[go: up one dir, main page]

RS56766B1 - Derivati 5-benzilizohinolina za lečenje kardiovaskularnih bolesti - Google Patents

Derivati 5-benzilizohinolina za lečenje kardiovaskularnih bolesti

Info

Publication number
RS56766B1
RS56766B1 RS20180028A RSP20180028A RS56766B1 RS 56766 B1 RS56766 B1 RS 56766B1 RS 20180028 A RS20180028 A RS 20180028A RS P20180028 A RSP20180028 A RS P20180028A RS 56766 B1 RS56766 B1 RS 56766B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
nmr
dmso
intermediary
group
hydrates
Prior art date
Application number
RS20180028A
Other languages
English (en)
Inventor
Stefano Chimenti
Christine Courchay
AIMéE DESSINGES
Françoise Gellibert
Bertrand Goument
Marc Konnert
Jean-Louis Peglion
Christophe Poitevin
Jean-Paul Vilaine
Nicole Villeneuve
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of RS56766B1 publication Critical patent/RS56766B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Opis
Ovaj pronalazak se odnosi na nove derivate izohinolina, na njihovu sintezu i njihovo korišćenje u prevenciji i/ili lečenju patologija koje su posledica aktivacije puta RhoA/ROCK i fosforilacije lakog lanca miozina.
Pod dejstvom agonista, kao što su angiotenzin II, 5-hidroksitriptamin ili endotelin, membranski protein RhoA, koji pripada familiji malih GTP-vezujućih proteina, stiče GTP-vezanu aktivnu konfiguraciju, pod kontrolom faktora specifične izmene adenil nukleotida. Ovaj aktivan membranski oblik omogućava vezivanje za protein Rho- kinaze i njenu aktivaciju.
Rho- kinaza je serin/treonin kinaza, koja ima molekularnu masu od 160 kdaltona i jednu od brojnih meta RhoA proteina. Identifikovane su dve izoforme Rho-kinaze, Rho-kinaza β/ROCK β/p160ROCK ili ROCK1 i Rho-kinaza α/ROCK α ili ROCK2, koje su kodirane od strane dva različita gena. Dve izoforme su izražene na način da su istovremeno prisutne, ROCK2 naročito u vaskularnim ćelijama glatkih mišića, srcu i mozgu. ROCK1 se pre svega ekspresuje u nenervnim tkivima, kao što su pluća, jetra, slezina, bubrezi i testisi. Ove dve izoforme dele 92% homologije na njihovom kinaznom domenu. Aktivacija ROCK pomoću RhoA-GTP dovodi do fosforilacije i inhibicije regulatorne subjedinice miozin fosfataze i, na taj način, omogućava održavanje miozinskog lakog lanca u fosforilisanom stanju, nezavisno od koncentracije intracelularnog Ca<2+>(proces poznat kao Ca<2+>senzibilizacija). Fosforilacija miozinskog lakog lanca je odgovorna za porast kontraktilnosti aktinskog citoskeleta, što je rezultat klizanja između filamenata aktina i miozina.
Aktivacija puta RhoA/ROCK je upletena u sledeće disfunkcije i patologije koje su sa tim u vezi :
− vazokonstrikcija zbog povećanja miogenog tonusa (Rattan et al, Pharmacological Sciences, 880 :1-10, 2011),
− formiranje stresnih vlakana i ćelijske kontrakcije (Kaibuchi et al, Sciences, 275 : 1308, 1997),
− sistemska arterijska hipertenzija (Uehata et al, Nature, 389 : 990-993, 1997 ; Pacaud et al, P. Nat. Rev. Cardiol .,7(11) : 637-647, 2010),
− plućna arterijska hipertenzija (Jankov et al, Am J Physiol Heart Circ Physiol, 299 :H1854-H1864, 2010 ; Fukumoto et al, Heart, 91 : 391-392, 2005) i fibroza pluća u vezi sa njom (Duong-Quy et al, J. Fran. Viet. Pneu., 03(08) : 1-74, 2012),
− povećanje intraokularnog pritiska, retinopatija i glaukom kao rezultat (Acott et al, Curr Opin Ophtalmol, 23(2) : 135-43, 2012 ; Tanihara et al, Curr Eye Res, 36(10) : 964-70, 2011 ; Rossetti et al, Expert.Opin.Investig. Drugs, 20(7) :947-959, 2011 ; Chen et al, Clin. Ophtalmol, 5 : 667-677, 2011 ; Rao et al, J Glaucoma, 21 :530-538, 2012, Zhong et al, Int J Oncol, 43(5) :1357-67, 2013 ; Van de Velde, Acta Ophtalmologica, 91 : s252, 2013), distrofija korneje kao posledica proliferacije endotelijelnih ćelija (Kinoshita et al, Cornea, 32(8) :1167-1170, 2013),
− koronarni vazospazam, angina pektoris, infarkt miokarda, (Kandabashi et al, Circulation, 101 :1319-1323, 2000 ; Shimokawa et al, Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol, 301 : H287-H296, 2011),
− endotelijalna disfunkcija zbog negativne regulacije produkcije NO i ateroskleroza (Shimokawa et al, Cardiovasc . Res.51 : 169-177, 2001),
− aneurizma aorte, okluzija perifernih arterija (Shimokawa et al, Am J Physiol Heart Circ Physiol, 301 :H287-H296, 2011),
− erektilna disfunkcija (Chitaley et al, Int J Impot Res, 24(2) : 49-60,2012),
− proliferacija, mobilnost endotelijalnih ćelija i angiogeneza (Imamura et al, Biochem, Biophys Res, 269(2) :633-640, 2000),
− povećan viskozitet krvi i nivo fibrinogena (Zhang et al, Central South Pharmacy, 3,035, 2008),
− diferencijacija srčanih fibroblasta u miofibroblaste (Kalluri et al, J. Cell. Physiol. 225 :631-637, 2010 ; Sabbadini et al, Circ.Res., 82 : 303-312, 2009 ; Rohr, Heart Rhythm, 6(6) : 848-856, 2009),
− ventrikularno remodelovanje i fibroza srca nakon infarkta miokarda (Hattori et al, Circulation, 109 : 2234-2239, 2004 ; Krum et al, Am J Physiol Heart Circ Physiol, 294 : H1804-H1814, 2008 ; Entman et al, Cardiovasc.Res., 83 :511-518, 2009 ; Liu et al, Toxicology Letters, 211 : 91-97, 2012) i srčana insuficijencija (Kishi et al, Circulation, 111 : 2741-2747, 2005),
− proliferacija glatkih mišićnih ćelija i restenoza (Shimokawa et al, Am J Physiol Heart Circ Physiol, 301 :H287-H296, 2011),
− dijabetes, hiperglikemija, insulinska rezistencija, dijabetična nefropatija (Kikuchi et al, J.
Endocrinol., 192 : 595-603, 2007 ; Kolavennu et al, Diabetes, 57 :714-723, 2008) i bubrežna insuficijencija, bubrežna fibroza, nefroskleroza (Matsuoka et al, J Hypertens, 26(9) :1837-48, 2008),
− aktivacija astrocita jetre i bolesti jetre, kao što su ciroza, hepatit i kancer (WO2000064478A1, 2000),
− diferencijacija humanih dermalnih fibroblasta u sistemskoj sklerozi kože (Distler et al, Arthritis and Rheumatism, 58(8) : 2553-2564, 2008),
− fibroza creva posle radioterapije diferencijacijom glatkih mišićnih ćelija (Vozenin-Brotons et al, Gut, 54(3) :336-343, 2005),
− prijanjanje, migriranje, fagocitoza makrofaga i inflamatorne bolesti (Schwartz et al, the EMBO Journal, 26: 505-515, 2007 ; Doe et al, J.Pharmacol.Exp.Ther., 320 :89-98, 2007), − moždani vazospazam i ishemija koja dovodi do neurološke disfunkcije (Shibuya et al, J.Neurol.Science, 238 : 31-39, 2005),
− neuronska degeneracija, kao što je Alzheimerova bolest (Zhou et al, Science, 302 : 1215-1217, 2003 ; Song et al, CNS Neurosci. Ther.19, 603-610, 2013),
− neuropatski bolovi (Xiao et al, Brain, Behaviour and Immunity, 23(8) : 1083-88, 2009), − neurološki oporavak nakon oštećenja kičmene moždine (Hara et al, J. Neurosurg. 93 (suppl.1) :94-101, 2000 ; Dergham et al, J. Neurosci. 22, 6570-6577, 2002 ; Yamashita et al, Ther. Clin. Risk Manag., 4(3) : 605-615, 2008),
− ćelijska proliferacija i migracija (Feng et al, Current Topics in Medical Chemistry, 9, 704-723, 2009 ; Utsunomiya et al, Biochemical and Biophysical Research Communication, 402 :725-730,2010),
− obrazovanje metastaza i razvoj kancera dojke, pluća, kolona, mozga, glave i vrata (Liu et al, Cancer Res, 69 : 8742-8751, 2009 ; Li et al, FEBS Lett. 580 : 4252-4260, 2006 ; Vishnubhotla et al, Lab.Invest. 87 : 1149-1158, 2007 ; Zohrabian et al, Anticancer Res.
29 : 119-123, 2009 ; Torre et al, Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg., 136 : 493-501, 2010 ; Ying et al, Mol.Cancer Ther., 5 : 2158-2164, 2006),
− aktivacija osteoklasta (migracija) i resorpcija kosti (Hruska etal, J Biol chem, 278(31) :29086-97,2003),
− kontrakcija bronhijalnih glatkih mišićnih ćelija, hronične bronho-plućne bolesti i astma (Mori et al, Am. J. Resp. Cell. Mol. Biol., 20(6) : 1190-1200, 1999 ; Kanaide et al, Br J Pharmacol, 132 : 111-118, 2001),
− uvećanje signalnog puta SREBP (element vezivanja sterolnog odgovora) zbog dejstva stresa smicanja i aktivacija gena koji kodira LDL receptor (Lin et al, Cir. Res., 92(12) : 1296-1304, 2003).
Prema tome, jedinjenje koje može da inhibira Rho kinazu i fosforilaciju miozinskog lakog lanca, može sprečiti ili lečiti kardiovaskularne ili ne-kardiovaskularne bolesti, kao što su : sistemska arterijska hipertenzija, plućna arterijska hipertenzija, glaukom, retinopatije, degeneracije optičkog nerva, patologije korneje, koronarne bolesti, kao što je angina, infarkt miokarda, post-angioplastična restenoza, aneurizma aorte, okluzija perifernih arterija, ateroskleroza, srčana fibroza i srčana insuficijencija, erektilna disfunkcija, bronho-opstruktivne plućne bolesti, kao što su astma ili respiratorni distres sindrom kod odraslih, fibroza creva posle radijacije, kožna sistemska skleroza, fibroza pluća koja je u vezi sa plućnom arterijskom hipertenzijom, prevencija ili lečenje bolesti jetre, renalna fibroza i glomeruloskleroza, dijabetične nefropatije indukovane ili ne hipertenzijom, trombotskim bolestima, cerebralni vazospazam i posledična cerebralna ishemija, neuropatski bolovi, degenerativne neuronske bolesti, kao što je Alzheimerova bolest, upalne bolesti, razvoj kancera i njegova progresija putem metastaza, osteoporoza, metabolizam masti.
Inhibitori Rho kinaze imaju skelet izohinolina i opisani su u brojnim patentnim prijavama.
Može se kao primer navesti WO2005/035503 koji opisuje inhibitore Rho kinaze za lečenje glaukoma.
Prijava EP 0 187 371 opisuje inhibitore Rho kinaze koji imaju skelet izohinolina sa sulfonamidnom funkcijom za lečenje glaukoma, naročito Fasudil.
Isto tako, mogu se navesti zahtevi patenata: WO2007/000 240, WO2007/012 421, WO2007/012 422, WO2008/077550, WO2008/077 552, WO2008/077 553, WO2008/077 554, WO2008/077 555, WO2008/077556, WO2009/156 092, WO2009/156 099 i WO2009/156 100 koji opisuju inhibitore Rho kinaze koji se primenjuju u lečenju hipertenzije i glaukoma.
Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I)
u kojoj :
- X predstavlja -C(=O), -CH(OH)- ili -CH2- grupu,
- Ri1predstavlja atom vodonika ili hidroksilnu grupu, pri čemu se podrazumeva da jedinjenje formule (I) u kome Ri1predstavlja hidroksilnu grupu, može biti predstavljeno u vidu sledeće tautomerme forme :
- Ri2i Ri3, isti ili različiti, predstavljaju svaki atom vodonika, (C1-C6)alkil grupu ili atom halogena,
- Ri6, Ri7i Ri8, isti ili različiti, predstavljaju svaki atom vodonika ili atom halogena, - Ra1i Ra5, isti ili različiti, predstavljaju svaki atom vodonika ili halogena, -O(C1-C6)alkil grupu ili -(C1-C6)alkil grupu,
- Ra2predstavlja atom vodonika ili halogena, grupu hidroksila, -O(C1-C6)alkil grupu, -(C1-C6)alkil grupu, azotni heterocikl koji ima od 3 do 7 članova ili -O-(CH2)m-NR’R" grupu, - Ra3predstavlja atom vodonika, -O(C1-C6)alkil grupu, -(C1-C6)alkil grupu, azotni heterocikl koji ima od 3 do 7 članova ili -CRy1Ry2NH(Ry3) grupu,
- Ra4predstavlja atom vodonika ili halogena, -O(C1-C6)alkil grupu, -(C1-C6)alkil grupu, ili -CRy1Ry2NH(Ry3) grupu,
pri čemu se podrazumeva da :
• Ra1, Ra2, Ra3, Ra4i Ra5ne mogu istovremeno predstavljati atom vodonika,
• Ra3i Ra4ne mogu istovremeno predstavljati -CRy1Ry2NH(Ry3) grupu,
• Ra1i Ra2mogu formirati, zajedno sa atomima ugljenika koji ih nose, heterocikl koji je sastavljen od 4 do 7 članova, odabran od: tetrahidrofurana, 1,4-dioksana, tetrahidropirana, tetrahidro-2H-piran-4-amina ili 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il) metanamina, i
• Ra2i Ra3mogu formirati, zajedno sa atomima ugljenika koji ih nose, ugljovodonični prsten koji je sastavljen od 4 do 7 članova, odabran od: ciklopentana, ciklopentanamina, N-ciklopentilglicinamida ili 1-metilciklopentanamina,
- m je ceo broj koji je fiksiran na 1, 2 ili 3,
- R’ i R", isti ili različiti, predstavljaju, svaki, -(C1-C6)alkil grupu, ili pak formiraju zajedno sa atomom azota koji ih nosi heterocikl koji ima od 3 do 7 članova,
- Ry1predstavlja atom vodonika, -(C1-C6)alkil grupu, -CH2-cikloheksil grupu ili 3-metoksifenil grupu,
- Ry2predstavlja atom vodonika ili -(C1-C6)alkil grupu,
- Ry3predstavlja :
• atom vodonika,
• -C(=O)-CHRy4-NHRy5grupu, u kojoj Ry4predstavlja atom vodonika ili -(C1-C6)alkil grupu i Ry5predstavlja atom vodonika ili grupu metila, ili
• -(C1-C6)alkil grupu koja može biti supstituisana sa grupom hidroksila, -O(C1-C3)alkil grupom, grupom cikloheksila ili grupom metilsulfonila,
ili Ry1i Ry2formiraju zajedno sa atomima ugljenika koji ih nose, grupu ciklopropana, ciklobutana ili tetrahidropirana,
ili Ry2i Ry3formiraju zajedno sa atomima ugljenika, odnosno azota koji ih nose, grupu pirolidina ili piperidina,
njihove optičke izomere gde postoje, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i njihove hidrate.
Od farmaceutski prihvatljivih kiselina, mogu se, bez ograničavanja ovima, navesti: hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, fosforna, sirćetna, trifluorosirćetna, mlečna, piruvična, malonska, ćilibarna, glutarna, fumarna, vinska, maleinska, limunska, askorbinska, oksalna, metansulfonska, para-toluensulfonska, benzensulfonska, kamforna, pamoična, 1,5-naftalendisulfonska kiselina.
Grupe (C1-C6)alkila mogu biti ravnolančane ili razgranate.
Ugljovodonični ciklusi ili heterociklusi prisutni u jedinjenjima formule (I) ovog pronalaska mogu biti supstituisani sa jednim ili više atoma halogena i/ili jednom ili više sledećih grupa : -NH2, hidroksil, -(C1-C6)alkil, -O(C1-C6)alkil, -NH(C1-C6)alkil, -(C1-C6)alkil-NH2, -NH-C(=O)-(C1-C6)alkil-NH2.
Kada R’ i R" formiraju zajedno sa atomom azota koji ih nosi heterocikl, koji može biti supstituisan ili ne, sastavljen od 3 do 7 članova, takav heterocikl je poželjno odabran od: morfolina, pirolidina, piperidina ili N-metilpiperidina.
Kada Ra2ili Ra3predstavljaju azotni heterocikl koji se sastoji od 3 do 7 članova, taj heterocikl može biti odabran sa sledeće liste, koja nema karakter ograničavanja : aziridin, azetidin, imidazolin, pirolidin, piperidin, piperazin, imidazol, pirol, piridin, pirimidin, piridazin, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin, heksahidropirimidin, heksahidropiridazin.
Drugi aspekt pronalaska se odnosi na jedinjenja formule (I) u kojima X predstavlja -C(=O)- grupu, njihove optičke izomere gde postoje, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i njihove hidrate.
Drugi aspekt pronalaska se odnosi na jedinjenja formule (I) u kojima Ri1predstavlja hidroksilnu grupu, njihove optičke izomere gde postoje, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i njihove hidrate.
Drugi aspekt pronalaska se odnosi na jedinjenja formule (I) u kojima Ri2ili Ri3predstavljaju (C1-C6)alkil grupu, naročito metil ili etil grupu, njihove optičke izomere gde postoje, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i njihove hidrate.
Drugi aspekt pronalaska se odnosi na jedinjenja formule (I) u kojima Ri2i/ili Ri3predstavljaju atom vodonika, njihove optičke izomere gde postoje, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i njihove hidrate.
Drugi aspekt pronalaska se odnosi na jedinjenja formule (I) u kojima Ri6i/ili Ri7i/ili Ri8predstavljaju atom vodonika, njihove optičke izomere gde postoje, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i njihove hidrate.
Drugi aspekt pronalaska se odnosi na jedinjenja formule (I) u kojima Ri2, Ri6, Ri7i Ri8predstavljaju svaki atom vodonika, njihove optičke izomere gde postoje, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i njihove hidrate.
Drugi aspekt pronalaska se odnosi na jedinjenja formule (I) u kojima Ra1i/ili Ra5predstavljaju atom vodonika ili atom halogena, naročito atom hlora ili atom fluora, njihove optičke izomere gde postoje, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i njihove hidrate.
Drugi aspekt pronalaska se odnosi na jedinjenja formule (I) u kojima Ra1i Ra5predstavljaju svaki atom fluora, njihove optičke izomere gde postoje, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i njihove hidrate.
Drugi aspekt pronalaska se odnosi na jedinjenja formule (I) u kojima Ra2predstavlja atom vodonika, njihove optičke izomere gde postoje, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i njihove hidrate.
Drugi aspekt pronalaska se odnosi na jedinjenja formule (I) u kojima Ra3ili Ra4predstavljaju atom vodonika ili -CRy1Ry2NH(Ry3) grupu, pri čemu se podrazumeva da Ra3i Ra4ne mogu istovremeno da predstavljaju -CRy1Ry2NH(Ry3) grupu, njihove optičke izomere gde postoje, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i njihove hidrate.
Drugi aspekt pronalaska se odnosi na jedinjenja formule (I) u kojima Ra3ili Ra4predstavljaju -CRy1Ry2NH(Ry3) grupu, njihove optičke izomere gde postoje, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i njihove hidrate.
Drugi aspekt pronalaska se odnosi na jedinjenja formule (I) u kojima Ra3ili Ra4predstavljaju -CRy1Ry2NH(Ry3) grupu i :
− Ry1predstavlja atom vodonika ili -(C1-C6)alkil grupu,
− Ry2predstavlja -(C1-C6)alkil grupu,
− Ry3predstavlja atom vodonika,
njihove optičke izomere gde postoje, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i njihove hidrate.
Drugi aspekt pronalaska se odnosi na jedinjenja formule (I) u kojima Ra3predstavlja -CRy1Ry2NH(Ry3) grupu i Ra1i Ra2formiraju zajedno sa atomima ugljenika koji ih nose heterocikl koji je sastavljen od 4 do 7 članova, njihove optičke izomere gde postoje, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i njihove hidrate.
Poželjno, jedan takav heterocikl je odabran od tetrahidrofurana, 1,4-dioksana ili tetrahidropirana.
Drugi aspekt pronalaska se odnosi na jedinjenja formule (I) u kojima Ra3predstavlja atom vodonika i Ra1i Ra2formiraju zajedno sa atomima ugljenika koji ih nose heterocikl koji je sastavljen od 4 do 7 članova, njihove optičke izomere gde postoje, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i njihove hidrate.
Poželjno, jedan takav heterocikl je odabran od tetrahidro-2H-piran-4-amina ili 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina.
Drugi aspekt pronalaska se odnosi na jedinjenja formule (I) u kojima Ra2i Ra3formiraju zajedno sa atomima ugljenika koji ih nose ugljovodonični prsten koji je sastavljen od 4 do 7 članova, njihove optičke izomere gde postoje, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i njihove hidrate.
Poželjno, jedan takav ugljovodonični prsten je odabran od ciklopentana i njegovih derivata, naročito ciklopentanamina, N-ciklopentilglicinamida ili 1-metilciklopentanamina.
Drugi aspekt pronalaska se odnosi na jedinjenja formule (I) u kojima :
- X predstavlja -C(=O)- grupu,
- Ri1predstavlja atom vodonika ili hidroksilnu grupu,
- Ri2, Ri6, Ri7i Ri8predstavljaju, svaki, atom vodonika i Ri3predstavlja atom vodonika ili -(C1-C6)alkil grupu,
- Ra1i Ra5, isti ili različiti, predstavljaju, svaki, atom vodonika ili fluora, ili -(C1-C6)alkil grupu,
- Ra2predstavlja atom vodonika ili -(C1-C6)alkil grupu,
- Ra3predstavlja atom vodonika, piperidinsku grupu, ili -CRy1Ry2NH(Ry3) grupu,
- Ra4predstavlja atom vodonika ili -CRy1Ry2NH(Ry3) grupu, pri čemu se podrazumeva da Ra3i Ra4ne mogu istovremeno predstavljati -CRy1Ry2NH(Ry3) grupu, i da :
• Ra3predstavlja -CRy1Ry2NH(Ry3) grupu, Ra1i Ra2mogu formirati, zajedno sa atomima ugljenika koji ih nose, grupu tetrahidrofurana, 1,4-dioksana ili tetrahidropirana, ili
• Ra3predstavlja atom vodonika, Ra1i Ra2mogu formirati, zajedno sa atomima ugljenika koji ih nose, grupu tetrahidro-2H-piran-4-amina ili 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina, ili
• Ra2i Ra3mogu formirati, zajedno sa atomima ugljenika koji ih nose, grupu ciklopentanamina ili 1-metilciklopentanamina,
- Ry1predstavlja atom vodonika, -(C1-C6)alkil grupu, ili -CH2-cikloheksil grupu,
- Ry2predstavlja atom vodonika ili -(C1-C6)alkil grupu,
- Ry3predstavlja atom vodonika ili -(C1-C6)alkil grupu koja može biti supstituisana sa hidroksilnom grupom,
njihove optičke izomere gde postoje, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i njihove hidrate.
Drugi aspekt pronalaska se odnosi na jedinjenja formule (I) odabrana od :
- [4-(1-aminoetil)-2,6-difluorofenil](izohinolin-5-il)metanon kao i njegovi optički izomeri i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i njihovi hidrati,
- [4-((1R)-1-aminoetil)-2,6-difluorofenil](izohinolin-5-il)metanon kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i njihovi hidrati,
- [4-(1-aminoetil)-2,6-difluorofenil](1-hidroksiizohinolin-5-il)metanon kao i njegovi optički izomeri i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i njihovi hidrati,
- 1-[3,5-difluoro-4-(izohinolin-5-ilmetil)fenil]etanamin kao i njegovi optički izomeri i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i njihovi hidrati,
- {4-[(1S)-1-aminoetil]-2,6-difluorofenil}(izohinolin-5-il)metanol kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i njihovi hidrati,
- [4-(2-aminopropan-2-il)-2,6-difluorofenil](izohinolin-5-il)metanon kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i njihovi hidrati,
- 5-[4-(2-aminopropan-2-il)-2,6-difluorobenzoil]izohinolin-1(2H)-on kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i njihovi hidrati,
- 5-[4-(1-aminoetil)-2-fluoro-3-metoksibenzoil]izohinolin-1(2H)-on kao i njegovi optički izomeri i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i njihovi hidrati,
- 5-({5-[(1R)-1-aminoetil]-3,4-dihidro-2H-hromen-8-il}karbonil)izohinolin-1(2H)-on kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i njihovi hidrati,
- 5-{4-[(1R)-1-aminoetil]-2-metilbenzoil}izohinolin-1(2H)-on kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i njihovi hidrati,
- 5-(2,6-difluoro-4-{1-[(2-hidroksietil)amino]etil}benzoil)izohinolin-1(2H)-on kao i njegovi optički izomeri i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i njihovi hidrati, - 5-{4-[(1R)-1-aminoetil]-2,6-difluorobenzoil}-4-metilizohinolin-1(2H)-on kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i njihovi hidrati,
- 5-{3-[(1R)-1-aminoetil]-2,6-difluorobenzoil}izohinolin-1(2H)-on kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i njihovi hidrati,
- 5-[(1-amino-4,6-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)karbonil]izohinolin-1(2H)-on kao i njegovi optički izomeri i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i njihovi hidrati, - 5-{[(3R)-3-amino-4,6-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]karbonil}izohinolin-1(2H)-on kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i njihovi hidrati,
- 5-({8-[(1R)-1-aminoetil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-5-il}karbonil)izohinolin-1(2H)-on kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom,
- 5-[2,6-difluoro-4-(piperidin-2-il)benzoil]izohinolin-1(2H)-on kao i njegovi optički izomeri i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i njihovi hidrati,
- 5-[4-(1-amino-2-cikloheksiletil)-2,6-difluorobenzoil]izohinolin-1(2H)-on kao i njegovi optički izomeri i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i njihovi hidrati,
- 5-{[4-(aminometil)-3,4-dihidro-2H-hromen-8-il]karbonil}izohinolin-1(2H)-on kao i njegovi optički izomeri i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i njihovi hidrati.
Drugi aspekt pronalaska se odnosi na postupak sinteze jedinjenja formule (Ia), poseban slučaj jedinjenja formule (I) u kojima X predstavlja -C(=O) grupu, polazeći od jedinjenja formule (II) :
koje se podvrgava reakciji kuplovanja sa jedinjenjem formule (III) :
u prisustvu katalizatora rodijuma ili paladijuma, fosfina i baze u organskom rastvaraču, da bi se dobilo jedinjenje formule (Ia) :
Od katalizatora, mogu se primeniti rodijum i paladijum za izvođenje reakcije kuplovanja jedinjenja formule (II) i jedinjenja formule (III), a mogu se navesti, bez ograničavanja na ove, sledeći katalizatori : ([Rh(CH2CH2)2Cl]2, Rh(acac)(coe)2(coe = ciklookten) i kompleks tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum/hloroform (Pd2dba3-CHCl3).
Od fosfina koji se mogu upotrebiti za izvođenje reakcije kuplovanja jedinjenja formule (II) i jedinjenja formule (III) mogu se navesti, bez ograničavanja na ove, sledeći fosfini: tri-butilfosfin, 1,3-bis(difenilfosfino)propan (dppp) i 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen (dppf).
Od baza koje se mogu upotrebiti za izvođenje reakcije kuplovanja jedinjenja formule (II) i jedinjenja formule (III) mogu se navesti, bez ograničavanja ovima, kalijum karbonat i kalijum hidrogenkarbonat.
Od organskih rastvarača koji se mogu primeniti, za izvođenje reakcija kuplovanja jedinjenja formule (II) i jedinjenja formule (III), mogu se navesti, bez ograničavanja ovima, 1,4-dioksan, dimetoksietan i toluen.
Jedinjenja formule (Ia) koja su dobijena na ovaj način mogu da se onda transformišu u jedinjenja formule (Ib), poseban slučaj jedinjenja formule (I) u kojima X predstavlja - CH(OH)-, reakcijom redukcije :
Ova reakcija redukcije može da se izvede u prisustvu donora vodonika, kao što je tetraborohidrid natrijum (NaBH4).
Jedinjenja formule (Ib) koja su dobijena na ovaj način mogu da se onda transformišu u jedinjenja formule (Ic), poseban slučaj jedinjenja formule (I) u kojima X predstavlja - CH2-, novom reakcijom redukcije, koja se može izvesti u prisustvu trifluorosirćetne kiseline i trietilsilana :
Dobijeni su optički aktivni oblici jedinjenja formule (I), ili polazeći od optički aktivnih oblika jedinjenja formule (III), ili razdvajanjem racemskih formi jedinjenja formule (I), prema postupcima poznatim iz literature.
Ovaj pronalazak se, isto tako, odnosi na farmaceutske kompozicije koje kao aktivan princip sadrže jedinjenje formule (I), ili njegovu adicionu so sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, u kombinaciji sa jednom ili više inertnih podloga ili vehikuluma, koje nisu toksične, a farmaceutski su prihvatljive.
Od farmaceutskih kompozicija prema pronalasku, mogle bi se posebno navesti one koje su prikladne za oralno, parenteralno (intravensko, intramuskularno ili sub-kutano) primenjivanje, per ili transkutano, nazalno, rektalno, perlingvalno, okularno ili respiratorno primenjivanje, a posebno: jednostavne pilule ili dražeje, sublingvalne pilule, želule, kapsule, supozitorije, kreme, masti, gelovi za kožu, injektabilni preparati ili za pijenje, aerosoli, kapi za oči ili za nos.
Pored jedinjenja formule (I), farmaceutske kompozicije prema pronalasku sadrže jednu ili više podloga ili vehikuluma, kao što su: diluenti, lubrikansi, sredstva za vezivanje, sredstva za raspadljivost, absorbensi, boje, zaslađivači.
Kao primer podloga ili vehikuluma, mogu se navesti :
v kao diluenti : laktoza, dekstroza, saharoza, manitol, sorbitol, celuloza, glicerin,
v kao lubrikansi : silika, talk, stearinska kiselina i njene magnezijumove i kalcijumske soli, polietilen glikol,
v kao sredstva za vezivanje : aluminijum i magnezijum silikat, skrob, želatin, tragakanta, metilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza i polivinilpirolidon,
v kao sredstva za raspadljivost : agar, alginska kiselina i njena natrijumova so, efervescentne smeše.
Procenat aktivnog principa formule (I) u farmaceutskoj kompoziciji je poželjno između 5% i 50% težine.
Doziranje varira prema starosti i težini pacijenta, načina primenjivanja, prirode i težine bolesti, kao i eventualno pridruženih drugih tretmana i, kreće se od 0,5 mg do 500 mg u jednoj ili više doza na dan.
Sledeći primeri ilustruju pronalazak.
Lista korišćenih skraćenica
AcOEt : etil acetat
Boc2O : di terc-butil dikarbonat
DMF : dimetilformamid
DMSO : dimetilsulfoksid
DTT : ditiotreitol
EDTA : etilen diamin tetrasirćetna kiselina
EGTA etilenbis(oksietilennitrilo)tetrasirćetna kiselina
ESI : elektrosprej jonizacija (jonizacija elektroraspršivačem)
éq.: ekvivalent(i)
GC : gasna hromatografija (hromatografija u gasnoj fazi)
Hepes : 4-(2-hidroksietil)-1-piperazin etansulfonska kiselina
HRMS : masena spektrometrija visoke rezolucije (masena spektrometrija visoke rezolucije) IR : infracrveni
i.v.: intravenski
KHMDS : kalijum heksametil-disilazan
LCMS : tečna hromatografija-masena spektrometrija (hromatografija na tečnoj fazi-masena spektrometrija)
LDA : litijum diizopropilamid
m-CPBA : meta-hloroperbenzojeva kiselina
MS: masena spektrometrija (masena spektrometrija)
NEt3: trietilamin
TMSCN : trimetilsilil cijanid
SFC : hromatografija superkritične faze
RMN : nuklearna magnetna rezonanca
tBuOK terc-butanoat kalijum
THF : tetrahidrofuran
TMS : tetrametilsilan
TMSCN trimetilsilankarbonitril
Tris : trishidroksimetilaminometan ili 2-amino-2-hidroksimetil-1,3-propandiol
Prisustvo oznake «*» pored atoma ugljenika u hemijskim formulama označava da ugljenik ima apsolutno fiksiranu konfiguraciju, bez identifikacije prirode te konfiguracije. ;Infracrveni spektri su snimljeni uz pomoć transformisanog spektrometra Fourrier Bruker TENSOR 27 u modu ATR. ;NMR spektri protona su zabeleženi na spektrometrima Bruker DPX 400-B. Hemijska pomeranja su izražena u ppm i određena su u odnosu na TMS koji se koristi kao referenca. Korišćene su sledeće skraćenice : ;;− s : singulet ;− d : dublet ;− dd : dublet dubleta ;− dt : dublet tripla ;− t : triplet ;− td : triplet dubleta ;− kvad : kvadriplet ;− quint : kvinplet ;− m : multiplet ;;Maseni spektri su registrovani na spektrometru TSQ 7000. ;Kontrole pomoću GC su izvedene na koloni HPS-J&W Scientific 0.53 x 15 m na hromatografu GC Agilent 4890 sa detekcijom pomoću jonizacionog plamena (FID). ;Kontrole pomoću HPLC su izvedene na kolonama Acquity UPLC BEH C181.7 µm 2.1 x 30 mm na HPLC 1200 Agilent sa detektorom reda dioda (DAD). ;SFC : Les analyses de pureté énantiomèrique sont réalisées sur un UPC2 (Waters). ;Les chromatographies sur couche mince (CCM) ont été effectuées sur des plaques de silice MERCK 60F-254. ;Hromatografije su izvedene sa silika gelom MERCK 60 (0.040-0.063 mm) ili sa prethodno spakovanim kolonama silike Interchim ili Grace. ;Razdvajanja inverznih faza su izvedena na kolonama Interchim FHP RP C18 15 µm 275 x 60 mm sa UV detekcijom. ;Filtriranja su izvođena na filterima tipa GVHP (0.22 µm) Millipore za organske faze i na filtrima marke Whatman GF/A cat. No1820-070 za vodene faze. ;Proizvodnja jedinjenja pronalaska ;;Proizvodnja prekursora izohinolina ;;Protokol I : Proizvodnja intermedijera 5-halo-izohinolina ;;Sledeći intermedijeri su proizvedeni bromovanjem komercijalnih izohinolina prema protokolu, koji je opisan u: Brown, W. D. ; Gouliaev, A. H., Synthesis, 2002, 1, 83-86, kao i: Organic Syntheses, 2004, 81, 98-104. ;;Intermedijer 2 : ;;<1>H NMR (300MHz-DMSO-d6): δ 9,40 (s,1H), 8,70 (d,1H), 8,22 (d,1H), 8,18 (d,1H), 7,93 (d,1H), 7,65 (t,1H) ;IR(cm<-1>): 1621-1579, 819-629; ;;; ;; Intermedijer 290 : ;;<1>H NMR (400MHz-CDCl3): δ 9,15 (s, 1H), 7,90 (2d, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,35 (t, 1H), 2,75 (s, 3H) ;IR (cm<-1>): 1621-1584, 666 ;GC-EI (70 eV): M+. = 221. ; ;; Intermedijer 299 : ;;<1>H NMR (400MHz-DMSO-d6): δ 9,30 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,17 (t, 1H), 7,55 (t, 1H), 2,95 (s, 3H) ;IR (cm<-1>): 1609-1579 ;;; ;;; Intermedijer 754 je pripremljen polazeći od intermedijera 2 prema sledećem protokolu : U rastvor koncentrovane H2SO4(48 mL) na temperaturi sredine se doda intermedijer 2 (10 g, 48 mmol), zatim N-hlorosukcinimid (25 g, 187 mmol). Mešavina se greje na 80°C tokom 5 dana. Reakciona smeša se izruči u mešavinu led/voda (33 g/300 mL) i zatim se dodaje 28% rastvor NH4OH sve do pH 8. Formirani talog se filtrira, zatim rastvara u AcOEt, organska faza se suši preko MgSO4, a ukoncentrisavanje pod vakuumom vodi dobijanju intermedijera 754 u vidu čvrste materije bež boje (11 g), koja se može u sledećoj etapi koristiti bez dodatne obrade. ;;<1>H NMR (300MHz-DMSO-d6): δ 9,60 (s, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,80 (d, 1H); ;IR (cm<-1>): 1607, 1568, 830, 631. ;;Protokol II : Proizvodnja derivata 5-halo-1-alkoksiizohinolina ; ;; Intermedijer 123 : ;;U rastvor jedinjenja 2 (60 g, 288 mmol) u metilen hloridu (1,5 L) doda se (75 g, 436 mmol) m-CPBA od 75 %. Mešavina se greje na 40°C tokom 20 sati. Posle kontrolisanja HPLC-om i povratka na temperaturu sredine, dodaje se 75 g natrijum tiosulfata u toku 10 minuta, a zatim 300 mL vode. Smeša se dekantuje, organska faza ispere rastvorom sode 1N, organska faza osuši propuštanjem preko MgSO4. Uparavanjem pod sniženim pritiskom se dobija čvrsta materija bele boje (42 g) koja se sledećoj etapi koristiti bez dodatne obrade. Rastvor obrazovanog intermedijera (37 g, 165 mmol) u metilen hloridu (900 mL) i POCl3(37 mL) se meša 18 sati na 45°C. Posle kontrolisanja HPLC-om i/ili GC-om reakciona smeša se ukoncentriše pod vakuumom. Ostatak se pažljivo tretira sa vodom, vodena faza se ekstrahuje sa metilen hloridom. Organska faza se pažljivo ispere sa zasićenim rastvorom NaHCO3, zatim sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl. Uparavanje pod sniženim pritiskom dovodi do dobijanja intermedijera 123 (33 g) u vidu čvrste materije bež boje, koja se može koristiti u sledećem koraku bez dodatne obrade. ;<1>H NMR (400MHz-CDCl3): δ 8,35 (2d, 2H), 8,00 (2d, 2H), 7,55 (t, 1H) ;GC-EI (70 eV): M+. = 241 ;;Intermedijer 124 : ;;U rastvor natrijum etilata, koji je proizveden dodavanjem natrijuma (10,3 g) u etanol (323 mL), doda se, deo po deo, intermedijer 123 (15 g, 62 mmol). Mešavina se greje u toku 2 sata. Posle kontrolisanja HPLC-om i povratka na temperaturu sredine, reakciona mešavina se izruči u smešu vode i leda (3 kg): proizvod se taloži. Filtriranjem čvrste materije izdvaja se čvrsta materija, koja rekristalzacijom u acetonitrilu predstavlja intermedijer 124 (8,06 g). ;<1>H NMR (40OMHz-DMSO-d6): δ 8,20 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,45 (d, 1H), 4,55 (kvad, 2H), 1,45 (t, 3H) ;GC-EI (70 eV): M+ = 251 ;Ova procedura se koristi za proizvodnju intermedijera 293 i 302. ;;Intermedijer 293 : ;;Dobijen polazeći od intermedijera 290 prema protokolu II ;;<1>H NMR (400MHz-DMSO-d6): δ 8,20 (td, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,30 (t, 1H), 4,55 (kvad, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,50 (t, 3H) ;;; ;; Intermedijer 302 : ;;Dobijen polazeći od 299 prema protokolu II ;;; ;;; Intermedijer 301 : ;<1>H NMR (400/500 MHz, dmso-d6): δ 8.29 (d, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.66 (m, 1 H), 2.94 (s, 3 H). ;IR (cm<-1>): 1603. ;GC-EI (70 eV): M+. = 254.9 ;;Intermedijer 302 : ;;<1>H NMR (400MHz-DMSO-d6): δ 8,30 (dd, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7,90 (s široka, 1H), 7,50 (t, 1H), 4,50 (kvad, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,40 (t, 3H) ;;Protokol III: Proizvodnja intermedijera izohinolin karbonila prema reakciji izmene halogenog metala koju sledi formilovanje. ;;Primera radi, opisana je sinteza intermedijera 125 u nastavku : ;;; ;; Intermedijer 125 : ;;Rastvor intermedijera 124 (21 g, 84 mmol) u THF-u (106 mL) se doda u toku 35 minuta u 2,5N rastvor n-BuLi u heksanu (67 mL, 168mmol) koji je prethodno unesen u smešu THF/etil etar (270 mL/270 mL) na -78°C. Reakciona smeša se meša 1 sat na -78<o>C, zatim se kanilom u toku 5min doda rastvor DMF-a (10mL) u THF-u (30mL), koji je prethodno ohlađen na -70<o>C. Reakciona smeša se meša u toku 35 minuta. Dodaje se 73 mL etanola, zatim 73 mL vodenog zasićenog rastvora NH4Cl. Izvrši se povratak na temperaturu sredine. Vodena faza se ekstrahuje sa etil etrom, osuši se preko MgSO4i upari pod sniženim pritiskom kako se dobija čvrsta materija žute boje, koja se prečišćava na silika gelu (eluant AcOEt/metilen hlorid 10/90). Intermedijer 125 (9 g) se dobija u vidu čvrste materije žute boje. ;<1>H NMR (400MHz ; DMSO-d6): δ 10,41 (s, 1H), 8,53 (ddd, 1H), 8,44 (dd,1H), 8,41 (dd,1H), 8,19 (d,1H), 7,85 (dd,1H), 4,55 (kvad, 2H), 1,45 (t, 3H). ;IR (cm<-1>): 1691. ;Ovaj protokol se primenjuje za proizvodnju intermedijera iz tabele u nastavku : ;; ; Protokol IV: Proizvodnja intermedijera 655 ;;Intermedijer 653 : ;;U rastvor (degasiran uz pomoć azota) intermedijera 2 (45 g, 216 mmol) u DMF-u (450 mL) doda se Zn(CN)2(30 g) i Pd(PPh3)4(9,8 g), smeša se greje na 100°C u toku 2 sata. Posle vraćanja na temperaturu sredine, smeša se stavlja u AcOEt (200 mL) i vodu (2 L), smeša se podesi na pH>8 dodatkom vodenog 20% rastvora NaOH. Posle dodavanja AcOEt (200 mL), organska faza se obnavlja dekantovanjem, filtrira kroz Celite®, ispira sa vodenim zasićenim rastvorom NaCl i zatim, suši preko MgSO4pre ukoncentrisavanja pod vakuumom. Čvrsta materija se mrvi i suši pod vakuumom, stavlja u vodeni 1N rastvor HCl (1 L) i kisela vodena faza se ispira sa AcOEt, zatim obradi sa vodenim 20% rastvorom NaOH, formirani talog se sakupi i rastvori u metilen hloridu. Rastvor se suši preko MgSO4, a uparavanjem pod vakuumom se dobija intermedijer 653 u vidu čvrste materije bež boje (24 g). ;<1>H NMR (400MHz; DMSO-d6): δ 9,53 (s, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,87 (t, 1H) ;IR (cm<-1>): 2226. ;;; ;;; Intermedijer 654 : ;;U 37% rastvor HCl (137 mL) se doda intermedijer 653 i mešavina greje na refluksu u toku 20h. Posle povratka na temperaturu sredine, talog se sakupi na filteru od sinterovanog stakla, ispere sa acetonom i suši u sušnici na 50°C pod vakuumom (10-2 mbar). Hidrohlorid intermedijera 654 se dobija u vidu čvrste materije bele boje (33 g) i koristi se u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. ;<1>H NMR (300MHz; DMSO-d6): δ 10,00 (s, 1H), 9,20 (d, 1H), 8,00 (m, 3H), 8,10 (t, 1H) IR (cm<-1>): 1695, 1214 ;;; ;; Intermedijer 655 : ;;Intermedijer 654 (20 g, 95mmol) se pažljivo doda u tionil hlorid (200 mL). Mešavina se greje tokom 15 sati na 80°C. Posle vraćanja na temperaturu sredine, smeša se filtrira, ukoncentrisavanje filtrata pod vakuumom (pažljivo!) proizvodi hidrohlorid 655 u vidu čvrste materije kestenjaste boje, koji se odmah koristi u koraku aromatične elektrofilne supstitucije (Protokol XXIII). Proizvod se može analizirati u vidu metil estra (derivatizacijom sa metanolom) ;;; ;;; Proizvodnja fenilnih prekursora – opšti protokoli ;;Protokol V : Proizvodnja intermedijera amina polazeći od intermedijera fenilacetonitrila ;;Primera radi, opisana je sinteza intermedijera 601 u nastavku : ;;; ; Intermedijer 599 : ;;Korak 1 ;;U rastvor KHMDS (50 g) u THF-u (300 mL) ohlađenom na 0°C, postepeno se doda rastvor komercijalnog (4-bromofenil)acetonitrila (16 g, 81 mmol) u THF-u (90 mL) uz održavanje temperature ispod 3°C. Mešavina se meša 40 minuta na 0°C, zatim se dodaje metil jodid (11,7 mL) u toku 50 minuta uz održavanje temperature ispod 8°C. Reakciona smeša se meša na temperaturi sredine u toku 20 sati, zatim se pažljivo izruči u ledenu vodu (1,5 L). Vodena faza se ekstrahuje sa Et2O, organska faza se ispere sa vodenim zasićenim rastvorom NaCl, osuši i ukoncentriše pod vakuumom. Ostatak se podvrgne hromatografiji na silika gelu (eluant CH2Cl2/cikloheksan (60/40)). Očekivani intermedijer (13 g) se dobija u vidu čvrste materije bele boje. ;<1>H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7,52 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 1,75 (s, 6H) ;IR (cm<-1>): 2237 ;;Korak 2 ;;Rastvor intermedijera koji je prethodno dobijen (5 g, 22mmol) i KOH (2,4 g) u smeši etanola (25 mL) i vode (7,5 mL) se greje na refluksu u toku 20 sati. Reakciona smeša se ukoncentriše pod vakuumom i ostatak stavi u etil etar (100 mL) i vodu (60 mL). Vodena faza (oslobođena organskog rastvarača) se ohladi na 10°C, zatim zakiseli sa rastvorom HCl od 37%. Formirani talog se sakupi na filteru od sinterovanog stakla i suši pod vakuumom. Intermedijer 599 (5,3 g) se dobija u vidu čvrste materije bele boje. ;;<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ 9,00-8,00 (1H), 7,75 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 1,60 (s, 6H) ;IR (cm<-1>): 3347-2235, 1697 ;;Intermedijer 601 : ;;Korak 1 ;U rastvor intermedijera 599 (2,6 g, 10,7mmol) u toluenu (60 mL) dodaju se NEt3(1,6 mL) i PhO2PON3(2,3 mL). Nastala reakciona smeša se greje na refluksu 20 sati. Posle povratka na temperaturu sredine, dodaje se zasićeni vodeni rastvor NaHCO3. Organska faza se ekstrahuje sa Et2O, ispere sa vodenim zasićenim rastvorom NaCl, osuši i ukoncentriše pod vakuumom. Ostatak se podvrgne hromatografiji na silika gelu (eluant CH2Cl2/cikloheksan (50/50)). Očekivani intermedijer (1,8 g) se dobija u vidu bezbojnog ulja. ;;<1>H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7,50 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 1,70 (s, 6H) ;IR (cm<-1>): 2248 ;;Etape 2 ;;U smešu terc-butanola (3,5 mL) i CuCl (0,74 g) u DMF-u (30 mL) doda se rastvor intermedijera koji je prethodno dobijen (1,8 g, 7,5mmol) u DMF-u (10 mL). Smeša se meša na temperaturi sredine tokom 5 sati. Reakciona smeša se ekstrahuje sa Et2O. Organska faza se ispira sa zasićenim rastvorom NaCl, suši i ukoncentriše pod vakuumom. Ostatak se podvrgne hromatografiji na silika gelu (eluant CH2Cl2/AcOEt (100/0 do 95/5)). Intermedijer 601 (1,2 g) se dobija u vidu čvrste materije bele boje. ;<1>H NMR (300 MHz; CDCl3): δ 7,45 (d, 2H); 7,30 (d, 2H) ; 4,90 (m, 1H) ; 1,60 (s, 6H) ; 1,35 (s široka, 9H) ;IR (cm<-1>) : 3265 ; 1698 ;;Protokol VI: Proizvodnja intermedijera zaštićenog amina polazeći od intermedijera benzonitrila ;;Primera radi, opisana je sinteza intermedijera 158 (terc-butil [2-(4-bromo-3,5-difluorofenil)propan-2-il]karbamat) u nastavku : ; ;;; Intermedijer 67 : ;;2-bromo-1,3-difluoro-5-anilin ;;U rastvor komercijalnog 3,5-difluoronanilina (100 g, 770 mmol) u DMF-u (310 mL), doda se rastvor N-bromosukcinimida (140 g, 786 mmol) u DMF-u (310 mL) u toku 40 minuta. Nastali rastvor se meša na temperaturi sredine u toku 1 sata 30. Smeša se prenese u 8 L vode, što dovodi do taloženja željenog intermedijera. Čvrsta materija se filtrira kroz filter od sinterovanog stakla, zatim se obilno ispira vodom. Dobijena čvrsta materija se suši na vazduhu 48 sati : dobija se 148 g očekivanog intermedijera u vidu čvrste materije bele boje i, koristi se u sledećem koraku bez dodatne obrade. ;<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 6,3 (2d, 2H), 3,90 (m, 2H) ;IR (cm<-1>): 3479-3392; ;;Intermedijer 155 : ;;2-bromo-1,3-difluoro-5-jodobenzen ;Dijodid (365,48 g; 1.44 moles) kao i terc-butil nitrit (85 mL) stave se u rastvor u acetonitril (320 mL). Rastvor intermedijera koji je prethodno dobijen (100 g ; 0,48 mol) u acetonitrilu (210 mL) se pažljivo doda reakcionoj smeši (Tmax : 35°C). Smeša se meša na temperaturi sredine tokom 50 minuta. Vodeni rastvor Na2S2O3se zatim dodaje sve do obezbojavanja reakcione smeše. Vodena faza se zatim ekstrahuje sa Et2O, zatim se suši preko MgSO4i ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečišćava pomoću hromatografije na silici (čvrsti talog (100 % cikloheksan)). Intermedijer 155 (143 g) je dobijen u vidu čvrste materije žute boje. ;<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7,72 (d, 2H) ;IR (cm<-1>): 3080 ;;Intermedijer 156 : ;;4-bromo-3,5-difluorobenzonitril ;;U rastvor intermedijera 155 (10 g, 31 mmol) u trietilaminu (63 mL), dodaju se TMSCN (6,2 mL), zatim Pd(PPh3)4(1,8 g). Reakciona smeša se dovede na 80°C, pa se ponovo doda 1,8 g Pd(PPh3)4. Rastvor se oboji i formira se talog. Posle kontrolisanja pomoću GC, reakciona smeša se vrati na temperaturu sredine, pa se doda 50 mL toluena. Smeša se filtrira, filtrat ispira 2 puta sa 50 mL toluena. Filtrat se tretira sa 300 mL 1N HCl, zatim sa vodenim zasićenim rastvorom NaCl. Uparavanjem pod sniženim pritiskom se dobija 19 g čvrste materije. Ostatak se prečišćava hromatografijom na silici (čvrsti talog (100 % cikloheksan)). Intermedijer 156 (5,6 g) je dobijen u vidu čvrste materije žute boje. ;<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7,98 (m, 2H) ;IR (cm<-1>): 2236, 1032; GC-EI (70 eV): 216,9 ;;Intermedijer 158 : ;;Korak 1 ;U rastvor intermedijera 156 (13,6 g, 62 mmol) u etil etru (330 mL) doda se CH3MgBr (3M u Et2O) (65 mL, 195 mmol). Smeša se meša 35 minuta na temperaturi sredine i zatim se dodaje Ti(OiPr)4(19 mL, 64 mmol). Reakciona smeša se meša preko noći na temperaturi sredine, zatim se pažljivo tretira sa vodenim 20% rastvorom NaOH (50 mL). Smeša se dekantuje u prisustvu AcOEt i vodenog zasićenog rastvora NaCl, organska faza se suši preko MgSO4, zatim se ukoncentriše pod vakuumom. Ostatak se podvrgne hromatografiji na silici (eluant CH2Cl2/EtOH (100/0 do 95/05)). Intermedijer 157 koji se očekuje (6,2 g) se dobija u vidu ulja. ;<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7,41 (d, 2H), 2,0 (s široka, 2H), 1,34 (s, 6H) ;IR (cm<-1>): 3375-3288, 1021. ;;Etape 2 ;;U rastvor intermedijera koji je prethodno dobijen (4,2 g, 16,8 mmol) u metilen hloridu (80 mL) pažljivo se doda di-terc-butil-dikarbonat (3,56 g, 16,3 mmol). Reakciona smeša se meša na temperaturi sredine tokom 3 dana pre nego što se tretira sa 1N rastvorom HCl. Organska faza se suši, zatim ukoncentriše pod vakuumom. Ostatak se podvrgne hromatografiji na silika gelu korišćenjem smeše kao eluanta CH2Cl2/cikloheksan (50/50 do 100/0). Intermedijer 158 (4,3 g) se dobija u vidu čvrste amorfne materije. ;<1>H NMR (300 MHz ; DMSO-d6) : δ 7,13 (d, 2H) ; 6,85 (m, 1H) ; 1,50 (s, 6H) ; 1,30 (s, 9H) IR (cm<-1>) : 3318 ; 1683 ;;Protokol VII : Proizvodnja ketona Sandmeyerovom reakcijom ;;Kao primer, u nastavku je opisana sinteza intermedijera 681: ;;Intermedijer 681 : ;;U smešu komercijalnog 4-bromo-3-metoksianilina (10,2 g, 50,6 mmol) u HClcc/H2O (11/25 mL) prethodno ohlađene na -5°C, deo po deo se doda NaNO2(3,48 g). Reakciona smeša se meša 1h na 0°C, pre nego što se prenese u mešavinu acetaldoksima (6,02 g), CuSO4(2,52 g), AcONa.3H2O (36,64 g) u vodi (20,5 mL) na 0°C. Nastala smeša se meša na između 0°C i 10°C tokom 2h i zatim se doda 37% HCl (23 mL) i smeša dovede na refluks 2 sata. Posle vraćanja na temperaturu sredine, mešavina se ekstrahuje sa heptanom, organska faza se suši preko MgSO4. Uparavanjem organske faze pod vakuumom se dobija ostatak koji se podvrgava hromatografiji na silika gelu (eluant CH2Cl2/cikloheksan (50/50 do 90/10)). Intermedijer 681 (5,9 g) je dobijen u vidu čvrste amorfne materije. ;<1>H NMR (400 MHz ; CDCl3) : δ 7,55 (d, 1H) ; 7,50 (d, 1H) ; 7,40 (dd, 1H) ; 3,95 (s, 3H) ; 2,60 (s, 3H) ;IR (cm<-1>) : 1681 ;;; ;;; Protokol VIII: Dobijanje ketona reakcijom magnezijuma na benzonitrile ;;Kao primer, u nastavku je opisana sinteza intermedijera 9: ;;Intermedijer 9 : ;;Na temperaturi sredine, kap po kap se doda metil magnezijum jodid (3 M u dietil etru) (17 mL, 51 mmol u rastvor komercijalnog 4-bromo-3-metil benzonitrila (10 g, 51 mmol) u dietil etru (100 mL)). Reakciona smeša se greje na refluksu u toku 16 sati. Posle vraćanja na temperaturu sredine, doda se 60 mL 6N hlorovodonične kiseline, reakciona smeša se onda greje na refluksu u toku 6 sati. Posle hlađenja, vodena i organska faza se razdvajaju i vodena faza se ekstrahuje sa 40 mL etil acetata. Organske faze se spoje, isperu sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl (2 x 40 mL), suše preko MgSO4i zatim, ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Dobija se 4,5 g intermedijera 9 u vidu ulja kestenjaste boje. ;;<1>H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7,80 (s, 1H), 7,62 (s, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,45 (s, 3H) ;IR (cm<-1>) : 1681 ; ;;; Protokol IX : Dobijanje ketona Weinrebovom reakcijom ;;Kao primer, u nastavku je opisana sinteza intermedijera 37 : ;;Intermedijer 36 : ;;U suspenziju komercijalne 4-bromo-3-fluoro-benzojeve kiseline (5 g, 22,8 mmol) u metilen hloridu (70 mL) doda se DMF (0,1 mL), a zatim i oksalil hlorid (2,1 mL). Smeša se meša na temperaturi sredine u toku 4 sata, zatim se ukoncentriše pod vakuumom. U ostatak stavljen u metilen hlorid (220 mL) doda se N-metil-metoksilamin hidrohlorid, mešavina se ohladi na 5°C i dodaje se piridin (4 mL). Mešavina se meša 2 sata, zatim se ispira sa vodenim 2N rastvorom HCl, organska faza se suši preko MgSO4i zatim se ukoncentriše pod vakuumom. Intermedijer 36 se dobija u vidu čvrste materije (5,4 g). ;<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7,85 (dd, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,40 (dd, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,29 (s, 3H) ;IR (cm<-1>) : 1657 ;;; ; Intermedijer 37 : ;;Na -70°C, intermedijer 36 (5,4 g, 20,6 mmol) u rastvoru u THF-u (75 mL) se tretira rastvorom metil magnezijum bromida (3 M u dietil etru) (8,1 mL, 24 mmol). Reakciona smeša se meša uz povratak na temperaturu sredine u toku 3 sata pre nego što se izruči u vodeni 1N rastvor HCl na 0°C. Proizvod se ekstrahuje sa AcOEt, organska faza se ispira sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl, suši preko MgSO4i zatim ukoncentriše pod vakuumom. Intermedijer 37 se dobija u vidu čvrste materije (3,6 g). ;<1>H NMR (300 MHz ; CDCl3): δ 7,7-7,6 (m, 3H), 2,58 (s,3H) ;IR (cm<-1>) : 1679 ;;; ;;; Protokol X : Dobijanje ketona Stillovom reakcijom ;;Kao primer, u nastavku je opisana sinteza jedinjenja 61: ;;Intermedijer 61 : ;;U sa azotom degasirani rastvor od 44 g (137 mmol, 1 ekv.) intermedijera 155 u 1,7 L DMF-a, doda se tri-butil-(1-etoksivinil)kalaj (65 mL, 179 mmol), a zatim i PdCl2(PPh3)2(13 g, 0,18 mmol). Smeša se greje na 80°C dok ne nestane polazni intermedijer (prati se pomoću GC). Posle povratka na temperaturu sredine, reakciona smeša se dekantuje sa 3 L vode i 1 L Et2O. Organska faza se suši preko MgSO4, zatim se ukoncentriše. Tako dobijeni ostatak se stavlja u 300 mL THF-a i meša se 1 sat u prisustvu vodenog 1N rastvora HCl (100 mL). Smeša se onda dekantuje u prisustvu 1 L Et2O, organska faza se suši preko MgSO4. Uparavanjem pod sniženim pritiskom se dobija 56 g ulja. Ovo ulje se podvrgne hromatografiji na silika gelu (cikloheksan/metilen hlorid 80/20 do 50/50). Intermedijer 61 (27 g) se dobija u vidu čvrste materije bež boje, koja se koristi u sledećem koraku bez dodatne obrade. ;<1>H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7,50 (d, 2H), 2,60 (s, 3H) ;IR (cm<-1>): 1694 ;;; ;;; Protokol XI : Dobijanje ketona putem Friesovog rearanžmana ;;Kao primer, u nastavku je opisana sinteza intermedijera 547 : ;; ;;; Intermedijer 362 : ;;U smešu komercijalnog 2,4-difluorofenola (15 g, 115 mmol) i piridina (10,2 mL) u metilen hloridu (156 mL) doda se acetil hlorid (8,6 mL) i održava se temperatura ispod 30°C. Nastala mešavina (formira se talog) se meša 1 sat na temperaturi sredine pre nego što se hidrolizuje. Reakciona smeša se dekantuje, organska faza se sukcesivno ispira sa vodenim 1N rastvorom HCl, zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i zatim se suši preko MgSO4. ;Uparavanjem pod sniženim pritiskom se dobija intermedijer 362 u vidu ulja (19,4 g), koje se koristi u sledećem koraku. ;<1>H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7,10 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 2,30 (s, 3H) ;IR (cm-1) : 1770 ;;Intermedijer 363 : ;;Mešavina intermedijera 362 (2 g, 11,6 mmol) i AlCl3(2,8 g) se greje pod argonom na 150°C u toku 30 minuta. Posle povratka na temperaturu sredine, pažljivo se doda led i zatim vodeni 1N rastvor HCl. Reakciona smeša se dekantuje u prisustvu toluena, organska faza se ispira sa vodom i zatim sa vodenim zasićenim rastvorom NaCl. Posle sušenja, uparavanjem pod sniženim pritiskom se dobija intermedijer 363 u vidu čvrste materije (1,5 g). ;;<1>H NMR (300MHz, CDCl3): δ 12,00 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 2,65 (s, 3H) ;IR (cm<-1>) : 1651 ;;Intermedijer 547 : ;;U rastvor intermedijera 363 (15 g, 87 mmol) u acetonu (150 mL) se doda K2CO3(24 g) zatim benzil bromid (10,8 mL, 91 mmol). Smeša se meša na temperaturi sredine u toku 24 časa. Soli se filtriraju i filtrat se upari. Ostatak se stavlja u Et2O zatim se ispira sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom NaCl. Posle sušenja preko MgSO4, uparavanjem pod sniženim pritiskom se dobija intermedijer 547 u vidu ulja (22,5 g). ;;<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7,40 (m, 5H), 7,15 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 2,50 (s, 3H) ;IR (cm<-1>) : 1687 ;;Protokol XII : Transformacija ketona u racemske amine ;;Kao primer, u nastavku je opisana sinteza intermedijera 48 : ; ;;; Intermedijer 62 : ;;U smešu 26 g (110 mmol) intermedijera 61 u 53 mL etanola, doda se 107 mL vode, 11,8 g (141 mmol) metoksilamin hidrohlorida i 11,8 g (142 mmol) natrijum acetata. Smeša se greje 3 sata na 70°C. Reakciona smeša se održava na temperaturi sredine, zatim se ekstrahuje sa AcOEt (0,5 L) u prisustvu zasićenog vodenog rastvora NaCl. Organska faza se suši preko MgSO4. Uparavanjem pod sniženim pritiskom se proizvodi 27,7 g smeše oksima 62 u vidu čvrste materije jasno kestenjaste boje, koja se koristi u sledećem koraku bez dodatne obrade. ;IR (cm<-1>) : 1025 ;;Intermedijer 48 : ;;Na temperaturi sredine, 210 mL (210 mmol, 2 ekv.) rastvor BH3. THF 1M u THF-u se u toku 10 minuta doda rastvoru od 27 g (105 mmol, 1 ekv.) smeše oksima 62 u 114 mL THF-a. Dobijeni rastvor se greje na 70°C u toku 2 h 30. Posle kontrolisanja pomoću HPLC, smeša se vrati na temperaturu sredine. U smešu se pažljivo doda 2N rastvor HCl u etru (2 ekv.). Smeša se greje 1 h na 40°C. Filtriranjem čvrste materije se dobija 11,8 g hidrohlorida intermedijera 48.<1>H NMR (400MHz ; DMSO-d6): δ 8,65 (m, 3H), 7,53 (d, 2H), 4,46 (kvad, 1H), 1,51 (d, 3H) IR (cm<-1>): 3200-2500 ;Ova procedura se koristi za proizvodnju racemskih amina u vidu hidrohlorida ili slobodnih baza. ;;Protokol XIIb : alternativni postupak za transformaciju ketona u racemske amine ;Kao primer, u nastavku je opisana sinteza intermedijera 341 : ;;Intermedijer 341 : ;;U rastvor komercijalnog 5,7-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (6 g, 35 mmol) u piridinu (60 mL) na temperaturi sredine, se doda metoksilamin hidrohlorid (3,0 g, 37 mmol). Reakciona smeša se meša 20 sati na temperaturi sredine. Piridin se upari pod vakuumom, a ostatak meša u vodi (30 mL) u toku 1 sata, zatim se sakupi na filteru od sinterovanog stakla. Čvrsta materija se ispira sa vodom i zatim, suši u vakuumu na 50°C. Dobija se oksimski intermedijer u vidu čvrste materije bele boje (6,5 g), koji se zatim redukuje u intermedijer 341 prema proceduri opisanoj za intermedijer 48. ;<1>H NMR (300MHz ; DMSO-d6): δ 7,10 (m, 2H), 6,50 (m, 3H), 4,80 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,15 (m, 1H) ;<19>F NMR: -107,6, -110,8 (kvad i dd, 2F) ;IR (cm<-1>): 3380-2500 ;;; ;;; Protokol XIII : Transformacija ketona u hiralne intermedijere terc-butansulfinil amina ;;Bibliografija referenci: John T. Colyer, Neil G. Andersen,* Jason S. Tedrow, Troy S. Soukup, et Margaret M. Faul. J. Org. Chem.2006, 71, 6859-6862
Primera radi, u nastavku je opisana sinteza intermedijera 286 :
Intermedijer 286 :
U rastvor komercijalnog 1-(3,5-difluorofenil)etanona (20 g, 120 mmol) u THF-u (332 mL) sukcesivno se dodaju Ti(OEt)4(34 mL, 163 mmol) i zatim, (R)-(+)-2-metil-2-propansulfinamid (14,5 g, 119 mmol). Reakciona smeša se greje 24 sata na 70°C. Reakciona smeša se ohladi na -40°C i prenese kanilom u suspenziju NaBH4(18,1 g; 374 mmol) u THF-u (220 mL). Reakciona smeša se na temperaturi sredine pažljivo tretira sa metanolom (56 mL), zatim razblaži sa AcOEt (300 mL) i vodenim rastvorom NaCl (700 mL). Nastala smeša se filtrira kroz Célite®, koji se ispira sa THF-om i AcOEt. Filtrat se dekantuje, organska faza se suši preko MgSO4. Uparavanje pod sniženim pritiskom proizvodi čvrsttu materiju bele boje, koja se prečišćava na silika gelu primenom gradijenta éluacije AcOEt/metilen hlorid 0/100 do 40/60. Dijastereomer 286 (18 g) se izoluje u vidu čvrste materije bele boje.
<1>H NMR (400MHz; DMSO-d6): δ 7,15 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 5,29 (d, 1H), 4,40 (m, 1H), 1,38 (d, 3H), 1,10 (s, 9H)
IR (cm<-1>): 3146, 1043
GC-EI (70 eV): M+.= 261,1
Dijastereomerna čistoća : >99%
Protokol XIIIb : Alternativni postupak za proizvodnju hiralnih intermedijera tercbutansulfinil amina
Proizvodnja hiralnih intermedijera terc-butansulfinil amina može da se raščlani prema redosledu opisanom za intermedijer 331.
Intermedijer 330 :
U rastvor komercijalnog 1-(2,4-difluorofenil)etanona (4 g, 25,6 mmol) u 80 mL THF-a sukcesivno se dodaju Ti(OEt)4(13,1 g, 46 mmol) i zatim, (R)-(+)-2-metil-2-propan sulfinamid (3,1 g, 25 mmol). Reakciona smeša se greje 24 sata na 70°C. Reakciona smeša se ohladi na oko 15°C i izruči u zasićeni vodeni rastvor NaCl a zatim se doda etil acetat. Posle mešanja (30 minuta) mešavina se filtrira kroz Célite®, ispere 2 puta sa 80 mL etil acetata. Filtrat se dekanzuje, organska faza suši preko MgSO4, filtrira i upari do suvog. Ostatak se prečišćava flash-hromatografijom na silici (eluant : CH2Cl2/AcOEt : 95/5). Intermedijer 330 (5,2 g) se dobija u vidu tečnosti žute boje.
<1>H NMR (400MHz; DMSO-d6): δ 7,80 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 1,20 (s, 9H)
IR (cm<-1>): 1603, 1080
GC-EI (70 eV): M+.= 259,1
Intermedijer 331 :
U rastvor intermedijera 330 (2,5 g, 9,64 mmol) u 50 mL THF-a koji je ohlađen na -60°C doda se NaBH4(366 mg, 9,64 mmol). Posle vraćanja na temperaturu sredine, reakciona smeša se pažljivo tretira sa metanolom, zatim se ukoncentriše u vakuumu. Ostatak se stavlja u vodu i ekstrahuje sa etrom. Organska faza se ispira sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl, zatim suši preko MgSO4. Ostatak se prečišćava pomoću flash-hromatografije na silici (eluant : CR2Cl2/AcOEt: 80/20). Intermedijer 331 se dobija (1,85 g) u vidu čvrste kristalne materije bele boje.
<1>H NMR (300MHz; DMSO-d6): δ 7,60 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 5,75 (d, 1H), 4,60 (kvint, 1H), 1,4 (d, 3H), 1,1 (s, 9H)
IR (cm<-1>): 3243, 1603, 853, 814
Dijastereomerna čistoća : >99%
Protokol XIV: Transformacija komercijalnih aldehida u hiralne intermedijere tercbutansulfinilamina.
Primera radi, u nastavku je opisana sinteza intermedijera 497 N-[1-(3,5-difluorofenil)-2-metilpropil]-2-metilpropan-2-sulfinamida) :
Intermedijer 496 :
U rastvor (S)-(-)-2-metilpropan-2-sulflnamida (44,7 g, 368 mmol) u metanolu (500 mL), na temperaturi sredine se doda tBuOK (3,93 g). Posle 15 minuta mešanja na temperaturi sredine, doda se komercijalni 3,5-difluoro-benzaldehid (50 g, 0,35 mole). Reakciona smeša se meša na temperaturi sredine tokom 1 sata i zatim se izvrši hidroliza sa vodenim zasićenim rastvorom NH4Cl. Uparavanje metanola pod vakuumom omogućava kristalizaciju čvrste materije koja se stavlja u 300 mL vode, filtrira se i ispira sa vodom. Čvrsta materija se solubilizuje u etru, ispira sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl, suši preko MgSO4, filtrira i ukoncentriše pod vakuumom. Intermedijer 496 (74,5 g) se dobija u vidu ulja koje kristališe.
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8,58 (s, 1H), 7,70 (d široka, 2H), 7,50 (t, 1H), 1,25 (s, 9H) IR (cm<-1>): 1620, 1142,1078
Intermedijer 497 :
U rastvor intermedijera 496 (3 g, 12 mmol) u THF-u (60 mL), ohlađenom na - 65°C doda se rastvor izopropilMgBr (3M/etar) (9 mL, 27mmol) u toku 20 minuta. Posle kontrolisanja reakcione smeše, hidrolizuje se na -40°C pomoću vodenog zasićenog rastvora NH4Cl. Reakciona smeša se dekanzuje u prisustvu etil etra, organska faza se ispere sa zasićenim rastvorom NaCl, osuši preko MgSO4i zatim, ukoncentriše. Hromatografijom na silici (eluant CH2Cl2/AcOEt 99/1 do 85/15) se dobija intermedijer 497 (2,7 g) u vidu ulja.
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7,05 (m, 3H), 5,35 (d, 1H), 4,0 (t, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,05 (s, 9H), 1,0-0,8 (2d, 6H)
IR (cm<-1>): 3189, 1116, 1040
Protokol XV : Proizvodnja derivata terc-butil karbamata
Pomoćno hiralno sredstvo se otcepljuje u kiseloj sredini prema sledećem protokolu :
Intermedijer 287 :
Rastvor intermedijera 286 (18 g, 69mmol) u etil etru (580 mL) se tretira sa hlorovodoničnom kiselinom u Et2O (2M rastvor, 59 mL). Reakciona smeša se meša 20 sati na temperaturi sredine. Talog se filtrira kroz filter od sinterovanog stakla, zatim se suši pod vakuumom. Hidrohlorid 287 (11,5 g, ee > 99%) se dobija u vidu čvrste materije bele boje.
<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 8,68 (s široka, 3H), 7,32 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 4,45 (kvad, 1H), 1,50 (d, 3H)
IR (cm<-1>): 3100-2500
Dobijeni amini se zaštite u vidu terc-butil karbamata prema proceduri koja je opisana za intermedijer 158 (protokol VI)
Kada se dobiju hidrohloridi, obrade se sa IN sodom i dobijeni amini se zaštite kako je prethodno objašnjeno.
Protokol XVI : Proizvodnja derivata trifluoroacetamida
Primera radi, u nastavku je opisana procedura za proizvodnju intermedijera 17 :
Intermedijer 17 :
U rastvor komercijalnog (R)-(+)-1-(3-metoksifenil)etilamina (50 g, 330 mmol) u metilen hloridu (400 mL) na temperaturi sredine, polako se doda rastvor trifluorosirćetnog anhidrida (46 mL, 330 mmol). Smeša se meša na temperaturi sredine tokom 2 sata 30. Reakciona smeša se ispere sa vodenim 1N rastvorom HCl (400 mL). Smeša se dekantuje, organska faza osuši propuštanjem preko MgSO4. Uparavanjem pod sniženim pritiskom se dobija intermedijer 17 (84 g) u vidu čvrste materije, koja se koristi u sledećem koraku bez dodatne obrade.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7,30 (m, 1H), 6,90 (2d i s, 3H), 6,45 (s široka, 1H), 5,10 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 1,60 (d, 3H)
IR (cm<-1>): 3293, 1696, 1612, 1588
Protokol XVII
Primera radi, u nastavku je opisana proizvodnja 94 :
Intermedijer 90 :
U rastvor intermedijera 17 (65 g, 262 mmol) u metilen hloridu (800 mL) na -70°C, polako se doda rastvor BBr3(1M u CH2Cl2) (480 mL, 480 mmol,). Smeša se održava na temperaturi sredine u trajanju 2 sata. Posle kontrolisanja pomoću HPLC reakciona smeša se ohladi na -70°C i pažljivo tretira sa metanolom (200 mL). Rastvor se ukoncentriše pod vakuumom, ostatak se pažljivo prenese u vodu (300 mL), smeša se tretira sa NaOAc sve do pH 4-5. Smeša se dekanzuje u prisustvu metilen hlorida (500 mL), organska faza se suši propuštanjem preko MgSO4. Uparavanjem pod sniženim pritiskom se dobija intermedijer 90 (64 g) u vidu čvrste materije bež boje, koja se koristi u sledećem koraku bez dodatne obrade.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9,70 (m, 1H), 9,20 (s, 1H), 7,12 (t, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,65 (dd, 1H), 4,90 (kvint, 1H), 1,42 (d, 3H)
IR (cm<-1>): 3298, 1702, 1153
Intermedijer 93 :
Etape 1
U rastvor intermedijera 90 (21 g, 90 mmol) u DMF-u (450 mL) doda se K2CO3(15 g, 108 mmol) i zatim propargil bromid (11 mL, 98 mmol). Mešavina se meša na 60°C u toku 4 sata. Posle kontrolisanja pomoću HPLC reakciona smeša se ohladi na temperaturu sredine, izruči se u smešu voda/led (1 L/1 kg). Čvrsta materija se filtrira kroz filter od sinterovanog stakla, ispere se sa vodom. Sušenjem pod vakuumom se proizvodi očekivani intermedijer (24 g) u vidu čvrste materije bež boje, koja se koristi u sledećem koraku bez dodatne obrade.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9,70 (s široka, 1H), 7,28 (t, 1H), 6,92 (m, 3H), 5,00 (kvad, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,42 (t, 1H), 1,45 (d, 3H)
IR (cm<-1>): 3301, 1693, 1158
Etape 2
Suspenzija intermedijera koji je prethodno dobijen (5 g, 11 mmol, 1ekv) u dietilanilinu (7 mL) se greje u mikrotalasnom reaktoru (CEM, DISCOVER, mode standard) 40 minuta na 210°C. Reakciona mešavina se izruči u smešu voda/led/AcOEt (0,2 L/0,2 kg/0,2 L) uz mešanje, zatim se tretira sa 12N HCl sve do stabilnog pH 1, organska faza se ispira sa zasićenim rastvorom NaCl (1L), zatim se suši propuštanjem preko MgSO4. Uparavanje pod sniženim pritiskom proizvodi ulje koje se podvrgava hromatografiji na silika gelu uz primenu smeše eluanta CH2Cl2/cikloheksan (30/70 do 50/50). Dobija se smeša dva jedinjenja a i b (2,3 g) u vidu ulja žute boje (odnos a/b : 56/43).
Intermedijer a :
[0125]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9,90 (s, 1H), 7,15 (t, 1H), 6,9-6,7 (2d, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,00 (m, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,70 (m, 2H), 1,40 (d, 3H)
IR (cm<-1>): 3284, 1692
Etape 3
U rastvor a/b (7,1 g, 26,1 mmol, 1ekv) u metanolu (700 mL) doda se Pd(OH)2(2,9 g, 40% tež). Nastala smeša se meša na atmosferskom pritisku i na temperaturi sredine do nestanka polaznih materijala (prati se pomoću GC). Reakciona smeša se filtrira. Uparavanjem filtrata pod sniženim pritiskom proizvodi smešu intermedijera 93a/93b (5,8 g) koja se bez dodatne obrade koristi u sledećem koraku.
Intermedijer 93a :
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,80 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 6,90 (d široka, 1H), 6,65 (d široka, 1H), 5,10 (kvint, 1H), 4,10 (t, 2H), 2,85-2,6 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,40 (d, 3H) IR (cm<-1>): 3276, 1691, 1181
Intermedijer 94 :
2,2,2-trifluoro-N-[(1R)-1-(8-formil-3,4-dihidro-2H-hromen-5-il)etil]acetamid
U rastvor 93a/93b (2,58 g, 9,4 mmol) u metilen hloridu (40 mL) na 0°C dodaju se TiCl4(1,8 mL, 16 mmol) i zatim Cl2CHOMe (0,78 mL, 8,6 mmol,). Nastala smeša se meša na temperaturi sredine 20 sati, zatim se izruči u mešavinu voda/led (250 mL/250 g). Smeša se dekantuje u prisustvu metilen hlorida (500 mL), organska faza se osuši propuštanjem preko MgSO4. Uparavanjem pod sniženim pritiskom se dobija ulje koje se podvrgava hromatografiji na silika gelu (eluant CH2Cl2/AcOEt (97/3)). Intermedijer 94 (0,9 g) se dobija u vidu ulja.
<1>H NMR (500MHz, CDCl3): δ 10,30 (s, 1H), 10,00 (1H), 7,55 (d, 1H), 7,05 d, 1H), 5,10 (kvad, 1H), 4,28 (t, 2H), 2,9-2,78 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,40 (dd, 3H)
IR (cm<-1>): 3303, 1716, 1660
Priprema fenilnih prekursora – Primeri
Intermedijer 64 :
Dobijen postavljanjem zaštite na amin 48 prema protokolu koji je opisan za intermedijer 158
<1>H NMR (300MHz, CDCl3): δ 6,90 (d, 2H), 4,70 (2m, 2H), 1,40 (m i d, 12H)
IR (cm<-1>): 3420, 1680
Intermedijeri 145 i 146 :
Intermedijer 64 (11 g) se podvrgne hromatografiji pomoću hromatografije na visokom pritisku na hiralnom nosaču (Kolona ChiralPak IC, eluant heptan/THF100/5, detekcija UV na 270 nm) kako bi se dobili intermedijeri 145 (4 g) i 146 (4 g).
Intermedijer 145 :
terc-butil [(1R)-1-(4-bromo-3,5-difluorofenil)etil]karbamat
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): 7,45 (d široka, 1H), 7,20 (d, 2H), 4,65 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,30 (d, 3H)
IR (cm<-1>): 3368, 1678
Opisivanje hiralnosti je izvedeno pomoću IR-VCD polazeći od infra-crvenih spektara (1R)-1-(4-bromofenil)etanamina.
Intermedijer 146 :
terc-butil [(1S)-1-(4-bromo-3,5-difluorofenil)etil]karbamat
<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6): 7,14 (m, 2H), 7,01 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 1,35 (s, 9H), 1,32 (d, 3H)
IR (cm<-1>): 3366, 1678
Opisivanje hiralnosti je izvedeno pomoću IR-VCD polazeći od infra-crvenih spektara (1S)-1-(4-bromofenil)etanamina.
Intermedijeri 145 i 146 mogu, isto tako, da se dobiju polazeći od intermedijera 166 odnosno 161, korišćenjem uslova iz protokola XV.
Intermedijer 166 :
Dobijen reakcijom intermedijera 61 i (R)-(+)-2-metil-2-propansulfinamida prema protokolu XIIIb
LC/MS : [M+H]+ izmereno 339
hemijska čistoća 85%.
Intermedijer 161 :
Dobijen reakcijom intermedijera 61 i (S)-(-)-2-metil-2-propansulfinamida prema protokolu XIIIb
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,34 (d, 2H), 5,81 (d, 1H), 4,41 (kvint, 1H), 1,38 (d, 3H), 1,12 (s, 9H)
IR (cm<-1>): 3174
Intermedijer 5 :
Dobijen stavljanjem zaštite na komercijalni (1R)-1-(4-bromofenil)etanamin prema protokolu koji je opisan za intermedijer 158
<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7,50 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,40 (d, 1H), 4,60 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,30 (d, 3H)
IR (cm<-1>): 3373, 1681.
Intermedijeri 13 i 313 :
Intermedijer 11 :
Dobijen polazeći od intermedijera 9 prema protokolu XII
<1>H NMR (300 MHz; CDCl3) : 7,45 (d, 1H), 7,20 (d, 1H); 7,05 (dd, 1H); 4,05 (kvad, 1H); 2,40 (s, 3H); 1,35 (d, 3H); 1,55 (m, 2H)
Intermedijer 12 :
U rastvor intermedijera 11 (28 g, 131 mmol) u metilen hloridu (1,4 L) na temperaturi sredine, doda se rastvor di-terc-butil-dikarbonata (28 g, 131 mmol) u metilen hloridu (0,36 L). Reakciona smeša se meša 3 sata 30, zatim se vodeni 1N rastvor HCl doda. Organska faza se suši preko MgSO4, zatim se ukoncentriše pod vakuumom. Čvrsti ostatak se meša u pentanu u toku 1 sata, čvrsta materija se sakupi na filteru od sinterovanog stakla. Intermedijer 12 se dobija u vidu čvrste materije bele boje.
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7,50 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 4,54 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,36 (s, 9H), 1,27 (d, 3H)
IR (cm<-1>): 3374, 1684
Intermedijer 12 (122 g) se onda podvrgava hromatografiji pomoću hromatografije uz visok pritisak na hiralnom nosaču (Kolona ChiralPak WHELK (R,R), eluant iPrOH, detekcija : 220nm) da bi se dobili enantiomeri 313 (48 g) i 13 (57 g).
Intermedijer 313 :
αD(589nM) = - 69,9 (c = 0,010 g/mL, MeOH) na 20°C
Optička čistoća: >99%, intermedijer 13< od 1%.
Intermedijer 13 :
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): 7,50 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 4,54 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,36 (s, 9H), 1,27 (d, 1H)
IR (cm<-1>): 3374, 1684
αD(589nM) = 71,80 (c = 0,010 g/mL, MeOH) na 20°C
Optička čistoća: >99%, intermedijer 313< od 1%
Intermedijer 13 može se, isto tako, dobiti polazeći od intermedijera 459 korišćenjem uslova iz protokola XV.
Intermedijer 459 :
Dobijen reakcijom intermedijera 9 i (R)-(+)-2-metil-2-propansulfinamida prema protokolu XIIIb
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,50 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 5,60 (d, 1H), 4,30 (kvint, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,40 (d, 3H), 1,10 (s, 9H)
IR (cm<-1>) : 3207, 1052
Intermedijer 32 :
Intermedijeri 26a/b :
U rastvor natrijum etilata koji je proizveden dodavanjem natrijuma (9,1 g, 396 mmol) u etanol (400 mL) koji je prethodno ohlađen na 0°C, doda se (EtO)2POCH2CN (63 mL, 396 mmol). Nastala smeša se meša na 0°C u toku 30 minuta i zatim se, polagano (otprilike 20 minuta), dodaje komercijalni 3-bromo-4-metilbenzaldehid (77 g, 391 mmol). Reakciona smeša se meša na temperaturi sredine dok ne nestane polazni proizvod, zatim se izruči u vodu (4 L). Talog se filtrira kroz filter od sinterovanog stakla, ispira sa vodom i suši pod vakuumom. Dobija se smeša intermedijera 26a/b (smeša Z i E oblika) (81 g) i koristi se u sledećem koraku.
Intermedijer 27 :
U rastvor intermedijera 26a/b (75 g, 338 mmol) u izopropanolu (1 L) doda se NaBH4(51 g, 1,35 mol). Reakciona smeša se greje na 90-100°C tokom 48 sati i meša uz vraćanje na temperaturu sredine u toku 2 dana. Rastvarač se uparava, ostatak se stavi u vodu, pažljivo neutrališe sa koncentrovanom HCl i, ekstrahuje sa AcOEt. Organska faza se ispira sukcesivno sa vodom, sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl i, zatim se suši preko MgSO4i ukoncentriše pod vakuumom. Ovo ulje se podvrgne hromatografiji na silika gelu (metilen hlorid 100%). Intermedijer 27 (58 g) je dobijen u vidu ulja.
<1>H NMR (400 MHz ; CDCl3) : δ 7,40 (d, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,10 (dd, 1H); 2,90 (t, 2H); 2,60 (t, 2H); 2,40 (s, 3H)
IR (cm<-1>) : 2247, 1040.
Intermedijer 28 :
Intermedijer 27 se obradi prema protokolu koji je opisan za intermedijer 599 (protokol V) na koji način se dobija intermedijer 28 (60 g).
<1>H NMR (400 MHz ; CDCl3) : δ 11,0 (m, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,00 (dd, 1H); 2,90 (t, 2H); 2,65 (t, 2H); 2,35 (s, 3H).
IR (cm<-1>) : 3400, 2100, 1697.
Intermedijeri 29a/b : U smešu P2O5(14 g, 100 mmol) i metan sulfonske kiseline (142 mL) prethodno zagrejane na 60°C tokom 2 sata, doda se intermedijer 28 (12 g, 50 mmol). Reakciona smeša se meša 35 minuta na 60°C, zatim se pažljivo izruči na led. Smeša se ekstrahuje sa AcOEt, organska faza se sukcesivno ispere sa vodom, sa 4N vodenim rastvorom NaOH, ponovo sa vodom i na kraju rastvorom HCl. Organska faza se suši preko MgSO4i ukoncentriše pod vakuumom. Ostatak se stavlja u izopropil etar. Dobijena smeša intermedijera 29a/b (5 g) se koristi u sledećem koraku.
Intermedijer 30 : mešavina intermedijera 29a/b (5,2 g, 23 mmol) se obradi prema protokolu koji je opisan za primer 341 zamenjujući metoksilamin hidrohlorid sa obenzilhidroksilamin hidrohloridom. Posle obrade i hromatografije (SiO2, eluant : toluen/CH2Cl280/20), dobija se intermedijer 30 (2,5 g).
<1>H NMR (300 MHz ; CDCl3) : δ 7,55 (s, 1H); 7,50 (s, 1H); 7,4-7,25 (m, 5H); 5,20 (s, 2H); 2,90 (2m, 4H); 2,40 (s, 3H).
Intermedijer 31:
Dobijen polazeći od intermedijera 30 prema proceduri koja je opisana za intermedijer 48 (protokol XII)
<1>H NMR (300 MHz ; CDCl3) : 7,40 (s, 1H), 7,20 (s, 1H) ; 4,30 (t, 1H); 2,90 (m, 1H) ; 2,75 (m, 1H); 2,50 (m, 1H); 2,40 (s, 3H) ; 1,70 (m, 1H); 1,50 (m, 2H)
Intermedijer 32 :
Dobijen postavljanjem zaštite na intermedijer 31 prema protokolu koji je opisan za intermedijer 158 (protokol VI)
<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7,40 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 5,10 (kvad, 1H), 4,70 (d široka, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,80 (m, 1H), 1,50 (s, 9H)
IR (cm<-1>): 3299, 1674
Intermedijer 40 :
Sinteza intermedijera 37 je opisana kao primer za protokol IX.
Intermedijer 39 :
Dobijen polazeći od intermedijera 37 prema protokolu XII
<1>H NMR (300MHz ; CDCl3): 7,49 (t, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,01 (dd, 1H), 4,11 (kvad, 1H), 1,50 (s, 2H), 1,35 (d, 3H)
IR (cm<-1>): 3372, 3288
Intermedijer 40 :
Dobijen postavljanjem zaštite na intermedijer 39 prema protokolu koji je opisan za intermedijer 158 (protokol VI)
<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7,65 (t, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,09 (dd, 1H), 4,60 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,30 (d, 3H)
IR (cm<-1>): 3365, 1678
Intermedijer 676:
Dobijen polazeći od intermedijera 39 prema protokolu XVI
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9,80 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 5,00 (kvint, 1H), 1,45 (d, 3H)
IR (cm<-1>) : 3267, 1702, 1556, 1205, 1146
Intermedijer 60b :
Intermedijer 60 :
4-bromo-3-fluoro-5-metilanilin
Dobijen bromovanjem komercijalnog 3-fluoro-5-metilanilina prema protokolu koji je opisan za intermedijer 67 (protokol VI)
Intermedijer 680 :
Dobijen polazeći od 4-bromo-3-fluoro-5-metilanilina 60 prema protokolu VII
<1>H NMR (300 MHz ; CDCl3) : δ 7,60 (dd, 1H); 7,50 (dd, 1H); 2,60 (s, 3H); 2,50 (s široka, 3H) IR (cm<-1>) : 1687
Intermedijer 60b :
Dobijen polazeći od intermedijera 680 prema protokolu XII
<1>H NMR (300MHz ; DMSO-d6): 7,20 (m, 2H), 3,90 (kvad, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,85 (m, 2H), 1,20 (d, 3H)
IR (cm<-1>): 3650-3030
Intermedijer 73 :
Intermedijer 70 :
Dobijen polazeći od komercijalne 4-bromo-3-hloro-benzojeve kiseline i metilmagnezijum bromida prema protokolu IX
<1>H NMR (400 MHz ; CDCl3): δ 8,00 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 2,60 (s,3H)
IR (cm<-1>): 1680
Intermedijer 72 :
Dobijen polazeći od intermedijera 70 prema protokolu XII
<1>H NMR (400MHz ; CDCl3): 7,55 (d, 1H), 7,50 (sd, 1H); 7,10 (dd, 1H ;) 4,10 (kvad, 1H); 1,60 (m, 2H); 1,35 (d, 3H)
IR (cm<-1>): 3650, 3000
Intermedijer 73 :
Dobijen postavljanjem zaštite na intermedijer 72 prema protokolu koji je opisan za intermedijer 158 (protokol VI)
<1>H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7,55 (d, 1H), 7,40 (sd, 1H), 7,05 (dd, 1H), 4,70 (m, 2H), 1,40 (m, 12H)
IR (cm<-1>): 3365, 1681
Intermedijer 87 :
Intermedijer 84 :
U mešavinu 5-bromo-6-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (10 g, 41mmol) i LiCN (0,27 g, 8,3mmol) u THF-u (105 mL) se doda (Et2O)2POCN (9,5 mL, 62mmol). Smeša se meša na temperaturi sredine u toku 5 sati, zatim se ukoncentriše pod vakuumom. Ostatak se stavi u AcOEt, ispere sa vodom zatim sa vodenim zasićenim rastvorom NaCl. Organska faza se osuši preko MgSO4i ukoncentriše pod vakuumom. Ostatak se stavi u toluen (100 mL) i zatim se tretira sa BF3.OEt2(10,2 mL, 82,96 mmol) tokom 5 sati. Reakciona smeša se ispere sa vodom i zatim sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl. Organska faza se suši preko MgSO4zatim ukoncentriše pod vakuumom. Intermedijer 83 (5-bromo-6-metoksi-3H-inden-1-karbonitril) koji se dobija na ovaj način (11,9 g) koristi se u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. Rastvor 83 (10 g, 41 mmol) u THF-u (70 mL) se dodaje 10 minuta u smešu NaBH4(4,7 g, 124 mmol) u THF-u (100 mL), ovo dodavanje je egzotermično (Tmax 48°C). Smeša se greje na 50°C tokom 2 sata 30, zatim se ohladi do 0°C. Dodaje se 4N rastvor HCl (30 mL), zatim Et2O (250 mL) i voda (50 mL). Organska faza se izdvoji, suši preko MgSO4i ukoncentriše pod vakuumom. Ostatak se prečišćava hromatografijom na silici (eluant CH2Cl2/cikloheksan 50/50). Intermedijer 84 (3 g) se dobija u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H NMR (300 MHz ; CDCl3) : δ 7,45 (s, 1H) ; 6,95 (s, 1H), 4,05 (t, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,0-2,9 (2m, 2H), 2,6-2,4 (2m, 2H)
IR (cm<-1>) : 2238
Intermedijer 86 :
Dobijen polazeći od intermedijera 84 prema protokolu koji je opisan za izradu intermedijera 599 (protokol V)
<1>H NMR (300 MHz ; DMSO-d6) : δ 13,0-11,0 (m, 1H), 7,40 (s, 1H) ; 6,95 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,0-2,75 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,45 (s,3H).
Intermedijer 87 :
U rastvor tBuOH (18,3 mL) i Boc2O (1,56 g, 7,1 mmol) prethodno grejanog 2 sata na 90°C a zatim vraćenog na temperaturu sredine, sukcesivno se dodaju intermedijer 86 (2,31 g, 8 mmol), NEt3(1,13 mL, 8 mmol) i PhO2PON3(1,75 mL). Smeša se greje na 90°C u toku 3 dana i zatim se ukoncentriše pod vakuumom. Ostatak se prečišćava hromatografijom na silici (eluant CH2Cl2100%) da bi se dobio intermedijer 87 (1,5 g).
<1>H NMR (300 MHz ; DMSO-d6) : δ 7,35 (s, 1H) ; 7,00 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,85-2,65 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,30 (s široka, 9H)
IR (cm<-1>) : 3356, 1694
Intermedijer 120 :
Intermedijer 116a :
U rastvor 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-5-amina (40 g, 260 mmol) u DMF-u (750 mL) ohlađenom na -30°C, kap po kap se dodaje rastvor N-bromosukcinimida (47 g) u DMF-u (250 mL). Reakciona smeša se meša 1 sat, zatim se izruči u smešu voda/led (500 mL/500 g) ; formirani talog se solubilizuje u metilen hloridu. Organska faza se suši preko MgSO4, zatim ukoncentriše u vakuumu. Intermedijer 116a se dobija u vidu čvrste materije ljubičaste boje (30 g).
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 6,78 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,25 (m, 4H), 4,90 (s, 2H)
IR (cm<-1>): 3480
Intermedijer 116b :
U smešu intermedijera 116a (7 g, 30 mmol) u vodi (20 mL) se doda HClcc (20 mL), nastala mešavina se ohladi na 0°C i doda se rastvor NaNO2(2,2 g) u vodi (10 mL). Reakciona smeša se meša 1h30 na 0°C, zatim se doda vodeni rastvor KJ (5 g u 7 mL), pa se smeša postepeno zagreva na 90°C. Posle vraćanja na temperaturu sredine, smeša se izruči na led, formirani talog se solubilizuje u AcOEt. Organska faza se ispere sa 0,1N rastvorom natrijum tiosulfata, osuši preko MgSO4, zatim upari pod vakuumom. Intermedijer 116b se dobija u vidu čvrste materije kestenjaste boje (7 g) (koja se može podvrći hromatografiji na silika gelu (cikloheksan/metilen hlorid 80/20 do 0/100)).
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7,25 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,40 (s, 4H)
IR (cm<-1>): 1734
Intermedijer 117 :
U rastvor, koji je degasiran azotom, intermedijera 116b (15 g, 44 mmol) u DMF-u (500 mL), doda se tri-butil-(1-etoksivinil)-kalaj (15 mL, 44 mmol). Rastvor se postavi na 70°C, zatim se doda PdCl2(PPh3)2(3,7 g). Smeša se greje na 70°C do nestanka polaznog intermedijera. Posle povratka na temperaturu sredine, reakciona smeša se sukcesivno tretira sa 10 g KF u vodi (1 L) i etil etrom. Soli se filtriraju i organska faza ukoncentriše pod vakuumom. Ovako dobijeni ostatak se solubiliše u THF-u i meša se 1 sat u prisustvu 30 mL vodenog 1N rastvora HCl. Reakciona smeša se onda dekantuje u prisustvu 1 L Et2O, organska faza se suši preko MgSO4. Uparavanje pod sniženim pritiskom dovodi do dobijanja ulja, koje se podvrgne hromatografiji na silika gelu uz primenu gradijenta eluacije cikloheksan/metilen hlorid (50/50 do 20/80). Intermedijer 117 se dobija u vidu čvrste materije narandžaste boje (4,6 g).
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7,2-7,1 (2d, 2H), 4,40 (s, 4H), 2,55 (s, 3H);7,25 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,40 (s, 4H)
IR (cm<-1>): 1664
Intermedijer 119 :
Dobijen polazeći od intermedijera 117 prema protokolu XII
<1>H NMR (400MHz ; DMSO-d6): 7,08 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,30 (m, 4H), 4,20 (kvad, 1H), 1,20 (d, 3H)
Intermedijer 120 :
Dobijen postavljanjem zaštite na intermedijer 119 prema protokolu koji je opisan za intermedijer 158 (protokol VI)
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7,33 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,30 (m, 4H), 1,35 (s, 9H), 1,20 (d, 3H)
IR (cm<-1>): 3368, 1684
Intermedijer 371 :
Intermedijer 370 :
Dobijen polazeći od intermedijera 117 i (S)-(-)-2-metil-2-propansulfinamida prema protokolu XIIIb
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,12 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 5,59 (d, 1H), 4,63 (m, 1H),4,32 (m, 4H), 1,33 (d, 3H), 1,10 (s, 9H)
IR (cm<-1>) : 3500, 3000, 1056
Intermedijer 371 :
Dobijen polazeći od intermedijera 370 prema protokolu XV
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7,35 (d, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,79 (d, 2H), 4,85 (m, 1H), 4,33 (m, 4H), 1,37 (s, 9H), 1,21 (d, 3H)
IR (cm<-1>): 3260, 1695, 1676
Enantiomerni višak > 99%
Intermedijer 349b :
Intermedijer 349 :
U rastvor intermedijera 117 (10,7 g, 41 mmol) u 160 mL THF-a sukcesivno se dodaju Ti(OEt)4(30 mL, 143 mmol) i zatim, (R)-(+)-2-metil-2-propansulfinamid (5 g, 41 mmol). Reakciona smeša se greje 48 sati na 55°C. Reakciona smeša se ohladi na -40°C i, prenese se putem kanile u suspenziju NaBH4(3,1 g ; 82 mmol) u 46 mL THF-a. Reakciona smeša se na temperaturi sredine pažljivo tretira sa metanolom, zatim razblaži sa 300 mL etil acetata i 700 mL vodenog zasićenog rastvora NaCl. Nastala mešavina se filtrira kroz Célite® koji se ispere sa THF i AcOEt. Filtrat se dekantuje, organska faza se suši propuštanjem preko MgSO4. Uparavanje pod sniženim pritiskom dovodi do dobijanja čvrste materije bele boje, koja se prečišćava na silici uz primenu gradijenta eluacije AcOEt/metilen hlorid 0/100 do 40/60. Dijastereomer 349 (7 g) se izoluje u vidu čvrste materije bele boje.
<1>H NMR (400MHz; DMSO-d6): δ 7,12 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 5,59 (d, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,32 (m, 4H), 1,33 (d, 3H); 1,10 (s, 9H)
IR (cm<-1>): 3265, 1057
GC-EI (70 eV): M+ = 361
Dijastereomerna čistoća : od>99%
Intermedijer 349b :
Dobijen polazeći od intermedijera 349 prema protokolu XV
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7,33 (d široka, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,32 (m široka, 4H), 1,35 (s široka, 9H), 1,21 (d, 3H)
Enantiomerni višak > 99%
Intermedijer 135 :
Intermedijer 131
4-bromo-3-hloro-5-fluoroanilin
Dobijen bromovanjem komercijalnog 3-hloro-5-fluoroanilina prema protokolu koji je opisan za intermedijer 67(protokol VI)
Intermedijer 132 :
Dobijen polazeći od intermedijera 131 prema protokolu VII
<1>H NMR (300MHz, CDCl3) : δ 7,85(s, 1H), 7,60 (d, 1H), 2,60 (s,3H)
IR (cm<-1>) : 1692, 1206.
Intermedijer 134 :
Dobijen polazeći od intermedijera 132 prema protokolu XII
<1>H NMR (300MHz ; CDCl3): 7,30 (s, 1H), 7,05(d, 1H) 4,10 (kvad, 1H); 1,35 (d, 3H)
IR (cm<-1>): 3600, 2500
Intermedijer 135 :
Dobijen postavljanjem zaštite na intermedijer 134 prema protokolu koji je opisan za intermedijer 158 (protokol VI)
<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7,20 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 4,75 (s široka, 1H), 4,70 (m, 1H), 1,40 (s i d, 12H)
IR (cm<-1>): 3367, 1682, 1163
Intermedijer 174 :
Intermedijer 173 :
Intermedijer 173 je proizveden redukcijom intermedijera 156 (4-bromo-3,5-difluorobenzonitril) sa BH3.THF.
<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 8,60 (m, 3H), 7,50 (d, 2H), 4,05 (s, 2H)
IR (cm<-1>): 3450-2400.
Intermedijer 174 :
Dobijen postavljanjem zaštite na intermedijer 173 prema protokolu koji je opisan za intermedijer 158 (protokol VI)
<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7,50 (t, 1H), 7,10 (d, 2H), 4,10 (d, 2H), 1,40 (s, 9H)
IR (cm<-1>): 3323, 1681
Intermedijer 112 :
Intermedijer 195 :
1-bromo-2-fluoro-4-jodo-3-metilbenzen
Dobijen polazeći od komercijalnog 3-fluoro-2-metilanilina prema protokolu koji je opisan za intermedijer 155 (protokol VI)
Intermedijer 196 :
Dobijen polazeći od intermedijera 195 prema protokolu X
<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7,45 (dd, 1H), 7,30 (d, 1H), 2,60 (s, 3H), 1,40 (s, 3H)
IR (cm<-1>) : 1684
Intermedijer 111 :
Dobijen polazeći od intermedijera 196 prema protokolu XII
<1>H NMR (400MHz ; CDCl3): 7,40 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H) ; 4,30 (kvad, 1H) ; 2,30 (s, 3H), 1,60 (m, 2H) ; 1,30 (d, 3H)
IR (cm<-1>): 3750, 2900
Intermedijer 112 :
Dobijen postavljanjem zaštite na intermedijer 111 prema protokolu koji je opisan za intermedijer 158 (protokol VI)
<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7,50 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 4,75 (kvint, 1H), 2,25 (m, 3H), 1,35 (m, 9H), 1,25 (d, 3H)
IR (cm<-1>): 3301, 1690-1664
Intermedijer 187 :
Dobijen polazeći od komercijalnog 4-bromo-3-hloroanilina prema protokolu VI<1>H NMR (400 MHz ; DMSO-d6) : δ 7,70 (d, 1H) ; 7,50 (d, 1H) ; 7,30 (s, 1H) ; 7,20 (dd, 1H) ; 1,45 (s, 6H) ; 1,30 (s, 9H)
IR (cm<-1>) : 3264-2972 ; 1698.
Intermedijer 193 :
Intermedijer 192 :
U rastvor (degasiran sa azotom) intermedijera 187 (12 g, 34 mmol) u DMF-u (240 mL) dodaju se kalaj tri-butil-vinil (10 mL, 34 mmol) i Pd(PPh3)4(2,47 g). Reakciona smeša se greje na 100°C u toku 20h. Posle vraćanja na temperaturu sredine, mešavina se tretira sa vodenim 10% rastvorom KF, nastale soli se filtriraju, filtrat se ekstrahuje sa etil acetatom. Organska faza se ispira sa vodenim zasićenim rastvorom NaCl, osuši preko MgSO4i ukoncentriše pod vakuumom. Ostatak se podvrgne hromatografiji na silika gelu (eluant CH2Cl2(100%)). Intermedijer 192 (4,7 g) je dobijen u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 7,60 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 6,99 (dd, 1H), 6,85 (m, 1H), 5,82 (d, 1H), 5,40 (d, 1H), 1,52 (s, 6H), 1,31 (s, 9H)
IR (cm<-1>) : 3327, 1689
Intermedijer 193 :
U mešavinu intermedijera 192 (4,7 g, 15 mmol) u dioksanu (95 mL) i vodi (5 mL) doda se OsO4(2,5% težinski u butanolu) (3,2 g) 2,6-lutidin (3,7 g, 31 mmol) i NaJO4(13,6 g, 63 mmol). Reakciona mešavina se meša 1h na temperaturi sredine. Posle dodavanja AcOEt i zasićenog rastvora NaCl, čvrsta materija se filtrira, filtrat se ekstrahuje pomoću etil acetata. Organska faza se ispira sa zasićenim rastvorom NaCl, suši preko MgSO4i ukoncentriše pod vakuumom. Ostatak se podvrgava hromatografiji na silika gelu uz korišćenje eluanta CH2Cl2(100). Intermedijer 193 (4,2 g) se dobija u vidu bezbojnog ulja.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10,40 (s 1H), 7,81 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 1,50 (s, 6H), 1,35 (m, 9H)
IR (cm<-1>) : 3350, 1688193
Intermedijer 200 :
Intermedijer 195 :
1-bromo-2-fluoro-4-jodo-3-metilbenzen
Dobijen polazeći od komercijalnog 3-fluoro-2-metilanilina prema protokolu koji je opisan za intermedijer 155 (protokol VI)
Intermedijer 196 :
Dobijen polazeći od intermedijera 195 prema protokolu X
<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7,45 (dd, 1H), 7,30 (d, 1H), 2,60 (s, 3H), 1,40 (s, 3H)
IR (cm<-1>) : 1684
Intermedijer 197 :
Dobijen reakcijom intermedijera 196 i (R)-(+)-2-metil-2-propansulfinamida prema protokolu XIIIb
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,40 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 4,75 (m, 1H), 2,30 (d, 3H), 1,45 (d, 3H), 1,20 (s, 9H), 3,30 (m, 1H)
IR (cm<-1>): 3378, 3290, 1620
Intermedijer 200 :
Dobijen polazeći od intermedijera 197 prema protokolu XV
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7,50 (2m, 2H), 7,10 (d, 1H), 4,75 (m, 1H), 2,25 (d, 3H), 1,35 (s, 9H), 1,25 (d, 3H)
IR (cm<-1>): 3373, 1681
Enantiomerni višak > 99%
Intermedijer 211 :
Intermedijer 210 :
U smešu TiOiPr4(16 mL, 54 mmol) u etanolu (70 mL) doda se NEt3(7,7 mL, 55,3 mmol), metilamin hidrohlorid (3,7 g, 54,8 mmol) i intermedijer 61 (7 g, 27,8 mmol). Reakciona smeša se meša na temperaturi sredine u toku 40 sati, zatim se, deo po deo, doda NaBH4(1,56 g, 41,4 mmol). Posle 20 sati mešanja, reakciona smeša se pažljivo izruči u vodeni 2N rastvor NH4OH, a dobijeni talog se filtrira i ispira sa metilen hloridom. Filtrat se dekantuje, organska faza ispira sa vodenim 2N rastvorom HCl, te kisela faza vrati na bazni pH pomoću 20% rastvora sode. Proizvod se ekstrahuje sa metilen hloridom, organska faza se suši preko MgSO4, upari pod sniženim pritiskom kako se dobija ulje, koje se prečišćava na silika gelu uz primenu gradijenta elucije metilen hlorid/etanol 100/0 do 95/5. Intermedijer 210 se izoluje u vidu ulja (1,5 g).
<1>H NMR (400MHz; DMSO-d6): δ 7,25 (d, 2H), 3,6 (q, 1H), 2,5-2,15 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,20 (d, 3H)
IR (cm<-1>): 3280-3360
Intermedijer 211 :
Dobijen postavljanjem zaštite na intermedijer 210 prema protokolu koji je opisan za intermedijer 158 (protokol VI)
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7,12 (m, 2H), 5,20 (s široka, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,45 (d, 3H), 1,39 (s široka, 9H)
IR (cm<-1>): 1686
Intermedijer 217 :
Intermedijer 195 :
1-bromo-2-fluoro-4-jodo-3-metilbenzen
Dobijen polazeći od komercijalnog 3-fluoro-2-metilanilina prema protokolu koji je opisan za intermedijer 155 (protokol VI)
Intermedijer 196 :
Dobijen polazeći od intermedijera 195 prema protokolu X
<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7,45 (dd, 1H), 7,30 (d, 1H), 2,60 (s, 3H), 1,40 (s, 3H)
IR (cm<-1>) : 1684
Intermedijer 215 :
Dobijen reakcijom intermedijera 196 i (S)-(-)-2-metil-2-propansulfinamida prema protokolu XIIIb
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,50 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 5,70 (d, 1H), 4,55 (kvint, 1H), 2,25 (d, 3H), 1,35 (d, 3H), 1,10 (s, 9H)
IR (cm<-1>) : 3353, 3298, 1121
Intermedijer 217 :
Dobijen polazeći od intermedijera 215 prema protokolu XV
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7,50 (t i m, 2H), 7,10 (d, 1H), 4,75 (m, 1H), 2,25 (d, 3H), 1,35 (s, 9H), 1,25 (d, 3H)
IR (cm<-1>): 3373, 1681
Enantiomerni višak > 99%
Intermedijer 612 :
U rastvor komercijalnog 5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (5 g, 23 mmol) u etanolu (47 mL) sukcesivno se dodaju hidroksilamin hidrohlorid (3,1 g, 44 mmol) i piridin (9,5 mL). Reakciona smeša se meša 8 sati na 80°C. Piridin se upari pod vakuumom, ostatak se stavlja u vodu, zatim ekstrahuje sa metilen hloridom. Posle sušenja organske faze preko MgSO4i ukoncentrisavanja, intermedijer 612 je dobijen u vidu čvrste materije (5,13 g) i korišćen je bez dodatne obrade u sledećem koraku.
<1>H NMR (300MHz; DMSO-d6): δ 11,0 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,45 (2d, 2H), 3,0-2,8 (2m, 4H) IR (cm<-1>): 3100
Intermedijer 613 :
Na 0°C, mešavina jedinjenja 612 (0,5 g, 2,2 mmol), MoO3(0,42 g, 2,9 mmol) u metanolu (22 mL) je pažljivo tretirana sa NaBH4(0,84 g, 2,2 mmol) uz održavanje temperature ispod 36°C. Reakciona smeša se meša 1 sat na 0°C, zatim na temperaturi sredine 18 sati, pre nego što se ukoncentriše pod vakuumom. Ostatak se pažljivo stavi u vodeni 1N rastvor HCl i etil acetat, soli se filtriraju i filtrat dekantuje. Vodena faza se zaalkališe i zatim ekstrahuje sa metilen hloridom. Posle sušenja preko MgSO4i ukoncentrisavanja pod vakuumom, dobija se intermedijer 613 (0,28 g).
<1>H NMR (300MHz ; DMSO-d6): δ 7,35 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 4,15 (t, 1H), 2,85-2,7 (m, 2H), 2,3-1,55 (m, 2H), 2,00 (m, 2H)
IR (cm<-1>): 3400-3300
Intermedijer 225 :
Dobijen postavljanjem zaštite na intermedijer 613 prema protokolu koji je opisan za intermedijer 158 (protokol VI)
<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7,36 (s široka, 1H), 7,33 (d široka, 1H), 7,19 (d, 1H), 5,12 (kvad, 1H), 4,69 (m, 1H), 2,93 (ddd, 1H), 2,82 (ddd, 1H), 2,57 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,48 (s, 9H) IR (cm<-1>): 3316, 1682
Intermedijer 225 (18 g) je prečišćen hromatografijom sa visokim pritisku na hiralnom nosaču (Kolona ChiralPak T101, eluant iPrOH/CH3CN 10/90, detekcija: 275nm) kako su se dobili enantiomeri 615a (9,8 g) i 615b (7,4 g).
Intermedijer 615a: αD(589nM) = 76,78 (c = 0,011 g/mL, MeOH) na 20°C
Intermedijer 615b: αD(589nM) = -77,52 (c = 0,011 g/mL, MeOH) na 20°C
Intermedijer 245 :
Intermedijer 240 :
4-bromo-2,3-difluorobenzonitril
Dobijen polazeći od komercijalnog 2,3-difluoroanilina prema protokolu koji je opisan za proizvodnju intermedijera 156 (protokol VI)
Intermedijer 241 :
Dobijen obradom intermedijera 240 (0,5 g, 2,3 mmol) u metanolu (12 mL) na 0°C, u prisustvu natrijum metilata (0,25 g, 4,6 mmol).
Reakciona smeša se meša 72 sata na temperaturi sredine, zatim se izruči u vodu. Talog koji se sakupi na filteru od sinterovanog stakla, osuši se pod vakuumom. Dobijen je intermedijer 241 (0,3 g).
<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7,30 (dd, 1H), 7,22 (d, 1H), 4.16 (s, 3H)
IR (cm<-1>): 3091, 2233, 1674
GC-EI (70 eV): M+. = 229
Intermedijer 242 :
Dobijen polazeći od intermedijera 241 prema protokolu VIII
<1>H NMR (400 MHz ; DMSO-d6) : δ 7,52 (dd, 1H), 7,39 (dd, 1H), 3,97 (s, 3H), 2,55 (s, 3H) IR (cm<-1>) : 1681
Intermedijer 244 :
Dobijen polazeći od intermedijera 242 prema protokolu XII
<1>H NMR (400MHz ; DMSO-d6): 8,45 (s, 3H), 7,55 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 4,60 (kvad, 1H), 3,95 (s, 3H), 1,50 (d, 3H)
IR (cm<-1>): 3170-2400
Intermedijer 245 :
Dobijen postavljanjem zaštite na intermedijer 244 prema protokolu opisanom za intermedijer 158 (protokol VI)
<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7,47 (d široka, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 4,88 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 1,36 (s, 9H), 1,25 (d, 3H)
<19>F NMR: -125
Intermedijer 255 :
Intermedijer 252 :
Dobijen polazeći od komercijalnog 2,3-dimetilanilina prema proceduri opisanoj za intermedijer 156 (protokol VI)
Intermedijer 253 :
Dobijen polazeći od intermedijera 252 prema protokolu VIII
<1>H NMR (300 MHz ; DMSO-d6) : δ 7,55 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,30 (s, 3H)
IR (cm<-1>): 1684
Intermedijer 254 :
Dobijen polazeći od intermedijera 253 prema protokolu XII
<1>H NMR (400MHz ; DMSO-d6): 8,45 (s, 3H), 7,55 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 4,60 (kvad, 1H), 2,4-2,3 (2s, 6H), 1,45 (d, 3H)
IR (cm<-1>): 3200, 2430
Intermedijer 255 :
Dobijen postavljanjam zaštite na intermedijer 254 prema protokolu koji je opisan za intermedijer 158 (protokol VI)
<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7,45 (dl, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 4,81 (m, 1H), 2,35-2,28 (2s, 6H), 1,35 (s, 9H), 1,20 (d, 3H)
Intermedijer 310 :
Intermedijer 240 :
4-bromo-2,3-difluorobenzonitril
Dobijen polazeći od komercijalnog 2,3-difluoroanilina prema protokolu, koji je opisan za proizvodnju intermedijera 156 (protokol VI)
Intermedijer 306 :
4-bromo-2-etoksi-3-fluorobenzonitril
Dobijen obradom intermedijera 240 (0,5 g, 2,3mmol) u etanolu (12 mL) na 0°C u prisustvu natrijum etilata (0,31 g, 4,6 mmol).
Reakciona smeša se meša 72 sata na temperaturi sredine, zatim se izruči u vodu. Talog koji se sakupi na filteru od sinterovanog stakla, osuši se pod vakuumom.
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7,60 (s, 2H), 4.35 (q, 2H), 1.35 (t, 3H)
IR (cm<-1>): 3085, 2237
Intermedijer 307 :
Dobijen polazeći od intermedijera 306 prema protokolu VIII
<1>H NMR (300 MHz ; CDCl3) : δ 7,33 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 4,26 (kvad, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,45 (t, 3H)
IR (cm<-1>) : 1685
Intermedijer 310 :
Dobijen polazeći od intermedijera 307 prema protokolu XV, intermedijer 307 se prethodno prevede u amin (nije izolovan) prema protokolu XII
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7,45 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 1,35 (m, 12H), 1,20 (d, 3H)
IR (cm<-1>): 3480-3280, 1694
Intermedijer 540 :
Intermedijer 537 :
Dobijen polazeći od 4-bromo-3-fluoro-5-metoksianilina, koji je proizveden bromovanjem 3-fluoro-5-metoksianilina, prema protokolu, koji je opisan za intermedijer 117<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7,55 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,60 (s, 3H)
IR (cm<-1>) : 1682, 1229
Intermedijer 538 :
Dobijen reakcijom intermedijera 537 i (R)-(+)-2-metil-2-propansulfinamida, prema protokolu XIII
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,05-7,00 (2m, 2H), 5,75 (d, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 1,39 (d, 3H), 1,12 (s, 9H)
IR (cm<-1>) : 3265, 1058
Intermedijer 540 :
Dobijen polazeći od intermedijera 538 prema protokolu XV
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7,40 (d, 1H), 6,92 (s široka, 1H), 6,88 (dd, 1H), 4,6 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 1,35 (s široka, 9H), 1,3 (d, 3H)
Optička čistoća: > 99%
Intermedijer 589 :
Dobijen postavljanjem zaštite na komercijalni 1-(4-bromofenil)etanamin, prema protokolu koji je opisan za intermedijer 158 (protokol VI)
<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7,50(d, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,25 (d, 2H), 4,60 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,30 (d, 3H)
IR (cm<-1>): 3373, 1681
Intermedijer 594 :
Dobijen postavljanjem zaštite na komercijalni (1S)-1-(4-bromofenil)etanamin, prema protokolu koji je opisan za intermedijer 158 (protokol VI)
<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7,50 (d, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,25 (d, 2H), 4,60 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,30 (d, 3H)
IR (cm<-1>): 3373, 1681
Intermedijer 608 :
Dobijen polazeći od (4-bromofenil)acetonitrila prema protokolu V u prisustvu 1,3-dibromopropana u prvom koraku.
<1>H NMR (300 MHz ; DMSO-d6) : δ 7,65 (m, 1H) ; 7,50-7,30 (dd, 4H) ; 2,35 (m, 4H) ; 2,00-1,75 (m, 2H) ; 1,30 (m, 9H)
IR (cm<-1>) : 3346, 1683
Intermedijer 623 :
Dobijen polazeći od (4-bromofenil)acetonitrila prema protokolu V u prisustvu 1-bromo-2-(2-bromoetoksi)etana u prvom koraku.
<1>H NMR (300 MHz ; DMSO-d6) : δ 7,50 (d, 2H); 7,30 (d, 2H); 3,75-3,55 (m, 4H); 2,20 (m, 2H); 1,85 (m, 2H); 1,30 (s široka, 9H)
IR (cm<-1>) : 3255-3135, 1692
Intermedijer 633 :
Dobijen polazeći od komercijalnog 5-bromoinden-1-ona prema proceduri, korišćenoj za izradu intermedijera 87
<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7,31 (d i s, 1H), 7,12 (d, 1H), 4,80 (s, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 1,50 (s, 3H), 1,38 (s, 9H)
IR (cm<-1>): 3347, 1694
Intermedijer 645 :
Intermedijer 81 :
Dobijen polazeći od komercijalnog 3-(3-bromo-4-metoksifenil)propannitrila prema protokolu, koji je opisan za dobijanje intermedijera 599 (protokol V)
Intermedijer 82 :
Intermedijer 81 se meša u prisustvu PCl5(44 g, 211 mmol) tokom 2 sata 30 minuta, zatim se smeša pažljivo ukoncentriše pod vakuumom. Ostatak se razblaži sa metilen hloridom (960 mL) i ohladi na 0°C pa obradi sa AlCl3(28 g, 211 mmol). Reakciona smeša se meša 2 sata na 15°C, zatim se pažljivo izruči na led. Smeša se ekstrahuje sa AcOEt, organska faza se sukcesivno ispere sa vodom, sa vodenim 4N rastvorom NaOH, ponovo sa vodom i rastvorom HCl. Organska faza se suši preko MgSO4i ukoncentriše pod vakuumom. Ostatak se ostvaruje iz izopropil etra. Intermedijer 82 (39 g) se dobija u vidu čvrste materije.
<1>H NMR (300 MHz ; CDCl3): δ 7,70 (s, 1H); 7,20 (s, 1H); 3,92 (s, 3H); 3,06 (t, 2H); 2,70 (t, 2H).
IR (cm<-1>) : 1698
Intermedijer 644 :
Dobijen polazeći od intermedijera 82 prema protokolu XIIb
<1>H NMR (300MHz ; CDCl3): 7,35 (s, 1H); 6,90 (s, 1H), 4,30 (t, 1H); 3,90 (s, 3H), 2,85-2,7 (2m, 2H), 2,50 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,50 (m, 2H)
Intermedijer 645 :
Dobijen postavljanjem zaštite na intermedijer 644 prema protokolu koji je opisan za intermedijer 158 (protokol VI)
<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7,35 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,90 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,9-2,6 (2m, 2H), 2,35 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,45 (s, 9H)
IR (cm<-1>): 3309, 1682
Intermedijer 684 :
Sinteza intermedijera 681 je opisana u protokolu VII
Intermedijer 683 :
Dobijen polazeći od intermedijera 681 prema protokolu XII
<1>H NMR (300MHz ; CDCl3): 7,40 (d, 1H), 7,15 (d, 1H); 6,90 (dd, 1H), 4,00 (kvad, 1H) ; 3,85 (s, 3H), 1,90 (m, 2H), 1,20 (d, 3H)
IR (cm<-1>): 3750, 3000
Intermedijer 684 :
Dobijen postavljanjem zaštite na intermedijer 683 prema protokolu koji je opisan za intermedijer 158 (protokol VI)
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7,50 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,80 (dd, 1H), 4,60 (kvint, 1H), 3,80 (s, 3H), 1,38 (m, 9H), 1,30 (d, 3H)
IR (cm<-1)>: 3286, 1690
Intermedijer 714 :
Intermedijer 240 :
4-bromo-2,3-difluorobenzonitril
Dobijen polazeći od komercijalnog 2,3-difluoroanilina prema protokolu koji je opisan za proizvodnju intermedijera 156 (protokol VI)
Intermedijer 711 :
4-bromo-3-fluoro-2-(2-metilpropoksi)benzonitril
Dobijen polazeći od intermedijera 240 (5 g, 23 mmol) i izobutanola (2,1 mL, 23mmol) u DMF-u (100 mL) na 0°C u prisustvu 60% natrijum hidrida u ulju (0,92 g).
Reakciona smeša se meša 72 sata na temperaturi sredine, zatim se izruči u vodu i ekstrahuje s etil etrom. Organska faza se ispira sa vodom, suši preko MgSO4i zatim ukoncentriše. Ostatak se prečišćava na silika gelu (eluant cikloheksan/metilen hlorid 70/30 do 0/100). Dobija se intermedijer 711 (4,1 g).
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7,60 (s, 1H), 4.10 (d, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.00 (d, 6H)
IR (cm<-1>): 2240
GC-EI (70 eV): M+. = 271
Intermedijer 712 :
Dobijen polazeći od intermedijera 711 prema protokolu VIII
<1>H NMR (400 MHz ; DMSO-d6) : δ 7,50 (m, 1H), 7,35 (dd, 1H), 3,90 (d, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,05 (m, 1H), 1,00 (d, 6H)
IR (cm<-1>) : 1686
Intermedijer 714 :
Dobijen polazeći od intermedijera 712 prema protokolu XII
<1>H NMR (400MHz ; DMSO-d6): 8,70 (s široka, 3H), 7,55 (m, 1H), 7,45 (d, 1H), 4,60 (kvad, 1H), 4,0-3,8 (2dd, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,50 (d, 3H), 1,00 (d, 6H)
<19>F NMR: -123 (1F)
IR (cm<-1>): 3154, 2000
Intermedijer 726 :
Intermedijer 723 :
Dobijen polazeći od komercijalnog 3-bromo-4-fluorofenola prema protokolu XI<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7,68 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,44 (t, 2H), 7,38 (t, 1H), 5,28 (s, 2H), 2,51 (s, 3H)
<19>F NMR: -117,49 (1F)
IR (cm<-1>) : 1662
Intermedijer 725 :
Dobijen polazeći od intermedijera 723 prema protokolu XII
<1>H NMR (300/400MHz: DMSO-d6): 7,46 (d, 1H), 7,5-7,35 (m, 5H), 7,31 (d, 1H), 5,15 (2d, 2H), 4,26 (kvad, 1H), 1,85 (s široka, 2H), 1,19 (d, 3H)
<19>F NMR: -117,8 (dd, 1F)
IR (cm<-1>): 3154,2000.
Intermedijer 726 :
Dobijen postavljanjem zaštite na intermedijer 725 prema protokolu koji je opisan za intermedijer 158 (protokol VI)
<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7,40 (m i d, 6H), 7,25 (d, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,95 (m, 1H), 1,35 (s široka, 9H), 1,25 (d, 3H)
IR (cm<-1>): 3303, 1675
Intermedijer 331b :
Sinteza intermedijera 331 je opisana u protokolu XIIIb.
Intermedijer 331b :
Dobijen polazeći od intermedijera 331 prema protokolu XV
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7,46 (d široka, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 4,83 (m, 1H), 1,34 (s široka, 9H), 1,27 (d, 3H)
IR (cm<-1>): 3373, 1678
Enantiomerni višak > 99%
Intermedijer 234 :
Dobijen reakcijom komercijalnog 4,6-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona i (+/)-2-metil-2-propansulfinamida prema protokolu XIII
<1>H NMR (400/500MHz, DMSO-d6): δ 7,28 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 5,90 (d, 1H), 4,78 (kvad, 1H), 2,9-2,7 (2m, 2H), 2,45-1,98 (2m, 2H), 1,16 (s, 9H)
IR (cm<-1>) : 3246
Intermedijer 260 :
Dobijen reakcijom komercijalnog 5,7-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona i (+/)-2-metil-2-propansulfinamida prema protokolu XIII
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 6,98 (m, 2H), 5,64 (d, 1H), 4,89 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 1,07 (s, 9H)
IR (cm<-1>) : 3209, 1048
Intermedijeri 343 i 346 :
Intermedijer 342 :
Dobijen polazeći od intermedijera 260 prema protokolu XV
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7,26 (d, 1H), 6,95 (m, 2H), 5,16 (kvad, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,41 (s, 9H)
IR (cm<-1>): 3241, 1708-1680
Intermedijer 342 (7,9 g) se prečišćava hromatografijom pod visokim pritiskom na hiralnom nosaču (Kolona ChiralPak IC, eluant etanol/n-heptan 10/90, detekcija: 260 nm) kako se dobijaju enantiomeri 343 (3,7 g) i 346 (3,7 g).
Intermedijer 343 :
optička čistoća (Kolona ChiralPak IC3: 3µm, 4,6x250mm, eluant etanol/n-heptan 10/90, detekcija: 210 nm): >99%, intermedijer 346< od 1%
IR (cm<-1>): 3355, 1680
αD(589nM) = 60,7 (c = 0,013 g/mL, EtOH) na 20°C
Intermedijer 346 :
optička čistoća (Kolona ChiralPak IC3: 3µm, 4,6x250mm, eluant etanol/n-heptan 10/90, detekcija: 210 nm): >99%, intermedijer 343< od 1%
IR (cm<-1>): 3354, 1678
αD(589nM) = - 60,7 (c = 0,013 g/mL, EtOH) na 20°C
Intermedijer 269 :
Intermedijer 268 :
Dobijen polazeći od komercijalnog 1-(2,3-difluorofenil)etanona prema protokolu XII
<1>H NMR (400MHz ; DMSO-d6): 7,40 (ddd, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 4,30 (kvad, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,25 (d, 3H)
IR (cm<-1>): 3750, 3000.
Intermedijer 269 :
Dobijen postavljanjem zaštite na intermedijer 268 prema protokolu koji je opisan za intermedijer 158 (protokol VI)
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7,53 (d, 1H), 7,20 (m, 3H), 4,90 (m, 1H), 1,35 (m, 9H), 1,30 (d, 3H),
IR (cm<-1>): 3377, 1681
<19>F NMR : -140, -146
GC-EI (70 eV): 257,1
Intermedijer 288 :
Proizvodnja intermedijera 286 odnosno 287 je opisana u protokolima XIII i XV.
Intermedijer 288 :
Dobijen postavljanjem zaštite na intermedijer 287 prema protokolu koji je opisan za intermedijer 158 (protokol VI)
<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7,42 (d, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,00 (m, 2H), 4,61 (m, 1H), 1,37 (s, 9H), 1,30 (d, 3H)
IR (cm<-1>): 3369, 1682
αD(589nM) = 58,22 (c = 0,0087 g/mL, metanol) na 20°C
Intermedijer 317 :
Dobijen reakcijom komercijalnog 4,6-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona i (R)-(+)-2-metil-2-propansulfinamida prema protokolu XIIIb
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7,29 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 5,91 (d, 1H), 4,79 (m, 1H), 2,9-2,7 (m, 2H), 2,45-1,99 (m, 2H), 1,15 (s, 9H)
IR (cm<-1>) : 3207
Intermedijer 324 :
Intermedijer 322 :
Dobijen reakcijom komercijalnog 3,5-difluoroacetofenona i (S)-(-)-2-metil-2-propansulimamida prema protokolu XIIIb
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,14 (d, 2H), 7,05 (tt, 1H), 4,40 (m, 1H), 3,80 (d, 1H), 1,38 (d, 3H), 1,13 (s, 9H)
IR (cm<-1>) : 3125, 1624, 1598, 1117, 853, 699
Intermedijer 324 :
Dobijen polazeći od intermedijera 322 prema protokolu XV
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7,40 (d, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,00 (m, 2H), 4,65 (m, 1H), 1,35 (s široka, 9H), 1,30 (d, 3H)
IR (cm<-1>): 3364, 1683
Enantiomerni višak > 99%
Intermedijer 334 :
Dobijen reakcijom komercijalnog 1-(2,4-difluorofenil)etanona i (R)-(+)-2-metil-2-propan sulfinamida zatim, redukcijom L-selektrida (1M u THF-u) prema protokolu XIII<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7,6 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 5,45 (d, 1H), 4,65 (kvint, 1H), 1,5 (d, 3H), 1,10 (s, 9H)
IR (cm<-1>) : 3214
<19>F NMR: -111, -114 (2m)
Intermedijer 337 :
Dobijen reakcijom komercijalnog 4,6-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona i (S)-(-)-2-metil-2-propansulfinamida prema protokolu XIIIb
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7,3 (dd, 1H), 7,05 (td, 1H), 5,95 (d, 1H), 4,80 (kvad, 1H), 2,9-2,7 (m, 2H), 2,45-2.0 (m, 2H), 1,15 (s, 9H)
IR (cm<-1>) : 3207
Intermedijer 478 :
Dobijen polazeći od N-[(2,4-difluorofenil)metiliden]-2-metilpropan-2-sulfinamida (prekursor intermedijera 334 pre redukcije) i EtMgCl prema protokolu XIV
<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7,49 (m, 1H), 7,09 (m,1H), 5,44 (d, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,07 (s, 9H), 0,81 (s, 3H)
<19>F NMR: -112,2, -115,4
IR (cm<-1>): 3205, 1049
Intermedijer 367 :
Proizvodnja intermedijera 363 je opisana u protokolu XI.
Intermedijer 365 :
Dobijen polazeći od intermedijera 363 prema protokolu XIIIb
<1>H NMR (400MHz ; DMSO-d6): 7,00 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 7,00-5,0 (m, 3H), 4,20 (kvad, 1H), 1,30 (d, 3H)
IR (cm<-1>): 3300-2000
Intermedijer 366 :
Dobijen postavljanjem zaštite na intermedijer 365 prema protokolu koji je opisan za intermedijer 158 (protokol VI)
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9,40 (m, 1H), 7,35 (d 1, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,90 (dd, 1H), 4,95 (kvint, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,35 (d, 9H), 1,20 (d, 3H)
IR (cm<-1>): 3500, 2600, 1690, 1672.
Intermedijer 367 :
Dobijen polazeći od intermedijera 366 prema protokolu koji je opisan za intermedijer 384 (Protokol XI)
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7,43 (d, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,36 (s, 9H), 1,21 (d, 3H)
IR (cm<-1>): 3368, 1681
Intermedijer 430 :
Dobijen polazeći od intermedijera 366 prema protokolu koji je opisan za intermedijer 562 (Protokol XXI)
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7,50 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,00 (td, 1H), 4,85 (kvint, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 1,35 (m, 9H), 1,30 (d, 3H), 1,15 (t, 3H)
IR (cm<-1>): 3380, 1671
Intermedijer 378:
Dobijen polazeći od komercijalnog 3,5-difluorobenzonitrila prema protokolu VI<1>H NMR (400 MHz ; DMSO-d6) : δ 7,28 (m, 1H) ; 7,00 (m, 1H) ; 6,98 (m, 2H) ; 1,48 (s, 6H) ; 1,30 (m, 9H)
IR (cm<-1>): 3314 ; 1685 ; 1523
Intermedijer 387:
Intermedijer 384 :
Dobijen polazeći od komercijalnog 2-fluorofenola prema protokolu XI, u prisustvu metil jodida u poslednjem koraku.
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7,50 (dd, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,20 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,55 (s, 3H)
IR (cm<-1>) : 1685
Intermedijer 385 :
Dobijen reakcijom intermedijera 384 i (R)-(+)-2-metil-2-propansulfinamida prema protokolu XIIIb
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,30 (d, 1H), 7,12 (m, 2H), 5,63 (d, 1H), 4,72 (m, 1H),3,89 (d, 3H), 1,36 (d, 3H), 1,11 (s, 9H)
<19>F NMR: -130,0
IR (cm<-1>) : 3500, 3000, 1056
Intermedijer 387 :
Dobijen polazeći od intermedijera 385 prema protokolu XV
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7,42 (d široka, 1H), 7,16 (d široka, 1H), 7,10 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 1,36 (s, 9H), 1,25 (d, 3H)
IR (cm<-1>): 3346, 1695
Enantiomerni višak > 99%
Intermedijer 739 :
Intermedijer 737 :
Dobijen reakcijom intermedijera 384 i (S)-(-)-2-metil-2-propansulfinamida prema protokolu XIIIb
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,30 (d, 1H), 7,12 (m, 2H), 5,63 (d, 1H), 4,72 (m, 1H), 3,89 (d, 3H), 1,36 (d, 3H), 1,11 (s, 9H)
<19>F NMR: -130,02
IR (cm<-1>): 3219, 1050.
Intermedijer 739 :
Dobijen polazeći od intermedijera 737 prema protokolu XV
<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7,2-7,0 (m, 3H), 6,95 (m, 1H), 4,98 (kvint, 1H), 3,90 (s, 3H), 1,35 (s, 9H), 1,30 (d, 3H)
IR (cm<-1>): 3353, 1697
Intermedijer 401:
Proizvodnja intermedijera 363 je opisana u protokolu XI.
Intermedijer 400 :
Dobijen polazeći od intermedijera 363 prema protokolu XI, u prisustvu metil jodida u poslednjem koraku.
<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7,20 (ddd, 1H), 7,00 (ddd, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,65 (s, 3H)
IR (cm<-1>) : 1674
Intermedijer 401 :
Dobijen reakcijom intermedijera 400 i (R)-(+)-2-metil-2-propansulfinamida prema protokolu XIIIb
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7,2 (m, 2H), 5,70 (s, 1H), 4,70 (kvint, 1H), 3,85 (d, 3H), 1,35 (d, 3H), 1,10 (s, 9H)
IR (cm<-1>): 3150
Dijastereoizomerna čistoća : >99%
Intermedijer 404:
Dobijen reakcijom intermedijera 400 i (S)-(-)-2-metil-2-propansulfinamida zatim redukcijom L-selektrida (1M u THF-u) prema protokolu XIII
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7,2 (m, 1H), 7,1 (ddd, 1H), 5,40 (d, 1H), 4,75 (kvint, 1H), 3,85 (s, 3H), 1,4 (d, 3H), 1,10 (s, 9H)
IR (cm<-1>): 3260
Intermedijeri 423 i 415:
Intermedijer 414 :
Dobijen polazeći od komercijalnog 4,6-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona prema protokolu XIIIb
<1>H NMR (400MHz ; DMSO-d6): 8,85 (m, 3H), 7,50 (dd, 1H), 7,20 (td, 1H), 4,75 (t, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,10 (m, 1H)
IR (cm<-1>): 3450-2440
Intermedijer 414 (11 g) je prečišćen hromatografijom pod visokim pritiskom na hiralnom nosaču (Kolona ChiralPak T304, eluant Acetonitril : 100 : detekcija 260nm) kako se dobijaju enantiomeri 415 (5,2 g) i 423 (5,5 g).
Intermedijer 415 :
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): 7,00 (td, 1H), 6,80 (dd, 1H), 5,00 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,40 (s, 9H)
Optička čistoća (SFC: Kolona Kromasil-3-amy coat 3µM 4,6x250 mm; CO2/ (etanol/dietilamin:100/0,5): 80/20; Detekcija: 260nm):> 99%, intermedijer 423< od 1%
Intermedijer 423:
Optička čistoća (SFC: Kolona Kromasil-3-amy coat 3µM 4,6x250 mm; CO2/ (etanol/dietilamin:100/0,5) : 80 / 20; Detekcija: 260nm) : > 99%, intermedijer 415< od 1%.
Intermedijer 444 :
Intermedijer 441 :
Dobijen polazeći od komercijalnog 3,5-difluorofenola prema protokolu XI<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7,50-7,30 (m, 6H), 7,05 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 5,20 (s, 2H), 2,45 (s, 3H)
IR (cm<-1>) : 1699
Intermedijer 443 :
Dobijen polazeći od intermedijera 441 prema protokolu XII
<1>H NMR (400MHz ; DMSO-d6): 8,30 (m, 3H), 7,50 (d, 2H), 7,40 (t, td, 3H), 7,00 (dd, 1H), 6,95 (td, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,65 (kvad, 1H), 1,50 (d, 3H)
IR (cm<-1>): 3500-2450
Intermedijer 444 :
Dobijen postavljanjem zaštite na intermedijer 443 prema protokolu koji je opisan za intermedijer 158 (protokol VI)
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7,50 (d, 2H), 7,40 (t, 2H), 7,35 (td, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,75 (td, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,10 (kvint, 1H), 1,45-1,15 (m, 12H)
IR (cm<-1>): 3475, 1709
Intermedijer 558 :
Dobijen polazeći od intemedijera 444 prema sledećem načinu izvođenja :
6,3g intermedijera 444 se stavlja u reakciju debenzilacije u prisustvu 10% mase Pd/C 10% u etil acetatu kako se dobija 4,5g fenolnog intermedijera 556.4,5g intermedijera 556 se prevodi u intermedijer 557 (5.2g triflat) (flash hromatografija na SiO2, gradijent cikloheksan/metilen hlorid 10/90 do 100% metilen hlorida). Intermedijer 557 (4,3g) se transformiše u intermedijer 558 prema sledećem načinu izvođenja :
Smeša 557 (1g, 2.47 mmol), trimetil-boroksina (0,62 g, 5 mmol), K2CO3(1.36 g, 9.8 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) degasirana sa N2u toku 15 minuta se tretira sa Pd(PPh3)4(0,57 g, 0,5 mmol). Reakciona smeša se greje na refluksu 1 sat. Posle vraćanja na temperaturu sredine, čvrsta materija se filtrira, filtrat se ukoncentriše pod vakuumom. Intermedijer 558 (0.55g) se dobija posle prečišćavanja na silici. (dobijanje 2,4g metila nakon flash hromatografije na SiO2, gradijent metilen hlorid 100% do metilen hlorid/AcOEt 90/10 ).
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7,24-6,95 (d široka i m, 1H), 6,95 (ddd, 1H), 6,86 (d široka, 1H), 4,85 (kvint, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,35 (d, 3H), 1,33-1,19 (2s široka, 9H)
IR (cm<-1>): 3468, 1705
Intermedijer 465 :
Dobijen polazeći od komercijalnog 2,4-difluorobenzonitrila prema protokolu VI<1>H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 7,30 (m, 1H); 7,20 (m, 1H); 7,10 (m, 1H); 7,00 (m, 1H); 1,50 (s, 6H); 1,30 (m, 9H)
IR (cm<-1>) : 3410; 1697; 1613; 1160; 848-700.
Intermedijer 484 :
N-[(2,4-difluorofenil)metilidène]-(2S)-2-metilpropan-2-sulfinamid
Dobijen reakcijom 2,4-difluorobenzaldehida sa (S)-(-)-2-metilpropan-2-sulfinamidom prema protokolu XIV
Intermedijer 482 :
U rastvor N-[(2,4-difluorofenil)metiliden]-(2S)-2-metilpropan-2-sulfinamida (5,1 g, 20 mmol) u THF-u (30 mL), ohlađenom na -60°C, doda se rastvor 2-(1,3-dioksolan-2-il)etil-MgBr u metilen hloridu (32 mL) koji je proizveden reakcijom magnezijuma (0,42 g) i 2-(2-bromoetil)-1,3-dioksolana. Reakciona smeša se meša na -60°C u toku 20 minuta, zatim se hidrolizuje na -40°C zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl. Reakciona smeša se dekantuje u prisustvu etil etra, organska faza se ispere sa zasićenim rastvorom NaCl, osuši preko MgSO4i zatim, ukoncentriše. Hromatografijom na silici (eluant CH2Cl2/THF 95/5) dobija se 1,7 g intermedijera 482 u vidu ulja.
<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ ,58 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 5,71 (d,NH), 4,78 (t, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,85-3,73 (2m, 4H), 1,95-1,4 (m, 4H), 1,09 (s, 9H)
IR (cm<-1>): 3230, 1048
Optička čistoća (SFC: Kolona AD 5µM 4,6x250 mm; CO2/ MeOH : 90 / 10; Detekcija: 260nm) : > 98,6%
Intermedijer 483 :
U rastvor intermedijera 482 (5,2 g, 15mmol) u smeši EtOH/H2O (50 mL/50 mL) doda se trifluorosirćetna kiselina (10 mL) i PtO2(0,5 g). Smeša se hidrogenizuje pod atmosferskim pritiskom i na temperaturi sredine tokom 22 sata. Katalizator se filtrira i filtrat ukoncentriše. Ostatak se stavlja u vodu i ekstrahuje se sa etil etrom. Vodena faza se podesi na bazni pH pomoću 10N rastvora NaOH. Posle ekstrakcije sa etil etrom, ispiranja sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl, sušenja preko MgSO4, uparavanja pod sniženim pritiskom dobija se intermedijer 483 (2,2 g).
<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7,59 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 2,9 (m, 2H), 2,75 (s široka, NH), 1,72 (kvint, 2H), 1,4 (m, 1H), 1,12 (m, 1H)
IR (cm<-1>): 3286, 1097, 846
Intermedijer 484 :
Dobijen stavljanjem zaštite na intermedijer 483 prema protokolu koji je opisan za intermedijer 158 (protokol VI)
<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7,21 (dt, 1H), 7,09 (t, 1H), 7,00 (t, 1H), 4,94 (dd, 1H), 3,50 (t, 2H), 2,32 (m, 1H), 1,85 (kvint, 2H), 1,73 (m, 1H), 1,23 (s, 9H)
IR (cm<-1>): 1687, 1117
Enantiomerni višak > 99%
Intermedijer 521 :
N-[(2,4-difluorofenil)metilidène]-(2R)-2-metilpropan-2-sulfinamid
Dobijen reakcijom 2,4-difluorobenzaldehida sa (R)-(+)-2-metilpropan-2-sulfinamidom prema protokolu XIV.
Intermedijer 520, optički inverzan intermedijeru 483, se dobija prema protokolu koji je opisan za intermedijer 483 polazeći od N-[(2,4-difluorofenil)metiliden]-(2R)-2-metilpropan-2-sulfinamida, preko intermedijera 519.
Intermedijer 519 :
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7,60 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 5,7 (d, 2H), 4,8 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,85-3,75 (2m, 4H), 1,95-1,6 (m, 4H), 1,1 (s, 9H)
IR (cm<-1>): 3230, 1047
Optička čistoća (SFC: Kolona AD 5µM 4,6x250 mm; CO2/MeOH: 90/10; Detekcija: 260nm): > 99%.
Intermedijer 520 :
<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7,59 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 2,9 (m, 2H), 2,75 (s široka, NH), 1,72 (kvint, 2H), 1,4 (m, 1H), 1,12 (m, 1H).
IR (cm<-1>): 3286, 1097, 846.
Intermedijer 521 :
Dobijen stavljanjem zaštite na intermedijer 520 prema protokolu koji je opisan za intermedijer 158
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7,3-7,1 (2m, 1H), 7,05 (m, 1H), 5,0-4,85 (m, 1H), 3,6-3,35 (m, 2H), 2,32-1,7 (2m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,35-1,1 (2s, 9H)
IR (cm<-1>): 1687
Intermedijer 492 :
Intermedijer 489 :
Dobijen polazeći od komercijalne 3,5-difluorobenzojeve kiseline i etilmagnezijum bromida prema protokolu IX
GC-EI (70 eV): M+. = 170.
Intermedijer 491 :
Dobijen reakcijom intermedijera 489 i (R)-(+)-2-metil-2-propansulfinamida prema protokolu XIIIb
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,15 (dd, 2H), 7,05 (td, 1H), 5,70 (d, 1H), 4,10 (dd, 1H), 1,85-1,65 (m, 2H), 1,15 (s, 9H), 0,85 (t, 3H)
IR (cm<-1>) : 3151, 1040
Intermedijer 492 :
Dobijen polazeći od intermedijera 491 prema protokolu XV
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7,05 (td, 1H), 7,00 (d široka, 2H), 4,40 (m, 1H), 1,60 (kvint, 2H), 1,35 (s, 9H), 0,80 (t, 3H)
IR (cm<-1>): 3371, 1679
Enantiomerni višak > 99%
Intermedijer 499 :
Izrada intermedijera 497 je opisana u protokolu XIV.
Intermedijer 499 :
Dobijen polazeći od intermedijera 497 prema protokolu XV
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7,05 (m, 3H), 7,40 (d, 1H), 4,25 (t, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,40-1,2 (s, 9H), 0,9-0,7 (2d, 6H)
IR (cm<-1>): 3365, 1678, 1161
Intermedijer 505 :
Izrada intermedijera 496 je opisana u protokolu XIV.
Intermedijer 502 :
Dobijen polazeći od intermedijera 496 i (alil)MgBr prema protokolu XIV (vidi izradu intermedijera 497)
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7,1 (m, 3H), 5,7 (m, 1H), 5,05 (m, 2H), 4,35 (kvad, 1H), 2,65-2,45 (m, 2H), 1,1 (s, 9H)
IR (cm<-1>): 3205, 1053.
Intermedijer 503 :
Dobijen polazeći od intermedijera 502 u prisustvu 10% Pd/C u metanolu pod vodonikom u toku 2 dana (upotrebljeno 2,9 g intermedijera 502, dobijeno 2,9g intermedijera 503).
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7,1 (d, 3H), 5,45 (d, 1H), 4,25 (kvad, 1H), 1,85-1,6 (m, 2H), 1,35-1,15 (m, 2H), 1,1 (s, 9H), 1,85 (t, 3H)
IR (cm<-1>): 3208, 1052
Intermedijer 505 :
Dobijen polazeći od intermedijera 503 prema protokolu XV
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7,38 (d, 1H), 7,1-7,0 (m, 3H), 4,45 (kvad, 1H), 1,55 (m, 2H), 1,35 (s, 9H), 1,4-1,3 (m, 2H), 0,85 (t, 3H)
IR (cm<-1>): 3372, 1681
Intermedijer 510 :
Proizvodnja intermedijera 496 je opisana u protokolu XIV.
Intermedijer 508 :
Dobijen polazeći od intermedijera 496 i i-BuMgCl prema protokolu XIV<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7,1 (m, 3H), 5,45 (d, 1H), 4,3 (kvad, 1H), 1,75-1,5 (m, 2H), 1,5 (m, 1H), 1,1 (s, 9H), 0,9 (2d, 6H)
IR (cm<-1>): 3200, 1725, 1057
Intermedijer 510 :
Dobijen polazeći od intermedijera 508 prema protokolu XV
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7,35 (d široka, 1H), 7,0 (m, 3H), 4,55 (m, 1H), 1,55 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,35 (m, 1H), 0,95 (d, 6H)
IR (cm<-1>): 3367, 1681, 1253
Intermedijer 526 :
Intermedijer 525 :
Dobijen reakcijom (S)-2-metilpropan-2-sulfinamida sa komercijalnim 3-bromo-2-fluoro-benzaldehidom prema protokolu XIV
Intermedijer 526 :
Dobijen obradom intermedijera 525 sa MeMgBr (3M/etar) prema protokolu XIV<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7,60-7,5 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 5,51 (d, 1H), 4,7 (m, 1H), 1,5 (d, 3H), 1,1 (s, 9H)
IR (cm<-1>): 3206, 1048
Intermedijer 550 :
Izrada intermedijera 547 je opisana u protokolu XI.
Intermedijer 548 :
Dobijen reakcijom intermedijera 547 i (R)-(+)-2-metil-2-propansulfinamida prema protokolu XIII
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,50-7,35 (m, 5H), 7,22 (td, 1H), 7,10 (dd, 1H), 5,42 (d, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,75 (m, 1H), 1,35 (d, 3H), 1,10 (s, 9H)
IR (cm<-1>): 3206
Intermedijer 550 :
Dobijen polazeći od intermedijera 548 prema protokolu XV
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7,49 (m, 3H), 7,42 (t, 2H), 7,37 (t, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 5,04 (m, 3H), 1,36 (s, 9H), 1,19 (d, 3H)
IR (cm<-1>): 3329, 1699
Intermedijer 696 :
Intermedijer 693 :
Dobijen polazeći od komercijalne 3,5-difluorobenzojeve kiseline i 3-metoksifenilmagnezijum bromida prema protokolu IX
<1>H NMR (400 MHz ; DMSO-d6): δ 7,60 (m, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,30 (m, 3H), 3,85 (s, 1H)
IR (cm<-1>) : 1665
Intermedijer 695 :
Dobijen polazeći od intermedijera 693 prema protokolu XIIIb
<1>H NMR (300MHz; DMSO-d6): 7,20 (t, 1H), 7,10 (m, 2H); 7,00 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 5,05 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,35 (s široka, 2H)
IR (cm<-1>): 3385-3309, 1594, 1254
Intermedijer 696 :
Dobijen postavljanjem zaštite na intermedijer 695 prema protokolu koji je opisan za intermedijer 158 (protokol VI)
<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 8,00 (d široka, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,10 (m,3H), 6,95 (m, 2H), 6,80 (dd, 1H), 5,70 (d široka, 1H), 3,75 (s, 3H), 1,40 (s široka, 9H)
IR (cm<-1>): 3357, 1684, 1162
Intermedijer 702 :
Intermedijer 699 :
Dobijen polazeći od komercijalne 3,5-difluorobenzojeve kiseline i metilcikloheksilmagnezijum bromida prema protokolu IX
<1>H NMR (400 MHz ; DMSO-d6): δ 7,64 (m, 2H), 7,56 (tt, 1H), 2,90 (d, 2H), 1,83 (m, 1H), 1,6-1,1-0,99 (3m, 10H)
IR (cm<-1>): 1688
Intermedijer 701 :
Dobijen polazeći od intermedijera 699 prema protokolu XIIb
<1>H NMR (400MHz ; DMSO-d6): 8,57 (s široka, 3H), 7,35 (m, 2H); 7,28 (tt, 1H), 4,35 (dd, 1H), 1,85-1,67 (m, 3H), 1,6-0,88 (3m, 10H)
IR (cm<-1>): 3200-2500, 1126.
Intermedijer 702 :
Dobijen postavljanjem zaštite na intermedijer 701 prema protokolu koji je opisan za intermedijer 158 (protokol VI)
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7,00 (m, 3H), 7,38 (d, 1H), 4,60 (m,1H), 1,78-1,55 (2m, 2H), 1,7-0,8 (m, 11H), 1,40 (s, 9H)
IR (cm<-1>): 3280, 1677
Intermedijer 706 :
Intermedijer 705 :
Rastvor komercijalnog 1-(3,5-difluorofenil)etanona (5 g, 32 mmol) i cikloheksanmetilamina (3,6 g, 32 mmol) u toluenu (50 mL) se greje 40 sati na refluksu u azeotropnom sklopu. Toluen se upari i ostatak stavlja u rastvor etanola (40 mL). Rastvor se ohladi na 10°C, zatim se dodaje, deo po deo, NaBH4(1,2 g, 32 mmol); reakciona smeša se meša 2 sata, ponovo se dodaje NaBH4(0,12 g). Posle 30 minuta mešanja, pažljivo se doda vodeni 3N rastvor HCl i etanol se upari pod vakuumom. Ostatak se stavlja u toluen (200 mL) i ispira sa vodenim 40% rastvorom NaOH. Organska faza se suši preko MgSO4, uparava pod sniženim pritiskom kako se dobija intermedijer 705 (4,4 g) koji se bez dodatnog tretmana koristi u sledećem koraku.
<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7,00 (m, 3H), 3,70 (kvad, 1H), 2,20 (dd,1H), 2,05 (dd, 1H), 1,80-1,70 (3m, 10H), 1,30 (m, 1H), 1,20 (d, 3H)
IR (cm<-1>): 2922-2850, 1114
Intermedijer 706 :
Dobijen postavljanjem zaštite na intermedijer 705 prema protokolu koji je opisan za intermedijer 158 (protokol VI)
<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7,10 (tt, 1H), 6,95 (d, 2H), 4,90 (s široka,1H), 3,00 (s široka, 2H), 1,50 (d, 3H), 1,30 (s široka, 9H), 1,70-0,75 (2m, 11H).
<19>F NMR : -110,7
IR (cm<-1>): 1686, 1147
Intermedijer 278 :
Dobijen polazeći od intermedijera 489 prema protokolu XII
<1>H NMR (400MHz ; CDCl3): 6,88 (d, 2H); 6,65 (tt, 1H), 4,10 (kvad, 2H) ; 1,53 (s široka, 2H), 1,35 (d, 3H)
IR (cm<-1>): 3371, 3298
Intermedijer 104 :
Intermedijer 101:
Dobijen polazeći od komercijalne 3-fluoro-5-metoksibenzojeve kiseline i metilmagnezijum bromida prema protokolu IX
<1>H NMR (CDCl3): δ 7,20 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,50 (s, 3H)
Intermedijer 102 :
Dobijen polazeći od intermedijera 101 prema protokolu XII
<1>H NMR (300MHz ; DMSO-d6): 6,75 (t i d, 2H), 6,60 (d i t, 1H), 3,90 (kvad, 1H), 3,75 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,20 (d, 6H)
IR (cm<-1>): 3750-2750
Intermedijer 103 :
Dobijen polazeći od intermedijera 102 prema protokolu XVI
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 6,60 (2m, 2H), 6,55 (t, 1H), 6,40 (m, 1H), 5,10 (kvint, 1H),3,80 (s, 3H), 1,55 (d, 3H)
IR (cm<-1>) : 3240, 1694, 1627, 1595, 1558
Intermedijer 104 :
Dobijen polazeći od intermedijera 103 prema proceduri korišćenoj za transformaciju intermedijera 93a u intermedijer 94 (Protokol XVII)
<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6): 10,30 (s, 1H), 9,90 (1, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,05 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 1,48 (dd, 3H)
IR (cm<-1>): 3294, 1688
Intermedijer 18 :
Proizvodnja intermedijera 17 je opisana u protokolu XVI.
Intermedijer 18 :
Dobijen polazeći od intermedijera 17 prema proceduri korišćenoj za transformaciju intermedijera 93a u intermedijer 94 (Protokol XVII)
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10,31 (s, 1H), 9,94 (m, 1), 7,68 (d, 1H), 7,22 (s široka, 1H) 7,05 (d široka, 1H), 5,06 (kvad, 1H), 3,93 (s, 3H), 1,48 (d, 3H)
IR (cm<-1>): 3299, 1703, 1672
Intermedijer 357 :
2,2,2-trifluoro-N-[(1S)-1-(8-formyl-3,4-dihidro-2H-hromen-5-yl)etil]acétamid
Dobijen polazeći od (S)-(-)-1-(3-metoksifenil)etilamina prema protokolima XVI i XVII
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10,30 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 5,12 (kvad, 1H), 4,25 (t, 2H) 2,9-2,78 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,40 (d, 3H)
<19>F NMR: -72 (dd, 1F)
IR (cm<-1>): 3298, 1701, 1673.
Intermedijer 453:
Intermedijer 451 :
Dobijen polazeći od komercijalnog 2,3-dihidro-4H-hromen-4-ona prema protokolu XII
<1>H NMR (300MHz ; DMSO-d6): 8,70 (m, 3H), 7,60 (d, 1H), 7,25 (t, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,85 (d, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 2,20 (m, 2H)
IR (cm<-1>): 3400-2250
Intermedijer 452 :
Dobijen polazeći od intermedijera 451 prema protokolu XVI
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9,90 (d, 1H), 7,20 (td, 1H), 7,10 (dd, 1H), 6,90 (td, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,10 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 2,10 (2m, 2H)
IR (cm<-1>) : 3266, 1699, 1546, 754, 711
Intermedijer 453 :
Dobijen polazeći od intermedijera 452 prema proceduri korišćenoj za transformaciju intermedijera 93a u intermedijer 94 (Protokol XVII)
<1>H NMR (500MHz, CDCl3): 10,35 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,05 (t, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,4-4,35 (2m, 2H), 2,20 (2m, 2H)
Intermedijer 639:
Intermedijer 352 :
Dobijen stavljanjem zaštite na komercijalni (1S)-1-(3-metoksifenil)etanamin prema protokolu XVI
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7,30 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,85 (m, 2H), 6,68 (m, 1H), 5,10 (kvint, 1H), 3,80 (s, 3H), 1,58 (d, 3H)
IR (cm<-1>) : 3294, 1697, 1151
Intermedijer 639 :
Dobijen polazeći od intermedijera 352 prema proceduri korišćenoj za transformaciju intermedijera 93a u intermedijer 94 (Protokol XVII)
<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6): 10,50 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,60 (s široka, 1H), 5,18 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 1,60 (dd, 3H)
IR (cm<-1>): 3324, 1692-1660
Intermedijer 53:
Intermedijer 47:
Dobijen polazeći od komercijalne 3-metoksi-5-metilbenzojeve kiseline i metilmagnezijum bromida prema protokolu IX
<1>H NMR (CDCl3): δ 7,26 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,29 (s, 3H)
Intermedijer 52 :
Dobijen polazeći od intermedijera 47 prema protokolu XII
<1>H NMR (400/500MHz ; DMSO-d6): 6,72 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 3,90 (kvad, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,70 s, 2H), 1,20 (s, 3H)
IR (cm<-1>): 3750-2750
Intermedijer 53 :
Dobijen polazeći od intermedijera 52 prema protokolu XVI
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9,80 (d, 1H), 6,70-6,65 (3s široka, 3H), 4,95 (kvint, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,40 (d, 3H)
IR (cm<-1>) : 3295, 1694, 1596, 1558, 1185, 1152, 847-685
Intermedijer 651 :
Intermedijer 650 :
Dobijen polazeći od komercijalnog 1-(3,5-dimetilfenil)etanona prema protokolu XII<1>H NMR (300MHz ; CDCl3): 7,00 (m, 2H); 6,90 (m, 1H), 4,05 (kvad, 1H) ; 2,30 (s, 6H), 1,50 (m, 2H), 1,35 (d, 3H)
IR (cm<-1>): 3364, 3290
Intermedijer 651 :
Dobijen polazeći od intermedijera 650 prema protokolu XVI
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 6,98 (s, 1H), 6,92 (s, 2H), 6,40 (s široka, 1H), 5,05 (kvint, 1H), 2,30 (s, 6H), 1,55 (d, 3H)
IR (cm<-1>) : 3298, 1694, 1161
Intermedijer 664:
Intermedijer 664 je proizveden polazeći od intermedijera 90 (koji je i sam proizveden prema Protokolu XVII, polazeći od intermedijera 17, koji je proizveden prema protokolu XVI) sledećim redosledom:
Intermedijer 660 :
U rastvor intermedijera 90 (1 g, 4,3 mmol) u DMF-u (25 mL) doda se kalijum karbonat (0,7 g) zatim alil bromid (0,4 mL, 4,5 mmol). Mešavina se meša na temperaturi sredine tokom 5 sati, zatim se izruči na smešu led-voda. Posle dekantovanja u prisustvu etil etra, organska faza se suši preko MgSO4, zatim se ukoncentriše. Dobijeni ostatak se hromatografiše na silici (eluant : CH2Cl2100%), intermedijer 660 (0,7 g) se dobija u vidu čvrste materije.
<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6): 9,70 (s široka, NH), 7,25 (t, 1H), 6,95-6,80 (m, 3H), 6,10-5,95 (m, 1H), 5,30 (2dd, 2H), 4,95 (kvad, 1H), 4,55 (d, 2H), 1,45 (d, 3H)
IR (cm<-1>): 3319, 1693, 1662, 1157
Intermedijer 662 :
Smešu intermedijera 660 (0,7 g) u dietilanilinu (7 mL) se greje na 210°C tokom 20 sati. Reakciona smeša se ispere sa 1N rastvorom HCl, zatim se ekstrahuje sa metilen hloridom.
Organska faza se suši preko MgSO4, zatim se ukoncentriše. Mešavina izomera 661 i 662 se podvrgne hromatografiji na silici (eluant : CH2Cl2100%), i dobija se izomer 662 (0,15 g).
<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6): 10,0-9,0 (2 s široka, NH-OH), 7,05 (t, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 5,95 (m, 1H), 5,18 (kvad, 1H), 4,90 (m, 2H), 3,45 (d, 2H), 1,40 (d, 3H)
IR (cm<-1>): 3461, 3293, 1698, 1156
Intermedijer 663 :
U rastvor intermedijera 662 (2 g) u smeši 1,4-dioksana (90 mL) i vode (30 mL), sukcesivno se dodaju OsO4(2,5% u t-BuOH) (1,48 g), 2,6-lutidin (1,68 mL) i NaJO4(6 g). Reakciona smeša se meša na temperaturi sredine tokom 20 sati. Posle dekantovanja sa AcOEt, organska faza se ispira sa vodom, sa vodenim 1N rastvorom HCl i sa vodenim zasićenim rastvorom NaCl, organska faza se suši preko MgSO4, zatim ukoncentriše. Ostatak (1 g) se stavi u toluen (100 mL) i obradi sa para-toluensulfonskom kiselinom (0,5 g). Reakciona smeša se greje 1 sat na refluksu. Mešavina se ukoncentriše pod vakuumom i ostatak podvrgne hromatografiji na silici (eluant 100%CH2Cl2). Intermedijer 663 (1 g) se dobija u vidu čvrste materije bele boje.
<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6): 9,80 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,50 (d široka, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,20 (d široka, 1H), 7,10 (d široka, 1H), 5,30 (kvint, 1H), 1,55 (d, 3H)
IR (cm<-1>): 3276, 1695
Intermedijer 664 :
Intermedijer 663 (0,9 g, 3.5 mmol) u rastvoru u etanolu (90 mL) se hidrogenizuje na atmosferskom pritisku i temperaturi sredine u prisustvu Pd(OH)2(0,25 g). Katalizator se odfiltrira, a ukoncentrisavanje filtrata dovodi do dobijanja intermedijera 664 (0,8 g) koji se koristi u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6): 9,90 (s široka, NH), 7,10 (t, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,52 (t, 1H), 3,20 (t, 2H), 1,45 (d, 3H).
IR (cm<-1>): 3272, 1696
Intermedijer 672
Intermedijer 669 :
Dobijen polazeći od komercijalne 3,5-dimetoksibenzojeve kiseline i metilmagnezijum bromida prema protokolu IX
<1>H NMR (300 MHz ; DMSO-d6): δ 7,05 (d, 2H), 6,75 (m, 1H), 3,80 (s, 6H), 2,55 (s, 1H)
IR (cm<-1>): 1681
Intermedijer 671 :
Dobijen polazeći od intermedijera 669 prema protokolu XII
<1>H NMR (300MHz ; CDCl3): 6,50 (d, 2H); 6,32 (t, 1H), 4,02 (kvad, 1H) ; 3,80 (s, 6H), 1,50 (s, 2H), 1,35 (d, 3H)
IR (cm<-1>): 3359, 3295
Intermedijer 672 :
Dobijen polazeći od intermedijera 671 prema protokolu XVI
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9,60 (d, 1H), 6,50 (d, 2H), 6,40 (t, 1H), 4,92 (m, 1H), 3,74 (s, 6H), 1,45 (d, 3H)
IR (cm<-1>) : 3321, 1698, 1608, 1553, 1182-1144
Intermedijer 566:
Intermedijer 563:
Dobijen reakcijom (R)-2-metilpropan-2-sulfinamida sa komercijalnim 3-bromo-2-fluoro-benzaldehidom prema protokolu XIV
Intermedijer 564 :
Dobijen obradom intermedijera 563 sa MeMgBr (3M/etar) prema protokolu XIV
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7,60-7,50 (2m, 2H), 7,16 (t, 1H), 5,53 (d, 1H), 4,7 (m, 1H), 1,48 (d, 3H), 1,09 (s, 9H)
IR (cm<-1>): 3189, 1040
Intermedijer 566 :
Dobijen polazeći od intermedijera 564 prema protokolu XV
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7,55 (2m, 2H), 7,36 (t, 1H), 7,15 (t, 1H), 4,85 (m, 1H), 1,35 (s široka, 9H), 1,3 (d, 3H)
IR (cm<-1>): 3360, 1676
αD (589nM) = 35,09 (0,005 g/mL/MeOH) à 20°C
Intermedijer 585:
Intermedijer 582 :
Dobijen polazeći od komercijalnog 3-bromo-2-metilfenola prema protokolu XI, u prisustvu metilen jodida u poslednjem koraku.
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7,45 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 3,72 (s, 3H), 5,10 (s, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,35 (s, 3H)
IR (cm<-1>) : 1681
Intermedijer 583 :
Dobijen reakcijom intermedijera 582 i (R)-(+)-2-metil-2-propansulfinamida prema protokolu XIII
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,40 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 5,62 (d, 1H), 4,64 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,33 (d, 3H), 1,10 (s, 9H)
IR (cm<-1>): 3215, 1009
Intermedijer 585 :
Dobijen polazeći od intermedijera 583 prema protokolu XV
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7,43 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 4,88 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,35 (s široka, 9H), 1,21 (d, 3H)
IR (cm<-1>): 3353, 1695
Intermedijer 748 :
Intermedijer 743 :
U rastvor komercijalnog 2,3-dihidro-4H-hromen-4-ona (20 g, 135 mmol) u metilen hloridu (400 mL) doda se ZnJ2(0,8 g) i TMSCN (20 g, 201 mmol). Reakciona smeša se meša na temperaturi sredine 20 sati, zatim se organska faza ispere sa vodenim rastvorom NaHCO3(400 mL), osuši preko MgSO4, filtrira i ukoncentriše pod vakuumom. Intermedijer 743 se dobija (32 g) u vidu ulja, koje se koristi u sledećem koraku.
<1>H NMR (400MHz, CDCl3): 7,47 (dd, 1H), 7,18 (dd, 1H), 6,88 (td, 1H), 6,75 (dd, 1H), 4,25 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 0,08 (s, 9H)
Intermedijer 745 i intermedijer 746:
U rastvor intermedijera 743 (2,7 g, 11 mmol) u THF-u (20 mL) doda se rastvor LiAlH4(1M/THF) (23 mmol) razblažen u THF-u (10 mL) i prethodno ohlađen na 0°C. Reakciona mešavina se meša 90 minuta na 5°C, zatim se sukcesivno tretira sa vodom, vodenim 20% rastvorom sode i vodom. Soli se filtriraju, filtrat se ispere vodenim zasićenim rastvorom NaCl, organska faza se suši preko MgSO4i zatim, ukoncentriše. Od dobijenog ostatka (2,4 g) se pravi rastvor u metilen hloridu (20 mL) i obradi se sa rastvorom trifluorosirćetnog anhidrida (2 mL) u metilen hloridu (15 mL). Reakciona smeša se meša 20 sati na temperaturi sredine, zatim se ukoncentriše pod vakuumom. Dobijeni ostatak se podvrgne hromatografiji na silici (eluant : cikloheksan/CH2Cl230/70 do 0/100). Dobija se smeša intermedijera 745 (egzo) i 746 (endo), koja se koristi u sledećem koraku.
Intermedijer 745 :
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): 10,8 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,15 (m, 2H), 6,89 (t, 1H), 6,72 (d, 1H), 4,15 (t, 2H), 2,75 (t, 2H)
IR (cm<-1>): 3350, 1693
Intermedijer 746 :
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): 9,80 (s, 1), 7,22 (t, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,75 (t, 1H), 4,75 (s široka, 2H), 4,2 (s široka, 2H)
IR (cm<-1>): 3300, 1702, 1150
Intermedijer 747 :
Smeša intermedijera 745 i 746 (12 g, 46 mmol) u rastvoru u etanolu (600 mL) se hidrogenizuje pri atmosferskom pritisku na temperaturi sredine u prisustvu Pd/C 10% (1,2 g). Katalizator se odfiltrira i, ukoncentrisavanjem filtrata se dobija jedinjenje 747 (10 g) koje se koristi u Protokolu XVII bez dodatnog prečišćavanja.
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): 9,70 (t, 1), 7,15 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,75 (d, 1H), 4,15-4,1 (m, 2H), 3,55-3,3 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 1,9-1,8 (m, 2H)
IR (cm<-1>): 3300, 1702, 1150
Intermedijer 748 :
Dobijen polazeći od intermedijera 747 prema proceduri korišćenoj za transformaciju intermedijera 93a u intermedijer 94 (Protokol XVII)
<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6): 10,30 (s, 1H), 9,70 (m, 1), 7,57 (dd, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,00 (t, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,48 (d, 3H)
IR (cm<-1>): 3300, 1700, 1672
Reakcije kuplovanja koje su izvedene sa jedinjenjima pronalaska
Protokol XX :Proizvodnja jedinjenja formule (I) u kojima X predstvalja -C(=O)
Jedinjenja formule (I) u kojima X predstavlja -C(=O) mogu da se proizvedu reakcijom kuplovanja putem izmene halogenog metala prema primeru sinteze intermedijera 127 :
Intermedijer 126:
terc-butil (1-{4-[(1-etoksiizohinolin-5-il)(hidroksi)metil]-3,5-difluorofenil}etil)karbamat
U rastvor intermedijera 64 (3 g, 8,92 mmol) u 36 mL THF-a prethodno ohlađenog na -78°C doda se 5,5 mL (8,8 mmol) 1,6N rastvora MeLi u pentanu, uz održavanje unutrašnje temperature ispod -75°C. Posle 15 minuta, dodaje se 3,54 mL (8,8 mmol) rastvora n-BuLi 2,5N u heksanu uz održavanje unutrašnje temperature ispod -75°C. Polse jednog sata, dodaje se rastvor intermedijera 125 (1,9 g, 9,83 mmol) u 80 mL THF-a uz održavanje temperature ispod -75°C. Mešavina se meša na -78°C tokom 1 sata, zatim se u smešu dodaje rastvor THF-a sa 20% vode. Posle vraćanja na temperaturu sredine, smeša se dekantuje u prisustvu etil acetata i zasićenog rastvora NaCl. Organska faza se suši preko MgSO4Uparavanje pod sniženim pritiskom proizvodi ulje, koje se prečišćava na silika gelu (eluant AcOEt/metilen hlorid 10/90). Intermedijer 126 (2,05 g) se dobija u vidu čvrste amorfne bezbojne materije.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,17-8,14 (m, 2H), 7,94 (m, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,38 (d široka, 1H), 7,18 (d široka, 1H), 6,95 (m, 2H), 6,52 (s široka, 1H), 6,34 (s široka, 1H), 4,57 (m, 1H), 1,41 (t, 3H), 1,24 (d, 3H), 4,49 (kvad, 2H), 1,34-1,15 (2 s široka, 9H)
IR (cm<-1>) : 3312, 1685, 1161, 1009, 855-804-757
Intermedijer 127 :
terc-butil (1-{4-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-3,5-difluorofenil}etil)karbamat
Rastvor intermedijera 126 (2,05 g, 4,47 mmol) u 490 mL metilen hlorida je tretiran sa 7,4 g (85 mmol) MnO2, mešavina je mešana u toku 20 sati. Mešavina je filtrirana kroz célite®, célite® je ispran sa CH2Cl2zatim sa AcOEt. Uparavanje pod sniženim pritiskom vodi dobijanju 1,85 g intermedijera 127 u vidu čvrste materije bele boje, koja može da se koristi bez dodatne obrade u sledećem koraku ili da se prečisti na silici (eluant AcOEt/metilen hlorid 5/95).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 8,55 (d, 1H), 8,1-8,2 (dd, 2H), 8,05 (d, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,20 (d, 2H), 4,75 (m, 1H), 4,55 (kvad, 2H), 1,45 (t, 3H), 1,3-1,45 (d et s, 12H) IR (cm<-1>) : 3362-3309, 1675, 1523, 1255-1160, 856-811-788-752
Ovaj redosled je primenjen za proizvodnju sledećih intermedijera :
Intermedijer 7 :
terc-butil {1-[4-(izohinolin-5-ilkarbonil)fenil]etil}karbamat
Dobijen oksidacijom intermedijera nastalog kuplovanjem 5 i 3
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9,45 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,75 (m, 4H), 7,50 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 4,70 (m, 1H), 1,35 (s, 9H), 1,30 (d, 3H)
IR (cm<-1>) : 1697, 1654
Intermedijer 15 :
terc-butil {(1R)-1-[4-(izohinolin-5-ilkarbonil)-3-metilfenil]etil}karbamat
Dobijen oksidacijom intermedijera nastalog kuplovanjem 13 i 3 :
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9,46 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,32 (s široka, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,20 (dl, 1H), 4,65 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,33 (d, 3H)
IR (cm<-1>) : 3359, 1680, 1656
Intermedijer 34 :
terc-butil [5-(izohinolin-5-ilkarbonil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]karbamat
Dobijen oksidacijom intermedijera nastalog kuplovanjem 32 i 3
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9,45 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,10-6,90 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 2,90-2,60 (2m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,85 (m, 1H), 1,40 (s, 9H)
Intermedijer 42 :
terc-butil [5-(izohinolin-5-ilkarbonil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]karbamat
Dobijen oksidacijom intermedijera nastalog kuplovanjem 40 i 3:
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9,45 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,52 (d široka, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 4,71 (m, 1H), 1,35 (s, 9H), 1,35 (t, 3H)
Intermedijer 51 :
terc-butil {1-[3,5-difluoro-4-(izohinolin-5-ilkarbonil)fenil]etil}karbamat
Dobijen oksidacijom intermedijera nastalog kuplovanjem 64 i 3:
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9,50 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,25 (d, 2H), 4,70 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,35 (d, 3H)
IR (cm-1) : 3360, 1684, 1667, 1634, 1248-1167, 862-824-761
Intermedijer 60c :
terc-butil {1-[3-fluoro-4-(izohinolin-5-ilkarbonil)-5-metilfenil]etil}karbamat
Dobijen oksidacijom intermedijera nastalog kuplovanjem karbamata intermedijera 60b i 3:
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9,40 (s, 1H), 8,70 (m, 2H), 8,45 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,10 (dd, 1H), 4,70 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,40 (s široka, 9H), 1,35 (d, 3H)
IR (cm<-1>) : 3500-3080, 1695, 1664, 1619, 1516, 1164, 837-680
Intermedijer 75 :
terc-butil {1-[3-hloro-4-(izohinolin-5-ilkarbonil)fenil]etil}karbamat
Dobijen oksidacijom intermedijera nastalog kuplovanjem 73 i 3
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9,40 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,50 (s široka, 1H), 7,40 (dd, 1H), 4,70 (kvint, 1H), 1,40 (m, 12H)
IR (cm<-1)>: 3500-3060, 1695, 1664, 1600, 1510, 1163, 834-647
Intermedijer 89 :
terc-butil [5-(izohinolin-5-ilkarbonil)-6-metoksi-1-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il] karbamat
Dobijen oksidacijom intermedijera nastalog kuplovanjem 87 i 3
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9,40 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,30 (d široka, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,80 (d široka, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,85 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,00-2,70 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,30 (s, 9H)
IR (cm<-1>) : 3390-3240, 1702, 1654
Intermedijer 114 :
terc-butil {1-[3-fluoro-4-(izohinolin-5-ilkarbonil)-2-metilfenil]etil}karbamat
Dobijen oksidacijom intermedijera nastalog kuplovanjem 112 i 3
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9,50 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 4,90 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,30 (d, 3H)
IR (cm<-1>) : 3360, 1680, 1655, 1615, 1525
Intermedijer 122 :
terc-butil {1-[8-(izohinolin-5-ilkarbonil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-5-il]etil}karbamat Dobijen oksidacijom intermedijera nastalog kuplovanjem 120 i 3
<1>H NMR (400/500 MHz, DMSO-d6) : δ 9,40 (1H), 8,60 (1H), 8,35 (1H), 8,30 (1H), 7,92 (1H), 7,75 (1H), 7,45 (1H), 7,05-7,00 (2H), 4,95 (1H), 4,28-4,00 (4H), 1,40 (9H), 1,30 (3H)
IR (cm<-1>) : 3358, 1677, 1246-1161-1058, 833-787-760
Intermedijer 137 :
terc-butil {1-[3-hloro-5-fluoro-4-(izohinolin-5-ilkarbonil)fenil]etil}karbamat
Dobijen oksidacijom intermedijera nastalog kuplovanjem 135 i 3
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9,50 (s, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 4,72 (m, 1H), 1,40 (s široka, 9H), 1,38 (d, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,38 (d, 3H)
IR (cm<-1>) : 3400, 1675, 1615-1569, 1245-1164, 837-761
Intermedijer 160 :
terc-butil {2-[3,5-difluoro-4-(izohinolin-5-ilkarbonil)fenil]propan-2-il}karbamat
Dobijen oksidacijom intermedijera nastalog kuplovanjem 158 i 3
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9,50 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,05 (d široka, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,35 (s široka, 1H), 7,20 (d, 2H), 1,55 (s, 6H), 1,35 (s široka, 9H) IR (cm<-1>) : 3256, 3206, 1708, 1663, 1633
Intermedijer 165 :
terc-butil [(1S)-1-{4-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-3,5-difluorofenil}etil]karbamat
Dobijen oksidacijom intermedijera nastalog kuplovanjem 146 i 125
<1>H NMR (400/500 MHz, DMSO-d6) : δ 8,55 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,05 (d široka, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,55 (d široka, 1H), 7,25 (d, 2H), 4,75 (m, 1H), 4,55 (kvad, 2H), 1,45 (t, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,35 (d, 3H)
IR (cm<-1>) : 3300, 1677, 1260
Intermedijer 170 :
terc-butil [(1R)-1-{4-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-3,5-difluorofenil}etil]karbamat
Dobijen oksidacijom intermedijera nastalog kuplovanjem 145 i 125
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,55 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,25 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 4,55 (kvad, 2H), 1,45 (t, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,35 (d, 3H)
IR (cm<-1>) : 3363, 1681
Intermedijer 172 :
terc-butil (2-{4-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-3,5-difluorofenil}propan-2-il)karbamat
Dobijen oksidacijom intermedijera nastalog kuplovanjem 158 i 125
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,55 (d, 1H), 8,20-8,10 (dd, 2H), 8,00 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,20 (d, 2H), 4,55 (q, 2H), 1,50 (s, 6H), 1,45 (t, 3H), 1,35 (s široka, 9H)
IR (cm<-1>) : 1712, 1682, 1670
Intermedijer 176 :
terc-butil {4-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-3,5-difluorobenzil}karbamat
Dobijen oksidacijom intermedijera nastalog kuplovanjem 174 i 125
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,54 (dt, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,14 (d široka, 1H), 8,05 (d široka, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,14 (m, 2H), 4,57 (kvad, 2H), 4,24 (d, 2H), 1,46 (t, 3H), 1,41 (s široka, 9H)
IR (cm<-1>) : 3327, 1673, 1251-1160, 1040
Intermedijer 178 :
terc-butil (1-{4-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}etil)karbamat
Dobijen oksidacijom intermedijera nastalog kuplovanjem 112 i 125
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,45 (dt, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,55 (q, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,45 (t, 3H), 1,35 (s, 9H), 1,30 (d, 3H)
IR (cm<-1>) : 3340, 1703, 1660.
Intermedijer 180 :
terc-butil (1-{4-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-3-fluorofenil}etil)karbamat
Dobijen oksidacijom intermedijera nastalog kuplovanjem 40 i 125
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,47 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,70 (t et m, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,55 (d široka, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 4,71 (kvint, 1H), 4,55 (kvad, 2H), 1,48 (t, 3H), 1,45 (d, 3H), 1,40 (s, 9H)
IR (cm<-1>) : 3344, 1681, 1655
Intermedijer 189 :
terc-butil {2-[3-hloro-4-(izohinolin-5-ilkarbonil)fenil]propan-2-il}karbamat
[Dobijen oksidacijom intermedijera nastalog kuplovanjem 187 i 3
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.48 (s, 1H), 8,68 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.44 (d široka, 1H), 7,83 (d široka, 1H), 7,76 (t, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,48 (s široka, 1H), 7.46 (d široka, 1H), 7.37 (s široka, 1H), 1.55 (s, 6H), 1,35 (s široka, 9H)
IR (cm<-1>) : 3265, 1707-1657
Intermedijer 202 :
terc-butil [(1R)-1-{4-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}etil]karbamat
Dobijen oksidacijom intermedijera nastalog kuplovanjem 200 i 125
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,44 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,55 (kvad, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,47 (t, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,30 (d, 3H)
IR (cm<-1>) : 3366, 1681, 1670, 1615-1572, 1291-1265-1251-1167, 808-781-755
Intermedijer 213 :
terc-butil (1-{4-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-3,5-difluorofenil}etil)metil karbamat
Dobijen oksidacijom intermedijera nastalog kuplovanjem 211 i 125
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,55 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,15 (d, 2H), 5,30 (m, 1H), 4,59 (kvad, 2H), 2,70 (s, 3H), 1,52 (d, 3H), 1,49 (t, 3H), 1,43 (s, 9H)
IR (cm<-1>) : 1673, 1632, 1615
Intermedijer 219 :
terc-butil [(1S)-1-{4-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}etil]karbamat
Dobijen oksidacijom intermedijera nastalog kuplovanjem 217 i 125
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,44 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,87 (dl, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,62 (dl, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,34 (d, 1H), 4,87 (m, 1H), 4,56 (kvad, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,46 (t, 3H), 1,37 (s široka, 9H), 1,29 (d, 3H)
IR (cm<-1>) : 3362, 1738, 1681-1666, 1527, 1291-1165
Intermedijer 227 :
terc-butil {(1S)-5-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}karbamat
Dobijen oksidacijom intermedijera nastalog kuplovanjem 615b i 125
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 8,40 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 5,03 (m, 1H), 4,55 (kvad, 2H), 2,90 (dd, 1H), 2,80 (dd, 1H), 2,38 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,42 (s, 9H)
IR (cm<-1>) : 3330, 1708-1694, 1656, 1266-1244, 810-756
Intermedijer 247 :
terc-butil (1-{4-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-3-fluoro-2-metoksifenil}etil)karbamat
Dobijen oksidacijom intermedijera nastalog kuplovanjem 245 i 125
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,45 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,55 (kvad, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,45 (t, 3H), 1,35 (s, 9H), 1,30 (d, 3H)
IR (cm<-1>) : 3341, 1702, 1666
Intermedijer 257 :
terc-butil (1-{4-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-2,3-dimetilfenil}etil)karbamat
Dobijen oksidacijom intermedijera nastalog kuplovanjem 255 i 125
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,45 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,55 (kvad, 2H), 2,30 (2s, 6H), 1,45 (t, 3H), 1,35 (s, 9H), 1,25 (d, 3H)
IR (cm<-1>) : 3346, 1701, 1659
Intermedijer 273 :
terc-butil [(1R)-1-{4-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-3-metilfenil}etil]karbamat
Dobijen oksidacijom intermedijera nastalog kuplovanjem 13 i 125
<1>H NMR (300/400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,42 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,45 (dl, 1H), 7,30 (s široka, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,18 (d široka, 1H), 4,65 (kvint, 1H), 4,55 (kvad, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,45 (t, 3H), 1,40 (s široka, 9H), 1,32 (d, 3H)
IR (cm<-1>) : 3336, 1697, 1657
Intermedijer 312 :
terc-butil (1-{2-etoksi-4-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-3-fluorofenil}etil)karbamat
Dobijen oksidacijom intermedijera nastalog kuplovanjem 310 i 125
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,45 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,55 (kvad, 2H), 4,05 (m, 2H), 1,45 (t, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,35 (d, 3H), 1,30 (d, 3H)
IR (cm<-1>) : 3348, 1710, 1661
Intermedijer 315 :
terc-butil [(1S)-1-{4-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-3-metilfenil}etil]karbamat
Dobijen oksidacijom intermedijera nastalog kuplovanjem 313 i 125
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,45 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,55 (kvad, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,45 (t, 3H), 1,35 (s, 9H), 1,30 (d, 3H)
IR (cm<-1>) : 3392-3355, 1685, 1649
Intermedijer 351 :
terc-butil [(1R)-1-{8-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-5-il} etil]karbamat
Dobijen oksidacijom intermedijera nastalog kuplovanjem 349b i 125
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,41 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,55 (kvad, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 1,45 (t, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,26 (d, 3H)
IR (cm<-1>) : 3346, 1703, 1656, 1614
Intermedijer 373 :
terc-butil [(1S)-1-{8-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-5-il} etil]karbamat
[Dobijen oksidacijom intermedijera nastalog kuplovanjem 371 i 125
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,41 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,55 (kvad, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 1,45 (t, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,26 (d, 3H)
IR (cm<-1>) : 3346, 1703, 1656, 1614
Intermedijer 391 :
terc-butil [(1S)-1-{8-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-5-il} etil]karbamat
Dobijen oksidacijom intermedijera nastalog kuplovanjem 13 i 294
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,36 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,44 (d široka, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,18 (d, 2H), 4,64 (m, 1H), 4,54 (kvad, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,45 (t, 3H), 1,37 (s široka, 9H), 1,32 (d, 3H)
IR (cm<-1>) : 3350, 1677, 1658
Intermedijer 408 :
terc-butil [(1S)-1-{4-[(1-etoksi-4-metilizohinolin-5-il)karbonil]-3-metilfenil}etil]karbamat
Dobijen oksidacijom intermedijera nastalog kuplovanjem 313 i 301
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,40 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,50 (kvad, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,50 (t, 3H), 1,35 (m, 9H), 1,30 (d, 3H)
IR (cm<-1>) : 3410, 1700, 1662
Intermedijer 462 :
terc-butil [(1R)-1-{4-[(1-etoksi-4-metilizohinolin-5-il)karbonil]-3-metilfenil}etil]karbamat
Dobijen oksidacijom intermedijera nastalog kuplovanjem 13 i 302
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,40 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,50 (kvad, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,50 (t, 3H), 1,35 (m, 9H), 1,30 (d, 3H)
IR (cm<-1>) : 3335, 1698, 1662
Intermedijer 542 :
terc-butil [(1R)-1-{4-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-3-fluoro-5-metoksifenil}etil] karbamat
Dobijen oksidacijom intermedijera nastalog kuplovanjem 540 i 125
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,5 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,7 (t, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 4,7 (m, 1H), 4,55 (kvad, 2H), 3,7 (s, 3H), 1,45 (t, 3H), 1,4 (s, 9H), 1,35 (d, 3H)
IR (cm<-1>) : 3389, 1680, 1168
Intermedijer 591 :
terc-butil {1-[4-(izohinolin-5-ilkarbonil)fenil]etil}karbamat
Dobijen oksidacijom intermedijera nastalog kuplovanjem 589 i 3
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9,45 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,75 (m, 4H), 7,50 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 4,70 (m, 1H), 1,35 (s, 9H), 1,30 (d, 3H)
IR (cm<-1>) : 1697, 1654
Intermedijer 596 :
terc-butil {(1S)-1-[4-(izohinolin-5-ilkarbonil)fenil]etil}karbamat
Dobijen oksidacijom intermedijera nastalog kuplovanjem 594 i 3
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9,45 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,75 (m, 4H), 7,50 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 4,70 (m, 1H), 1,35 (s, 9H), 1,30 (d, 3H)
IR (cm<-1>) : 1697, 1654
Intermedijer 603 :
terc-butil {2-[4-(izohinolin-5-ilkarbonil)fenil]propan-2-il}karbamat
Dobijen oksidacijom intermedijera nastalog kuplovanjem 601 i 3
<RMN 1H>(300 MHz, DMSO-d6) : δ 9,50 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,90 (d široka, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,75-7,5 (dd, 4H), 7,30 (m, 1H), 1,55 (s, 6H), 1,30 (m, 9H)
IR (cm<-1>) : 1697, 1654
LCMS [M+H]<+>= 391
Intermedijer 610 :
terc-butil {1-[4-(izohinolin-5-ilkarbonil)fenil]ciklobutil)karbamat
Dobijen oksidacijom intermedijera nastalog kuplovanjem 608 i 3
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9,50 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,9-7,7 (m, 4H), 7,8-7,5 (dd, 4H), 2,40 (m, 4H), 2,05-1,8 (m, 2H), 1,30 (m, 9H)
IR (cm<-1>) : 1697, 1654
LCMS [M+H]+= 403
Intermedijer 617 :
terc-butil [(1R)-5-(izohinolin-5-ilkarbonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]karbamat
Dobijen oksidacijom intermedijera nastalog kuplovanjem 615a i 3
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9,50 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,65 (d et s, 2H), 7,35 (t široka, 1H), 5,05 (m, 1H), 2,9-2,8 (m, 2H), 2,4-1,85 (m, 2H), 1,45 (s, 9H)
IR (cm<-1>) : 3300, 1692-1654
Optička čistoća (Kolona OJ-H, eluant : n-propilalkohol/heptan/dietilamin : 10/90/0,1, detekcija 270nm) : 99%.
Intermedijer 619 :
terc-butil [(1S)-5-(izohinolin-5-ilkarbonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]karbamat
Dobijen oksidacijom intermedijera nastalog kuplovanjem 615b i 3
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9,40 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 5,05 (m, 1H), 3,0-2,7 (2m, 2H), 2,41-1,9 (2m, 2H), 1,45 (s, 9H)
IR (cm<-1>) : 3300, 1692-1654
Optička čistoća (Kolona OJ-H, eluant : n-propilalkohol/ heptan/dietilamin 10/90/0,1, detekcija 270nm) : > 98%
Intermedijer 625 :
terc-butil {4-[4-(izohinolin-5-ilkarbonil)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-il}karbamat
[Dobijen oksidacijom intermedijera nastalog kuplovanjem 623 i 3
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9,45 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,80 (d et t, 2H), 7,76/7,55 (2d, 4H), 7,40 (s široka, 1H, NH), 3,70 (m, 4H), 2,2/1,9 (2m, 4H), 1,35 (s široka, 9H)
IR (cm<-1>) : 3300, 1708-1695, 1655
Intermedijer 635 :
terc-butil [5-(izohinolin-5-ilkarbonil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]karbamat
Dobijen oksidacijom intermedijera nastalog kuplovanjem 633 i 3
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9,40 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,20 (s široka, 1H, NH), 3,00-2,8 (m, 2H), 2,55-1,95 (2m, 2H), 1,40 (s, 3H), 1,30 (s široka, 9H)
IR (cm<-1>) : 3340-3230, 1700, 1653, 1616
Intermedijer 637 :
terc-butil {(1S)-1-[4-(izohinolin-5-ilkarbonil)-3-metilfenil]etil}karbamat
Dobijen oksidacijom intermedijera nastalog kuplovanjem 313 i 3
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,46 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,32 (s široka, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,20 (dl, 1H), 4,65 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,33 (d, 3H)
Intermedijer 647 :
terc-butil [5-(izohinolin-5-ilkarbonil)-6-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]karbamat
Dobijen oksidacijom intermedijera nastalog kuplovanjem 645 i 3
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9,30 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,10 (m, 1H, NH), 6,95 (s, 1H), 5,00 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 2,75-2,90 (2m, 2H), 2,40 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,45 (s, 9H)
IR (cm<-1>) : 3400-3200, 1700, 1651
Intermedijer 686 :
terc-butil {1-[4-(izohinolin-5-ilkarbonil)-3-metoksifenil]etil}karbamat
Dobijen oksidacijom intermedijera nastalog kuplovanjem 684 i 3
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9,40 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 4,70 (tl, 1H), 3,50 (s, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,35 (d, 3H)
IR (cm<-1>) : 3400-3150, 1702-1656, 1607, 1243, 1164, 1032, 832-760
Intermedijer 718 :
terc-butil (1-{4-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-3-fluoro-2-(2-metilpropoksi)fenil}etil) karbamat
Dobijen oksidacijom intermedijera nastalog kuplovanjem intermedijera tercbutilkarbamata 714 i 125
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 8,45 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,70 (t et m, 2H), 7,53 (d, 1H, NH), 7,34 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 5,02 (m, 1H), 4,68 (kvad,, 2H), 3,78 (m, 2H), 2,03 (m, 1H), 1,46 (t, 3H), 1,36 (s široka, 9H), 1,30 (d, 3H), 0,98 (d, 6H)
IR (cm<-1>) : 3354, 1704, 1662, 1264, 1161, 813, 759
Intermedijer 728 :
terc-butil (1-{2-(benziloksi)-4-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-5-fluorofenil}etil) karbamat
Dobijen oksidacijom intermedijera nastalog kuplovanjem 726 i 125
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,46 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,90 (dl, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,66 (dl, 1H), 7,51 (dl, 1H, NH), 7,45-7,30 (m, 6H), 5,21 (dd, 2H), 5,08 (m, 1H), 4,58 (kvad, 2H), 1,48 (t, 3H), 1,39 (s, 9H), 1,30 (d, 3H)
IR (cm<-1>) : 3350, 1679, 1657, 1619
Intermedijer 757 :
terc-butil [(1R)-1-{4-[(8-hloroizohinolin-5-il)karbonil]fenil)etil]karbamat
Dobijen oksidacijom intermedijera nastalog kuplovanjem 5 i 755
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9,70 (s, 1H), 8,68 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,53 (d, 1H, NH), 7,47 (d, 2H), 4,70 (kvint, 1H), 1,36 (s, 9H), 1,32 (d, 3H) IR (cm<-1>) : 3378, 1674, 1669, 1245, 1168, 1062, 836
Intermedijer 182 :
Dobijen kroz dva koraka, polazeći od intermedijera 75
Intermedijer 181 :
terc-butil (1-{3-hloro-4-[(2-oksidoizohinolin-5-il)karbonil]fenil}etil)karbamat
Intermedijer 75, obrađen prema protokolu koji je opisan za intermedijer 123, transformiše se u 181.
MS (DEI 70 eV) = 426,1
Intermedijer 182 :
terc-butil (1-{3-hloro-4-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]fenil}etil)karbamat
U rastvor intermedijera 181 (1,1 g, 2,57 mmol) u etanolu (680 mL), na temperaturi sredine sukcesivno se dodaju etil hloroformijat (0,9 mL) i zatim, posle 5 minuta NEt3(1,9 mL), Reakciona smeša se meša 10 minuta na temperaturi sredine, zatim se ponovo doda etil hloroformijat (0,9 mL). Posle 10 minuta mešanja na temperaturi sredine, reakciona smeša se ukoncentriše pod vakuumom. Ostatak se stavi u vodu i ekstrahuje sa metilen hloridom. Organska faza se suši preko MgSO4i ukoncentriše. Hromatografijom na silici (eluant CH2Cl2/AcOEt 100/0 do 90/10) dobija se intermedijer 182 (0,5 g)
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,50 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,55 (s široka, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,55 (kvad, 2H), 1,45 (t, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,35 (d, 3H)
IR (cm<-1>) : 3336, 1694, 1668
Ova procedura je primenjiva za izradu intermedijera 191 od intermedijera 189 :
Intermedijer 191 :
terc-butil (2-{3-hloro-4-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]fenil}propan-2-il)karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,48 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,78 (d široka, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,46 (s široka, 1H), 7,45 (d široka, 1H), 7,36 (s široka, 1H), 4,57 (kvad, 2H), 1,54 (s, 6H), 1,46 (t, 3H), 1,35 (s široka, 9H)
IR (cm<-1>) : 3350, 1698, 1666, 1243-1159
Intermedijer 395 :
Dobijen kroz tri koraka, polazeći od intermedijera 127
Intermedijer 393 :
terc-butil (1-{4-[(4-bromo-1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-3,5-difluorofenil}etil)karbamat
U rastvor intermedijera 127 (2,7 g, 5,9 mmol) u DMF-u (65 mL) doda se N-bromosukcinimid (1 g, 6 mmol). Reakciona smeša se meša na temperaturi sredine u toku 24 sata. Mešavina se stavi u AcOEt i vodu, organska faza se ispere vodenim zasićenim rastvorom NaCl, osuši preko MgSO4i ukoncentriše. Hromatografijom na silici (eluant CH2Cl2/AcOEt 100/0 do 95/5) dobija se intermedijer 393 u vidu čvrste amorfne materije (1,35 g).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,43 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,74 (t, 1H), 7,52 (d široka, 1H), 7,16 (d, 2H), 4,69 (m, 1H), 4,56 (kvad, 2H), 1,46 (t, 3H), 1,37 (s široka, 9H), 1,30 (d, 3H)
IR (cm<-1>) : 3346, 1708, 1678
Intermedijer 395 :
terc-butil (1-{4-[(1-etoksi-4-etilizohinolin-5-il)karbonil]-3,5-difluorofenil}etil)karbamat
Korak 1 :
U rastvor, degasiran pomoću N2, intermedijera 393 (1,6 g) u DMF-u (33 mL) dodati su vinil-tributilkalaj (0,89 mL) i Pd(PPh3)4(56 mg). Mešavina je grejana na 100°C tokom 5 sati. Posle vraćanja na temperaturu sredine, mešavina se obradi sa vodenim 10% rastvorom KF, soli se filtriraju i filtrat ekstrahuje sa AcOEt. Organska faza se suši nad MgSO4i ukoncentriše pod vakuumom. Očekivani proizvod se dobija hromatografijom na silici (eluant CH2Cl2/AcOEt 100/0 do 90/10) u vidu čvrste amorfne materije (0,9 g).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,45 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,13 (d, 2H), 6,61 (dd, 1H), 5,43 (d, 1H), 5,08 (d, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,57 (kvad, 2H), 1,46 (t, 3H), 1,37 (s široka, 9H), 1,30 (d, 3H)
IR (cm<-1>) : 3344, 1710, 1673, 1631
Korak 2 :
Rastvor intermedijera dobijenog u prethodnom koraku 1 (0,94 g, 1,95 mmol) u etanolu (90 mL) se hidrogenizuje pri atmosferskom pritisku H2i na temperaturi sredine u prisustvu Pd/C 10% (0,2 g) tokom 24 sata. Dodaje se nova količina Pd/C od 10% i mešavina se hidrogenizuje još 24 sata, katalizator se onda odfiltrira i filtrat ukoncentriše pod vakuumom. Hromatografijom na silici (eluant CH2Cl2/cikloheksan 20/80 do 100/0 zatim CH2Cl2/AcOEt 95/5) dobija se intermedijer 395 u vidu čvrste amorfne materije (0,5 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 8,45 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,50 (d široka, 1H), 7,20 (d, 2H), 4,70 (m, 1H), 4,55 (kvad, 2H), 2,65 (kvad, 2H), 1,50 (t, 3H), 1,35 (s široka, 9H), 1,32 (d, 3H), 1,20 t, 3H)
IR (cm<-1>) : 3340, 1678
Intermedijer 433 je dobijen hlorovanjem (sa N-hlorosukcinimidom) intermedijera 170 ili terc-butil (1-{4-[(4-hloro-1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-3,5-difluorofenil}etil)karbamata.
Intermedijer 433 :
terc-butil (1-{4-[(4-hloro-1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-3,5-difluorofenil}etil)karbamat
U rastvor intermedijera 170 (1 g, 2,19 mmol) u CH3CN (30 mL) se doda N-hlorosukcinimid (0,3 g, 2,3 mmol). Reakciona smeša se greje na refluksu u toku 24 sata, a zatim se rastvarač upari pod vakuumom. Ostatak se stavi u AcOEt i ispere sa vodom, organska faza se suši preko MgSO4i ukoncentriše. Hromatografijom na silici (eluant CH2Cl2/AcOEt 98/2) dobija se intermedijer 433 u vidu čvrste amorfne materije (0,6 g).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,43 (dd, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,77 (t, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,16 (d, 2H), 4,69 (m, 1H), 4,57 (kvad, 2H), 1,47 (t, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,31 (d, 3H) IR (cm<-1>) : 3350, 1712-1680
Intermedijer 434 :
terc-butil [(1S)-1-{4-[(4-hloro-1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-3,5-difluorofenil}etil] karbamat
Dobijen polazeći od 165 prema protokolu opisanom za dobijanje intermedijera 433.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,43 (dd, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,77 (t, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,16 (d, 2H), 4,69 (m, 1H), 4,57 (kvad, 2H), 1,47 (t, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,31 (d, 3H) IR (cm<-1>) : 3500-3400, 1679-1632
Intermedijer 688 :
terc-butil {1-[3-hidroksi-4-(izohinolin-5-ilkarbonil)fenil]etil}karbamat
Dobijen kroz dva koraka, obradom intermedijera 686 sa BBr3u metilen hloridu, i obradom formiranog intermedijera fenola 687 u prisustvu Boc2O i NEt3
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 11,30, 9,50, 8,60, 8,40, 7,95, 7,90, 7,82, 7,50, 7,32, 6,97, 6,88, 4,62,1,40, 1,35
IR (cm<-1>) : 3330,1699
LCMS [M+H]+= 392
Intermedijer 230 :
(4-bromo-2,5-difluorofenil)(izohinolin-5-il)metanon
Dobijen oksidacijom intermedijera 229 koji se dobija kuplovanjem 228 i 125 prema sledećem protokolu:
Korak 1 :
Rastvori se 500 mg (1,83 mmol) 1,4-dibromo-2,5-difluorobenzena 228 u 10 mL anhidrovanog THF-a. Ohladi se na -50°C pod argonom i dodaje se, kap po kap, 1 mL (2 mmol, 1,1 ekv.) 2M rastvora u THF-ski magnezijum izopropil hlorid. Temperatura se održava između -50°C i -40°C. Ostavlja se da se meša 30 minuta na-50°C i pomoću HPLC se kontroliše odvijanje reakcije (otprilike 75%). Zatim se doda, sve vreme na - 50°C, rastvor od 0,37 g (1,83 mmol, 1 ekv.) intermedijera 125 u 3 mL anhidrovanog THF-a. Ostavlja se da se temperatura popne na -10°C. Kontrola reakcije pomoću HPLC pokazuje formiranje 68% željenog alkohola. Izvrši se hidroliza sa 15 mL 1N HCl. Ekstrahuje se 3 puta sa 25 mL etra, organska faza se ispere sa vodenim zasićenim rastvorom NaCl, osuši preko MgSO4, filtrira i upari do suvog. Dobijeni ostatak se kristališe iz dihlorometana. Čvrsta materija se zatim filtrira i suši da bi se dobilo 280 mg očekivanog proizvoda u vidu čvrste materije. Kristalizacioni materijal se uparava do suvog i prečišćava pomoću flash-hromatografije na 40 g silike, eluant : gradijent CH2Cl2-AcOEt : 99-1 do 90-10 kako bi se dobilo 200 mg prečišćenog intermedijera.
<1>H NMR (400/500 MHz, DMSO-d6) : δ 8,18 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,41 (d, 1H), 4,52 (kvad, 2H), 1,45 (t, 3H).
IR (cm<-1>) : 1621
Korak 2 :
Oksidacija sa MnO2intermedijera, koji je prethodno dobijen, proizvodi intermedijer 230:
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,50 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,70 (t, 1H), 4,58 (kvad, 2H), 1,46 (t, 3H)
IR (cm<-1>) : 3211, 1652
Intermedijer 232 :
terc-butil [3-fluoro-4-(izohinolin-5-ilkarbonil)benzil]karbamat
Dobijen polazeći od intermedijera 230 prema sledećem protokolu:
Korak 1 :
Napravi se rastvor od 2 mL anhidrovanog DMF-a, degasiranog sa argonom, u koja se stavi 220 mg (0,558 mmol) intermedijera 230. U ovaj rastvor se dodaje, pod argonom, 11 mg (0,055 mmol, 0,1 ekv.) CuJ, 92 mg (0,558 mmol, 1 ekv.) kalijum jodida i 20 mg (0,11 mmol, 0,2 ekv.) fenantrolina. Greje se na 110°C tokom 18h. Kontrola pomoću HPLC pokazuje konverziju od 90% u jodni derivat. Zatim se doda 36 mg (0,0558 mmol, 1 ekv.) kalijum cijanida i nastavlja da se greje na 110°C tokom 3 sata. Konverzija nije potpuna i ostavlja 20% derivata joda. Ponovo se dodaje 5 mg (0,077 mmol, 0,13 ekv.) KCN. Greje se dodatnih 3 sata na 110°C. Reakciona smeša se ohladi i hidrolizuje se sa 10 mL vode. Mešavina se filtrira, čvrsta materija ispira 3 puta sa vodom. Zatim se u filtrat dodaje vodeni amonijakalni rastvor od 5% i etil acetat. Istaloži se čvrsta materija. Ona se filtrira, ispira sa etil acetatom i vodom. Etil acetatna faza se dekantuje, ispira sa vodom zatim sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl. Organska faza se zatim suši preko MgSO4, filtrira i uparava kako se dobija 170 mg ostatka koji se prečišćava putem flashhromatografije na 12 g silike, eluant = CH2Cl2100%, kako se dobija 100 mg očekivanog intermedijera.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,55 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,05 (m, 3H), 7,95 (dd, 1H), 7,70 (m, 1H), 4,60 (kvad, 2H), 1,45 (t, 3H)
IR (cm<-1>) : 2244, 1663
Korak 2 :
Redukcijom intermedijera dobijenog u Koraku 1, prema protokolu koji je opisan za intermedijer 223, dobija se intermedijer 232
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,49 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 4,55 (kvad, 2H), 4,22 (m, 2H), 1,45 (t, 3H), 1,40 (s, 9H)
<19>F NMR : -123, -117
IR (cm<-1>) : 3351, 1676-1662.
Intermedijer 730 :
terc-butil (1-{2-[2-(dimetilamino)etoksi]-4-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-5-fluorofenil} etil)karbamat
Intermedijer 730 je dobijen u dve etape, polazeći od intermedijera 728 :
Korak 1 :
Intermedijer 728 ili terc-butil (1-{2-(benziloksi)-4-[(1-etoksiizohinolin-5-il) karbonil]-5-fluorofenil}etil)karbamat se transformiše u odgovarajući fenolni derivat prema uslovima koji su opisani za dobijanje jedinjenja 553 (intermedijer 555).
Korak 2 :
Od prethodno dobijenog fenolnog intermedijera (1 g, 2,2 mmol) se pravi rastvor u THF-u i, u prisustvu komercijalnog dimetil-etanol-amina (0,22 mL), tretira se sa trifenilfosfinom (0,87 g, 3,3 mmol) i diizopropilazodikarboksilatom (0,65 mL, 3,3 mmol). Reakciona smeša se meša na temperaturi sredine u toku 3 dana. Posle ukoncentrisavanja u vakuumu, ostatak se podvrgava hromatografiji na silici (eluant : CH2Cl2/EtOH 90/10), dobijena čvrsta materija se reksristališe u metanolu. Intermedijer 730 se dobija u obliku čvrste materije (0,36 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 8,45 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,55 (d, 1H, NH), 7,30 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 5,00 (kvint, 1H), 4,60 (kvad, 2H), 4,10 (t, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,20 (s, 6H), 1,50 (t, 3H), 1,40 (s široka, 9H), 1,30 (d, 3H)
IR (cm<-1>) : 3410, 1679, 1630, 1533, 1166
Ketonski intermedijeri, dobijeni po protokolu XX, podvrgavaju se uklanjanju zaštite u kiseloj sredini da bi se dobili konačni proizvodi, kao što su u primeru za proizvod P110:
(HCl anhydre = anhidrovana HCL)
Proizvod P110 :
[4-(1-aminoetil)fenil](izohinolin-5-il)metanon hidrohlorid
U rastvor intermedijera 591 (2,9 g, 7,7 mmol) u Et2O (60 mL) doda se rastvor 2N etarskog hlorovodonika (30 mL). Dobijena suspenzija se meša na temperaturi sredine tokom 4 dana. Talog se sakupi na filteru od sinterovanog stakla i suši u vakuumu, proizvod P110 se dobija u vidu čvrste materije bele boje (2,05 g).
Ketonski intermedijeri 1-etoksiizohinolin-5-ila se zatim podvrgavaju uklanjanju zaštite prema jednom od dva prethodno opisana primera za P17 i P68:
Proizvod P17 :
[4-(1-aminoetil)-2,6-difluorofenil](1-hidroksiizohinolin-5-il)metanon hidrohlorid
Mešavina 11,86 g (36 mmol) intermedijera 127 u 710 mL 4N HCl se greje na 80°C tokom 48h. Nakon praćenja putem HPLC, reakciona smeša se ohladi na 0°C i čvrsta materija se filtrira na filteru od sinterovanog stakla kako se dobija 8,2 g proizvoda P17 u vidu čvrste materije bele boje (1,1% proizvoda deaminacije).
Proizvod P68 :
5-{4-[(1R)-1-aminoetil]-2-metilbenzoil}-3-metilizohinolin-1(2H)-on metansulfonat
Rastvor intermedijera 391 (0,7g, 1,58 mmol) u smeši 1,4-dioksan/vode (14 mL/4 mL) i metan sulfonske kiseline (0,51 mmol) se greje na 80°C tokom 24 sata. Reakciona mešavina se ukoncentriše pod vakuumom i ostatak stavi u CH3CN. Dobijena čvrsta materija se filtrira i suši pod vakuumom. Dobija se proizvod P68 u vidu čvrste materije.
Proizvodi P9, P10, P22 i P23 su dobijeni razdvajanjem odgovarajućih racemskih proizvoda :
proizvod P6 u vidu slobodne baze (3,4 g) podvrgava se hromatografiji putem hromatografije na visokom pritisku sa hiralnim nosačem (Kolona OD, eluant CH3CN, detekcija : 255nm) da bi se posle prevođenja u soli dobili proizvodi P9 i P10.
Proizvod P11 u vidu slobodne baze (1,8 g) podvrgava se hromatografiji putem hromatografije na visokom pritisku sa hiralnim nosačem (Kolona AD, eluant MeOH, detekcija : 295nm) da bi se posle prevođenja u soli dobili proizvodi P22 i P23.
Protokol XXI: Alternativni postupak proizvodnje jedinjenja formule (I) u kojima X predstavlja -C(=Q)
Jedinjenja formule (I) u kojima X predstavlja -C(=O)- mogu se takođe proizvesti reakcijom kuplovanja putem orto-metalacije koje se izvodi prema primeru sinteze intermedijera 333 ovde u nastavku :
Intermedijer 332 :
terc-butil [(1R)-1-{3-[(1-etoksiizohinolin-5-il)(hidroksi)metil]-2,4-difluorofenil}etil] karbamat
U rastvor intermedijera 331b (35 g, 137 mmol) u THF-u (700 mL) ohlađenom na -78°C, u atmosferi azota, se doda 2N rastvor LDA u heptan/THF/etilbenzenu (170 mL, 342 mmol) uz održavanje temperature ispod -75°C. Reakciona smeša se meša na -78°C tokom 30 minuta i, zatim se rastvor intermedijera 125 (28,8 g, 143 mmol) u THF-u (330 mL) dodaje tokom 1 sata uz održavanje temperature ispod -75°C. Reakciona smeša se meša tokom 30 minuta. Reakciona smeša se hidrolizuje sa vodom, zatim se ostavlja da se vrati na temperaturu sredine. THF se uklanja pod sniženim pritiskom. Vodena faza se ekstrahuje sa 2 x 350 mL AcOEt i zatim se organske faze spoje i upare pod vakuumom. Ostatak se prečišćava putem flash-hromatografije na silici (eluant = CH2Cl2/AcOEt : 70/30). Intermedijer 332 (56,3 g) se dobija u vidu čvrste materije žućkaste boje.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,15 (m, 2H), 7,92 (d, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,11 (s široka, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,53 (kvad, 2H), 1,42 (t, 3H), 1,38-1,22 (m, 12H), 1,35 (d, 3H).
<19>F NMR: - 119, -115
IR (cm<-1>) : 3331, 1689, 1572, 1161
Intermedijer 333 :
terc-butil [(1R)-1-{3-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-2,4-difluorofenil}etil]karbamat
Intermedijer 332 se transformiše u intermedijer 333 prema protokolu koji je opisan za intermedijer 127 (Protokol XX).
<1>H NMR (300/400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,55 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,20 (m, 2H), 7,75 (t, 1H), 7,65 (kvad, 1H), 7,55 (d široka, 1H), 7,30 (t, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,55 (kvad, 2H), 1,45 (t, 3H), 1,40 (m, 9H), 1,3 (d, 3H)
Ovaj redosled se koristi za izradu sledećih intermedijera :
Intermedijer 236 :
N-{5-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-4,6-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}-2-metilpropan-2-sulfinamid
Dobijen putem oksidacije intermedijera, koji se dobija kuplovanjem 234 i 125<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,53 (d, 1H), 8,19 (2d, 2H), 8,00 (d, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,48 (d, 1H), 6,01 (d, 1H), 4,89 (m, 1H), 4,58 (kvad, 1H), 2,96-2,78 (m, 2H), 2,50-2,05 (m, 2H), 1,47 (t, 3H), 1,19 (s, 9H)
IR (cm<-1>) : 3200, 1668
Intermedijer 262 :
N-{6-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-5,7-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}-2-metilpropan-2-sulfinamid
Dobijen putem oksidacije intermedijera, koji se dobija kuplovanjem 260 i 125<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,55 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 5,75 (d, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,55 (kvad, 2H), 3,20-2,90 (2m, 2H), 2,40-2,20 (2m, 2H), 1,45 (t, 3H), 1,05 (s, 9H)
IR (cm<-1>) : 3215, 1738, 1670.
Intermedijer 271 :
terc-butil (1-{4-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-2,3-difluorofenil}etil)karbamat
Dobijen putem oksidacije intermedijera, koji se dobija kuplovanjem 269 i 125<1>H NMR (300/400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,47 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,70 (d široka, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,32 (t, 1H), 4,95 (kvint, 1H), 4,55 (kvad, 2H), 1,45 (t, 3H), 1,40 (s široka, 9H), 1,35 (d, 3H)
IR (cm<-1>) : 3345, 1671, 1523
Intermedijer 296 :
terc-butil [(1R)-1-{4-[(1-etoksi-3-metilizohinolin-5-il)karbonil]-3,5-difluorofenil}etil] karbamat
Dobijen putem oksidacije intermedijera, koji se dobija kuplovanjem 288 i 294<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,50 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,55 (d široka, 1H), 7,15 (d široka, 2H), 4,75 (m, 1H), 4,55 (kvad, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,45 (t, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,40 (d, 6H)
IR (cm<-1>) : 3400, 1679, 1260
Intermedijer 305 :
terc-butil [(1R)-1-{4-[(1-etoksi-4-metilizohinolin-5-il)karbonil]-3,5-difluorofenil}etil] karbamat
Dobijen putem oksidacije intermedijera, koji se dobija kuplovanjem 288 i 303
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,45 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,20 (d, 2H), 4,75 (m, 1H), 4,55 (kvad, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,45 (t, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,30 (t, 3H)
IR (cm<-1>) : 3387, 1686, 1668
Intermedijer 319 :
N-{5-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-4,6-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}-2-metilpropan-2-sulfinamid
Dobijen putem oksidacije intermedijera, koji se dobija kuplovanjem 317 i 125<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,53 (d, 1H), 8,19 (2d, 2H), 8,00 (d, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,48 (d, 1H), 6,01 (d, 1H), 4,89 (m, 1H), 4,58 (kvad, 1H), 2,96-2,78 (m, 2H), 2,50-2,05 (m, 2H), 1,47 (t, 3H), 1,19 (s, 9H)
IR (cm<-1>) : 3200, 1734, 1668, 1033
Intermedijer 326 :
terc-butil [(1S)-1-{3,5-difluoro-4-[(4-metilizohinolin-5-il)karbonil]fenil}etil]karbamat
Dobijen putem oksidacije intermedijera, koji se dobija kuplovanjem 324 i 321<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9,30 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,25 (d, 2H), 4,75 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,35 (d, 3H)
IR (cm<-1>) : 3392, 1685, 1635
Intermedijer 328 :
terc-butil [(1S)-1-{4-[(1-etoksi-4-metilizohinolin-5-il)karbonil]-3,5-difluorofenil}etil] karbamat
Dobijen polazeći od 326 prema protokolu, opisanom za 182
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,53 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,90 (d široka, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,62 (d široka, 1H), 7,30 (m, 2H), 4,81 (kvint, 1H), 4,64 (kvad, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,55 (t, 3H), 1,48 (s široka, 9H), 1,41 (d, 3H)
LCMS [M+H]+= 471.
Intermedijer 336 :
N-[(1S)-1-{3-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-2,4-difluorofenil}etil]-2-metilpropan-2-sulfinamid
Dobijen putem oksidacije intermedijera, koji se dobija kuplovanjem 334 i 125<1>H NMR (300/400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,55 (d, 1H), 8,02 (dd, 2H), 8,00 (d, 1H), 7,75 (t, 2H), 7,35 (t, 1H), 5,55 (d, 1H), 4,7 (m, 1H), 4,55 (kvad, 2H), 1,55 (d, 3H), 1,48 (t, 3H), 1,12 (s, 9H) IR (cm<-1>) : 1669, 1048
Intermedijer 339 :
N-{5-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-4,6-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}-2-metilpropan-2-sulfinamid
Dobijen putem oksidacije intermedijera, koji se dobija kuplovanjem 337 i 125<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,60 (ddd, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 6,05 (d, 1H), 4,90 (kvad, 1H), 4,60 (kvad, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,50 (t, 3H), 1,20 (s, 9H)
IR (cm<-1>) : 3240, 1667, 1633, 1605, 1568, 815, 758
Intermedijer 345 :
terc-butil {(1R)-6-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-5,7-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}karbamat
Dobijen putem oksidacije intermedijera, koji se dobija kuplovanjem 343 i 125<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,55 (d, 1H), 8,20 (2d, 2H), 8,05 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 5,20 (kvad, 1H), 4,60 (kvad, 2H), 3,10 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,50 (t, 3H), 1,35 (s, 9H)
IR (cm<-1>) : 3430, 1672, 1635, 1575, 1517, 1162
Intermedijer 348 :
terc-butil {(1S)-6-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-5,7-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-l} karbamat
Dobijen putem oksidacije intermedijera, koji se dobija kuplovanjem 346 i 125<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,55 (d, 1H), 8,20 (2d, 2H), 8,05 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 5,20 (kvad, 1H), 4,60 (kvad, 2H), 3,10 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,50 (t, 3H), 1,35 (m, 9H)
IR (cm<-1>) : 3430, 1673, 1636, 1575, 1517, 1162
Intermedijer 369 :
terc-butil (1-{4-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-3,5-difluoro-2-metoksifenil}etil) karbamat
Dobijen putem oksidacije intermedijera, koji se dobija kuplovanjem 367 i 125<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 8,55 (d, 1H), 8,20 (2d, 2H), 8,10 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,60 (kvad, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,45 (t, 3H), 1,40 (m, 9H), 1,30 (d, 3H)
<19>F NMR : -118, -129
IR (cm<-1>) : 3390, 1682, 1675, 1517, 1162, 851-738
Intermedijer 375 :
terc-butil (1-{4-[(1-etoksi-3-metilizohinolin-5-il)karbonil]-3,5-difluoro-2-metoksifenil}etil) karbamat
Dobijen putem oksidacije intermedijera, koji se dobija kuplovanjem 367 i 294<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 8,50 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,55 (kvad, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 1,50 (t, 3H), 1,40 (m, 9H), 1,30 (d, 3H)
<19>F NMR : -118, -129
IR (cm<-1>) : 3400, 1679, 1665, 1616, 1571, 1520, 1148, 860-691
Intermedijer 380 :
terc-butil (2-{4-[(1-etoksi-4-metilizohinolin-5-il)karbonil]-3,5-difluorofenil}propan-2-il) karbamat
Dobijen putem oksidacije intermedijera, koji se dobija kuplovanjem 378 i 303<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,45 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,15 (d, 2H), 4,55 (kvad, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,50 (s, 6H), 1,45 (t, 3H), 1,35 (s široka, 9H)
IR (cm<-1>) : 3310, 1718, 1688, 1627
Intermedijer 389 :
terc-butil [1-{4-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-3-fluoro-2-metoksifenil}etil]karbamat
Dobijen putem oksidacije intermedijera, koji se dobija kuplovanjem 387 i 125<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,46 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,30 (d, 1H), 4,99 (m, 1H), 4,57 (kvad, 2H), 3,86 (s, 3H), 1,46 (t, 3H), 1,37 (s, 9H), 1,29 (d, 3H)
IR (cm<-1>) : 3354, 1703, 1660
Intermedijer 403 :
N-[(1R)-1-{4-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-3,5-difluoro-2-metoksifenil]etil]-2-metilpropan-2-sulfinamid
Dobijen putem oksidacije intermedijera, koji se dobija kuplovanjem 401 i 125
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,55 (d, 1H), 8,20 (2d, 2H), 8,10 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,40 (dd, 1H), 5,80 (d, 1H), 4,75 (kvint, 1H), 4,60 (kvad, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,50 (t, 3H), 1,40 (d, 3H), 1,15 (s, 9H)
IR (cm<-1>) : 3245, 1668, 1617, 1569, 816, 757
Intermedijer 406 :
N-[(1S)-1-{4-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-3,5-difluoro-2-metoksifenil}etil]-2-metilpropan-2-sulfinamid
Dobijen putem oksidacije intermedijera, koji se dobija kuplovanjem 404 i 125<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,55 (d, 1H), 8,20 (2d, 2H), 8,10 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,30 (dd, 1H), 5,55 (d, 1H), 4,80 (kvint, 1H), 4,60 (kvad, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,50 (t, 3H), 1,50 (d, 3H), 1,15 (s, 9H)
IR (cm<-1>) : 3230, 1668, 1617, 1569, 815, 757
Intermedijer 417 :
terc-butil {5-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-4,6-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il} karbamat
Dobijen putem oksidacije intermedijera, koji se dobija kuplovanjem 415 i 125<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,55 (dd, 1H), 8,20 (2d, 2H), 8,00 (dd, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 5,10 (m, 1H), 4,60 (kvad, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,45 (t, 3H), 1,45 (s, 9H)
IR (cm<-1>) : 3385, 1680, 1662, 1569, 1511, 1162
Intermedijer 425 :
terc-butil {5-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-4,6-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il} karbamat
Dobijen putem oksidacije intermedijera, koji se dobija kuplovanjem 423 i 125<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,55 (dd, 1H), 8,20 (2d, 2H), 8,00 (dd, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 5,10 (m, 1H), 4,60 (kvad, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,45 (t, 3H), 1,45 (s, 9H)
IR (cm<-1>) : 3385, 1680, 1662, 1569, 1510
Intermedijer 432 :
terc-butil (1-{4-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-2-etil-3,5-difluorofenil}etil)karbamat
Dobijen putem oksidacije intermedijera, koji se dobija kuplovanjem 430 i 125
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,54 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,57 (kvad, 2H), 2,74 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 1,46 (t, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,33 (d, 3H), 1,16 (t, 3H)
IR (cm<-1>) : 3358, 1677, 1631
Intermedijer 446 :
terc-butil (1-{6-(benziloksi)-3-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-2,4-difluorofenil}etil) karbamat
Dobijen putem oksidacije intermedijera, koji se dobija kuplovanjem 444 i 125<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 8,50 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,0 (m, 2H), 7,70 (t, 1H), 7,6-7,3 (m, 5H), 7,05 (d, 1H), 6,95 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,10 (m, 1H), 4,55 (kvad, 2H), 1,45 (t, 3H), 1,30 (m, 12H)
<19>F NMR : -112,5, -115,5
IR (cm<-1>) 3490, 1709
Intermedijer 467 :
terc-butil (2-{3-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-2,4-difluorofenil}propan-2-il)karbamat
Dobijen putem oksidacije intermedijera, koji se dobija kuplovanjem 465 i 125<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,54 (d, 1H), 8,20 (s, 2H), 7,92 (d, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,30 (s široka, 1H), 7,22 (t, 1H), 4,58 (kvad, 2H), 1,55 (s, 6H), 1,45 (t, 3H), 1,30 (m, 9H)
<19>F NMR :-117,2, -116,2
IR (cm<-1>) : 3345, 1697, 1672
Intermedijer 480 :
N-(1-{3-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-2,4-difluorofenil}propil)-2-metilpropan-2-sulfinamid
Dobijen putem oksidacije intermedijera, koji se dobija kuplovanjem 478 i 125<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 8,56 (d, 1H), 8,19 (2d, 2H), 7,99 (d, 1H), 7,72 (2m, 2H), 7,31 (t, 1H), 5,50 (d, 1H), 4,59 (kvad., 2H), 4,40 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,48 (t, 3H), 1,08 (s, 9H), 0.87 (t, 3H)
IR (cm<-1>) : 3197, 1670, 1264, 1050, 1018
Intermedijer 486 :
terc-butil 2-{3-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-2,4-difluorofenil}pirolidin-1-karboksilat
Dobijen putem oksidacije intermedijera, koji se dobija kuplovanjem 484 i 125
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 8,45 (d, 1H), 8,17 (2d, 2H), 7,98 (d, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,21 (t, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,61 (kvad, 2H), 3,52 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 1,89 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,48 (t, 3H), 1,29 (s, 9H)
IR (cm<-1>) : 1694, 1674, 1159
Optička čistoća (SFC: Kolona ID 3 µM 4,6x250 mm; CO2/ (izopropanol/n-butilamin:100/0,5) : 75 / 25; Detekcija: 254nm) : > 99%.
Intermedijer 494 :
terc-butil [(1R)-1-{4-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-3,5-difluorofenil}propil]karbamat
Dobijen putem oksidacije intermedijera, koji se dobija kuplovanjem 492 i 125
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,55 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,05 (d široka, 1H), 7,25 (d, 2H), 4,55 (m i kvad, 3H), 1,7 (m, 2H), 1,45 (t, 3H), 1,4 (s, 9H), 0.9 (t, 3H) Intermedijer 501 :
terc-butil (1-{4-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-3,5-difluorofenil}-2-metilpropil) karbamat
Dobijen putem oksidacije intermedijera, koji se dobija kuplovanjem 499 i 125<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,54 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,22 (m, 2H), 4,58 (kvad, 2H), 4,39 (t, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,48 (t, 3H), 1,38 (s široka, 9H), 0.9-0,79 (2d, 6H)
<19>F NMR :-113,1
IR (cm<-1>) : 3354, 1678, 1633
Intermedijer 507 :
terc-butil (1-{4-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-3,5-difluorofenil}butil)karbamat
Dobijen putem oksidacije intermedijera, koji se dobija kuplovanjem 505 i 125<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,55 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,7 (t, 1H), 7,45 (d široka, 1H), 7,2 (d široka, 2H), 4,6 (m, 1H), 4,58 (kvad, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,45 (t, 3H), 1,4 (s široka, 9H), 1,3 (m, 2H), 0.9 (t, 3H)
IR (cm<-1>) : 3350, 1676, 1160
Intermedijer 512 :
terc-butil (1-{4-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-3,5-difluorofenil}-3-metilbutil)karbamat
Dobijen putem oksidacije intermedijera, koji se dobija kuplovanjem 510 i 125<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,55 (d, 1H), 8,15 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,7 (t, 1H), 7,25 (d, 2H), 4,65 (m, 1H), 4,55 (kvad, 2H), 1,65-1,45 (m, 3H), 1,45 (t, 3H), 1,4 (s, 9H), 0.95 (2d, 6H) IR (cm<-1>) : 3380, 1681, 1673, 1663
Intermedijer 523 :
terc-butil 2-{3-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-2,4-difluorofenil}pirolidin-1-karboksilat
Dobijen putem oksidacije intermedijera, koji se dobija kuplovanjem 521 i 125<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,56 (d, 1H), 8,18 (2d, 2H), 7,98 (d, 1H), 7,7 (t, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 4,96 (m, 1H), 4,62 (kvad, 2H), 3,52 (m, 2H), 2,35-1,8 (2m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,5 (t, 3H), 1,29 (s, 9H)
IR (cm<-1>) : 1682, 1667
Optička čistoća (SFC: Kolona ID 3 µM 4,6x250 mm; CO2/ (izopropanol/n-butilamin:100/0,5) : 75 / 25; Detekcija: 254nm) : > 99%.
Intermedijer 528 :
N-(1-{3-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-2-fluorofenil}etil)-2-metilpropan-2-sulfinamid
Dobijen putem oksidacije intermedijera, koji se dobija kuplovanjem 526 i 125<1>H NMR (300/400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,50 (d široka, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,87 (d široka, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,77 (td, 1H), 7,57 (td, 1H), 7,38 (t, 1H), 4,64 (kvint., 1H), 4,56 (kvad., 2H), 1,47 (d, 3H), 1,46 (t, 3H), 1,07 (s, 9H)
<19>F NMR: -118
IR (cm<-1>) : 1663, 1051,3203
Intermedijer 552 :
terc-butil (1-{2-(benziloksi)-4-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-3,5-difluorofenil}etil) karbamat
Dobijen putem oksidacije intermedijera, koji se dobija kuplovanjem 550 i 125<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,56 (d, 1H), 8,2-8,16 (2d, 2H), 8,06 (d, 1H), 7,74 (t, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,41 (t, 2H), 7,37 (t, 1H), 7,24 (d, 1H), 5,11 (AB, 2H), 5,12 (m, 1H), 4,58 (kvad, 2H), 1,46 (t, 3H), 1,39 (s široka, 12H), 1,27 (d, 3H)
IR (cm<-1>) : 3358, 1679
Intermedijer 560 :
terc-butil (1-{3-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-2,4-difluoro-6-metilfenil}etil)karbamat
Dobijen putem oksidacije intermedijera, koji se dobija kuplovanjem 558 i 125<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,53 (d, 1H), 8,19-8,12 (2d, 2H), 7,96 (d, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 4,88 (kvint, 1H), 4,58 (kvad, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,46 (t, 3H), 1,36 (d, 3H), 1,33-1,25 (2s široka s, 9H)
IR (cm<-1>) : 3340, 1705, 1670, 1258, 1162
Intermedijer 698 :
terc-butil [{4-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-3,5-difluorofenil}(3-metoksifenil)metil] karbamat
Dobijen putem oksidacije intermedijera, koji se dobija kuplovanjem 696 i 125<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 8,55 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,25 (t, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,85 (dd, 1H), 5,95 (m, 1H), 4,55 (kvad., 2H), 3,75 (s, 3H), 1,45 (t, 3H), 1,40 (s široka, 9H)
IR (cm<-1>) : 3342, 2980, 1675, 1632-1612, 1568, 1250, 1159
Intermedijer 704 :
terc-butil (2-cikloheksil-1-{4-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-3,5-difluorofenil}etil) karbamat
Dobijen putem oksidacije intermedijera, koji se dobija kuplovanjem 702 i 125<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 8,55 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,45 (dl, 1H, NH), 7,20 (d, 2H), 4,70 (m, 1H), 4,55 (kvad., 2H), 1,85-0.90 (m, 13H), 1,45 (t, 3H), 1,40 (s, 9H)
IR (cm<-1>) : 3359, 2924-2854, 1680-1634, 1616, 1526, 1252, 1164
Intermedijer 708 :
terc-butil (cikloheksilmetil)(1-{4-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-3,5-difluorofenil}etil) karbamat
Dobijen putem oksidacije intermedijera, koji se dobija kuplovanjem 706 i 125
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 8,53 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,15 (m, 2H), 4,92 (m, 1H), 4,56 (kvad., 2H), 3,10 (m, 2H), 1,75-075 (m, 11H), 1,58 (d, 3H), 1,45 (t, 3H), 1,30 (s široka, 9H)
IR (cm<-1>) : 1674, 1632, 1254-1150, 957, 816, 757
Intermedijer 710 :
terc-butil (1-{4-[(1-etoksi-3-metilizohinolin-5-il)karbonil]-3,5-difluorofenil}etil)karbamat
Dobijen putem oksidacije intermedijera, koji se dobija kuplovanjem 278 i 294
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,50 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,20 (d, 2H), 4,75 (m, 1H), 4,55 (kvad., 2H), 2,55 (s, 3H), 1,45 (t, 3H), 1,40 (s široka, 9H), 1,35 (d, 3H)
IR (cm<-1>): 3349, 1672
Intermedijer 732 :
terc-butil (2-{4-[(1-etoksi-3-metilizohinolin-5-il)karbonil]-3,5-difluorofenil}propan-2-il) karbamat
Dobijen putem oksidacije intermedijera, koji se dobija kuplovanjem 378 i 294<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,45 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,35 (m, 1H, NH), 7,20 (d, 2H), 4,55 (kvad., 2H), 2,55 (s, 3H), 1,50 (s, 6H), 1,45 (t, 3H), 1,35 (s široka, 9H)
IR (cm<-1>) : 3331, 1687, 1669
Intermedijer 734 :
terc-butil (1-{4-[(1-etoksi-3-metilizohinolin-5-il)karbonil]-3,5-difluoro-2-metoksifenil}etil) karbamat
Dobijen putem oksidacije intermedijera, koji se dobija kuplovanjem 367 i 294<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 8,50 (d, 1H), 8,05 (s et d, 2H), 7,65 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 5,0 (m, 1H), 4,55 (kvad, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 1,50 (t, 3H), 1,40 (m, 9H), 1,30 (d, 3H)
<19>F NMR: -118, -129
IR (cm<-1>) : 3259, 1697-1663
Intermedijer 741 :
terc-butil [1-{4-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-3-fluoro-2-metoksifenil}etil]karbamat
Dobijen putem oksidacije intermedijera, koji se dobija kuplovanjem 739 i 125<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,50 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,55 (d, 1H, NH), 7,40 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 5,00 (kvint., 1H), 4,60 (kvad., 2H), 3,85 (s, 3H), 1,50 (t, 3H), 1,35 (m, 9H), 1,30 (d, 3H)
IR (cm<-1>) : 3410, 1709, 1665, 1616, 1570, 1265, 1160, 813, 757
Intermedijeri 448, 546, 555, 562 i 730 su dobijeni polazeći od intermedijera proizvedenih primenom protokola kuplovanja XXI i prethodnog opisa.
Intermedijer 546 :
terc-butil (1-{4-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-2-fluoro-3-metoksifenil}etil)karbamat
Intermedijer 546 je dobijen reakcijom nukleofilne supstitucije (MeONa/DMF), polazeći od intermedijera 271: pravi se rastvor od 4,8 g (10,5 mmol) intermedijera 271 u 150 mL DMF-a u struji azota. Jednom se doda 1,5 g (27,75 mmol, 2,6 ekv.) praškastog natrijum metilata. Meša se na temperaturi sredine preko noći. Kontrola HPLC-om posle 16h na temperaturi sredine pokazuje samo 40% formiranog proizvoda. Ponovo se doda 1,5 g (27,75 mmol, 2,6 ekv.) praškastog natrijum metilata i ostavlja se da se meša još 6 sati. Izvrši se hidroliza dodatkom ledene vode. Ekstrahuje se 3 puta sa po 250 mL etil acetata, organska faza se suši preko MgSO4, zatim filtrira i upari do suvog. Dobija se 18 g ulja, koje još uvek sadrži DMF. Ostatak se stavlja u 200 mL vode, ekstrahuje 5 puta sa po 200 mL etra. Organska faza se suši preko MgSO4, filtrira i upari do suvog. Dobija se 4,89 g organskog ulja koje se prečišćava flash-hromatografijom na silici, (eluant : gradijent CH2Cl2-AcOEt : 99-1 do 90-10) kako se dobija 1,55 g intermedijera 546 u vidu kolača žute boje i 1,6 g onečišćenih frakcija.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,44 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,25 (t, 1H), 4,94 (kvint, 1H), 4,56 (kvad, 2H), 3,49 (s, 3H), 1,45 (t, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,36 (d, 3H)
<19>F NMR :-137,1
IR (cm<-1>) : 3342, 1701, 1664
Intermedijer 554 se dobija polazeći od 552 prema sledećem redosledu :
Intermedijer 553 :
terc-butil (1-{4-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-3,5-difluoro-2-hidroksifenil}etil) karbamat
Rastvor jedinjenja 552 (6,7 g, 12 mmol) u smeši etanol/AcOEt (500 mL, 1/1) se hidrogenizuje pri atmosferskom pritisku H2i na 60°C u prisustvu Pd/C 10% (0,2 g) u toku 7 sati.
Katalizator se odfiltrira, ukoncentrisavanjem filtrata se dobija intermedijer 553 u vidu čvrste materije (5,7 g).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9,88 (s široka, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,19-8,13 (2d, 2H), 8,06 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,47 (d široka, 1H), 7,07 (d, 1H), 5,03 (kvint, 1H), 4,57 (kvad, 2H), 1,46 (t, 3H), 1,39 (s široka i d, 12H), 1,29 (d, 3H)
IR (cm<-1>) : 3350, 3500-2600, 1675
Intermedijer 554 :
6-{1-[(terc-butoksikarbonil)amino]etil}-3-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-2,4-difluorofenil trifluorometansulfonat
Rastvor jedinjenja 553 (5,6 g, 11 mmol) u piridinu (45 mL) na 0°C je obrađen sa triflatnim anhidridom (3,36 g, 11 mmol). Reakciona smeša se meša na temperaturi sredine u toku 2 sata, a zatim se ponovo ohladi na 0°C i tretira sa triflatnim anhidridom (0,2 ekv.) do potpune konverzije. Piridin se upari pod vakuumom, ostatak se stavi u vodu i AcOEt. Organska faza se ispere sa zasićenim rastvorom NaCl, osuši preko MgSO4i zatim ukoncentriše. Pomoću hromatografije na silici (eluant CH2Cl2/AcOEt 100/0 do 95/5) dobija se intermedijer 554 u vidu čvrste materije (6,2 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 8,59 (d, 1H), 8,23-8,19 (2d, 2H), 8,17 (d, 1H), 7,74 (t, 1H), 7,71 (d široka, 1H), 7,5 (d, 1H), 4,97 (kvint, 1H), 4,57 (kvad, 2H), 1,47 (t, 3H), 1,4 (d, 3H), 1,38 (s široka, 9H)
IR (cm<-1>) : 3375, 1675
LCMS [M+H]+: 604
Intermedijer 448 je dobijen u dve etape, polazeći od intermedijera 446 : intermedijer 446 se transformiše u fenol 447 prema protokolu, opisanom za dobijanje 553. Fenol 447 se tretira sa metil jodidom prema protokolu, koji je opisan za intermedijer 93.
Intermedijer 448:
terc-butil (1-{3-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-2,4-difluoro-6-metoksifenil}etil) karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,50 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,97 (2m, 2H), 7,69 (tt, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,0-6,7 (s široka, 1H), 5,1-4,9 (m, 1H), 4,57 (kvad, 2H), 3,92 (s, 3H), 1,45 (t, 3H), 1,4-1,3 (s široka, 12H)
IR (cm<-1>) : 3455, 1707, 1163
Intermedijer 554 se koristi za proizvodnju intermedijera 555 i 562:
Intermedijer 555 :
terc-butil (1-{4-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-3,5-difluoro-2-metilfenil}etil)karbamat
Mešavina intermedijera 554 (1 g, 1,65 mmol), trimetil-boroksina (0,42 g, 3,3 mmol), K2CO3(0.91 g, 6 mmol) u 1,4-dioksanu (15 mL), koja je degasirana uz pomoć N2tokom 15minuta, tretira se sa Pd(PPh3)4(0,38 g, 0,3 mmol). Reakciona smeša se greje na refluksu u toku 1 sata. Posle vraćanja na temperaturu sredine, čvrsta materija se filtrira, filtrat se ukoncentriše pod vakuumom. Hromatografijom na silici (eluant CH2Cl2/AcOEt 100/0 do 50/50) se dobija 0,7 g intermedijera 555.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,54 (d, 1H), 8,2-8,15 (2d, 2H), 8,03 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,59 (d široka, 1H), 7,21 (d, 1H), 4,9 (kvint, 1H), 4,57 (kvad, 2H), 2,22 (s široka, 3H), 1,46 (t, 3H), 1,38-1,26 (2s široke, 9H), 1,3 (d, 3H)
IR (cm<-1>): 3369, 1682-1672
LCMS [M+H]+: 470
Intermedijer 562 je dobijen polazeći od intermedijera 554 prema sledećem redosledu:
Intermedijer 561 :
terc-butil (1-{2-etenil-4-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-3,5-difluorofenil}etil)karbamat U rastvor intermedijera 554 (1 g) u 1,4-dioksanu (20 mL), koji je degasiran pomoću N2, dodaju se viniltributil-kalaj (0,58 g) i Pd(PPh3)4(50 mg) i LiCl (0,2 g,). Smeša se greje na 100°C tokom 2 sata. Posle vraćanja na temperaturu sredine, reakciona smeša se tretira sa vodenim rastvorom KF od 10%, soli se filtriraju i filtrat ekstrahuje sa AcOEt. Organska faza se suši preko MgSO4i ukoncentriše pod vakuumom. Hromatografijom na silici (eluant CH2Cl2/AcOEt 100/0 do 90/5) intermedijer 561 je dobijen u vidu čvrste amorfne mase (0,7 g).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,55 (d, 1H), 8,21-8,18 (2d, 2H), 8,09 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,62 (d široka, 1H), 7,28 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 5,69 (d, 1H), 5,66 (d, 1H), 4,98 (kvint, 1H), 4,57 (kvad, 2H), 1,46 (t, 3H), 1,38-1,26 (2s široka s, 9H), 1,3 (d, 3H)
IR (cm<-1>) : 3367, 1683-1670
Obrada intermedijera 561 prema protokolu, koji je opisan za intermedijer 395 omogućava dobijanje 562.
Intermedijer 562:
terc-butil (1-{4-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-2-etil-3,5-difluorofenil}etil)karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,54 (d, 1H), 8,2-8,15 (2d, 2H), 8,03 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,6 (d široka, 1H), 7,25 (d, 1H), 4,94 (kvint, 1H), 4,57 (kvad, 2H), 2,74-2,64 (2m, 2H), 1,46 (t, 3H), 1,38 (s široka, 9H), 1,33 (d, 3H), 1,16 t, 3H)
LCMS [M+H]+: 484
Intermedijer 412 se dobija prema sledećem protokolu:
Intermedijer 410b :
(4-bromo-2,6-difluorofenil)(1-etoksiizohinolin-5-il)metanon
Dobijen oksidacijom intermedijera, koji se dobija kuplovanjem 1-bromo-3,5-difluorobenzena i 125
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,55 (d, 1H), 8,20 (m, 2H), 8,15 (d, 1H), 7,70 (m, 3H), 4,60 (kvad, 2H), 1,45 (t, 3H)
IR (cm<-1>) : 1668.
Intermedijer 412 :
[2,6-difluoro-4-(piperidin-2-il)fenil](1-etoksiizohinolin-5-il)metanon
Korak 1 :
U pomoću azota degasirani rastvor intermedijera 410b (1,1 g) u anhidrovanom DMF-u (20 mL) se doda 2-(tributilstanil)-piridin (1 g, 2,7 mmol) i Pd(PPh3)4(500 mg, 0,43 mmol). Reakciona smeša se greje na 100°C tokom 20 sati, zatim, razblaži se sa etil acetatom i vodom. Organska faza se dekantuje, ispere sa vodom, osuši preko MgSO4, filtrira i upari pod vakuumom. Ostatak se prečišćava flash-hromatografijom na silici (eluant : gradijent CR2Cl2-AcOEt : 99-1 do 85-15). Očekivani intermedijer (700 mg) je dobijen u vidu čvrste materije bele boje.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,75 (dd, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,21 (dd, 2H), 8,18 (m, 2H), 8,04 (d, 2H), 7,99 (td, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,50 (dd, 1H), 4,58 (kvad, 2H), 1,46 (t, 3H)
IR (cm<-1>) : 1668
Korak 2 :
U rastvor prethodno dobijenog intermedijera (700 mg, 1,79 mmol) u 45 mL metanola dodaju se 0,4 mL koncentrovanog rastvora HCl od 37% i 140 mg PtO2. Reakciona smeša se hidrogenizuje na temperaturi sredine i pod atmosferskim pritiskom H2tokom 15 sati. Katalizator se odfiltrira i, filtrat se ukoncentriše pod vakuumom. Od ostatka se napravi suspenzija u vodi koja se tretira sa vodenim 10N rastvorom sode i ekstrahuje se sa etil acetatom. Organska faza se ispere sa vodom, osuši preko MgSO4, filtrira i upari pod vakuumom. Proizvod se prečišćava pomoću Phase Strategy RP 15 µm, eluant : voda-acetonitril-trifluorosirćetna kiselina. Posle uparavanja acetonitrila, vodena faza se zaalkališe dodavanjem 10N sode pa se izvrši ekstrakcija sa etil acetatom. Organska faza se ispere sa vodom, osuši preko MgSO4, filtrira i upari pod vakuumom. Intermedijer 412 (180 mg) se dobija u vidu ulja koje kristališe na temperaturi sredine.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,54 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,30 (d, 2H), 4,57 (kvad., 2H), 3,78 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 1,84 (m, 2H), 1,62 (m, 1H), 1,46 (t, 3H), 1,60-1,30 (m, 3H)
IR (cm<-1>) : 1667
Proizvodi P66 i P134 su dobijeni polazeći od intermedijera 380 odnosno 732, prema proceduri koja je opisana za proizvod P68.
Drugi ketonski intermedijeri, dobijeni prema protokolu XXI su podvrgnuti uklanjanju zaštite u kiseloj sredini (4N HCl ili 2N etarski hlorovodonik) kako bi se dobili konačni proizvodi, prema procedurama, koje su opisane za proizvode P17 i P110.
Protokol XXII : Alternativni postupak proizvodnje jedinjenja formule (I) u kojima X predstavlja -C(=O)
Jedinjenja formule (I) u kojima X predstavlja -C(=O) mogu, isto tako, da se proizvedu reakcijom kuplovanja pomoću izmene halogenog metala derivata halo-izohinolina, prema primeru za sintezu intermedijera 106 :
Intermedijer 105 :
2,2,2-trifluoro-N-(1-{3-fluoro-4-[hidroksi(izohinolin-5-il)metil]-5-metoksifenil}etil)
acetamid
U rastvor intermedijera 2 (1 g, 4,8 mmol) u anhidrovanom THF-u (15 mL) pod N2i ohlađenom na -78°C, doda se rastvor n-BuLi (2,5N/heksan) (2,1 mL) uz održavanje temperature ispod -70°C. Nastali rastvor se meša 20 minuta na -78°C, zatim se dodaje rastvor intermedijera 104 (1,3 g, 4,4 mmol) u anhidrovanom THF-u (15 mL) i meša se uz održavanje temperature ispod -70°C. Reakciona smeša se meša 1 sat na -78°C i zatim 1h30 na -50°C posle čega se hidrolizuje, ekstrahuje sa AcOEt. Organska faza se ispere sa vodom, osuši preko MgSO4i upari pod vakuumom.
Ostatak se prečišćava pomoću flash-hromatografije na silici (eluant: CH2Cl2/ AcOEt : gradijent : 100/0 do 90/10). Dobija se intermedijer 105 (1 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9,80 (s široka, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,14 (d široka, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,71 (t, 1H), 6,94 (s široka, 1H), 6,70 (d široka, 1H), 6,65 (dl, 1H), 5,98 (d, 1H), 4,97 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 1,41 (2d, 3H).
IR (cm<-1>) : 3400-3100, 1707, 1209-1183-1157, 733
Intermedijer 106 :
2,2,2-trifluoro-N-{1-[3-fluoro-4-(izohinolin-5-ilkarbonil)-5-metoksifenil]etil}acetamid
U rastvor (0,68 g 1,61 mmol) intermedijera 105 u metilen hloridu (100 mL) se doda MnO2(2,6 g, 30 mmol). Smeša se meša 17 sati na temperaturi sredine, a zatim se MnO2filtrira. Uparavanjem filtrata se izvodi dobijanje intermedijera 106 (450 mg) u vidu čvrste materije.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9,90 (m, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,75 et 8,70 (2d, 2H), 8,45 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,10 (s široka, 1H), 7,00 (d široka, 1H), 5,10 (q, 1H), 3,70 (s, 3H), 1,50 (d, 3H)
IR (cm<-1>) : 3125 (slabo), 1717, 1677, 1621 i 1590, 1570, 1208-1095, 833-667
Ovaj redosled je korišćen i za proizvodnju sledećih intermedijera :
Intermedijer 20 :
2,2,2-trifluoro-N-{(1R)-1-[4-(izohinolin-5-ilkarbonil)-3-metoksifenil]etil}acetamid
Dobijen oksidacijom intermedijera, koji je nastao kuplovanjem 18 i 2
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9,90 (s široka, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 5,10 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 1,50 (d, 3H)
IR (cm<-1>): 3125, 1708, 1653, 1608, 1568, 1204-1181-1149, 831-760-734
Intermedijer 96
2,2,2-trifluoro-N-{(1R)-1-[8-(izohinolin-5-ilkarbonil)-3,4-dihidro-2H-hromen-5-il]etil} acetamid
Dobijen oksidacijom intermedijera, koji je nastao kuplovanjem 94 i 2
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 10,00 (s široka, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,35 (m, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 5,15 (kvad, 1H), 3,80 (t, 2H), 2,80 (2m, 2H), 1,85 (kvint, 2H), 1,45 (d, 3H)
IR (cm<-1>) : 3395, 1708, 1652, 1610, 1595, 1572. 1200-1148, 830-700
Intermedijer 264 :
N-[(1R)-1-{8-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-3,4-dihidro-2H-hromen-5-il}etil]-2,2,2-trifluoroacetamid
Dobijen oksidacijom intermedijera, koji je nastao kuplovanjem 94 i 124
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 10,0 (m, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,9-7,75 (2d, 2H), 7,65 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 5,15 (m, 1H), 4,55 (kvad, 2H), 3,80 (m, 2H), 2,9-2,65 (m, 2H), 1,95-1,8 (m, 2H), 1,5-1,35 (d i t, 6H)
IR (cm<-1>) : 3294, 1724, 1700, 1656, 1100-1280
LCMS [M+H]+ = 472
Optička čistoća (SFC: Kolona IA 3µM 4,6x250 mm; CO2/ (etanol/dietilamin:100/0,5) : 80 / 20; Detekcija: 215nm) : > 99%.
αD(589nM) = 65.93 (c=0.010gmL, MeOH, 20°C).
Intermedijer 359 :
N-[(1S)-1-{8-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-3,4-dihidro-2H-hromen-5-il}etil]-2,2,2-trifluoroacetamid
Dobijen oksidacijom intermedijera, koji je nastao kuplovanjem 357 i 124
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9,99 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 5,16 (kvad, 1H), 4,56 (kvad, 2H), 3,80 (m, 2H), 2,87 (dt, 1H), 2,76 (dt, 1H), 1,88 (m, 2H), 1,47 (m, 6H)
IR (cm<-1>) : 3286, 1702, 1651
Optička čistoća (SFC: Kolona IA 3µM 4,6x250 mm; CO2/ (etanol/dietilamin:100/0,5) : 80 / 20; Detekcija: 215nm) :> 99%.
Intermedijer 399 :
terc-butil (2-{3-hloro-4-[(1-etoksi-4-metilizohinolin-5-il)karbonil]fenil}propan-2-il) karbamat
Dobijen oksidacijom intermedijera, koji je nastao kuplovanjem 193 i 301<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,45 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,65 (d i t, 3H), 7,50 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,38 (s široka, 1H), 4,52 (kvad, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,55 (s, 6H), 1,45 (t, 3H), 1,35 (s široka, 9H)
IR (cm<-1>): 3313, 1684-1658
Intermedijer 455 :
N-{8-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il}-2,2,2-trifluoroacetamid
Dobijen oksidacijom intermedijera, koji je nastao kuplovanjem 453 i 124<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9,95 (s široka, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,09 (t, 1H), 5,15 (m, 1H), 4,57 (kvad, 2H), 3,98 (t, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,46 (t, 3H)
IR (cm<-1>) : 3280, 1703, 1655
Intermedijer 514 :
N-[(1R)-1-{8-[(1-etoksi-4-metilizohinolin-5-il)karbonil]-3,4-dihidro-2H-hromen-5-il}etil]-2,2,2-trifluoroacetamid
Dobijen oksidacijom intermedijera, koji je nastao kuplovanjem 94 i 302
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 10,00 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,50 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 5,15 (kvad, 1H), 4,50 (kvad, 2H), 3,70 (t, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,45 (t, 6H)
<19>F NMR :-73,
IR (cm<-1>) : 3270,1722
Intermedijer 544 :
N-[(1R)-1-{4-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-3-metoksifenil}etil]-2,2,2-trifluoroacetamid
Dobijen oksidacijom intermedijera, koji je nastao kuplovanjem 18 i 124
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10,00 (m, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,8-7,75 (d i dd, 2H), 7,65 (dd, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 5,01 (kvad, 1H), 4,55 (kvad, 2H), 3,5 (s, 3H), 1,5 (d, 3H), 1,45 (t, 3H)
IR (cm<-1>): 3290, 1698, 1651
Intermedijer 641 :
2,2,2-trifluoro-N-{(1S)-1-[4-(izohinolin-5-ilkarbonil)-3-metoksifenil]etil}acetamid
Dobijen oksidacijom intermedijera, koji je nastao kuplovanjem 639 i 2
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 10,00 (s široka, 1H, NH), 9,45 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 5,10 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 1,53 (d, 3H)
IR (cm<-1>) : 3222, 1710, 1651, 1608, 1569
Intermedijer 736 :
terc-butil (2-{3-hloro-4-[(1-etoksi-3-metilizohinolin-5-il)karbonil]fenil}propan-2-il) karbamat
Dobijen oksidacijom intermedijera, koji je nastao kuplovanjem 397 i 293<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,42 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,45 (s i d, 2H), 7,35 (s široka, 1H, NH), 4,52 (kvad, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,55 (s, 6H), 1,45 (t, 3H), 1,30 (s široka, 9H)
IR (cm<-1>) : 3259, 1697-1663
Intermedijer 750 :
N-({8-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il}metil)-2,2,2-trifluoroacetamid
Dobijen oksidacijom intermedijera, koji je nastao kuplovanjem 748 i 125
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9,65 (s, 1H, NH), 8,40 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,40-7,37 (2d, 2H), 7,07 (t, 1H), 4,55 (kvad., 2H), 3,83 (m, 2H), 3,55 (dd, 1H), 3,38 (dd, 1H), 3,08 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,47 (t, 3H)
IR (cm<-1>) : 3307, 1709, 1653, 1568, 1277, 1155
Intermedijer 221 je dobijen oksidacijom 220 koji je rezultat kuplovanja 4-bromo-2-fluorobenzaldehida i intermedijera 124.
Intermedijer 221 :
(4-bromo-2-fluorofenil)(1-etoksiizohinolin-5-il)metanon
Korak 1 :
U rastvor intermedijera 124 (2 g, 7,94 mmol) u anhidrovanom THF-u (40 mL) ohlađenom na -70°C dodaje se, u toku 20 minuta, 2,5N rastvor n-BuLi u heksanu (3,2 mL, 8 mmol). Nastali rastvor se meša 10 minuta na -70°C, zatim se u toku 15 minuta dodaje rastvor komercijalnog 4-bromo-2-fluoro-benzaldehida (1,66 g, 8,17 mmol) u THF-u (15 mL). Reakciona smeša se meša na -70°C do nestanka polaznog proizvoda i, izvrši se hidroliza pomoću vodenog zasićenog rastvora amonijum hlorida. Organska faza je ekstrahovana sa etil etrom, isprana vodenim zasićenim rastvorom NaCl, osušena preko MgSO4, filtrirana i uparena pod vakuumom. Putem rekristalizacije iz acetonitrila dobija se očekivani intermedijer (1,8 g).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,16 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,38 (m, 2H), 6,52 (d, 1H), 6,32 (d, OH), 4,50 (kvad., 2H), 1,40 (t, 3H)
IR (cm<-1>) : 3252, 1620-1602-1571, 1209-1163, 1038, 867-801-755
Korak 2 :
Oksidacijom intermedijera koji je prethodno dobijen, u prisustvu MnO2proizvodi se intermedijer 221.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,48 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,78 à 7,6 (m, 5H), 4,57 (kvad, 2H), 1,45 (t, 3H)
IR (cm<-1>) : 1650
Intermedijer 223 je dobijen polazeći od 221 :
Intermedijer 222 :
4-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-3-fluorobenzonitril
U rastvor intermedijera 221 (2 g, 5,34 mmol) u DMF-u (10 mL), koji je degasiran sa azotom, na temperaturi sredine, dodaje se Zn(CN)2(0,75 g, 6,41 mmol) i Pd(PPh3)4(0,31 g). Reakciona smeša se greje na 100°C u toku 45 minuta i zatim se hidrolizuje sa vodom. Organska faza se ekstrahuje sa etil acetatom, ispira 4 puta sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom NaCl, osuši preko MgSO4, filtrira i upari pod vakuumom. Ostatak se prečišćava pomoću flashhromatografije na silici (eluant : gradijent CH2Cl2-AcOEt : 100/0 do 95-5. Očekivani intermedijer 222 (1,6 g) se dobija u vidu čvrste materije.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,51 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,89 (m, 2H), 7,70 (t, 1H), 4,58 (kvad, 2H), 1,46 (t, 3H)
IR (cm<-1>) : 1651, 2239
Intermedijer 223 :
terc-butil {4-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-3-fluorobenzil}karbamat
U rastvor intermedijera 222 (250 mg, 0,78 mmol) u etanolu (5 mL) doda se di-tercbutil dikarbonat (220 mg, 1,04 mmol) i Raney Nickel (200 mg). Smeša se hidrogenizuje na atmosferskom pritisku i temperaturi sredine u toku 18 sati, zatim se greje na 70°C tokom 2 sata 30. Posle hlađenja, katalizator se filtrira. Filtrat se upari do suvog i prečisti flashhromatografijom na silici (eluant : gradijent CH2Cl2-AcOEt : 99-1 do 90-10). Dobija se intermedijer 223 (190 mg).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,45 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,72 à 7,62 (m, 3H), 7,53 (t, 1H), 7,25 (dl, 1H), 7,16 (dl, 1H), 4,56 (kvad., 2H), 4,23 (d, 2H), 1,46 (t, 3H), 1,40 (s široka, 9H)
IR (cm<-1>) : 3360, 1740, 1683-1662, 1525, 1278-1159, 810-783-752
Zaštićeni ketonski intermedijeri u vidu trifluoro-acetamida se podvrgavaju uklanjanju zaštite u baznoj sredini prema primeru za intermedijer 56.
Intermedijer 21:
{4-[(1R)-1-aminoetil]-2-metoksifenil}(izohinolin-5-il)metanon
[0573]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9,50 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 4,10 (kvad, 1H), 3,52 (s, 3H), 2,10 (m, 2H), 1,35 (d, 3H)
IR (cm<-1>) : 3344, 3277, 1646, 1609
Intermedijer 265:
{5-[(1R)-1-aminoetil]-3,4-dihidro-2H-hromen-8-il}(1-etoksiizohinolin-5-il)metanon
Dobijen polazeći od intermedijera 264
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,40 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 4,55 (q, 2H), 4,20 (q, 1H), 3,75 (m, 2H), 2,85-2,70 (2m, 2H), 2,30-1,90 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,25 (d, 3H), 1,45 (t, 3H)
IR (cm<-1>): 3383, 3269, 1643
Intermedijer 360 :
{5-[(1S)-1-aminoetil]-3,4-dihidro-2H-hromen-8-il}(1-etoksiizohinolin-5-il)metanon
[0575]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,40 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,65 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 4,56 (kvad, 2H), 4,19 (kvad, 1H), 3,75 (t, 2H), 2,85 (dt, 1H), 2,69 (dt, 1H), 1,83 (m, 4H), 1,47 (t, 3H), 1,24 (d, 3H)
IR (cm<-1>) : 3387, 3290, 1643, 1612
Intermedijer 456 :
(4-amino-3,4-dihidro-2H-hromen-8-il)(1-etoksiizohinolin-5-il)metanon
[0576]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,40 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,00 (t, 1H), 4,55 (kvad, 2H), 3,94 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 2,04 (s široka, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,45 (t, 3H)
IR (cm<-1>): 3361, 3285, 1651, 1585, 1272, 1235, 807, 756
Intermedijer 515 :
{5-[(1R)-1-aminoetil]-3,4-dihidro-2H-hromen-8-il}(1-etoksi-4-metilizohinolin-5-il)metanon
[0577]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8,31 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 4,51 (kvad, 2H), 4,17 (kvad, 1H), 3,66 (m, 2H), 2,81 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,79 (m, 2H), 1,45 (t, 3H), 1,22 (d, 3H), 1,95 (s široka, 2H)
IR (cm<-1>) : 3379, 3310, 1653
Intermedijer 545 :
{4-[(1R)-1-aminoetil]-2-metoksifenil}(1-etoksiizohinolin-5-il)metanon
[0578]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,39 (dt, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,10 (dd, 1H), 4,55 (kvad, 2H), 4,05 (kvad, 1H), 3,50 (s, 3H), 1,90 (s široka, 2H), 1,46 (t, 3H), 1,29 (d, 3H)
IR (cm<-1>): 3365, 3300, 1657, 1245, 1033, 810, 788
Intermedijer 751 :
[4-(aminometil)-3,4-dihidro-2H-hromen-8-il](1-etoksiizohinolin-5-il)metanon
[0579]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,40 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,98 (t, 1H), 4,53 (kvad, 2H), 3,80 (m, 2H), 2,90-2,65 (2dd, 2H), 2,74 (m, 1H), 1,93-1,80 (2m, 2H), 1,50 (s široka, 2H), 1,48 (t, 3H)
IR (cm<-1>) : 3381, 1654
Intermedijeri 223, 265, 360, 399, 456, 515, 545 i 751 se obrade u kiseloj sredini da bi se dobili konačni proizvodi, prema procedurama koje su opisane za proizvod P17.
Protokol XXIII : Alternativan postupak za proizvodnju jedinjenja formule (I) u kojima X predstavlja -C(=O)
Jedinjenja formule (I) u kojima X predstavlja -C(=O), mogu da se proizvedu reakcijom elektrofilne aromatične supstitucije.
Primera radi, prethodno je opisana sinteza intermedijera 54 :
Intermedijer 54 :
2,2,2-trifluoro-N-{1-[3-hidroksi-4-(izohinolin-5-ilkarbonil)-5-metilfenil]etil}acetamid
U mešavinu 53 (8,7 g, 33 mmol) i 655 (7,6 g, 33 mmol) u metilen hloridu (700 mL) na 30°C, doda se AlCl3(8,8 g). Mešavina se greje 1 sat na 50°C, zatim, posle povratka na temperaturu sredine, ponovo se doda AlCl3(8,8 g). Mešavina se greje na 50°C tokom 24 sata, pa se ponovo dodaje AlCl3(8,8 g). Nakon 24 sata grejanja na 50°C i dva dana na temperaturi sredine, mešavina se pažljivo hidrolizuje sa smešom leda i vode. Proizvod se ekstrahuje sa metilen hloridom, organska faza se suši i zatim, ukoncentriše pod vakuumom. Proizvod se prečišćava hromatografijom na silici (eluant CR2Cl2AcOEt 90/1) kako se dobija intermedijer 54 (3,8 g).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9,50, 8,72, 8,70, 8,40, 7,90, 7,75, 6,80, 6,70, 4,97, 2,15, 1,50.
IR (cm<-1>) : 3331, 3000-2500, 1692-1663, 1165
Jedinjenja 652, 656, 665 i 673 su dobijena prema istom protokolu.
Intermedijer 652 :
2,2,2-trifluoro-N-{1-[4-(izohinolin-5-ilkarbonil)-3,5-dimetilfenil]etil}acetamid
Dobijen reakcijom 655 sa 651
<1>H NMR (300/500 MHz, DMSO-d6) : δ 9,90 (s široka, 1H, NH), 9,48 (s, 1H), 8,85 (d široka, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,15 (s, 2H), 5,03 (kvad, 1H), 2,10 (s, 6H), 1,51 (d, 3H)
IR (cm<-1>) : 3208, 1712, 1653, 1571, 1145, 1185, 1208
Intermedijer 656 :
2,2,2-trifluoro-N-{(1R)-1-[3-hidroksi-4-(izohinolin-5-ilkarbonil)fenil]etil}acetamid
Dobijen reakcijom 655 sa 17
<1>H NMR (300/500 MHz, DMSO-d6) : δ 9,40 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,78 (t, 1H), 7,38 (d, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,88 (d, 1H), 5,00 (kvint, 1H), 1,78 (d, 3H)
IR (cm<-1>) : 3295, 1707, 1629, 1147 široka
Intermedijer 665 :
2,2,2-trifluoro-N-{(1R)-1-[7-(izohinolin-5-ilkarbonil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-il]etil{ acetamid
Dobijen reakcijom 655 sa 664
<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) : δ 10,00 (NH), 9,40, 8,55, 8,30, 8,00, 7,88, 7,75, 7,45, 6,98, 5,00, 4,45, 3,20, 1,48
IR (cm<-1>) : 3300, 1709, 1650, 1230-1150
Intermedijer 673 :
2,2,2-trifluoro-N-{1-[3-hidroksi-4-(izohinolin-5-ilkarbonil)-5-metoksifenil]etil}acetamid
Dobijen reakcijom 655 i 672
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10,1-9,85 (m, 2H), 8,75 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,35 (t, 2H), 7,95 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 6,65-6,55 (2s, 2H), 4,98 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 1,50 (d, 3H)
IR (cm<-1>) : 3287, 3120-1980,1706-1625
Intermedijer 55 :
2,2,2-trifluoro-N-{1-[4-(izohinolin-5-ilkarbonil)-3-metoksi-5-metilfenil]etil}acetamid
Dobijen reakcijom metil jodida na intermedijer 54 prema protokolu, koji je opisan za intermedijer 93 (Protokol XVII)
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9,90 (s široka, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,40 (d široka, 1H), 7,85 (d široka, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,00 (s široka, 1H), 6,95 (s široka, 1H), 5,05 (kvad, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,50 (d, 3H)
IR (cm<-1>) : 3215, 1724-1658, 1178
Intermedijer 659 :
N-{(1R)-1-[3-etil-4-(izohinolin-5-ilkarbonil)fenil]etil}-2,2,2-trifluoroacetamid
Dobijen polazeći od 656 prema redosledu koji je opisan za dobijanje 562<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9,80 (s široka, 1H, NH), 9,50 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,74 (t, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,25 (m, 2H), 5,05 (kvad., 1H), 2,70 (kvad, 2H), 1,52 (d, 3H), 1,12 (t, 3H)
IR (cm<-1>) : 3296, 1705, 1657
Intermedijer 674 :
2,2,2-trifluoro-N-{1-[4-(izohinolin-5-ilkarbonil)-3,5-dimetoksifenil]etil}acetamid
Dobijen reakcijom metil jodida na intermedijer 673 prema protokolu, koji je opisan za intermedijer 93 (Protokol XVII)
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9,90 (s široka, 1H, NH), 9,45 (s, 1H), 8,82 (d, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 6,85 (s, 2H), 5,10 (kvad., 1H), 3,65 (s, 6H), 1,52 (d, 3H)
IR (cm-1) : 3233, 1726-1664, 1118, 852, 763, 614
Zaštićeni ketonski intermedijeri u vidu trifluoro-acetamida su podvrgnuti uklanjanju zaštite u baznoj sredini kako bi se dobili konačni proizvodi, prema primeru za intermedijer 56.
Intermedijer 56 :
[4-(1-aminoetil)-2-metoksifenil](izohinolin-5-il)metanon
U rastvor jedinjenja 55 (2,67 g, 6,41 mmol) u metanolu se doda 1N rastvor NaOH (46 mL), reakciona smeša se meša na temperaturi sredine do potpune konverzije. Rastvarač se upari pod vakuumom, ostatak se stavi u vodu (150 mL) i ekstrahuje sa metilen hloridom, organska faza se osuši i zatim ukoncentriše pod vakuumom. Ostatak se podvrgne hromatografiji na silika gelu (eluant CH2Cl2/EtOH/NH4OH 28% (95/05/0,5)). Intermedijer 56 (0.8 g) se dobija u vidu ulja.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,40 (s, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,40 (dl, 1H), 7,85 (d široka, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,00 (s široka, 1H), 6,95 (s široka, 1H), 4,00 (kvad, 1H), 3,55 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,90 (m, 2H), 1,30 (d, 3H)
IR (cm<-1>) : 3500-3250, 1654, 1610, 1571, 834-672
Dobijeni intermedijeri se transformišu u hidrohloride, obradom sa 2N rastvorom HCl u etil etru.
Protokol XXIV : Alternativni postupak proizvodnje jedinjenja formule (I) u kojima X predstavlja -C(=O)
Jedinjenja formule (I) u kojima X predstavlja -C(=O), mogu da se proizvedu reakcijom bornog intermedijera sa intermedijerima karbonila, dobijeni alkoholni intermedijer se onda oksiduje u keton, zaštitna grupa aminske funkcije se uklanja.
Primera radi opisana je sinteza intermedijera 569 u nastavku :
Intermedijer 567 :
terc-butil {1-[2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]etil)karbamat
U smešu intermedijera 566 (2 g, 6,2 mmol), kalijum acetata (1,2 g) i bis(pinakolato)diborana (1,75 g, 6,9 mmol) u 1,4-dioksanu, koja je degasirana sa azotom (20 mL), doda se PdCl2-dppf.CH2Cl2(0,15 g, 3%). Reakciona smeša se greje na refluksu tokom 4 sata. Posle vraćanja na temperaturu sredine, smeša se hidrolizuje, a zatim se dodaje toluen. Posle filtriranja, filtrat se ispere sa vodom i sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl; organska faza se osuši preko MgSO4, i ukoncentriše. Ostatak se podvrgne hromatografiji na silika gelu uz primenu smeše iPr2O/cikloheksan (10/90 do 100/0) kao eluanta. Intermedijer 567 (1,9 g) se dobija u vidu ulja.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 7,50 (2m, 3H), 7,16 (t, 1H), 4,85 (m, 1H), 1,35 (s široka, 9H), 1,3 (s, 12H), 1,28 (d, 3H)
<19>F NMR: -108,6
IR (cm<-1>) : 3341, 1700, 1361
GC-EI (70 eV): M+. = 365,2
Intermedijer 569 :
terc-butil (1-{3-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-2-fluorofenil}etil)karbamat
Korak 1 :
U smešu intermedijera 567 (1,8 g, 4,9 mmol), intermedijera 125 (0.986 g, 4,9 mmol) i K2CO3(1,36 g, 9,8 mmol) u dioksanu (18 mL), koja je degasirana uz argon, doda se dimer bis(etilen)rodijum(I) hlorid (38 mg) i tri-terc-butil-fosfin u 1M rastvoru u toluenu (0,196 mL). Reakciona smeša se greje 6 sati na 60°C zatim, meša 3 dana na temperaturi sredine. Posle hidrolize i ekstrakcije sa Et2O, organska faza se sukcesivno ispira sa vodom sve do pH=7, a zatim sa vodenim zasićenim rastvorom NaCl, suši preko MgSO4, filtrira i uparava pod vakuumom. Ostatak se prečišćava pomoću flash-hromatografije na silici (eluant : CH2Cl2-THF : 95-5) kako bi se dobio očekivani intermedijer (1,1 g) u vidu čvrste materije bež boje.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,15 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,30-7,15 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,53 (m, 1H), 6,18 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,50 (kvad, 2H), 1,40 (t, 3H), 1,35 (s široka, 9H), 1,25 (d, 3H)
IR (cm<-1>): 3315, 1683
Korak 2 :
Dobijeni intermedijer prethodno, oksiduje se u prisustvu MnO2(prema protokolu koji je prethodno opisan) kako se dobija intermedijer 569.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,47 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,75-7,6 (3m, 3H), 7,6-7,5 (2m, 2H), 7,37 (t, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,57 (kvad, 2H), 1,46 (t, 3H), 1,36 (s široka, 9H), 1,26 (d, 3H)
IR (cm<-1>): 3348, 1680-1661
Intermedijer 587 :
terc-butil (1-{4-[(1-etoksiizohinolin-5-il)(hidroksi)metil]-2-metoksi-3-metilfenil}etil) karbamat
Dobijen polazeći od 586 i 125 prema istom protokolu.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,15 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,36-7,29 (2d široka s, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,14-7,11 (2d, 1H), 6,85-6,81 (m, 1H), 6,4 (s, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,51 (kvad, 2H), 3,73-3,69 (2s, 3H), 2,2 (s široka, 3H), 1,43 (t, 3H), 1,34 (s široka, 9H), 1,22-1,2 (2d, 3H)
IR (cm<-1>): 3343, 1689
Intermedijer 587 se oksiduje u prisustvu MnO2(prema protokolu koji je prethodno opisan) da bi se dobio intermedijer 588:
Intermedijer 588 :
terc-butil (1-{4-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-2-metoksi-3-metilfenil}etil)karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,44 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,50 (d široka, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 5,0 (m, 1H), 4,58 (kvad, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,46 (t, 3H), 1,36 (s, 9H), 1,27 (d, 3H)
IR (cm<-1>) : 3352, 1708, 1660
Ketonskim intermedijerima, dobijenim prema protokolu XXIV se uklanja zaštita u kiseloj sredini da bi se dobio konačan proizvod, prema procedurama koje su opisane za proizvode P17 i P110 gde su bile zaštićene u vidu tercbutil-karbamata.
Protokol XXV : Proizvodnja jedinjenja formule (I) u kojima X predstavlja -CH(OH)-
Jedinjenja formule (I) u kojima X predstavlja -CH(OH)- mogu da se sintetišu prema protokolu XX, bez konačnog koraka oksiadcije.
Intermedijer 147 se proizvodi polazeći od intermedijera 3 i intermedijera 145 prema proceduri opisanoj za dobijanje proizvoda P17.
Intermedijer 147 :
terc-butil [(1R)-1-{3,5-difluoro-4-[hidroksi(izohinolin-5-il)metil]fenil}etil]karbamat
<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6): 9,30 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,05 (d široka, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,65 (d široka, 1H), 7,40 (d široka, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 4,60 (kvint, 1H), 1,35 (s, 9H), 1,20 (d, 3H)
Intermedijer 147 (1,44 g) se podvrgne hromatografiji pomoću hromatografije na visokom pritisku na hiralnom nosaču (Kolona ChiralCell OJ, eluant : npropilalkohol/heptan/dietilamin 10/90/0,1, detekcija 270nm) kako se dobijaju dva optička antipoda 148 (0,6 g) i 149 (0,53 g).
Intermedijer 148 :
Optička čistoća (Kolona OJ-H, eluant : n-propilalkohol/heptan/dietilamin 10/90/0,1, detekcija 270nm) : >99%.
Intermedijer 149 :
Optička čistoća (Kolona OJ-H, eluant : n-propilalkohol/heptan/dietilamin 10/90/0,1, detekcija 270nm) : 98%.
U rastvor intermedijera 149 (0,5 g) u metilen hloridu (30 mL) dodaje se 10 minuta TFA (1,7 mL). Reakciona smeša se meša na temperaturi sredine u toku 20h pre nego što se ukoncentriše pod vakuumom. Ostatak se stavi u vodu i tretira sa 20% sodom i ekstrahuje sa metilen hloridom, organska faza se osuši preko MgSO4. Uparavanje pod sniženim pritiskom dovodi do pojave intermedijera 150 (0,25 g).
Intermedijer 150 :
{4-[(1R)-1-aminoetil]-2,6-difluorofenil}(izohinolin-5-il)metanol, enantiomer 1
Optička čistoća (kapilarna elektroforeza : CE standard, NaH2PO40,05M, pH2,5 -H3PO4cc/ciklodekstrin HS α, detekcija 233nm) : 99%.
Intermedijer 148 se obradi prema protokolu koji je opisan za intermedijer 150 dovodeći do intermedijera 692 :
Intermedijer 692 :
{4-[(1R)-1-aminoetil]-2,6-difluorofenil}(izohinolin-5-il)metanol, enantiomer 2
Optička čistoća (kapilarna elektroforeza: CE standard, NaH2PO40,05M, pH2,5 -H3PO4cc/ciklodekstrin HS α, detekcija 233nm) : >99%.
Intermedijer 151 je proizveden polazeći od intermedijera 3 i intermedijera 146 prema proceduri koja je opisana za dobijanje proizvoda P17.
Intermedijer 151 :
terc-butil [(1S)-1-{3,5-difluoro-4-[hidroksi(izohinolin-5-il)metil]fenil}etil]karbamat<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6): 9,30 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,05 (d široka, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,65 (d široka, 1H), 7,40 (d široka, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 4,60 (kvint, 1H), 1,35 (s, 9H), 1,20 (d, 3H)
Intermedijer 151 (1,2 g) se podvrgne hromatografiji pomoću hromatografije na visokom pritisku na hiralnom nosaču (Kolona ChiralCell OJ, eluant : n-propilalkohol/heptan/ dietilamin 10/100/0,1, detekcija 270nm) kako se dobijaju dva optička antipoda 152 (0,42 g) i 153 (0,59 g).
Intermedijer 152 :
Optička čistoća (Kolona OJ-H, eluant : etanol/heptan/dietilamin 70/30/0,1 do 5/95/0,1, detekcija 275nm) : >98%
Intermedijer 153 :
Optička čistoća (Kolona OJ-H, eluant : etanol/heptan/dietilamin 70/30/0,1 do 5/95/0,1, detekcija 275nm) : >99%.
Intermedijer 153 se obradi prema protokolu koji je opisan za intermedijer 150 kako se dobija intermedijer 154 (0,25 g).
Intermedijer 154 :
{4-[(1S)-1-aminoetil]-2,6-difluorofenil}(izohinolin-5-il)metanol, enantiomer 1
Optička č istoća (kapilarna elektroforeza: CE standard, NaH2PO40,05M, pH2,5 -H3PO4cc/ciklodekstrin HS α, detekcija 233nm) : >99%.
Intermedijeri 150, 154 i 692 se transformišu u hidrohloride obradom sa 2N rastvorom HCl u etil etru :
Protokol XXVI : Proizvodnja jedinjenja formule (I) u kojima X predstavlja -CH2-
Jedinjenja formule (I) u kojima X predstavlja -CH2- mogu da se sintetišu prema prema sledećim procedurama :
Kao primer sinteza intermedijera 144 (1-[3,5-difluoro-4-(izohinolin-5-ilmetil) fenil]etanamin) :
(éthoxyvinyl = etoksivinil)
Intermedijer 140 :
(5-(2,6-difluoro-4-metoksibenzil)izohinolin)
Korak 1 :
U rastvor komercijalnog 4-bromo-3,5-difluoroanizola (25 g, 112 mmol) u anhidrovanom THF-u (44 mL), ohlađenom na -70°C, doda se 2,5N rastvor n-BuLi u cilcoheksanu (44 mL, 110 mmol) tokom 35 minuta. Nastala smeša se meša na -70°C u toku 35 minuta i zatim se dodaje rastvor (17 g, 108 mmol) intermedijera 3 u THF-u (300 mL) uz održavanje temperature ispod -70°C. Reakciona smeša se meša jedan sat na -70°C i zatim se hidrolizuje sa vodom. Organska faza se esktrahuje sa Et2O, osuši preko MgSO4, filtrira i upari pod vakuumom. Ostatak se prečišćava na Lichroprep RP18 40-60 (CH3CN/H2O/TFA 95/5/0,1).Očekivani intermedijer (15,7 g) se dobija u vidu čvrste materije bele boje.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9,60 (s, 1H), 8,55 (dd, 1H), 8,35 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 7,85-7,95 (2m, 2H), 6,65-6,75 (d, 2H), 6,60 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 6,0-8,0 (m, 1H)
IR (cm<-1>) : 3248, 1050-1200, 1705, 1666
Korak 2 :
Prethodno dobijeni intermedijer (850 mg, 2,82 mmol) solubiliše se u trifluorosirćetnoj kiselini (35 mL) i obradi sa trietilsilanom (4,5 mL, 28,2 mmol) na temperaturi sredine. Nastala smeša se greje 1 sat na 70°C. Reakciona smeša se izruči u mešavinu vode i leda, zatim se doda vodeni 40% rastvor sode. Organska faza se ekstrahuje sa etil acetatom i ispere sa vodom, osuši preko MgSO4, filtrira i upari pod vakuumom. Dobijeni ostatak se prečišćava flashhromatografijom na silici (eluant : CH2Cl2/AcOEt, gradijent 100-0 do 70-30). Intermedijer 140 (400 mg) se dobija u vidu čvrste materije bele boje.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9,30 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,80 (d, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,80 (s, 3H)
IR (cm<-1>) : 1138
Intermedijer 142 :
Trifluorometansulfonat 3,5-difluoro-4-(izohinolin-5-ilmetil)fenila
Korak 1 :
U rastvor intermedijera 140 (8 g, 20 mmol) u metilen hloridu (160 mL) ohlađenom na -70°C, doda se 1N rastvor BBr3/CH2Cl2(48 mL, 48 mmol). Reakciona smeša se meša 2 dana na temperaturi sredine. Reakciona smeša se ohladi na -70°C i obradi sa 50 mL metanola tokom 20 minuta i, vraća se na temperaturu sredine, a zatim se ukoncentriše pod vakuumom. Ostatak se greje na refluksu u 160 mL metanola tokom 1h30 i onda se ukoncentriše pod vakuumom. Očekivani intermedijer (6,9 g) se dobija u vidu svog bromhidrata.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 10,35 (s široka, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,77 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,89 (t, 1H), 7,69 (d, 1H), 6,54 (d, 2H), 4,41 (s, 2H)
IR (cm<-1>) : 1647-1633,2500-3100
Korak 2 :
U rastvor prethodno dobijenog intermedijera (500 mg, 1,8 mmol) i trietilamina (1,8 g, 18 mmol) u 35 mL metilen hlorida ohlađenog na -78°C, dodaje se N-fenil-bistrifluorometansulfonimid (1 g, 2,8 mmol) u toku minuta. Reakciona smeša se meša 1 sat na -78°C i, doda se još 1 mL Et3N. Posle mešanja tokom 1 sata na -78°C, reakciona smeša se hidrolizuje na -78°C dodatkom vode. Organska faza se ispira sa vodenim zasićenim rastvorom NaCl, suši preko MgSO4, filtrira i upari pod vakuumom. Ostatak se prečišćava flash-hromatografijom na silici (eluant CH2Cl2-AcOEt: 100-0 do 80-20). Dobija se 230 mg intermedijera 142 u vidu ulja.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9,40 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,65 (m, 3H), 7,35 (m, 1H), 4,50 (s, 2H)
IR (cm<-1>): 1427-1138, 1210
Intermedijer 144 :
1-[3,5-difluoro-4-(izohinolin-5-ilmetil)fenil]etanamin
Korak 1 :
U rastvor, koji degasiran pomoću azota, intermedijera 142 (500 mg, 1,23 mmol) u DMF-u (5 mL) doda se 60 mg (0,22 mmol) trifenilfosfina, 15 mg (0,066 mmol) Pd(OAc)2, 160 mg (3,77 mmol) LiCl i 530 mg (1,46 mmol) (1-etoksi-vinil)-tributil-kalaja. Mešavina se greje na 70°C tokom 5 sati i zatim, meša preko noći na temperaturi sredine. Smeša se tretira vodenim 1N rastvorom HCl i meša se na temperaturi sredine, a zatim se zaalkališe sa NH4OH od 28%. Organska faza se ekstrahuje sa AcOEt i ispira sa vodenim rastvorom NaCl, suši preko MgSO4, filtrira i upari do suvog. Ostatak se prečišćava flash-hromatografijom na silici (eluant : gradijent CH2Cl2-AcOEt : 100-0 do 90-10). Dobija se očekivani intermedijer (150 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9,35 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,60 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 4,50 (s, 2H), 2,60 (s, 3H)
IR (cm<-1>) : 1685, 1620, 1579, 1315, 860-831-761
Korak 2 :
U rastvor prethodno dobijenog intermedijera (650 mg, 2,18 mmol) u 13 mL metanola doda se amonijum acetat (2,4 g, 31 mmol) zatim molekularna sita 4Å u vidu praška. Posle 20 minutas, dodaje se natrijum cijanoborohidrid (120 mg, 1,9 mmol). Reakciona smeša se meša preko noći na temperaturi sredine. Rastvor se filtrira da bi se uklonila molekularna sita, zatim se filtrat upari pod vakuumom. Ostatak se obradi sa 20% HCl a u to se doda etil acetat. Vodena faza se dekantuje, zaalkališe sa 20% NaOH i ekstrahuje 2 puta sa metilen hloridom. Organska faza se zatim suši preko MgSO4, filtrira i upari pod vakuumom. Ostatak se prečišćava flashhromatografijom na silici (eluant : gradijent CH2Cl2-EtOH : 97-3 do 90-10). Intermedijer 144 (260 mg) se dobija u vidu ulja.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9,40 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,15 (d, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,95 (kvad., 1H), 1,25 (d, 3H), 1,95 (m, 2H)
IR (cm<-1>) : 1309, 3200-3400
Intermedijer 530 :
N-[(1R)-1-{4-[(1-etoksiizohinolin-5-il)metil]-3-metoksifenil}etil]-2,2,2-trifluoroacetamid
Dobijen dehidroksilacijom (prema uslovima koji su opisani za intermedijer 140) alkohola 677, proizvedenog kuplovanjem 676 i 3
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9,2 (s, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,8 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 4,5 (kvad., 2H), 4,25 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,45 (m, 6H)
<19>F NMR: -73
Intermedijer 678 :
2,2,2-trifluoro-N-{1-[3-fluoro-4-(izohinolin-5-ilmetil)fenil]etil}acetamid
Dobijen dehidroksilacijom (prema uslovima koji su opisani za intermedijer 140) alkohola 543, proizvedenog kuplovanjem 18 i 124
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9,80 (d, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,00 (d široka, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,55 (dd, 1H),7,20 (dd, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,05 (dd, 1H), 5,0 (kvint., 1H), 4,40 (s, 2H), 1,40 (d, 3H)
IR (cm<-1>): 3430, 3050, 1703, 1555
Zaštićenim ketonskim intermedijerima, koji su u vidu trifluoro-acetamida, uklanja se zaštita u baznoj sredini da bi se dobili konačni proizvodi, prema primeru intermedijera 56.
Dobijeni intermedijeri se prevode u hidrohloride obradom sa 2N rastvorom HCl u etil etru.
Protokol XXVII
Kada Ry3predstavlja :
- -C(=O)-CHRy4-NHRy5grupu sa Ry4koji predstavlja atom vodonika ili (C1-C6)alkil grupu i Ry5koji predstavlja atom vodonika ili metil grupu, ili
- -(C1-C6)alkil grupu koja može biti supstituisana sa hidroksilnom grupom, ili
- -O(C1-C3)alkil grupu, ili
- cikloheksil grupu, ili
- metilsulfonil grupu,
koriste se sledeći protokoli.
Konačni proizvodi su proizvedeni polazeći od intermedijera ili konačnih proizvoda koji su prethodno opisani:
Intermedijer 418 :
(1-amino-4,6-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)(1-etoksiizohinolin-5-il)metanon
U rastvor intermedijera 417 (2,6 g, 5,5 mmol) u metilen hloridu (20 mL) se doda trifluorosirćetna kiselina (2 fois 2,07 mL). Smeša se meša na temperaturi sredine u toku 18h, zatim se razblaži sa CH2Cl2i tretira sa 1N sodom. Organska faza se ispira sa vodom, zatim suši preko MgSO4i ukoncentriše u vakuumu. Intermedijer 418 (2 g) koji je ovako dobijen, koristi se u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,50 (d, 1H), 8,20 (2d, 2H), 8,00 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 4,60 (kvad, 2H), 4,30 (t i s, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,45 (t, 3H)
IR (cm<-1>) : 3390, 1667, 1633, 1567, 814-757
Intermedijer 421 :
[4-(2-aminopropan-2-il)-2,6-difluorofenil](1-etoksiizohinolin-5-il)metanon
Dobijen polazeći od 172 prema protokolu XXVII
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,50 (d, 1H), 8,2-8,1 (dd, 2H), 8,00 (dd, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 4,55 (kvad, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 1,45 (t, 3H), 1,40 (s, 6H)
IR (cm<-1>) : 3371, 3302, 1668
Intermedijer 426 :
(1-amino-4,6-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)(1-etoksiizohinolin-5-il)metanon
Dobijen polazeći od 425 prema protokolu XXVII
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,50 (d, 1H), 8,20 (2d, 2H), 8,00 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 4,60 (kvad, 2H), 4,30 (t i s, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,45 (t, 3H)
IR (cm<-1>): 3390, 1666, 1633, 1567, 814-757
Intermedijer 435 :
{4-[(1S)-1-aminoetil]-2,6-difîuorofenil}(1-etoksiizohinolin-5-il)metanon Dobijen polazeći od 165 prema protokolu XXVII
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,55 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,30 (d, 2H), 4,60 (kvad, 2H), 4,05 (kvad, 1H), 2,05 (m, 2H), 1,45 (t, 3H), 1,30 (d, 3H)
IR (cm<-1>) : 3380, 3317, 1669, 1633
Intermedijer 468 :
{4-[(1R)-1-aminoetil]-2,6-difluorofenil}(1-etoksiizohinolin-5-il)metanon
Dobijen polazeći od 170 prema protokolu XXVII
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,55 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,30 (d, 2H), 4,60 (kvad, 2H), 4,05 (kvad, 1H), 2,02 (m, 2H), 1,45 (t, 3H), 1,30 (d, 3H) IR (cm<-1>) : 3381, 3314, 1670
Intermedijer 752 :
[4-(1-aminoetil)-2,6-difluorofenil](1-etoksiizohinolin-5-il)metanon
Dobijen polazeći od 127 prema protokolu XXVII
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,54 (d široka, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,13 (d široka, 1H), 8,02 (d široka, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,31 (m, 2H), 4,57 (kvad, 2H), 4,06 (kvad, 1H), 2,01 (s široka, 2H), 1,46 (t, 3H), 1,30 (d, 3H)
IR (cm<-1>) : 3375-3310, 1671
LCMS [M+H]+= 356
Dobijeni amini se transformišu u intermedijerne amide prema sledećim protokolima:
Intermedijer 419 :
terc-butil [2-({5-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-4,6-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il} amino)-2-oksoetil]karbamat
U rastvor 418 (0.8 g, 2,1 mmol) u CH3CN (16 mL) sukcesivno se dodaju 1-hidroksibenzotriazol (0,03 g, 0,1ekv.), N,N’-dicikloheksilkarbodiimid (0,71 g), N-terc-butoksikarbonil-glicin (0,38 g). Smeša se meša na temperaturi sredine tokom 3 dana. Talog se filtrira, ispere sa CH3CN, filttrat se ukoncentriše pod vakuumom. Ostatak se podvrgne hromatografiji na silika gelu, korišćenjem kao eluanta CH2Cl2/AcOEt : 80/20 do 60/40. Intermedijer 419 (1,16 g) je dobijen u vidu čvrste amorfne materije.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 8,55 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,20 (2d, 2H), 8,0 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,00 (t, 1H), 5,40 (kvad, 1H), 4,60 (kvad, 2H), 3,60 (d, 2H), 3,0 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,50 (t, 3H), 1,40 (m, 9H)
IR (cm<-1>) : 3350, 1720, 1667,1586
Intermedijer 427 :
terc-butil [2-({5-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-4,6-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il} amino)-2-oksoetil]karbamat
Dobijen prema istom protokolu, polazeći od 426
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,55 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,20 (2d, 2H), 8,0 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,00 (t, 1H), 5,40 (kvad, 1H), 4,60 (kvad, 2H), 3,60 (d, 2H), 3,0 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,50 (t, 3H), 1,40 (m, 9H)
IR (cm<-1>) : 3350, 1720, 1667,1586
Intermedijer 765 :
terc-butil (2-{[(1R)-1-{4-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-3,5-difluorofenil}etil]amino}-2-oksoetil)karbamat
U rastvor 468 (1 g, 2,8 mmol) u CH2Cl2(20 mL) sukcesivno se dodaju 1-hidroksibenzotriazol (0,37 g, 2,8 mmol), 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (0,59 g, 2,8 mmol), N-terc-butoksi-karbonil-glicin (0,49 g, 2,8 mmol) i Et3N (0,78 mL, 5,6 mmol). Smeša se meša na temperaturi sredine u toku 1h. Mešavina se razblaži sa metilen hloridom, ispere sa 1N sodom, 1N HCl i vodom. Organska faza se osuši preko MgSO4i zatim ukoncentriše pod vakuumom. Proizvod 765 (1,1 g) se dobija u vidu čvrste materije bele boje.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 8,55 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,2 (dd, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,0 (t, 1H), 5,02 (kvint, 1H), 4,55 (kvad, 2H), 3,58 (dd, 2H), 1,48 (t, 3H), 1,45 (d, 3H), 1,4 (s, 9H)
IR (cm<-1>) : 3304, 1714, 1675, 1654
Intermedijer 436 :
terc-butil (2-{[(1S)-1-{4-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-3,5-difluorofenil}etil]amino}-2-oksoetil)karbamat
Dobijen prema istom protokolu, polazeći od 435
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,55 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,2-8,1 (dd, 2H), 8,05 (dd, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,25 (d, 2H), 5,00 (m, 1H), 4,55 (kvad, 2H), 3,65-3,5 (m, 2H), 1,45 (t, 3H), 1,40 (d, 3H), 1,35 (s, 9H)
IR (cm<-1>) : 3311, 1717, 1672, 1637
Intermedijer 742 :
terc-butil {2-[(2-{4-[(1-etoksiizohinolin-5-il)karbonil]-3,5-difluorofenil}propan-2-il)amino]-2-oksoetil}karbamat
Dobijen prema istom protokolu, polazeći od 421
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,55 (m, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,25 (d, 2H), 4,55 (kvad, 2H), 3,55 (d, 2H), 1,60 (s, 6H), 1,45 (t, 3H), 1,35 (s, 9H) IR (cm<-1>) : 3500-3200, 1667
Dobijenim intermedijerima 419, 427, 468, 436, 742 se uklanja zaštita u kiseloj sredini kako bi se dobili konačni proizvodi, prema proceduri, koja je opisana za proizvod P17.
Amidi se dobijaju, isto tako, reakcijom prema sledećim protokolima: Intermedijer 224 :
terc-butil {2-[(1-{3,5-difluoro-4-[(1-okso-1,2-dihidroizohinolin-5-il)karbonil] fenil}etil) amino]-2-oksoetil}karbamat
U rastvor N-terc-butoksi-karbonil-glicina (0,48 g, 2,8 mmol), Et3N (0,38 mL, 2,7 mmol) u THF-u (5 mL) obrađenim sa etil hloroformijatom (0,26mL, 2,7 mmol) na -10°C, polako se doda rastvor proizvoda P17 (1 g, 2,7 mmol) i Et3N (0,42 mL, 3 mmol) u smeši DMF/THF (13 mL/7,6 mL). Mešavina se meša na temperaturi sredine tokom 20h. Reakciona smeša se izruči u vodu i ekstrahuje sa AcOEt, suši i zatim ukoncentriše. Ostatak se podvrgava hromatografiji na silika gelu putem čvrstog nosača, korišćenjem kao eluanta CH2Cl2/EtOH : 97/3. Dobija se proizvod 224 (0,46 g).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 11,62 (m, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 6,97 (t, 1H), 4,99 (kvint, 1H), 3,58 (d, 1H), 1,38 (s široka, 12H)
IR (cm<-1>) : 3305
LCMS [M+H]+= 485
Intermedijer 320 :
terc-butil {(2S,3S)-1-[(1-3,5-difluoro-4-[(1-okso-1,2-dihidroizohinolin-5-il)karbonil]fenil} etil)amino]-3-metil-1-oksopentan-2-il}karbamat
Dobijen prema istom protokolu, polazeći od P17 korišćenjem N-terc-butoksikarbonil-(L)-izoleucina. Intermedijer 320 se direktno transformiše u P55 tretmanom prema protokolu, koji je opisan za P17.
Intermedijer 392 :
terc-butil {2-[(1-{3,5-difluoro-4-[(1-okso-1,2-dihidroizohinolin-5-il)karbonil]fenil}etil) amino]-2-oksoetil}metilkarbamat
Dobijen prema istom protokolu, polazeći od P17 korišćenjem metil-N-terc-butoksikarbonil-glicina.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 11,32 (m, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,15 (d široka, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,32 (dd, 2H), 7,21 (d, 2H), 5,03 (m, 1H), 3,83 (dd, 1H), 2,85 (s, 3H), 1,44 (d, 3H), 1,38 (s, 9H)
IR (cm<-1>) : 3303, 3200-2500, 1699, 1672, 1660, 1632
Intermedijer 420 :
terc-butil (2-{[(1S)-1-{3-metil-4-[(1-okso-1,2-dihidroizohinolin-5-il)karbonil]fenil}etil] amino}-2-oksoetil)karbamat
Dobijen prema istom protokolu, polazeći od P53 korišćenjem N-terc-butoksikarbonil-glicina.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 11,50 (m, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 6,90 (t, 1H), 6,75 (d, 1H), 4,95 (m, 1H), 3,60 (d, 2H), 1,40 (s, 3H), 1,35 (m, 12H)
IR (cm<-1>) : 3600-2500, 1695, 1633, 1505
LCMS [M+H]+= 463
Ovako dobijeni intermedijeri se podvrgavaju uklanjanju zaštite u kiseloj sredini da bi se dobili konačni proizvodi, prema proceduri koja je opisana za proizvod P110 kada su zaštićeni u vidu terc-butil-karbamata.
Dobijeni amini se transformišu u intermedijere alkila prema sledećim protokolima:
Intermedijer 469 :
{2,6-difluoro-4-[(1R)-1-{[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)etil]amino}etil]fenil}(1-etoksiizohinolin-5-il)metanon
U rastvor 468 (1 g, 2,8 mmol) u DMF-u (10 mL) doda se K2CO3(1,2 g, 8,4 mmol) i 2(2-bromoetoksi)-tetrahidro-2H-piran (0,46 mL, 3,08 mmol). Smeša se greje na 80°C tokom 20h. Rastvarač se upari pod vakuumom, ostatak koji je stavljen u vodu se ekstrahuje sa metilen hloridom, organska faza se suši preko MgSO4i zatim ukoncentriše pod vakuumom. Ostatak se podvrgava hromatografiji na silika gelu uz korišćenje kao eluanta CH2Cl2/EtOH : 98-2. Proizvod 469 (0,59 g) se dobija u vidu ulja.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,55 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,30 (d, 2H), 4,58 (kvad i m, 3H), 3,85 (kvad, 1H), 3,75-3,45 (2m, 2H), 3,68-3,45 (2m, 2H), 2,65-2,5 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 1,75-1,65 (2m, 2H), 1,50 (t i m, 7H), 1,30 (d, 3H)
IR (cm<-1>) : 3333, 1674
Intermedijer 437 :
{2,6-difluoro-4-[(1S)-1-{[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)etil]amino}etil]fenil}(1-etoksiizohinolin-5-il)metanon
Dobijen prema istom protokolu, polazeći od intermedijera 435
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,55 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,30 (d, 2H), 4,58 (kvad i m, 3H), 3,85 (kvad, 1H), 3,75-3,45 (2m, 2H), 3,68-3,45 (2m, 2H), 2,65-2,5 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 1,75-1,65 (2m, 2H), 1,50 (t i m, 7H), 1,30 (d, 3H)
IR (cm<-1>) : 3328, 1671
Intermedijer 285 :
[2,6-difluoro-4-(1-{[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)etil]amino}etil)fenil](1-etoksiizohinolin-5-il)metanon
Ova procedura je, isto tako, korišćena za proizvodnju intermedijera 285, racemske smeše intermedijera 469 i 437.
Intermedijer 422 :
[2,6-difluoro-4-(2-{[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)etil]amino}propan-2-il)fenil](1-etoksiizohinolin-5-il)metanon
Dobijen istim protokolom, polazeći od 421
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,55 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,35 (d, 2H), 4,57 (kvad i m, 3H), 3,75-3,45 (2m, 2H), 3,65-3,45 (2m, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 1,8-1,4 (m, 4H), 1,6-1,45 (2m, 2H), 1,50 (t, 3H), 1,4 (s, 6H)
Intermedijer 516 :
(2,6-difluoro-4-{(1R)-1-[(2-metoksietil)amino]etil}fenil)(1-etoksiizohinolin-5-il)metanon
U rastvor jedinjenja 468 (1 g, 2,8 mmol) u DMF-u (15 mL) doda se Et3N (1,18 mL, 8,4 mmol) i 2-bromoetil-metil-etar (0,29 mL, 3,1 mmol). Mešavina se greje na 70°C tokom 4 dana. Reakciona smeša se dekantuje u prisustvu vode i metilen hlorida, organska faza se ispere sa vodom, zatim sa zasićenim rastvorom NaCl. Posle sušenja preko MgSO4i ukoncentrisavanja pod vakuumom, ostatak se podvrgne hromatografiji na silika gelu, korišćenjem kao eluanta CH2Cl2/AcOEt : 50/50. Proizvod 516 (0,46 g) je dobijen u vidu ulja.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,55 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 4,6 (kvad, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,4 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,55 (m, 2H), 2,25 (s, 1H), 1,45 (t, 3H), 1,30 (d, 3H)
IR (cm<-1>) : 3325
LCMS [M+H]+= 414
Optička čistoća (Kolona OJ-H, eluant : metanol/dietilamin 100/0,1, detekcija 254nm) : >98,8%.
Intermedijer 517 :
(2,6-difluoro-4-{(1S)-1-[(2-metoksietil)amino]etil}fenil)(1-etoksiizohinolin-5-il)metanon
Dobijen istim protokolom, polazeći od 435
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,55 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 4,6 (kvad, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,4 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,55 (m, 2H), 2,25 (s, 1H), 1,45 (t, 3H), 1,30 (d, 3H)
IR (cm<-1>) : 3325
LCMS [M+H]+= 414
Optička čistoća (Kolona OJ-H, eluant : metanol/dietilamin 100/0,1, detekcija 254nm) : >99%.
Intermedijer 753 :
[2,6-difluoro-4-(1-{[2-(metilsulfonil)etil]amino}etil)fenil](1-etoksiizohinolin-5-il)metanon
U rastvor jedinjenja 752 (0,7 g, 2,09 mmol) u 1,4-dioksanu (7,5 mL) doda se diizopropil-etilamin (0,47 mL, 3,3 mmol) i metil-vinil-sulfon (1,09 mL, 1,2 mmol). Mešavina se greje na 90°C tokom 8 dana. Reakciona smeša se dekantuje u prisustvu vode i metilen hlorida, organska faza se ispere sa zasićenim rastvorom NH4Cl zatim sa zasićenim rastvorom Na2CO3Posle sušenja preko MgSO4i ukoncentrisavanja pod vakuumom, ostatak se podvrgne hromatografiji na silika gelu, korišćenjem kao eluanta CH2Cl2/EtOH : 100/0 do 95/5. Proizvod 753 (0,46 g) je dobijen u vidu ulja.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,53 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,30 (d, 2H), 4,58 (kvad, 2H), 3,88 (kvad, 1H), 3,23 (kvad, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,78 (t, 2H), 1,47 (t, 3H), 1,29 (d, 3H)
IR (cm<-1>) : 3339, 1671, 1371, 1119
Dobijeni intermedijeri 422, 437, 469, 516, 517, 753 su podvrgnuti uklanjanju zaštite u kiseloj sredini da bi se dobili konačni proizvodi, prema proceduri koja je opisana za proizvod P17.
Farmakološka ispitivanja
Enzimski test ROCK1
Ispitivanje dejstava jedinjenja na aktivnost humane ROCK1 kvantifikovano je merenjem fosforilacije supstrata Ulight-RRRSLLE (PLK) primenom jednog humanog rekombinantnog enzima i procedure detekcije LANCE®.
Eksperimentalni protokol
Pomešaju se ispitivano jedinjenje, referentno jedinjenje ili voda (kontrola) sa enzimom (8,2 ng) u puferu koji se sastoji od 40 mM Hepes/Tris (pH 7,4), 0,8 mM EGTA/Tris, 8 mM MgCl2, 1,6 mM DTT i 0,008% Tween 20.
Dalje, reakcija otpočinje dodatkom 50 nM supstrata Ulight-RRRSLLE (PLK) i 1 µM ATP i mešavina se ostavlja da se inkubira u toku 30 min na temperaturi sredine. Za bazalna merenja kontrole, enzim se isključuje iz reakcione smeše.
Posle inkubacije, reakcija se zaustavlja dodatkom 13 mM EDTA. Nakon 5 min, dodaju se antifosfo-PLK antitela obeležena heliranim europijumom. Posle 60 sledećih min, meri se transfer fluorescencije na lex=337 nm, lem=620 nm i lem=665 nm primenom čitača mikroploča (Envision, Perkin Elmer). Enzimska aktivnost se određuje deljenjem signala izmerenog na 665 nm sa onim koji je izmeren na 620 nm (odnos). Rezultati se izražavaju u vidu procenata inhibicije enzimske aktivnosti kontrole. Standardno referentno inhibiciono jedinjenje je staurosporin, koje se u svakom eksperimentu testira u nekoliko koncentracija da bi se dobila kriva inhibicije iz koje se računa : vrednost IC50(koncentracija koja dovodi do 50 % inhibicije).
Bibliografske reference
Doe, C., Bentley, R., Behm, D.J., Lafferty, R., Stavenger, R., Jung, D., Bamford, M., Panchal, T., Grygielko, E., Wright, L.L., Smith, G.K., Chen, Z., Webb, C., Khandekar, S., YI, T., Kirkpatrick, R., Dul, E., Jolivette, L., Marino, J.P. JR., Willette, R., Lee, D. et Hu, E. (2007), Novel Rho kinase inhibitors with anti-inflammatory and vasodilatory activities. J. Pharmacol. Exp. Ther., 320: 89.
Funkcionalni test (aorta pacova)
Ispitivanje vaskularne reaktivnosti na segmentima aorte pacova.
Posle anesteziranja životinje, uklanja se torakalna aorta i odmah stavlja u fiziološki slani rastvor (SSP). Proksimalna torakalna aorta se očisti od adherentnog vezivnog tkiva i, iseku se 4 aortna prstena (3-4 mm). Endotelijum se uklanja mehanički, a da se ne oštete glatke mišićne ćelije.
Ovi prstenovi bez endotelijuma se stave u SSP medijum, u izolovanim kupatilima za organe na 37°C u prisustvu karbogena. Izometrijski pritisak prstenova se beleži uz pomoć senzora sile. Pri njihovom optimumu pritiska, prstenovi se podvrgavaju periodu uravnotežavanja, a tokom tog perioda se fiziološki medijum regularno zamenjuje.
Preparati se zatim 2 puta kontrahuju uz pomoć hiperkalijumskog rastvora (KCl 60 mM), svaka od ove dve kontrakcije je praćena sukcesivnim ispiranjima sa ciljem vraćanja na početni pritisak. Odsustvo endotelijuma je potvrđeno nakon kontrakcije pomoću agonista α1-adrenergičnih receptora, fenilefrina (PHE, 10<-6>M), zatim sledi dodavanje karbahola (10<-5>M), agonista muskarinskih receptora, koji dovodi do relaksacije jedino u prisustvu endotelijuma.
Zatim, prstenovi se regularno ispiraju sa SSP medijumom u toku 60 minuta da bi se uklonili farmakološki agensi.
Prstenovi su rekontrahovani sa PHE (10<-6>M) i onda, nakon stabilizacije kontrakcije, dodaje se proizvod ili njegov rastvarač u kumulativnim koncentracijama, ispitano je 5 koncentracija: 10<-8>M, 10<-7>M, 10<-6>M, 10<-5>M i 3x10<-5>M (ukoliko se proizvod rastvara u DMSO) ili 10<-4>M (ukoliko je H2O rastvarač za proizvod).
Analiza rezultata
Kontraktilni odgovor se dobija u miligramima (mg). Rezultati su izraženi kao srednja vrednost ± SEM kontraktilnih odgovora dobijenih na najmanje 2 pacova. Varijacije u pritisku svakog proizvoda se računaju kao procenat maksimalne koncentracije indukovane sa PHE pre dodavanja proizvoda, prema formuli :
% koncentracije B(t) = [x (mg) pritisak (jedinjenje) B(t) / y (mg) maksimalni pritisak (PHE) B] x 100
Krive koncentracionih odgovora koje su dobijene su analizirane i omogućavaju da se odredi vrednost IC50za svaki proizvod (IC50: koncentracija proizvoda neophodna da se inhibira 50 % maksimalne koncentracije indukovane sa PHE), određivanje IC50vrednosti sa krivih koncentracionog odgovora se postiže nelinearnom regresionom analizom.
Ispitivanje na arterijskom pritisku (pacovi RSH)
Inhibitorni efekat ROCK je ispitan smanjivanjem arterijskog pritiska (PA) do kog dovode kod spontano hipertenzivnih pacova (RSH) posle intravenske primene (i.v.) i/ili oralne. Ukratko, RSH su anestezirani sa 2 % izofluranom i implantirana im je telemetrijska sonda (PAC40, Data Science International) u abdominalnu aortu radi beleženja PA, a polietilenski kateter je plasiran u jugularnu venu radi realizacije i.v. primene.
Nakon oporavka od hirurške intervencije (2 do 3 nedelje), PA je beležen kontinuirano tokom 24 sata posle primene inhibitora ROCK u dozama od 1, 3, 10 i 30 mg/kg i.v. putem i/ili oralnim putem. Efekat na PA je izražen kao procenat smanjenja u odnosu na bazalni arterijski pritisak pre primene proizvoda.
Farmaceutske kompozicije
Pilule dobijene vlažnom granulacijom
Pilule dobijene direktnim sabijanjem :

Claims (18)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I) :
    u kojoj : - X predstavlja -C(=O), -CH(OH)- ili -CH2- grupu, - Ri1predstavlja atom vodonika ili hidroksilnu grupu, pri čemu se podrazumeva da jedinjenje formule (I) u kome Ri1predstavlja hidroksilnu grupu, može biti predstavljeno prema sledećem tautomermom obliku:
    - Ri2i Ri3, koji mogu biti identični ili različiti, svaki predstavlja atom vodonika, (C1-C6)alkil grupu ili atom halogena, - Ri6, Ri7i Ri8, koji mogu biti identični ili različiti, svaki predstavlja atom vodonika ili atom halogena, - Ra1i Ra5, koji mogu biti identični ili različiti, svaki predstavlja atom vodonika ili halogena, -O(C1-C6)alkil grupu ili -(C1-C6)alkil grupu, - Ra2predstavlja atom vodonika ili halogena, hidroksilnu grupu, -O(C1-C6)alkil grupu, -(C1-C6)alkil grupu, azotni heterocikl koji ima od 3 do 7 članova prstena ili -O-(CH2)m-NR’R" grupu, - Ra3predstavlja atom vodonika, -O(C1-C6)alkil grupu, -(C1-C6)alkil grupu, azotni heterocikl koji ima od 3 do 7 članova prstena ili -CRy1Ry2NH(Ry3) grupu, - Ra4predstavlja atom vodonika ili halogena, -O(C1-C6)alkil grupu, -(C1-C6)alkil grupu ili -CRy1Ry2NH(Ry3) grupu, pri čemu se podrazumeva da: • Ra1, Ra2, Ra3, Ra4i Ra5ne mogu istovremeno predstavljati atom vodonika, • Ra3i Ra4ne mogu istovremeno predstavljati -CRy1Ry2NH(Ry3) grupu, • Ra1i Ra2mogu formirati, zajedno sa atomima ugljenika koji ih nose, heterocikl koji je sastavljen od 4 do 7 članova prstena, odabranih od tetrahidrofurana, 1,4-dioksana, tetrahidropirana, tetrahidro-2H-piran-4-amina ili 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il) metanamina i • Ra2i Ra3mogu formirati, zajedno sa atomima ugljenika koji ih nose, ugljovodonični prsten koji je sastavljen od 4 do 7 članova prstena, odabranih od ciklopentana, ciklopentanamina, N-ciklopentilglicinamida ili 1-metilciklopentanamina, - m je ceo broj čija je vrednost fiksirana na 1, 2 ili 3, - R’ i R", koji mogu biti identični ili različiti, svaki predstavlja -(C1-C6)alkil grupu ili formiraju zajedno sa atomom azota koji ih nosi heterocikl koji ima od 3 do 7 članova prstena, - Ry1predstavlja atom vodonika, -(C1-C6)alkil grupu, -CH2-cikloheksil grupu ili 3-metoksifenil grupu, - Ry2predstavlja atom vodonika ili -(C1-C6)alkil grupu, - Ry3predstavlja: • atom vodonika, • -C(=O)-CHRy4-NHRy5grupu, u kojoj Ry4predstavlja atom vodonika ili -(C1-C6)alkil grupu i Ry5predstavlja atom vodonika ili metil grupu ili • -(C1-C6)alkil grupu koja može biti supstituisana sa hidroksilnom grupom, -O(C1-C3)alkil grupom, cikloheksil grupom ili metilsulfonil grupom, ili Ry1i Ry2formiraju zajedno sa atomom ugljenika koji ih nosi, grupu ciklopropana, ciklobutana ili tetrahidropirana, ili Ry2i Ry3formiraju zajedno sa atomom ugljenika, odnosno azota koji ih nose, grupu pirolidina ili piperidina, respektivno, njegove optičke izomere, gde postoje, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i njihovim hidratima.
  2. 2. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, naznačeno time što X predstavlja -C(=O) grupu, njegovi optički izomeri, gde postoje, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i njihovim hidratima.
  3. 3. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 ili 2, naznačeno time što Ri1predstavlja hidroksilnu grupu, pri čemu se podrazumeva da navedeno jedinjenje može biti predstavljeno u njegovom tautomernom obliku, njegovim optičkim izomerima, gde postoje, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i njihovim hidratima.
  4. 4. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 3, naznačeno time što Ri2, Ri6, Ri7i Ri8svaki predstavlja atom vodonika, njegove optičke izomere, gde postoje, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i njihovim hidratima.
  5. 5. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 4, naznačeno time što Ra1i Ra5svaki predstavlja atom fluora, njegove optičke izomere, gde postoje, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i njihovim hidratima.
  6. 6. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 5, naznačeno time što Ra3ili Ra4predstavljaju -CRy1Ry2NH(Ry3) grupu, njegove optičke izomere, gde postoje, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i njihovim hidratima.
  7. 7. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 6, naznačeno time što : - Ry1predstavlja atom vodonika ili -(C1-C6)alkil grupu, - Ry2predstavlja -(C1-C6)alkil grupu, - Ry3predstavlja atom vodonika, njegove optičke izomere, gde postoje, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i njihovim hidratima.
  8. 8. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, naznačeno time što : - X predstavlja -C(=O)- grupu, - Ri1predstavlja atom vodonika ili hidroksilnu grupu, - Ri2, Ri6, Ri7i Ri8svaki predstavlja atom vodonika i Ri3predstavlja atom vodonika ili -(C1-C6)alkil grupu, - Ra1i Ra5, koji mogu biti identični ili različiti, svaki predstavlja atom vodonika ili atom fluora ili -(C1-C6)alkil grupu, - Ra2predstavlja atom vodonika ili -(C1-C6)alkil grupu, - Ra3predstavlja atom vodonika, piperidinsku grupu ili -CRy1Ry2NH(Ry3) grupu, - Ra4predstavlja atom vodonika ili -CRy1Ry2NH(Ry3) grupu, pri čemu se podrazumeva da Ra3i Ra4ne mogu istovremeno predstavljati -CRy1Ry2NH(Ry3) grupu i da: • kada Ra3predstavlja -CRy1Ry2NH(Ry3) grupu, Ra1i Ra2mogu formirati, zajedno sa atomima ugljenika koji ih nose, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan ili tetrahidropiran grupu ili • kada Ra3predstavlja atom vodonika, Ra1i Ra2mogu formirati, zajedno sa atomima ugljenika koji ih nose, tetrahidro-2H-piran-4-amin ili 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamin grupu ili • Ra2i Ra3mogu formirati, zajedno sa atomima ugljenika koji ih nose, ciklopentanamin ili 1-metilciklopentanamin grupu, - Ry1predstavlja atom vodonika, -(C1-C6)alkil grupu ili -CH2-cikloheksil grupu, - Ry2predstavlja atom vodonika ili -(C1-C6)alkil grupu, - Ry3predstavlja atom vodonika ili -(C1-C6)alkil grupu koja može biti supstituisana sa hidroksilnom grupom, njegove optičke izomere, gde postoje, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i njihovim hidratima.
  9. 9. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, odabrano od: - [4-(1-aminoetil)-2,6-difluorofenil](izohinolin-5-il)metanona, kao i njegove optičke izomere i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i njihovim hidratima, - [4-((1R)-1-aminoetil)-2,6-difluorofenil](izohinolin-5-il)metanona, kao i njegovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i njihovim hidratima, - [4-(1-aminoetil)-2,6-difluorofenil](1-hidroksiizohinolin-5-il)metanona, kao i njegove optičke izomere i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i njihovim hidratima, - 1-[3,5-difluoro-4-(izohinolin-5-ilmetil)fenil]etanamina, kao i njegove optičke izomere i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i njihovim hidratima, - {4-[(1S)-1-aminoetil]-2,6-difluorofenil}(izohinolin-5-il)metanola, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i njihovim hidratima, - [4-(2-aminopropan-2-il)-2,6-difluorofenil](izohinolin-5-il)metanona, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i njihovim hidratima, - 5-[4-(2-aminopropan-2-il)-2,6-difluorobenzoil]izohinolin-1(2H)-ona, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i njihovim hidratima, - 5-[4-(1-aminoetil)-2-fluoro-3-metoksibenzoil]izohinolin-1(2H)-ona, kao i njegove optičke izomere i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i njihovim hidratima, - 5-({5-[(1R)-1-aminoetil]-3,4-dihidro-2H-hromen-8-il}karbonil)izohinolin-1(2H)-ona, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i njihovim hidratima, - 5-{4-[(1R)-1-aminoetil]-2-metilbenzoil}izohinolin-1(2H)-ona, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i njihovim hidratima, - 5-(2,6-difluoro-4-{1-[(2-hidroksietil)amino]etil}benzoil)izohinolin-1(2H)-ona, kao i njegove optičke izomere i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i njihovim hidratima, - 5-{4-[(1R)-1-aminoetil]-2,6-difluorobenzoil}-4-metilizohinolin-1(2H)-ona, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i njihovim hidratima, - 5-{3-[(1R)-1-aminoetil]-2,6-difluorobenzoil}izohinolin-1(2H)-ona, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i njihovim hidratima, - 5-[(1-amino-4,6-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)karbonil]izohinolin-1(2H)-ona, kao i njegove optičke izomere i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i njihovim hidratima, - 5-{[(3R)-3-amino-4,6-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]karbonil}izohinolin-1(2H)-ona, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i njihovim hidratima, - 5-({8-[(1R)-1-aminoetil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-5-il}karbonil)izohinolin-1(2H)-ona, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, - 5-[2,6-difluoro-4-(piperidin-2-il)benzoil]izohinolin-1(2H)-ona, kao i njegove optičke izomere i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i njihovim hidratima, - 5-[4-(1-amino-2-cikloheksiletil)-2,6-difluorobenzoil]izohinolin-1(2H)-ona, kao i njegove optičke izomere i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i njihovim hidratima, - 5-{[4-(aminometil)-3,4-dihidro-2H-hromen-8-il]karbonil}izohinolin-1(2H)-ona, kao i njegove optičke izomere i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i njihovim hidratima.
  10. 10. Postupak za sintezu jedinjenja formule (Ia), posebne slučajeve jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1, u kojima X predstavlja -C(=O) grupu, naznačen time što se jedinjenja formule (Ia) pripremaju polazeći od jedinjenja formule (II):
    koje se podvrgava reakciji kuplovanja sa jedinjenjem formule (III):
    u prisustvu katalizatora rodijuma ili paladijuma, fosfina i baze u organskom rastvaraču, da bi se dobilo jedinjenje formule (Ia):
  11. 11. Postupak za sintezu jedinjenja formule (Ib), posebne slučajeve jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1, u kojima X predstavlja -CH(OH)- grupu:
    naznačen time što se jedinjenja formule (Ib) pripremaju polazeći od jedinjenja formule (Ia) prema zahtevu 10, pomoću reakcije redukcije u prisustvu natrijum tetraborohidrida.
  12. 12. Postupak za sintezu jedinjenja formule (Ic), posebne slučajeve jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1, u kojima X predstavlja -CH2- grupu
    naznačen time što se jedinjenja formule (Ic) pripremaju polazeći od jedinjenja formule (Ib) prema zahtevu 11, pomoću reakcije redukcije u prisustvu trifluorosirćetne kiseline i trietilsilana.
  13. 13. Farmaceutska kompozicija koja sadrži kao aktivan princip jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 9, u kombinaciji sa jednim ili više inertnih, netoksičnih, farmaceutski prihvatljivih ekcipijenasa ili nosača.
  14. 14. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 13, za upotrebu u lečenju ili prevenciji patologija koje su rezultat aktivacije RhoA/ROCK puta i fosforilacije miozinskog lakog lanca.
  15. 15. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 14, naznačena time što se koristi u lečenju ili prevenciji sistemske arterijske hipertenzije, plućne arterijske hipertenzije, angine, infarkta miokarda, post-angioplastične restenoze, aneurizme aorte, okluzije perifernih arterija, ateroskleroze, srčane fibroze i srčane insuficijencije.
  16. 16. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 15, naznačena time što se koristi u lečenju ili prevenciji sistemske arterijske hipertenzije.
  17. 17. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 14, naznačena time što se koristi u lečenju ili prevenciji glaukoma i patologija rožnjače.
  18. 18. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 14, naznačena time što se koristi u lečenju ili prevenciji erektilne disfunkcije, bronho-opstruktivnih plućnih bolesti, postradijacione intestinalne fibroze, sistemske skleroze kože, fibroze pluća povezane sa plućnom arterijskom hipertenzijom, bolesti jetre, renalne fibroze i glomeruloskleroze, šećerne bolesti, hiperglikemije, insulinske rezistencije, dijabetičnih nefropatija indukovanih ili ne hipertenzijom, trombotskih bolesti, cerebralnog vazospazma i posledične cerebralne ishemije. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20180028A 2014-02-21 2015-02-20 Derivati 5-benzilizohinolina za lečenje kardiovaskularnih bolesti RS56766B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1451389A FR3017868A1 (fr) 2014-02-21 2014-02-21 Derives d'isoquinoleine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP15709289.1A EP3107900B1 (fr) 2014-02-21 2015-02-20 Dérivés de 5-benzylisoquinoléine pour le traitement de maladies cardiovasculaires
PCT/FR2015/050415 WO2015124877A1 (fr) 2014-02-21 2015-02-20 Dérivés de 5-benzylisoquinoléine pour le traitement de maladies cardiovasculaires

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56766B1 true RS56766B1 (sr) 2018-04-30

Family

ID=50424640

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180028A RS56766B1 (sr) 2014-02-21 2015-02-20 Derivati 5-benzilizohinolina za lečenje kardiovaskularnih bolesti

Country Status (37)

Country Link
US (1) US9809553B2 (sr)
EP (1) EP3107900B1 (sr)
JP (1) JP6491226B2 (sr)
KR (1) KR102251198B1 (sr)
CN (1) CN105980361B (sr)
AR (1) AR099493A1 (sr)
AU (1) AU2015220659B2 (sr)
BR (1) BR112016017679B1 (sr)
CA (1) CA2938344C (sr)
CL (1) CL2016002089A1 (sr)
CY (1) CY1120034T1 (sr)
DK (1) DK3107900T3 (sr)
EA (1) EA030617B1 (sr)
ES (1) ES2659885T3 (sr)
FR (1) FR3017868A1 (sr)
HR (1) HRP20180141T1 (sr)
HU (1) HUE038337T2 (sr)
IL (1) IL246721B (sr)
JO (1) JO3372B1 (sr)
LT (1) LT3107900T (sr)
MA (1) MA39207A1 (sr)
ME (1) ME02863B (sr)
MX (1) MX363301B (sr)
MY (1) MY178745A (sr)
NO (1) NO3107900T3 (sr)
NZ (1) NZ722513A (sr)
PL (1) PL3107900T3 (sr)
PT (1) PT3107900T (sr)
RS (1) RS56766B1 (sr)
RU (1) RU2679621C2 (sr)
SG (1) SG11201605662TA (sr)
SI (1) SI3107900T1 (sr)
TW (1) TWI547484B (sr)
UA (1) UA117953C2 (sr)
UY (1) UY35997A (sr)
WO (1) WO2015124877A1 (sr)
ZA (1) ZA201604976B (sr)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ749398A (en) 2016-06-17 2020-01-31 Green Cross Corp Method for producing diphenylmethane derivative
WO2019236879A1 (en) 2018-06-07 2019-12-12 Disarm Therapeutics, Inc. Inhibitors of sarm1
WO2020007807A1 (en) * 2018-07-02 2020-01-09 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) Lactate enhancing compounds and uses thereof
BR112021008883A2 (pt) 2018-11-06 2021-08-10 Cervello Therapeutics, Llc inibidores de rock quinase
US11248004B2 (en) 2018-11-06 2022-02-15 Cervello Therapeutics, Llc. Substituted isoquinolines as rock kinase inhibitors
BR112021017354A2 (pt) 2019-03-01 2021-11-16 Beijing Tide Pharmaceutical Co Ltd Método para o tratamento de doença hepática adiposa e/ou esteatoepatite
US12006289B2 (en) 2019-03-22 2024-06-11 Saniona A/S Potassium channel inhibitors
EP4051680B1 (en) 2019-10-30 2025-09-03 Biogen MA Inc. Condensed bi-heterocycles as inhibiting agents for bruton's tyrosine kinase
CN115974647B (zh) * 2022-12-05 2024-09-03 江苏宏邦化工科技有限公司 以四氢-4-甲基-2-苯基-2h-吡喃-4-醇为原料制备苯乐戊醇的方法

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3583287D1 (de) 1984-12-27 1991-07-25 Asahi Chemical Ind Substituierte isochinolinsulfonyl-verbindungen.
JPH07277979A (ja) * 1994-04-12 1995-10-24 Asahi Chem Ind Co Ltd 過粘性症候群治療または予防剤
DE60045890D1 (de) 1999-04-27 2011-06-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Arzneimittel zur präventiven oder therapeutische Behandlung von Lebererkrankungen
EP1320367A4 (en) * 2000-08-11 2007-01-17 Purdue Research Foundation METHOD OF PREPARING DINAPSOLIN
TWI329108B (en) * 2001-09-06 2010-08-21 Schering Corp 17-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 inhibitors for the treatment of androgen dependent diseases
WO2003062225A1 (en) * 2002-01-23 2003-07-31 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrimidine derivatives as rho-kinase inhibitors
JP2007008816A (ja) 2003-10-15 2007-01-18 Ube Ind Ltd 新規イソキノリン誘導体
DE602006008945D1 (de) * 2005-06-28 2009-10-15 Sanofi Aventis Isochinolinderivate als inhibitoren von rho-kinase
ES2372067T3 (es) 2005-07-26 2012-01-13 Sanofi Derivados de ciclohexilamina isoquinolona como inhibidores de la rho-quinasa.
BRPI0613861B8 (pt) 2005-07-26 2021-05-25 Sanofi Aventis derivados de isoquinolona piperidinil-substituídos como inibidores de rho-cinase
US7867999B1 (en) * 2005-12-22 2011-01-11 Alcon Research, Ltd. Hydroxyamino- and amino-substituted pyridine analogs for treating rho kinase-mediated diseases and conditions
US7893088B2 (en) * 2006-08-18 2011-02-22 N.V. Organon 6-substituted isoquinoline derivatives
KR101517154B1 (ko) 2006-12-27 2015-04-30 사노피 Ｒｈｏ-키나제의 억제제로서의 치환된 이소퀴놀린 및 이소퀴놀리논 유도체
MY148514A (en) 2006-12-27 2013-04-30 Sanofi Aventis Cycloalkylamine substituted isoquinolone and isoquinolinone derivatives
CN101573353B (zh) 2006-12-27 2014-08-06 塞诺菲-安万特股份有限公司 取代的异喹啉和异喹啉酮衍生物
JP5313919B2 (ja) * 2006-12-27 2013-10-09 サノフイ 新規な置換イソキノリン及びイソキノリノン誘導体
RS51655B (sr) 2006-12-27 2011-10-31 Sanofi-Aventis Derivati izohinolina i izohinolinona supstituisani cikloalkilaminom
MY151953A (en) 2006-12-27 2014-07-31 Sanofi Aventis Cycloalkylamine substituted isoquinoline derivatives
CL2008000973A1 (es) * 2007-04-05 2009-01-02 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 1-oxo-isoquinolina; procedimiento de preparación; composición farmacéutica; y su uso en el tratamiento de enfermedades pulmonares obstructvas crónicas (epoc) y asma.
HRP20131040T1 (hr) 2008-06-24 2013-12-06 Sanofi Bi- i policikliäśki supstituirani izokinolin i derivati izokinolina kao inhibitori rho-kinaze
KR101638326B1 (ko) 2008-06-24 2016-07-12 사노피 Ｒｈｏ 키나제 억제제로서의 치환된 이소퀴놀린 및 이소퀴놀리논
AU2009262516B8 (en) 2008-06-24 2014-01-30 Sanofi 6-substituted isoquinolines and isoquinolinones

Also Published As

Publication number Publication date
EA201691675A1 (ru) 2017-02-28
CA2938344A1 (fr) 2015-08-27
CN105980361B (zh) 2019-05-21
US9809553B2 (en) 2017-11-07
PT3107900T (pt) 2018-01-08
MX2016010779A (es) 2016-10-26
ES2659885T3 (es) 2018-03-19
KR20160116003A (ko) 2016-10-06
EA030617B1 (ru) 2018-08-31
NO3107900T3 (sr) 2018-04-14
BR112016017679A2 (sr) 2017-08-08
FR3017868A1 (fr) 2015-08-28
JO3372B1 (ar) 2019-03-13
EP3107900A1 (fr) 2016-12-28
UA117953C2 (uk) 2018-10-25
AR099493A1 (es) 2016-07-27
CY1120034T1 (el) 2018-12-12
US20170137385A1 (en) 2017-05-18
CA2938344C (fr) 2018-07-03
RU2016137502A3 (sr) 2018-09-24
PL3107900T3 (pl) 2018-04-30
AU2015220659A1 (en) 2016-08-04
TWI547484B (zh) 2016-09-01
CN105980361A (zh) 2016-09-28
JP2017506251A (ja) 2017-03-02
MY178745A (en) 2020-10-20
JP6491226B2 (ja) 2019-03-27
SG11201605662TA (en) 2016-08-30
TW201534587A (zh) 2015-09-16
ME02863B (me) 2018-04-20
NZ722513A (en) 2019-08-30
RU2016137502A (ru) 2018-03-27
KR102251198B1 (ko) 2021-05-11
AU2015220659B2 (en) 2018-09-13
HK1232220A1 (zh) 2018-01-05
LT3107900T (lt) 2017-12-27
MA39207A1 (fr) 2017-04-28
BR112016017679B1 (pt) 2022-07-26
CL2016002089A1 (es) 2017-01-27
SI3107900T1 (en) 2018-02-28
HRP20180141T1 (hr) 2018-03-09
EP3107900B1 (fr) 2017-11-15
MX363301B (es) 2019-03-20
ZA201604976B (en) 2022-05-25
IL246721B (en) 2018-12-31
HUE038337T2 (hu) 2018-10-29
DK3107900T3 (en) 2018-02-19
UY35997A (es) 2015-08-31
RU2679621C2 (ru) 2019-02-12
WO2015124877A1 (fr) 2015-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS56766B1 (sr) Derivati 5-benzilizohinolina za lečenje kardiovaskularnih bolesti
JP5713893B2 (ja) Ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤としての置換イソキノリン類及びイソキノリノン類
EP2284157A1 (en) Quinolines useful in treating cardiovascular disease
SI9200410A (en) New tetrahydroisoquinoline compounds
CA2883545A1 (en) Imidazoline derivatives, preparation methods thereof, and their applications in medicine
EP2021330A2 (en) Benzimidazole modulators of vr1
HRP20030662A2 (en) Phosphodiesterase 4 inhibitors
JPH10500138A (ja) 酸化窒素合成酵素阻害剤としての２環アミジン誘導体
KR100420423B1 (ko) 아릴 축합된 아자 다환식 화합물
JPH06316564A (ja) モルフアナン類のｏ−アリールエーテル
EP1541149A1 (en) Phosphodiesterase inhibitor
CN1578768A (zh) 邻氨基苯甲酰胺及其药学应用
RU2528229C2 (ru) 6-ЗАМЕЩЕННЫЕ ИЗОХИНОЛИНЫ И ИЗОХИНОЛИНОНЫ ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Rho-КИНАЗЫ
HK1228894B (zh) 用於治疗心血管疾病的5-苄基异喹啉衍生物
HK1228894A1 (en) Derivatives of 5-benzylisoquinoline for the treatment of cardiovascular diseases
JP2001521923A (ja) 医薬としてのビフェニル誘導体
HK1232220B (en) 5-benzylisoquinoline derivatives for the treatment of cardiovascular diseases