RS56708B1 - Farmaceutske formulacije koje sadrže rifaksimin, postupci za njihovo dobijanje i postupak lečenja bolesti creva - Google Patents

Description

Opis

Cilj pronalaska

[0001] Cilj pronalaska se odnosi na gastrorezistentne tablete (tablete otporne na želudačnu kiselinu) koje sadrže rifaksimin, dobijen putem gastrorezistentnih mikrogranula koje karakteriše to što suzbijaju otpuštanje rifaksimina pri pH vrednostima između 1,5 i 4,0, i one omogućavaju svoje otpuštanje pH vrednosti između 5,0 i 7,5, postupak za njihovo dobijanje i njihovu upotrebu u lečenju i sprečavanju bolesti koje nastaju direktno ili indirektno iz bolesti upale creva.

Prethodno stanje tehnike

[0002] Među patologijama digestivnog aparata česti su slučajevih obolelih kod kojih je poreklo i uzrok oboljenja infekcija ili upala creva. Ta oboljenja obuhvataju infekcije creva, sindrome nervoznih creva i bolesti upale creva.

[0003] Pojam "infekcije creva" obuhvata, na primer, dijareične sindrome, putničku dijareju, dijareje prouzrokovane izmenjenom ravnotežom crevne mikrobne flore, enteritisom. Pojam bolesti upale creva takođe ukazuje, na primer, na Kronovu bolest i ulcerozni kolitis rektuma. Druge patologije creva obuhvataju sindrome nervoznih creva (IBS) takođe se zovu "bolest nervoznih creva" prekomerni razvoj bakterija u tankom crevu, takođe se zove "prekomerni razvoj bakterija u tankom crevu" (SIBO) i divertikularne sindrome.

[0004] Poreklo i uzrok gore pomenutih patologija creva se po pravilu pripisuje, barem delimično, bakterijskim patogenim agensima ili promenama u bakterijskoj flori creva. Hepatična koma (encefalopatija) se takođe leči rifaksiminom jer sama patologija i njene komplikacije mogu da nastanu proizvodnjom amonijaka putem mikrobiota (crevne flore) creva.

[0005] U slučaju bolesti upale creva, cilj medicinske terapije je smanjenje statusa upale korišćenjem lekova kao što su antibiotici, steroidi, 5-aminosalicilati (5-ASA), imunosupresanti, specifični hemoterapijski agensi i takozvani biološki lekovi, kao što je npr. infliksimab, etanercept, adalimumab, anakima.

[0006] U ovom obimu, antibiotici se naširoko koriste sa ciljem smanjenja bakterijskog opterećenja u lumenu creva i, samim tim, statusa upale koji obuhvata, sa pratećom remisijom simptomatologije povezane sa ovim patološkim statusom (dijareja, bolovi u crevima, meteorizam, tenezmus, apscesi (gnojevi), fistule, itd).

[0007] Korišćeni lekovi se često dovode u vezu sa ozbiljnim nus pojavama i neželjenim reakcijama, što takođe vodi privremeni prekid terapije. Samim tim, postoji potreba za novim dostupnim lekovima koji su delotvorni za lečenje takvih patologija i koji imaju pogodan bezbednosni profil koji takođe omogućava njihovu hroničnu upotrebu.

[0008] Rifaksimin je antibiotski aktivan protiv gram-pozitivnih i gram-negativnih bakterija koje, prema izveštaju, nisu apsorbovane, kako su opisali Descombe J. i saradnici u Int. J. Clin. Pharmacol. Res., 14 (2), 51-56, (1994) i deluju samo lokalno u gastrointestinalnom kanalu. Zbog svoje antibiotske i lokalne aktivnosti, rifaksimin igra relevantnu ulogu u terapiji protiv infektivnih i upalnih bolesti creva, i za akutne i za hronične faze.

[0009] Rifaksimin postoji u kristalnom obliku i u amorfnom obliku koji su opisani, na primer, u američkom patentu br. 7,045,620 i američkim prijavama patenta gde postoje brojevi objava US20080262024 i US20090130201. Različiti oblici rifaksimina se povezuju sa različitim nivoima apsorpcije u krvi. Videti, američku prijavu patenta broj US200801332530. Za sada, rifaksimim je odobren za lečenje patoloških stanja čije se poreklo i uzrok delimično ili potpuno pripisuje akutnim i hroničnim bolestima creva prouzrokovanim gram-pozitivnim i gram-negativnim bakterijama, kao što su dijarejski sindromi, dijareja kod putnika, dijareje prouzrokovane promenjenom ravnotežom mikrobne flore creva kao što su letnje dijareje, dijareja kod putnika, enterokolitis. Pored toga, koristi se kao prehirurška i posthirurška profilaksa infektivnih komplikacija kod hirurških intervencija gastroenteričkog kanala, kao koađuvans za terapiju hiperamonemija i za smanjenje rizika od akutnih događaja u encefalopatiji jetre.

[0010] Rifaksimin je takođe koristan za sindrom umora zglobova, intrasticijalni kolitis, bakterijski peritonitis i infekcije usled hronične upotrebe inhibitora protonske pumpe.

[0011] Za gorepomenute primene, slaba (oskudna) apsorpcija rifaksimina koja je sada komercijalno dostupna je dalja prednost zato što smanjuje pojavu neželjenih dejstava kao što su, npr., izbor sojeva otpornh na bakterijske antibiotike i rizik od mogućih farmakoloških interakcija.

[0012] Rifaksimin je sada komercijalno dostupan u obliku tableta ili kapsula u dozama sadržanim između 100 mg i 550 mg, ili za preparate za pedijatrijsku upotrebu, ili za masti za lečenje topikalnih infekcija.

[0013] Kliničke studije su pokazale efikasnost rifaksimina za lečenje patologija sa modifikacijama mikrobiota i bolesti upalnih creva, kao što je, na primer, sindrom nervoznih creva (IBS), prekomerni rast bakterija tankog creva (SIBO) i divertikularna bolest, Kronova bolest i stvaranje džepova.

[0014] Rifaksimin, se primenjuje preko različitih terapijskih šema sa dozama do 1200 mg/dan tokom maksimalnog trajanja od četiri nedelje, je indukovao značajna poboljšanja IBS i SIBO simptoma prema izveštaju Pimentel M. u Expert Opin. Investig. Drugs 2009; 18 (3), 349-358 i Prantera C. i saradnici, u Aliment. Pharmacol.23,1117-1125, 2006.

[0015] Među bolestima upale creva, posebno mesto se daje Kronovoj bolesti, to je patologija koja može da obuhvati ceo gastrointestinalni trakt, pri čemu distalni ileum i debelo crevo jesu područja koja su najviše zahvaćena. Proces upale je obično diskontinualan. Bolest karakteriše produžen i promenljiv tokom, po sistemaskim i perianalnim komplikacijama i tendenciji ponavljanja čak i posle hirurškog i medicinskog lečenja.

[0016] Takođe u vezi sa ovom patologijom, izveštaj prikazuje upotrebu rifaksimina, na primer u, Shafran I. i saradnici, Am. J. Gastroenterol., 2003, 98 (Suppl), S250i Current Medical Research Opinion, 2005, 21(8), 1165-6, koji prikazuju da, upotrebom komercijalno dostupnih tableta koje sadrže 200 mg rifaksimina za lečenje pacijenata podložnih Kronovoj bolesti, primećena je klinička efikasnost za uvođenje remisije bolesti. Rizzello F. i saradnici, Gut, 2000, 47, Suppl.3, A12 prikazuje upotrebu 200 mg tableta rifaksimina za sprečavanje ponavljanja bolesti.

[0017] Latella i saradnici, u Int. J. Colorectal Dis., 2003, 18, 55-62 prikazuju efikasnost upotrebe komercijalno dostupnih tableta rifaksimina za poboljšanje simptoma pacijenata koji su pogođeni nekomplikovanom divertikularnom bolešću.

[0018] Terapijska efikasnost rifaksimina za lečenje encefalopatije jetre su prikazali Bass i saradnici, New Eng. J. Med., 2010, 362, 1071-1081.

[0019] Da bi se poboljšala terapijska efikasnost rifaksimina za lečenje bolesti upale creva, nedavno su predložene farmaceutske supstance u obliku mikrogranula sa veličinom manjom od 300 mikrona i obložene gastrorezistentnim filmom, kako je opisano u IT1362820.

[0020] Ove mikrogranule zadovoljavaju zahtev da otpuste antibiotik samo u crevima, i zbog njihovog velikog područja površine i sastava gastrorezistentnog omotača sa polimerima koji su bioadhezivni na mukozu povećavaju kontakta aktivnog principa sa mukozom creva.

[0021] Dobijanje farmaceutskih supstanci koje sadrže rifaksimin u gastrorezistentnim mikrogranulama preporučljivo za upotrebu u vodenim rastvorima za oralnu primenu je opisano u međunarodnoj prijavi WO 2006/094737 i objavi američke prijave patenta (U.S. Patent Application) br. US 20090011020 Je takođe prikazano u WO 2006/094737 da ovaj preparat može biti koristan za lečenje bolesti upale creva.

[0022] Prantera C. i saradnici, in Aliment. Pharmacol. Ther., 2006, 23, 1117-1125 opisuju rezultate dobijene kod lečenja Kronove bolesti korišćenjem rifaksimina u gastrorezistentnim mikrogranulama pripremljenim prema WO 2006/094737, za vodene suspenzije, pri čemu 12-nedeljna terapija sa dozom od 800 mg dvaput dnevno je indukovala kliničku remisiju kod 52% pacijenata. Klinička stopa remisije je dostigla 63% kod podgrupe pacijenata sa povišenim osnovnim vrednostima C reaktivnog proteina.

[0023] Upotreba rifaksimina u mikrogranulama za suspenzije je dala bolje i neočekivane rezultate u poređenju sa rezultatima koje su prijavili Shafran I. i saradnici, Am. J. Gastroenterol., 2003, 98 (Suppl), S250 and Current Medical Research & Opinion 2005, 21(8), 1165-6, pri čemu je zabeleženo korišćenje tableta rifaksimina od 200 mg tri puta dnevno, posle 12-nedeljne terapije remisija bolesti je bila u 52% slučajeva. Da bi se dobila veća efikasnost, prosečno trajanje terapije mora biti produženo na barem 16 nedelja.

[0024] Kada se uporede rezultati dobijeni lečenjem pacijanata sa komercijalno dostupnim tabletama u poređenju sa lečenjem pacijenata sa gastrorezistentnm mikrogranulama za vodene suspenzije, neophodno je i napomenuti da u kliničkoj studiji koju je sproveo Šafran (Shafran, Am. J. Gastroenterol., 2003, 98 (Suppl), S250 and Current Medical Research and Opinion 2005, 21(8), 1165-6), 27,6% pacijenata je takođe koristilo kortikosteroide kao propratnu terapiju, pri čemu su kortikosteroidi bili isključeni u studiji koju su sproveli Prantera, Aliment. Pharmacol. Ther., 2006, 23,1117-1125.

[0025] Shafran i saradnici, Dig. Dis. Sci., 2010, 55(4), 1079-84 takođe iznose rezultate upotrebe rifaksimina u 200 mg tableta tri puta dnevno kod 68 pacijenata koji su oboleli od Kronove bolesti, koji su zadržali različite propratne terapije uključujući kortikosteroide, druge antibiotike pored rifaksimina, takozvane biološke proizvode, imunomodulatore i agense protiv dijareje tokom trajanja terapije što obuhvata između 0,4 i 134,9 nedelja (prosečna vrednost trajanja 16,6 nedelja). Ova studija navodi da je klinička remisija bolesti dobijena kod 65% pacijenata.

[0026] Iako su gore pomenute terapije koje je opisao Shafran bile sasvim heterogene, može se zaključiti da rezultati koje su prijavili Prantera (Prantera, Aliment. Pharmacol. Ther., 2006, 23, 1117-1125), pokazuju terapijsku efikasnost zato što je klinička remisija dobijena u kraćem periodu lečenja, sa dužom frekvencijom dnevnih primena i bez propratnih terapija sa kortikosteroidima, drugim antibioticima i/ili biološkim proizvodima.

[0027] WO2006/094737 opisuje dobijanje gastrorezistentnih mikrogranula rifaksimina i opisuje dobijanje supstanci u suspenzijama, tabletama i kapsulama. Pored toga, opisuje upotrebu formulacija u mikrogranulama za vodene suspenzije u dozama od do 1600 mg/dnevno kod pacijenata obolelih od Kronove bolesti, ali bez izveštaja o efikasnosti i sigurnosti pri višim dozama i o trajanju remisije bolesti po završetku lečenja.

[0028] Pored toga, WO2006/094737 opisuje moguće farmaceutske oblike korišćenjem mikrogranula, kao tableta, kapsula, paketa, i stanja koja mikrogranule mogu da sadrže α, β, γ, δ ι ε polimorfe rifaksimina.

[0029] Rifaksimin može takođe da postoji u obliku hidrata i/ili solvata. Solvati rifaksimina u kom obliku je rifaksimin stabilizovan solvatom je opisan u WO2008/029208 (takođe je objavljeno kao objava američke prijave patenta (U. S. Patent Application Pub. br.20100010028)).

[0030] Cilj je ovog pronalaska da se dobiju efikasniji farmaceutski oblici za lečenje bolesti izazvanih upalama koje reaguju na lečenje rifaksiminom.

Kratak opis pronalaska

[0031] Neočekivano je utvrđeno da izbor da se koriste tablete od mogućih farmaceutskih oblika, i izbor rifaksimina među svim polimorfnim oblicima,, da se koristi oblik hidrata ili solvata polimorfa rifaksimina β , još efikasniji farmaceutski oblik za lečenje bolesti upala je dobijen kako je prikazano u Tabeli 1.

[0032] Ovaj rezultat je neočekivan i iznenađujuć jer tablete, od svih farmaceutskih oblika, onaj kod kog je aktivan princip vremenom sporije dostupan, i oblik hidrata ili solvata rifaksimina β polimorfa rifaksimina je manje biodostupan i manje rastvorljiv od svih poznatih polimorfnih oblika rifaksimina. Kombinacija ova dva faktora, povećanu terapijsku efikasnost formulacija iz ovog pronalaska za lečenje bolesti upala a posebno Kronove bolesti čini iznenađujućom i neočekivanom.

[0033] Tablete iz ovog pronalaska se poželjno proizvode tako da su u obliku hidrata ili solvata rifaksimin β zadržava tokom celog postupka proizvodnje i tokom njihovog skladištenja. Pored toga, dobijene tablete treba da sačuvaju gastrozaštitu mikrogranula, i sadrže različite količine oblika hidrata ili solvata rifaksimina β, samog ili u mešavini sa drugim polimorfnim ili amorfnim oblicima rifaksimina, takođe u dozama jednakim ili višim od doza opisanih u WO2006/094737A1, t.j. 1600 mg/dnevno; imaju prihvatljivu veličinu; imaju pogodnu tvrdoću da bi se njima lako rukovalo i da bi se proces pakovanja izveo bez opasnosti od slamanja ili mrvljenja; imaju dovoljno brzo vreme razgradnje da se omogući otpuštanje aktivnog principa u crevima; i imaju profil rastvaranja aktivnog principa ekvivalentan profilu dobijenom sa vodenim suspenzijama gastrorezistentnih granula opisanih u WO2006/094737A1. Pored toga, tablete iz ovog pronalaska treba da budu stabilne tokom vremena da bi bile lako primenjene i prihvatljive pacijentima za upotrebu u infektivnim i upalnim bolestima creva.

[0034] Pored toga, iako rifaksimin postoji kod različitih polimorfnih, enantiomernih, hidratizovanih, solvatizovanih i amorfnih oblika, kako je opisano, na primer u WO2005/044823, WO2006/094662, US2009082558, WO2008/035108, WO2008/155728, WO2009/10873001, američkom patentu br.

7,045,620, WO2008/029208 (takođe objavljenom kao američkoj objavi prijave patenta br. 20100010028 i u Crist. Eng. Comm., 2008, 10, 1074-1081 i te različite oblike mogu da karakterišu različita hemijskofizička svojstva i biodostupnost (videti na primer, američku objavu prijave patenta) br. 20080132530), farmaceutski preparati iz ovog pronalaska za upotrebu u tabletama dobijenim sa gastrorezistentnim mikrogranulama zadržavaju oblik rifaksimina obuhvataju, specifično, oblik hidrata ili solvata rifaksimina β, samog ili u mešavini sa drugim oblicima rifaksimina. WO2008/029208 (takođe je objavljen kao američka objava prijave patenta) br. 20100010028 opisuje solvate poliola rifaksimina koji stabilizuju polimorfni oblik rifaksimina, specifično β oblik, koji su takođe pogodni za upotrebu sa ovim pronalaskom. Drugi solvati rifaksimina pored poliola su takođe pogodni za upotrebu sa ovim pronalaskom.

[0035] U preporučenom izvođenju, oblik hidrata ili solvata rifaksimina β oblika je barem polovina ukupne količine rifaksimina prisutnog u formulaciji tablete. Kod drugih izvođenja oblik hidrata ili solvata rifaksimina β je barem 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% ili 100% ukupne količine rifaksimina prisutnog u formulaciji tablete.

[0036] Pored toga, farmaceutski oblik u tabletama obuhvata oblik hidrata ili solvata rifaksimina β, samog ili u mešavini sa drugim kristalnim ili amorfnim oblicima rifaksimina, u gastrorezistentnim mikrogranulama dobijenim kako je opisano u WO2006/094737, obuhvata farmaceutski prihvatljive ekstra-granularne ekscipijente, pri čemu ukupna količina svih ekstragranularnih ekscipijenata preporučljivo ne prelazi 30% težine tablete. Preciznije, ti ekscipijenti obuhvataju sredstva razgradnje, kao što je natrijum karboksimetilceluoza koja se takođe zove karmeloza, natrijum karboksimetilceluloza sa unakrsnim vezama koja se takođe zove kroskarmeloza, ili natrijum skrob glikolat i lubrikanti, kao što je na primer magnezijum ili kalcijum stearat, natrijum stearil fumarat, biljna hidrogenisana ulja, polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat, gliceridi, natrijum benzoat.

[0037] Tu čvrstu supstancu karakteriše činjenica da je bioadhezivna, da sadrži mikrogranule obložene jedinjenjima koja imaju bioadhezivna.

[0038] Ove tablete mogu takođe da sadrže razblaživače, kao što su na primer, celuloza, mikrokristalna celuloza, kalcijum fosfat, skrob, kaolin, hidratizovanih kalcijum sulfat, kalcijum karbonat, laktoza, saharoza, glukoza, glukani, ksiloglukani, pod uslovom da je zbir težine ekscipijenata uvek manji od oko 30% od težine tableta, specifično više obuhvata između 5,0% i 20,0%.

[0039] Opciono, tablete koje sadrže mikrogranule rifaksimina mogu takođe da budu obložene filmogenom oblogom. To nije neophodno gastrorezistentna tankoslojna obloga i čak i podela tableta zadržava gastrorezistentnost.

[0040] Poželjna i preporučljiva karakteristika nove supstance gastrorezistentnih tableta iz ovog pronalaska obuhvata oblik hidrata ili solvata rifaksimina β, sam ili u mešavini sa drugim amorfnim, hidratizovanim ili solvatizovanim kristalnim oblicima je da, kod nekih izvođenja, nije neophodno da te tablete sadrže ligand i/ili ekscipijente da tableta lako sklizne, koji se često koriste u stanju tehnike.

[0041] Tablete koje sadrže oblik hidrata ili solvata rifaksimina β, sam ili u mešavini sa drugim oblicima rifaksimina, su stabilne tokom tri godine na 25°C i tokom šest meseci na 40°C, imaju pogodnu tvrdoću, krhkost i svojstva razdvajanja i zadržavaju gastrorezistentno svojstvo čak i kada su tablete podeljene. Sa gastrorezistentnim mikrogranulama koje sadrže oblik hidrata ili solvata rifaksimina β, sam ili u mešavini sa drugim oblicima rifaksimina, tablete koje sadrže različite količine rifaksimina moguće je pripremiti jer mikrogranule mogu da budu pomešane sa jednim ili više ekscipijenata poznatih u ovoj oblasti sve dok se ne dostigne željena težina tablete kao alternativa njihovoj mogućoj podeli.

[0042] Tablete su pripremljene sa mikrogranulama koje sadrže oblik hidrata ili solvata rifaksimina β, sam ili u mešavini sa drugim oblicima rifaksimina mogu da sadrže različite količine rifaksimna gde ima između 100 i 800 mg, inkluzivno, i takve su da mogu da budu korisno primenjene za indikacije koje zahtevaju visoke doze, i posebno doze više od 1600 mg po danu, kod pacijenata koji boluju od infektivnih i upalnih bolesti creva, kao što je, ali bez ograničenja na, npr. Kronovu bolest, sa prikazanom terapijskom efikasnošću, bezbednošću i tolerancijom na dejstvo leka.

[0043] Tablete pripremljene prema ovom pronalasku obuhvataju oblik hidrata ili solvata rifaksimina β, sam ili u mešavini sa drugim oblicima rifaksimina, u gastrorezistentnim mikrogranulama, kao što su mikrogranule opisane u WO2006/094737, su pokazale višu terapijsku učinkovitost kod lečenja bolesti upale creva, kao što je npr. Kronova bolest, u poređenju sa rezultatima dobijenim primenom istih mikrogranula u vodenom rastvoru.

[0044] Kao primer, Tabela 1 prikazuje rezultate dobijene iz kliničke studije opisane u Primeru 11, pri čemu procenat pacijenata koji dobijaju potpunu kliničku remisiju bolesti posle primene tableta koje sadrže oblik hidrata ili solvata rifaksimina β u gastrorezistentnim mikrogranulama u poređenju sa pacijentima koji su primili suspenziju istih mikrogranula pripremljenih kako je prikazano u Primeru 7 dokumenta WO2006/094737.

Tabela 1

[0045] Nova supstanca tablete iz ovog pronalaska koja obuhvata oblik hidrata ili solvata rifaksimina β i postupak za njihovu pripremu su takvi da daju neočekivane terapijske prednosti ako se uporede sa rifaksiminom pripremljenim u mikrogranulama za vodene suspenzije.

[0046] Ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu oblika farmaceutske čvrste supstance hidrata ili solvata rifaksimina β, samog ili u mešavini sa drugim kristalnim, hidratnim, solvatnim ili amorfnim oblicima rifaksimina, prisutnim u gastrorezistentnim mikrogranulama, za primenu pacijentima kojima je potrebna dnevna doza veća od 2000 mg tokom perioda terapije dužeg od 7 dana koji ne obuhvata nagomilavanje rifaksimina u plazmi. U studiji iz ovog pronalaska, pacijenti su primili 1200 mg rifaksimina dobijenog kao u Primeru 2 na dan 1; 2400 mg tokom dana 2, 3, 4, 5, 6; i 1200 mg 7. dana. Koncentracija plazme u stabilnom stanju je dostignuta do 3. dana, jer koncentracija plazme u preliminarnoj dozi iz dana 3 i 5 nije povećana u poređenju sa onima u preliminarnoj dozi 7. dana. U izvođenju iz ovog pronalaska, farmaceutska supstanca rifaksimina obezbeđuje maksimalnu koncentraciju plazme vrednosti rifaksimina (Cmaks) manje od 7 ng/ml posle pet ili sedam danja od lečenja u dozi višoj od 2000 mg/dan. U drugom izvođenju upotreba farmaceutske supstance prema ovom pronalasku obezbeđuje vrednost AUC0-24sata koja je manja od 48 ng·sat/ml posle pet ili sedam dana terapije pri dozi višoj od 2000 mg/dan.

[0047] Još jedno izvođenje ovog pronalaska obezbeđuje upotrebu farmaceutske supstance prema ovom pronalasku pri čemu je Cmaks dostignuta u roku kraćem od 4 sata posle pet ili sedam dana terapija pri dozi višoj od 2000 mg/dnevno. Ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu farmaceutske čvrste supstance koja obuhvata oblik hidrata ili solvata rifaksimina β, samog ili u mešavini sa drugim kristalnim, hidratnim, solvatnim ili amorfnim oblicima u gastrorezistentnim mikrogranulama, naznačenim time što su one efikasne u dnevnoj dozi od 800 mg do 2400 mg za lečenje infektivne ili upalne bolesti creva, kao što je na primer Kronova bolest, bez propratne terapije.

[0048] U drugim izvođenjima iz ovog pronalaska, farmaceutske supstance prema ovom pronalasku za upotrebu u postupcima lečenja lica kojima je potrebno lečenje imaju infektivnu i/ili upalnu bolest creva, kao što je na primer Kronova bolest. U jednom izvođenju, postupak u kom se koriste supstance iz ovog pronalaska, obuhvata primenu pacijentima kojima je potrebno, dnevne doze farmaceutske čvrste supstance koja obuhvata oblik hidrata ili solvata rifaksimina β, samog ili u mešavini sa kristalnim, hidratnim, solvatnim ili amorfnim oblicima rifaksimina, u gastrorezistentnim mikrogranulama, pri čemu je doza viša od 2000 mg na dan tokom perioda terapije dužeg od sedam dana i ne obuhvata nagomilavanje rifaksimina u plazmi. Postupci iz ovog pronalaska mogu biti korišćeni da bi se postigle dodatne upotrebe ovog pronalaska opisane gore.

[0049] Ovaj pronalazak takođe obuhvata farmaceutske supstance koje obuhvataju oblik hidrata ili solvata rifaksimina β, sam ili u mešavini sa drugim kristalnim, hidratnim, solvatnim ili amorfnim oblicima rifaksimina prisutnog u gastrorezistentnim mikrogranulama, za primenu pacijentima kojima je potrebna dnevna doza veća od 2000 mg tokom perioda terapije dužeg od sedam dana ne indukuje nagomilavanje rifaksimina u plazmi.

Detaljan opis ovih izvođenja

[0050] Cilj pronalaska je dobijen putem čvrste supstance u obliku gastrorezistentnih tableta pripremljenih sa gastrorezistentnm mikrogranulama koje imaju veličinu 300 mikrona ili manje, koje obuhvataju oblik hidrata ili solvata rifaksimina β i pharmaceutski prihvatljive ekscipijente.

[0051] Čvrste supstance u obliku tableta mogu da sadrže količinu oblika hidrata ili solvata rifaksimina β, samog ili u mešavini sa drugim oblicima rifaksimina između 100 i 800 mg oblika hidrata ili solvata rifaksimina β, mogu da spreče otpuštanje rifaksimina pri pH vrednostima između oko 1,5 i oko 4,0 i omoguće otpuštanje rifaksimina pri vrednostima pH sadržanim između oko 5,0 i oko 7,5.

[0052] Čvrste supstance prema ovom pronalasku dobijene sa gastrorezistentnim mikrogranualma koje obuhvataju hidratni ili solvatni oblik rifaksimina β, sam ili u mešavini sa drugim oblicima rifaksimina, imaju neočekivane karakteristike terapijske delotvornosti i odgovarajuću tvrdoću, razgradnju, homogenost i stabilnost tokom vremena, takođe omogućavaju dobijanje tableta koje je moguće podeliti uz zadržavanje njihove gastrorezistentnosti.

[0053] Supstance u obliku tableta koje sadrže hidratni ili solvatni oblik rifaksimina β, sam ili u mešavini sa drugim oblicima rifaksimina, u gastrorezistentnim mikrogranulama koje imaju bioadhezivna svojstva, opciono sadrže farmaceutski prihvatljive ekstragranularne ekscipijente u količini koja ne prekoračuje 30%, preporučljivo 5-20%, težine tablete.

[0054] Ti ekstragranularni ekscipijenti obuhvataju sredstva razgradnje, kao što je, na primer, natrijum karboksimetilceluoza koja se takođe zove karmeloza, natrijum karboksimetilcelulozu sa ukrštenim vezama koja se takođe zove kroskarmeloza, ili natrijum skrob glikolat, i lubrikante, kao što je, na primer, magnezijum ili kalcijum stearat, natrijum stearil fumarat, biljna hidrogenisana ulja, minerlna ulja, polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat, gliceridi, natrijum benzoat.

[0055] Tablete mogu takođe da sadrže razblaživače kao što je, na primer, celuloza, mikrokristalna celuloza, kalcijum fosfat, skrob, kaolin, di-hidratisani kalcijum sulfat, kalcijum karbonat, laktoza, saharoza, glukoza, polisaharidi, glukani, ksiloglukani. Ove tablete mogu takođe da sadrže sredstva za bojenje, sredstva za poboljšavanje arome, antioksidanse, zaslađivače.

[0056] Relevantno varijantno rešenje ovog pronalaska je da ukupan zbir svih ekstragranularnih ekscipijenata dodatih u gastrorezistentne mikrogranule, u bilo kom mogućem odnosu, ne prekoračuje 30% težine tablete, i preporučljivo obuhvata između 5% i 20%.

[0057] U drugom varijantnom rešenju ovog pronalaska su date tablete koje sadrže hidratni ili solvatni oblik rifaksimina β, samog ili u mešavini sa drugim oblicima rifaksimina, u gastrorezistentnim mikrogranulama, i imaju vreme razgradnje dovoljno dugo da se dobije preparat pogodan za otpuštanje aktivnog principa principa rifaksimina u intestinalnom traktu. Preporučljivo, vreme razgradnje je barem 8, 8,5 ili 9 minuta.

[0058] Još jedno varijantno rešenje ovog pronalaska daje tablete koje obuhvataju hidratni ili solvatni oblik rifaksimina β, sam ili u mešavini sa drugim oblicima rifaksimina, u gastrorezistentnim mikrogranulama, koje imaju tvrdoću između 180 i 215 N (njutna), tako da je tableta laka za rukovanje tokom procesa proizvodnje i pakovanja u blister pakovanja ili boce bez ikakvih posebnih dodatnih predostrožnosti.

[0059] Još jedno varijantno rešenje ovog pronalaska su tablete koje obuhvataju hidratni ili solvatni oblik rifaksimina β, sam ili u mešavini sa drugim oblicima rifaksimina, u gastrorezistentnim mikrogranulama, koje imaju vrednosti mrvljivosti između 0,0% i 0,1% tako da ta tableta jeste laka za rukovanje tokom procesa proizvodnje.

[0060] Supstance prema ovom pronalasku dozvoljavaju otpuštanje u lumenu creva cele količine doze hidratnog ili solvatnog oblika rifaksimina β i druge moguće oblike rifaksimina uključene u ovu formulaciju.

[0061] Još jedno varijantno rešenje iz ovog pronalaska daje farmaceutske supstance korisne za lečenje/poboljšanje pacijenata obolelih od bolesti creva kao što je, ali bez ograničenja na, infektivne patologije creva prouzrokovane neenteroinvazivnim bakterijama (putnička dijareja, enteritis, dizenterija), upale creva kao što je, na primer, Kronova bolest, ulcerozni rektokolitis, sindromi nervoznih creva (IBS), oskudnost, prekomerni rast bakterija u tankom crevu (SIBO), divertikularni sindromi; patologije koje direktno ili indirektno proizilaze iz infekcija creva, kao što je, na primer encefalopatija jetre, ili se koriste za preoperativnu i postoperativnu profilaksu infekcija creva.

[0062] "Lečenje," "tretman," ili "terapija" bolesti ili poremećaja znači usporavanje, zaustavljanje, ili vraćanje napredovanja bolesti ili poremećaja, kako je dokazano smanjenjem ili eliminacijom bilo kliničkih ili dijagnostičkih simptoma. Ovi pojmovi ne znače neophodno celokupan lek. Bilo kakvo ublažavanje neželjenih znakova ili simptoma bolesti u bilo kojoj meri ili usporavanje napredovanja bolesti može se smatrati tretmanom.

[0063] Pored toga, tretmanom može obuhvatiti aktivnosti koje mogu pogoršati ukupan osećaj kod pacijenta u pogledu zdravlja ili izgleda. Tretman može takođe da obuhvati prudužavanje života pacijentu, čak i ako simptomi nisu ublaženi, stranja bolesti nisu poboljšanA, ili ukupan osećaj pacijenta o njegovoj dobrobiti nije poboljšan.

[0064] Supstance tablete prema ovom pronalasku mogu da sadrže farmaceutski prihvatljive ekscipijente i/ili druge aktivne principe koji su primenjeni u vezi sa drugim aktivnim principima bez opasnih interakcija.

[0065] Čvrste supstance tablete iz ovog pronalaska mogu biti uključene u komplete koji sadrže tablete dobijene sa mikrogranulama koje sadrže terapijski delotvorne količine oblika hidrata ili solvata rifaksimina β, samog ili u vezi sa drugim oblicima rifaksimina za lečenje pacijenata sa bolestima creva i instrukcije za korišćenje pomenutih tableta.

[0066] Još jedno varijantno rešenje ovog pronalaska je postupak lečenja i/ili sprečavanje infektivnih ili upalnih bolesti creva ili za profilaksu bolesti creva kod lica kom je potrebna primena farmaceutske supstance u obliku tableta koje sadrže oblik hidrata ili solvata rifaksimina β, sam ili uvezi sa drugim oblicima rifaksimina, u gastrorezistentnim mikrogranulama, pri čemu se jedna ili više tableta primeni da bi se dobila terapijski delotvorna količina i pri čemu pomenuta terapijski delotvorna količina može da obuhvati doze veće od 1600 mg dnevno sa prikazanom efikasnošću, bezbednošću i tolerancijom. Kod jednog izvođenja ovog pronalaska doziranje može da bude i do i da obuhvata 2400 mg na dan. Druge doze pogodne za upotrebu prema ovom pronalasku mogu da budu 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200 i 2300 mg na dan.

[0067] Još jedno specifično varijantno rešenje ovog pronalaska je obezbeđivanje farmaceutskih supstanci prema ovom pronalasku za upotrebu u postupku lečenja pacijenta sa gastrorezistentnom formulacijom koja obuhvata primenu pacijentu kom je potrebno farmaceutske formulacije koja obuhvata mikrogranule koje sadrže količinu hidratnog ili solvatnog oblika rifaksimina β, sam ili u vezi sa drugim oblicima rifaksimina, efikasnih za popuštanje infekcije creva i/ili upale na kraju lečenja sa pomenutom farmaceutskom supstancom. Takve infekcije i/ili upale mogu da obuhvate, ali ne i da budu ograničene na one koje su izabrane iz grupe, sindroma nervoznih creva (IBS), Kronove bolesti, sindroma nervoznih creva sa povezanim nekontrolisanim dijarejama (dIBS), encefalopatiju jetre, dijareje, putnička dijareja, ulcerozni kolitis, enteritis, rast bakterija u tankom crevu, hronični pankreatitis, pankreasna insuficijencija, kolitis i divertikularni sindromi. Postupak prema ovom pronalasku moguće je takođe koristiti da se dobije postupak za antibakterijsku profilaksu pre hirurške intervencije. Prednost postupka prema ovom pronalasku je da na kraju primene za period lečenja koji obuhvata između 10 i 20 nedelja, nisu primećena toksična dejstva za pacijenta i da je tolerancija bila dobra.

[0068] Još jedno varijantno rešenje ovog pronalaska obuhvata upotrebu čvrste supstance iz ovog pronalaska koja obuhvata mikrogranule koje obuhvataju oblik hidrata ili solvata rifaksimina β, sam ili u vezi sa drugim oblicima rifaksimina, da bi se održala remisija upale creva tokom perioda dužeg od tri meseca posle završetka farmakološke terapije sa rifaksiminom u gastrorezistentnoj supstanci.

[0069] Još jedno varijantno rešenje ovog pronalaska je da formulacije iz ovog pronalaska sadrže oblik hidrata ili solvata rifaksimina β, sam ili u vezi sa drugim oblicima rifaksimina u gastrorezistentnim mikrogranulama, za upotrebu u postupku koji obuhvata primenu pacijentu kom je potrebna doze rifaksimina veća od 1600 mg/dan, uključujući 2400 mg/dan i doze u količinama između gore navedenih količina, da bi se dobila remisija bolesti kod pacijenta koji je pogođen bolešću upale creva i posebno Kronovom bolešću, sa vrednostima C-reaktivnog proteina koje obuhvataju između 5 i 10 mg/l.

[0070] Supstanca i postupci iz ovog pronalaska daju prikazanu efikasnost farmaceutske supstance iz ovog pronalaska formulisane u tabletama koje obuhvataju gastrorezistentne mikrogranule hidratnog ili solvatnog oblika rifaksimina β, sam ili u vezi sa drugim oblicima rifaksimina, za lečenje i remisiju umereno aktivne Kronove bolesti.

1

[0071] Hidratni ili solvatni oblik rifaksimina β, sam ili u vezi sa drugim oblicima rifaksimina, u dozi od 100 do 800 mg u obliku tableta koje obuhvataju rifaksimin u gastrorezistentnim mikrogranualma mogu biti primenjeni u dozi dozi koja odgovara jednoj dozi, jednom, dva ili tri puta dnevno; do dve doze, jednom, dva ili tri puta dnevno; ili do tri doze, jednom ili dva puta dnevno; ili do četiri doze, jednom ili dva puta dnevno, bez relevantnog ograničenja ili neželjenog dejstva ili interakcije sa hranom ili drugim lekovima koji moraju da budu uzeti istovremeno.

[0072] Prednost ovog pronalaska je da primena tableta koje sadrže hidratni ili solvatni oblik rifaksimina β, sam ili u vezi sa drugim oblicima rifaksimina, u obliku gastrorezistentnih mikrogranula može da bude ponovljena u bilo kojoj dozi tokom nekoliko ciklusa lečenja. Takvi ciklusi lečenja mogu da daju primenu rifaksimina i do i uključujući barem 10 ili 20 nedelja lečenja, ili kako je potrebno da se smanje ili eliminišu simptomi povezani sa bolešću creva pogodnom za lečenje rifaksiminom kao što je gore navedeno, uključujući Kronovu bolest.

[0073] Hidratni ili solvatni oblik rifaksimina β, sam ili u vezi sa drugim oblicima rifaksimina, u supstanci u gastrorezistentnim mikrogranulama, može biti uzet sam ili istovremeno sa drugim lekovima, kao što je, na primer, 5-ASA, imunosupresanti kao što je, na primer, azatioprin, metotreksat, 6-merkaptopurin, kortikosteroidi, biološki proizvodi kao što je infliksimab, etanercept, adalimumab, anakirna, sa nedovoljnom ili nikakvom interakcijom.

[0074] Gastrorezistentne mikrogranule obuhvataju hidratni ili solvatni oblik rifaksimina β, sam ili u vezi sa drugim oblicima rifaksimina, mogu biti pripremljeni kako je opisano u Primeru 1. Obloga mikrogranula sadrži polimerne materijale koji su preporučljivo nerastvorljivi na pH vrednostima između oko 1,5 i 4,0 i koji su rastvorljivi na pH vrednostima između 5,0 i 7,5. Generalno, gastrorezistentna obloga se pravi od materijala koji su nerastvorljivi u pH opsegu između 1,5 i 4,0 i koji je rastvorljiv pri višim pH vrednostima, preporučljivo pri pH vrednostima između 5,0 i 7,5. Primeri specifičnih polimera koji su pogodni za upotrebu sa ovim pronalaskom su izabrani među kopolimerima akrilne kiseline, kao što je metakrilni kiseli-etil akrilat kopolimer 1:1 i metakrilni kiseli metil metakrilat kopolimer 1:2, polivinil acetat ftalat, hidroksipropilmetilceluloza ftalat, celulozni acetat ftalat, komercijalno dostupan, na primer, sa žigovima Kollicoat®, Eudragit®, Aquateric®, Aqoat®.

[0075] Količina gastrorezistentnog materijala korišćenog da se naprave mikrogranule za upotrebu sa ovim pronalaskom je preporučljivo između 10% i 60%, još preporučljivije između 20% i 40%, ako se uporedi sa ukupnom težinom gastrorezistentne granule. Gastrorezistentna obloga koja se nanosi na aktivni princip u mikrogranulama može opciono takođe da sadrži plastifikatore, razblaživače, antivezivače, antiaglomerante, sredstva da lek lakše klizi, otpenjivače, sredstva za bojenje i antioksidanse.

[0076] Supstance koje se koriste za oblaganje mikrogranula, su rastvorene korišćenjem organskih rastvarača ili se čuvaju u vodenoj suspenziji. Rastvori ili suspenzije materijala za oblaganje se nanose nebulizacijom na prahove ili granule ili mikrogranule koje se čuvaju pomeranjem unutar posude za oblaganje ili u suspenziji vazduha u aparatima sa fluidizovanim slojem tokom postupka nanošenja.

[0077] Neograničavajući primeri organskih rastvarača koje je moguće koristiti da bi se rastvorio materijal obloge su metilen hlorid, metil kiselina, izopropil alkohol, trietil acetat i etil alkohol.

[0078] Kao alternativa, gastrorezistentni polimerni materijal moguće je naneti kroz vodene suspenzije, koji je preporučljiva tehnika jer ne zahteva upotrebu rastvarača i sa njim povezanih toksikoloških i bezbednosnih nedoumica.

[0079] Gastrorezistentne mikrogranule moguće je takođe pripremiti sa drugim procesima poznatim stručnjacima u oblasti farmacije. Takve tehnike mogu da obuhvate, na primer, granulisanje aktivnog principa rifaksimina zajedno sa razblaživačima, glidantima i ligandima, i podnošenje osušenih i prosejanih mikrogranula sukcesivnom postupku oblaganja sa gastrorezistentnom oblogom.

[0080] Još jedan sistem koji je moguće koristiti za dobijanje mikrogranula obuhvata primenu rifaksimina pomoću jedinjenja liganda izabranih iz grupe koja obuhvata celulozu, derivate celuloze, skrobove, krompirov skrob, kukuruzni skrob, gume, sintetičke gume, polivinilpirolidone, natrijum karboksimetil celulozu, celulozni mikrokristal, hidroksipropilcelulozu, hidroksietilcelulozu, hidroksipropilmetilcelulozu, etilcelulozu, polietilen glikol, želatin, polipropilen glikol, alginsku kiselinu, soli alginata, šećere, i njihove kombinacije u granule mikrokristalne celuloze koje imaju prečnik između oko 100 i 200 mikrona i izlaganje kao rezultat dobijenih mikrogranula sukcesivnom postupku oblaganja sa gastrorezistentnim tankim slojem.

[0081] Preparati gastrorezistentnih tableta prema ovom pronalasku se opisuju pri čemu polimorfni oblici rifaksimina mogu da budu obuhvaćeni u gastrorezistentne mikrogranule. Postupci za dobijanje gastrorezistentnih mikrogranula preporučljivo obuhvataju određene uslove, kako je opisano u Primeru 1, obuhvataju hidratni ili solvatni oblik rifaksimina β.

[0082] Rifaksimin β je moguće pripremiti postupcima poznatim u ovoj oblasti kako je opisano na primer u američkom patentu br. 7,045,620 i američkoj objavi prijave patenta br. US20080262220. Ako je hidratni ili solvatni obli,k rifaksimin β je pripremljen iz rifaksimina α, jedan izvor polimorfnog rifaksimina α je rifaksimin koji je trenutno odobren i komercijalizovan za kliničku upotrebu u Evropi i prodat kao Normix®. Primeri solvata rifaksimina β koji su takođe pogodni za upotrebu sa ovim pronalaskom su opisani u WO2008/029208 (takođe objavljeno kao američka objava prijave patenta (U. S. Patent Application Pub.) br. 20100010028 koja opisuje poliol solvate rifaksimna koji stabilizuju polimorfni oblik posebno rifaksimina β. Drugi solvati rifaksimina pored poliola su pogodni za upotrebu sa ovim pronalaskom isto tako.

[0083] Gastrorezistentne mikrogranule imaju bioadhezivna svojstva, što znači da ona mogu da prianjaju na mukozu.

[0084] Primeri polimera i oligomera ili njihovih mešavina koje mogu biti obuhvaćene u mikrogranule su pektini, zeini, kazein, želatin, albumin, kolagen, hitozan, oligosaharidi i polisaharidi kao što je, na primer, celuloza, dekstran, polisaharidi iz semena tamarinda, ksantan guma, arapska guma, hijaluronska kiselina, algininska kiselina, natrijum alginat.

[0085] Kada je bioadheziv sintetički polimer, polimer je izabran među poliamidima, polikarbonatima, polialkilenima, polialkilen glikolima, polialkilen oksidima, polialkilen tetraftalatima, polivinil alkoholom, polivinil etrima, polivinil estri, polivinil pirolidon, polisiloksani, poliuretani, polistireni, polimeri akrilne kiseline i metakrilat estara, kopolimer metakrilne kiseline-etil akrilat, poliaktidi, polibarbiturne kiseline, polianhidridi, poliortoestri i njihove mešavine. Drugi korisni polimeri su metil celuloza, etil celuloza, hidroksi propil celuloza, hidroksi butil metilceluloza, celulozni acetat, celulozni propionat, celulozni acetat butirat, karboksi metil celuoza, celulozni triacetat, celulozni sulfat natrijum so, polimetil metakrilat, poliizopropil metakrilat, poli-izobutil akrilat, poli(oktadecil akrilat), polipropilen, polietilen glikol, polietilen oksid, polietilen tereftalat, polivinil acetat, polivinil hlorid, polistiren, polivinil pirolidon, polivinil fenol i njihove mešavine.

[0086] Još jedna grupa polimera korisnih za dobijanje bioadhezivnosti su polimeri koji imaju razgranatu grupu koja obuhvata barem jednu vezanu hidrofobnu grupu, pri čemu su hidrofobne grupe generalno nepolarne grupe. Neograničavajući primeri takvih hidrofobnih grupa obuhvataju alkil, alkenil i alkinil grupe. Preporučljivo, hidrofobne grupe su izabrane da se poveća bioadhezivnost polimera. Druge polimere karakteriše hidrofobno granjanje sa barem hidrofilnom grupom, kao što su karboksilne kiseline, sulfonske kiseline i fosfonske kiseline, neutralnih i pozitivno naelektrisanih amina, amida i imina, pri čemu su hidrofilne grupe takve da one povećavaju bioadhesivnost polimera.

[0087] Prema preporučenom postupku, mešavina koja sadrži jedinjenja pogodna da formiraju oblogu se dobija putem suspenzije različitih komponenata u demineralizovanoj vodi i homogenizovanjem vodene suspenzije sa sistemom mešanja velikom brzinom, preporučljivo Ultra Turrax homogenizatorom, da bi se dobila homogena suspenzija koja sadrži između 15% i 30% čvrstih čestica. Nanošenje gastrorezistentnih obloga na farmaceutske oblike može zatim biti izvedeno pomoću posuda za nanošenje obloge ili tehnologijom oblaganja sa fluidnim slojem, na primer, rad pod uslovima prikazanim u Tabeli 2 iz Primera 1 korišćenjem ekscipijenata navedenih u Tabeli 3.

[0088] Za proizvodnju tableta, farmaceutski prihvatljivi ekstragranularni ekscipijenti mogu biti dodati u gastrorezistentne mikrogranule u težinskoj količini preporučljivo nižoj od 30%, i još preporučljivije između 5% i 20%, u poređenju sa dodatnom težinom završene tablete.

[0089] Ekstragranularni ekscipijenti obuhvataju dezintegrante, koji mogu biti izabrani od natrijum karboksi metil celuloze, takođe se zove i natrijum karmeloza, unakrsno povezana natrijum karboksi metil celuloza, takođe se zove unakrsna karmeloza, polivinil pirolidon, takođe se zove povidon, unakrsno povezan polivinil polivinil polipirolidon, takođe se zove krospovidon, skrob, preželatinirani skrob, silika i lubrikanti izabrani od magnezijum ili kalcijum stearata, natrijum stearil fumarata, biljnih hidrogenizovanih ulja, mineralnih ulja, polietilen glikola, natrijum lauril sulfata, glicerita, natrijum benzoata.

[0090] Tablete iz ovog pronalaska mogu takođe da sadrže razblaživače izabrane od, na primer, celuloze, mikrokristalne celuloze, kalcijum fosfata, skroba, kaolina, dihidratisanog kalcijum sulfata, kalcijum karbonata, laktoze, saharoze, glukoze, sorbitola i manitola. Sredstva za bojenje, agensi za poboljšanje ukusa, antioksidansi, i zaslađivači mogu takođe opciono da budu dodati u formulacije tableta.

[0091] Jedan ili više dezintegransa, jedan ili više lubrikanasa i, po mogućstvu, jedan ili više razblaživača, moguće je opciono koristiti u proizvodnji tableta.

[0092] Ova mešavina obuhvata mikrogranule hidratnog ili solvatnog oblika rifaksimina β, sam ili u mešavini sa drugim oblicima rifaksimina, dezintegranse, lubrikanse i, opciono, razblaživače, koloranse, antioksidanse i zaslađivače, se postavlja u mašinu za kompresovanje, koja je već poznata u tehnici, koja ima odgovarajuće kalupe za pravljenje tableta željenog oblika i veličine.

[0093] Supstance u obliku tableta mogu biti obložene mešavinom koja obuhvata oblogu, pri čemu obloga obuhvata, na primer, talk, derivate celuloze, antioksidanse, soli, koloranse, agense bojenja.

[0094] Prema preporučenom izvođenju ovog pronalaska, količina dezintegransa sadržanog u tabletama varira između oko 3% i 8% težine, količina lubrikansa varira između oko 2% i 3% težine, količina razblaživača varira između oko 0% i 10% težine tablete.

[0095] Kao što je gore navedeno, tablete je moguće formulisati tako da sadrže promenljive količine hidratnog ili solvatnog oblika rifaksimina β ili u vezi sa drugim oblicima rifaksimina u skladu sa količinom

1

inkorporiranog rifaksimina koji sadrži mikrogranule.

[0096] Primeri 2-9 opisuju nekoliko korisnih supstanci za dobijanje tableta koje sadrže gastrorezistentne mikrogranule koje obuhvataju hidratni ili solvatni oblik rifaksimina β, naznačen time što imaju količinu težine ekstragranularnih ekscipijenata manju od 20% težine tablete.

[0097] Primer 2 opisuje dobijanje tableta pri čemu se dezintegrant kao što je, na primer, natrijum kroskarmeloza, i lubrikans kao što je, na primer, magnezijum stearat, i razblaživač kao što je, na primer, mikrokristalna celuloza dodaju gastrorezistentnim mikrogranualama koje obuhvataju rifaksimin, pripremljen kao u Primeru 1, pri čemu je zbir komponenata manji od 10% težine tableta. Priprema dobijenih tableta ne modifikuje polimorfni oblik rifaksimina sadržan u gastrorezistentnim mikrogranulama pripremljenim kao u Primeru 1.

[0098] Preciznije, Tabela 5 prikazuje tačan sastav tablete koja sadrži 400 mg rifaksimina napravljenog kako je opisano u Primeru 2, naznačenom da on sadrži iste odnose gastrorezistentnih mikrogranula i ekstragranularne ekscipijente iz Tabele 4 i ima oblogu pri čemu je ukupna težina manja od 710 mg.

[0099] U ovom specifičnom izvođenju pronalaska, dobijene gastrorezistentne tablete karakteriše činjenica da zadržavaju oblik rifaksimina sadržan u gastrorezistentnim mikrogranulama, čija je vrednost tvrdoće 198 njutna, vreme razgradnje 8,5 minuta i nisu drobive.

[0100] Primer 3 opisuje pripremu tableta pri čemu se sredstvo razgradnje, u ovom primeru natrijum skrob glikolat, i lubrikans, u ovom primeru, magnezijum stearat, dodaju gastrorezistentnim mikrogranulama sadrže rifaksimin, pripremaju se kao u Primeru 1, pri čemu je zbir dve komponente manji od 7% težine tablete.

[0101] Primer 4 opisuje pripremu tableta kod koje se dezintegrans, u ovom primeru, natrijum skrob glikolat, lubrikans, u ovom primeru, magnezijum stearat i razblaživač, u ovom primeru, mikroristalna celuloza dodaju gastrorezistentnim mikrogranualma koje sadže rifaksimin, pripremljen kao u Primeru 1, pri čemu je zbir komponenata manji od 6% za težinu tablete.

[0102] Primer 5 opisuje dobijanje tableta koje sadrže rifaksimin, u mikrogranulama, pripremljen kao u Primeru 1, pri čemu se dezintegrans, u ovom primeru, natrijum skrob glikolat i lubrikans, u ovom primeru, magnezijum stearat, dodaju gastrorezistentnim mikrogranulama koje sadrže veću količinu rifaksimina nego što je predstavljeno u Primeru 3, pri čemu je zbir te dve komponente manji od 7% težine tablete.

[0103] Primer 6 opisuje pripremu tableta gde se dezintegrans, u ovom primeru, natrijum skrob glikolat, lubrikans, u ovom primeru, magnezijum stearat i razblaživač, u ovom primeru, mikrokristalna celuloza dodaju gastrorezistentnim mikrogranulama koje sadrže veću količinu rifaksimina nego što je predstavljeno u Primeru 1, pri čemu je zbir ekstragranularnih ekscipijenata manji od 12% težine tablete.

[0104] Primer 7 opisuje pripremu tableta gde se dezintegrans, u ovom primeru, natrijum skrob glikolat i lubrikans, u ovom primeru, magnezijum stearat i mešavina na mikrokristalnoj celulozi zasnovanih razblaživača dodaje gastrorezistentnim mikrogranulama koje sadrže rifaksimin pripremljen kao u Primeru 1, pri čemu je zbir komponenata ekstragranularnih ekscipijenata manji od 16% težine tablete.

[0105] Primer 8 opisuje pripremu tableta pri čemu se dezintegrans, u ovom primeru, natrijum skrob glikolat i lubrikans, u ovom primeru, magnezijum stearat i mešavina na mikrokristalnoj celulozi zasnovanih razblaživača dodaje u gastrorezistentne mikrogranule koje obuhvataju rifaksimin pripremljen kao u Primeru 1, pri čemu je zbir komponenata ekstragranularnih ekscipijenata manji od 17% težine tablete.

[0106] Primer 9 opisuje pripremu tableta pri čemu se dezintegrans, u ovom primeru, natrijum kroskarmeloza, lubrikans, u ovom primeru, magnezijum stearat i razblaživač, u ovom primeru mikrokristalna celuloza se dodaju gastrorezistenznim mikrogranulama koje obuhvataju rifaksimin pripremljen kao u Primeru 1, pri čemu je zbir komponenata ekstragranularnih ekscipijenata manji od 12% težine tablete.

[0107] Tablete je moguće dobiti u oblicima tako da mogu da budu podeljene u manje oblike doze, kao što je na primer, dva, tri ili četiri dela, pri čemu podela dozvoljava dalju promenu doziranja bez gubljenja gastrorezistentnosti.

[0108] Tablete iz ovog pronalaska su stabilne za period duži od 12 meseci pri temperaturama između 25°C i 30°C i za period duži od 6 meseci na 40°C.

[0109] Određivanje bezbednosti rifaksimina u supstanci u obliku tableta pripremljenim kao u Primeru 2 je procenjeno kako je opisano u Primeru 10 pri čemu je 18 zdravstvenih volontera je primilo dozu višu od 1000 mg dnevno rifaksimina primenom tableta rifaksimina pre i posle obroka. Dobijeni rezultati pokazuju da nisu prijavljena neželjena dejstva koja se odnose na primenu leka ili druge kontraindikacije vezane za njegovu upotrebu.

[0110] Bezbednost rifaksimina u ovoj supstanci u obliku tableta koje sadrže rifaksimin, pripremljen kao u Primeru 2, u gastrorezistentnim mikrogranualama je procenjena takođe kod pacijenata obolelih od upalne bolesti creva, na primer Kronove bolesti. Preciznije, kako je opisano u Primeru 10, 18 pacijenata je postilo a oboleli su od Kronove bolesti su dobili dozu višu od 1000 mg /dnevno tableta rifaksimina dobijenih kao u Primeru 2. Dobijeni rezultati pokazuju da nisu prijavljena neželjena dejstva koja se odnose na primenu leka ili druge kontraindikacije vezane za njegovu upotrebu.

[0111] Primer 11 opisuje kliničko ispitivanje, gde je 402 pacijenta pogođeno upalom creva sa CDAI vrednošću između 220 i 400 su lečeni supstancom iz ovog pronalaska u obliku tableta koje obuhvataju rifaksimin, dobijen kao u Primeru 2, u poređenju sa placebom tokom vremenskog perioda od 12 nedelja.

[0112] Pacijenti iz ovog kliničkog ispitivanja su podeljeni u četiri grupe:

Grupa A: pacijenti su dobili jednu tabletu od 400 mg rifaksimina dobijenu kao u Primeru 2, sadržanu u

gastrorezistentnim mikrogranulama, dva puta dnevno za ukupnu dozu od 800 mg rifaksimina;

Grupa B: pacijenti su dobili dve tablete od 400 mg rifaksimina pripremljenog kao u Primeru 2 sadržanog u gastrorezistentnim mikrogranualama 2 puta dnevno za ukupnu dozu od 1600 mg rifaksimina;

Grupa C: pacijenti su dobili tri tablete od 400 mg rifaksimina pripremljenog kao u Primeru 2 sadržanog u gastrorezistentnim mikrogranualama, 2 puta dnevno za ukupnu dozu od 2400 mg rifaksimina;

Grupa D: 99 pacijenata je dobilo tri placebo tablete 2 puta dnevno.

[0113] Svi pacijenti su zadržali svoju istovremenu terapiju, ako je korišćena pre početka kliničkog ispitivanja.

[0114] Tabela 13 prikazuje rezultate kliničkog ispitivanja kod pacijenata sa Kronovom bolešću, kojima je nova supstanca u obliku tableta, opisana u Primeru 2, primenjena kao dnevna doza od 800 mg/dnevno do 2400 mg/dnevno i placebo.

1

[0115] Iz rezultata prikazanih u Tabeli 13, tablete koje sadrže gastrorezistentne mikrogranule rifaksimina su pripremljene kao u Primeru 2 su efikasnije od placeba. Kao što se može videti u Tabeli 13, u poređenju sa placebo terapijom: veći procenat pacijenata je imao kliničku remisiju na kraju terapije, veći procenat pacijenata je imao klinički odgovor na kraju terapije, veći procenat pacijenata je zadržao klinički odgovor posle 12 nedelja posle završetka terapije, broj dana za dobijanje kliničke remisije je smanjen, i procenat pacijenata koji nisu odgovorili na klinički tretman je smanjen isto tako.

[0116] Procena neželjenih događaja i neželjenih reakcija kod pacijenata lečenih tabletama koje su sadržale gastrorezistentne mikrogranule rifaksimina pripremljenog kao u Primeru 2 u poređenju sa pacijentima koji su primili placebo je opisana u Tabeli 14. Ova procena pokazuje da razlika nije bilo kakva u pogledu broja i ozbiljnosti neželjenih pojava između nekoliko doza rifaksimina u poređenju sa placebom. Ovi rezultati potvrđuju da su tablete koje obuhvataju gastrorezistentan rifaksimin u dnevnoj dozi od 800 mg/dnevno do 2400 mg/dnevno bezbedne.

[0117] Primer 12 opisuje kliničku remisiju Kronove bolesti kod pacijenata sa protein C reaktivnim vrednostima većim od 5 mg/l primenjenih kao lek pacijentu u visokim dnevnim dozama tableta u poređenju sa gastrorezistentnim mikrogranulama rifaksimina pripremljenog kao u Primeru 2. Tabela 15 prikazuje viši procenat pacijenata koji su dobili kliničku remisiju na kraju terapije za pcijente kojima je data doza veća od 1600 mg/dnevno u poređenju sa pacijentima kojima je dat placebo ili doze manje od 1600 mg/dnevno.

[0118] Primer 13 opisuje procenu akumulacije rifaksimina u plazmi posle ponovljenih primena gastrorezistentnih tableta koje sadrže rifaksimin pripremljen kao u Primeru 2, kod 12 pacijenata koji su oboleli od srednje do umereno aktivne Kronove bolesti.

[0119] Rifaksimin napravljen kao u Primeru 2 u obliku gastrorezistentnih tableta, je primenjen pacijentima u količini koja odgovara 1200 mg 1. dana; 1200 mg dvaput dnevno, za ukupnu dozu jednaku količini od 2400 mg/dnevno tokom 2., 3., 4., 5., 6. dana ; i 1200 mg 7. dana, za ukupnu dozu od 14400 mg rifaksimina tokom nekoliko dana.

[0120] Vrednosti koncentracije plazme rifaksimina u prethodnim dozama trećeg i petog dana su uporedive sa koncentracijom plazme u prethodnoj dozi sedmog dana, što pokazuje da se postignuto stabilno stanje koncentracije rifaksimina u plazmi.

[0121] Koncentracije plazme rifaksimina su analizirane pre primene prve doze i sve do 24 sata posle primene doze tokom prvog dana primene i sve do 48 sati posle poslednje doze tokom sedmog dana tretmana. Koncentracije plazme su takođe određene pre primene doze trećeg i petog dana.

[0122] Određeni su farmakokinetički parametri, kao što je maksimalna dostignuta koncentracija plazme (Cmaks), područje pod krivom za koncentracije plazme (AUCposlednja) i vreme da se dostigne maksimalna koncentracija (Tmaks).

[0123] Tabela 16 prikazuje Cmaks, AUCposlednjai Tmaksvrednosti posle primene rifaksimina prvog i sedmog dana. Rezultati pokazuju da je rifaksimin slabo apsorbovan kod pacijenata pogođenih srednjom do umereno aktivnom Kronovom bolešću, i čak posle ponovljene primene rifaksimina pripremljenog kao u Primeru 2 u visokim dozama nije akumuliran u plazmi.

[0124] Primer 14 opisuje efikasnost rifaksimina u obliku gastrorezistentnih tableta kod pacijenata pogođenih umereno aktivnom Kronovom bolešću bez istovremene terapije, koji su lečeni dozom rifaksimina pripremljenom kao u Primeru 2 jednakom 800, 1600 i 2400 mg/dnevno.

[0125] Pacijenti su podeljeni u četiri grupe pri čemu:

1

Grupa A: je tretirana sa jednom tabletom rifaksimina od 400 mg pripremljenog kao u Primeru 2, primenjenog 2 puta dnevno za ukupnu dozu koja odgovara količini od 800 mg/dnevno;

Grupa B: je lečena sa dve gastrorezistentne tablete rifaksimina od 400 mg pripremljenog kao u Primeru 2, primenjenog dva puta dnevno, za ukupnu dozu jednaku količini od 1600 mg/dnevno; Grupa C: je lečena sa tri tablete rifaksimina od 400 mg pripremljenog kao u Primeru 2, primenjenog dva puta dnevno, za ukupnu dozu jednaku količini od 2400 mg/dnevno;

Grupa D: je lečena gastrorezistentnom tabletom bez rifaksimina (placebo).

[0126] Tabela 17 pokazuje rezultate kod kojih su pacijenti lečeni gastrorezistentnim tabletama rifaksimina dobili kliničku remisiju veću od pacijenata lečenih placebom. Specifično grupa pacijenata lečenih dozom rifaksimina pripremljenom kao u Primeru 2 koja je jednaka količini od 1600 mg/dnevno pokazuju statistički značajnu razliku u brzini kliničke remisije u poređenju sa placebom.

[0127] Ulcerozni kolitis i Kronova bolest se dovode u vezu sa povećanim rizikom od kolorektalnog kancera (CRC). Oksidativni stres usled hronične upale povezane sa upalnom bolešću creva može da bude jedan od uzroka CRC kod IBD pacijenata kako su opisali Eaden i saradnika. n Gut, 2001, 48, 526-35 i Roessner in Pathol. Res. Pract.2008, 204, 511-24.

[0128] Ispitivanje fekalnog sadržaja je neinvazivni pristup nadgledanju izloženosti mukozi debelog creva mutagenim i genotoksičnim supstancama.

[0129] Gel elektroforeza pojedinačne ćelije (komet test) je uspešno korišćen za studije nutritivnih intervencija da se nadgleda DNK oštećenje u linijama ćelija karcinoma debelog creva kako su na primer opisali Venturi i saradnici u Carcinogenesis 1997, 18, 2353-9 i Klinder u Nutr. Cancer 2007, 57, 158-67. Primer 15 opisuje dejstvo terapije rifaksimina na genotoksičnost fekalne vode i DNK oštećenje kroz kometov test i pokazuje da kod pacijenata koji su primili rifaksimin dobijen kao u Primeru 2, pokazano je značajno smanjenje pucanja lanca indukovano fekalnom vodom.

[0130] Sledeći Primeri opisuju dobijanje gastrorezistentnih tableta koje sadrže rifaksimin pripremljen kao u Primeru 2 i njihovu upotrebu za lečenje upalne bolesti creva i treba ih posmatrati kao dodatnu ilustraciju ovog pronalaska bez ikakvog ograničenja.

Primer 1

Dobijanje Rifaksimina u gastrorezistentnim mikrogranulama

[0131] U aparatu sa fluidnim slojem, Glatt GPC 30, sa Vursterovim (Wurster) sistemom od 18 inča sa 1,8 mm mlazom vode, 25000 g praha rifaksimina i 125 g Aerosila kao fluidizatora su dodati. Istovremeno je u mešaču, uz mešanje, suspenzija pripremljena korišćenjem 48107 g demineralizovane vode, 9281 g metakrilna kiselina etilakrilat kopolimera koji je reklamiran pod žigom KOLLICOAT® MAE 100 P, 1392 g 1,2 propandiola, 2475 g talka, 557 g titanijum dioksida FU i 62 g gvožđe oksida E 172. Čvrste komponente suspenzije su homogeno mešane u demineralizovanoj vodi u homogenizatoru velike brzine (Ultra Turrax). Dobijena suspenzija je stavljena u aparat tipa Vurster (Wurster) sa peristaltičkom pumpom i nebulizovana, na pritisku između 1,0 i 1,5 bar, sve do 1,8 mm mlaznice na mešavini praha rifaksimina i Aerosila 200 zadržana u suspenziji u fluidnom sloju toplim protokom vazduha.

[0132] Uslovi koji su primenjeni su opisani u Tabeli 2:

1

Tabela 2

[0133] Dobijene mikrogranule su podvrgnute granulometrijskoj analizi tehnologijom raspršivanja svetlosti korišćenjem aparata Malvern Mastersizer 2000 što je kao rezultat dalo više od 91% mikrogranula koje imaju dimenziju nižu od 300 mikrona.

[0134] Sastav mikrogranula koje sadrže rifaksimin je opisan u Tabeli 3.

Tabela 3

[0135] Dobijene mikrogranule su analizirane rendgenskom difrakcijom. Difraktogrami pokazuju da rifaksimin ima svoje vrhove karakteristične za β oblik, kako je utvrđeno u Crist. Eng. Comm. 10, 1074-1081 (2008

Primer 2

Dobijanje tableta koje sadrže rifaksimin u gastrorezistentnim mikrogranulama -Supstanca 1-

[0136] Mikrogranule koje sadrže rifaksimin pripremljen kako je opisano u Primeru 1, su pomešane sa kroskarmelozom (Ac-Di-Sol®) i mikrokristalnom celulozom (Avicel PH 102®) prethodno proceđene u situ sa mrežicom od 0,8 mm. Magnezijum stearat je zatim dodat u mešavinu koja je dobijena kao rezultat. Supstanca dobijena kao rezultat je opisana u Tabeli 4.

1

Tabela 4

[0137] Homogena mešavina dobijena kao rezultat je postavljena u mašinu za tabletiranje kao što je Killian sa konkavnim kalupom od 10 mm.

[0138] Zatim su tablete obložene korišćenjem tankoslojne obloge od talka, hidroksipropil metilceluloze, EDTA natrijum soli, 1,2 -propandiola, gvožđe oksida E172. Tablete su zadržane na temperaturi u opsegu između 41°C i 43°C kroz topao tok toplog vazduha i tankoslojna obloga je naprskana na tablete.

[0139] Ukupna supstanca tableta koje su sadržale 400 mg rifaksimina kako je opisano u Tabeli 5, pri krajnjoj težini od 626 mg mikrogranula je odgovarala ukupnoj težini tablete od 709 mg.

[0140] Farmaceutska supstanca kod koje je rifaksimin u obliku tableta, može sadržati različitu količinu rifaksimina od 100 mg do 800 mg dodavanjem u mikrogranule, koje sadrže odgovarajuću željenu količinu rifaksimina, nižu ili višu količinu razblaživača, agenasa za razgradnju i podmazivanje.

Tabela 5

[0141] Analiza tableta dobijenih kao rezultat difrakcijom rendgenskog zraka je pokazala da je oblik rifaksimina ostao nepromenjen.

[0142] Vreme dezintegracije tableta je dobijeno merenjem dezintegracije 8 tableta u 800 ml

1

demineralizovane vode na temperaturi od 37 °C ± 1°C u uređaju za razdvajanje.

[0143] Prosečna vrednost odgovara vremenu do 8,5 minuta.

[0144] Vrednost mrvljivosti tableta je dobijena kako je opisano u priručniku Evropska farmakopeja izdanje 6.6. strana 5100 (European Pharmacopea Ed. 6.0. page 279.). Deset tableta je stavljeno u plastični cilindar gde su izložene valjanju i ponovljenim udarima. Posle deset minuta, tablete su izmerene. Vrednost gubitka težine je izražena kao procenat. Gubitak težine je 0,1%.

[0145] Tvrdoća tableta je dobijena kako je opisano u Evropskoj farmakopeji izdanje 6.0. strana 279 (European Pharmacopea Ed.6.0. page 279.) . Deset tableta je postavljeno u aparat kao što je ERWEKA TBH-320D. Prosečna vrednost dobijene tvrdoće je bila 198 njutna.

Primer 3

Dobijanje tableta koje sadrže rifaksimin u gastrorezistentnim mikrogranulama - Supstanca 2-

[0146] Mešavina za dobijanje grastrorezistentnih tableta je dobijena mešanjem 65,15 g gastrorezistentnih mikrogranula rifaksimina dobijenog kako je opisano u Primeru 1, je sadržala 40 g rifaksimina, i 4,15 g natrijum glikolat skroba prethodno prosejanog u situ mrežice od 0,8 mm. U mešavinu dobijenu kao rezultat je dodato 0,7 g magnezijum stearata. Supstanca je prikazana u Tabeli 6.

Tabela 6

[0147] Mešavina dobijena kao rezultat je postavljena u mašinu za tabletiranje kao što je Killian kako je opisano u primeru 2.

Primer 4

Dobijanje tableta koje sadrže rifaksimin u gastrorezistentnim mikrogranulama -Supstanca 3-

[0148] Mešavina za dobijanje gastrorezistentnih tableta je dobijena mešanjem 297,78 g mikrogranula gastrorezistentnog rifaksimina dobijenih kako je opisano u Primeru 1 i sadržala je 180,47 g rifaksimina, 11,28 natrijum glikolat skroba, 4,51 g celuloznog mikrokristala (Avicel PH 120®) prethodno prosejanog u situ sa mrežicom veličine otvora od 0,8 mm. Magnezijum stearat (2,26 g) je zatim dodat u mešavinu koja je dobijena kao rezultat. Supstanca je opisana u Tabeli 7.

2

Tabela 7

[0149] Mešavina dobijena kao rezultat je postavljena u mašinu za tabletiranje kao što je Killian kako je opisano u Primeru 2.

Primer 5

Dobijanje tableta koje sadrže rifaksimin u gastrorezistentnim mikrogranulama -Supstanca 4-

[0150] Mešavina za dobijanje grastrorezistentnih tableta je dobijena mešanjem 279,78 g gastrorezistentnih mikrogranula rifaksimina dobijenog kako je opisano u Primeru 1, je sadržala 180,47 g rifaksimina, i 18,86 g natrijum glikolat skroba prethodno prosejanog u situ mrežice od 0,8 mm. Magnezijum stearat (1,35 g) je zatim dodat u mešavinu koja je dobijena kao rezultat. Supstanca je prikazana u Tabeli 8.

Tabela 8

[0151] Mešavina dobijena kao rezultat je postavljena u mašinu za tabletiranje kao što je Killian kako je opisano u Primeru 2.

Primer 6

Dobijanje tableta koje sadrže rifaksimin u gastrorezistentnim mikrogranulama -Supstanca 5-

[0152] Mešavina za dobijanje grastrorezistentnih tableta je dobijena mešanjem 231,0 g gastrorezistentnih mikrogranula pripremljenih kako je opisano u Primeru 1, koje sadrže 139,3 g rifaksimina, 15,6 natrijum glikolat skroba, i 13 g mikrokristalne celuloze (Avicel PH 102®) prethodno prosejane na situ sa mrežicom od 0,8 mm. Magnezijum stearat (1,0 g) je dodat u mešavinu dobijenu kao rezultat. Supstanca je prikazana u Tabeli 9.

Tabela 9

[0153] Mešavina dobijena kao rezultat je tabletirana korišćenjem aparata kao što je Killian kako je opisano u Primeru 2.

Primer 7

Dobijanje tableta koje sadrže rifaksimin u gastrorezistentnim mikrogranulama -Supstanca 6-

[0154] Mešavina za dobijanje gastrorezistentnih tableta je dobijena mešanjem 207,9 g mikrogranula gastrorezistentnih na rifaksimin pripremljen kako je opisano u Primeru 1, koje sadrže 117,3 g rifaksimina, 14,1 g natrijum glikolat skroba, mešavina mikrokristalne celuloze, sastavljena od 11,7 g Avicel PH 102® i 12,3 g Avicel PH101® prethodno prosejana na situ sa mrežicom od 0,8 mm i 1,0 g magnezijum stearata se dodaje u mešavinu dobijenu kao rezultat. Supstanca je prikazana u Tabeli 10.

Tabela 10

[0155] Mešavina dobijena kao rezultat je tabletirana u aparatu za tabletiranje kao što je Killian kako je opisano u Primeru 2.

Primer 8

Dobijanje tableta koje sadrže rifaksimin u gastrorezistentnim mikrogranulama -Supstanca 7-

[0156] Mešavina za dobijanje grastrorezistentnih tableta je dobijena mešanjem 207,9 g gastrorezistentnih mikrogranula rifaksimina pripremljenih kako je opisano u Primeru 1, koje sadrže 117,3 g rifaksimina, 14,1 g natrijum glikolat skroba i mešavinu mikrokristalne celuloze sastavljenu od 11,7 g Avicel PH 102® i 12,3 Avicel PH 101® prethodno prosejane na situ sa mrežicom od 0,8 mm. 2,15 g magnezijum stearata je dodato u mešavinu dobijenu kao rezultat. Supstanca je prikazana u Tabeli 11.

Tabela 11

[0157] Mešavina dobijena kao rezultat je tabletirana korišćenjem aparata za tabletiranje kao što je Killian kako je opisano u Primeru 2.

Primer 9

Priprema tableta koje obuhvataju rifaksimin u gastrorezistentnim mikrogranulama -Supstanca 8-

[0158] Mešavina za dobijanje gastrorezistentnih tableta je dobijena mešanjem 200,9 g gastrorezistentnih mikrogranula rifaksimina dobijenih kako je opisano u Primeru 1 i sadrži 113,3 g rifaksimina, 11,3 g kroskarmeloznog natrijuma (Ac-Di-Sol®.) i 11,3 g mikrokristalna celuloza (Avicel PH 101®) prethodno sačuvan na mrežici sa sitom od 0,8 mm. 2,30 g magnezijuma stearata se dodaju u dobijenu mešavinu. Supstanca je prikazana u Tabeli 12.

Tabela 12

Primer 10

Određivanje bezbednosti tableta koje sadrže gastrorezistentne mikrogranule koje sadrže rifaksimin kod zdravih volontera i kod pacijenata obolelih od Kronove bolesti

[0159] Bezbednost supstance je određena procenom pre i posle primene leka, pojava neželjenih dejstava, vitalnih parametara kao što je krvni pritisak, brzina otkucaja srca, telesna temperatura, instrumentalne procene kao što je elektrokardiogram i laboratorijska analiza, kao što je analiza krvi i urina.

[0160] Tri tablete koje sadrže 400 mg rifaksimina, dobijeno kao u Primeru 2 za ukupnu količinu od 1200 mg/dnevno rifaksimina su primenjene kao lek ispošćenom organizmu i uslovi ishrane kod 18 zdravih volontera (9 muškaraca i 9 žena) u unakrsnoj studiji sa intervalom od 8 dana između primene u

2

uslovima izgladnjivanja i hrane.

[0161] Četiri neželjene pojave su prijavljene u ovoj studiji. U svim ovim studijama su glavobolje bile umerene do srednje jačine nije povezano za primenu leka.

[0162] Nije prikazana nikakva promena u pogledu parametara kao što je krvni pritisak, brzina otkucaja srca i biohemijske analize krvi i urina posle primene leka.

[0163] Bezbednost farmaceutske supstance u tabletama kako je opisano u Primeru 2 je procenjena kod pacijenata izloženih inflamatornoj bolesti creva, ako na primer Kronovoj bolesti.

[0164] 18 pacijenata obolelih od aktivne umerene Kronove bolesti su dobili tri tablete rifaksimina od 400 mg dobijenog kao u Primeru 2 za ukupnu količinu od 1200 mg/dan.

[0165] Bezbednost je određena procenom pre i posle primene leka merenjem uticaja pojave neželjenih dejstava na vitalne parametare kao što je krvni pritisak, brzina otkucaja srca, telesna temperatura, instrumentalne procene kao što je elektrokardiogram i laboratorijska analiza, kao što je analiza krvi i urina.

[0166] Samo jedna neželjena pojava (anemija) je registrovana tokom studije za koju su istraživači utvrdili da nije povezana sa lekom.

[0167] Nikakva promena nije pokazana u vezi sa biohemijskom analizom krvi i urina posle primene leka. Pored toga, nikakva značajna promna ključnih parametara nije primećena.

[0168] Iz ovih rezultata lek pripremljen kao u Primeru 2 je dobro tolerisan.

Primer 11

Lečenje pacijenata obolelih od Kronove bolesti tabletama koje obuhvataju rifaksimin u gastrorezistentnim mikrogranulama

[0169] Supstanca u obliku tableta koja obuhvata gastrorezistentne mikrogranule rifaksimina pripremljene kao u Primeru 2 je primenjena u više centara nasumično izabranih za dvostruko slepo ispitivanje ovog leka naspram plceba kod pacijenata obolelih od Kronove bolesti. 410 pacijenata je obolelo od srednje do umereno aktivne Kronove bolesti koja ima CDAI vrednost između 220 i 400 su bili uključeni u istraživanje. Osam pacijenata nije primilo nikakvu terapiju.

[0170] Primarna krajnja tačka kliničkog ispitivanja je predstavljena da se indukuje klinička remisija, definisana kao CDAI vrednost niža od 150.

[0171] Krajnje tačke kliničkog ispitivanja su takođe za prikazivanje efikasnosti rifaksimina da se indukuje klinički odgovor, dafinisan kao smanjenje CDAI vrednosti od barem 100 poena u odnosu na osnovnu vrednost, i da se pokaže održavanje kliničke remisije indukovane terapijom rifaksiminom tokom perioda od 12 nedelja posle suspenzije terapije.

[0172] Neuspeh terapije je definisan kao odsustvo smanjenja CDAI vrednosti za barem 70 poena posle jednomesečne terapije; ili povećanje CDAI vrednosti za 100 poena tokom terapije; ili potreba za operacijom ili lekom za spašavanje ili povećanje doze istovremene terapije. Pacijenti su podeljeni u četiri grupe:

Grupa A: 101 pacijent je dobio jednu tabletu od 400 mg rifaksimina pripremljenog kao u Primeru 2 sadržanog u gastrorezistentnim mikrogranulama i dve placebo tablete dva puta dnevno za ukupnu dozu od 800 mg rifaksimina;

Grupa B: 104 pacijenta je dobilo dve tablete od 400 mg rifaksimina pripremljenog kao u Primeru 2 sadržanog u gastrorezistentnim mikrogranulama i jednu placebo tabletu dva puta dnevno za ukupnu dozu od 1600 mg rifaksimina;

Grupa C: 98 pacijenata je dobilo tri tablete od 400 mg rifaksimina pripremljenog kao u Primeru 2 sadržanog u gastrorezistentnim mikrogranualama 2 puta dnevno za ukupnu dozu od 2400 mg rifaksimina;

Grupa D: 99 pacijenata je dobilo tri placebo tablete dva puta dnevno.

[0173] Svi pacijenti su lečeni tokom perioda od 12 nedelja. Tokom vremena kliničkog ispitivanja pacijenti su mogli da nastave da prime istovremenu terapiju kao što je 5-ASA i/ili imunosupresant (azatioprin, metotreksat, 6-merkaptopurin, itd.) samo ako su terapiju primili u stabilnoj dozi tokom tri meseca pre početka kliničkog ispitivanja i tokom celog perioda kliničkog ispitivanja

[0174] Po završetku terapije, pacijenti koji su dobili kliničku remisiju sa terapijom su praćeni još 12 nedelja da bi se utvrdila dužina remisije posle suspenzije terapije.

[0175] Sigurnosni profil terapije za primenu leka je procenjen putem analize neželjenih pojava; laboratorijske analize krvi i urina i vitalnih znaka kao što je pritisak krvi, temperatura i brzina otkucaja srca. Rezultati kliničkog ispitivanja prikazani u Tabeli 13 pokazuju da su tablete pripremljene kao u Primeru 2 i koje sadrže gastrorezistentne mikrogranule rifaksimina dobijene kao u Primeru 1, u dnevnoj dozi od 800 mg/dnevno do 2400 mg/dnevno su efikasnije od placeba u smislu kliničke remisije, kliničkog odgovora, i brzine neuspešnosti terapije i procenta pacijenata koji su zadržali remisiju tokom 12 nedelja posle završetka terapije. Pored toga srednje vreme za remisiju je bilo 47 dana za pacijente koji su primali placebo, 35 dana za pacijente kojima je dat Rifaksimin-EIR 400 mg dvaput dnevno, 27 dana za one koji su primali Rifaksimin-EIR 800 mg dvaput dnevno i 38 dana sa Rifaksiminom-EIR 1200 mg dvaput dnevno.

Tabela 13

2

[0176] Ukupna pojava neželjenih dejstava prijavljenih tokom perioda lečenja i praćenje je prikazana ukratko u Tabeli 14. Pojava neželjenih efekata i neželjene reakcije prouzrokovane primenom tableta koje sadrže rifaksimin u gastrorezistentnim mikrogranulama pri dnevnoj dozi od 800 mg/dnevno do 2400 mg/dnevno je uporediva sa placebom. Nije bilo značajnih razlika između grupa u studiji.

Tabela 14

Primer 12

Kliničku remisiju kod pacijenata obolelih od Kronove bolesti karakteriše to što imaju C reaktivnu vrednost proteina između 5 mg/l i 10 mg/l sa visokom dozom rifaksimina

[0177] Procenjen je procenat pacijenata obolelih od Kronove bolesti sa karakteristikama kao u Primeru 11 i sa vrednostima C reaktivog proteina na osnovnoj vrednosti između 5 mg/l i 10 mg/l, posle primene tableta koje sadrže rifaksimin dobijen kao u Primeru 2.

[0178] Klinički rezultati prijavljeni u Tabeli 15 pokazuju da je doziranje 2400 mg/dnevno rifaksimina efikasnije za indukovanje kliničke remisije.

2

Tabela 15

Primer 13

Procena nagomilavanja u plazmi posle primene u ponovljenim dozama

[0179] Supstanca u obliku tableta obuhvata gastrorezistentne mikrogranule rifaksimina, dobijene kao u Primeru 2, je primenjena sa ponovljenim dozama kod 12 pacijenata starosti između 18 i 75, obolelih od srednje do umereno aktivne Kronove bolesti, lokalizovanog ileuma i/ili debelog creva, da se proceni nagomilavanje rifaksimina u plazmi.

[0180] Gastrorezistentne tablete koje sadrže rifaksimin dobijen kao u Primeru 2 su primenjene pacijentima, u dozi od 1200 mg 1. dana; 1200 mg dvaput dnevno (jutro i veče), za ukupnu dozu jednaku količini od 2400 mg/dan, i to 2., 3., 4., 5., 6. dana; i 1200 mg 7, dana, za ukupnu dozu od 14400 mg rifaksimina tokom nekoliko dana.

[0181] Određene su koncentracije plazme od rifaksimina:

prvog dana pre i 1, 2, 4, 8, 12 i 24 sata od prve primene;

trećeg i petog dana pre prve primene;

sedmog dana pre prve primene i 1, 2, 4, 8, 12, 24 i 48 sati od poslednje primene.

[0182] Sledeći farmakokinetički parametri su određeni: maksimalna koncentracija plazme od rifaksimna (Cmaks), područje pod krivom plazmatičnih koncentracija naspram vremena od 0 do 24 sata (AUC0-24 h) i vremena da se dostigne maksimalna plazmatična koncentracija (Tmaks).

[0183] Plazmatične koncentracije rifaksimina kod preliminarnih doza na dan 3 i na dan 5 su bile uporedive sa koncentracijom plazme kod preliminarne doze na dan 7, što je pokazalo da je postignuto postojano stanje koncentracija rifaksimina u plazmi do 3. dana.

[0184] Određivanje rifaksimina je urađeno kroz HPLC analizu spojenu sa masenim

2

spektrometrom.

[0185] Rezultati su prijavljeni u Tabeli 16.

Tabela 16

Primer 14

Procena efikasnosti rifaksimina u obliku gastrorezistentnih tableta kod pacijenata obolelih od Kronove bolesti za akutnu - blagu do umerenu bez ikakve istovremene terapije

[0186] Efikasnost rifaksimina u obliku gastrorezistentnih tableta pripremljenih kao u Primeru 2, je primenjena u dnevnim dozama od 800, 1600 i 2400 mg/dan, je propisana kod pacijenata obolelih od umereno aktivne Kronove bolesti koji nisu primili bilo kakvu istovremenu terapiju, kao što je imunosupresivna i /ili 5-aminosalicilati, tokom tri meseca pre terapije i tokom perioda lečenja rifaksiminom.

[0187] Pacijenti su podeljeni u četiri grupe pri čemu:

Grupa A: je lečena jednom 400 mg tabletom rifaksimina dobijenom kao u Primeru 2, primenjenom dvaput dnevno za ukupnu dozu jednaku 800 mg/dnevno;

Grupa B: je tretirana sa dve gastrorezistentne tablete rifaksimina od 400 mg pripremljenog kao u Primeru 2, primenjene dvaput dnevno, za ukupnu dozu jednaku 1600 mg/dan;

Grupa C: je tretirana sa tri gastrorezistentne 400 mg tablete rifaksimin 400 mg, pripremljene kao u Primeru 2, primenjen dvaput dnevno, za do doze jednake 2400 mg/dnevno;

Grupa D: je lečena samo placebom.

[0188] Rezultati su prikazani u Tabeli 17.

Tabela 17

2

Primer 15

Procena dejstva terapije rifaksiminom na genotoksičnost fekalne vode i DNK oštećenje putem kometovog teksta

[0189] Dejstvo terapije rifaksimina na genotoksičnost fekalne vode i DNK oštećenje je procenjeno putem kometovog testa, raskidanje jednog lanca testom sa gel elektroforezom pojedinačne ćelije (S C G E) (kometov test) je osetljiva tehnika za detektovanje oštećenja DNK. Obuhvata stavljanje u kapusule ćelija u suspenziju agaroze sa niskom tačkom topljenja, lizu ćelija u neutralnim ili alkalnim uslovima, i elektroforezu lizovanih ćelija u suspenziji. Posle ovog sledi vizuelna analiza sa bojenjem DNK i proračunom fluorescencije da se odredi nivo DNK oštećenja.)

[0190] Jedanaest pacijenata sa aktivnom Kronovom bolešću sa CDAI je sadržala između 150 i 400, je lečeno tabletama rifaksimina od 800 mg, dobijenim kao u primeru 2, tri puta dnevno što odgovara ukupnoj količini rifaksimina od 2400 mg/dnevno tokom 7 dana.

Fekalni uzorci su prikupljeni od pacijenata pre i posle lečenja rifaksiminom i ekstrahovana je fekalna voda.

[0191] Imortalizovani fibroblasti pacova su izloženi uzorcima fekalne vode u koncentraciji od 1% težine, prikupljeni pre i posle sedmodnevnog tretmana rifaksiminom. Ukratko, suspenzije ćelije (1,0 X 105 ćelija/100 µ l) u MEM su inkubirani u eppendorf cevčicama tokom 30 min na 37°C u prisustvu uzoraka fekalne vode (1%). Ćelije su prenete na led i održivost je procenjena pre i posle inkubacije isključivanjem tripan plave boje. Tretman sa 100 mM H2O2ili PBS su korišćeni kao pozitivne ili negativne kontrole, prema opisanom redosledu. Ćelije su centrifugirane na 4°C u količini od 100 g tokom 5 min, supernatant je bačen i ćelije su vraćene u suspenziju u agarozi koja se topi na niskoj temperaturi (1,0 X 104 ćelija/100 µ l od 0,5% agaroze koja se topi na niskoj tački u PBS) i odmah su pipetama nanete na slajdove obložene agarozom (1,5% u PBS koja sadrži 5 mM EDTA). Ćelije su zatim pokrivene slojem agaroze (0,5% u PBS) i ostavljene da očvrsnu nakratko. Slajdovi su uronjeni u ledeno hladan rastvor lizacije (2,5 M NaCl, 100 mM EDTA, 10 mM Tris, 1% sarkozil, 10% dimetil sulfoksid i 1% Triton X-100 (pH 10.0)) tokom 60 min na 4°C. Oni su zatim postavljeni na ploču za elektroforezu sa alkalnim puferskim sredstvom (0,3 N NaOH, 1 mM EDTA) i ostavljene da se uravnoteže tokom 20 min na sobnoj temperaturi pre nego što je izvedena elektroforeza na 300 mA tokom 20 min u istom puferskom sredstvu. Slajdovi su zatim oprani, bojeni tokom 5 min sa 2 mg/ml etidijum bromida (EB) i analizirani sa fluorescentnim mikroskopom Eclipse E600 (Nikon Corporation, Tokio, Japan). Slike koje su dobijene kamerom su spojene sa računarom i analizirane su korišćenjem softvera za sliku - Pro Plus 4.1. Ovo je takođe korišćeno da se odredi odnos između migracije nuklearnog genetskog materijala, ili 'glave' komete, i 'ostatka' dobijenog kao rezultat. DNK oštećenje je izraženo kao ’moment ostatka’ koji uzima u obzir i količinu DNK prisutne u ostatku i nivo migracije genetskog materijala (dužina ostatka). Momenat ostatka je definisan kao: TM = I*L, gde I je frakciona količina DNK u ostatku komete i L je pun nivo ostatka komete od centra glave komete do kraja ostatka. Vrednost momenta ostatka za negativne kontrole sa PBS, je postavljena na 100. Svi eksperimenti su izvedeni trostruko i rezultati su izraženi kao % ± SD u poređenju sa negativnom kontrolom. Vrednost pozitivne kontrole (100 mM vodonik peroksid) je bila 420 ± 92 i pojedinačni podaci su prikazani u Tabeli 1.

[0192] Kod sedam pacijenata (Pacijent br. 1, 2, 3, 4, 6, 10) značajno smanjenje pucanja DNK lanca je

2

indukovano fekalnom vodom je primećeno posle lečenja rifaksiminom. Nisu primećene razlike kod pacijenta 5 i 11 zato što nije primećena genotoksičnost pre terapije (početna vrednost slična negativnoj kontroli), dok u slučaju druga dva pacijenta (8, 9) rifaksimin nije indukovao nikakvo smanjenje pucanja DNK lanca indukovano fekalnom vodom: vrednosti su bile visoke 0. dana i na 7. dana, na kraju terapije.

Tabela 18

Claims (15)

Patentni zahtevi

1. Farmaceutska supstanca u obliku tableta koja sadrži

i) gastrorezistentne mikrogranule koje sadrže hidratni ili solvatni oblik rifaksimina β sam ili u mešavini sa drugim kristalnim, hidratnim, solvatnim ili amorfnim oblicima rifaksimina, u količini koja je sadržala između 100 i 800 mg,

ii) farmaceutski prihvatljive ekstragranularne ekscipijente, i opciono

iii) tankoslojnu oblogu

pri čemu kupna količina ekstragranularnih ekscipijenata sadržanih u tableti ne prelazi 30% težine te tablete.

2. Farmaceutska supstanca prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je ukupna količina ekstragranularnih ekscipijenata u toj tableti sadržala između 5,0% i 20,0% težine tablete.

3. Farmaceutska supstanca prema patentnom zahtevu 1 ili 2, gde ekstragranularni ekscipijenti obuhvataju sredstva dezintegracije, lubrikanse i opciono, razblaživače.

4. Farmaceutska supstanca prema patentnom zahtevu 3, pri čemu ekstragranularni ekscipijenti obuhvataju jedan ili više

- dezintegransa, izabranih iz natrijum karboksimetilceluloze (karmeloza natrijum), unakrsno povezane natrijum karboksimetilceluloze, (kroskarmeloza natrijuma), polivinilpirolidona (povidon), unakrsno povezanog polivinilpirolidona (krospovidon), natrijum skrob glikolata, natrijum karboksimetil skroba, preželatiniziranog skroba, silike;

- lubrikanata, izabranih iz magnezijum ili kalcijum stearata, natrijum stearil fumarata, hidrogenizovanih biljnih ulja, mineralnih ulja, polietilen glikola, natrijum lauril sulfata, glicerida, natrijum benzoata i opciono

- razblaživača, izabranih iz celuloze, mikrokristalne celuloze, kalcijum fosfata, skroba, kaolina, kalcijum sulfat dihidrata, kalcijum karbonata, laktoze, saharoze, glukoze, sorbitola, manitola, glukana, ksiloglukana.

5. Farmaceutska supstanca prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, koja obuhvata agense bojenja, agense zaslađivanja i/ili antioksidanse.

6. Farmaceutska supstanca prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, pri čemu količina dezintegransa varira između 3,0% i 8,0% težine, količina lubrikanasa varira između 0,3% i 2,0% težine i količina razblaživača varira između 0,0% i 10,0%, svaki se odnosi na ukupnu težinu tablete bez obloge.

7. Farmaceutska supstanca prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6 za upotrebu za lečenje bolesti infekcije creva i/ili upale creva.

8. Farmaceutska susptanca za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, pri čemu je infektivna bolest creva i/ili bolest upale creva izabrana iz sindroma dijareje, putničke dijareje, dijareja prouzrokovanih promenjenom ravnotežom bakterijske flore creva, Kronove bolesti, enteritisa, ulceroznog rektrokolitisa, sindroma nervoznih creva, prekomernog rasta bakterija tankog creva, divertikularne bolesti, hiperamonemije, predoperativna i postoperativna antibakterijska profilaksa, hepatična encefalopatija, bolest artikulacije stresa, intestinalni kolitis, bakterijski peritonitis, infekcije indukovane hroničnom upotrebom inhibitora protonske pumpe.

9. Farmaceutska supstanca za upotrebu prema patentnom zahtevu 8 za lečenje Kronove bolesti, pri čemu terapija za kliničku remisiju obuhvata primenu rifaksimina u količini koja obuhvata između 800 mg i 2400 mg dnevno.

10. Farmaceutska supstanca za upotrebu prema patentnom zahtevu 9 za lečenje Kronove bolesti, pri čemu period terapije za kliničku remisiju obuhvata period terapije od dvanaest nedelja.

11. Farmaceutska supstanca za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 9 ili 10 za lečenje Kronove bolesti, pri čemu je pacijent neko ko ima vrednosti reaktivnog proteina C više od 5 mg/ml.

12. Farmaceutska supstanca za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 9 ili 10 za lečenje Kronove bolesti, pri čemu je pacijent neko ko ima vrednosti reaktivnog proteina C između oko 5 mg/l i 10 mg/ml.

13. Farmaceutska supstanca za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 9 ili 10 za lečenje Kronove bolesti, pri čemu pacijent ima nedavno postavljenu dijagnozu ove bolest.

14. Farmaceutska supstanca za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 9 ili 10 za lečenje Kronove bolesti, pri čemu pacijent ima bolest lokalizovanu u ileumu i debelom crevu.

15. Farmaceutska supstanca za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 9 do 14 kao monoterapija.