[go: up one dir, main page]

RS56670B1 - Promoteri apoptoze n-acilsulfonamida - Google Patents

Promoteri apoptoze n-acilsulfonamida

Info

Publication number
RS56670B1
RS56670B1 RS20171271A RSP20171271A RS56670B1 RS 56670 B1 RS56670 B1 RS 56670B1 RS 20171271 A RS20171271 A RS 20171271A RS P20171271 A RSP20171271 A RS P20171271A RS 56670 B1 RS56670 B1 RS 56670B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
formula
methyl
ethyl
phenylthio
Prior art date
Application number
RS20171271A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Bruce Diebold
Thomas Gero
Paul Grover
Shan Huang
Stephanos Ioannidis
Claude Afona Ogoe
Jamal Carlos Saeh
Jeffrey Gilbert Varnes
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44528349&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS56670(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of RS56670B1 publication Critical patent/RS56670B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Opis
POVEZANE PRIJAVE
[0001] Ova prijava se poziva na provizornu patentnu prijavu SAD sa serijskim brojem 61/371648, podnesenu 6. avgusta 2010; i na provizornu patentnu prijavu SAD sa serijskim brojem 61/384170, podnesenu 17. septembra 2010.
OBLAST PRONALASKA
[0002] Predmetni pronalazak se odnosi na nova jedinjenja, njihove farmaceutske sastave i njihove upotrebe. Pored toga, predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu takvih jedinjenja u proizvodnji lekova za upotrebu u lečenju i prevenciji kancera.
STANJE TEHNIKE
[0003] Apoptoza je proces kojim ćelija prolazi kroz programiranu ćelijsku smrt u odgovoru na deprivaciju hranljivih materija, signal stresa, signalizaciju smrtnog receptora, oštećenje DNK, tretman sa novim ciljanim ili citotoksičnim agensima ili druge uticaje iz spoljnog okruženja. Identifikovana su dva oblika apoptoze: intrinzični ili mitohondrijski put koji uključuje članove BCL2 porodice proteine i samo BH3 proteine, a ekstrinzični put kada signali iz receptora koji sadrže domene smrti pokreću aktivaciju kaskade kaspaze putem regulacije članova inhibitora porodice proteina apoptoze (IAP).
[0004] BCL2 porodica proteina koji sadrže BH-3, koja sadrži Bcl-2, Bcl-XL, Mcl-1, Bcl-w i Bcl-A1 (takođe poznat kao Bfl-1), je porodica adapternih molekula uključenih u regulisanje kontrole mitohondrijske apoptoze u različitim tipovima ćelija (pregledano u (1)). Članovi porodice BCL2 se generalno smatraju anti-apoptotskim, jer se vezuju za aktivaciju proapoptotskih članova porodice samo sa BH3, uključujući Bim, tBid i Puma, kao i multidomenske efektorske proteine Bak i Bax. Bim i tBid, zauzvrat, olakšavaju oligomerizaciju i aktivaciju Bak i Bax da formiraju pore u spoljašnjoj mitohondrijskoj membrani kroz koju se Smac i citokrom c oslobađaju u citosol. Oslobađanje citokroma c pokreće aktiviranje kaskade kaspaze putem formiranja kompleksa sa Apaf-1, što se naziva apoptoza, što dovodi do apoptotske ćelijske smrti. Još jedna grupa samo-BH3 proteina, „čuvari“, su regulisani na gore različitim transkripcijskim i post-translacionim mehanizmima kao odgovor na gore pomenute pro-apoptotske trigere. Ovi proteini, uključujući Noka, Bmf, Bad, Bik i Hrk se selektivno vezuju za određene članove BCL2 porodice i menjaju ravnotežu slobodnih i vezanih pro-apoptotskih članova, kroz proces senzibilizacije (vezivanje za članove porodice anti-apoptotskih članova BCL2) i depresije (izmeštanje vezanih Bim, tBid, Bak i Bax), što omogućava permeabilizaciju spoljašnje mitohondrijske membrane (MOMP). U zdravim ćelijama, balans pro- i anti-apoptotskih proteina osigurava da se apoptoza drži u pod kontrolom sve dok nije potrebna.
[0005] Često se vidi da su članovi anti-apoptotske porodice BCL2 regulisani na gore kod karcinoma i da su povezani kako sa stadijumom bolesti, tako i sa prognozom. Prekomerno eksprimiranje Bcl-2, Bcl-XLi Mcl-1 je povezano sa otpornošću na zajedničke terapeutske agense i strategije koje ciljaju članove BCL2 porodice mogu obnoviti osetljivost na citotoksične agense tako što ponovo uspostave sposobnost tumorske ćelije da se podvrgne apoptozi. Translokacija, t(14;18)(q32;q31) koja uključuje Bcl2 i IGH dovodi do prekomernog eksprimiranja Bcl-2 proteina i najčešće se nalazi u tumorima hematološkog porekla, uključujući ne-Hodžkinove limfome (2-4). Čak i u odsustvu translokacije, eksprimiranje BCL2 porodice često je deregulisano (2,3,5-8). Amplifikacije Bcl-XLi Mcl-1 takođe se često viđaju kod mnogih tipova tumora (9-11), na primer aktiviranjem NFkB ili supresijom određenih mikroRNK (12).
[0006] U velikom broju tumora, uključujući hroničnu limfocitnu leukemiju (CLL) (4,13-15), malignocelularni karcinom pluća (SCLC) (16) i rak prostate (17), eksprimiranje Bcl-2 je nezavisni indikator loše prognoze. U drugim vrstama tumora, kao što je kolorektalni karcinom, Bcl-XLeksprimiranje je povezana sa stepenom i stadijumom (18), a kod hepatocelularnog karcinoma Bcl-XLeksprimiranje je nezavisni marker lošeg ukupnog preživljavanja bez bolesti (19). Mcl-1 eksprimiranje je takođe povezana sa stadijumom CLL i prognozom, na primer kod mijeloma, melanoma, tumora jajnika i želuca (20-22).
[0007] Suvišnost je primećena među članovima porodice BCL2 i veruje se da je barem delimično odgovorna za otpornost na BH3-mimetična jedinjenja koja ciljaju na Bcl-2, Bcl-XL, Bcl-v i Bcl-A1, ali ne Mcl-1 (23-26). Prema tome, za mnoge vrste raka, kombinacija selektivnog BH-3 mimetičara sa drugim agensom koji cilja osu Bim/Noka/Mcl-1 može biti poželjna da se pruži indukcija apoptoze i regresija tumora. Primeri takvih agenasa uključuju citotoksičnu hemoterapiju, inhibitore proteazoma, EGFR inhibitore i inhibitore puteva MEk/ERK.
(1) Chipuk JE, Moldoveanu T, Llambi F, Parsons m, Green DR. Okupljanje BCL-2 porodice. Mol.Cell 2010 Feb 12;37(3):299-310.
(2) Majid A, Tsoulakis O, Walewska R, Gesk S, Siebert R, Kennedy DB, i dr. BCL2 eksprimiranje kod hronične limfocitne leukemije: nedostatak asocijacije sa BCL2 938A> C promoterom pojedinačnog nukleotidnog polimorfizma. Blood 2008 Jan 15;111(2):874-877.
(3) Otake Y, Soundararajan S, Sengupta TK, Kio EA, Smith JC, Pineda-Roman M, i dr. Prekometno eksprimiranje nukleolina u ćelijama hronične limfocitne leukemije indukuje stabilizaciju bcl2 mRNK. Blood 2007 Apr 1;109(7):3069-3075.
(4) Nagy B, Lundan T, Larramendy ML, Aalto Y, Zhu Y, Niini T, i dr. Abnormalna eksprimiranje gena vezanih za apoptozu kod hematoloških maligniteta: prekomerna eksprimiranje MIC-a je slab prognostički znak kod limfoma limfnih ćelija.
Br.J.Haematol. 2003 Feb;120(3):434-441.
(5) Dierlamm J. Murga Penas EM. Bentink S. Wessendorf S. Berger H. Hummel M. Klapper W. Lenze D. Rosenwald A. Haralambieva E. Ott G. Cogliatti SB. Moller P. Schwaenen C. Stein H. Loffler M. Spang R. Trumper L. Siebert R. Deutsche Krebshilfe Network Project "Molecular Mechanisms in Malignant Lymphomas". Dobijanje regije hromozoma 18q21, uključujući i MALT1 gen, povezano je sa aktiviranim podtipom eksprimiranja gena na bazi ćelija i povećanom dozom gena BCL2 i eksprimiranjem proteina u limfomu difuznih velikih B-ćelija. Haematologica 2008 May;93(5):688-696.
(6) Gascoyne RD, Adomat SA, Krajewski S, Krajewska M, Horsman DE, Tolcher AW, i dr. Prognostički značaj eksprimiranja Bcl-2 proteina i preuređivanja Bcl-2 gena u difuznom agresivnom ne-Hodžkinovom limfomu.Blood 1997 Jul 1;90(1):244-251. (7) Iqbal J, Neppalli VT, Wright G, Dave BJ, Horsman DE, Rosenwald A, i dr. BCL2 eksprimiranje je prognostički marker za aktiviran B-ćelijski tip difuznog velikog B-ćelijskog limfoma. Journal of Clinical Oncology 2006 Feb 20;24(6):961-968.
(8) Kramer MH, Hermans J, Wijburg E, Philippo K, Geelen E, van Krieken JH, i dr. Klinička relevantnost BCL2, BCL6 i MIC preuređenja u difuznom velikom B-ćelijskom limfomu. Blood 1998 Nov 1;92(9):3152-3162.
(9) Largo C, Alvarez S, Saez B, Blesa D, Martin-Subero J, Gonzalez-Garcia I, i dr. Identifikacija prekomerno eksprimiranih gena kod često stečenih/pojačanih regija hromozoma u multiplom mijelomu. Haematologica 2006 February 1;91(2):184-191. (10) Lombardi L, Poretti G, Mattioli M, Fabris S, Agnelli L, Bicciato S, i dr.
Molekularna karakterizacija ćelijskih linija humanih multiplih mijeloma integrativnom genomikom: Insights into the biology of the disease. Genes, Chromosomes and Cancer 2007;46(3):226-238.
(11) Beroukhim R, Mermel CH, Porter D, Wei G, Raychaudhuri S, Donovan J, i dr. Oblast somatske izmene broja kopija kod karcinoma čoveka. Nature 2010 Feb 18;463(7283):899-905.
(12) Calin GA, Cimmino A, Fabbri M, Ferracin M, Wojcik SE, Shimizu M, i dr. MiR-15a i miR-16-1 klaster funkcije u humanoj leukemiji. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.
2008 Apr 1;105(13):5166-5171.
(13) Aalto Y, El-Rifa W, Vilpo L, Ollila J, Nagy B, Vihinen M, i dr. Odlično profiliranje eksprimiranja gena u hroničnoj limfocitnoj leukemiji sa brisanjem 11q23. Leukemia 2001 Nov;15(11):1721-1728.
(14) Faderl S, Keating m, Do KA, Liang SY, Kantarjian HM, O'Brien S, i dr. Profil eksprimiranja 11 proteina i njihov prognostički značaj kod pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom (CLL). Leukemia 2002 Jun;16(6):1045-1052.
(15) Robertson LE, Plunkett W, McConnell K, Keating m, McDonnell TJ. Bcl-2 eksprimiranje kod hronične limfocitne leukemije i njena korelaciji sa indukcijom apoptoze i kliničkog ishoda. Leukemia 1996 Mar;10(3):456-459.
(16) Ilievska Poposka B, Smickova S, Jovanovska Crvenkovska S, Zafirovska Ivanovska B, Stefanovski T, Petrusevska G. Bcl-2 kao prognostički faktor za preživljavanje kod karcinoma malih ćelihja pluća. Makedonska Akademija na Naukite i Umetnostite Oddelenie Za Bioloshki i Meditsinski Nauki Prilozi 2008 Dec;29(2):281-293.
(17) Szende B, Romics I, Torda I, Bely M, Szegedi Z, Lovasz S. Apoptoza, mitoza, p53, bcl (2), Ki-67 i klinički ishod karcinoma prostate tretiran pomoću androgene ablacije. Urol.Int.1999;63(2):1115-119.
(18) Zhang YL, Pang LQ, Wu Y, Wang XY, Wang CQ, Fan Y. Značaj Bcl-kL kod ljudskog karcinoma creva. World J.Gastroenterol.2008 May 21;14(19):3069-3073.
(19) Nardone G, Rocco A, Vaira D, Staibano S, Budillon A, Tatangelo F, i dr. eksprimiranje COX-2, mPGE-sintaza1, MDR-1 (P-gp) i Bcl-xL: molekularni put H gastrične carinogeneze povezane sa pilori. J.Pathol.2004 Mar;202(3):305-312.
(20) Wacheck V, Cejka D, Sieghart W, Losert D, Strommer S, Crevenna R, i dr. Mcl-1 je relevantna molekularna meta za antisens oligonukleotidne strategije u ćelijama karcinoma želuca. Cancer Biology & Therapy 2006 Oct;5(10):1348-1354.
(21) Legartova S, Krejci J, Harnicarova A, Hajek R, Kozubek S, Bartova E.
Nuklearna topografija genomske regije 1q21 i nivoi proteina Mcl-1 povezani sa patofiziologijom multiplenog mieloma. Neoplasma 2009;56(5):404-413.
(22) Shigemasa K, Katoh O, Shiroyama Y, Mihara S, Mukai K, Nagai N, i dr.
Povećana eksprimiranje MCL-1 povezana je sa lošom prognozom karcinoma jajnika. Jap.J.Cancer Res.2002 May;93(5):542-550.
(23) Hauck P, Chao BH, Litz J, Krystal GW. Promene u osi Noxa/Mcl-1 određuju senzitivnost raka malih ćelija pluća na BH3 mimetički ABT-737. Molecular Cancer Therapeutics 2009 Apr;8(4):883-892.
(24) Miller LA, Goldstein NB, Johannes WU, Walton CH, Fujita M, Norris DA, i dr. BH3 mimetik ABT-737 i inhibitor proteazoma sinergetski ubijaju melanome pomoću Noxa-zavisne apoptoze. J.Invest.Dermatol.2009 Apr;129(4):964-971.
(25) Lin X, Morgan-Lappe S, Huang X, Li L, Zakula DM, Vernetti LA, i dr. „Seed“ analiza siRNK otkriva suštinsku ulogu Mcl-1 u otpornosti na inhibitor ABT-737 malih molekula Bcl-2/Bcl-KSL. Oncogene 2007 Jun 7;26(27):3972-3979.
(26) Tahir SK, Yang X, Anderson MG, Morgan-Lappe SE, Sarthy AV, Chen J, i dr. Uticaj članova porodice Bcl-2 na ćelijski odgovor ćelijskih linija kancera malih ćelija pluća na ABT-737. Cancer Res.2007 Feb 1;67(3):1176-1183.
SAŽETAK PRONALASKA
[0008] Predmetni pronalazak odnosi se na jedinjenja Formule (I):
i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0009] U određenim otelotvorenjima, jedinjenja pružena predmetnim pronalaskom imaju strukturu datu Formulama (I-a) i/ili (I-b):
i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde je svaki R<1>, R<2>, R<3>, i R<4>kako je definisano za jedinjenja formule (I) i u ovde opisanim klasama i podklasama.
[0010] U nekim otelotvorenjima ovaj pronalazak pruža jedinjenje formule (la), kao što je gore opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde su svaki R<1>, R<2>, R<3>i R<4>kako je definisano za jedinjenja formule (I) i u ovde opisanim klasama i podklasama.
[0011] U nekim otelotvorenjima ovaj pronalazak pruža jedinjenje formule (I-b), kao što je gore opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljiva so, gde su svaki R<1>, R<2>, R<3>i R<4>kako je definisano za jedinjenja formule e (I) i u ovde opisanim klasama i podklasama.
[0012] Jedinjenja formula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) i/ili (I-e) imaju korisne efektivne, metaboličke, farmakokinetičke i/ili farmakodinamičke osobine. Jedinjenja formula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) i/ili (I-e) su korisna zbog svoje sposobnosti da inhibiraju aktivnosti Bcl-2 i Bcl-XLi, prema tome su takođe korisna za lečenje bolesti ili zdravstvenih stanja posredovanih samo ili delimično od strane BCL2 porodice. Utvrđeno je da za određene enantiomere iz ovog pronalaska mogu postojati razlike u jednom ili više bioloških i fizioloških svojstava koje mogu biti povoljne.
[0013] Posebno, jedinjenja formula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) i/ili (I-e) mogu se koristiti za lečenje kancera, uključujući čvrste tumore, kao što su: rak bešike; karcinom dojke; kancer debelog creva; rak jajnika; AML; difuzni veliki B-ćelijski limfom (DLBCL); CLL; kancer malih ćelija pluća (SCLC), kancer ne-malih ćelija pluća (NSCLC), uključujući ne-skvamozne i skvamozne podtipove; kancer malih ćelija pluća; kancer pankreasa; Folikularni limfom (FL) i rak prostate.
[0014] Pronalazak se takođe odnosi na postupke za proizvodnju pomenutih jedinjenja, na farmaceutske sastave koje ih sadrže, i njihovu upotrebu u proizvodnji lekova za upotrebu u proizvodnji anti-proliferacijskog i/ili pro-apoptotskog efekta kod toplokrvnih životinja poput čoveka. Takođe, u skladu sa ovim pronalaskom, pružena je upotreba pomenutih jedinjenja ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli u lečenju kancera.
DETALJNI OPIS IZUMA
I. DEFINICIJE
[0015] „ALKIL“: Kad se ovde koristi, izraz „alkil“ se odnosi na zasićene ugljovodonične radikale sa ravnim i razgranatim lancima koji imaju određeni broj atoma ugljenika. Reference na pojedine alkil grupe kao što su „propil“ su specifična samo za verziju sa ravnim lancem i reference na pojedinačne alkil grupe sa razgranatim lancima kao što je „izopropil“ su specifične za verziju sa razgranatim lancem. U jednom aspektu, „alkil“ može biti „C1-4alkil“. U sledećem aspektu, „alkil“ i „C1-4alkil“ mogu biti „C1-3alkil“. U sledećem aspektu, „alkil“, „C1-4alkil“ i „C1-3alkil“ mogu biti metil. U nekim otelotvorenjima, izraz „C1ALKIL“ odnosi se na zasićeni ugljovodonični radikal koji ima jedan atom ugljenika. U nekim otelotvorenjima, izraz „C2ALKIL“ odnosi se na zasićene ugljovodonične radikale koji imaju dva atoma ugljenika. U nekim otelotvorenjima, izraz „C3ALKIL“ odnosi se na zasićene ugljovodonične radikale sa ravnim i razgranatim lancima koji imaju jedan, dva ili tri atoma ugljenika. U nekim otelotvorenjima, izraz „C4ALKIL“ se odnosi na zasićene ugljovodonične radikale sa ravnim i razgranatim lancima koji imaju jedan, dva, tri ili četiri atoma ugljenika.
[0016] „C1-4ALKIL“: Kao što je ovde korišćeno, pojam „C1-4alkil“ se odnosi na zasićene ugljovodonične radikale sa ravnim i razgranatim lancima koji imaju jedan, dva, tri ili četiri atoma ugljenika. U nekim otelotvorenjima, „C1-4alkil“ je „C1alkil“. U nekim otelotvorenjima „C1-4alkil“ je „C2alkil“. U nekim otelotvorenjima „C1-4alkil“ je „C3alkil“. U nekim otelotvorenjima „C1-4alkil“ je „C4alkil“.
[0017] „C1-3ALKIL“: Kad se ovde koristi, izraz „C1-3alkil“ odnosi se na zasićene ugljovodonične radikale sa ravnim i razgranatim lancima koji imaju jedan, dva ili tri atoma ugljenika. U nekim otelotvorenjima „C1-3alkil“ je „C1alkil“. U nekim otelotvorenjima „C1-
3alkil“ je „C2alkil“. U nekim otelotvorenjima „C1-3alkil“ je „C3alkil“.
[0018] „C1-2ALKIL“: Kad se ovde koristi, izraz „C1-2alkil“ odnosi se na zasićene ugljovodonične radikale sa ravnim i razgranatim lancima koji imaju jedan ili dva atoma ugljenika. U nekim otelotvorenjima „C1-2alkil“ je „C1alkil“. U nekim otelotvorenjima „C1-
2alkil“ je „C2alkil“.
[0019] „EFEKTIVNA KOLIČINA“: Kad se ovde koristi, izraz „efektivna količina“ označava količinu jedinjenja ili sastava koja je dovoljna da značajno i pozitivno modifikuje simptome i/ili uslove koji se tretiraju (npr. klinički odgovor). Efektivna količina aktivnog sastojka za upotrebu u farmaceutskom sastavu će se razlikovati u zavisnosti od specifičnog stanja koji se tretira, težine stanja, trajanja terapije, prirode istovremene terapije, određenog aktivnog sastojka, određenog farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata/nosioca koji koriste, kao i faktora u okviru znanja i stručnosti lekara koji prisustvuje.
[0020] Posebno, efektivna količina jedinjenja formula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) i/ili (I-e) za upotrebu u lečenju kancera je dovoljna količina da simptomatski oslobodi toplokrvnu životinju kao što je čovek, simptoma kancera, da uspori napredovanje kancera ili da smanji kod pacijenata sa simptomima kancera rizik od pogoršanja.
[0021] „HALO“: Pojmovi „halogen“ ili „halo“, kako se ovde koriste, odnose se na fluoro, hloro, bromo i jodo. U određenim otelotvorenjima, izraz „halo“ može se odnositi na fluoro, hloro i bromo. U određenim otelotvorenjima, izraz „halo“ može se odnositi na fluoro i hloro. U određenim otelotvorenjima, izraz „halo“ može se odnositi na fluoro. U određenim otelotvorenjima, izraz „halo“ može se odnositi na hloro. U određenim otelotvorenjima, izraz „halo“ može se odnositi na bromo.
[0022] Osim ako nije specifično navedeno, atom vezivanja grupe može biti bilo koji pogodan atom te grupe; Na primer, propil uključuje prop-l-il i prop-2-il.
[0023] „IZLAZNA GRUPA“: Kad se ovde koristi, izraz „izlazna grupa“ ima za cilj da se odnosi na grupe koje se lako mogu zameniti nukleofilom, kao što su amin nukleofil, i nukleofil alkohola ili tiol nukleofil. Primeri pogodnih izlaznih grupa uključuju halo, kao što su hloro, fluoro, jodo i bromo, i sulfoniloksi grupa, kao što je metansulfoniloksi i toluen-4-sulfoniloksi.
[0024] „OPCIONO SUPSTITUISANO“: Kad se ovde koristi, izraz „opciono supstituisano“ označava da je supstitucija neobavezna i stoga je moguće da označena grupa bude ili supstituisana ili nesupstituisana. U slučaju poželjne supstitucije, bilo koji broj vodonika na određenoj grupi može se zameniti selekcijom iz naznačenih supstituenata, pod uslovom da normalna valentnost atoma na određenom supstituentu nije prekoračena i da supstitucija rezultuje stabilnim jedinjenjem.
[0025] U jednom aspektu, kada je određena grupa označena kao opciono supstituisana sa „jednim ili više“ supstituenata, posebno može biti nesupstituisana. U drugom aspektu, određena grupa može imati jedan supstituent. U drugom aspektu, određeni supstituent može imati dva supstituenta. U još jednom aspektu, određena grupa može imati tri supstituenta. U još jednom aspektu, određena grupa može imati četiri supstituenta. U sledećem aspektu, određena grupa može imati jedan ili dva supstituenta. U još jednom aspektu, određena grupa može biti nesupstituisana ili može imati jedan ili dva supstituenta.
1
[0026] „FARMACEUTSKO PRIHVATLJIVO“: Kad se ovde koristi, izraz „farmaceutski prihvatljiv“ odnosi se na ona jedinjenja, materije, smeše i/ili dozne oblike koji su, u okviru medicinske procene, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivom ljudskih bića i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora ili drugog problema ili komplikacija, srazmerno razumnom odnosu koristi/rizika.
[0027] Primeri farmaceutski prihvatljivih kiselinskih adicionih soli uključuju acetat, adipat, askorbat, benzoat, benzensulfonat, bikarbonat, bisulfat, butirat, kamhorat, kamforsulfonat, holin, citrat, cikloheksil sulfamat, dietilendiamin, etansulfonat, format, fumarat, glutamat, glikolat, hemisulfat, 2-hidroksietilsulfonat, heptanoat, heksanoat, hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, hidroksimaleat, laktat, malat, maleat, metansulfonat, meglumin, 2-naftalensulfonat, nitrat, oksalat, pamoat, persulfat, fenilacetat, fosfat, difosfat, propionat, kinat, salicilat, stearat, sukcinat, sulfamat, sulfanilat, sulfat, tartrat, tozilat (p-toluensulfonat), trifluoroacetat i undekanoat.
[0028] Primeri farmaceutski prihvatljivih baznih soli uključuju soli amonijaka; soli alkalnih metala kao što su natrijum, litijum i kalijum soli; soli zemnoalkalnih metala kao što su soli aluminijuma, kalcijuma i magnezijuma; soli sa organskim bazama kao što su dicikloheksilaminske soli i N-metil-D-glukamin; i soli sa amino kiselinama kao što su arginin, lizin, ornitin i tako dalje. Takođe, osnovne grupe koje sadrže azot mogu biti kvaternizovane sa sredstvima kao što su: niži alkil halidi, kao što su metil, etil, propil i butil halidi; dialkil sulfati kao što su dimetil, dietil, dibutil; diamil sulfati; halide sa dugim lancem, kao što su decil, lauril, miristil i stearil halidi; arilalkil halide kao što je benzil bromid i drugi. Poželjne su netoksične fiziološki prihvatljive soli, iako druge soli mogu biti korisne, kao što je izolovanje ili pročišćavanje proizvoda.
[0029] „ZAŠTITNA GRUPA“: Kad se ovde koristi, izraz „zaštitna grupa“ ima za cilj da se odnosi na one grupe koje se koriste za sprečavanje odabranih reaktivnih grupa (kao što su karboksi, amino, hidroksi i merkapto grupe) iz nedovoljnih reakcija.
[0030] Ilustrativni primeri pogodnih zaštitnih grupa za hidroksi grupu uključuju acil grupu; alkanoilne grupe kao što su acetil; aroil grupe, kao što je benzoil; silil grupe, kao što su trimetilsilil; i arilmetil grupe, kao što je benzil. Uslovi uklanjanja zaštite za gore navedene hidroksi zaštitne grupe nužno će se razlikovati u odnosu na izbor zaštitne grupe. Tako, na primer, acil grupa kao što je alkanoil ili aroil grupa mog se ukloniti, na primer, hidrolizom sa pogodnom bazom kao što je hidroksid alkalnog metala, na primer litijum ili natrijum hidroksid. Alternativno, silil grupa kao što je trimetilsilil može se ukloniti, na primer, putem fluorida ili vodene kiseline; ili arilmetil grupa kao što je benzil grupa može se ukloniti, na primer, hidrogenacijom u prisustvu katalizatora kao što je paladijum-na-ugljeniku.
[0031] Ilustrativni primeri pogodnih zaštitnih grupa za amino grupu uključuju acil grupe; alkanoilne grupe kao što su acetil; alkoksikarbonil grupe, kao što su metoksikarbonil, etoksikarbonil i t-butoksikarbonil; arilmetoksikarbonilne grupe, kao što je benziloksikarbonil; i aroil grupe, poput benzoila. Uslovi deprotekcije za gore navedene amino-zaštitne grupe nužno variraju sa izborom zaštitne grupe. Na primer, na primer, acil grupa kao što je alkanoil ili alkoksikarbonil grupa ili aroil grupa može se ukloniti, na primer, hidrolizom sa pogodnom bazom kao što je hidroksid alkalnog metala, na primer litijum ili natrijum hidroksid.
Alternativno, acil grupa kao što je t-butoksikarbonil grupa može se ukloniti, na primer, tretiranjem odgovarajuće kiseline kao hlorovodonične, sumporne, fosforne kiseline ili trifluoroocetne kiseline i arilmetoksikarbonil grupe kao što je benziloksikarbonil grupa može se ukloniti, na primer, hidrogenizacijom preko katalizatora kao što je paladijum-na-ugljenik, ili tretiranjem sa Luisovom kiselinom, na primer boran trihloridom). Pogodna alternativna zaštitna grupa za primarnu amino grupu je, na primer, ftaloil grupa koja se može ukloniti tretmanom sa alkilaminom, na primer dimetilaminopropilaminom ili 2-hidroksietilaminom ili sa hidrazinom. Druga pogodna zaštitna grupa za amin je, na primer, ciklični eter kao što je tetrahidrofuran, koji se može ukloniti tretiranjem odgovarajuće kiseline kao što je trifluorosirćetna kiselina.
[0032] Zaštitne grupe mogu biti uklonjene u bilo kojoj pogodnoj fazi sinteze koristeći konvencionalne tehnike dobro poznate u hemijskoj struci ili se mogu ukloniti tokom kasnijeg reagovanja ili rada.
[0033] S obzirom na supstituent „R“: u ilustrativne svrhe, sledeće definicije supstituenata se odnose na naznačenu strukturu:
[0034] „SUŠTINSKI IZOLOVANI“: kad se ovde koristi, izraz „suštinski izolovan“ označava specifični stereoizomer (bilo da se dobije separacijom, hiralnom sintezom ili drugim postupcima), poželjno pružen u suštini izolovan od drugih stereoizomera istog jedinjenja. U jednom aspektu smeša koja sadrži određeni stereoizomer jedinjenja formula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) i/ili (I-e) može sadržati manje od 30%, naročito manje od 20%, a naročito manje od 10% težine stereoizomera istog jedinjenja. U drugom aspektu smeša koja sadrži određeni stereoizomer jedinjenja formula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) i/ili (I-e) može sadržati manje od 6%, naročito manje od 3%, a naročito manje od 2% težine drugog stereoizomera jedinjenja. U drugom aspektu smeša koja sadrži određeni stereoizomer jedinjenja formula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) i/ili (I-e) može sadržati manje od 1%, naročito manje od 0,5%, a naročito manje od 0,3%, a još posebno manje 0,1% težine drugog stereoizomera jedinjenja.
[0035] „TRETIRATI“, „LEČITI“, „TRETMAN“ ili „LEČENJE“: Izrazi „tretirati“, „lečiti“, „tretman“ ili „lečenje“ obuhvataju davanje terapeutski efektivne količine jedinjenja dovoljnog kako bi se smanjio ili uklonio bar jedan simptom stanja, bolesti ili poremećaja, npr. Bcl-2 povezanih stanja i bolesti, npr. raka.
II. OPŠTI POSTUPCI PRIPREME
[0036] Predmetni pronalazak pruža sintetičke postupke za dobijanje jedinjenja formula (I), (I-a) i/ili (I-b) koja uključuju spajanje jedinjenja karboksilne kiseline formule (1-f) sa jedinjenjem sulfonamida formule (1-g) u prisustvu odgovarajućeg reagensa za spajanje i baze. U određenim otelotvorenjima, jedinjenja formula (I), (I-a) i/ili (I-b) su dalje prečišćena.
[0037] U određenim otelotvorenjima, jedinjenja Formula (I), (I-a) i/ili (I-b) generalno se pripremaju prema koracima prikazanim u ŠEMI 1 koji su navedeni u nastavku.
1
[0038] U ŠEMI 1 gore, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su definisani u klasama i podklasi kao što je ovde opisano.
[0039] Jedinjenje karboksilne kiseline (1-f) i jedinjenje sulfonamida (1-g) mogu se reagovati zajedno u prisustvu odgovarajućeg rastvarača, čiji su primeri dihlorometan, 1,2-dihloroetan, N, N-dimetil formamid. Reakcija se izvodi u prisustvu pogodnog agensa za spajanje, kao što je EDC. Reakcija se može poželjno pojaviti u prisustvu pogodne baze, primeri koji uključuju DMAP, DIPEA i TEA ili njihove kombinacije. Reakcija se može izvesti bilo na sobnoj temperaturi ili sa grejanjem. U nekim otelotvorenjima, reakcija se vrši na sobnoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, reakcija se vrši na 40°C.
[0040] Jedinjenje karboksilne kiseline formule (1-f-i) i formule (1-f-ii) može se pripremiti u skladu sa ŠEMOM 2, prikazanom u nastavku:
[0041] U ŠEMI 2 gore, R<1>je onako kako je definisano u klasama i podklasama koje su ovde opisane.
[0042] Kao što je opisano u ŠEMI 2 gore, jedinjenje boronske kiseline formule (2-a) reaguje sa di-halogenovanim benzen jedinjenjem formule (2-b) pod uslovima Suzuki reakcije poznatim stručnjaku u oblasti kako bi se formiralo bifenil jedinjenja formule (2-c).
1
[0043] Bifenil jedinjenje formule (2-c) pretvara se u odgovarajuće jedinjenje aril litijuma koristeći pogodan alkil litijum reagens. U nekim otelotvorenjima, alkil litijum reagens je n-BuLi. U nekim otelotvorenjima, alkil litijumov reagens je t-BuLi. Alternativno, bifenil jedinjenje formule (2-c) može se pretvoriti u odgovarajući organomagnezijum Grignardov reagens (pogledati Grignard reagens, Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 3333), primenom pogodnog alkil magnezijum bromid litijum hlorid kompleksa. U nekim otelotvorenjima, pogodan alkil magnezijum bromida litijum hlorid kompleks je i-Pr-MgBr LiCl kompleks.
[0044] Jedinjenje formule (2-e) kao smeša enantiomera se priprema in situ reakcijom bilo aril litijum jedinjenja ili odgovarajućeg organomagnezijum Grignardovog reagensa sa N-zaštićenim karboksilatnim jedinjenjem formule (2-d). Dodatna deprotekcija jedinjenja formule (2-d) može se izvesti korišćenjem pogodne kiseline. U nekim otelotvorenjima, kiselina je TFA. U nekim otelotvorenjima, kiselina je HCl.
[0045] Jedinjenje formule (2-f) kao smeša enantiomera se priprema vršenjem reakcije supstitucije pomoću jedinjenja formule (2-e) i para supstituisanog benzoat jedinjenja u prisustvu pogodnog rastvarača i pogodne baze. U nekim otelotvorenjima, pogodna baza je trietilamin. U nekim otelotvorenjima, pogodna baza je DIPEA. U nekim otelotvorenjima pogodna baza je K2C03. U nekim otelotvorenjima pogodna baza je Cs2CO3. U nekim otelotvorenjima, pogodno para-supstituisano jedinjenje benzoata je halogenirano jedinjenje benzoato. U nekim otelotvorenjima pogodan halogeniran jedinjenje benzoata je p-F-C6H4COOEt.
[0046] Alternativno, jedinjenje formule (2-f) se priprema korišćenjem Pd-katalizovane aminacije (pogledati Chem. Sci.2011, 2, 27 i referencu citiranu tamo) korišćenjem pogodnog para supstituisanog benzoata i dalje razdvajanjem dva enantiomera (antipodi) koristeći slične uslove sa onima opisanim u PRIMERIMA, infra, kako bi se formirala jedinjenja formula (2-g) i (2-h).
[0047] Jedinjenje karboksilne kiseline formule (1-fi) i/ili (1-f-ii) se priprema vršenjem hidrolize estra na jedinjenjima formula (2-g) i/ili (2-h) estera upotrebom standardnih uslova poznatih stručnjacima u oblasti, kao mešavina enantiomera ili kao jedan enantiomer.
1
[0048] Kao alternativno rešenje, jedinjenje karboksilne kiseline formule (1-f-i) i/ili (1-f-ii) može biti pripremljeno u skladu sa ŠEMOM 3, prikazanom u nastavku:
[0049] U ŠEMI 3 gore, R<1>je onako kako je definisano u klasama i podklasama koje su ovde opisane.
[0050] Alternativno, aril litijum jedinjenje ili odgovarajući organomagnezijum Grignardov reagens opisan u ŠEMI 2 gore može biti reagovan sa N-zaštićenim jedinjenjem formule (3-a) kako bi se dobilo jedinjenje formule (3-b). Dalja reakcija supstitucije korišćenjem jedinjenja formule (3-b) i para supstituisanog benzoat jedinjenja u prisustvu pogodnog rastvarača i pogodne baze izvedena je korišćenjem sličnih uslova sa onima opisanim gore za formiranje jedinjenja formule (3- c).
[0051] Otelotvorenje enantioselektivne redukcije prema jedinjenju formule (3-c): (a) pod CBS- uslovima ( Angew. Chem. Int. Ed.1998, 37, 1986) ili (b) uslovima Nojori asimetrične
1
hidrogenacije (Asymmetric Catalysis in Organic Synthesis; John Wiley & Sons: New York, 1993, 56-82.) će pružiti enantio-obogaćene smeše ili jedinjenja formule (2-g) ili jedinjenja formule (2-h). Enantiočistoća se može poboljšati nakon rekristalizacije iz odgovarajućeg rastvarača.
[0052] Za enantioselektivnu redukciju, konverzija iz jedinjenja formule (3-c) u jedinjenje formule (2-g) ili (2-g) može se izvršiti korišćenjem pogodnog katalizatora u prisustvu pogodnog borana i prikladnog rastvarača na temperaturama od oko -30°C do oko 60°C. U nekim otelotvorenjima, pogodan katalizator je (R)-(+)-2-metil-CBS-oksazaborolidin. U nekim otelotvorenjima, pogodan katalizator je (S)-(-)-2-metil-CBS-oksazaborolidin. U nekim otelotvorenjima pogodan boran je bor-tetrahidrofuran kompleks. U nekim otelotvorenjima pogodan boran je boran-dimetil sulfid kompleks. U nekim otelotvorenjima, pogodan rastvarač je THF.
[0053] Alternativno, pretvaranje iz jedinjenja formule (3-c) u jedinjenje formule (2-g) ili (2-g) može se izvesti korišćenjem Nojori asimetrične hidrogenacije. Asimetrična hidrogenacija se može izvesti pomoću odgovarajućeg katalizatora i baze u prisustvu odgovarajuće smeše rastvarača u atmosferi vodonika. U nekim otelotvorenjima, pogodna baza je t-BuOK. U nekim otelotvorenjima, pogodna smeša rastvarača je i-PrOH i DMF.
[0054] U nekim otelotvorenjima, pogodan katalizator je Ru(hiralni difosfin)(hiral amin) Cl2, pri čemu hiralni disfosfinni deo katalizatora može biti izabran od S-ClMeOBIPHEP, R-ClMeOBIPHEP, S-Segphos, R-Segphos, R -CTH-Pphos, S-CTH-Pphos, S-BINAP i R-BINAP; i gde hiralni aminski deo katalizatora može biti odabran od S-Daipena, R-Daipena, S, S-DACH i R, R-DACH. U nekim otelotvorenjima, hiralni deo disfosfina katalizatora je S-ClMeOBIPHEP. U nekim otelotvorenjima, hiralni disfofinski deo katalizatora je R-ClMeOBIPHEP. U nekim otelotvorenjima, hiralni disfofinski deo katalizatora je S-Segphos. U nekim otelotvorenjima, hiralni disfofinski deo katalizatora je R-Segphos. U nekim otelotvorenjima, hiralni deo disfosfina katalizatora je S-CTH-Pphos. U nekim otelotvorenjima, hiralni disfofinski deo katalizatora je R-CTH-Pphos. U nekim otelotvorenjima, hiralni disfofinski deo katalizatora je S-BINAP. U nekim otelotvorenjima, hiralni disfofinski deo katalizatora je R-BINAP. U nekim otelotvorenjima hiralni aminski deo katalizatora je S-Daipen. U nekim otelotvorenjima hiralni aminski deo katalizatora je R-
1
Daipen. U nekim otelotvorenjima hiralni aminski deo katalizatora je S, S-DACH. U nekim otelotvorenjima hiralni aminski deo katalizatora je R, R-DACH.
[0055] Jedinjenje karboksilne kiseline formule (1-fi) i/ili (1-f-ii) se priprema vršenjem hidrolize estera na jedinjenjima formulama (2-g) i/ili (2-h) estera upotrebom standardnih uslova poznati stručnjacima u oblasti, kao mešavina enantiomera ili kao jedan enantiomer.
[0056] Jedinjenje sulfonamida (1-g) može se dobiti postupkom koji je ovde prikazan, na primer, prema ŠEMI 4 u nastavku.
1
[0057] Kao što je opisano u ŠEMI 4 gore, X, L1, R<2>, R<3>i R<4>su onako kako su definisani u klasama i podklasama koje su ovde opisane.
[0058] Jedinjenje formule (4-3) može se pripremiti ciklizacijom komercijalno dostupne N-zaštićene sukcinske kiseline, na primer jedinjenja formule (4-1) i odgovarajućeg anhidrida kiseline, na primer, jedinjenja formule (4-2), koristeći uslove poznate stručnjacima.
Hemoselektivna redukcija jedinjenja formule (4-3) koristeći postupke poznate stručnjacima u oblasti će pružiti odgovarajuće N-zaštićeno kiselinsko jedinjenje formule (4-4). Jedinjenje laktona formule (4-a) se priprema tretiranjem odgovarajuće N-zaštićenog kiselinskog jedinjenja formule (4-4) sa pogodnom organskom kiselinom u pogodnom rastvaraču pod odgovarajućim uslovima. U nekim otelotvorenjima organska kiselina je p-TsOH. U nekim otelotvorenjima organska kiselina je kamforsulfonska kiselina. U nekim otelotvorenjima pogodni rastvarač je toluen. U nekim otelotvorenjima, destilacija se vrši pomoću Dean-Stark uslova.
[0059] Otvaranje prstena se vrši reakcijom jedinjenja laktona formule (4-a) u prisustvu odgovarajućeg alkohola kako bi se pružilo odgovarajuće estarsko jedinjenje (na primer, kada je X = OMe) koristeći uslove poznate prosečnom stručnjaku u oblasti. U nekim otelotvorenjima, pogodan alkohol je metanol. Alternativno, otvaranje prstena može se izvesti u prisustvu pogodnog aminskog jedinjenja (na primer, HN(R3R4)), kako bi se dobio odgovarajući amid, opisan kao jedinjenje formule (4-b) u ŠEMI 4.
[0060] Jedinjenje formule (4-c) može biti pripremljeno reakcijom jedinjenja formule (4-b) u uslovima reakcije Micunobu u prisustvu tiofenol jedinjenja, pogodnog fosfin jedinjenja, azodikarbonil reagensa, pogodnog rastvarača, na temperaturi od oko 0 do oko 23°C. U nekim otelotvorenjima, pogodno jedinjenje fosfina je trialkil fosfin ili triaril fosfin. Primeri trialkilfosfin jedinjenja uključuju tributil fosfin. Primeri triaril fosfinskih jedinjenja uključuju trifenil fosfin. U nekim otelotvorenjima pogodan azodikarbonilni reagens uključuje diizopropilazodikarboksilat. U nekim otelotvorenjima, pogodan rastvarač je N, N-dimetilformamid. U nekim otelotvorenjima, pogodan rastvarač je dihlorometan.
[0061] Jedinjenje formule (4-c) se deprotektuje sa odgovarajućom kiselinom kako bi se formiralo jedinjenje formule (4-d). U nekim otelotvorenjima pogodna kiselina je TFA. U nekim otelotvorenjima, pogodna kiselina je HBr u sirćetnoj kiselini.
2
[0062] Jedinjenje formule (4-d) dalje je spojeno sa aminskim jedinjenjem formule (4-5) u prisustvu pogodne baze i pogodnog rastvarača za formiranje jedinjenja sulfonamida formule (4-e), na primer, gde je X = -OAlk, na temperaturi od oko 50°C do oko 70°C. U nekim otelotvorenjima, reakcija se izvodi na temperaturi od oko 50°C. Pogodna baza uključuje DIPEA, trietilamin, N-metil morfolin ili kalijum karbonat. U nekim otelotvorenjima pogodna baza je trietilamin. U nekim otelotvorenjima pogodna baza je kalijum karbonat. Pogodan rastvarač uključuje N,N-dimetilformamid.
[0063] Kada je X=N(R3R4) u jedinjenju formule (4-e), redukcija amida se izvodi pomoću pogodnog redukcionog agensa pod uslovima poznatim stručnjacima u oblasti kako bi se formiralo jedinjenje formule (1 -g). U nekim otelotvorenjima pogodan redukcioni agens je boran-tetrahidrofuran kompleks.
[0064] Kada je X = -Oalk u jedinjenju formule (4-e), reakcija redukcija se izvodi kako bi se formiralo odgovarajuće aldehidno jedinjenje formule (4-f), pod uslovima poznatim stručnjacima. Reduktivna aminacija jedinjenja formule (4-f) u prisustvu amina HNR3R4korišćenjem pogodnog redukcionog agensa se izvodi pod uslovima poznatim stručnjacima u oblasti kako bi se formiralo aminsko jedinjenje formule (1-g). Pogodni redukcioni agensi uključuju natrijum acetoksiborohidrid.
ŠEMA 4A
[0065] Alternativni postupak za dobijanje jedinjenja formule (4-e) kao što je prikazano u ŠEMI 4 gore, je da se dobije jedinjenje formule (4-e) postupkom koji je ovde prikazan, na primer, prema ŠEMI 4A ispod .
[0066] Kao što je opisano u ŠEMI 4A, D-asparaginska kiselina (J) pretvara se u N-Boc zaštićeno metil ester jedinjenje formule (K) putem kiselinski katalizovane esterifikacije u prisustvu pogodnog alkoholnog rastvarača praćenog t-butilkarboksi zaštitom slobodnog NH2. U nekim otelotvorenjima, pogodan alkoholni rastvarač je metanol. Korak 1) se izvodi u prisustvu odgovarajućeg kiselog reagensa na temperaturi od oko -10°C do oko 23°C. U nekim otelotvorenjima, pogodan kiseli reagens je tionilhlorid. U nekim otelotvorenjima, pogodan kiseli katalizator je anhidrovan HCl. U nekim otelotvorenjima, pogodan kiseli katalizator je bezvodna sumporna kiselina. N-Boc zaštita se vrši u prisustvu di-terc-butil dikarbonata (Boc2O) u prisustvu odgovarajuće baze kao kalijum karbonata i u prisustvu odgovarajuće smeše rastvarača. Primeri smeše rastvarača uključuju etil acetat/vodu, dioksan/vodu ili tetrahidrofuran/vodu. U nekim otelotvorenjima, temperatura N-Boc reakcije zaštite je-oko 0°C do oko 23°C. U nekim otelotvorenjima, pogodna baza je natrijum bikarbonat. U nekim otelotvorenjima pogodna baza je natrijum karbonat.
[0067] N-Boc zaštićeni alkil estar (K) pretvara se u primarni alkohol (L) pretvaranjem kiselog dela (K) u mešani anhidrid i naknadno redukcijom odgovarajućeg alkohola.
Konverzija (K) u mešani anhidrid se izvodi u prisustvu pogodne baze. U nekim otelotvorenjima pogodna baza je N-metil morfolin. U nekim otelotvorenjima, pogodan alkil hloroformat je izobutil hloroformat. U nekim otelotvorenjima, pogodna temperatura je od oko -20°C do oko 0°C. U nekim otelotvorenjima pogodni rastvarač je tetrahidrofuran. U nekim otelotvorenjima, pogodan rastvarač je 1,2-dimetoksietan ili dietil etar. U nekim otelotvorenjima se koristi pogodna baza kao što je trietilamin ili N, N-diizopropiletilamin. U nekim otelotvorenjima pogodni alkil hloformat je etil hloroformat. U nekim otelotvorenjima, pogodan acil hlorid je pivaloil hlorid. Redukcija mešovitog anhidrida se vrši dodavanjem pogodnog redukcionog agensa kao što je natrijum borohidrid korišćenjem pogodnog korastvarača kao što je metanol od oko -10 do oko 0°C. U nekim otelotvorenjima odgovarajući korastvarač je voda. U nekim otelotvorenjima pogodan ko-rastvarač je etanol. U nekim otelotvorenjima, kiselina se pretvara direktno u alkohol koristeći pogodan reagens kao što je bor-tetrahidrofuran kompleks u tetrahidrofuranu na temperaturi od 0 do 23°C.
[0068] Alkohol (L) se pretvara u sulfonamid (4-e) koristeći Micunobu uslove reakcije praćene uklanjanjem Boc zaštitne grupe pod kiselim uslovima i naknadnim dodatkom aril fluorida (N). Reakcija Micunobu se sprovodi u prisustvu tiofenola, pogodnog trialkil ili triaril fosfina kao što je tributilfosfin i pogodnog azodikarbonil reagensa kao što je azodikarbonildipiperidin na oko 0 do oko 23°C uz pomoć odgovarajućeg rastvarača kao što je tetrahidrofuran. U nekim otelotvorenjima, pogodan triarilfosfin je trifenilfosfin. U nekim otelotvorenjima, pogodan azodikarbonilni reagens je diizopropilazodikarboksilat. U nekim otelotvorenjima, pogodan rastvarač je etar, N, N-dimetilformamid ili dihlorometan.
Uklanjanje Boc zaštitne grupe vrši se pomoću pogodne kiseline kao što je trifluorosirćetna kiselina, sumporna kiselina ili hlorovodonična kiselina u pogodnom rastvaraču kao što je dihlorometan, dioksan ili voda na 23°C. U nekim otelotvorenjima, reakcija uklanjanja zaštite se vrši od 0 do 23°C. Sirovi deprotektirani materijal se onda direktno dodaje u aril fluorid (N) u prisustvu odgovarajuće baze kao što je N, N-diizopropilamin u prisustvu pogodnog rastvarača kao što je N, N-dimetilformamid na temperaturi kao što je 50°C . U nekim otelotvorenjima pogodna baza je trietilamin ili kalijum karbonat. U nekim otelotvorenjima, pogodna temperatura je 50 do 70°C.
[0069] Karboksilna kiselina formule (5-i-i) i/ili (5-i-ii) može se dobiti postupkom koji je ovde prikazan, na primer, prema ŠEMI 5 dole.
2
[0070] Aldehid (5-a) je pretvoren u sulfinilimin (5-b) korišćenjem pomoćne grupe 2-metilpropan-2-sulfinamida i odgovarajućeg katalizatora kiseline u pogodnom rastvaraču Acc. Chem. Res. 2002, 35, 984). U nekim otelotvorenjima, pomoćna grupa je (S) -2-metilpropan-2-sulfinamid. U nekim otelotvorenjima, pomoćna grupa je (R)-2-metilpropan-2-sulfinamid. U nekim otelotvorenjima pogodan kiseli katalizator je bezvodni bakar (II) sulfat. U nekim otelotvorenjima, pogodan kiseli katalizator je titan (IV) etoksid. Transformacija se obavlja na oko 0 do oko 60°C korišćenjem pogodnog rastvarača. U nekim otelotvorenjima pogodni rastvarač je dihlorometan. U nekim otelotvorenjima pogodni rastvarač je tetrahidrofuran.
[0071] Sulfinilimin (5-b) reaguje sa Grignardovim reagensom, generisanom prema postupku koji je objavljen u Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 3333, na temperaturi od oko -20°C do oko 0°C, u pogodnom rastvaraču (npr. tetrahidrofuranu) kako bi se dobilo jedinjenje sulfinamida formule (5-c) i/ili 5-d).
[0072] Jedinjenje formula (5-ei) i/ili (5-e-ii) se priprema vršenjem Suzuki reakcije na jedinjenja formula (5-c) i/ili (5- d) pod uslovima poznatim stručnjacima u struci (pogledati J. Am. Chem. Soc.2005, 127, 4685; and Nature Protocols 2007, 2, 3115. Aldrichimica Acta 2006, 39, 17). U nekim otelotvorenjima pogodan ligand za reakciju je dicikloheksilfosfino-2 ', 6'-dimetoksibifenil. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući paladijumski izvor je tris (dibenzilidenaceton) dipaladijum (0). U nekim otelotvorenjima pogodna baza je tripotijumfosfat.
[0073] Jedinjenje formula (5-fi) i/ili (5-f-ii) se priprema hemoselektivnim uklanjanjem Boc grupe formula (5-ei) i/ili (5- e-ii) u prisustvu kisele labilne t-Bu sulfinamidne grupe. U nekim otelotvorenjima, transformacija se izvodi u prisustvu odgovarajuće kiseline kao što je TFA, u pogodnom rastvaraču kao što je dihlorometan, na temperaturi od oko 0 do oko 23°C.
[0074] Jedinjenje formula (5-hi) i/ili (5-h-ii) se priprema vršenjem Pd-katalizovane reakcije aminacije na jedinjenje formula (5-fi) i/ili (5-f-ii) u prisustvu jedinjenja formule (5-g) pod uslovima poznatim stručnjacima u oblasti (pogledati Chem. Sci.2011, 2, 27, i tamo navedene reference). U nekim otelotvorenjima se koristi odgovarajući preformirani katalizator: ligand adukt, kao što je hloro (2-diciklofosfino-2 ',6'-di-izopropoksi-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetilfenil)]Pd(II)metilbutil adukt. U nekim otelotvorenjima dodaje se dodatni dicikloheksil (2'6'-diizopropoksibifenil-2-il)fosfin. U nekim otelotvorenjima se koristi pogodna baza, uključujući cezijum karbonat. Transformacija se vrši na temperaturama od oko 80 do oko 120°C.
2
[0075] Jedinjenje formula (5-ii) i/ili (5-i-ii) se priprema vršenjem hidrolize estra na jedinjenju formula (5-hi) i/ili (5-h-ii) koristeći standardne uslove poznate stručnjacima u struci kao mešavina dijastereomera ili kao jedan dijastereomer.
III. JEDINJENJA PREDMETNOG PRONALASKA
[0076] Jedinjenja pružena predmetnim pronalaskom uključuju ona opšte opisana iznad.
[0077] Predmetni pronalazak odnosi se na jedinjenja Formule (I):
i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde:
R<1>je -OH;
R<2>je -S(O)2CF3;
R<3>je C1-2alkil, gde je navedeni C1-2alkil opciono supstituisan sa jednim ili više R<40>;
R<4>je C1-2alkil, gde je navedeni C1-2alkil opciono supstituisan sa jednim ili više R<40>;
R<40>u svakom pojavljivanju je izabran od -OR<40a>i -OP(=O)(OH)2; i
R<40a>je H.
[0078] Dodatna otelotvorenja pronalaska su kako sledi. Ova dodatna otelotvorenja odnose se na jedinjenja Formula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) i/ili (I-e) i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Takvi specifični supstituenti se mogu koristiti, gde je odgovarajuće, bez bilo kakvih ovde postavljenih definicija, patentnih zahteva ili otelotvorenja.
[0079] U nekim otelotvorenjima, predmetni pronalazak odnosi se na jedinjenja Formule (I), i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde:
R<1>je -OH;
R<2>je -S(O)2CF3;
2
R<3>je C1-2alkil, gde je navedeni C1-2alkil opciono supstituisan sa jednim ili više R<40>; R<4>je C1-2alkil, gde je navedeni C1-2alkil opciono supstituisan sa jednim ili više R<40>; R<40>u svakom pojavljivanju je izabran od -OR<40a>i -OP(=O)(OH)2;
R<40a>je H; i
i gde barem jedan od R<3>, ili R<4>, sadrži -P(=O)- grupu.
R<3>OTELOTVORENJA
[0080] U nekim otelotvorenjima, R<3>je izabran od -CH2OH. U nekim otelotvorenjima R<3>je metil. U nekim otelotvorenjima R<3>je metil opciono supstituisan sa jednim ili više R<40>. U nekim otelotvorenjima R<3>je etil opciono supstituisan sa jednim ili više R<40>. U nekim otelotvorenjima R<3>je etil. U nekim otelotvorenjima R<3>je -CH2CH2OH. U nekim otelotvorenjima R<3>je -CH2CH2OP(=O)(OH)2.
R<4>OTELOTVORENJA
[0081] U nekim otelotvorenjima R<4>je metil. U nekim otelotvorenjima R<4>je metil opciono supstituisan sa jednim ili više R<40>. U nekim otelotvorenjima R<4>je etil opciono supstituisan sa jednim ili više R<40>. U nekim otelotvorenjima R<4>je etil. U nekim otelotvorenjima R<4>je -CH2CH2OH. U nekim otelotvorenjima R<4>je -CH2CH2OP(=O)(OH)2.
R<3>i R<4>OTELOTVORENJA
[0082] U drugom aspektu, R<3>je izabran od metila i etila, gde su navedeni metil i etil opciono supstituisani sa jednim ili više R<40>; R<4>je etil, gde je navedeni etil opciono supstituisan sa jednim ili više R<40>; i R<40>je -OH.
[0083] U drugom aspektu, R<3>je izabran od metila, etila, i 2-hidroksietil; i R<4>je izabran od metila i 2-hidroksietila.
R<1>, R<2>, R<3>, i R<4>OTELOTVORENJA
[0084] U nekim otelotvorenjima, R<1>je -OH; R<2>je -S(O)2CF3; R<3>je metil; i R<4>je -CH2CH2OH.
[0085] U nekim otelotvorenjima, R<1>je -OH; R<2>je -S(O)2CF3; R<3>je etil; i R<4>je -CH2CH2OH.
[0086] U nekim otelotvorenjima, R<1>je -OH; R<2>je -S(O)2CF3; R<3>je -CH2CH2OP(=O)(OH)2; i R<4>je etil.
2
[0087] U nekim otelotvorenjima, R<1>je -OH; R<2>je -S(O)2CF3; R<3>je -CH2CH2OP(=O)(OH)2; i R<4>je metil.
[0088] U jednom aspektu pruženo je jedinjenje izabrano iz grupe koju čine:
4-(4-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)-N-(4-((R)-4-((2-hidroksietil)(metil)amino)-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)fenilsulfonil)benzamid;
4-(4-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)-N-(4-((R)-4-(etil(2-hidroksietil)amino)-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfbnil) fenilsulfonil)benzamid;
N-(4-4-(bis(2-hidroksietil)amino)-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)fenilsulfonil)-4-(4-((R)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)benzamid; i
i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0089] U drugom aspektu, pruženo je jedinjenje izabrano iz grupe koju čine:
4-(4-((S)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)-N-(4-((S)-4-((2-hidroksietil)(metil)amino)-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)fenilsulfonil)benzamid;
4-(4-((S)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)-N-(4-((R)-4-((2-hidroksietil)(metil)amino)-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)fenilsulfonil)benzamid;
4-(4-((R)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)-N-(4-((S)-4-((2-hidroksietil)(metil)amino)-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)fenilsulfonil)benzamid;
4-(4-((S)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)-N-(4-((S)-4-(etil(2-hidroksietil)amino)-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)fenilsulfonil)benzamid;
4-(4-((S)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)-N-(4-((R)-4-(etil(2-hidroksietil)amino)-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)fenilsulfonil)benzamid;
4-(4-((R)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)-N-(4-((S)-4-(etil(2-hidroksietil)amino)-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)fenilsulfonil)benzamid;
2
N-(4-((R)-4-(bis(2-hidroksietil)amino)-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)fenilsulfonil)-4-(4-((R)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)benzamid;
2,2'-((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino)-4-(feniltio)butilazanediil)bis(ethane-2,1-diil) bis(dihidrogen fosfat);
2-(((R)-3-(4-(N(4-(4-((R)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino)-4-(feniltio)butil)(etil)amino)etil dihidrogen fosfat;
2-(((S)-3-(4-(N-(4-(4-((S)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino)-4-(feniltio)butil)(etil)amino)etil dihidrogen fosfat;
2-(((R)-3-(4-(N(4-(4-((S)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino)-4-(feniltio)butil)(etil)amino)etil dihidrogen fosfat;
2-(((S)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino)-4-(feniltio)butil)(etil)amino)etil dihidrogen fosfat;
2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino)-4-(feniltio)butil)(metil)amino)etil dihidrogen fosfat;
2-(((S)-3-(4-(N-(4-(4-((S)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino)-4-(feniltio)butil)(metil)amino)etil dihidrogen fosfat;
2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((S)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino)-4-(feniltio)butil)(metil)amino)etil dihidrogen fosfat;
2-(((S)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino)-4-(feniltio)butil)(metil)amino)etil dihidrogen fosfat;
i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0090] Primerna jedinjenja predmetnog pronalaska uključuju:
2
4-(4-((R)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)-N-(4-((R)-4-((2-hidroksietil)(metil)amino)-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)fenilsulfonil)benzamid;
4-(4-((S)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)-N-(4-((S)-4-((2-hidroksietil)(metil)amino)-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)fenilsulfonil)benzamid;
4-(4-((S)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)-N-(4-((R)-4-((2-hidroksietil)(metil)amino)-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)fenilsulfonil)benzamid;
4-(4-((R)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)-N-(4-((S)-4-((2-hidroksietil)(metil)amino)-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)fenilsulfonil)benzamid;
4-(4-((R)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)-N-(4-((R)-4-((2-hidroksietil)(metil)amino)-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)fenilsulfonil)benzamid, so mravlje kiseline;
4-(4-((S)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)-N-(4-((S)-4-((2-hidroksietil)(metil)amino)-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)fenilsulfonil)benzamid, so mravlje kiseline;
4-(4-((S)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)-N-(4-((R)-4-((2-hidroksietil)(metil)amino)-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)fenilsulfonil)benzamid, so mravlje kiseline;
4-(4-((R)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)-N-(4-((S)-4-((2-hidroksietil)(metil)amino)-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)fenilsulfonil)benzamid, so mravlje kiseline;
4-(4-((R)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)-N-(4-((R)-4-(etil(2-hidroksietil)amino)-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)fenilsulfonil)benzamid;
4-(4-((S)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)-N-(4-((S)-4-(etil(2-hidroksietil)amino)-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)fenilsulfonil)benzamid;
4-(4-((S)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)-N-(4-((R)-4-(etil(2-hidroksietil)amino)-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)fenilsulfonil)benzamid;
4-(4-((R)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)-N-(4-((S)-4-(etil(2-hidroksietil)amino)-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)fenilsulfonil)benzamid;
4-(4-((R)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)-N-(4-((R)-4-(etil(2-hidroksietil)amino)-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)fenilsulfonil)benzamid, so mravlje kiseline;
4-(4-((S)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)-N-(4-((S)-4-(etil(2-hidroksietil)amino)-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)fenilsulfonil)benzamid, so mravlje kiseline;
4-(4-((S)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)-N-(4-((R)-4-(etil(2-hidroksietil)amino)-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)fenilsulfonil)benzamid, so mravlje kiseline;
4-(4-((R)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)-N-(4-((S)-4-(etil(2-hidroksietil)amino)-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)fenilsulfonil)benzamid, so mravlje kiseline; i
N-(4-((R)-4-(bis(2-hidroksietil)amino)-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)fenilsulfonil)-4-(4-((R)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)benzamid, so mravlje kiseline.
[0091] Primerna jedinjenja predmetnog pronalaska uključuju:
2,2'-((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino)-4-(feniltio)butilazanediil)bis(ethane-2,1-diil) bis(dihidrogen fosfat), hidrohloridna so; 2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino)-4-(feniltio)butil)(etil)amino)etil dihidrogen fosfat, hidrohloridna so;
2-(((S)-3-(4-(N-(4-(4-((S)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino)-4-(feniltio)butil)(etil)amino)etil dihidrogen fosfat, hidrohloridna so;
2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((S)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino)-4-(feniltio)butil)(etil)amino)etil dihidrogen fosfat, hidrohloridna so;
2-(((S)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino)-4-(feniltio)butil)(etil)amino)etil dihidrogen fosfat, hidrohloridna so;
1
[000137] 2-(((R)-3-(4-N-(4-(4-((R)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino)-4-(feniltio)butil)(etil)amino)etil dihidrogen fosfat;
2-(((S)-3-(4-(N-(4-(4-((S)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino)-4-(feniltio)butil)(etil)amino)etil dihidrogen fosfat;
2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((S)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino)-4-(feniltio)butil)(etil)amino)etil dihidrogen fosfat;
2-(((S)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino)-4-(feniltio)butil)(etil)amino)etil dihidrogen fosfat;
2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino)-4-(feniltio)butil)(metil)amino)etil dihidrogen fosfat, hidrohloridna so;
2-(((S)-3-(4-(N-(4-(4-((S)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino)-4-(feniltio)butil)(metil)amino)etil dihidrogen fosfat, hidrohloridna so;
2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((S)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino)-4-(feniltio)butil)(metil)amino)etil dihidrogen fosfat, hidrohloridna so;
2-(((S)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino)-4-(feniltio)butil)(metil)amino)etil dihidrogen fosfat, hidrohloridna so;
2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino)-4-(feniltio)butil)(metil)amino)etil dihidrogen fosfat;
2-(((S)-3-(4-(N-(4-(4-((S)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino)-4-(feniltio)butil)(metil)amino)etil dihidrogen fosfat;
2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((S)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino)-4-(feniltio)butil)(metil)amino)etil dihidrogen fosfat; i
2
2-(((S)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino)-4-(feniltio)butil)(metil)amino)etil dihidrogen fosfat.
[0092] U drugom aspektu, pruženo je jedinjenje izabrano iz grupe koju čine:
4-(4-((R)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)-N-(4-((R)-4-((2-hidroksietil)(metil)amino)-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)fenilsulfonil)benzamid;
4-(4-((R)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)-N-(4-((R)-4-(etil(2-hidroksietil)amino)-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)fenilsulfonil)benzamid;
2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino)-4-(feniltio)butil)(etil)amino)etil dihidrogen fosfat; i
2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino)-4-(feniltio)butil)(metil)amino)etil dihidrogen fosfat;
i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0093] Specifična primerna jedinjenja opisana ovde su navedena u PRIMERIMA u nastavku. Stručnjaci u ovoj oblasti će prepoznati da se jedinjenja koja su ovde opisana, uključujući ona navedena u PRIMERIMA, mogu javiti u slobodnom, ne-slanom obliku ili mogu nastati kao soli.
[0094] Podrazumeva se da svako otelotvorenje opisano ovde može biti kombinovano sa bilo kojim drugim pogodnim otelotvorenjem opisanim ovde kako bi se pružila dodatna otelotvorenja. Na primer, različita otelotvorenja supstituenta R<1>mogu se kombinovati sa različitim otelotvorenjima R<2>i R<3>supstituenata; različiti R<2>supstituenti mogu se kombinovati sa različitim otelotvorenjima R<1>i R<3>supstituenata; i različita otelotvorenja supstituenta R<3>mogu se kombinovati sa različitim otelotvorenjima R1 i R2 supstituenata. Kao što bi razumeo stručnjak u oblasti, smatra se da je bilo koja kombinacija supstituenata ili grupa supstituenata u okviru ovog pronalaska.
[0095] Jedinjenja formula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) i/ili (I-e) mogu da formiraju stabilne farmaceutski prihvatljive kiselinske ili bazne soli ili cviterione, i u takvim slučajevima smeša kao so ili cviterion može biti prikladna. Soli ili baze jedinjenja formula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) i/ili (I-e) se mogu pripremiti tokom izolacije ili nakon prečišćavanja jedinjenja.
Jedinjenja formula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) i/ili (I-e) imaju najmanje jedan atom azota i posledično mogu da formiraju kiseline ili bazne soli, na primer oko 1 do oko 3, oko 1,1 do oko 3, oko 1,2 do oko 3, oko 1,3 do oko 3, oko 1,4 do oko 3, oko 1,5 do oko 3, oko 1,6 do oko 3, oko 1,7 do oko 3, oko 1,8 do oko 3, oko 1,9 do oko 3, oko 2,0 do oko 3, oko 2,1 do oko 3, oko 2,2 do oko 3, oko 2,3 do oko 3, oko 2,4 do oko 3, oko 2,5 do oko 3, oko 2,6 do oko 3, oko 2,7 do oko 3, oko 2,8 do oko 3, ili oko 2,9 do oko 3, ekvivalenata kiseline ili baze po ekvivalentu jedinjenja.
[0096] Soli se mogu formirati konvencionalnim sredstvima, kao što je reakcija formule slobodne baze proizvoda sa jednim ili više ekvivalenata odgovarajuće kiseline u rastvaraču ili sredstvu u kom je so nerastvorljiva ili u rastvaraču kao što je voda, koji se uklanja pod vakuumom ili sušenjem zamrzavanjem ili razmenom anjona postojeće soli za drugi anjon na odgovarajućoj jonizacionoj smoli.
[0097] Jedinjenja formula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) i/ili (I-e) su korisna zbog svoje sposobnosti da inhibiraju aktivnost Bcl-2 i Bcl-XL. Jedinjenja su takođe korisna za lečenje svih tipova karcinoma kao što su neuroblastom, karcinoma creva, kao što je karcinom rektuma, karcinom debelog creva, familijarni adenomatozni karcinom polipoze i nasledni karcinom kolorektalne nepolipoze, esophagealni karcinom, labijalni karcinom, karcinom grkljana, karcinom hipofarinksa, karcinom jezika, karcinom pljuvačnih žlezda, gastrični karcinom, adenokarcinom, medularni karcinom štitne žlezde, papilarni karcinom štitne žlezde, renalni karcinom, karcinom bubrega, karcinom jajne ćelije, karcinom uterusa, karcinom endometirjuma, karcinom horiona, karcinom pankreasa, karcinom prostate, karcinom testisa, karcinom dojke, karcinom urinarnog trakta, melanom, tumori mozga kao što su glioblastom, astrocitom, meningiomom, meduloblastom i periferni neuroektodermalni tumorima, Hodžkinov limfom, ne-Hodžkinovi limfom, difuzni limfom velikih B ćelija (DLBCL), folikularni limfom (FL) limfom plaštastih ćelija (MCL), limfom plaštaste zone (MZL), leikemija dlakavih ćeija (HCL), limfom perifernih T-ćelija (PTCL), Burkitov limfom, akutna limfatička leukemija (ALL), hronična limfatička leukemija (CLL/SLL) akutna mijeloidna leukemija (AML), hronična mijelodna leukemija (CML), leukemija limfoma T-ćelija odraslih, hepatocelularni karcinom, karcinom žučne kese, bronhijalni karcinom, karcinom malih ćelija pluća, karcinom ne-malih ćelija pluća, višestruki mijelom, bazaliom, teratom, retinoblastom, melanomom horoidea, seminomom, rabdomio sarkom,
4
kraniofaringeomom, osteosarkom, hondrosarkom, miosarkom, liposarkom, fibrosarkom, Evingov sarkom i plazmocitom.
[0098] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje formula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) i/ili (I-e) su korisna za lečenje ne-Hodžkinovog limfoma. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje formula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) i/ili (I-e) je korisno za lečenje CLL. U nekim aspektima, jedinjenje formula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) i/ili (I-e) je korisno za lečenje raka ne-malih ćelija pluća (NSCLC) . U nekim otelotvorenjima jedinjenje formula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) i/ili (I-e) je korisno za lečenje difuznog limfoma velikih B ćelija (DLBCL). U nekim aspektima, jedinjenja formula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) i/ili (I-e) su korisne za lečenje kancera prostate.
[0099] Jedinjenje formula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) i/ili (I-e) treba takođe biti korisno kao standard i reagens u određivanju sposobnosti potencijalnog farmaceutskog proizvoda da inhibira proteine koji sadrže BH-3, naročito BCL2 familiju. Ovo bi se pružilo komercijalnim kompletima koji sadrže jedinjenje ovog pronalaska.
[0100] Pokazano je da jedinjenja formula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) i/ili (I-e) inhibiraju aktivnosti Bcl-2 i Bcl-XLkao što pokazuju test na osnovu opisa analize dole. Iako farmakološka svojstva jedinjenja formula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) i/ili (I-e) mogu varirati sa strukturnim promenama, tipična jedinjenja formule (I), ( Ia), (I-b), (I-c), (I-d) i/ili (I-e) poseduju Bcl-2 i Bcl-KSL inhibitorne aktivnosti u koncentracijama IC50(koncentracije za postizanje 50% inhibicije) ili doze na nivou ispod 10 µM.
[0101] Sledeći testovi in vitro vezivanja i ćelijski testovi mogu se koristiti za određivanje aktivnosti i specifičnosti jedinjenja iz ovog pronalaska da se vezuju za Bcl-2 i inhibiraju funkciju Bcl-2 u ćeliji.
A. Test Bcl-2 vezivanja
[0102] Bcl-xL i Bcl-2 FP afinitet vezivanja jedinjenja formula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) i/ili (I-e) mogu se odrediti korišćenjem različitih poznatih postupaka. Jedna od takvih analiza je osetljiv i kvantitativan in vitro test vezivanja korišćenjem polarizacije fluorescencije („FP“) koji su opisali Wang, J.-L.; Zhang, Z-J.; Choksi, S.; Sjam. S.; Lu, Z.; Croce, C. M.; Alnemri, E. S.; Komgold, R.; Huang, Z. Cell permeable Bcl-2 binding peptides: a chemical approach to apoptosis induction in tumor cells. Cancer Res.2000, 60, 1498-1502).
[0103] Osim toga, afinitet vezivanja jedinjenja formula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) i/ili (I-e) u proteinu Bcl-2 in vitro određeno je kompetetivnim testom vezivanja zasnovanim na polarizaciji fluorescencije. Na primer, ispitivanja polarizacije fluorescencije („FP“) mogu se razviti pomoću c-terminalnog 6XHIS obeleženog Bcl-2 (aa 1-204) i C-terminalnog 6XHIS obeleženog Bcl-XL(aa 1-209). Tragač može biti sintetički peptid BH-3 peptid Bim koji je konjugovan sa Fluorescein izotiocianatom (FITC-DLRPEIRIAQELRRIGDEFNETYTRR). Dilucije bilo Bcl-2 (1,3 nM) ili Bcl-KSL (0,8 nM) mogu se dodati serijskim razblaženjima antagonista i inkubirati jedan sat pre dodavanja 2 nM fluorescentnog peptidnog tragača (Anaspec, Fremont, CA) u pufer za ispitivanje. Konačni uslovi pufera testa mogu biti 20 mM HEPES, pH 7,5, 1 mM DTT, 0,005% Tween-20 i 50 mM NaCI. Uzorci se mogu čitati nakon 20 minuta inkubacije. Vrednosti polarizacije fluorescencije mogu se prikazati kao funkcija koncentracije antagonista.
[0104] Kada se testira u FP testu na osnovu FP testa opisanog gore, inhibitorna aktivnost sledećih primera je izmerena na IC50(mM) prikazanim u Tabeli 1.
TABELA 1
B. Testovi na osnovu ćelija
[0105] Određena jedinjenja formula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) i/ili (I-e) mogu se testirati u ćelijskim analizama pomoću Bcl-2 i Bcl-XLzavisnih ćelijskih linija kako bi se odredilo da li se indukuje apoptoza kada se ćelijske linije tretiraju sa takvim jedinjenjima. Primerne ćelijske linije uključuju FDCP-1 ćelijsku liniju transfektovanu sa i prekomerno eksprimiranim Bcl-2 i FDCP-1 ćelijske linije transfektovane i prekomerno eksprimiranim Bcl-KSL.
[0106] U ovoj specifikaciji, prefiks Cx-ykoji se koristi u izrazima kao što su Cx-yalkil i slično (gde su x i y cijeli brojevi) označava numerički opseg atoma ugljenika koji su prisutni u grupi; Na primer, C1-4alkil uključuje C1alkil (metil), C2alkil (etil), C3alkil (propil i izopropil) i C4alkil (butil, 1-metilpropil, 2-metilpropil i t-butil).
[0107] Jedinjenja formula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) i/ili (I-e) imaju hiralne centre i stoga postoje kao stereoizomeri. Podrazumeva se da pronalazak obuhvata sve takve stereoizomere, uključujući enantiomere i dijastereoizomere, kao i smeše ovih enantiomera i/ili smeše tih dijastereoizomera. Ukoliko jedinjenja formula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) i/ili (I-e) mogu postojati u optički aktivnim ili racemskim oblicima, pronalazak u svojoj definiciji uključuje bilo koje takav optički aktivan ili racemski oblik koji poseduje pomenutu aktivnost.
Predmetni pronalazak obuhvata sve takve stereoizomere koji imaju aktivnost kao što je ovde definisano. Kroz ovu primenu, naziv proizvoda iz ovog pronalaska, gde apsolutna konfiguracija asimetričnog centra nije naznačena, ima za cilj da obuhvati pojedine stereoizomere kao i mešavine stereoizomera.
[0108] Sinteza optički aktivnih oblika može biti izvedena standardnim tehnikama organske hemije dobro poznatim u struci, na primer sintezom iz optički aktivnih polaznih materijala ili rezolucijom racemske forme. Racemati se mogu razdvojiti na pojedinačne enantiomere koristeći poznate procedure (pogledati, na primer, Advanced Organic Chemistry: 3rd Edition: author J March, p104-107). Pogodan postupak podrazumeva stvaranje dijastereomernih derivata reakcijom racemskog materijala pomoću hiralnog pomoćnog sredstva, praćeno separacijom, na primer hromatografijom, dijastereomera i zatim cepanjem pomoćne vrste. Slično tome, gore pomenuta aktivnost može biti procenjena koristeći standardne laboratorijske tehnike navedene u daljem tekstu.
[0109] Prema tome, u celoj specifikaciji, gde se upućuje na jedinjenja formula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) i/ili (I-e), izraz jedinjenje uključuje stereoizomere, smeše stereoizomera i polimorfe koji inhibiraju aktivnost bcl-2 kod čoveka ili životinje.
[0110] Stereoizomeri mogu biti odvojeni primenom konvencionalnih tehnika, npr. hromatografijom ili frakcionom kristalizacijom. Enantiomeri se mogu izolovati separacijom racemata na primer frakcionom kristalizacijom, rezolucijom ili HPLC. Dijastereoizomeri se mogu izolovati separacijom na osnovu različitih fizičkih osobina dijastereoizomera, na primer, frakcionom kristalizacijom, HPLC ili fleš hromatografijom. Alternativno, određeni stereoizomeri mogu biti izvedeni hiralnom sintezom iz hiralnih početnih materijala pod uslovima koji ne izazivaju racemizaciju ili epimerizaciju, ili derivatizacijom, sa hiralnim reagensom.
[0111] Kada se pruža specifični stereoizomer (bez obzira da li se pruži separacijom, hiralnom sintezom ili drugim postupcima), poželjno je da se pruži u suštini izolovan od drugih stereoizomera istog jedinjenja. U jednom aspektu smeša koja sadrži određeni stereoizomer jedinjenja formula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) i/ili (I-e) može sadržati manje od 30%, naročito manje od 20%, a naročito manje od 10% težine drugog stereoizomera istog jedinjenja. U drugom aspektu smeša koja sadrži određeni stereoizomer jedinjenja formula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) i/ili (I-e) može sadržati manje od 6%, naročito manje od 3%, a naročito manje od 2% težine drugog stereoizomera jedinjenja. U drugom aspektu smeša koja sadrži određeni stereoizomer jedinjenja formula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) i/ili (I-e) može sadržati manje od 1%, naročito manje od 0,5%, a naročito manje od 0,3%, a još više naročito manje 0,1% težine drugog stereoizomera jedinjenja.
[0112] Treba razumeti da, ukoliko mogu postojati određena jedinjenja Formula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) i/ili (I-e) u tautomernim oblicima, pronalazak uključuje u svojoj definiciji svaki takav tautomerni oblik koji poseduje gore pomenute aktivnosti. Prema tome, pronalazak se odnosi na sve tautomerne oblike jedinjenja formula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) i/ili (I-e) koje inhibiraju aktivnosti Bcl-2 i/ili Bcl-XLkod čoveka ili životinja.
[0113] Takođe treba shvatiti da određena jedinjenja Formula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) i/ili (I-e) mogu postojati u solvatovanim i nesolvatiranim oblicima kao što su , na primer, hidrirani oblici. Treba se shvatiti da pronalazak obuhvata sve takve solvatne forme.
[0114] Pored toga, osim ukoliko nije drugačije naznačeno, strukture prikazane ovde takođe treba da uključuju jedinjenja koja se razlikuju samo po prisustvu jednog ili više izotopski obogaćenog atoma. Na primer, jedinjenja koja imaju sadašnje strukture, uključujući zamenu vodonika pomoću deuterijuma ili tricijuma, ili zamenu ugljenika sa ugljenikom obogaćenim do<13>C ili<14>C, su u okviru ovog pronalaska. Takva jedinjenja su korisna, na primer, kao analitički alati, kao sonde u biološkim testovima ili kao terapeutska sredstva u skladu sa ovim pronalaskom. U nekim otelotvorenjima. Kao primer, R<1>grupa formula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) i/ili (I-e) može sadržati jedan ili više atoma deuterijuma. Smeše izomernih oblika mogu biti odvojene i/ili prečišćene tehnikama koje bi poznate stručnjaku u oblasti, uključujući kolonsku hromatografiju.
[0115] Određena jedinjenja koja sadrže fosfate iz ovog pronalaska mogu se transformisati metaboličkim sredstvima (kao što je hidroliza, na primer sa alkalnim fosfatazama) u odgovarajuće rodno jedinjenje. Takva jedinjenja koja sadrže fosfate su dizajnirana da poboljšaju farmaceutski i/ili farmako-kinetički bazirane osobine povezane sa molekulom roditeljskog leka. Primerne prednosti jedinjenja koji nosi fosfat leže u njegovim fizičkim svojstvima, kao što je povećana rastvorljivost vode za različite vrste primene (npr. intravenozno, parenteralno, potkožno, intramuskularno, itd.) na fiziološkom pH u poređenju sa matičnim lekom ili poboljšava apsorpciju iz digestivnog trakta, ili može povećati stabilnost leka za dugotrajno čuvanje.
V. POSTUPCI
[0116] U jednom aspektu, pruženo je jedinjenje formula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) i/ili (I-e), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu kao lek.
[0117] U drugom aspektu, postoji pružena upotreba jedinjenja formule (I), (la), (I-b), (I-c), (I-d) i/ili (I-e) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli , u proizvodnji leka za lečenje ili profilaksu najmanje jednog od: karcinoma, hematopoietskih tumora limfoidnog porekla, hematopoietskih tumora mijeloidnog porekla, tumora mezenhimalnog porekla, melanoma, seminoma, tetratokarcinoma, neuroblastoma i glioma.
[0118] U drugom aspektu, pružena je upotreba jedinjenja formula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) i/ili (I-e) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli , u proizvodnji leka za lečenje najmanje jednog od: raka bešike, raka dojke, raka debelog creva, raka jajnika, AML, difuznog limfoma velikih B-ćelija (DLBCL), CLL; raka malih ćelija pluća (SCLC), raka ne-malih ćelija pluća (NSCLC), uključujući ne-skvamozne i skvamozne podtipove, kancer pankreasa, kancer prostate, ne-Hodžkinov limfom, folikularni limfom (FL), limfom plaštastih ćelija (MCL) , limfom plaštaste zone (MZL), leukemiju dlakavih ćelija (HCL) i limfom perifernih T-ćelija (PTCL).
[0119] U nekim aspektima, jedinjenje formula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) i/ili (I-e) korisno je u proizvodnji leka za tretman najmanje jednog od: ne-Hodžkinovog limfoma, CLL, raka nemalih ćelija pluća (NSCLC), difuznog limfoma velikih B-ćelija (DLBCL) i raka prostate.
[0120] U drugom aspektu, pruženo je korišćenje jedinjenja formula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) i/ili (I-e) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji leka za lečenje kancera.
[0121] U drugom aspektu, pruženo je korišćenje jedinjenja formule (I), (la), (I-b), (I-c), (I-d) i/ili (I-e) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji medikamenta za proizvodnju anti-proliferativnog i/ili pro-apoptotskog efekta kod toplokrvne životinje kao što je čovek.
[0122] U drugom aspektu, pruženo je korišćenje jedinjenja formula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) i/ili (I-e) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli , u proizvodnji leka za proizvodnju Bcl-2 i/ili Bcl-KSL inhibitornog efekta kod toplokrvne životinje kao što je čovek.
[0123] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se koristiti u postupku za lečenje ili profilaksu najmanje jednog od: karcinoma, hematopoietskih tumora limfoidnog porekla, hematopoietskih tumora mieloidnog porekla, tumora mezenhimalnog porekla, melanoma, seminoma, tetratokarcinoma, neuroblastoma i glioma kod toplokrvne životinje kao što je čovek, pomenuti postupak obuhvata primenu na životinjama efektivne količine jedinjenja formula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) i/ili (I-e), ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0124] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se koristiti u postupku za lečenje najmanje jednog od: raka bešike, raka dojke, raka debelog creva, raka jajnika, AML, difuznog limfoma velikih B-ćelija (DLBCL), CLL; raka malih ćelija pluća (SCLC), raka ne-malih ćelija pluća (NSCLC), uključujući ne-skvamozne i skvamozne podtipove, kancer pankreasa, kancer prostate, ne-Hodžkinov limfom, folikularni limfom (FL), limfom plaštastih ćelija (MCL) , limfom plaštaste zone (MZL), leukemiju dlakavih ćelija (HCL) i limfom perifernih T-ćelija (PTCL) kod toplokrvne životinje kao što je čovek, gde navedeni postupak obuhvata davanje navedenoj životinji efektivne količine jedinjenja Formula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) i/ili (I-e) ili njihova farmaceutski prihvatljive soli.
[0125] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) i/ili (I-e) su korisna za lečenje najmanje jednog od: ne-Hodžkinovog limfoma, CLL, raka ne-malih ćelija pluća (NSCLC), difuznog limfoma velikih B-ćelija (DLBCL) i raka prostate.
4
[0126] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se koristiti u postupku za proizvodnju antiproliferativnog i/ili pro-apoptotskog efekta kod toplokrvne životinje kao što je čovek, gde navedeni postupak obuhvata davanje životinji efektivne količini jedinjenja formula (I), (la), (I-b), (I-c), (I-d) i/ili (I-e), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0127] U nekim otelotvorenjima antiproliferativni i/ili pro-apoptotski efekat je za lečenje raka bešike, raka dojke, raka debelog creva, raka jajnika, AML, difuznog limfoma velikih B-ćelija (DLBCL), CLL; raka malih ćelija pluća (SCLC), raka ne-malih ćelija pluća (NSCLC), uključujući ne-skvamozne i skvamozne podtipove, kancer pankreasa, kancer prostate, ne-Hodžkinov limfom, folikularni limfom (FL), limfom plaštastih ćelija (MCL) , limfom plaštaste zone (MZL), leukemiju dlakavih ćelija (HCL) i limfom perifernih T-ćelija (PTCL).
[0128] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) i/ili (I-e) imaju anti-proliferativni i/ili pro-apoptotski efekat što je korisno za lečenje barem jednog od: ne-Hodžkinovog limfoma, CLL-a, raka ne-malih ćelija pluća (NSCLC), difuznog limfoma velikih B-ćelija (DLBCL) i raka prostate.
[0129] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se koristiti u postupku za proizvodnju Bcl-2 i/ili Bcl-XLinhibitornog efekta kod toplokrvne životinje kao što je čovek, gde navedeni postupak obuhvata primenu na životinjama efektivne količine jedinjenja (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) i/ili (I-e), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0130] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se koristiti u postupku za lečenje kancera kod toplokrvne životinje kao što je čovek, gde navedeni postupak obuhvata primenu na životinjama efektivne količine jedinjenja formule (I), (Ia ), (Ib), (Ic), (Id) i/ili (Ie), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0131] U drugom aspektu, postoji jedinjenje formule (I), (la), (Ib), (Ic), (Id) i/ili (Ie), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za korišćenje u lečenju najmanje jednog od: karcinoma, hematopoietskih tumora limfoidnog porekla, hematopoietskih tumora mijeloidnog porekla, tumora mezenhimalnog porekla, melanoma, seminoma, tetratokarcinoma, neuroblastoma i glioma.
[0132] U drugom aspektu, pruženo je jedinjenje formule (I), (la), (Ib), (Ic), (Id) i/ili (Ie), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za korišćenje u lečenju najmanje jednog od: raka bešike, raka dojke, raka debelog creva, raka jajnika, AML, difuznog limfoma velikih B-ćelija (DLBCL), CLL; raka malih ćelija pluća (SCLC), raka ne-malih ćelija pluća (NSCLC), uključujući ne-skvamozne i skvamozne podtipove, kancer pankreasa, kancer prostate, ne-Hodžkinov limfom, folikularni limfom (FL), limfom plaštastih ćelija (MCL) , limfom plaštaste zone (MZL), leukemiju dlakavih ćelija (HCL) i limfom perifernih T-ćelija (PTCL).
[0133] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) i/ili (Ie) su korisna za lečenje najmanje jednog od: ne-Hodžkinovog limfoma, CLL-a, raka ne-malih ćelija pluća (NSCLC), difuznog limfoma velikih B-ćelija (DLBCL) i raka prostate.
[0134] U još jednom aspektu pruženo je jedinjenje formule (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) i/ili (Ie) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u proizvodnji antiproliferativnog i/ili proapoptotskog efekta, kod toplokrvne životinje kao što je čovek.
[0135] U nekim otelotvorenjima antiproliferativni i/ili pro-apoptotski efekat je za lečenje rraka bešike, raka dojke, raka debelog creva, raka jajnika, AML, difuznog limfoma velikih B-ćelija (DLBCL), CLL; raka malih ćelija pluća (SCLC), raka ne-malih ćelija pluća (NSCLC), uključujući ne-skvamozne i skvamozne podtipove, kancer pankreasa, kancer prostate, ne-Hodžkinov limfom, folikularni limfom (FL), limfom plaštastih ćelija (MCL) , limfom plaštaste zone (MZL), leukemiju dlakavih ćelija (HCL) i limfom perifernih T-ćelija (PTCL).
[0136] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) i/ili (Ie) su namenjena za proizvodnju antiproliferativnih i/ili pro-apoptotski efekata za lečenje barem jednog od: ne-Hodžkinovog limfoma, CLL-a, raka ne-malih ćelija pluća (NSCLC), difuznog limfoma velikih B-ćelija (DLBCL) i raka prostate.
[0137] U drugom aspektu, pruženo je jedinjenje formule (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) i/ili (Ie), ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, za korišćenje u proizvodnji Bcl-2 i/ili Bcl-KSL inhibitornog efekta kod toplokrvne životinje kao što je čovek.
[0138] U drugom aspektu, pruženo je jedinjenje Formule (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) i/ili (Ie), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za korišćenje u lečenju kancera kod toplokrvne životinje kao što je čovek.
VI. SASTAVI I FARMACEUTSKI SASTAVI
[0139] U drugom aspektu, pružen je farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje formule (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) i/ili (Ie) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač ili ekscipijent.
[0140] Sastavi pronalaska mogu biti u obliku pogodnom za oralnu upotrebu (na primer kao tablete, pastile, tvrde ili meke kapsule, vodene ili uljane suspenzije, emulzije, disperzivni prah ili granule, sirupi ili eliksiri) za lokalnu upotrebu (npr. kao kreme, masti, gelovi ili vodeni ili uljani rastvori ili suspenzije), za primenu inhalacijom (na primer kao fino odvojeni prah ili tečnost za aerosol), za primenu insuflacijom (na primer kao fino odvojeni prah) ili za parenteralnu primenu (na primer kao sterilni vodeni ili uljani rastvor za intravenozno, potkožno, intramuskularno ili intramuskularno doziranje ili kao supozitorijum za rektalno doziranje). U nekim otelotvorenjima, jedinjenja i/ili sastavi predmetnog pronalaska se primenjuju intravenoznim (I.V.) davanjem.
[0141] Sastavi ovog pronalaska mogu se dobiti konvencionalnim postupcima koristeći konvencionalne farmaceutske ekscipijente dobro poznate u struci. Prema tome, sastavi namenjene za oralnu upotrebu mogu sadržati, na primer, jedan ili više agens za bojenje, zaslađivanje, ukus i/ili konzerviranje.
[0142] Pogodni farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti za formulaciju tablete uključuju, na primer, inertne razblaživače kao što su laktoza, natrijum karbonat, kalcijum fosfat ili kalcijum karbonat; agense za granulaciju i dezintegraciju, kao što su kukuruzni skrob ili algenska kiselina; vezujuće agense kao što je skrob; agense za podmazivanje kao što su magnezijum stearat, stearinska kiselina ili talk; konzervanse kao što su etil ili propil p-hidroksibenzoat; i antioksidante, kao što je askorbinska kiselina. Formulacije tableta mogu biti neobložene ili obložene, kako bi modifikovali svoju dezintegraciju i naknadnu apsorpciju aktivnog sastojka unutar gastrointestinalnog trakta ili kako bi se poboljšala njihova stabilnost i/ili izgled, u oba slučaja koristeći konvencionalne agense za oblaganje i postupke dobro poznati u struci.
4
[0143] Sastavi za oralnu upotrebu mogu biti u obliku tvrdih želatinskih kapsula u kojima se aktivni sastojak pomeša sa inertnim čvrstim razblaživačem, na primer, kalcijum karbonatom, kalcijum fosfatom ili kaolinom ili kao meke želatinske kapsule u kojima se aktivni sastojak pomeša sa vodom ili uljem, kao što je ulje od kikirikija, tečni parafin ili maslinovo ulje.
[0144] Vodene suspenzije uglavnom sadrže aktivni sastojak u finom prahu ili u obliku nano ili mikronizovanih čestica zajedno sa jednim ili više suspendujućih agenasa, kao što su natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, natrijum alginat, polivinil-pirolidon, tragakant guma i guma akacija; agense za dispergovanje ili vlaženje, kao što su lecitin ili proizvode kondenzacije alkilen oksida sa masnim kiselinama (na primer polioksetilen stearat) ili proizvodi kondenzacije etilen oksida sa alifatskim alkoholima sa dugim lancem, na primer heptadecaetilenoksiketanol ili proizvode kondenzacije etilen oksida sa delimičnim estrima od masnih kiselina i heksitola kao što je polioksietilen sorbitol monooleat ili proizvode kondenzacije etilen oksida sa alifatskim alkoholima sa dugim lancem, na primer heptadecaetilenoksiketanol ili proizvodi kondenzacije etilen oksida sa parcijalnim estrima izvedenim iz masnih kiselina i heksitola kao što je polioksietilen sorbitol monooleat, ili proizvode kondenzacije etilen oksida sa parcijalnim estrima izvedenim iz masnih kiselina i heksitolnih anhidrida, na primer polietilen sorbitan monooleat. Vodene suspenzije mogu takođe sadržati jedan ili više konzervans kao što su etil ili propil phidroksibenzoat; antioksidante kao što je askorbinska kiselina); agense za bojenje; agense za ukus; i/ili agense za zaslađivanje kao što su saharoza, saharin ili aspartam.
[0145] Uljane suspenzije mogu biti formulisane suspendovanjem aktivnog sastojka u biljnom ulju, kao što je ulje arahis, maslinovo ulje, ulje od susama ili kokosovo ulje ili u mineralnom ulju kao što je tečni parafin. Uljane suspenzije mogu takođe sadržati agens za zgušnjavanje kao što je pčelinji vosak, tvrdi parafin ili cetil alkohol. Agensi za zaslađivanje, kao što su prethodno navedeni, i aromatični agensi se mogu dodati kako bi se pružila prijatna oralna priprema. Ovi sastavi se mogu konzervirati dodavanjem antioksidanta kao što je askorbinska kiselina.
[0146] Dispergovani praškovi i granule pogodne za pripremu vodene suspenzije dodavanjem vode uglavnom sadrže aktivni sastojak zajedno sa agensom za raspršivanje ili vlaženje, suspendujućim agensom i jednim ili više konzervansa. Pogodni agensi za dispergiranje ili vlaženje i agensi za suspendovanje su već pomenuti. Dodatni ekscipijenti kao što su agensi za zaslađivanje, aromu i agensi za bojenje mogu takođe biti prisutni.
[0147] Farmaceutski sastavi prema pronalasku mogu takođe biti u obliku emulzija ulje-uvodi. Uljna faza može biti biljno ulje, kao što je maslinovo ulje ili ulje arahisa, ili mineralno ulje, na primer tečni parafin ili mešavina bilo kog od njih. Pogodni emulgatori mogu biti, na primer, prirodne gume kao što su akacija gume ili tragakant guma, prirodni fosfatidi kao što su soja, lecitin, esteri ili parcijalni estri dobijeni masnim kiselinama i heksitol anhidridima (na primer sorbitan monooleat) i proizvodi kondenzacije pomenutih parcijalnih estara sa etilen oksidom kao što je polioksietilen sorbitan monooleat. Emulzije mogu takođe sadržati agense za zaslađivanje, ukuse i konzerviranje.
[0148] Sirupi i eliksiri mogu biti formulisani sa agensima za zaslađivanje kao što su glicerol, propilen glikol, sorbitol, aspartam ili saharoza, a takođe mogu sadržati agens za demulziju, konzerviranje, ukus i/ili boju.
[0149] Farmaceutski sastavi mogu takođe biti u obliku sterilne injekcione vodene ili uljane suspenzije, koja se može formulisati u skladu sa poznatim postupcima upotrebom jednog ili više odgovarajućih agenasa za dispergovanje ili vlaženje i suspendujućih sredstava, koji su gore navedeni. Sterilni preparat za injektiranje može takođe biti sterilni injekcioni rastvor ili suspenzija u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer rastvoru u 1,3-butandiolu.
[0150] Sastavi za inhalacionu primenu mogu biti u obliku konvencionalnog aerosola pod pritiskom raspoređenim kako bi se aktivni sastojak raspršio kao aerosol koji sadrži fino podeljene čvrste ili tečne kapljice. Konvencionalni aerosolni propelansi kao što su isparljivi fluorirani ugljovodonici ili ugljovodonici mogu se koristiti, i aerosolni uređaj je pogodno raspoređen da dozvoli merenu količinu aktivnog sastojka.
[0151] Za dodatne informacije o formulaciji, čitalac se upućuje na Chapter 25.2 u Volume 5 od Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.
4
[0152] Količina aktivnog sastojka koji je kombinovana sa jednim ili više ekscipijenata kako bi se proizveo pojedinačni dozni oblik nužno će se razlikovati u zavisnosti od tretiranog domaćina i određenog načina primene. Na primer, formulacija namenjena za oralnu primenu na ljude generalno sadrži, na primer, od 0,5 mg do 4 g aktivnog agensa ujedinjenog sa odgovarajućom i pogodnom količinom ekscipijenata koja može da varira od oko 5 do oko 98 procenata težine ukupnog sastava. Pojedinačni dozni oblici obično sadrže oko 1 mg do oko 500 mg aktivnog sastojka. Za više informacija o smerovima primee i režime doziranja, čitalac se upućuje na Chapter 25.3 u Volume 5 od Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.
[0153] Kao što je prethodno navedeno, veličina doze koja je potrebna za terapeutski ili profilaktički tretman određenog stanja bolesti nužno će se promeniti u zavisnosti od tretiranog domaćina, načina primene i težine bolesti koja se leči. Može se koristiti dnevna doza u opsegu od 0,1-50 mg/kg. Shodno tome, optimalnu dozu može utvrditi lekar koji tretira bilo kog određenog pacijenta.
VII. KOMBINACIJE
[0154] Terapija protiv karcinoma koja je prethodno definisana može se primeniti kao jedina terapija ili može uključiti, pored jedinjenja iz ovog pronalaska, konvencionalnu hirurgiju ili radioterapiju ili hemoterapiju. Takva hemoterapija može uključivati jednu ili više od sledećih kategorija agenasa protiv tumora:
(i) drugi antiproliferativni/antineoplastični lekovi i njihove kombinacije, kao što se koriste u medicinskoj onkologiji, kao što su agensi za alkilovanje (na primer, cis platina, oksaliplatin, karboplatin, ciklofosfamid, azotni senf, melfalan, hlorambucil, bendamustin, busulfan, temozolamid i nitrosoureas); antimetaboliti (na primer gemcitabin, cpecitabin i antifolati kao što su fluoropirimidi kao što su 5 fluorouracil i tegafur, raltitreksed, metotreksat, citozin arabinozid i hidroksiurea); antitumorski antibiotici (na primer antraciklini kao što su adriamicin, bleomicin, doksorubicin, daunomicin, epirubicin, idarubicin, mitomicin-C, daktinomicin i mithramicin); antimitotski agensi (na primer, alkaloidi vinca kao što su vinkristin, vinblastin, vindezin i vinorelbin i taksoidi kao taksol i taksoter i polo kinaze ili inhibitori kinezinskih motornih proteina); i inhibitori topoizomeraze (na primer epipodofilotoksini poput etopozida i tenipozida, amsacrina, topotekana, kamptotecina, piksantrona i irinotekana); inhibitori mehanizama za popravku DNK, kao što su CHK kinaza, inhibitori proteina kinaze u zavisnosti od DNK i inhibitori poli (ADP-riboza)
4
polimeraze (PARP inhibitori), ATM ili ATR; i Hsp90 inhibitore kao što su tanespamicin i retaspimicin. Jedinjenja koja inhibiraju progresiju kroz ćelijski ciklus kao što su antimitotički agensi (na primer, alkaloidi vinca kao što su vinkristin, vinblastin, vindesin i vinorelbin, epotiloni kao što je iksabepilon i taksoidi kao taksol i taksoter, inhibitori polo-like kinaze i inhibitori kinezinskih motornih proteina kao što su inhibitori proteina Eg5); inhibitori aurora kinaze (na primer AZD1152, PH739358, VKS-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VKS-528 i AKS39459) i inhibitori kinaze zavisni od ciklina, kao što su CDK2 i/ili CDK4 inhibitori (na primer flavopiridol/Alvocidib, roscovitin, seliciklib); inhibitori centromerne proteinske funkcije kao što su inhibitori CENP-E.
(ii) citostatički agensi kao što su antioestrogeni (na primer tamokifen, fulvestrant, toremifen, raloksifen, droloksifen i jodoksifen), antiandrogeni (na primer bikalutamid, flutamid, nilutamid i ciproteron acetat), LHRH antagonisti ili LHRH agonisti (na primer goserelin, leuprorelin i buserelin), progestogeni (na primer megestrol acetat), inhibitori aromataze (na primer kao anastrozol, letrozol, vorazol i eksemestan); inhibitori 5*-reduktaze kao što je finasterid; i inhibitori CIP17A1 kao što je abirateron acetat;
(iii) agensi protiv invazije [na primer inhibitori familije c-Src kinaze kao 4-(6-hloro-2,3-metilendioksianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]-5-tetrahidropiran-4-iloksikinazolin (AZD0530 Međunarodna prijava patenta WO 01/94341), N-(2-hloro-6-metilfenil)-2-{6- [4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il]-2 metilpirimidin-4-ilamino}tiazol-5-karboksamid (dasatinib, BMS-354825, J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661) i bosutinib (SKI-606) i inhibitori metaloproteinaze kao što su marimastat, inhibitori receptor funkcije aktivatora urokinaza plazminogena ili antitela na heparanazu, inhibitore FAK ili fokalne adhezijske kinaze, inhibitore ili antitela za MET receptorsku kinazu ili MET ligand hepatocit faktor rasta;
(iv) inhibitori funkcije faktora rasta: na primer, takvi inhibitori uključuju antitela faktora rasta i antitela receptora faktora rasta (na primer anti-erbB2 antitelo trastuzumab [Herceptin™], anti-EGFR antitelo panitumumab, anti erbB1 antitelo cetuksimab [Erbitux, C225] i bilo koji faktor rasta ili receptor antitela faktora rasta objavljena od strane Stern i dr. (Kritički pregledi u oncology/haematology, 2005, Vol.
54, pp11-29);, takvi inhibitori uključuju i inhibitore tirozin kinaze, na primer inhibitore epidermalne porodice faktora rasta (na primer, inhibitori tirozin kinaze EGFR porodice kao što su N-(3-hloro-4-fluorofenil)-7-metoksi-6-(3-
4
morfolinopropoksi)kinazolin-4-amin (gefitinib, ZD1839) 3-hloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoksi)-3-etinilfenil)-6,7-bis (2-metoksietoksi)kinazolin-4-amin (erlotinib, OSI 774) i 6-akrilamido-N-(3-hloro-4-fluorofenil)-7-(3-morphfolinopropoksi)-kinazolin-4-amin (CI 1033), erbB2 inhibitori tirozin kinaze kao što je lapatinib), porodica inhibitora faktora rasta hepatocita; porodica inhibitora faktora rasta insulina;porodica inhibitora faktora rasta trombocita kao što su imatinib i/ili nilotinib (AMN107); inhibitori tirozin-kinaze slezine (SIK) kao što je fostatatinib dinatrijum (R788/R406), PRT062607; inhibitori serin/treonin kinaza (na primer, inhibitori signalizacije Ras/Raf kao što su inhibitori farnesil transferaze, na primer sorafenib (BAY 43-9006), tipifarnib (R75777) i lonafarnib (SCH66336)), inhibitori signalizacije ćelija preko MEK i/ili AKT kinaze, inhibitori c-kit, inhibitori abl kinaze, inhibitori PI3 kinaze, inhibitori Flt3 kinaze, inhibitori CSF-1R kinaze, inhibitori receptora IGF kinaze (faktor rasta nalik insulinu); inhibitori aurora kinaze (na primer AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 i AX39459) i inhibitori kinaze zavisnih od ciklina, kao što su CDK2 i/ili CDK4 inhibitori; i inhibitori JAK/STAT signalizacije kao što su inhibitori Pim kinaze i inhibitori Jak 1 i 2 kinaze (na primer AZD1480, Rukolitinib);
(v) antiangiogeni agensi kao što su oni koji inhibiraju efekte faktora rasta vaskularnog endotelnog rasta, (na primer, anti vaskularni endotelni ćelijski faktor rasta antitelo bevacizumab (Avastin™) i na primer inhibitor VEGF receptora tirozin kinaze kao što je vandetanib (ZD6474), vatalanib (PTK787), sunitinib (SU11248), akitinib (AG-013736), pazopanib (GW 786034) i 4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloksi) -6-metoksi-7-(3-pirolidin-1-ilpropoksi) hinazolin (AZD2171, Primer 240 unutar WO 00/47212), jedinjenja kao što su ona opisana u međunarodnim patentnim prijavama VO97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 i WO 98/13354 i jedinjenja koja rade putem drugih mehanizama (na primer linomid, inhibitori funkcije integrin alphavbeta3 i angiostatina)];
(vi) vaskularni štetni agensi kao što je Combinatastatin A4 i jedinjenja koja su objavljena u međunarodnim patentnim prijavama WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 i WO 02/08213; i inhibitori angiopoietina ili njihovi receptora (Tie-a i Tie-2);
(vii) antagonist endotelinskog receptora, na primer zibotentan (ZD4054) ili atrasentan;
4
(viii) antisenzitivne terapije, na primer one koje su usmerene na gore navedene ciljeve, kao što je ISIS 2503, anti-ras antisens; ili oblimerson natrijum, anti-Bcl-2 antisens;
(ix) pristupi genske terapije, uključujući na primer pristupe da zamene aberantne gene, kao što su aberantni p53 ili aberantni BRCA1 ili BRCA2, GDEPT (terapija genski usmerenim enzim pro-lekom) pristupi kao što su oni koji koriste citozin deaminazu, timidin kinazu ili bakterijski nitrorevodazni enzim i pristupi povećaanja tolerancije pacijenta na hemoterapiju ili radioterapiju, kao što je genska terapija rezistentnosti na više lekova;
(x) pristupi imunoterapije, uključujući na primer ex vivo i in vivo pristupe za povećanje imunogenosti pacijentovih tumorskih ćelija, kao što su transfekcija sa citokinima, kao što je interleukin 2, interleukin 4 ili stimulirajući faktor makrolagne kolonije granulocita, pristupi smanjenja anergije T ćelija, pristupi koji koriste transfektovane imune ćelije kao što su dendritične ćelije transfektirane sa citokinom, pristupi koji koriste citokinom transfektirane tumorske ćelijske linije, pristupi koji koriste anti idiotipska antitela, pristupi za poboljšanje T ćelija uključujući CTLA4 antitela i antitela usmerena na CD137, PD-1 ili B7-H1, agonisti toll receptora; agonistička antitela za CD40 kao što su SGN-40 (Dacetuzumab) ili receptor Tweak kao što je PDL-192; agonistička antitela na FAS; (npr. nekokonjugovana anti-CD20 antitela kao što su Rituksimab, ofatumumab, Obinutuzumab, anti-CD19 antitela kao što su MEDI-551, anti-CD52 antitela kao što je Alemtuzumab, anti-CD37 antitela kao što je TRU-016, anti-CD22 antitela kao što je Inotuzumab, radioibeležena anti-CD20 antitela Bexxar i Zevalin i anti-CD54 antitela Campath, imunotoksini kao što je moketumumab pasudotoks), pristupi koji koriste anti-idiotipskih antitela, pristupi koji poboljšavaju prirodne funkcije ćelija ubica i pristupi koji koriste antitelo-toksin konjugate (npr. Anti-CD33 antitelo Milotarg). Imuni modifikatori kao što je Revlimid (Lenalidomid);
(xi) pro-apoptotski pristupi, uključujući antitela za receptor smrti 4 ili receptor smrti 5 ili antitela koja se vezuju i za receptor smrti 4 i za receptor smrti 5; SMAC mimetike ili jedinjenja koja inhibiraju protein-protein interakcije inhibitora proteina apoptoze kao što su cIAP-1, cIAP-2 i XIAP; antisens ili mali ometajući RNK molekuli prema cIAP-1, cIAP-2, XIAP ili preživljavanju;
4
(xii) treman citokina, uključujući alfa faktor tumorske nekroze i rekombinantni Trail protein ili mali molekul ili proteinske mimetike Trail proteina; FAS ili Tweak ligande ili mimetike ovih liganda;
(xiii) ojačivači efikasnosti, kao što je leucovorin;
(xiv) zračenje; Takva terapija zračenja može obuhvatiti jednu ili više od sledećih kategorija ili zračenja:
(a) spoljna terapija zračenja koja koristi elektromagnetno zračenje i intraoperativna terapija zračenja koja koristi elektromagnetno zračenje; (b) unutrašnja terapija zračenja ili brahiterapija; uključujući intersticijsku terapiju zračenja ili intraluminalnu terapiju zračenja; i/ili
(c) sistemska terapija zračenja, uključujući jod 131 i stroncijum 89
(xv) inhibitori signalizacije antigen receptora, uključujući inhibitore tirozin-kinaze slezine (Syk), kao što su fostamatinib (R788/R406), PRT062607, inhibitori brutonove tirozin-kinaze (Btk) kao što su PCI-32765, AVL-292, inhibitori protein kinaze C, kao što je kao sortrastaurin, inhibitori IKK/NFkB, inhibitori PI3-kinaze kao što su inhibitori CAL-101 (GS 1101), Enzastaurin, AZD8186, inhibitori PI3-kinaze kao što su inhibitori CAL-101 (GS1101), Enzastaurin, AZD8186, BCL6 inhibitori; i (xvi) regulatori hepatopoetskog saobraćaja ćelija, uključujući agense koji se odnose na CXSCR4 kao što su Plerixafor (rINN i USAN, takođe poznati kao MOZOBIL, JM 3100 i AMD3100), BKT140, Syk inhibitori kao što je fostamatinib, agensi koji ciljaju VLA-4 i agensi koji ciljaju CD44; i
(xvii) inhibitori degradacije proteazaom posredovanih proteina, uključujući inhibitore proteazoma kao što su Velcade™ (bortezomib), karfilzomib, inhibitori ubikvitin ligaza i inhibitori ubikuitin proteaza, inhibitori proteina nedidilacija, inhibitori proteolozne suomojlacije.
[0155] Takav zajednički tretman se može postići putem istovremenog, sekvencijalnog ili odvojenog doziranja pojedinačnih komponenti tretmana. Ovakvi kombinovani proizvodi koriste jedinjenja ovog pronalaska, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u okviru doznog opsega opisanog ovde i drugi farmaceutski-aktivan agens u okviru odobrenog doznog opsega.
[0156] Pored njegove upotrebe u terapijskoj medicini, jedinjenja formule (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) i/ili (Ie) i njihove farmaceutski prihvatljive soli takođe su korisna kao farmakološki alati u razvoju i standardizaciji in vitro i in vivo test sistema za procenu efekata inhibitora Bcl-2 i/ili Bcl-XLkod laboratorijskih životinja kao što su mačke, psi, zečevi, majmuni, pacovi i miševi, kao i deo potrage za novim terapijskim agensima.
[0157] U bilo kom od gore pomenutih farmaceutskih sastava, procesa, upotreba, lekova i proizvodnih osobina predmetnog pronalaska, takođe se primenjuju bilo koja alternativna otelotvorenja jedinjenja iz ovog pronalaska.
PRIMERI
[0158] Pronalazak će sada biti dalje opisan uzimajući u obzir sledeće ilustrativne primere u kojima, osim ako nije drugačije navedeno:
(i) temperature se daju u stepenima Celzijusa (°C); operacije se izvode na sobnoj temperaturi ili temperaturi okoline, odnosno u opsegu od 18-25°C;
(ii) organski rastvori su osušeni preko anhidrovanog magnezijum sulfata, osim ako nije drugačije naznačeno; isparavanje organskog rastvarača vršeno je pomoću rotacionog isparivača pod sniženim pritiskom (4,5 - 30 mmHg) sa temperaturom kupke do 60°C;
(iii) kolonska hromatografija označava fleš hromatografiju na silika gelu; tankoslojna hromatografija (TLC) izvedena na pločama sa silika gelom;
(iv) generalno, tok reakcija praćen je se TLC ili tečnom hromatografijom/masenom spektroskopijom (LC/MS), a reakcije su date samo za ilustraciju;
(v) krajnji proizvodi imaju zadovoljavajući spektar nuklearne magnetne rezonance (NMR) i/ili maseni spektar;
(vi) prinosi su dati samo za ilustraciju i nisu nužno oni koji se mogu dobiti uz pomoć marljivog procesa; pripreme su ponovljene ako je potrebno više materijala;
(vii) kada su dati, NMR podaci su u obliku vrednosti delta za glavne dijagnostičke protone, dati delimično po milionu (ppm) u odnosu na tetrametilsilan (TMS) kao interni standard;
(viii) hemijski simboli imaju svoje uobičajeno značenje;
(ix) u slučaju da nomenklatura dodeljena datom jedinjenju ne odgovara strukturi jedinjenja opisanom ovde, struktura će kontrolisati;
(x) odnos rastvarača dat je u zapremina : zapremina (v/v) odnosu;
(xi) „ISCO“ se odnosi na hromatografiju sa normalnom faznom fleš kolonom koristeći prethodno upakovane kertridže silika gela (12 g, 40 g itd.), koja se koristi u skladu sa uputstvima proizvođača i dobijena je od ISCO, Inc, 4700 Superior Street Lincoln, NE , U.S.A.;
1
(xii) „Gilson kolona“ odnosi se na HPLC-kolonu sa reverznom fazom YMC-AQC18 sa dimenzijama 20 mm/100 i 50 mm/250 u H2O/MeCN sa 0,1% TFA kao mobilnom fazom, osim ako nije drugačije naznačeno i korišćeno u skladu sa uputstvima proizvođača , dobijeno od Gilson, Inc.3000 Parmenter Street, Middleton, WI 53562-0027, U.S.A.; ili na Atlantis T3 HPLC kolonu sa reverznom fazom (Waters Corp., 34 Maple St., Milford, MA 01757, U.S.A) dimenzija 20 mm/100 i 50 mm/250 u H2O/MeCN sa 0,1% TFA kao mobilnom faza osim ako nije drugačije naznačeno. Obe kolone su korišćene pomoću preparativne HPLC (High Performance Liquid Chromatography) instrumenta dobijenog od Gilson, Inc.3000 Parmenter Street, Middleton, WI 53562-0027, U.S.A., prema uputstvima proizvođača;
(xiii) „SFC (Super Critical Fluid Chromatography)“ odnosi se na analitički SFC (ASC-1000 Analytical SFC System sa detektorom diodnih nizova, ili AMS-1000 Analytical SFC/MS System s adetektorom diodnih nizova i masenog spektrometra) i/ili preparativni SFC (APS-1000 AutoPrep Preparative SFC, ili MultiGram III SFC), koji se koristi sa ugljen dioksidom prema uputstvu proizvođača, dobijen od Waters Corp., 34 Maple Street, Milford, MA 01757, U.S.A;
(xiv) Chiralpak® kolone (npr., tip „IA“, „IB“ i/ili „IC“) se koriste u skladu sa uputstvima proizvođača dobijenih od Chiral Technologies, Inc.800 North Five Points Road West Chester, PA19380, USA;
(xv) Enantiomerni višak za svaki pojedinačni enantiomer (e.e.):>% izračunat korišćenjem površinski procenat na 220 nm ili 254 nm, osim ako nije drugačije naznačeno;
(xvi) Dijastereomerni višak za svaki pojedinačni dijastereomer (d.e.):>% izračunat korišćenjem površinski procenat na 220 nm ili 254 nm, osim ako nije drugačije naznačeno;
(xvii) Specifična rotacija [a] izračunata je na osnovu jednačine: [α] = (100·α)/(l·c), α je primećena rotacija, l je dužina putanje i c je koncentracija jedinjenja;
(xviii) Primećene optičke rotacije su merene pomoću PerkinElmer Model 341 Polarimeter, dobijenog od PerkinElmer, 940 Winter Street, Waltham, MA 02451, USA;
(xix) FT-IR (Furijer-transformisana infracrvena spektroskopija) spektri su mereni pomoću Nicolet Magna 560 FTIR (Thermo Fisher Scientific 81 Wyman Street, Waltham, MA 02454 USA) opremljenim sa skenerom Harrick SplitPea™ ATR
2
assembly32, 4000-600 cm<-1>, uzorak primenjen direktno na ATR površinu, pozadina prikupljena pre početka uzorka, a zatim uzet uzorak kao oduzimanje od pozadine; (xx) maseni spektri su dobijeni kada su uzorci bili odvojeni pomoću tečne hromatografije sa reverznom fazom (LC) i detektovani masnom spektrometrijom (ES) elektrolitske jonizacije (MS) u pozitivnom i negativnom jonu; date su vrednosti za m/z; uopšteno, prijavljeni su samo joni koji ukazuju na roditeljsku masu; i ako nije drugačije naznačeno, naveden maseni jon je (M+H)<+>ili (M-H)<+>; i
(xxi) Koriste se sledeće skraćenice:
Cbz
benziloksikarbonil;
DCM
dihlorometan;
DCE
1,2-dihloroetan;
HPLC
tečna hromatografija visokih performansi;
DIPEA
N, N-diizopropiletilamin;
DMF
N, N-dimetilformamid;
EDC
1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorid;
HOBt
1-hidroksibenzotriazol hidrat;
THF
tetrahidrofuran;
DMAP
4-dimetilaminopiridin;
DMSO
dimetil sulfoksid;
EtOAc
etil acetat;
Et2O
dietil etar;
r.t./R.T.
sobna temperatura;
o/n
preko noći;
hr(s)
sat(i);
min(s)
minut(i);
DMA
N, N-dimetilacetamid;
TEA
trietilamin;
TASF
tris(dimetilamino) sulfonijum difluorotrimetilsilikat; i
HATU
2- (7-Aza-1H-benzotriazol-1-il) -1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat
MEĐUPROIZVOD 1
(R)-benzil 2,5-dioksotetrahidrofuran-3-ilkarbamat
[0159]
[0160] Smeša (R)-2-(benziloksikarbonilamino)sukcinske kiseline (Aldrich, 30 g, 112,26 mmol) i anhidrida sirćetne kiseline (65,7 ml, 696,02 mmol) je mešana preko noći na sobnoj temperaturi tokom čega je reakciona smeša postala bistra. Isparljiva materija je uklonjena pod smanjenim pritiskom (temperatura vodene kupke 65 °C) i koncentrat je azeotropovan sa toluenom (3 x 50 ml) i dobijeno je jedinjenje iz naslova nakon sušenja tokom 48 sati na 60 °C pod visoko vakuumskom pumpom (28,0 g, prinos: skoro kvantitativan).
[0161]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,94 (dd, 1 H) 3,28 (dd, 1 H) 4,61 - 4,82 (m, 1 H) 5,08 (s, 2 H) 7,21 - 7,51 (m, 5 H) 8,16 (d, 1 H)
4
Optička rotacija:
[0162]
Koncentracija: 0,14 g/dL
Lampa: natrijum
Talasna dužina: 589 nm
Temperatura: 20° C
Dužina putanje: 10 cm
Zapremina ćelije: 1 ml
Rastvarač: CH2Cl2
[α]=+13
MEĐUPROIZVOD 2
(R)-3-(benziloksikarbonilamino)-4-hidroksibuterna kiselina
[0163]
[0164] Rastvor (R)-benzil 2,5-dioksotetrahidrofuran-3-ilkarbamata (MEĐUPROIZVOD 1, 53,28 g, 213,79 mmol) u THF (330 ml) je dodat tokom perioda od 4 sata koristeći levak za dodavanje smeši natrijum borohidrida (8,09 g, 213,79 mmol) u THF (330 ml) na 0 °C. Nakon što je dodavanje završeno, smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana tokom 2 sata. Rastvor je zatim koncentrisan pod smanjenim pritiskom do 1/4 originalne zapremine, ohlađen do 0 °C, i pažljivo ugašen sporim dodavanjem vode (400 ml). Smeša je zakiseljena do pH 4 sa IN vodenom hlorovodoničnom kiselinom i ekstrakovana sa Et2O (5 x 300 ml).
Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrisani u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (45,9 g, prinos: 85%).
[0165]<1>H NMR (300 MHz, METANOL-d4) δ ppm 2,41 - 2,54 (m, 1 H) 2,56 - 2,70 (m, 1 H) 3,33 (dt, 2 H) 3,42 - 3,65 (m, 2 H) 3,95 - 4,12 (m, 1 H) 5,01 - 5,22 (m, 2 H) 7,14 - 7,46 (m, 5 H).
[0166] LCMS: (ESI) m/z 254,1 [M+H]<+>.
Optička rotacija:
Koncentracija: 0,14 g/dL
Lampa: natrijum
Talasna dužina: 589 nm
Temperatura: 20° C
Dužina putanje: 10 cm
Zapremina ćelije: 1 ml
Rastvarač: CH2Cl2
[α]=+13
MEĐUPROIZVOD 3
(R)-benzil 5-oksotetrahidrofuran-3-ilkarbamat
[0168]
[0169] (R)-3-(Benziloksikarbonilamino)-4-hidroksibuterna kiselina (MEĐUPROIZVOD 2, 27,7 g, 109,38 mmol) je rastvorena u toluenu (648 ml). p-Toluenesulfonska kiselina (367 mg, 2,13 mmol) je dodata rastvoru i rezultujuća smeša je zagrejana na refluksu pod Dean-Stark uslovima tokom 3 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrisana u vakuumu. Dietil eter (200 ml) je dodat, i formiranje kristala je primećeno nakon uspravljanja. Kristali su filtrirani u vakuumu. Matične tečnosti su koncentrisane u vakuumu i dodatni dietil eter (40 ml) je dodat. Još kristala se pojavilo i oni su filtrirani u vakuumu. Obe grupe kristala su kombinovane kako bi se dobio proizvod iz naslova (22,8 g, prinos: 83%).
[0170]<1>H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 2,49 (dd, 1 H) 2,76 - 2,94 (m, 1 H) 4,24 (d, 1 H) 4,42 - 4,61 (m, 2 H) 5,03 - 5,24 (m, 3 H) 7,27 - 7,46 (m, 5 H).
[0171] LCMS: (ESI) m/z 234 [M-H]<+>.
Optička rotacija:
[0172]
Koncentracija: 0,155 g/dL
Lampa: natrijum
Talasna dužina: 589 nm
Temperatura: 20° C
Dužina putanje: 10 cm
Zapremina ćelije: 1 ml
Rastvarač: CH2Cl2
[α]=+13
MEĐUPROIZVOD 4
(R)-metil 3-(benziloksikarbonilamino)-4-hidroksibutanoat
[0173]
[0174] (R)-Benzil 5-oksotetrahidrofuran-3-ilkarbamat (MEĐUPROIZVOD 3, 27,0 g, 114,78 mmol) je rastvorena u metanolu (75 ml) i trietilamin (75 ml) je dodat na sobnoj temperaturi. Rezultujućoj smeši je dopušteno da se meša preko noći na toj temperaturi. Smeša je koncentrisana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Ovaj materijal je korišćen da se pripremi MEĐUPROIZVOD 5 bez daljeg prečišćavanja.
[0175]<1>H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 2,67 (d, 2 H) 3,60 - 3,72 (m, 3 H) 3,70 - 3,78 (m, 1 H) 4,00 - 4,15 (m, 2 H) 5,03 - 5,18 (m, 2 H) 5,52 (br. s., 1 H) 7,28 - 7,42 (m, 5 H).
MEĐUPROIZVOD 5
(R)-metil 3-(benziloksikarbonilamino)-4-(feniltio)butanoat
[0176]
[0177] Rastvoru benzentiola (11,16 ml, 108,65 mmol), (R)-metil 3-(benziloksikarbonilamino)-4-hidroksibutanoata (MEĐUPROIZVOD 4, 26,4 g, 98,77 mmol) i tributilphosfina (34,5 ml, 138,28 mmol) u ne-vodenom THF (350 ml) pod atmosferom azota je dodat. Rastvor (E)-diazen-1,2-diilbis(piperidin-1-ilmetanon) (34,9 g, 138,22 mmol) u nevodenom THF (350 ml) je dodat kapanjem tokom perioda od 30 minuta. Tokom dodavanja beli talog se formirao i mešanje je nastavljeno tokom 2 sata nakon što je dodavanje završeno. Beli talog je filtriran i isparavanje isparljivih materija pod smanjenim pritiskom dalo je ostatak, koji je pročišćen kolonskom hromatografijom (ISCO, eluirano sa 0→100% EtOAc/heksani) kako bi se dobio proizvod iz naslova (25,0 g, prinos: 70%).
[0178]<1>H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 2,59 - 2,73 (m, 1 H) 2,75 - 2,88 (m, 1 H) 3,04 - 3,19 (m, 1 H) 3,21 - 3,37 (m, 1 H) 3,57 - 3,69 (m, 3 H) 4,08 - 4,24 (m, 1 H) 5,00 -5,14 (m, 2 H) 5,46 (br. s., 1 H) 7,14 - 7,48 (m, 10 H).
MEĐUPROIZVOD 6
4-fluoro-3-(trifluorometilsulfonil)benzensulfonamid
[0179]
[0180] Smeša hlorosulfonske kiseline (49,3 ml, 736,31 mmol) i 1-fluoro-2-(trifluorometilsulfonil)benzena (60,0 g, 262,9 mg) je zagrejana na 125 °C tokom 18 sati. Reakcionoj smeši je dopušteno da se ohladi do sobne temperature i zatim je sipana pažljivo u 500 ml izdrobljenog leda. Smeša je ekstrakovana sa etil acetatom (3 x 300 ml) i kombinovani organski sloj je opran sa vodom (300 ml), fiziološkim rastvorom (300 ml), osušena preko natrijum sulfata, i koncentrisana pod smanjenim pritiskom. Koncentrat je rastvoren u izopropil alkoholu (1200 ml) i ohlađen do -65 °C. Rastvor amonijum hidroksida (280 ml) je dodat pri takvoj stopi da unutrašnja temperatura nije porasla preko -60 °C. Nakon što je dodavanje završeno, reakcionoj smeši je dopušteno da se zagreje do 0 °C preko 1,5 sati. Rastvor je zatim ohlađen nazad do otprilike -50 °C i zakiseljena dodavanjem kapanjem koncentrisane HCl (240 ml) što rezultuje formiranjem belog taloga. Čvrsta materija je filtrirana i filtrat je koncentrisan pod smanjenim pritiskom da se uklone isparljive materije. Rezultujuća smeša je filtrirana i kombinovana prikupljena čvrsta materija je oprana sa vodom (200 ml). Filtrat je dalje ekstrakovan sa EtOAc (2 x 250 ml) i kombinovana prikupljena čvrsta materija je oprana sa vodom i fiziološkim rastvorom, i osušena preko natrijum sulfata i filtrirana. Koncentracija isparljivih materija pod smanjenim pritiskom dala je ulje, koje je kristalizovano iz etil acetata/heksana kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (45,0 g, prinos: 56%).
[0181]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,70 - 7,90 (m, 2 H) 7,98 (dd, 1 H) 8,32 - 8,60 (m, 2 H).
[0182] LCMS: (ESI) m/z 306 [M-H]<+>.
MEĐUPROIZVOD 7
(R)-metil 4-(feniltio)-3-(4-sulfamoil-2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino)-butanoat [0183]
[0184]
Korak 1: Rastvor (R)-metil 3-(benziloksikarbonilamino)-4-(feniltio)butanoata (MEĐUPROIZVOD 5, 25,6 g, 71,22 mmol), i TFA (200 ml) je zagrejan na refluksu tokom 1 sata. Višak reagensa je uklonjen pod smanjenim pritiskom i koncentrat je azeotropovan sa 50 ml DCM kako bi se dobila (R)-metil 3-amino-4-(feniltio)butanoat, so trifluorosirćetna kiseline, koja je korišćena u pripremi MEĐUPROIZVODA 7, KORAK 2 bez daljeg prečišćavanja.
Korak 2: 4-Fluoro-3-(trifluorometilsulfonil)benzensulfonamid (MEĐUPROIZVOD 6, 21,67 g, 71,22 mmol) i DIPEA (129 ml, 738 mmol) su dodati rastvoru (R)-metil 3-amino-4-(feniltio)butanoata, soli trifluorosirćetne kiselina (MEĐUPROIZVOD 7, KORAK 2) u DMF (20 ml). Rezultujuća reakciona smeša je zagrejana na 50 °C tokom 1,5 sati, dopušteno joj je da se ohladi do sobne temperature, rastvorena je sa etil acetatom (500 ml), i oprana sa vodom (250 ml) i fiziološkim rastvorom (250 ml). Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran, i koncentrisan pod smanjenim pritiskom. Koncentrat je pročišćen kolonskom hromatografijom (ISCO, eluirano sa 0→ 30 % EtOAc/DCM tokom 54 minuta) kako bi se dobio proizvod iz naslova (20,5 g, prinos: 56%).
[0185]<1>H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 2,75 - 2,88 (m, 2 H) 3,06 - 3,20 (m, 2 H) 3,63 - 3,76 (m, 3 H) 4,04 - 4,21 (m, 1 H) 4,84 (s, 1 H) 6,55 (d, 1 H) 7,19 - 7,49 (m, 5 H) 7,85 (dd, 1 H) 8,28 (d, 1 H).
[0186] LCMS: (ESI) m/z 511 [M-H]<+>.
MEĐUPROIZVOD 8
(R)-4-(feniltio)-3-(4-sulfamoil-2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino) buterna kiselina [0187]
[0188] 100 ml boca je napunjena sa (R)-metil 4-(feniltio)-3-(4-sulfamoil-2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino)butanoatom (MEĐUPROIZVOD 7, 7,5 g, 14,63 mmol) i THF (117 ml), MeOH (39 ml) i voda (39 ml) su dodati sekvencijalno. LiOH (1,05 g, 43,9 mmol) je dodat rastvoru i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakciona smeša je koncentrisana pod smanjenim pritiskom da se uklone isparljive materije, i ohlađena do 0 °C. Vodeni rastvor HCl (IN) je dodat kapanjem rastvoru i rezultujuća smeša je filtrirana. Filtrat je osušeni pod visokim vakuumom na 60 °C kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6,8 g, prinos: 93%).
[0189]<1>H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 2,70 - 3,02 (m, 2 H) 3,04 - 3,26 (m, 2 H) 4,01 - 4,20 (m, 1 H) 4,95 (s, 2 H) 6,54 (d, 1 H) 7,29 - 7,49 (m, 5 H) 7,85 (dd, 1 H) 8,26 (d, 1 H).
[0190] LCMS: (ESI) m/z 497 [M-H]<+>.
MEĐUPROIZVOD 9
2-bromo-4'-hlorobifenil
[0191]
[0192] Natrijum karbonat (19,8 g, 186,81 mmol) i tetrakis(trifenilphosphine)palladium(0) (1,05 g, 0,90 mmol) su dodati rastvoru 1,2-dibromobenzena (12,8 ml, 105,98 mmol) i 4-hlorofenilboronske kiseline (14,1 g, 90,08 mmol) u toluenu (170 ml) i vodi (80 ml). Smeša je isprana sa azotom i zagrejana na refluksu preko noći. Reakcionoj smeši je dopušteno da se ohladi do sobne temperature, i podeljena je između zasićenog vodenog NH4Cl i etil acetata (500 ml). Organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i isparljiva materija je isparena pod smanjenim pritiskom kako bi se dobio ostatak. Ostatak je pročišćen kolonskom hromatografijom (ISCO, 330g silika gel kolona, eluirano sa 100% heksanima) kako bi se dobio proizvod iz naslova (17,0 g, prinos: 71 %).
[0193]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,34 (td, 1 H) 7,37 - 7,45 (m, 3 H) 7,45 - 7,50 (m, 1 H) 7,50 - 7,56 (m, 2 H) 7,75 (d, 1 H).
[0194] GC-MS: 268 [M]
MEĐUPROIZVOD 10
(R)-(4'-hlorobifenil-2-il)(piperidin-4-il)metanol i (S)-(4'-hlorobifenil-2-il)(piperidin-4-il)metanol, smeša enantoimera
[0195]
[0196] n-Butil litijum (29,4 mL, 47,09 mmol) je dodat kapanjem rastvoru 2-bromo-4'-hlorobifenila (MEĐUPROIZVOD 9, 12 g, 44,85 mmol) u THF (220 ml) pod azotom, na-78 °C. Rezultujuća obojena smeša je mešana na -78 °C tokom 30 minuta i rastvor tert-butil 4-formilpiperidin-1-karboksilata (10,04 g, 47,09 mmol) je dodat u THF (15 ml). Reakcionoj smeši je dopušteno da se zagreje do 0 °C tokom 3 sata i zatim je ugašen sa rastvorom
1
zasićenog vodenog NH4Cl. Vodeni sloj je ekstrakovan sa etil acetatom (3 x) i kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko MgSO4. Smeša je filtrirana i isparavanje isparljivih materija pod smanjenim pritiskom dalo je ostatak, koji je pročišćen kolonskom hromatografijom (ISCO, 330g silika gel kolona, eluirano sa 0→40 % EtOAc/heksani) kako bi se dobio tert-butil 4-[(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil]piperidin-1-karboksilat kao smeša enantoimera.
MEĐUPROIZVOD 10A
(R)-(4'-hlorobifenil-2-il)(piperidin-4-il)metanol i (S)-(4'-hlorobifenil-2-il)(piperidin-4-il)metanol, smeša enantoimera
[0197]
[0198] Kao alternativna procedura pripremi MEĐUPROIZVODA 10, (R)-(4'-hlorobifenil-2-il)(piperidin-4-il)metanol i (S)-(4'-hlorobifenil-2-il)(piperidin-4-il)metanola, smeša enantoimera, je pripremljena prema Koracima 1 i 2 kako sledi.
[0199] Korak 1: Zagrevanjem-osušena 50 ml boca sa okruglim dnom je napunjena, pod azotom, sa i-PrMgCl/LiCl kompleksom (1,3 M u THF, 12,0 ml, 15,6 mmol). Boca je ohlađena do otprilike -15 °C) i 2-bromo-4'-hlorobifenil (MEĐUPROIZVOD 9, 4,01 g, 14,99 mmol) je dodat. Rezultujuća smeša je mešana na -15 °C tokom 1 sata, zatim na 0 °C tokom 2,5 sati i zatim joj je dopušteno da se zagreje do sobne temperature preko noći. Reakciona smeša ohlađena do 0 °C i tert-butil 4-formilpiperidin-1-karboksilat (3,53 g, 16,35 mmol) u THF (5,0 ml) je dodat kapanjem preko otprilike 5 minuta i rezultujućoj smeši je dopušteno da se meša tokom 90 minuta na toj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog NH4Cl (30 ml) i ekstrakovana sa EtOAc (4 x 60 ml). Organski sloj je osušen (MgSO4), filtriran, i isparen pod smanjenim pritiskom. Koncentrat je pročišćen kolonskom hromatografijom (ISCO, 120 g silika gel kolona, eluirano sa 100% heksanima →50% EtOAc/heksani i potom sa 0→ 3% MeOH/DCM) kako bi se dobili (R)-tert-butil 4-((4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-karboksilat i (S)-tert-butil 4-((4'-
2
hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-karboksilat, smeša enantoimera (2,04 g, prinos: 43%).
[0200]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,61 (qd, 1 H) 0,81 - 0,96 (m, 2 H) 1,33 (s, 9 H) 1,50 - 1,63 (m, 1 H) 1,74 - 1,85 (m, 1 H) 3,63 - 3,78 (m, 1 H) 3,81 - 3,93 (m, 1 H) 4,28 (dd, 1 H) 5,21 (d, 1 H) 7,12 (d, 1 H) 7,26 - 7,38 (m, 3 H) 7,41 (t, 1 H) 7,50 (d, 2 H) 7,56 (d, 1 H).
[0201] LCMS: (ESI) m/z 424 [M+Na]<+>
[0202] Korak 2: (R)-tert-butil 4-((4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-karboksilat i (S)-tert-butil 4-((4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-karboksilat, smeša enantoimera (MEĐUPROIZVOD 10, KORAK 1, 1,0 g, 2,49 mmol) je rastvorena u DCM (10,0 ml) i MeOH (0,4 ml) i tretirana sa TFA (10,0 ml) na sobnoj temperaturi. Rezultujuća smeša je mešana na toj temperaturi tokom 40 minuta i isparljiva materija je isparena pod smanjenim pritiskom. Ostatak je rastvoren u EtOAc (50 ml), opran sa zasićen vodeni natrijum bikarbonatom (100 ml) i vodom (50 ml), osušen (MgSO4), filtriran, i isparen pod vakuumom kako bi se dobio proizvod iz naslova (701 mg, prinos: 92%) kao bistra guma, koja je kristalizovala nakon uspravljanja.
[0203]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,59 (qd, 1 H) 0,75 - 0,94 (m, 2 H) 1,40 - 1,53 (m, 1 H) 1,71 - 1,83 (m, 1 H) 2,15 (td, 1 H) 2,22 - 2,35 (m, 1 H) 2,61 - 2,71 (m, 1 H) 2,77 -2,87 (m, 1 H) 4,25 (dd, 1 H) 5,08 (d, 1 H) 7,11 (d, 1 H) 7,25 - 7,31 (m, 1 H) 7,31 - 7,37 (m, 2 H) 7,40 (t, 1 H) 7,47 - 7,52 (m, 2 H) 7,54 (d, 1 H).
[0204] LCMS: (ESI) m/z 302 [M+H]<+>.
MEĐUPROIZVOD 11
(R)-etil 4-(4-((4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)benzoat i (S)-etil 4-(4-((4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)benzoat
[0205]
[0206] DIPEA (11 ml, 63 mmol) je dodat u rastvor (4'-hlorobifenil-2-il)(piperidin-4-il)metanola (MEĐUPROIZVOD 10, 6,41g, 21,24 mmol) i etil 4-fluorobenzoata (6,25 ml, 42,59 mmol) u suv DMSO (25 ml). Rezultujući rastvor je zagrejan na 120 °C tokom 20 sati, i još trietilamina (12,2 ml, 87,67 mmol) je dodato. Rastvor je zagrejan na 120 °C tokom dodatnih 24 sata i zatim je podeljen između etil acetata(500 ml) i zasićenog vodenog NH4Cl rastvora (250 ml). Organski sloj je opran sa vodom, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrisan pod smanjenim pritiskom kako bi dao ostatak. Ovaj ostatak je pročišćen kolonskom hromatografijom (ISCO, 120 g silika kolona, eluirano sa 0→65% EtOAc/heksani) kako bi se dobio proizvod iz naslova (5,12 g, prinos: 54%) kao smeša enantoimera.
[0207] R i S enantiomeri proizvoda iz naslova su razdvojeni koristeći Chiral SFC, (Chiralpak IA kolona).
Dimenzije kolone: 21 x 250 mm, 5 µ
Modifikator: 35% izopropanol
Stopa preseka (ml/min): 60
Izlazni pritisak (bar): 100
Detekcija (nm): 220
MEĐUPROIZVOD 11A (prvo eluirano jedinjenje)
(R)-etil 4-(4-((4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1 -il)benzoat
[0208] Prvo eluirano jedinjenje imalo je vreme zadržavanja od 4,97 minuta.
[0209]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,84 (qd, 1 H) 0,98 - 1,17 (m, 2 H) 1,27 (t, 3 H) 1,60 - 1,73 (m, 1 H) 1,85 - 1,95 (m, 1 H) 2,52 - 2,61 (m, 1 H) 2,63 - 2,74 (m, 1 H) 3,64 -
4
3,73 (m, 1 H) 3,80 - 3,90 (m, 1 H) 4,21 (q, 2 H) 4,31 (dd, 1 H) 5,23 (d, 1 H) 6,85 (d, 2 H) 7,14 (dd, 1 H) 7,28 - 7,38 (m, 3 H) 7,43 (td, 1 H) 7,46 - 7,52 (m, 2 H) 7,56 - 7,62 (m, 1 H) 7,71 (d, 2 H).
[0210] LCMS: (ESI) m/z 450 [M+H]<+>.
Optička rotacija:
[0211]
Koncentracija: 0,1 g/dL
Lampa: natrijum
Talasna dužina: 589 nm
Temperatura: 20° C
Dužina putanje: 10 cm
Zapremina ćelije: 1 ml
Rastvarač: DCM
[α]=+107
MEĐUPROIZVOD 11B (drugo eluirano jedinjenje)
(S)-etil 4-(4-((4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1 -il)benzoat
[0212] Drugo eluirano jedinjenje imalo je vreme zadržavanja od 6,72 minuta.
[0213]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,84 (qd, 1 H) 0,98 - 1,17 (m, 2 H) 1,27 (t, 3 H) 1,61 - 1,73 (m, 1 H) 1,85 - 1,94 (m, 1 H) 2,52 - 2,61 (m, 1 H) 2,63 - 2,74 (m, 1 H) 3,65 -3,73 (m, 1 H) 3,80 - 3,89 (m, 1 H) 4,21 (q, 2 H) 4,31 (dd, 1 H) 5,23 (d, 1 H) 6,85 (d, 2 H) 7,14 (dd, 1 H) 7,28 - 7,38 (m, 3 H) 7,43 (td, 1 H) 7,46 - 7,52 (m, 2 H) 7,56 - 7,62 (m, 1 H) 7,71 (d, 2 H).
[0214] LCMS: (ESI) m/z 450 [M+H]<+>.
Optička rotacija:
[0215]
Koncentracija: 0,1 g/dL
Lampa: natrijum
Talasna dužina: 589 nm
Temperatura: 20° C
Dužina putanje: 10 cm
Zapremina ćelije: 1 ml
Rastvarač: DCM
[α]=-116
MEĐUPROIZVOD 12
(R)-etil 4-(4-((tert-butildimetilsililoksi)(4'-hlorobifenil-2-il)metil)piperidin-1-il)benzoat [0216]
[0217] 2,6-Lutidin (1,128 ml, 9,68 mmol) je dodat rastvoru (R)-etil 4-(4-((4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)benzoat (MEĐUPROIZVOD 11A (prvo eluirano jedinjenje), 1,74 g, 3,87 mmol) u DCM (10 ml) na 0 °C. tert-Butildimetilsilil trifluorometanesulfonat (1,3 ml, 5,81 mmol) je dodat kapanjem pomoću šprica na 0 °C i rezultujućoj smeši je dopušteno da se zagreje do sobne temperature tokom 10 minuta. Isparavanje isparljivih materija pod smanjenim pritiskom dalo je ostatak, koji je pročišćen kolonskom hromatografijom (ISCO, 80 g silikon kolona, eluirano sa 0→10% EtOAc/heksani) kako bi se dobio proizvod iz naslova (2,1 g, prinos: skoro kvantitivan).
[0218]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm -0,23 (s, 3 H) -0,06 (s, 3 H) 0,86 (s, 9 H) 1,22 - 1,48 (m, 6 H) 1,73 - 1,83 (m, 1 H) 2,53 - 2,70 (m, 2 H) 3,70 - 3,78 (m, 1 H) 3,80 -3,89 (m, 1 H) 4,32 (q, 2 H) 4,56 - 4,65 (m, 1 H) 6,82 (d, 2 H) 7,10 - 7,15 (m, 1 H) 7,22 (d, 2 H) 7,28 - 7,33 (m, 1 H) 7,36 - 7,43 (m, 3 H) 7,59 (d, 1 H) 7,89 (d, 2 H).
[0219] LCMS: (ESI) m/z 564 [M+H]<+>.
MEĐUPROIZVOD 13
(R)-4-(4-((tert-Butildimetilsililoksi)(4'-hlorobifenil-2-il)metil)piperidin-1-il)benzojeva kiselina
[0220]
[0221] Litijum hidroksid (1,42 g, 59,29 mmol) je dodat smeši od (R)-etil 4-(4-((tertbutildimetilsililoksi)(4'-hlorobifenil-2-il)metil)piperidin-1-il)benzoat (MEĐUPROIZVOD 12, 3,83 g, 6,78 mmol) u THF (27 ml), MeOH (9 ml) i voda (1 ml). Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i zatim isparljiva materija je uklonjena pod smanjenim pritiskom. Koncentrat je pročišćen kolonskom hromatografijom (ISCO, 80g silika kolona, eluirano sa 0→80 % EtOAc/heksani) kako bi se dobio proizvod iz naslova (3,24 g, prinos: 89%).
[0222]<1>H NMR (400 MHz, DIHLORMETAN-d2) δ ppm -0,23 (s, 3 H) -0,06 (s, 3 H) 0,85 (s, 9 H) 1,19 - 1,49 (m, 3 H) 1,52 - 1,64 (m, 1 H) 1,70 - 1,80 (m, 1 H) 2,57 - 2,73 (m, 2 H) 3,75 -3,84 (m, 1 H) 3,85 - 3,94 (m, 1 H) 4,61 (d, J=4,80 Hz, 1 H) 6,82 (d, J=9,09 Hz, 2 H) 7,13 (dd, J=7,58, 1,26 Hz, 1 H) 7,24 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,30 (td, J=7,45, 1,52 Hz, 1 H) 7,35 -7,45 (m, 3 H) 7,60 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,85 - 7,92 (m, 2 H).
[0223] LCMS: m/z 536 [M+H]<+>.
MEĐUPROIZVOD 14
1-(2-(tert-Butildifenilsililoksi)etil)piperazin
[0224]
[0225] 2-(Piperazin-1-il)etanol (1,000 g, 7,68 mmol) je rastvoren u DCM (35,1 ml) i piridini(0,932 ml, 11,52 mmol) praćen sa DMAP (0,094 g, 0,77 mmol) je dodat. tertbutilhlorodifenilsilan (2,368 ml, 9,22 mmol) je dodat rastvoru i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrisana pod smanjenim pritiskom i koncentrat je pročišćen kolonskom hromatografijom (ISCO, eluirano sa 10% MeOH/DCM) kako bi se dobio proizvod iz naslova (2,73 g, prinos: 96 %).
[0226] LCMS: (ESI) m/z 369 [M+H]<+>.
MEĐUPROIZVOD 15
(R)-4-(4-(4-(2-(tert-butildifenilsililoksi)etil)piperazin-1-il)-4-okso-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)benzensulfonamid
[0227]
[0228] HATU (0,915 g, 2,41 mmol) i DIPEA (0,701 ml, 4,01 mmol) su dodati sekvencijalno rastvoru (R)-4-(feniltio)-3-(4-sulfamoil-2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino) buterne kiseline (MEĐUPROIZVOD 8, 1,0 g, 2,01 mmol) i 1-(2-(tert-butildifenilsililoksi)etil)piperazina (MEĐUPROIZVOD 14, 0,894 g, 2,21 mmol) u DMA (2,0 ml). Dodatni DMA (1,7 ml) je dodat i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Smeša je rastvorena je sa EtOAc i organski sloj je opran sa H2O (2x), u NaHSO4(vodeni) i zasićenom vodenom NaHCO3. Organski sloj je osušen (Na2SO4), i koncentrisan pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2,0 g, prinos: kvantitativni), koje je korišćeno u pripremi MEĐUPROIZVODA 16 bez daljeg prečišćavanja.
[0229] LCMS: (ESI) m/z 849 [M+H]<+>.
MEĐUPROIZVOD 16
(R)-4-(4-(4-(2-(tert-Butildifenilsililoksi)etil)piperazin-1-il)-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)benzensulfonamid
[0230]
[0231] (R)-4-(4-(4-(2-(tert-Butildifenilsililoksi)etil)piperazin-1-il)-4-okso-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)benzensulfonamid (MEĐUPROIZVOD 15, 0,98 g, 1,15 mmol) je rastvoren u THF (4,6 ml), pod atmosferom azota, i rastvor boran-THF kompleksa (1M u THF; 6,93 ml, 6,93 mmol) je dodat. Smeša je rastvorena sa NH3u MeOH (7N, 20 ml) i mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrisana pod smanjenim pritiskom, rastvorena je sa EtOAc (75 ml), oprana sa vodom (40 ml), i osušena (Na2SO4). Isparavanje isparljivih materija pod smanjenim pritiskom dalo je koncentrat, koji je pročišćen kolonskom hromatografijom (ISCO, 40 g silika gel kolona, eluirano sa 0→100% EtOAc/ heksani) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (245 mg, prinos: 25%).
[0232] LCMS: (ESI) m/z 835 [M+H]<+>.
MEĐUPROIZVOD 17
2-(tert-butildifenilsililoksi)-N-etiletanamin
[0233]
[0234] Imidazol (1,53 g, 22,44 mmol) i rastvor tert-butilhlorodifenilsilana (4,63 g, 16,83 mmol) u DCM (10 ml) su dodati sekvencijalno rastvoru 2-(etilamino)etanol (1,099 ml, 11,22 mmol) u DCM (30 ml) i rezultujuća reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je rastvorena sa DCM i oprana sa IN vodenim NaHSO4i zasićenim vodenim NaHCO3. Organski sloj je osušen (Na2SO4), koncentrisan pod smanjenim pritiskom kako bi se dobio ostatak koji je pročišćen kolonskom hromatografijom (ISCO, 40 g silika gel kolona, eluirano sa 0→100% EtOAc/ heksani) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2,95 g, prinos: 80 %).
[0235] LCMS: (ESI) m/z 328 [M+H]<+>.
MEĐUPROIZVOD 18
(R)-N-(2-(tert-butildifenilsililoksi)etil)-N-etil-4-(feniltio)-3-(4-sulfamoil-2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino)butanamid
[0236]
[0237] 2-(tert-Butildifenilsililoksi)-N-etiletanamin (MEĐUPROIZVOD 17, 0,263 g, 0,80 mmol) u THF (2,5 ml), dietil 4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il fosfat (0,480 g, 1,60 mmol) i DIPEA (0,280 ml, 1,60 mmol) su dodati sekvencijalno rastvoru (R)-4-(feniltio)-3-(4-sulfamoil-2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino)buterne kiseline (MEĐUPROIZVOD 8, 0,4 g, 0,80 mmol) u THF (5,0 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakciona smeša je zatim koncentrisana pod smanjenim pritiskom, rastvorena je sa EtOAc i organski sloj je opran sa 1N vodenim NaHSO4i zasićenim vodenim NaHCO3. Organski sloj je osušen (Na2SO4), koncentrisan pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo ostatak, koji je pročišćen kolonskom hromatografijom (ISCO, 40 g silika gel kolona, eluirano sa 0→100% EtOAc/ heksani) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (590 mg, prinos: 91%).
[0238] LCMS: (ESI) m/z 808 [M+H]<+>.
MEĐUPROIZVOD 19
[0239] (R)-4-(4-((2-(tert-butildifenilsililoksi)etil)(etil)amino)-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)benzensulfonamid
[0240] (R)-N-(2-(tert-Butildifenilsililoksi)etil)-N-etil-4-(feniltio)-3-(4-sulfamoil-2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino)butanamid (MEĐUPROIZVOD 18, 0,59 g, 0,73 mmol) je rastvoren u THF (4,6 ml), pod atmosferom azota, i rastvor boran-THF kompleksa (1M u THF; 2,2 ml, 2,2 mmol) je dodat i rezultujući rastvor je mešan na temperaturi okruženja preko noći. Dodatni rastvor boran-THF kompleks (1M u aTHF; 2,2 ml, 2,2 mmol) je dodat. Rezultujuća smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom dalje 6 sata. Smeša je rastvorena sa NH3u MeOH (7N, 20 ml) i mešana na sobnoj temperaturi preko noći.
Reakciona smeša je koncentrisan pod smanjenim pritiskom, rastvorena je sa EtOAc (75 ml), oprana sa vodom (40 ml), i osušena (Na2SO4). Isparavanje isparljivih materija pod smanjenim pritiskom dalo je koncentrat, koji je pročišćen kolonskom hromatografijom (ISCO, 40 g silika gel kolona, eluirano sa 0→100% EtOAc/ heksani) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (280 mg, prinos: 48%).
[0241] LCMS: (ESI) m/z 796 [M+H]<+>.
MEĐUPROIZVOD 20
2-(tert-Butildifenilsililoksi)-N-metiletanamin
[0242]
[0243] Jedinjenje iz naslova (4,1 g, prinos: 49%) je pripremljeno koristeći proceduru sličnu onoj opisanoj tokom sinteze MEĐUPROIZVODA 17 koristeći 2-(metilamino)etanol (2,0 g, 26,6 mmol) kao početni materijal. Proizvod iz naslova je pročišćen kolonskom
1
hromatografijom (ISCO, 40 g silika gel kolona, eluirano sa 0→100 % DCM/ 10% MeOH u DCM sa 1% NH4OH).
[0244] LCMS: (ESI) m/z 314 [M+H]<+>.
MEĐUPROIZVOD 21
[0245] (R)-N-(2-(tert-butildifenilsililoksi)etil)-N-metil-4-(feniltio)-3-(4-sulfamoil-2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino)butanamid
Proizvod iz naslova (590 mg, prinos: 93%) je pripremljen koristeći proceduru sličnu onoj opisanoj tokom sinteze MEĐUPROIZVODA 18 koristeći (R)-4-(feniltio)-3-(4-sulfamoil-2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino)buternu kiselinu (MEĐUPROIZVOD 8, 400 mg, 0,8 mmol) i 2-(tert-butildifenilsililoksi)-N-metiletanamin (MEĐUPROIZVOD 20, 251 mg, 0,8 mmol) kao početne materijale. Proizvod iz naslova je pročišćen kolonskom hromatografijom (ISCO, 12 g silika gel kolona, eluirano sa 0→100 % EtOAc/heksani).
[0246] LCMS: (ESI) m/z 794 [M+H]<+>.
MEĐUPROIZVOD 22
(R)-4-(4-((2-(tert-butildifenilsililoksi)etil)(metil)amino)-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)benzensulfonamid
[0247]
[0248] Jedinjenje iz naslova (230 mg, prinos: 40%) je pripremljeno koristeći proceduru sličnu onoj opisanoj tokom sinteze MEĐUPROIZVODA 19 koristeći (R)-N-(2-(tertbutildifenilsililoksi)etil)-N-metil-4-(feniltio)-3-(4-sulfamoil-2-
2
(trifluorometilsulfonil)fenilamino)butanamid (MEĐUPROIZVOD 21, 590 mg, 0,74 mmol) kao početni materijal. Jedinjenje iz naslova je pročišćeno kolonskom hromatografijom (ISCO, 12 g silika gel kolona, eluirano sa 0→100 % EtOAc/heksani).
[0249] LCMS: (ESI) m/z 780 [M+H]<+>.
MEĐUPROIZVOD 23
Bis(2-(tert-butildifenilsililoksi)etil)amin
[0250]
[0251] Jedinjenje iz naslova (4,8 g, prinos: 87%) je pripremljeno koristeći proceduru sličnu onoj opisanoj tokom sinteze MEĐUPROIZVODA 17 koristeći 2,2'-azanediildietanol (1,0 g, 9,51 mmol) kao početni materijal. Proizvod iz naslova je pročišćen kolonskom hromatografijom (ISCO, 40 g silika gel kolona, eluirano sa 0→50 % EtOAc/heksani).
[0252] LCMS: (ESI) m/z 582 [M+H]<+>.
MEĐUPROIZVOD 24
(R)-N,N-Bis(2-(tert-butildifenilsililoksi)etil)-4-(feniltio)-3-(4-sulfamoil-2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino)butanamid
[0253]
[0254] Proizvod iz naslova (1,06 g, prinos: 83%) je pripremljen koristeći proceduru sličnu onoj opisanoj tokom sinteze MEĐUPROIZVODA 18 koristeći (R)-4-(feniltio)-3-(4-sulfamoil-2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino)buternu kiselinu (MEĐUPROIZVOD 8, 600 mg, 1,2 mmol) i bis(2-(tert-butildifenilsililoksi)etil)amin (MEĐUPROIZVOD 23, 0,700 g, 1,20 mmol) kao početne materijale. Proizvod iz naslova je pročišćen kolonskom hromatografijom (ISCO, 40 g silika gel kolona, eluirano sa 0→100% EtOAc/heksani).
[0255] LCMS: (ESI) m/z 1062 [M+H]<+>.
MEĐUPROIZVOD 25
[0256] (R)-4-(4-(Bis(2-(tert-butildifenilsililoksi)etil)amino)-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)benzensulfonamid
[0257] Proizvod iz naslova (800 mg, prinos: 77 %) je pripremljen koristeći proceduru sličnu onoj opisanoj tokom sinteze MEĐUPROIZVODA 19 koristeći (R)-N,N-bis(2-(tertbutildifenilsililoksi)etil)-4-(feniltio)-3-(4-sulfamoil-2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino)butanamid (MEĐUPROIZVOD 24, 1,05 g, 0,99 mmol) kao početni materijal. Proizvod iz naslova je pročišćen kolonskom hromatografijom (ISCO, 40 g silika gel kolona, eluirano sa 0→50 % EtOAc/heksani).
[0258] LCMS: (ESI) m/z 1048 [M+H]<+>.
MEĐUPROIZVOD 26
4-(4-((R)-(tert-butildimetilsililoksi)(4'-hlorobifenil-2-il)metil)piperidin-1-il)-N-(4-((R)-4-(4-(2-(tert-butildifenilsililoksi)etil)piperazin-1-il)-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)fenilsulfonil)benzamid
[0259]
4
[0260] (R)-4-(4-((tert-butildimetilsililoksi)(4'-hlorobifenil-2-il)metil)piperidin-1-il)benzojeva kiselina (MEĐUPROIZVOD 13, 56,5 mg, 0,11 mmol), (R)-4-(4-(4-(2-(tertbutildifenilsililoksi)etil)piperazin-1-il)-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)benzensulfonamid (MEĐUPROIZVOD 16, 80 mg, 0,1 mmol), DMAP (35,1 mg, 0,29 mmol), i EDC (36,7 mg, 0,19 mmol) su smešteni u 50 ml bocu i isprani sa azotom. DCM (0,96 ml) je dodat, i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći.
Reakciona smeša je rastvorena je sa DCM (40 ml) i oprana sa IN natrijum bisulfatom (35 ml) praćeno sa zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom (40 ml). Organski sloj je osušen (Na2SO4), filtriran, i isparen pod smanjenim pritiskom kako bi se dobio proizvod iz naslova (147 mg, prinos: kvantitativni), koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
[0261] LCMS: (ESI) m/z 1354 [M+H]+.
MEĐUPROIZVOD 27
N-(4-((R)-4-((2-(tert-butildimetilsililoksi)etil)(metil)amino)-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)fenilsulfonil)-4-(4-((R)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)benzamid
[0262]
[0263] Žutom rastvoru (R)-4-(4-((4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)benzojeve kiseline (MEĐUPROIZVOD 28, 1,64 g, 3,89 mmol), (R)-4-(4-((2-(tertbutildimetilsililoksi)etil)(metil)amino)-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)benzensulfonamida (MEĐUPROIZVOD 49, 2,68 g, 4,09 mmol), DMAP (0,95 g, 7,78 mmol) i dihlorometana (41 ml) je dodat EDC (1,492 g, 7,78 mmol). Nakon mešanja tokom 16 sati, smeša je rastvorena sa zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrakovan sa dihlorometanom (x2). Kombinovani organski slojevi su oprani sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani, i koncentrisani pod smanjenim pritiskom. Koncentrat je pročišćen kolonskom hromatografijom (ISCO, 330 g SiO2, izokratski 50% etil acetat u heksanima tokom 50 minuta, zatim 50→65% etil acetat u heksanima tokom 30 minuta praćeno sa 65→100% etil acetatom u heksanima tokom 20 min i zatim 0→10% metanol u etil acetatu tokom 20 minuta) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3,25 g, prinos: 79%).
[0264]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6, na 27 °C) δ 10,09 (br. s, 0,4H), 8,11 (d, 1H), 7,90 -8,00 (m, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,59 (d, 1H), 7,10 - 7,54 (m, 12H), 6,89 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 5,21 (d, 1H), 4,24 - 4,39 (m, 1H), 4,04 (d, 1H), 3,73 (br. s., 3H), 3,52 - 3,66 (m, 1H), 3,19 -3,38 (m, 2H), 2,67 - 3,01 (m, 4H), 2,39 - 2,66 (m, 5H), 2,00 (s, 3H), 1,53 - 1,71 (m, 1H), 0,96 - 1,15 (m, 2H), 0,83 - 0,93 (m, 1H), 0,81 (s, 9H), 0,00 (s, 6H).
[0265]<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -78,91 (3F).
LCMS: (ESI) m/z 1059,4, 1061,4 [M+H]<+>.
Optička rotacija:
[0266]
Koncentracija: 0,14 g/dL
Lampa: natrijum
Talasna dužina: 589 nm
Temperatura: 20° C
Dužina putanje: 10 cm
Zapremina ćelije: 1 ml
Rastvarač: CH2Cl2
[α]=-2
MEĐUPROIZVOD 27A
4-(4-((R)-(tert-butildimetilsililoksi)(4'-hlorobifenil-2-il)metil)piperidin-1-il)-N-(4-((R)-4-((2-(tert-butildifenilsililoksi)etil)(metil)amino)-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)fenilsulfonil)benzamid
[0267]
[0268] Proizvod iz naslova (110 mg, prinos: 88 %) je pripremljen koristeći proceduru sličnu onoj opisanoj tokom sinteze MEĐUPROIZVODA 26 koristeći 4-(4-((tertbutildimetilsililoksi)(4'-hlorobifenil-2-il)metil)piperidin-1-il)benzojevu kiselinu (MEĐUPROIZVOD 13, 56,7 mg, 0,11 mmol) i (R)-4-(4-((2-(tert
butildifenilsililoksi)etil)(metil)amino)-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)benzensulfonamid (MEĐUPROIZVOD 22, 75 mg, 0,10 mmol) kao početne materijale. Proizvod iz naslova je pročišćen kolonskom hromatografijom (ISCO, 12 g silika gel kolona, eluirano sa 0→30 % EtOAc/heksani).
MEĐUPROIZVOD 28
(R)-4-(4-((4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)benzojeva kiselina [0269]
[0270] Rastvor (R)-etil 4-(4-((4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)benzoata (MEĐUPROIZVOD 11A (prvo eluirano jedinjenje), 5,37 g, 11,93 mmol) u THF (160 ml), vodi (40 ml), i metanolu (40 ml) je mešan na 50 °C preko noći. Isparljiva materija je uklonjena pod smanjenim pritiskom i rezultujući ostatak je rastvoren sa vodom (100 ml). pH rastvora je prilagođen do 5 sa IN vodenog HCl (35 ml) pospešujući formiranje taloga. Bela čvrsta materija je prikupljena filtriranjem i oprana sa vodom (150 ml). Filtrat je osušen preko noći pod visokim vakuumom na 50 °C kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4,0 g, prinos: 79%).
[0271]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,63 (qd, 3,79 Hz, 1 H) 0,72 - 1,00 (m, 2 H) 1,35 - 1,49 (m, 1 H) 1,67 (d, 1 H) 2,28 - 2,39 (m, 1 H) 2,46 (t, 1 H) 3,43 (d, 1 H) 3,59 (d, 1 H) 4,09 (d, 1 H) 6,63 (d, 2 H) 6,91 (dd, 1 H) 7,05 - 7,23 (m, 4 H) 7,23 - 7,29 (m, 2 H) 7,36 (d, 1 H) 7,47 (d, 2 H).
[0272] LCMS: (ESI) m/z 422 [M+H]<+>.
MEĐUPROIZVOD 29
Benzil bis(2-hidroksietil)karbamat
[0273]
[0274] Suspenzija 2,2'-azanediildietanola (7,3 ml, 76,09 mmol), natrijum karbonata (18,33 g, 172,94 mmol), acetona (125 ml), i vode (125 ml) na 0 °C je tretirana kapanjem tokom perioda od 15 minuta sa Cbz-Cl (10,25 ml, 69,17 mmol). Suspenzija je mešana dodatna 3 sata na 0 °C. Suspenzija je rastvorena je sa vodom (500 ml) i ekstrakovana sa CHCl3(2 x 250 ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrisani pod smanjenim pritiskom. Koncentrat je pročišćen kolonskom hromatografijom (ISCO, eluirano sa MeOH/DCM, 0→10% preko 40 minuta) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (12,5 g, prinos: 76 %).
[0275]<1>H NMR (400 MHz, DIHLORMETAN-d2) δ ppm 3,04 - 3,22 (m, 1 H) 3,28 - 3,43 (m, 1 H) 3,51 (br. s., 4 H) 3,80 (d, 4 H) 5,16 (s, 2 H) 7,24 - 7,60 (m, 5 H).
[0276] LCMS: (ESI) m/z 262 [M+Na]<+>.
MEĐUPROIZVOD 30
Benzil bis(2-(di-tert-butoksiphosphoriloksi)etil)karbamat
[0277]
[0278] Rastvor benzil bis(2-hidroksietil)karbamata (MEĐUPROIZVOD 29, 1,8 g, 7,52 mmol), di-tert-butil dietilphosphoramidita (5,6 ml, 18,81 mmol), i THF (80 ml), je tretiran sa 1H-tetrazolom (1,58 g, 22,57 mmol). Smeša je mešana tokom 30 min na temperaturi okruženja, potom ohlađena do -78 °C i m-CPBA (7,42 g, 30,09 mmol) je dodat kapanjem tokom perioda od 2 minuta. Smeša je mešana tokom 20 minuta na -78 °C i dopušteno joj je da se zagreje do sobne temperature. Isparljiva materija je redukovana do 2/3 ukupne zapremine pod smanjenim pritiskom dok je vodena kupka držana na na 30 °C. Koncentrat je rastvoren je sa etil acetatom (300 ml), opran sa 10% vodenim natrijum bisulfatom (100 ml), zasićenim vodenim NaHCO3(4x 100 ml), osušen preko natrijum sulfata. Isparavanje isparljivih materija pod smanjenim pritiskom dalo je ostatak koji je pročišćen kolonskom hromatografijom (ISCO, 330g silika gel kolona, eluirano sa 0→20% MeOH u DCM tokom 53 minuta) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2,5 g, prinos: 53 %).
[0279]<1>H NMR (400 MHz, DIHLORMETAN-d2) δ ppm 1,42 - 1,51 (m, 36 H) 3,58 - 3,66 (m, 4 H) 3,99 - 4,12 (m, 4 H) 5,16 (s, 2 H) 7,39 (d, 5 H).
[0280] LCMS: (ESI) m/z 624 [M+H]<+>.
MEĐUPROIZVOD 31
2,2'-azanediilbis(etan-2,1-diil) di-tert-butil difosfat
[0281]
[0282] Smeša Pd on karbon (5%, 0,64 g, 0,30 mmol), benzil bis(2-(di-tertbutoksiphosphoriloksi)etil)karbamat (MEĐUPROIZVOD 30, 2,500 g, 4,01 mmol), i MeOH (50 ml) je mešana pod atmosferom vodonika tokom 2 sata. The catalyst je filtrirani kroz sloj od Celite® i filtrat je koncentrisan pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,65 g, 84 %), koje je korišćen u pripremi MEĐUPROIZVODA 32 bez daljeg prečišćavanja.
[0283]<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 1,48 - 1,58 (m, 36 H) 2,93 (s, 4 H) 3,99 -4,22 (m, 4 H)
[0284] LCMS: m/z 490 [M+H]<+>.
MEĐUPROIZVOD 32
(R)-Di-tert-butil 2,2'-(4-(feniltio)-3-(4-sulfamoil-2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino)butilazanediil)bis(etan-2,1-diil) difosfat
[0285]
[0286] 2,2'-azanediilbis(etan-2,1-diil) di-tert-butil difosfat
Rastvor 2,2'-azanediilbis(etan-2,1-diil) di-tert-butil difosfat (MEĐUPROIZVOD 31, 336 mg, 0,69 mmol), (R)-4-(4-okso-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)benzensulfonamid (MEĐUPROIZVOD 33, 276 mg, 0,57 mmol), i DCM (10 ml) je tretirana sa natrijum triacetoksiborohidridom (242 mg, 1,14 mmol).
Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je rastvorena je sa DCM (20 ml) i opran sa natrijum bikarbonat (zasićen, 30 ml). Organska faza je osušeni preko natrijum sulfat, filtrirani, i koncentrisan pod smanjenim pritiskom.
Koncentrat je pročišćen kolonskom hromatografijom (ISCO, eluirano sa 0→10% MeOH u DCM preko 19 minuta) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (311 mg, prinos: 57 %).
[0287]<1>H NMR (300 MHz, DIHLORMETAN-d2) δ ppm 1,36 - 1,52 (m, 36 H) 1,65 (s, 1 H) 2,04 (s, 1 H) 2,45 - 2,94 (m, 6 H) 3,21 (d, 2 H) 3,83 (q, 4 H) 4,05 - 4,31 (m, 1 H) 5,76 (s, 2 H) 6,95 (d, 2 H) 7,19 - 7,49 (m, 5 H) 7,96 - 8,09 (m, 1 H) 8,19 (d, 1 H).
[0288] LCMS: (ESI) m/z 956 [M+H]<+>.
Optička rotacija:
[0289]
Koncentracija: 0,1 g/dL
Lampa: natrijum
Talasna dužina: 589 nm
Temperatura: 20° C
Dužina putanje: 10 cm
1
Zapremina ćelije: 1 ml
Rastvarač: Dihlorometan
[α]=+12
MEĐUPROIZVOD 33
(R)-4-(4-okso-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil) benzensulfonamid [0290]
[0291] Smeša (R)-metil 4-(feniltio)-3-(4-sulfamoil-2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino)butanoata (MEĐUPROIZVOD 7, 3,1 g, 6,05 mmol) u DCM (155 ml) je ohlađena do -78 °C i DIBAL-H u heptanu (18,1 ml, 18,1 mmol) je dodat kapanjem. Nakon što je dodavanje završeno, smeša je mešana tokom 3 sata na -78 °C.
Metanol (8 ml) i vodeni rastvor Rošelove soli (15,0 ml) su dodati sekvencijalno, i reakciona smeša je zagrejana do r.t. Voda (150 ml) je dodata reakciji, i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je opran sa vodom, osušen (Na2SO4), i koncentrisan u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2,9g, prinos: skoro kvantitivan).
[0292]<1>H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 2,99 (dd2 H) 3,09 - 3,23 (m, 2 H) 4,22 (br. s., 1 H) 4,78 (s, 1 H) 6,59 (d, 1 H) 7,19 (d, 1 H) 7,30 - 7,50 (m, 3 H) 7,88 (dd, 1 H) 8,28 (d, 1 H) 9,77 (s, 1 H).
[0293] LCMS: (ESI) m/z 481 [M-H]<+>.
[0294] U razmerama većim od 3,1 g, MEĐUPROIZVOD 7 je ispao iz rastvora u dihlorometanu na -78 °C. Stoga, tokom redukcija koje uključuju > 3,1 g MEĐUPROIZVODA 7, red od dodavanja je obrnut tako da je rastvor MEĐUPROIZVODA 7 u tetrahidrofuranu dodat rastvoru DIBAL-H na -78 °C uz održavanje unutrašnje temperature reakcije na ≤ -70 °C. Nakon što je dodavanje MEĐUPROIZVODA 7 završeno, reakcija je mešana i obrađena na način identičan onom koji je opisan iznad.
2
MEĐUPROIZVOD 34
Di-tert-butil 2,2'-((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino)-4-(feniltio)butilazanediil)bis(etan-2,1-diil) difosfat
[0295]
[0296] Rastvor (R)-di-tert-butil 2,2'-(4-(feniltio)-3-(4-sulfamoil-2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino)butilazanediil)bis(etan-2,1-diil) difosfata (MEĐUPROIZVOD 32, 311 mg, 0,33 mmol), (R)-4-(4-((4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)benzojeve kiseline (MEĐUPROIZVOD 28, 137 mg, 0,33 mmol), EDC (125 mg, 0,65 mmol), DMAP (79 mg, 0,65 mmol), trietilamina (0,1 ml, 0,65 mmol), i DCM (10 ml) je mešan na temperaturi okruženja tokom 72 sata. Isparljiva materija je uklonjena pod smanjenim pritiskom i koncentrat je pročišćen kolonskom hromatografijom (ISCO, 80g silika gel kolona, eluirano sa 0→10% MeOH u DCM preko 19 minuta) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (258 mg, prinos: 58 %).
[0297]<1>H NMR (400 MHz, DIHLORMETAN-d2) δ ppm 0,92 - 1,37 (m, 3 H) 1,37 - 1,55 (m, 37 H) 1,56 - 1,89 (m, 3 H) 2,04 (s, 2 H) 2,54 - 2,89 (m, 8 H) 3,20 (dd, 2 H) 3,68 - 3,80 (m, 1 H) 3,85 - 4,00 (m, 5 H) 4,02 - 4,10 (m, 1 H) 4,40 - 4,60 (m, 1 H) 6,67 - 6,92 (m, 3 H) 7,09 -7,55 (m, 13 H) 7,56 - 7,73 (m, 3 H) 8,07 - 8,21 (m, 1 H) 8,40 (d, 1 H).
[0298] LCMS: (ESI) m/z 1359 [M+H]<+>.
Optička rotacija:
[0299]
Koncentracija: 0,1 g/dL
Lampa: natrijum
Talasna dužina: 589 nm
Temperatura: 20° C
Dužina putanje: 10 cm
Zapremina ćelije: 1 ml
Rastvarač: Dihlorometan
[α]=+14
MEĐUPROIZVOD 35
Benzil etil(2-hidroksietil)karbamat
[0300]
[0301] Benzilhloroformat (5,91 g, 34,67 mmol) i trietilamin (5,2 ml) su dodati sekvencijalno rastvoru 2-(etilamino)etanola (3,0 g, 33,66 mmol) u DCM (180 ml) na 0 °C. Ledena kupka je uklonjena i reakcionoj smeši je dopušteno da se meša preko noći na temperaturi okruženja. Rastvor je opran sa 10% limunskom kiselinom (100 ml) i H2O (2 x 100 ml) i koncentrisan u vakuumu. Organska faza je osušena (MgSO4), koncentrisana pod smanjenim pritiskom, i koncentrat je pročišćen kolonskom hromatografijom (ISCO, silika gel kolona, eluirano sa 60→100% EtOAc/heksani tokom 14 minuta) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7,29 g, prinos: 97%).
[0302]<1>H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,16 (t, 3 H) 3,29 - 3,53 (m, 4 H) 3,79 (br. s., 2 H) 5,17 (s, 2 H) 7,27 - 7,45 (m, 5 H).
MEĐUPROIZVOD 36
Benzil 2-(di-tert-butoksiphosphoriloksi)etil(etil)karbamat
[0303]
4
[0304] Rastvor benzil etil(2-hidroksietil)karbamata (MEĐUPROIZVOD 35, 1,0 g, 4,48 mmol) i di-tert-butil dietilphosphoramidita (4,47 ml, 16,1 mmol) u THF (146 ml) je tretiran sa tetrazolom (1,57 g, 22,39 mmol) iz jednog dela. Rezultujuća smeša je mešana na r.t tokom 50 minuta i bistar rastvor je postao mutan. Smeša je ohlađena koristeći aceton/suvu ledenu kupku ( -77 °C) i m-CPBA (6,96 g) je dodat tokom perioda od 1 minuta. Smeša je mešana pod tim uslovima tokom 20 minuta i potom joj je dopušteno da se zagreje do r.t. tokom 10 minuta. Natrijum bisulfit (vodeni, 10% w/v, 3,41 ml) je dodat i smeša je mešana tokom 10 minuta, koncentrisana u vakuumu, rastvorena sa EtOAc (200 ml), i oprana sa natrijum bisulfitom (vodeni, 100 ml), i NaHCO3(vodeni, 5% w/v, 100 ml). Organski sloj je osušen (Na2SO4), filtriran, i isparen pod smanjenim pritiskom. Koncentrat je pročišćen kolonskom hromatografijom (ISCO, silika gel kolona, eluirano sa 0→100% EtOAc u heksanima) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,1 g, prinos: 60%).
[0305]<1>H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,28 (t, 3 H) 1,40 - 1,53 (s, 18 H) 2,97 - 3,08 (m, 2 H) 3,56 (d, 2 H) 3,97 - 4,17 (m, 2 H) 5,15 (s, 2 H) 7,29 - 7,42 (m, 5 H).
MEĐUPROIZVOD 36A
[0306] Stereohemija za MEĐUPROIZVOD 36 je dodeljena na osnovu procedure opisane u nastavku:
[0307] Korak 1: piridin (0,207 ml, 2,56 mmol) i DMAP (0,021 g, 0,17 mmol) su dodati rastvoru (S)-morfolin-2-ilmetanola (A, Tyger Scientific Inc, 0,2 g, 1,71 mmol) u DCM (5,0 ml) praćeno sa tert-butilhlorodifenilsilanom (0,526 ml, 2,05 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 48 sati. Reakciona smeša je koncentrisana pod smanjenim pritiskom i koncentrat je pročišćen kolonskom hromatografijom (ISCO, eluirano sa 10% MeOH/DCM) kako bi se dobio (S)-2-((tert-butildifenilsililoksi)metil)morfolin B (MEĐUPROIZVOD 36B, 0,26 g, prinos: 43 %).
[0308] LCMS: m/z 356 [M+H]<+>.
[0309] Korak 2: (R)-4-(feniltio)-3-(4-sulfamoil-2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino)buterna kiselina (MEĐUPROIZVOD 8, 1,51 g, 3,03 mmol) je dodat rastvoru (S)-2-((tertbutildifenilsililoksi)metil)morfolina (MEĐUPROIZVOD 36B, 1,185 g, 3,33 mmol) u DMF (9,04 ml) praćeno sa sekvencijalnim dodavanjem DIPEA (1,058 ml, 6,06 mmol), EDC (0,871 g, 4,54 mmol) i HOBT (0,696 g, 4,54 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i zatim je rastvorena sa EtOAc. Organska faza je oprana sa H2O (2x), u vodenom NaHSO4, zasićenom vodenom NaHCO3i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen (Na2SO4) i koncentrisan pod smanjenim pritiskom kako bi se dobio ostatak koji je pročišćen kolonskom hromatografijom (ISCO, eluirano sa 50% EtOAc/heksani) kako bi se dobio 4-((2R)-4-(2-((tert-butildifenilsililoksi)metil)morfolino)-4-okso-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil) benzensulfonamid (MEĐUPROIZVOD 36C, 2,380 g, prinos: 94 %).
[0310] LCMS: m/z 837 [M+H]<+>.
[0311] Korak 3: Rastvor BH3·THF kompleks (0,6 ml, 0,6 mmol) je dodat polako rastvoru 4-((2R)-4-(2-((tert-butildifenilsililoksi)metil)morfolino)-4-okso-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)benzensulfonamida (MEĐUPROIZVOD 36C, 0,083 g, 0,10 mmol) i THF(0,4 ml) i rezultujuća reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je rastvorena sa rastvorom NH3u MeOH (7N, 20 mL) i mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Isparavanje isparljivih materija pod smanjenim pritiskom dalo je ostatak, koji je rastvorena sa EtOAc. Organska faza je oprana sa H2O (2x), osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrisana pod smanjenim pritiskom kako bi se dobio 4-((R)-4-((S)-3-((tertbutildifenilsililoksi)metil)morfolino-1-il)-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)benzensulfonamid (MEĐUPROIZVOD 36D, 0,030 g, 37 %), koje je odgovarao MEĐUPROIZVODU 36 nakon ispitivanja pod prethodno testiranim hiralnim HPLC uslovima.
[0312] LCMS: m/z 822 [M+H]<+>.
MEĐUPROIZVOD 37
Di-tert-butil 2-(etilamino)etil fosfat
[0313]
[0314] Benzil 2-(di-tert-butoksiphosphoriloksi)etil(etil)karbamat (MEĐUPROIZVOD 36, 0,9 g, 2,17 mmol) je rastvoren u metanolu (5 ml), i 5% Pd na uglju (0,10 g) je dodat. Reakciona smeša je mešana na r.t pod atmosferom vodonika preko noći. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrisana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,57 g, prinos: 94%).
[0315]<1>H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,15 (t, 3 H) 1,42 - 1,55 (m, 18 H) 2,72 (d, 2 H) 2,84 - 2,96 (m, 2 H) 4,04 - 4,14 (m, 2 H).
MEĐUPROIZVOD 38
(R)-di-tert-butil 2-(etil(4-(feniltio)-3-(4-sulfamoil-2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino)butil)amino)etil fosfat
[0316]
[0317] Rastvor di-tert-butil 2-(etilamino)etil fosfata (MEĐUPROIZVOD 37, 455 mg, 1,62 mmol) u 1,2-dihloroetanu (0,5 ml) na r.t je dodat rastvoru (R)-4-(4-okso-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)benzensulfonamida (MEĐUPROIZVOD 33, 0,78 g, 1,62 mmol) i 1,2-dihloroetana (10,0 ml). Rezultujuća reakciona smeša je mešana tokom 15 minuta na r.t i čvrsti natrijum triacetoksiborohidrid (0,514 g, 2,42 mmol) je dodat. Rezultujuća smeša je mešana na r.t tokom 4 sata. Rastvor NaOH (vodeni, 0,5 N, 40 ml) i DCM (20 ml) je dodat reakcionoj smeši. Nakon mešanje tokom 15 min na r.t, slojevi su razdvojeni. Nakon razdvajanja, organski sloj je opran sa zasićen NaHCO3fiziološkim rastvorom, osušen (Na2SO4), i koncentrisan u vakuumu. Koncentrat je pročišćen kolonskom hromatografijom (ISCO, silika gel, eluirano sa 0→100% EtOAc/heksani) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (610 mg, prinos: 50%).
[0318]<1>H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,96 (t, 3 H) 1,32 - 1,53 (m, 18 H) 1,58 (s, 3 H) 2,37 - 2,60 (m, 4 H) 3,10 (d, 2 H) 3,71 (d, 2 H) 3,91 - 4,08 (m, 1 H) 5,43 (s, 2 H) 6,75 (d, 1 H) 6,98 (d, 1 H) 7,27 - 7,44 (m, 4 H) 7,93 (dd, 1 H) 8,26 (d, 1 H).
[0319] LCMS: (ESI) m/z 746 [M-H]<+>.
MEĐUPROIZVOD 39
Benzil 2-hidroksietil(metil)karbamat
[0320]
[0321] Slično proceduri koja je opisana za MEĐUPROIZVOD 35 sledilo je korišćenje 2-(metilamino)etanola (2,3 g, 30,62 mmol) kao početni materijal, sa pratećim pročišćavanjem kolonskom hromatografijom (ISCO, silika gel kolona, eluirano sa 60→100% EtOAc/heksani tokom 14 minuta) kako bi se dobio proizvod iz naslova (5,96 g, prinos: 93%).
[0322]<1>H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 2,25 (br. s., 1 H) 3,02 (s, 3 H) 3,48 (t, 2 H) 3,78 (br. s., 2 H) 5,15 (s, 2 H) 7,21 - 7,44 (m, 5 H).
MEĐUPROIZVOD 40
Benzil 2-(di-tert-butoksiphosphoriloksi)etil(metil)karbamat
[0323]
[0324] Slično proceduri koja je opisana za MEĐUPROIZVOD 36 sledilo je korišćenje benzil 2-hidroksietil(metil)karbamata (MEĐUPROIZVOD 39, 0,46 g, 2,20 mmol) kao početni materijal, sa pratećim pročišćavanjem kolonskom hromatografijom (ISCO, 12 g silika gel kolona, eluirano sa 0→100% EtOAc/heksani) kako bi se dobio proizvod iz naslova (590 mg, prinos: 67%).
[0325]<1>H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,39 - 1,53 (m, 18 H) 2,95 - 3,09 (m, 3 H) 3,56 (d, 2 H) 4,07 (dd, 2 H) 5,15 (s, 2 H) 7,25 - 7,43 (m, 5 H).
MEĐUPROIZVOD 41
Di-tert-butil 2-(metilamino)etil fosfat
[0326]
[0327] Slično proceduri koja je opisana za MEĐUPROIZVOD 37 sledilo je korišćenje benzil 2-(di-tert-butoksiphosphoriloksi)etil(metil)karbamata (MEĐUPROIZVOD 40, 0,59 g, 1,47 mmol) kao početni materijal, kako bi se dobio proizvod iz naslova (370 mg, prinos: 95%).
[0328]<1>H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,48 - 1,55 (m, 18 H) 2,67 (s, 3 H) 3,11 - 3,22 (m, 2 H) 4,21 - 4,36 (m, 2 H).
MEĐUPROIZVOD 42
(R)-di-tert-butil 2-(metil(4-(feniltio)-3-(4-sulfamoil-2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino)butil)amino)etil fosfat
[0329]
[0330] Slično proceduri koja je opisana za MEĐUPROIZVOD 38 sledilo je korišćenje (R)-4-(4-okso-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)benzensulfonamida (MEĐUPROIZVOD 33, 0,68 g, 1,4 mmol) i di-tert-butil 2-(metilamino)etil fosfata (MEĐUPROIZVOD 410,37 mg, 1,4 mmol) kao početne materijale, sa pratećim pročišćavanjem kolonskom hromatografijom (ISCO, 12 g silika gel kolona, eluirano sa 0→100% EtOAc/heksani) kako bi se dobio proizvod iz naslova (640 mg, prinos: 62%).
[0331]<1>H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,35 - 1,52 (m, 18 H) 2,21 (s, 3 H) 2,54 (br. s., 2 H) 3,10 (t, 2 H) 3,80 (br. s., 3 H) 3,96 - 4,11 (m, 2 H) 5,45 (br. s., 2 H) 6,84 (d, 1 H) 7,04 (s, 1 H) 7,27 - 7,44 (m, 4 H) 7,98 (dd, 1 H) 8,25 (d, 1 H).
[0332] LCMS: (ESI) m/z 732 [M-H]<+>.
MEĐUPROIZVOD 43
[0333] Di-tert-butil2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino)-4-(feniltio)butil)(etil)amino)etil fosfat
[0334] Rastvoru (R)-4-(4-((4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)benzojeve kiseline (MEĐUPROIZVOD 28, 88 mg, 0,20 mmol), EDC (77 mg, 0,40 mmol), i DMAP (49 mg, 0,40 mmol), trietilamina (28 µl, 0,20 mmol) u 5 ml DCM je dodat (R)-di-tert-butil 2-(etil(4-(feniltio)-3-(4-sulfamoil-2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino)butil)amino)etil fosfat (MEĐUPROIZVOD 38, 150 mg, 0,20 mmol). Smeša je mešana na r.t preko noći. Reakcioni rastvor je rastvorena sa DCM (20 ml) i opran sa vodom (30 ml). Vodeni sloj je ekstrakovan sa DCM (30 ml) i kombinovani organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata, i koncentrisani u vakuumu do ulja. Ovaj materijal je pročišćen kolonskom hromatografijom (ISCO, 0→100% EtOAc/heksan praćeno sa 0→10%MeOH/EtOAc) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (137 mg, prinos: 59%).
[0335]<1>H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,85 - 1,10 (m, 4 H) 1,16 - 1,35 (m, 1 H) 1,48 (d, 18 H) 1,81 (br. s., 3 H) 2,40 - 2,88 (m, 8 H) 3,11 (d, 2 H) 3,62 - 3,76 (m, 1 H) 3,93 (d, 4 H) 4,50 (d, 1 H) 6,58 - 6,70 (m, 1 H) 6,77 (d, 2 H) 7,11 - 7,51 (m, 12 H) 7,54 - 7,70 (m, 3 H) 8,12 (br. s., 1 H) 8,38 (s, 1 H).
[0336] LCMS: (ESI) m/z 1150 [M-H]<+>.
MEĐUPROIZVOD 44
Di-tert-butil2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino)-4-(feniltio)butil)(metil)amino)etil fosfat
[0337]
[0338] Slično proceduri koja je opisana za MEĐUPROIZVOD 43 sledilo je korišćenje (R)-4-(4-((4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)benzojevu kiselinu (MEĐUPROIZVOD 28, 63 mg, 0,14 mmol) i (R)-di-tert-butil 2-(metil(4-(feniltio)-3-(4-sulfamoil-2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino)butil)amino)etil fosfat (MEĐUPROIZVOD 42, 105 mg, 0,14 mmol) kao početne materijale, sa pratećim pročišćavanjem kolonskom
1
hromatografijom (ISCO, 0→100% EtOAc/heksan praćeno sa 0→10%MeOH/EtOAc) kako bi se dobio proizvod iz naslova (98 mg, prinos: 60%).
[0339]<1>H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,97 - 1,12 (m, 2 H) 1,48 (d, 21 H) 1,79 (br. s., 4 H) 2,27 (br. s., 3 H) 2,68 (br. s., 7 H) 3,10 (br. s., 2 H) 3,69 (br. s., 1 H) 3,81 -4,09 (m, 4 H) 4,50 (d, 1 H) 6,55 - 6,68 (m, 1 H) 6,78 (d, 2 H) 7,12 - 7,52 (m, 12 H) 7,53 -7,67 (m, 3 H) 8,13 (d, 1 H) 8,39 (d, 1 H).
[0340] LCMS: (ESI) m/z 1138 [M+H]<+>.
MEĐUPROIZVOD 45
2-(tert-butildimetilsililoksi)-N-etiletanamin
[0341]
[0342] DIPEA (5,48 ml, 31,38 mmol) i tert-butilhlorodimetilsilan (6,76 g, 22,42 mmol) su dodati rastvoru 2-(etilamino)etanola (1,998 g, 22,42 mmol) u DCM (39,3 ml) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 sati, i podeljena je između H2O/Et2O (50 ml/50 ml). Vodena faza je ekstrakovana sa eterom (3 x 30 ml). Kombinovani organski slojevi su koncentrisani pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo ostatak koji je re-rastvoren u DCM (50 ml), osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrisan pod vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3,9 g, prinos: 85%).
[0343]<1>H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 3,66 (t, 2 H) 2,55 - 2,69 (m, 4 H) 1,43 (br. s., 1 H) 1,05 (t, 3 H) 0,80 - 0,86 (m, 9 H) -0,03 - 0,05 (m, 6 H).
[0344] LCMS: m/z 204 [M+H]<+>.
MEĐUPROIZVOD 46
2-(tert-butildimetilsililoksi)-N-metiletanamin
[0345]
2
[0346] Slično proceduri koja je opisana za MEĐUPROIZVOD 45 sledilo je korišćenje 2-(metilamino)etanola (2,0 g, 26,68 mmol) kao početni materijal, kako bi se dobio proizvod iz naslova (4,17 g, prinos: 83%).
[0347] LCMS: m/z 190 [M+H]<+>.
[0348]<1>H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 3,61 - 3,69 (m, 2 H) 2,57 - 2,65 (m, 2 H) 2,39 (s, 3 H) 1,47 (br. s., 1 H) 0,80 - 0,87 (m, 9 H) -0,04 -0,01 (m, 6 H).
MEĐUPROIZVOD 47
(R)-4-(4-((2-(tert-butildimetilsililoksi)etil)(etil)amino)-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)benzensulfonamid
[0349]
[0350] Rastvoru (R)-4-(4-okso-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)benzensulfonamida (MEĐUPROIZVOD 33, 3,98 g, 8,25 mmol) i 2-(tert-butildimetilsililoksi)-N-etiletanamina (MEĐUPROIZVOD 45, 1,68 g, 8,25 mmol) u 1,2-dihloroetanu (27,5 ml) je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (2,62 g, 12,37 mmol).
Rezultujuća smeša je mešana u mraku tokom 11,5 sati i je zatim ugašena sa 0,5 M vodenim natrijum hidroksidom (50 ml). Nakon energičnog mešanja tokom 10 minuta, neprozirna smeša je postala bistra. Slojevi su rastvoreni sa etil acetatom i zatim razdvojeni. Organski sloj je opran sa zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom i zasićenim vodenim natrijum hloridom pre nego što je osušen preko natrijum sulfata, filtriran, i koncentrisan pod smanjenim pritiskom. Rezultujući ostatak je pročišćen kolonskom hromatografijom (ISCO, 330 g SiO2, 50→100% etil acetat u heksanima tokom 20 minuta zatim 0→20% metanol u etil acetatu tokom 20 minuta praćeno sa 0→20% metanol u etil acetatu tokom 20 minuta) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3,41 g, prinos: 62%).
[0351] LCMS: (ESI) m/z 670 [M+H]<+>.
MEĐUPROIZVOD 48
N-(4-((R)-4-((2-(tert-butildimetilsililoksi)etil)(etil)amino)-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)fenilsulfonil)-4-(4-((R)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)benzamid
[0352]
[0353] (R)-4-(4-((4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)benzojeva kiselina (MEĐUPROIZVOD 28, 2,15 g, 5,10 mmol), (R)-4-(4-((2-(tertbutildimetilsililoksi)etil)(etil)amino)-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)benzensulfonamid (MEĐUPROIZVOD 47, 3,41 g, 5,10 mmol), DMAP (1,87 g, 15,29 mmol) i EDC (1,954 g, 10,19 mmol) su rastvoreni u DCM (17 ml). Reakciona smeša je mešana na r.t. preko noći, rastvorena je sa DCM (50 ml) i oprana sa NH4Cl rastvorom (zasićen, vodeni, 20 ml), zasićenim vodenim NaHCO3(20 ml) i fiziološkim rastvorom (20 ml). Prikupljen organski sloj je osušen preko Na2SO4i koncentrisan pod smanjenim pritiskom. Koncentrat je pročišćen kolonskom hromatografijom (ISCO, 12 g silika gel, eluiran sa 0→20% MeOH u EtOAc) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3,41 g, prinos: 62%).
[0354]<1>H NMR (300 MHz, DIHLORMETAN-d2) δ ppm 8,27 (s, 1 H) 7,92 (d, 1 H) 7,63 (d, 2 H) 7,55 - 7,59 (m, 1 H) 7,30 - 7,45 (m, 5 H) 7,15 - 7,30 (m, 6 H) 7,06 (d, 1 H) 6,74 (d, 2 H) 6,63 (d, 1 H) 4,46 (d, 1 H) 3,94 (d, 1 H) 3,83 (d, 1 H) 3,62 - 3,72 (m, 3 H) 3,08 (d, 2 H) 2,55 -2,78 (m, 9 H) 2,00 (br. s., 2H) 1,88 (br. s., 1 H) 1,69 - 1,83 (m, 2 H) 1,20 - 1,35 (m, 1 H) 1,15 (br. s., 1 H) 0,94 - 1,06 (m, 4 H) 0,80 - 0,87 (m, 9 H) 0,00 (s, 6 H).
4
[0355] LCMS: (ESI) m/z 1074 [M+H]<+>.
MEĐUPROIZVOD 49
(R)-4-(4-((2-(tert-butildimetilsililoksi)etil)(metil)amino)-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)benzensulfonamid
[0356]
[0357] Rastvoru (R)-4-(4-okso-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)benzensulfonamida (MEĐUPROIZVOD 33, 3,98 g, 8,25 mmol) i 2-(tert-butildimetilsililoksi)-N-metiletanamina (MEĐUPROIZVOD 46, 1,56 g, 8,25 mmol) u 1,2-dihloroetanu (27,5 ml) je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (2,62 g, 12,37 mmol). Rezultujuća smeša je mešana u mraku tokom 11,5 sati i zatim je dodat natrijum hidroksid (0,5 M, vodeni, 50 ml). Smeša je rastvorena je sa dihlorometanom (70 ml) i mešana energičnog tokom 10 minuta. Slojevi su razdvojeni, i organski sloj je opran sa zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom. Organski sloj je zatim rastvoren teško sa etil acetatom i opran sa zasićenim vodenim natrijum hloridom (x2) pre nego što je osušen preko natrijum sulfata, filtriran, i koncentrisan pod smanjenim pritiskom. Rezultujući ostatak je pročišćen kolonskom hromatografijom (ISCO, 330 g SiO2, 0→50% etil acetat u heksanima tokom 30 minuta, zatim izokratski držan tokom 30 minuta, zatim 50→100% etil acetat u heksanima tokom 20 minuta) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2,68 g, prinos: 49,5 %). Dodatno nečisto jedinjenje iz naslova je takođe dobijeno (1,65 g), koje je dalje pročišćeno reverznom fazom HPLC (kolona: Xbridge fenil OBD 19mm x 100mm, 5µm; eluirano sa 65→80% acetonitrilom u vodi (10 mM NH4OAc, pH 8) tokom 15 minuta). Fragmenti proizvoda su kombinovani, rastvoreni sa zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom, i ekstrakovani sa etil acetatom (x3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani, i koncentrisani pod smanjenim pritiskom kako bi se dobio dodatni proizvod iz naslova (1,05 g, prinos: 19%).
[0358]<1>H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) δ 8,21 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,33 - 7,47 (m, 3H), 7,20 - 7,32 (m, 3H), 6,56 (d, 1H), 4,74 (br. s., 2H), 3,80 - 3,97 (m, 1H), 3,52 - 3,71 (m, 2H), 3,04 (d, 2H), 2,31 - 2,65 (m, 4H), 2,21 (br. s., 3H), 2,01 (s, 1H), 1,61 - 1,80 (m, 1H), 0,79 - 0,88 (m, 9H), 0,00 (s, 6H).
[0359] LCMS: (ESI) m/z 654 [M-H]<+>.
Optička rotacija:
[0360]
Koncentracija: 0,15 g/dL
Lampa: natrijum
Talasna dužina: 589 nm
Temperatura: 20° C
Dužina putanje: 10 cm
Zapremina ćelije: 1 ml
Rastvarač: CH2Cl2
[α]=-111
PRIMER 1
4-(4-((R)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)-N-(4-((R)-4-((2-hidroksietil)(metil)amino)-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)fenilsulfonil)benzamid
[0361]
[0362] Rastvoru N-(4-((R)-4-((2-(tert-butildimetilsililoksi)etil)(metil)amino)-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)fenilsulfonil)-4-(4-((R)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)benzamida (MEĐUPROIZVOD 27, 2,96 g, 2,51 mmol) u dioksanu (5,03 ml) i metanolu (5,03 ml) je dodat polako HCl (4M u dioksanu, 15,08 ml, 60,33 mmol). Otprilike na polovini dodavanja, primećen je blagi egzoterm, i reakcija je ohlađena do 0 °C. Dodavanje hlorovodonične kiseline u dioksanu (4M) je nastavljeno, i nakon što je završeno, ledena kupka je uklonjena. Rezultujuće žutom rastvoru je dopušteno da se zagreje do r.t. i mešan je tokom 3 minuta pre nego što je koncentrisan pod smanjenim pritiskom do polovine zapremine i rastvoren sa etil acetatom. Rezultujuća smeša je oprana sa natrijum bikarbonatom (zasićen, vodenom) i natrijum hloridom (zasićen, vodeni) pre nego što je osušena preko natrijum sulfata, filtrirana, i koncentrisana. Nakon koncentracije, gusti uljani ostatak je taložen iz rastvora i ovaj materijal je re-rastvoren u acetonu pre nego što je rekoncentrisan do bež filma. Ovaj film je rastvorena u 10% metanola u etil acetatu i pročišćen je kolonskom hromatografijom (ISCO, 330 g SiO2, izokratski 15% metanol u etil acetatu tokom 30 minuta) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,90 g, prinos: 80%).
[0363]<1>H NMR (300 MHz, METANOL-d4) δ 8,27 (s, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,09 - 7,50 (m, 12H), 6,66 - 6,86 (m, 3H), 4,44 (d, 1H), 3,99 (br. s., 1H), 3,69 - 3,85 (m, 3H), 3,62 (d, 1H), 3,12 - 3,29 (m, 2H), 2,86 - 3,05 (m, 4H), 2,60 - 2,75 (m, 4H), 2,46 -2,58 (m, 1H), 2,11 - 2,28 (m, 1H), 1,88 - 2,12 (m, 2H), 1,65 - 1,84 (m, 1H), 1,08 - 1,35 (m, 2H), 0,88 - 1,07 (m, 1H).
[0364]<19>F NMR (282 MHz, METHANOL-d4) δ -80,88 (3F).
[0365] LCMS: (ESI) m/z 945,4, 947,4 [M+H]<+>.
Optička rotacija:
[0366]
Koncentracija: 0,305 g/dL
Lampa: natrijum
Talasna dužina: 589 nm
Temperatura: 20° C
Dužina putanje: 10 cm
Zapremina ćelije: 1 ml
Rastvarač: CH2Cl2
[α]=+28
PRIMER 1A
4-(4-((R)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)-N-(4-((R)-4-((2-hidroksietil)(metil)amino)-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)fenilsulfonil)benzamid, so mravlje kiseline
[0367]
[0368] Kao alternativna procedura Primeru 1, rastvor 4-(4-((R)-(tert-butildimetilsililoksi)(4'-hlorobifenil-2-il)metil)piperidin-1-il)-N-(4-((R)-4-((2-(tert
butildifenilsililoksi)etil)(metil)amino)-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)fenilsulfonil)benzamidq (MEĐUPROIZVOD 27A, 110 mg, 0,08 mmol) u THF je tretiran sa rastvorom TBAF (0,169 mL, 0,17 mmol, 1M u THF) i rezultujući rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. HCl (2 ml, 4N u dioksan) je dodat rastvoru i smeši je dopušteno joj je da se meša tokom 30 minuta na temperaturi okruženja. Isparavanje isparljivih materija pod smanjenim pritiskom dalo je ostatak, koji je pročišćen reverznom fazom HPLC (Gilson kolona, eluirano sa 10→70% H2O/MeCN sa 0,1% mravlja kiselina tokom 14 minuta) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (53,3 mg, prinos: 66 %).
[0369]<1>H NMR (DMSO-d6, 300Mz) δ 8,14 (s, 1H) 8,10 (s, 1H) 7,97(d, 1H) 7,67 (d, 2 H) 7,59 (d, 1H) 7,49 (d, 2H) 7,43 (t, 1H) 7,26-7,37 (m, 7H) 7,21 (d, 1H) 7,14 (d, 1H) 6,93 (d, 1H) 6,74 (d, 2H) 5,20 (d, 1H) 4,28-4,33 (m, 1H) 3,99-4,09 (m, 1H) 3,71-3,79 (m, 1H) 3,55-3,66 (m, 3H) 2,93-3,14 (m, 4H) 2,65 (s, 3H) 2,40-2,61 (m, 3H) 1,99-2,14 (m, 2H) 1,88-1,95 (m, 1H) 1,56-1,68 (m, 1H) 0,96-1,26 (m, 2H) 0,79-0,93 (m, 1H).
[0370] LCMS: (ESI) m/z 946 [M+H]<+>.
PRIMER 2
4-(4-((R)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)-N-(4-((R)-4-(etil(2-hidroksietil)amino)-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)fenilsulfonil)benzamid
[0371]
[0372] Rastvor HCl u dioksanu (4M, 11,18 ml, 44,70 mmol) je dodat polako svetlo žutom rastvoru N-(4-((R)-4-((2-(tert-butildimetilsililoksi)etil)(etil)amino)-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)fenilsulfonil)-4-(4-((R)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)benzamida (MEĐUPROIZVOD 48, 2,4 g, 2,24 mmol) u DCM (11,2 ml) na 0 °C. Nakon što je dodavanje završeno, ledena kupka je uklonjena.
Rezultujućem rastvoru je dopušteno da se zagreje do r.t. i mešan je tokom 1 sata pre nego što je koncentrisan pod smanjenim pritiskom do polovine zapremine i rastvoren sa etil acetatom. Rezultujuća smeša je oprana sa natrijum bikarbonatom (zasićen, vodeni) i natrijum hloridom (zasićen, vodeni) pre nego što je osušen preko natrijum sulfata, filtriran, i koncentrisan pod smanjenim pritiskom. Koncentrat je pročišćen kolonskom hromatografijom (ISCO, silika gel, 0→20% metanol u etil acetatu tokom 30 minuta) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,64 g, prinos: 76%).
[0373]<1>H NMR (300 MHz, DIHLORMETAN-d2) d ppm 8,25 (s, 1 H) 8,03 (d, 1 H) 7,77 (d, 2 H) 7,61 (d, 1 H) 7,39 - 7,48 (m, 2 H) 7,31 - 7,39 (m, 4 H) 7,17 - 7,30 (m, 6 H) 6,90 (d, 1 H) 6,69 (d, 3 H) 4,49 (d, 1 H) 3,91 (br.s., 2 H) 3,55 - 3,81 (m, 5 H) 3,09 (d, 2 H) 2,76 - 2,96 (m, 6 H) 2,47 - 2,72 (m, 3 H) 2,04 - 2,15 (m, 1 H) 1,84 - 1,99 (m, 2 H) 1,76 (dd, 1 H) 1,23 - 1,36 (m, 2 H) 1,13 - 1,23 (m, 1 H) 1,01 - 1,13 (m, 4 H).
[0374] LCMS: (ESI) m/z 959 [M+H]<+>.
PRIMER 2A
4-(4-((R)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)-N-(4-((R)-4-(etil(2-hidroksietil)amino)-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)fenilsulfonil)benzamid, so mravlje kiseline
[0375]
1
Korak 1: (R)-4-(4-((tert-butildimetilsililoksi)(4'-hlorobifenil-2-il)metil)piperidin-1-il)benzojeva kiselina (MEĐUPROIZVOD 13, 160 mg, 0,3 mmol), (R)-4-(4-((2-(tertbutildifenilsililoksi)etil)(etil)amino)-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)benzensulfonamid (MEĐUPROIZVOD 19, 216 mg, 0,27 mmol), DMAP (100 mg, 0,82 mmol), i EDC (104 mg, 0,54 mmol) su smešteni u 50 ml bocu i isprani sa azotom. DCM (3 ml) je dodat, i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je rastvorena sa DCM (40 ml) i oprana sa IN vodeni natrijum bisulfatom (35 ml) praćeno sa zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom (40 ml). Organski sloj je osušen (Na2SO4), filtriran, i isparen pod smanjenim pritiskom kako bi se dobio ostatak, koji je pročišćen kolonskom hromatografijom (ISCO, 40 g silika gel kolona, eluirano sa 0→25 % EtOAc/heksan) kako bi se dobio 4-(4-((R)-(tert-butildimetilsililoksi)(4'-hlorobifenil-2-il)metil)piperidin-1-il)-N-(4-((R)-4-((2-(tert-butildifenilsililoksi)etil)(etil)amino)-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)fenilsulfonil)benzamid (PRIMER 2A, KORAK 1, 140 mg), koji je korišćen u pripremi PRIMERA 2A, KORAK 2, bez daljeg prečišćavanja.
Korak 2: TBAF (0,54 ml 0,54 mmol, 1M u THF) je dodat kapanjem rastvoru 4-(4-((R)-(tert-butildimetilsililoksi)(4'-hlorobifenil-2-il)metil)piperidin-1-il)-N-(4-((R)-4-((2-(tert-butildifenilsililoksi)etil)(etil)amino)-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)fenilsulfonil)benzamida (PRIMER 2A, KORAK 1, 140 mg), u THF (2 ml) i rezultujuća reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. HCl (2 ml, 4M u dioksan) je dodat smeši i mešan tokom dodatnih 30 minuta na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je rastvorena sa EtOAc i organski sloj je opran
1 1
sa H2O (2x) i osušen (Na2SO4). Isparavanje isparljivih materija pod smanjenim pritiskom dalo je ostatak, koji je pročišćen reverznom fazom HPLC (Gilson kolona, eluirano sa 10→70% H2O/MeCN sa 0,1% mravlja kiselina tokom 14 minuta) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (60,4 mg, prinos: 23 %).
[0376]<1>H NMR(DMSO-d6, 300Mz) δ 8,09 (d, 1H) 7,97 (s, 1H) 7,67 (d, 2 H) 7,59 (d, 1H) 7,49 (d, 2H) 7,43 (t, 1H) 7,26-7,36 (m, 7 H) 7,20 (d, 1H) 7,14 (d, 1H) 6,90-6,96 (m, 1H) 6,73 (d, 1H) 5,28 (bs, 1 H) 5,19 (d, 1H) 4,31 (t, 1H) 4,05 (t, 1H) 3,53-3,76 (m, 4H) 2,96-3,21 (m, 4H) 2,38-2,69 (m, 5H) 2,0-2,14 (m, 2H) 1,90 (d, 1H) 1,53-1,68 (m, 1H) 0,98-1,23 (m, 6H) 0,81-0,91 (m, 1H).
[0377] LCMS: m/z 960 [M+H]<+>.
PRIMER 3
N-(4-((R)-4-(bis(2-hidroksietil)amino)-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)fenilsulfonil)-4-(4-((R)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)benzamid, so mravlje kiseline
[0378]
Korak 1: (R)-4-(4-((tert-butildimetilsililoksi)(4'-hlorobifenil-2-il)metil)piperidin-1-il)benzojeva kiselina (MEĐUPROIZVOD 13, 225 mg, 0,22 mmol), DMAP (140 mg, 1,14 mmol), (R)-4-(4-(bis(2-(tert-butildifenilsililoksi)etil)amino)-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)benzensulfonamid (MEĐUPROIZVOD 25, 400 mg, 0,38 mmol), i EDC (146 mg, 0,76 mmol) su smešteni u 50 ml bocu i isprani sa azotom. DCM (3 ml) je dodat i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je rastvorena sa DCM (40 ml) i oprana sa natrijum bisulfatom (1N,
1 2
35 ml) praćeno sa natrijum bikarbonatom (zasićen, vodeni, 40 ml). Organski sloj je osušen (Na2SO4), filtriran, i isparen pod smanjenim pritiskom kako bi se dobio ostatak, koji je pročišćen kolonskom hromatografijom (ISCO, 40 g silika gel kolona, eluirano sa 0→25 % EtOAc/heksani) kako bi se dobio 4-(4-((R)-(tertbutildimetilsililoksi)(4'-hlorobifenil-2-il)metil)piperidin-1-il)-N-(4-((R)-4-((2-(tertbutildifenilsilil)etil)(2-(tert-butildifenilsililoksi)etil)amino)-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)fenilsulfonil)benzamid (PRIMER 3, KORAK 1, 252 mg), koji je korišćen u pripremi PRIMERA 3, KORAK 2 bez daljeg prečišćavanja.
Korak 2: Rastvor TBAF (0,76 ml 0,76 mmol, 1M u THF) je dodat kapanjem rastvoru 4-(4-((R)-(tert-butildimetilsililoksi)(4'-hlorobifenil-2-il)metil)piperidin-1-il)-N-(4-((R)-4-((2-(tert-butildifenilsilil)etil)(2-(tert-butildifenilsililoksi)etil)amino)-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)fenilsulfonil)benzamid (PRIMER 3, KORAK 1, 252 mg) u THF (2 ml) i rezultujuća reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. HCl (2 ml, 4M u dioksan) je dodat smeši i mešan tokom dodatni 30 minuta na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je rastvorena je sa EtOAc i organski sloj je opran sa H2O (2x) i osušen (Na2SO4). Isparavanje isparljivih materija pod smanjenim pritiskom dalo je ostatak, koji je pročišćen reverznom fazom HPLC (Gilson kolona, eluirano sa 10→70% H2O/MeCN sa 0,1% mravlja kiselina tokom 14 minuta) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (150,2 mg, prinos: 40%).
[0379]<1>H NMR(DMSO-d6, 300Mz) δ 8,10 (s, 2H) 7,97 (d, 1H) 7,67 (d, 2 H) 7,59 (d, 1H) 7,49 (d, 2H) 7,43 (t, 1H) 7,24-7,37 (m, 7H) 7,19 (d, 1H) 7,15(d, 1H) 6,93-6,99 (m, 1 H) 6,75 (d, 2H) 5,20 (d, 1H) 5,05 (bs, 1H) 4,28-4,33 (m, 1H) 4,02-4,12 (m, 1H) 3,72-3,79 (m, 1H) 3,54-3,69 (m, 5H) 2,98-3,18 (m, 5H) 2,40-2,68 (m, 4H) 1,84-2,16 (m, 3H) 1,56-1,68 (m, 1H) 0,98-1,18 (m, 2H) 0,78-0,93 (m, 1H).
[0380] LCMS: (ESI) m/z 975 [M+H]<+>.
PRIMER 4
2,2'-((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino)-4-(feniltio)butilazanediil)bis(etan-2,1-diil) bis(dihidrogen fosfat), hidrohloridna so [0381]
1
[0382] Rastvor di-tert-butil 2,2'-((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino)-4-(feniltio)butilazanediil)bis(etan-2,1-diil) difosfata (MEĐUPROIZVOD 34, 250 mg, 0,18 mmol) i DCM (5 ml) je tretiran sa rastvorom HCl (4M u dioksanu, 0,92 ml, 3,68 mmol). Beli talog je primećen i smeši je dopušteno da se meša energično tokom 45 minuta. Jedinjenje iz naslova je prikupljeno filtriranjem (185 mg, prinos: 89%).
[0383]<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 1,41 (br. s., 2 H) 1,54 - 1,71 (m, 1 H) 1,91 - 2,09 (m, 1 H) 2,31 (br. s., 3 H) 3,29 (br. s., 1 H) 3,36 - 3,51 (m, 4 H) 3,53 - 3,66 (m, 5 H) 3,70 - 3,83 (m, 1 H) 4,12 - 4,24 (m, 1 H) 4,35 (br. s., 4 H) 4,56 (d, 1 H) 7,05 (d, 1 H) 7,13 - 7,28 (m, 4 H) 7,32 - 7,41 (m, 5 H) 7,42 - 7,52 (m, 3 H) 7,58 (d, 2 H) 7,68 (d, 1 H) 7,96 (d, 2 H) 8,11 (dd, 1 H) 8,35 (d, 1 H).
[0384]<31>P NMR (121 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0,05 (t, 2 P).
[0385]<31>P NMR (121 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0,05 (s, 2 P) (razdvojeni) Optička rotacija:
[0386]
Koncentracija: 0,2 g/dL
Lampa: natrijum
Talasna dužina: 589 nm
Temperatura: 20° C
1 4
Dužina putanje: 10 cm
Zapremina ćelije: 1 ml
Rastvarač: MeOH
[α]=+3
PRIMER 5
2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino)-4-(feniltio)butil)(etil)amino)etil dihidrogen fosfat, hidrohloridna so
[0387]
[0388] Rastvor di-tert-butil 2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino)-4-(feniltio)butil)(etil)amino)etil fosfata (MEĐUPROIZVOD 43, 147 mg, 0,14 mmol) u DCM (3,17 ml) je tretiran sa rastvorom HCl (4M u dioksanu, 0,60 ml). Kada je dodavanje završeno, beli talog je primećen. Smeša je rastvorena je sa MeOH nakon sata i isparljiva materija je isparena pod smanjenim pritiskom kako bi se dobio gumeni ostatak. Materijal je rastvoren u MeOH, i razređen sa 20 ml DCM, rezultujući u belom talogu. Smeša je koncentrisana pod smanjenim pritiskom kako bi se dobila bela čvrsta materija. Materijal je zdrobljen u 10-15 ml CH2Cl2, i osušen pod visokim vakuumom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (108 mg, 95%).
1
[0389]<1>H NMR (300 MHz, METANOL-d4) δ ppm 1,34 (t, 5 H) 1,46 - 1,66 (m, 1 H) 1,87 -2,05 (m, 1 H) 2,07 - 2,38 (m, 3 H) 3,12 - 3,40 (m, 8 H) 3,42 - 3,52 (m, 2 H) 3,52 - 3,65 (m, 1 H) 3,70 - 3,84 (m, 1 H) 4,04 - 4,21 (m, 1 H) 4,23 - 4,37 (m, 2 H) 4,46 - 4,59 (m, 1 H) 6,94 -7,10 (m, 2 H) 7,21 (d, 4 H) 7,30 - 7,52 (m, 9 H) 7,58 - 7,73 (m, 1 H) 7,92 (d, 2 H) 8,04 - 8,16 (m, 1 H) 8,27 - 8,40 (m, 1 H).
[0390] LCMS: (ESI) m/z 1037 [M-H]<+>.
PRIMER 6
2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino)-4-(feniltio)butil)(metil)amino)etil dihidrogen fosfat, hidrohloridna so
[0391]
[0392] Rastvor di-tert-butil 2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino)-4-(feniltio)butil)(metil)amino)etil fosfata (MEĐUPROIZVOD 44, 140 mg, 0,13 mmol) u DCM (3 ml) je tretiran sa rastvorom HCl (4M u dioksanu, 0,6 ml). Kada je dodavanje završeno, beli talog je primećen. Smeša je rastvorena je sa MeOH nakon sata i isparljiva materija je isparena pod smanjenim pritiskom kako bi se dobio gumeni ostatak. Materijal je rastvoren u MeOH, i razređen sa 20 ml DCM, rezultujući u belom talogu. Smeša je koncentrisan pod smanjenim pritiskom kako bi dobila bela čvrsta materija. Materijal je zdrobljen u 10-15 ml CH2Cl2, i osušeni pod visokim vakuumom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (120 mg, prinos: 95%).
1
[0393]<1>H NMR (300 MHz, METANOL-d4) δ ppm 1,07 - 1,39 (m, 4 H) 1,83 - 2,00 (m, 1 H) 2,08 - 2,38 (m, 3 H) 2,99 - 3,38 (m, 8 H) 3,40 - 3,52 (m, 2 H) 3,57 - 3,69 (m, 1 H) 3,74 - 3,90 (m, 1 H) 4,03 - 4,19 (m, 1 H) 4,19 - 4,36 (m, 2 H) 4,45 - 4,58 (m, 1 H) 6,92 - 7,09 (m, 2 H) 7,10 - 7,52 (m, 13 H) 7,59 - 7,71 (m, 1 H) 7,77 - 7,94 (m, 2 H) 8,02 - 8,17 (m, 1 H) 8,28 -8,41 (m, 1 H).
[0394] LCMS: (ESI) m/z 1023[M-H]<+>.
1

Claims (16)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje Formule (I)
  2. ili njegova farmaceutska prihvatljiva so, gde, R<1>je -OH; R<2>je -S(O)2CF3; R<3>je C1-2alkil, gde je navedeni C1-2alkil opciono supstituisan sa jednim ili više R<40>; R<4>je C1-2alkil, gde je navedeni C1-2alkil opciono supstituisan sa jednim ili više R<40>; R<40>je u svakom pojavljivanju izabran od -OR<40a>i -OP(=O)(OH)2; i R<40a>je H. 2. Jedinjenje patentnog zahteva 1, ili njegova farmaceutska prihvatljiva so, gde jedinjenje ima sledeću stereohemiju:
  3. 3. Jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutska prihvatljiva so, kako je zahtevano u patentnom zahtevu 2, gde je jedinjenje 4-(4-((R)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)-N-(4-((R)-4-((2-hidroksietil)(metil)amino)-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)fenilsulfonil)benzamid.
  4. 4. Jedinjenje Formule (I) kako je zahtevano u patentnom zahtevu 2, gde je jedinjenje 4-(4-((R)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)-N-(4-((R)-4-((2-hidroksietil)(metil)amino)-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)fenilsulfonil)benzamid.
  5. 5. Jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutska prihvatljiva so, kako je zahtevano u patentnom zahtevu 2, gde je jedinjenje 2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino)-4-(feniltio)butil)(metil)amino)etil dihidrogen fosfat.
  6. 6. Jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutska prihvatljiva so, kako je zahtevano u patentnom zahtevu 2, gde je jedinjenje 4-(4-((R)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)-N-(4-((R)-4-(etil(2-hidroksietil)amino)-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)fenilsulfonil)benzamid.
  7. 7. Jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutska prihvatljiva so, kako je zahtevano u patentnom zahtevu 2, gde je jedinjenje 2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-hlorobifenil-2-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino)-4-(feniltio)butil)(etil)amino)etil dihidrogen fosfat.
  8. 8. Jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutska prihvatljiva so, kako je zahtevano u bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 7, za primenu kao lek.
  9. 9. Jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutska prihvatljiva so, kako je zahtevano u bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 7, za primenu u proizvodnji anti-proliferativnog i/ili proapoptotskog efekta. 1
  10. 10. Jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kako je zahtevano u bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 7, za primenu u tretmanu kancera kod toplokrvne životinje kao što je čovek.
  11. 11. Jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kako je zahtevano u bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 7 za primenu u tretiranju kancera bešike, kancera dojke, kancera debelog creva, kancera jajnika, AML, limfoma difuznih velikih B-ćelija (DLBCL), CLL, kancer malih ćelija pluća (NSCL), uključujući neskvamozne i skvamozne podtipove, kancer pankreasa, kancer prostate, ne-Hodžkinove limfome, folikularni limfom (FL), limfom plaštastih ćelija (MCL), limfom plaštaste regije (MZL), leukemija dlakavih ćelija (HCL), i limfom perifernih T-ćelija (PTCL).
  12. 12. Jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kako je zahtevano u bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 7 za primenu u tretmanu limfoma difuznih velikih B-ćelija (DLBCL).
  13. 13. Jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kako je zahtevano u bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 7 za primenu u tretmanu kancera malih ćelija pluća (NSCLC).
  14. 14. Farmaceutski sastav koji obuhvata jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kako je zahtevano u bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 7, i barem jedan farmaceutski prihvatljiv nosač, rastvarač ili ekscipijent.
  15. 15. Proces pripreme jedinjenje Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kako je zahtevano u bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 7, gde navedeni proces obuhvata: (i) obezbeđivanje jedinjenja karboksilne kiseline formule (1-f): 11
    (ii) obezbeđivanje sulfonamid jedinjenja formule (1-g):
    i (iii) spajanje jedinjenja karboksilne kiseline formule (1-f) sa sulfonamid jedinjenjem formule (1-g).
  16. 16. Proces pripreme jedinjenja formula (2-g) i (2-h), gde navedeni proces obuhvata:
    vršeći enantioselektivno redukciju na jedinjenje formule (3-c). obavljanje enantioselektivne redukcije do jedinjenje formule (3-c).
RS20171271A 2010-08-06 2011-08-05 Promoteri apoptoze n-acilsulfonamida RS56670B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37164810P 2010-08-06 2010-08-06
US38417010P 2010-09-17 2010-09-17
EP11746295.2A EP2601177B1 (en) 2010-08-06 2011-08-05 N-acylsulfonamide apoptosis promoters
PCT/GB2011/051484 WO2012017251A1 (en) 2010-08-06 2011-08-05 N-acylsulfonamide apoptosis promoters

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56670B1 true RS56670B1 (sr) 2018-03-30

Family

ID=44528349

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20171271A RS56670B1 (sr) 2010-08-06 2011-08-05 Promoteri apoptoze n-acilsulfonamida

Country Status (41)

Country Link
US (4) US9018381B2 (sr)
EP (1) EP2601177B1 (sr)
JP (2) JP5886855B2 (sr)
KR (1) KR101840893B1 (sr)
CN (2) CN105367482B (sr)
AR (1) AR082573A1 (sr)
AU (2) AU2011287398C1 (sr)
BR (1) BR112013002914B1 (sr)
CA (1) CA2806190C (sr)
CL (2) CL2013000322A1 (sr)
CO (1) CO6670585A2 (sr)
CR (1) CR20130051A (sr)
CU (1) CU20130020A7 (sr)
CY (1) CY1120031T1 (sr)
DK (1) DK2601177T3 (sr)
EA (1) EA027788B1 (sr)
EC (1) ECSP13012426A (sr)
ES (1) ES2653936T3 (sr)
GT (1) GT201300034A (sr)
HR (1) HRP20171899T1 (sr)
HU (1) HUE035254T2 (sr)
IL (1) IL224218A (sr)
LT (1) LT2601177T (sr)
ME (1) ME02885B (sr)
MX (1) MX343043B (sr)
MY (1) MY165624A (sr)
NI (1) NI201300018A (sr)
NO (1) NO2601177T3 (sr)
NZ (1) NZ607794A (sr)
PH (1) PH12013500238B1 (sr)
PL (1) PL2601177T3 (sr)
PT (1) PT2601177T (sr)
RS (1) RS56670B1 (sr)
SA (1) SA111320683B1 (sr)
SG (2) SG187178A1 (sr)
SI (1) SI2601177T1 (sr)
SM (1) SMT201700579T1 (sr)
TW (1) TWI535712B (sr)
UA (1) UA110943C2 (sr)
UY (1) UY33547A (sr)
WO (1) WO2012017251A1 (sr)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI535712B (zh) * 2010-08-06 2016-06-01 阿斯特捷利康公司 化合物
EP3689886A1 (en) 2013-01-16 2020-08-05 The Regents of The University of Michigan Bcl-2/bcl-xl inhibitors and their use in the treatment of cancer
US20190269675A1 (en) 2014-01-28 2019-09-05 Buck Institute for Research and Aging Treatment of parkinson's disease and other conditions caused or mediated by senescent astrocytes using small molecule senolytic agents
EP3669881B1 (en) 2014-01-28 2022-03-30 Buck Institute for Research on Aging Compositions for use in the treatment of senescence-assiocated eye disease and disorders
WO2015116735A1 (en) 2014-01-28 2015-08-06 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and combinations for killing senescent cells and for treating senescence-associated diseases and disorders
US10328058B2 (en) 2014-01-28 2019-06-25 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treating atherosclerosis by removing senescent foam cell macrophages from atherosclerotic plaques
US10577363B2 (en) 2014-09-10 2020-03-03 Epizyme, Inc. Substituted piperidine compounds
AU2015320678B2 (en) 2014-09-23 2021-07-22 Genentech, Inc. Method of using anti-CD79b immunoconjugates
US11111259B2 (en) 2015-12-18 2021-09-07 Unity Biotechnology, Inc. Acylsulfonamide derivatives for treating senescence-associated diseases and disorders
IL295472B2 (en) 2016-03-28 2024-10-01 Presage Biosciences Inc Pharmaceutical combinations for the treatment of cancer
JOP20190191A1 (ar) * 2017-02-22 2019-08-08 Astrazeneca Ab وحدات شجرية علاجية
US20200354336A9 (en) 2017-08-11 2020-11-12 Unity Biotechnology, Inc. Treatment of Lung Diseases Using Pharmaceutical Agents that Eliminate Senescent Cells
US10588916B2 (en) 2017-10-31 2020-03-17 Unity Biotechnology, Inc. Technology to inhibit vascular changes that lead to vision loss in the eye
US10689416B2 (en) 2017-12-30 2020-06-23 Unity Biotechnology, Inc. Peptide-based proteasome inhibitors for treating conditions mediated by senescent cells and for treating cancer
SG11202005785XA (en) 2018-01-10 2020-07-29 Recurium Ip Holdings Llc Benzamide compounds
EP3788042B1 (en) 2018-04-29 2025-02-12 BeiGene Switzerland GmbH Bcl-2 inhibitors
CA3056878C (en) 2018-04-30 2021-03-30 Unity Biotechnology Phospholidines that are bcl family antagonists for use in clinical management of conditions caused or mediated by senescent cells and for treating cancer
US10738042B2 (en) 2018-04-30 2020-08-11 Unity Biotechnology, Inc. Phosphonamidates that are Bcl family antagonists for use in clinical management of conditions caused or mediated by senescent cells and for treating cancer
WO2019213153A1 (en) 2018-04-30 2019-11-07 Unity Biotechnology Phospholidines that are bcl family antagonists for use in clinical management of conditions caused or mediated by senescent cells and for treating cancer
US10717722B2 (en) 2018-06-13 2020-07-21 Unity Biotechnology, Inc. Acyl sulfonamides that are Bcl family antagonists for use in clinical management of conditions caused or mediated by senescent cells and for treating cancer
US11491168B2 (en) 2018-07-31 2022-11-08 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Combination of Bcl-2/Bcl-xL inhibitors and chemotherapeutic agent and use thereof
EP3829593A4 (en) 2018-07-31 2022-04-13 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Combination of bcl-2/bcl-xl inhibitors and chemotherapeutic agent and use thereof
TWI831817B (zh) * 2018-08-17 2024-02-11 瑞典商阿斯特捷利康公司 治療癌症之方法
TWI856967B (zh) * 2018-08-17 2024-10-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 樹枝狀體配製物
US11903950B2 (en) 2018-08-22 2024-02-20 Newave Pharmaceutical Inc. BCL-2 inhibitors
WO2020140005A2 (en) 2018-12-29 2020-07-02 Newave Pharmaceutical Inc. Bcl-2 inhibitors
US20220372042A1 (en) 2019-10-03 2022-11-24 Newave Pharmaceutical Inc. Condensed heterocycles as bcl-2 inhibitors
EP4051676A4 (en) 2019-10-28 2023-11-22 BeiGene, Ltd. BCL-2 INHIBITORS
WO2021133817A1 (en) 2019-12-27 2021-07-01 Guangzhou Lupeng Pharmaceutical Company Ltd. 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as bcl-2 inhibitors for the treatment of neoplastic and autoimmune diseases
WO2021208963A1 (en) 2020-04-15 2021-10-21 Beigene, Ltd. Bcl-2 inhibitor
CN115843272B (zh) 2020-05-08 2025-07-18 哈利亚治疗公司 Nek7激酶的抑制剂
CN111537654B (zh) * 2020-07-07 2020-11-10 上海亚盛医药科技有限公司 N-(苯基磺酰基)苯甲酰胺化合物的hplc分析方法
US20230250077A1 (en) * 2020-07-10 2023-08-10 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. Sulfonylbenzamide derivative and conjugate thereof, preparation method therefor and use thereof
CN116133693A (zh) 2020-08-25 2023-05-16 上海森辉医药有限公司 载药的大分子及其制备方法
CA3211639A1 (en) 2021-03-19 2022-09-22 Volodymyr KYSIL Compounds having ((3-nitrophenyl)sulfonyl)acetamide as bcl-2 inhibitors
WO2022216680A1 (en) 2021-04-05 2022-10-13 Halia Therapeutics, Inc. Nek7 inhibitors
US20250177382A1 (en) 2021-04-22 2025-06-05 Halia Therapeutics, Inc. Nek7 inhibitors
CN113248415B (zh) * 2021-05-26 2022-08-09 苏州正永生物医药有限公司 一种abt-737关键中间体的制备方法以及abt-737的制备方法
US20240158394A1 (en) 2022-09-14 2024-05-16 Halia Therapeutics, Inc. Nek7 inhibitors
WO2025087879A2 (en) 2023-10-23 2025-05-01 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Suppressing the pi3kgamma/akt signalling pathway for the treatment of acute myeloid leukemia

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
AU719434B2 (en) 1996-02-13 2000-05-11 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as VEGF inhibitors
ES2169355T3 (es) 1996-03-05 2002-07-01 Astrazeneca Ab Derivados de 4-anilinoquinazolina.
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
MXPA01008182A (es) 1999-02-10 2003-08-20 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inhibidores de angiotensina.
EP1289952A1 (en) 2000-05-31 2003-03-12 AstraZeneca AB Indole derivatives with vascular damaging activity
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
MXPA02012903A (es) 2000-07-07 2004-07-30 Angiogene Pharm Ltd Derivados de colquinol como inhibidores de angiogenesis.
CA2411160A1 (en) 2000-07-07 2002-01-17 Angiogene Pharmaceuticals Limited Colchinol derivatives as vascular damaging agents
US6720338B2 (en) * 2000-09-20 2004-04-13 Abbott Laboratories N-acylsulfonamide apoptosis promoters
AR031130A1 (es) * 2000-09-20 2003-09-10 Abbott Lab N-acilsulfonamidas promotoras de la apoptosis
US7767684B2 (en) 2003-11-13 2010-08-03 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
US7973161B2 (en) 2003-11-13 2011-07-05 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
US8614318B2 (en) 2003-11-13 2013-12-24 Abbvie Inc. Apoptosis promoters
US7642260B2 (en) 2003-11-13 2010-01-05 Abbott Laboratories, Inc. Apoptosis promoters
WO2005049593A2 (en) * 2003-11-13 2005-06-02 Abbott Laboratories N-acylsulfonamide apoptosis promoters
NZ561609A (en) * 2005-05-12 2010-03-26 Abbott Lab 3-((trifluoromethyl)sulfonyl)benzenesulfonamide and 3-((chloro(difluoro)methyl)sulfonyl)benzenesulfonamide apoptosis promoters
CA2618057A1 (en) * 2005-08-11 2007-02-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
JP5366817B2 (ja) * 2006-11-15 2013-12-11 ジェネンテック， インコーポレイテッド アリールスルホンアミド化合物
RU2479580C2 (ru) * 2007-06-27 2013-04-20 Астразенека Аб Производные пиразинона и их применение для лечения легочных заболеваний
WO2009036035A1 (en) * 2007-09-10 2009-03-19 Curis, Inc. Bcl-2 inhibitors
KR101692705B1 (ko) 2008-12-05 2017-01-04 애브비 인코포레이티드 암 및 면역 질환의 치료를 위한 Ｂｃｌ­２­선택적 아폽토시스-유도제로서의 설폰아미드 유도체
US8546399B2 (en) 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
EP2944638A1 (en) 2009-05-26 2015-11-18 AbbVie Bahamas Limited Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
TWI540132B (zh) 2009-06-08 2016-07-01 亞培公司 Ｂｃｌ-２族群抑制劑之口服醫藥劑型
TWI535712B (zh) * 2010-08-06 2016-06-01 阿斯特捷利康公司 化合物

Also Published As

Publication number Publication date
AR082573A1 (es) 2012-12-19
US9248140B2 (en) 2016-02-02
NI201300018A (es) 2013-10-16
ME02885B (me) 2018-04-20
CL2015002372A1 (es) 2016-02-05
PH12013500238A1 (en) 2013-04-08
KR20130137599A (ko) 2013-12-17
ES2653936T3 (es) 2018-02-09
CU20130020A7 (es) 2013-07-31
CY1120031T1 (el) 2018-12-12
HUE035254T2 (en) 2018-05-02
CA2806190C (en) 2018-07-17
US20130310344A1 (en) 2013-11-21
JP5886855B2 (ja) 2016-03-16
BR112013002914A2 (pt) 2019-01-08
EA201300211A1 (ru) 2013-08-30
EP2601177B1 (en) 2017-10-18
SG10201506194YA (en) 2015-09-29
HRP20171899T1 (hr) 2018-01-26
UY33547A (es) 2012-03-30
NZ607794A (en) 2015-03-27
US20120035134A1 (en) 2012-02-09
US20160176906A1 (en) 2016-06-23
CN103153954A (zh) 2013-06-12
DK2601177T3 (en) 2018-01-02
MX343043B (es) 2016-10-21
MX2013001494A (es) 2013-03-18
TWI535712B (zh) 2016-06-01
UA110943C2 (uk) 2016-03-10
NO2601177T3 (sr) 2018-03-17
MY165624A (en) 2018-04-18
SA111320683B1 (ar) 2015-05-19
CA2806190A1 (en) 2012-02-09
HK1220967A1 (zh) 2017-05-19
PL2601177T3 (pl) 2018-02-28
AU2011287398C1 (en) 2017-08-24
CL2013000322A1 (es) 2013-04-19
SI2601177T1 (en) 2018-01-31
AU2011287398B2 (en) 2015-08-27
JP2016138109A (ja) 2016-08-04
EP2601177A1 (en) 2013-06-12
GT201300034A (es) 2015-08-03
LT2601177T (lt) 2017-12-27
CR20130051A (es) 2013-05-15
CN105367482B (zh) 2017-12-12
AU2011287398A1 (en) 2013-03-07
SMT201700579T1 (it) 2018-01-11
US9018381B2 (en) 2015-04-28
PH12013500238B1 (en) 2017-10-25
TW201209049A (en) 2012-03-01
US20150328239A1 (en) 2015-11-19
PT2601177T (pt) 2017-12-18
JP2013532718A (ja) 2013-08-19
BR112013002914B1 (pt) 2021-06-15
CN103153954B (zh) 2015-11-25
ECSP13012426A (es) 2013-03-28
SG187178A1 (en) 2013-03-28
KR101840893B1 (ko) 2018-03-21
WO2012017251A1 (en) 2012-02-09
EA027788B1 (ru) 2017-09-29
IL224218A (en) 2016-07-31
CN105367482A (zh) 2016-03-02
CO6670585A2 (es) 2013-05-15
AU2015210452A1 (en) 2015-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2601177B1 (en) N-acylsulfonamide apoptosis promoters
EP4025572B1 (en) Heterocyclic rip1 kinase inhibitors
AU2021246147B2 (en) RIP1K inhibitors
RS64736B1 (sr) Jedinjenja inhibitori rip1 i postupci za njihovo dobijanje i upotrebu
RS64418B1 (sr) Jedinjenja inhibitori rip1 i postupci za njihovo dobijanje i upotrebu
DE10322191B4 (de) N-sulfonylierte Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
CA3198096A1 (en) Aryl derivatives for treating trpm3 mediated disorders
EP2132174B1 (de) Meta-substituierte phenylsulfonylamide sekundärer aminosäureamide als hemmstoffe der matriptase zur hemmung des tumorwachstums und/oder der metastasierung von tumoren
HK1185870A (en) N-acylsulfonamide apoptosis promoters
HK1185870B (en) N-acylsulfonamide apoptosis promoters
WO2013144532A1 (en) 3 -cyano- 5 -arylamino-7 -cycloalkylaminopyrrolo [1, 5 -a] pyrimidine derivatives and their use as antitumor agents
HK1220967B (en) N-acylsulfonamide apoptosis promoters