RS55092B1 - Upotreba 3-karboksi-n-etil-n,n-dimetilpropan-1-aminijum soli u lečenju kardiovaskularne bolesti - Google Patents
Upotreba 3-karboksi-n-etil-n,n-dimetilpropan-1-aminijum soli u lečenju kardiovaskularne bolestiInfo
- Publication number
- RS55092B1 RS55092B1 RS20160684A RSP20160684A RS55092B1 RS 55092 B1 RS55092 B1 RS 55092B1 RS 20160684 A RS20160684 A RS 20160684A RS P20160684 A RSP20160684 A RS P20160684A RS 55092 B1 RS55092 B1 RS 55092B1
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- ethyl
- carboxy
- aminium
- dimethylpropane
- dimethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
- C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C225/04—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
- C07C225/06—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
- C07C227/06—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid
- C07C227/08—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid by reaction of ammonia or amines with acids containing functional groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
- C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C229/12—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of acyclic carbon skeletons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
- C07C55/02—Dicarboxylic acids
- C07C55/10—Succinic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
- C07C57/13—Dicarboxylic acids
- C07C57/15—Fumaric acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
- C07C69/12—Acetic acid esters
- C07C69/14—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds
- C07C69/145—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds of unsaturated alcohols
- C07C69/157—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds of unsaturated alcohols containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
- C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/557—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. orotic acid
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oblast tehnike
[0001]Predmetni pronalazak se odnosi na novo jedinjenje S-karboksi-jV-etikV.A-dimetilpropan-l-aminijum so, i na postupak za njegovu pripremu koje ima opštu formulu gde Rl je -
[0002]Predmetni pronalazak se takođe odnosi na S^arboksi-N-etil-MA'-dimetilpropan-l-amonijum so izabranu od 3-karboksi-A</->etil-MA<f->dimetilpropan-l-aminijum ( 2E)- 3-karboksiakrilata, S-karboksi-T^-etil-jV.A'-dimetilpropan-l-aminijum 2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-karboksilata i j-karboksi-A'-etil-MT^-dimetilpropan-l-aminijum dihidrogen fosfata za upotrebu u lečenju kardiovaskularne bolesti.
Stanje tehnike
[0003]Kardiovaskularne bolesti (CVDs) su grupa poremećaja srca i krvnih sudova.
[0004]Procenjuje se da su 16.7 miliona - ili 29.2% ukupnih globalnih smrtnih slučajeva - rezultat različitih oblika kardiovaskularne bolesti (CVD).
[0005]Infarkt miokarda (srčani napad) je ozbiljan rezultat koronarne arterijske bolesti. Infarkt miokarda (MI) je ireverzibilna nekroza srčanog mišića sekundarna u odnosu na produženu ishemiju. Srčani napad ili infarkt miokarda je medicinski hitan slučaj kod koga je snabdevanje srca krvlju iznenada i teško smanjeno ili prekinuto, izazivajući odumiranje mišića zbog nedostatka kiseonika. Više od 1.1 milion ljudi imaju srčani napad (infarkt miokarda) svake godine, i za mnoge od njih, srčani napad je njihov prvi simptom koronarne arterijske bolesti. Srčani napad može biti dovoljno težak da izazove smrt ili može biti tih. Jedan na svakih pet ljudi ima samo blage simptome ili nikakve simptome, i srčani napad se može otkriti samo putem rutinske elektrokardiografije koja je izvedena izvesno vreme kasnije.
[0006]Srčani napad (infarkt miokarda) je obično uzrokovan krvnim ugruškom koji blokira arteriju srca. Arterija je često već sužena masnim naslagama na njenim zidovima. Ove naslage mogu da se otkače i dospeju u krvne sudove, smanjujući protok krvi i oslobađajući supstance koje čine krvne trombocite lepljivim i verovatnijim da formiraju ugruške. Nekada se ugrušak formira unutar samog srca, tada se odvaja i biva zaglavljen u arteriji koja hrani srce. Spazam u jednoj od ovih arterija izaziva zaustavljanje protoka krvi.
[0007]7-Butirobetain, od koga sisarski organizam sintetiše karnitin, je primarno okarakterisan kao toksična supstanca koja ubrzava respiraciju, izaziva salivaciju i lakrimaciju. dilataciju ženice, vazokonstrikciju i zaustavljanje srca u đijastoli L[NNEWEH. W. Gamma-Butvrobetain, Crotonbetain und Carnitin im tierischen Stoffwechsel. Hoppe-Seylers Zeitschrift fur phvsiologische Chemie. 1929. vol. 181, p.42-53. Istovremeno, u kasnijim radovima drugi autori su ustanovili da je y-butirobetain ekstremno nisko toksičan (LD50>7000 mg/kg, s.c.) ROTZSCH, W. Iber die Toxizitat đes Carnitins und einiger vervvandter Stoffe. Acta biol. med. germ.. 1959. vol.3. p.28-36.
[0008]U literaturi nedostaju podaci o kardiovaskularnim efektima nesupstituisanogy-butirobetaina, iako je objavljeno HOSEIN, E.A. Pharmacological actions of y~butyrobetaine. Nature. 1959, vol. 183, p.328-329. da je y-butirobetain supstanca slična acetil holinu sa produženim delovanjem. Međutim, kasnije isti autori obajvljuju da zbog greške koju su sadržali eksperimenti, umesto y-butirobetaina, njegov metil estar je taj koji ustvari poseduje holinergičke osobine. Nasuprot gore navedenom y-butirobetain je okarakterisan kao farmakološki inertna supstanca HOSEIN, E.A. Isolation and probable functions of betaine esters in brain metabolism. Nature. 1960, vol. 187, p.321-322.
[0009]Kao jedinjenja strukturno srodna 3-karboksi-A,-etil-iV>A'-dimetilpropan-l-aminijum solima navedena su u: • GB 1238868 A 14.07.1971 opisuje betaine, kao što je 4-trimetiiamonijumbutanoat, korišćen za polimere. Međutim nisu prikazane nikakve farmakološke osobine ovih betaina; • US 5973026 A (XEROX CORP) 26.10.1999 opisuje 4-trimetilamonijumbutanoat i 3-[dietil(metil)amonijum]propionat za upotrebu za kompozicije mastila; • LLOYD ANDREW, et al. A comparison of glvcine, sarcosine, N,N-dimetiIglycine, glvcinebetaine and N-modified betaines as liposome cryoprotectants. Journal of pharmacy and pharmacology. 1992, vol.44, no.6, p.507-511 opisali su 2-[etil(dimetiI)amonijum]acetat korišćen kao kriptotektanti za lipozome; • DAVID B., THOMAS, et al. Synthesis, Characterization. and Aqueous Solution Behavior of Electrolvte- and pH-Responsive Karboksibetaine-Containing Cyclocopolymers. Macromolecules. 2003, vol.36, no.26, p.9710-9715 opisuju 4-[dialil(metil)amonijum]butanoat i njegovu sintezu počevši od A'A<r->dialil-A'-metilaminijuma i etil 4-bromobutanoata. Slobodna kiselina je dobijena od estra u drugom koraku upotrebom Amberlit jono-izmenjivačke smole. Proizvod je korišćen kao intermedijer da bi se sintetisali polimeri; • Prelog V. 1930, vol.2, p.712-722 opisao je sintezu 4-trimetilamonijumbutanoata počevši od 4-dimetiIamonijumbutanoata i metil jodida; • 4-TrimetiIamonijumbutanoat i njegova sinteza počevši od trimetilamina i etil 4-bromobutanoata opisana je u JP 2009096766 A (KONAN GAKUEN) 07.05.2009. Slobodna kiselina je dobijena od estra u drugom koraku upotrebom Amberlit jono-izmenjivačke smole; • WO 2008/055843 A (KALVINSH IVARS; CHERNOBROVIJS ALEKSANDRS; VARACHEVA LARISA; PUGOVICHS OSVALDS) 15.05.2008 opisali su 4-trimetilamonijumbutanoat i sintezu, koja je počela od odgovarajućeg estra i upotrebom KOH-rastvora; • CA 2508094 A (VIVIER CANADA INC) 20.11.2006 opisao je betaine, kao što je 4-trimetilamonijumbutanoat, za upotrebu kao lek za ubrzavanje sinteze kolagena; • US 5965615 A (TAIHO PHARMACEUTICAL CO LTD; VALSTS ZINATNISKA IESTADE BEZP) 12.10.1999 opisao je 4-trimetilamonijumbutanoat ka lek za lečenje miokardijalnog metaboličkog poremaćaja, isto jedinjenje je opisano u US 2007191381 A (CONCERT PHARMACEUTICALS INC) 16.08.2007 za lečenje infarkta miokarda; • EP2070529 Al (BASF AG) 30.05.2001 opisao je nove soli y-butirobetaina i njihovu upotrebu za pripremu kompozicija pogodnih za humanu ili životinjsku ishranu; • WO2010/149654 (GRINDEKS A JOINT STOCK COMPANY) 29.12.2010 opisao je jedinjenje gama-butirobetain sukcinat (GBBS) i njegovu kombinaciju sa meldonijum sukcinatom u lečenju kardiovaskularne bolesti;
[0010]3- (2,2,2-Trimetilhidrazinijum) propionat dihidrat je poznat kao jedinjenje sa kardioprotektivnim osobinama (ova supstanca je poznata pod njegovim međunarodnim nezaštićenim nazivom meldonijum). 3- (2,2,2-Trimetilhidrazinijum) propionat je opisan u US 4481218 (INST ORGANICHESKOGO SINTEZA) 06.11.1984 kao i u US 4451485 A (INSTITU ORCH SINTEZA AKADEMII) 29.05.1984.
[0011] Dobro je poznato da je 3-(2,2,2-trimetilhidrazinijum) propionat kao dihirat široko korišćen za kontrolu odnosa koncentracije kami ti na i gama-butirobetaina i pos ledično brzinu beta-oksidacije masnih kiselina u telu DAMBROVA M, LIEPINSH E.. KALVINSH I. 1. Mildronate: cardioprotective action through carnitine-lowering effect. Trends in Cardiovascular Medicine,. 2002, vol. 12, no.6. p.275-279. [0012J Zahvaljujući ovim osobinama, meldonijum je široko primenjivan u medicini kao anti-ishemičan, stres-protektivan i kardioprotektivan lek u lečenju različitih kardiovaskularnih bolesti i drugih patologija koje uključuju tkivnu ishemiju KARPOV R.S.. KOSHELSKAYA O.A., VRUBLEVSKY A.V., SOKOLOV A.A.. TEPLYAKOV A.T.. SKARDA I., DZERVE V., KLINTSARE D., VITOLS A., KALNINS U.. KALVINSH I., MATVEYA L., URBANE D. Clinical Efficacv and Safety of Mildronate in Patients With Ischemic Heart Disease and Chronic Heart Failure. Kardiologiva. 2000. no.6, p.69-74. U lečenju kardiovaskularnih bolesti mehanizam delovanja 3-(2,2.2-trimetilhiđrazinijum)propionata zasnovan na ograničenju brzine biosinteze karnitina i povezanog ograničenja transporta dugolančanih masnih kiselina preko membrana mitohondrija SIMKHOVICH B.Z., SHUTENKO Z.V., MEIRENA D.V., KHAGI K.B., MEZHAPUKE R.J., MOLODCHIINA T.N., KALVINS I.J., LUKEVICS E.
[0013] 3-(2,2,2,-Trimetilhydrazinium)propionate (THP) - a novel gamma-butyrobetaine hydroxylase inhibitor with cardioprotective properties. Biochemical Pharmacology. 1988, vol.37, p. 195-202. , KIRIMOTO T., ASAKA N., NAKANO M., TAJIMA K.. MIYAKE H.. MATSUURA N. Beneficial effects of MET-88, a y-butyrobetaine hyđroxylase inhibitor in rats vvith heart failure following myocardial infarction. European Journal of Pharmacology. 2000, vol.395, no.3, p.217-224.
Rezime pronalaska
[0014] Kao što je poznato da meldonijum dihidrat ima kardioprotektivan efekat i njegova so meldonijum orotat je korišćena za lečenje kardiovaskularnih bolesti EP2070529 B (GRINDEKS JSC) 12.10.2011; međutim nema podataka da sam y-butirobetain ima izraženi kardioprotektivni efekat. U patentu EP 0845986 B (KALVINSH IVARS, VEVERIS MARIŠ) 02.04.2003 opisana je farmaceutska kompozicija meldonijum dihidrata i y-butirobetaina za upotrebu u lečenju kardiovaskularnih bolesti.
[0015]Cilj predmetnog pronalaska je obezbediti jedinjenje. koje ima izraženi kardioprotektivni efekat.
[0016] Gore navedeni cilj je postignut obezbeđivanjem novih jedinjenja 3-karboksi-,V-etii-M A-dimetilpropan-1-aminijum soli (jedinjenje formule 4), koje ima sličnu strukturu meldonijumu ili y-butirobetainu.
gde Rlje -
[0017]Na naše iznenađenje 3-karboksi-A-etil-AjV-dimetilpropan-l-aminijum soli poseduju izraženi kardioprotektivni efekat i efikasnije su kao meldonijum dihidrat uin vivomodelima infarkta miokarda, zahvaljujući ovoj osobini j-karboksi-A'-etil-jV.A -dimetilpropan-l-aminijum soli se mogu koristiti u medicini. 3-Karboksi-A<L>etil-A,A'-dimetilpropan-l-aminijum soli se mogu koristiti kao rastvor za injekciju.
[0018]Sledeći cilj predmetnog pronalaska je postupak za pripremu navedenog jedinjenja formule4.
[0019]Opisan je postupak, koji može biti korišćen za pripremu ciljnog jedinjenja 3-karboksi-A^-etil-A^.A^-dimetilpropan-l-aminijum soli formule 4, videti Šemu u daljem tekstu.
[0020]Postupak za pripremu 3-karboksi-A,-etil-A/,A/-dimetilpropan-l-aminijum soli formule 4 obuhvata sledeće korake postupka: a) dodavanje Ar,A'-dimetiletilamina u etil 4-bromobutanoat (1) u odgovarajućem rastvaraču da bi se dobio 4-etoksi-A7-etiI-A/.A/-dimetil-4-okso-l-butanaminijum bromid (2): b) propuštanje 4-etoksi-A<r->etil-A<f>.A</->dimetil-4-okso-l-butanaminijum bromida (2) preko kolone jono-izmenjivačke smole da bi se dobio 4-[etil(dimetil)amonijum] butanoat (3 ); c) dodavanje kiseline koja je izabrana od (£<*>)- butendikarboksilne kiseline (4 a), monohidrata 2,6-diokso-l,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-karboksilne kiseline (4 b) ili fosforne kiseline (4 c) u 4-[etil(dimetil)amonijum] butanoat (3) u odgovarajućem rastvaraču da bi se dobila 3-karboksi-A'-etil~A',.V-dimetilpropan-l-aminijum so (4). ;Opis primera izvođenja;[0021JPredmetni pronalazak će biti opisan detaljnije upućivanjem na sledeće neograničavajuće primere. ;Priprema 4-etoksi-A-etil-/V,A-dimetil-4-okso-l'butanaminijum bromida (2) ;Postupak A;[0022]U rastvor etil 4-bromobutanoata (1) (20.0 g, 102.5 mmol) u acetonitrilu (70 ml) dodat je A<r>,A<f->dimetiletilamin (15 ml, 139 mmol) i mešan na temperaturi sredine 3 dana. Reakciona smeša je isparavana, ostatak je triturisan sa acetonom (50 ml), filtriran, ispran etrom i sušen da bi se dobilo 26.051 g (94.8%) 4-etoksi-A'-etil-A',A'-dimetil-4-okso-l-butanaminijum bromida. LCMS (ESI<+>,mlz) :[M-Br]<+>188, čistoća 98.9%.<!>H NMR (CDCh, HMDSO) 5: 1.26 (t, .7=7.2 Hz. 3H); 1.44 (t, ,7=7.4 Hz, 3H); 2.00-2.11 (m, 211); 2.52 (t, 7=6.6 Hz, 2H); 3.40 (s, 6H); 3.64-3.73 (m, 2H); 3.69 (q, J=7.4 Hz, 2H); 4.14 (q, ,7=7.2 Hz, 2H). ;Postupak B;[0023]U rastvor etil 4-bromobutanoata (1) (19.5 g, 100 mmol) u acetonu (70 ml) dodat je A.A-dimetiletilamin (15 ml, 139 mmol) i mešan na temperaturi sredine 3 dana. Reakciona smeša je filtrirana; čvrsti materijal je ispran acetonom, etrom i sušen da bi se dobilo 24.19 g (90.2%) jedinjenja iz naslova 2. Filtrat je isparavam ostatak (2.147 g) je triturisan sa etrom i sušen da bi se dobila dodatna serija (0.962 g, 3.6%) proizvoda 2 istog kvaliteta kao glavni deo. Isparavanje tečnih etarskih ostataka od ispiranja omogućilo je izolaciju 0.956 g (4.9 mmol, 4.9%) početnog materijala 1. 4-etoksi-A'-etil-/V,iV-dimetil-4-okso-l-butanaminijum bromid: LCMS (ESI<*>,mlz) ;[M-Brf 188, čistoća 98.4%. 1II NMR (CDCh, HMDSO) 8: 1.26 (t,7=7.2Hz, 3H); 1.44 (t,7=7.4Hz, 3H); 2.00-2.11 (m, 2H); 2.52 (t, 7=6.6 Hz, 2H); 3.40 (s, 6H); 3.64-3.73 (m, 2H); 3.69 (q, 7=7.4 Hz, 2H); 4.14 (q..7=1.2 Hz, 2H).
Priprema 4-[etil(dimetil)amonijum]butanoata (3)
Rastvor 4-etoksi-N-etil-N, A'-dimetil-4-okso-1 -butanaminijum bromida (2)
[0024](12.00 g, 44.7 mmol) u vodi (10 ml) je propuštan kroz Amberlite ® IRA-410 (OH) kolonu jono-izmenjivačke smole (250 ml) eluiranjem lagano( oko10 kapi/min) sa etanolom (TLC kontrola). Eluat je isparavan i ostatak (12 g) je rastvoren u vodi (50 ml). U ovaj rastvor je dodata DOWEX® 50WX8 jono-izmenjivačka smola (5 g) i mešana na temperaturi sredine 0.5 časova. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit (1 cm) i eluat je isparavan. Ostatak je azeotropno sušen sa izopropanolom, acetonitrilom i acetonom. Dobijena čvrsta supstanca je triturisana sa acetonom (10 ml) i smeša je održavana na 0°C u trajanju od 2 časa. Talog je filtriran i sušenin vacuopreko P2O5da bi se dobilo 4.65 g (65%) 4-[etil(dimetil)amonijum]butanoata (3). (DMSO-d6, HMDSO) 8: 3.24 (t..7=7.3 Hz. 3H); 1.66-1.76 (m, 2H); 1.81 (t, 7=6.4 Hz, 2H); 2.95 (s, 6H); 3.16-3.23 (m. 2H>: 3.29(q. 7=7.3Hz, 2H). LCMS (ESf,mlz) :160 [M+Hf.
[0025]Anal. izrač. za CSH17N021.55 H20: C 51.34; H 10.82; N 7.48.
[0026]Zabeleženo: C 51.36. H 11.40, N 7.34.
Priprema 3-karboksi-A''-etil-A</>.A</->dimetitpropan-l-aminijum (2A')-3-karboksiakrilata (4 a)
[0027]U rastvor 4-[etil(dimetil)amonijum]butanoata (3) (2.0 g, 12.56 mmol) u anh. etanolu (10 ml) dodat je vreo (60°C) rastvor (f)-butendikarboksiine kiseline (1.46 g. 12.56 mmol) u etanolu (50 ml). Reakciona smeša je ostavljena da odstoji na temperaturi sredine 2 časa, istaloženi kristali su filtrirani i sušeni preko P2O;; da bi se dobilo 2.98 g (85%) 3-karboksi-A<7->etil-MA'-dimetilpropan-l-aminijum (2£>3-karboksiakrilata. t.t. 122-123°C.<!>H-NMR (D20, DSS) 5: 1.36 (tt, 7=1.9, 7.3 Hz, 3H); 2.06 (m, 2H); 2.49 (t, 7=7.1 Hz, 2H); 3.06 (s, 6H); 3.31 (m, 2H); 3.40 (q, 7=7.3 Hz, 2H); 6.75 (s, 1.9H. CH=CH). LCMS ESf( mlz) :160 [M+H]<+>. Titracione analize: sadržaj vode (Fisher) 0.13%, sadržaj betaina (HCIO4) 93.0%, sadržaj (£)-butendikarboksilne kiseline 46.1%. Anal. izrač. za C8H|7N02. 1.2 C4H4O4(46.7%): C 51.50, H 7.36, N 4.69. Zabeleženo: C 51.52, H 7.35, N 4.61.
Priprema 3-karboksi-A7-etil-Ar,A/-dimetilpropan-1 -aminijum 2,6-diokso-l .2,3,6-tetrahidropirimidin-4-karboksilata (4 b)
[0028]U rastvor 4-[etil(dimetiI)amonijum]butanoata (3) (2.0 g. 12.56 mmol) u izopropanolu (100 ml) dodat je monohidrat 2,6-diokso-l,2.3.6-tetrahidropirimidin-4-karboksilne kiseline (2.187 g, 12.56 mmol) i reakciona smeša je zagrevana do refluksa svedok se nije rastvorila karboksilna kiselina. Reakciona smeša je ostavljena da se hladi do temperature sredine, istaloženi kristali su filtrirani, isprani izopropanolom (5 ml) i dietil etrom (20 ml), i sušeni preko P2O5da bi se dobilo 3.238 g (97.4%) 3-karboksi-A'-etil-AjV-dimetilpropan-l-aminijum 2,6-diokso-l,2.3.6-tetrahidropirimidin-4-karboksilata. t.t. 150.7°C. 'H-NMR (D:0, DSS) 5: 1.36(tt,J=2.0.7.3 Hz, 3H); 2.05 (m, 2H); 2.47 (t,.7=7.0Hz, 2H); 3.07 (s, 6H); 3.31 (m, 2H); 3.41 (q, .7=7.3 Hz, 2H); 6.20 (s, 1 H, C=CH). LCMS ESI<+>{ mlz) :160 [M+H]<+>. Anal. izrač. za C8H|7N02 ■ C5H4N204 (49.5%): C 49.52. H 6.71, N 13.33. Zabeleženo: C 49.59, H 6.69, N 13.26.
Priprema 3-karboksi-A<r->etil-A/,A-dimetilpropan-l-aminijum dihidrogen fosfata (4 c)
[0029]U rastvor 4-[etii(dimetil)amonijum]butanoata (3) (6.4 g, 40 mmol) u vodi (10 ml) dodat je vodeni 85% rastvor H3PO4(4.73 g, 40 mmol) u acetonu (10 ml) i dobijeni rastvor je mešan na temperaturi sredine u trajanju od 10 min. Reakciona smeša je isparavana i azeotropno sušena nekoliko puta acetonom pomoću rotacionog isparivača na 45°C. Dobijena bela kristalna supstanca je sušena preko P2O5da bi se dobilo 9.82 g (95%) 3-karboksi-A-etil-MN-dimetilpropan-l-aminijum dihidrogen fosfata, t.t. 110-135°C. 'H-NMR (D20, DSS) 5: 1.36 (tt, .7=1.8, 7.3 Hz, 3H); 2.06 (m, 2H); 2.50 (t .7=7.0 Hz, 2H); 3.06 (s, 6H); 3.32 (m, 2H); 3.41 (q, J=7.3 Hz, 2H). LCMS ESf( mlz) :160 [M+H]~ Titracione analize: sadržaj vode (Fisher) 0.356%, sadržaj betaina (HCIO4) - 95.682%. Anal. izrač. za CsH17N02• 0.052 H20 (0.356%) • 1.07 H3PO4(39.6%): C 36.26; H 7.73; N 5.29. Zabeleženo: C 36.20, H 7.72, N 5.11.
[0030]Čistoća dobijenog 3-karboksi-A-etil-A^V-dimetilpropan-l-aminijum dihidrogen fosfata je povećana kristalizacijom iz metanola. Na taj način. 3-karboksi-A-etil-A</>,A<L>dimetilpropan-l-aminijum dihidrogen fosfat (6.9 g) je kristalizovan iz metanola (40 ml) da bi se dobilo 5.326 g
(77%) prečišćenog 3-karboksi-A^-etiI-A'jV-dimetilpropan-1-aminijum dihidrogen fosfata sa t.t. 139°C. IzraČ. za C8H,7N02• H3P04(38.1 %): C 37.36: H 7.84: N 5.45.
Zabeleženo: C 37.52, H 7.85, N 5.39
Kardioprotektivna aktivnost
[0031]Pedeset mužjaka, Wistar pacova starosti 10 nedelja. telesne težine 200-250 g su smešteni pod standardne uslove (21-23°C. 12-časovni ciklus svetlosti-mraka) sa neograničenim pristupom hrani (R3 diet. Lactamin AB, Sweden) i vodi. Pacovi su adaptirani na lokalne uslove dve nedelje pre početka tretmana. Meldonijum dihidrat u dozi od 20 mg/kg, gama-butirobetain u dozi od 20 mg/kg i 3-karboksi-A/-etil-/V,A,-dimetilpropan-l -aminijum soli u dozi od 20mg/kg su primenjivanip. o.jednom dnevno u trajanju od 8 nedelja. Kontrolni pacovi su primali vodu.
Studija infarkta na izolovanom srcu pacova
[0032]Eksperiment na izolovanom srcu pacova izveden je uglavnom kao sto je ranije opisano (Liepinsh et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 2006; 48(6):314-9). Dvadeset i četiri časa posle posle primene leka srca su isečena i retrogradno perfuzovana preko aorte na konstantnom pritisku sa oksigenovanim Krebs-Henseleit puferom na 37°C. Kontinuirano su beleženi otkucaji srca, krajnji dijastolni arterijski pritisak leve komore i pritisak razvijen u levoj komori srca. Koronarni protok je meren upotrebom ultrazvučnog detektora protoka (HSE) i PowerLab 8 /30 sistema iz ADInstruments. Srca su perfuzovana u trajanju od 20 min da bi se stabilizovale hemodinamične funkcije i zatim je izvedena okluzija na 60 min konstrikcijom niti kroz plastičnu cev. Uspešna okluzija je potvrđena preko smanjenja koronarnog protoka od oko 40 procenata. Reperfuzija je postignuta oslobađanjem niti. Na kraju 150-min reperfuzionog perioda, zona rizika je obeležena sa 0.1 % metilen plavim. Srca su zatim sečena poprečno od vrha do baze u pet isečaka debljine 2 mm i inkubirana u 1% trifeniltetrazolijum hloridu u fosfatnom puferu (pH 7.4, 37°C) u trajanju od 10 min da bi se vijabilno tkivo obojilo u crveno i nekrotičko tkivo u belo. Kompjuterizovana planemetrijska analiza Sonv A900 fotografija je izvedena upotrebom Image-Pro Plus 6.3 softvera da bi se odredila površina u riziku i površina nekroze izražene kao % leve komore. Dobijene vrednosti su zatim korišćene za izračunavanje veličine infarkta (IS) kao % površine u riziku prema formuli:
Veličina infarkta = Površina nekroze/Površina u riziku x 100%
Efekti u modelu infarkta izolovanog srca pacova
[0033] Anti-infarktni efekat ispitivanih supstanci je ispitivan u modelu infarkta na izolovanom srcu pacova. U toku okluzije leve koronarne arterije, koronarni protok u svim eksperimentalnim grupama je smanjen za 40% (od 11 ml/min do 7 ml/min). Pored toga, zabeležen je pad pritiska razvijenog u levoj komori za 50%. Brzina srčanih otkucaja u toku perioda okluzije nije se značajno promenila. U stadijumu reperfuzije, koronarni protok, pritisak razvijen u levoj komori, ±dp/dt vrednosti su se oporavile do oko 80% kontrolnog nivoa. Nije bilo značajnih razlika između kontrolne grupe i grupa za tretman.
[0034] Efekti meldonijum dihidrata (20 mg/kg), gama-butirobetaina (20 mg/kg) i 3-karboksi-V-etil-^iV-dimetilpropan-l-aminijum soli (20 mg/kg) posle 2 nedelje tretmana na veličinu infarkta u eksperimentu infarkta na izolovanom srcu pacova prikazani su uTabeli 1, Tabeli 2,
Tabeli 3
[0035]Svaka vrednost u navedenim Tabelama od 1-3 predstavlja srednju vrednost ± standardna greška merenja 9-10 životinja.
p<0.05 u poređenju sa kontrolnom grupom;<r>p<0.05 u poređenju sa Gama-butirobetain grupom,<s>p<0.05 u poređenju sa meldonijum dihidratnom grupom
[0036]Kao što je predstavljeno uTabelama 1- 5.tretman sa meldonijum dihidratom u dozi od 20 mg/kg nije imao terapeutski efekat; gama-butirobetain je smanjio veličinu infarkta za 12.4 %.
[00371Karboksi-N-etil-N, N-dimetilpropan-1 -aminijum (2£>3-karboksiakrilat u dozi od 20 mg/kg smanjio je veličinu infarkta za 53.5 %.
[0038]3-Karboksi-Af-etil-jV, A^-dimetilpropan-1 -aminijum 2.6-diokso-1.2,3.6-tetrahidropirimidin-4-karboksilat u dozi od 20 mg/kg smanjio je veličinu infarkta za 39.4 %.
[0039]3-Karboksi-A/-etil-Af,ALdimetilpropan-l-aminijum dihidrogen fosfat u dozi od 20 mg/kg smanjio je veličinu infarkta za 43.9 %.
Claims (10)
1.So 3-karboksi-A^-etil-A^^-dimetilpropan-l-aminijuma, koja ima opštu formulu gdeRl je-
2.So 3-karboksi-A7-etil-Ar,7Vr-dimetilpropan-l-aminijuma prema patentnom zahtevu 1 koja je 3-karboksi-A'-etil-N,A,-dimetilpropan-1 -aminijum (2£)-3-karboksiakrilat
3. So 3-karboksi-Af-etil-A',A,dimetil<p>ro<p>an-I-aminijuma prema patentnom zahtevu 1 koja je 3-karboksi-A^-etil-iV.A^-dimetilpropan-l-aminijum 2,6-diokso-l, 2,3,6-tetrahidropirimidin-4-karboksilat
4.So 3-karboksi-A-etil-MA-dirnetilpropan-l-amini juma prema patentnom zahtevu 1 koja je 3-karboksi-Ar-etil-;V,A'-dimetil<p>ro<p>an-1 -aminijum dihidrogen fosfat
5. Postupak za pripremu 3-karboksi-A-etil-MA-dimetilpropan-l-aminijum soli koji sadrži: a. dodavanje A'A'-dimetiletilamina u etil 4-bromobutanoat u odgovarajućem rastvaraču da bi se dobio 4-etoksi-A-etil-A*,A'-dimetil-4-okso-l-butanaminijum bromid; b. propuštanje 4-etoksi-A'-etil-A</>,A'-dimetil-4-okso-l-butanaminijum bromida kroz kolonu jono-izmenjivačke smole da bi se dobio 4-[etil(dimetil)amonijum] butanoat; c. dodavanje kiseline izabrane iz grupe koja se sastoji od fumarne kiseline, orotične kiseline i fosforne kiseline u odgovarajućem rastvaraču da bi se dobila odgovarajuća 3-karboksi-N-etil-N,A'-đimetiipropan-l-aminijum so.
6. Postupak prema patentnom zahtevu 5, naznačen time što u koraku a) odgovarajući rastvarač je acetonitril ili aceton.
7. 3-Karboksi-A-etil-A,A-dimetilpropan-l-aminijum so, izabrana iz grupe koja se sastoji od 3-karboksi-A'-etil-MA-dimetil<p>ro<p>an-1 -aminijum (2£')-3-karboksiakrilata, 2,6-diokso-l ,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-karboksilata i dihidrogenfosfata za upotrebu kao lek.
8. S-karboksi-A^-etil-iV.V-dimetilpropan-l-aminijum so. izabrana iz grupe koja se sastoji od 3-karboksi-A'-etii-MA-dimetilpropan-1 -aminijum (2£)-3-karboksiakrilata, 2.6-diokso-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-karboksilata i dihidrogenfosfata za upotrebu u postupku za lečenje kardiovaskularnih bolesti.
9. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 8. naznačeno time što kardiovaskularna bolest je ishemična bolest srca.
10.Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 9, naznačeno time što ishemična bolest srca je infarkt miokarda.
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP11163841 | 2011-04-27 | ||
| EP11163840 | 2011-04-27 | ||
| EP11163839 | 2011-04-27 | ||
| EP11163872 | 2011-04-27 | ||
| EP11163871 | 2011-04-27 | ||
| EP12720465.9A EP2702033B1 (en) | 2011-04-27 | 2012-04-27 | Use of 3-carboxy-n-ethyl-n,n-dimethylpropan-1-aminium salts in the treatment of cardiovascular disease |
| PCT/EP2012/057806 WO2012146736A1 (en) | 2011-04-27 | 2012-04-27 | Use of 3-carboxy-n-ethyl-n,n-dimethylpropan-1-aminium salts in the treatment of cardiovascular disease |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS55092B1 true RS55092B1 (sr) | 2016-12-30 |
Family
ID=46062261
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20160684A RS55092B1 (sr) | 2011-04-27 | 2012-04-27 | Upotreba 3-karboksi-n-etil-n,n-dimetilpropan-1-aminijum soli u lečenju kardiovaskularne bolesti |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20140088125A1 (sr) |
| EP (1) | EP2702033B1 (sr) |
| JP (1) | JP5997762B2 (sr) |
| KR (1) | KR20130138827A (sr) |
| CN (1) | CN103608326B (sr) |
| AU (1) | AU2012247467B2 (sr) |
| BR (1) | BR112013027065B1 (sr) |
| CA (1) | CA2832693C (sr) |
| CY (1) | CY1117890T1 (sr) |
| DK (1) | DK2702033T3 (sr) |
| EA (1) | EA023547B1 (sr) |
| ES (1) | ES2585558T3 (sr) |
| GE (1) | GEP20156373B (sr) |
| HR (1) | HRP20160998T1 (sr) |
| HU (1) | HUE030415T2 (sr) |
| IL (1) | IL228891A (sr) |
| LT (1) | LT2702033T (sr) |
| MX (1) | MX351765B (sr) |
| PE (1) | PE20140777A1 (sr) |
| PL (1) | PL2702033T3 (sr) |
| PT (1) | PT2702033T (sr) |
| RS (1) | RS55092B1 (sr) |
| SI (1) | SI2702033T1 (sr) |
| SM (1) | SMT201600416B (sr) |
| WO (1) | WO2012146736A1 (sr) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JO3117B1 (ar) * | 2012-12-20 | 2017-09-20 | Grindeks Jsc | استعمال 3- كربوكسي- ن-إيثيل- ن، ن- ثاني ميثيل بروبان-1– أمينيوم أو ملح منه مقبول صيدلانياً في معالجة تصلب الشرايين |
| JO3333B1 (ar) * | 2013-09-26 | 2019-03-13 | Grindeks Jsc | استعمال 3-carboxy-N-ethyl-N,N-dimethylpropan-1-aminium أو ملح مقبول دوائيا منه للوقاية من السكري وعلاجه |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1103259A (en) * | 1913-04-23 | 1914-07-14 | John J Buckley | Fly-paper holder. |
| GB1238868A (sr) | 1967-08-08 | 1971-07-14 | ||
| SU997646A1 (ru) | 1978-11-27 | 1983-02-23 | Ордена Трудового Красного Знамени Институт Органического Синтеза Ан Латвсср | Кормова добавка |
| IT1210935B (it) | 1981-09-17 | 1989-09-29 | Inst Orch Sinteza Akademi Nauk | Composizione farmaceutica per il trattamento di malattie cardiovascolari. |
| SU1680693A1 (ru) * | 1987-03-25 | 1991-09-30 | Институт Органического Синтеза Ан Латвсср | Этил-3-(2,2-диметил-2-этилгидразиний)пропионат иодистый, про вл ющий антиаритмическую активность |
| JP3119430B2 (ja) * | 1995-07-25 | 2000-12-18 | 大鵬薬品工業株式会社 | 水酸基ラジカル消去剤 |
| LV11727B (en) * | 1995-08-21 | 1997-08-20 | Kalvins Ivars | Pharmaceutical composition |
| LV11728B (en) | 1995-08-21 | 1997-08-20 | Kalvins Ivars | Pharmaceutical composition |
| US5973026A (en) | 1998-02-02 | 1999-10-26 | Xerox Corporation | Ink jet inks |
| DE19956772A1 (de) * | 1999-11-25 | 2001-06-07 | Basf Ag | Verwendung von y-Butyrobetain Salzen zur Herstellung von Zubereitungen für die menschliche und tierische Ernährung |
| KR100745160B1 (ko) * | 2003-08-04 | 2007-08-01 | 조인트 스탁 컴퍼니 그린덱스 | 멜도늄 염, 그것의 제조방법 및 그것을 주성분으로 한약학적 조성물 |
| CA2508094A1 (en) | 2005-05-20 | 2006-11-20 | Vivier Canada Inc. | Composition for accelerating collagen synthesis |
| US7863274B2 (en) | 2005-07-29 | 2011-01-04 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Deuterium enriched analogues of tadalafil as PDE5 inhibitors |
| LV13705B (en) | 2006-11-06 | 2008-07-20 | Ivars Kalvins | Process for producing high purity intermolecular salt of 3-carboxy-n,n,n-trimethyl-propane-1-amine hydroxide |
| JP4761265B2 (ja) | 2007-10-17 | 2011-08-31 | 学校法人甲南学園 | 核酸合成を促進する化合物を含む組成物およびその利用、並びに当該化合物の製造方法 |
| TWI391131B (zh) * | 2007-12-05 | 2013-04-01 | Grindeks Jsc | ３－（２，２，２－三甲基肼）丙酸鹽的新用途 |
| EP2070529B1 (en) * | 2007-12-12 | 2011-10-12 | Grindeks, a joint stock company | Medical use of 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate orotate |
| BRPI1009600A2 (sr) * | 2009-06-25 | 2016-03-22 | Tetra S A | |
| WO2010149654A1 (en) * | 2009-06-25 | 2010-12-29 | Grindeks, A Joint Stock Company | Pharmaceutical composition of gamma-butyrobetaine or a pharmaceutically acceptable salt and meldonium or a pharmaceutically acceptable salt |
| LV14345B (lv) * | 2009-10-22 | 2011-07-20 | Grindeks, A/S | 4-[Etil(dimetil)amonija]butanoāts un tā izmantošana kardiovaskulāro slimību ārstēšanai |
-
2012
- 2012-04-27 MX MX2013012551A patent/MX351765B/es active IP Right Grant
- 2012-04-27 RS RS20160684A patent/RS55092B1/sr unknown
- 2012-04-27 PE PE2013002405A patent/PE20140777A1/es not_active Application Discontinuation
- 2012-04-27 HR HRP20160998TT patent/HRP20160998T1/hr unknown
- 2012-04-27 PT PT127204659T patent/PT2702033T/pt unknown
- 2012-04-27 GE GEAP201213252A patent/GEP20156373B/en unknown
- 2012-04-27 CN CN201280020494.9A patent/CN103608326B/zh active Active
- 2012-04-27 US US14/113,709 patent/US20140088125A1/en not_active Abandoned
- 2012-04-27 BR BR112013027065A patent/BR112013027065B1/pt active IP Right Grant
- 2012-04-27 PL PL12720465T patent/PL2702033T3/pl unknown
- 2012-04-27 EA EA201301080A patent/EA023547B1/ru unknown
- 2012-04-27 SI SI201230664A patent/SI2702033T1/sl unknown
- 2012-04-27 LT LTEP12720465.9T patent/LT2702033T/lt unknown
- 2012-04-27 WO PCT/EP2012/057806 patent/WO2012146736A1/en not_active Ceased
- 2012-04-27 AU AU2012247467A patent/AU2012247467B2/en active Active
- 2012-04-27 DK DK12720465.9T patent/DK2702033T3/en active
- 2012-04-27 HU HUE12720465A patent/HUE030415T2/en unknown
- 2012-04-27 ES ES12720465.9T patent/ES2585558T3/es active Active
- 2012-04-27 JP JP2014506893A patent/JP5997762B2/ja active Active
- 2012-04-27 EP EP12720465.9A patent/EP2702033B1/en active Active
- 2012-04-27 KR KR1020137027933A patent/KR20130138827A/ko not_active Ceased
- 2012-04-27 CA CA2832693A patent/CA2832693C/en active Active
-
2013
- 2013-10-15 IL IL228891A patent/IL228891A/en active IP Right Grant
-
2016
- 2016-08-09 CY CY20161100780T patent/CY1117890T1/el unknown
- 2016-11-16 SM SM201600416T patent/SMT201600416B/it unknown
-
2017
- 2017-12-01 US US15/828,660 patent/US10351534B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9573882B2 (en) | Use of 4-[ethyl(dimethyl)ammonio]butanoate in the treatment of cardiovascular disease | |
| RS55092B1 (sr) | Upotreba 3-karboksi-n-etil-n,n-dimetilpropan-1-aminijum soli u lečenju kardiovaskularne bolesti | |
| US8940793B2 (en) | 4-[(haloalkyl)(dimethyl)ammonio]butanoates and use thereof in the treatment of cardiovascular disease | |
| HK1169824B (en) | Use of 4-[ethyl(dimethyl)ammonio]butanoate in the treatment of cardiovascular disease | |
| JPH0662523B2 (ja) | アミノカルニチン類 |