 % MME) i kontrolnim pragom lažnih-životinja (100 % MME). Granica je postavljena na 100 % MME. Izračunat je efekat za svako jedinjenje i tečni nosač i za svako testirano vreme, kao interna pojedinačna vrednost % MME.

[0181] Analizirani su podaci (anti-alodinijska efikasnost (% MME), ipsi-lateralno, prag trazanja šape, ipsi- i kontra-lateralno) pomoću dvofaktorne analize varijancije (ANOVA), sa ponavljanjem mera. U slučaju signifikantnog efekta tretmana, obavljena je post hok analiza, sa Bonferroni-evim podešavanjem. Rezultati su smatrani statistički signifikantnim ukoliko je p < 0.05.

Rezultati:

a) Duloksetin, kao drugi farmakološki aktivan sastojak

[0182] Prvi farmakološki aktivan sastojak (0.0316 µg/kg telesne mase, i.v.) pokazao je prag trzanja ipsi-lateralne zadnje šape, sa efikasnošću od 21.0 % MME, u 30 min posle ordiniranja.

[0183] Drugi farmakološki aktivan sastojak (0.100 mg/kg telesne mase, i.v.) pokazao je prag trzanja ipsi-lateralne zadnje šape, sa efikasnošću od 25.3 % MME, u 30 min posle ordiniranja.

[0184] Kada su ordinirani kao kombinacija, prvi i drugi farmakološki aktivan sastojak su testirani u fiksnom odnosu 1 : 3,164 (prvi prema drugom farmakološki aktivnom sastojku), sa dozama 0.0316 µg/kg telesne mase 0.100 mg/kg telesne mase, i.v. prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka, respektivno. Ovo kombinovano ordiniranje prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka dalo je za rezultat supraaditivni porast praga trzanja za ipsi-lateralnu zadnju šapu, u poređenju sa ordiniranjem pojedinačnih farmakološki aktivnih sastojaka, dajući sinergistički efekat sa 54.7 % MME, u 30 min posle ordiniranja.

[0185] Slika 1 prikazuje % MME u zavisnosti od vremena posle ordiniranja.

• tečni nosač (n=10)

▲ prvi farmakološki aktivan sastojak (0,0316 µg/kg, n=10)

▼ drugi farmakološki aktivan sastojak (0,100 mg/kg, n=10)

kombinacija prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka (0,0316 µg/kg

0,100 mg/kg, n=10)

---- teorijska aditivna vrednost

[0186] Eksperimentalni rezultat pokazuju supra-aditivne efekte za kombinaciju prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka, koji su sabrani u nastavku, u Tabeli 1.

Tabela 1:

[0187] Eksperimentalna vrednost %MME od 54.7 (30 min.), u slučaju kombinovanog ordiniranja prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka, u skladu sa ovim pronalaskom, je iznad teorijske aditivne vrednosti %MME za respektivne pojedinačne farmakološki aktivne sastojke. Dakle, interakcija prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka je sinergistička.

[0188] Rezultati statističke analize eksperimentalnih podataka su sabrani u Tabeli 2.

Tabela 2:

[0189] Kao što se može videti iz Tabele 2, eksperimentalni rezultati su statistički signifikantni (p < 0.05). Sinergistički efekat prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka, u skladu sa ovim pronalaskom, je verifikovan pomoću Bonferroni-evog podešavanja, dajući vrednost p < 0.05.

[0190] Prema tome, sinergistički efekti prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka daju za rezultat povećane anti-nociceptivne efekte.

b) Reboksetin, kao drugi farmakološki aktivan sastojak (komparativni primer)

[0191] Prvi farmakološki aktivnan sastojak (0.0316 µg/kg telesne mase, i.v.) je pokazivao prag trzanja ipsi-lateralne zadnje šape sa efikasnošću od 20.9 % MME, u 30 min, posle ordiniranja.

[0192] Drugi farmakološki aktivan sastojak (0.316 mg/kg telesne mase, i.v.) je pokazivao prag trzanja ipsi-lateralne zadnje šape sa efikasnošću od 25.7 % MME, u 30 min, posle ordiniranja.

[0193] Kada se ordiniraju kao kombinacija, prvi i drugi farmakološki aktivan sastojak su testirani u fiksnom odnosu 1 : 10,000 (prvi prema drugom farmakološki aktivnom sastojku), sa dozama 0.0316 µg/kg telsene mase 0.316 mg/kg telesne mase, i.v., prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka, respektivno. Ovo kombinovano ordiniranje prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka dalo je za rezultat prag trzanja ipsi-lateralne zadnje šape od 34.4 % MME, u 30 min, posle ordiniranja. Ni jedan od tretmana nije za rezultat dao statistički signifikantno povećanje za prag trzanja šape.

[0194] Slika 2 prikazuje % MME u zavisnosti od vremena proteklog posle ordiniranja.

• tečni nosač (n=10)

▲ prvi farmakološki aktivan sastojak (0,0316 µg/kg, n=10)

▼ drugi farmakološki aktivan sastojak (0,0316 mg/kg, n=10)

kombinacija prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka (0,0316 µg/kg

0,316 mg/kg, n=10)

---- teorijska aditivna vrednost

[0195] Eksperimentalni rezultati kombinacije prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka sabrani su u nastavku, u Tabeli 3.

Tabela 3:

[0196] Rezultati statističke analize eksperimentalnih podataka sabrani su u Tabeli 4.

Tabela 4:

4

Claims (10)

1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Farmaceutska kompozicija, koja sadrži: a) prvi farmakološki aktivan sastojak, koji se bira između jedinjenja u skladu sa hemijskom formulom (I) i njegovih fiziološki prihvatljivih soli
2. i b) drugi farmakološki aktivan sastojak, koji se bira iz grupe koja se sastoji od duloksetina i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli. 2. Farmaceutska kompozicija prema Zahtevu 1, u kojoj je prvi farmakološki aktivan sastojak jedinjenje u skladu sa hemijskom formulom (I)
3. 3. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih Zahteva, koja sadrži prvi i drugi farmakološki aktivan sastojak u takvom masenom odnosu da oni nakon ordiniranja pacijentu ispoljavaju sinergistički terapeutski efekat.
4. 4. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih Zahteva, što relativni maseni odnos prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku treba da bude unutar opsega od 1 : 1 do 1 : 1,000,000.
5. 5. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih Zahteva, za upotrebu u prevenciji i tretmanu bola.
6. 6. Farmaceutska kompozicija prema Zahtevu 5, što je bol: - periferni, centralni ili mišićno-skeletni bol; i/ili - akutni, subakutni ili hronični bol; i/ili - umeren do jak bol; i/ili - neuropatski ili psihogeni ili nociceptivni ili mešoviti bol; i/ili - bol u donjem delu leđa, visceralni bol ili glavobolja; i/ili - post-operativni, bol usled kancera ili inflamatorni bol.
7. 7. Farmaceutski oblik za doziranje, koji sadrži farmaceutsku kompoziciju prema bilo kom od prethodnih Zahteva.
8. 8. Farmaceutski oblik za doziranje prema zahtevu 7, što sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi od 10 do 1,200 µg.
9. 9. Farmaceutski oblik za doziranje prema Zahtevu 7 ili 8, što sadrži drugi farmakološki aktivan sastojak u dozi od 1 mg do 1,000 mg.
10. 10. Komplet, što sadrži prvi farmaceutski oblik za doziranje, kojii se sastoji od prvog farmakološki aktivnog sastojka, kao što je definisan u Zahtevima 1 ili 2, i drugi farmaceutski oblik za doziranje, koji se sastoji od drugog farmakološki aktivnog sastojka, kao što je definisan u Zahtevu 1.