RS55057B1

RS55057B1 - Kompozicija za tretiranje steriliteta

Info

Publication number: RS55057B1
Application number: RS20160651A
Authority: RS
Inventors: Luigi Amelotti; Lorenzo Secondini
Original assignee: Laborest Italia S R L
Priority date: 2010-12-17
Filing date: 2011-12-19
Publication date: 2016-12-30
Also published as: ITMI20102313A1; IT1403587B1; PT3081097T; PT2651251T; DK2651251T3; RU2586742C2; EP2651251A1; SMT201900749T1; ES2763437T3; EP3081097B8; EP3081097A1; PL2651251T3; BR112013015048A2; HUE047320T2; HUE029493T2; PL3081097T3; EP2651251B1; HRP20160978T1; EP3081097B1; WO2012080831A1

Description

[0001]Ovaj pronalazak odnosi se na farmaceutsku kompoziciju ili nutraceutsku kompoziciju ili suplement za upotrebu u tretiranju steriliteta.

[0002]Sindrom policističnih jajnika (PCOS) je endokrini poremećaj koji pogađa 10-15% ženske populacije. Ovaj sindrom predstavlja najčešći hormonalni poremećaj kod žena u reproduktivnom dobu. Iznad svega, on je glavni uzrok oligo - amenoreje i streiliteta kod žena. Simptomi i ozbiljnost ove bolesti veoma varira kod žena. Sindrom policističnih jajnika ima osnovnu etiologiju povezanu sa oksidativnim sindromom sa rezitencijom na insulin. Rezitencija na insulin i posledična hiperinsulinaemija koje su često povezane sa ovim sindromom često igraju glavnu ulogu u patogenezi samog sindroma, ali takođe i u kliničkoj simptomatologiji.

[0003]Pored toga, pacijenti sa ovim sindromom imaju povećan rizik od razvoja patologija kao što je tip 2 dijabetes, metabolički sindrom povezan sa hipertenzijom, dislipidaemijom i kardiovaskularnim bolestima, gojaznošću, visokih nivoa C-reaktivnog proteina (CRP) u plazmi i triglicerida sa niskim nivoom holesterola.

[0004]Prijavljena je upotreba folne kiseline, inozitola i/ili lipoinske kiseline u nutricionim suplementima i/ili farmaceutskim kompozicijama.

[0005]Na primer, US 2002/0155163 Al opisuje dnevnu multi-vitaminsku i mineralnu kombinaciju za upotrebu u dodatnoj nezi ljudi sa astmom i dijabetesom. Kombinacija obuhvata prvu, drugu i treću formulaciju koje zajedno obezbeđujuinteraliafo\ at,inozitol i alfa-lipoinsku kiselinu.

[0006]US 2007/0160590 Al opisuje nisko ugljenohidratnu/visoko proteinsku štanglu koja obuhvata interalia R-alfa-lipoinsku kiselinu, mio-inozitol, i pire suvog grožđa. Suvo grožđe je prijavljeno daje izvor raznih vitamina, uključujući folat.

[0007]US 2007/0065456 Al opisuje nutricione suplementne formulacije koje obuhvataju inter alia inozitol, lipoinsku kiselinu i folnu kiselinu koji su prijavljeni da pojačavaju atletsko izvođenje, redukuju težinu, detoksikuju krv, jetru i/ili Gl trakt, kao i da redukuju zapaljenje.

[0008]U "Alternative and Complementarv Therapies" (2006, v. 12(4), pp. 157-164), Meletis i Zabriskie iznose razne konvencionalne (npr. Matformin) i nutrientne/herbalne tretmane (npr. alfa-lipoinsku kiselinu, D-hiro-inozitol) koji se koriste ili su predloženi za tretiranje raznih simptoma povezanih sa PCOS.

[0009]U "Gvnecological Endocrinologv" (2007, v. 23(12), pp. 700-703), Papaleo et al. prijavljuju da je, kod od 25 PCOS žena koje pate od ovulacione disfunkcije i koje su tretirane dvaputa dnevno sa oralno davanom kompozicijom koja obuhvata 2 g mio-inozitola i 200 u.g folne kiseline, došlo do 10 biohemijskih trudnoća.

[0010]U "Journal of Diabetes Science and Technologv" (2010, v. 4(2), pp. 359-364), Masharani et al. prijavljuju daje kontrolisano oslobađanje alfa lipoinske kiseline značajno povećalo senzitivnost na insulin i da je kod dva subjekta u ispitivanju primećen povećan broj menstrualnih ciklusa.

[0011]Upotreba folne kiseline, same i kao adjuvansa u saradnji sa aktivnim sastojkom metforminom, za tretiranje sindroma policističnih jajnika dobro je poznata. Međutim, zadovoljavajući faktori nisu uvek postignuti ovakvim tretmanima.

[0012]Stoga ostaje potreba za novim i efektivnim formulacijama sposobnim za tretiranje i/ili redukovanje metaboličkih poremećaja izvedenih od ili povezanih sa sindromom policističnih jajnika, nealkoholne hepatične steatoze, hiperlipidemije, ateroskleroze, steriliteta i alteracija menstrualnog ciklusa.

[0013]Određenije, ostaje potreba za novim i efektivnim formulacijama koje nemaju štetne efekte, koje se dobro tolerišu od strane subjekata i lake su za davanje.

[0014]Ovaj pronalazak odnosi se na farmaceutsku kompoziciju ili nutraceutsku kompoziciju ili suplement za upotrebu u tretiranju steriliteta.

[0015]Određenije, pronalazak se odnosi na:

(i) Kompoziciju koja obuhvata:

o vitamin B9 ili folnu kiselinu ili folacin, i

o mio-inozitol, i

o alfa lipoinsku kiselinu,

za upotrebu u tretiranju steriliteta.

(ii) Kompoziciju za upotrebu prema (i) iznad, u kojoj je pomenuta alfa lipoinska kiselina prisutna kao 50/50 racemska mešavina R-(+)-alfa lipoinske kiseline/S-(-)-alfa lipoinske kiseline. (iii) Kompoziciju za upotrebu prema (i) ili (ii) iznad, u kojoj je pomenuta alfa lipoinska kiselina prisutna u mikrokapsuliranom ili obloženom obliku. (iv) Kompoziciju za upotrebu prema bilo kom od (i) do (iii) iznad, u kojoj se pomenuta kompozicija sastoji od: o vitamina B9 ili folne kiseline ili folacina, poželjno pteroilmonoglutaminske kiseline; o mio-inozitola; o alfa lipoinske kiseline u obliku 50/50 racemske mešavine R-(+)-alfa lipoinske kiseline/S-(-)-alfa lipoinske kiseline, i ekscipijenata i tehnoloških aditiva. (v) Kompoziciju za upotrebu prema bilo kom od (i) do (iv) iznad, u kojoj je pomenuta kompozicija u čvrstom obliku za oralno davanje, poželjno tablete ili granule za kesice ili tvrde kapsule. (vi) Kompoziciju za upotrebu prema bilo kom od (i) do (v) iznad, kao farmaceutska kompozicija ili suplement.

[0016]Druga poželjna ostvarenja ovog pronalaska navedena su u detaljnom opisu koji sledi.

[0017]U kontekstu ovog pronalaska, "formulacija" označava farmaceutsku kompoziciju ili nutraceutsku kompoziciju ili suplement. Formulacija obuhvata asocijaciju jedinjenja (i), (ii) i (iii), kao što je opisano u nastavku, i ekscipijenata, tehnoloških aditiva, ko-formulacije, polarne i/ili polupolarne matrice, nosača i stabilizatore farmaceutskog razreda ili prihvatljive za telo.

[0018]Za potrebe osnovnih informacija, prijavilac je pronašao da je formulacija koja obuhvata ili se, alternativno, sastoji od asocijacije između: • najmanje jednog vitamina izabranog iz grupe koja obuhvata ili se, alternativno, sastoji od B grupe vitamina,

• inozitolnog jedninjenja ili njegovog derivata, i

• lipoinske kiseline ili njenog derivata,

sposobna za upotrebu u:

(a) preventivnom i/ili kurativnom tretmanu metaboličkih poremećaja izvedenih od ili povezanih sa sindromom policističnih jajnika, nealkoholnom hepatičnom steatozom, hiperlipidemijom, aterosklerozom, sterilitetom i alteracijom menstrualnog ciklusa - tretman (a); (b) kurativnom tretmanu za redukovanje i/ili eliminisanje metaboličkih poremećaja izvedenih od ili povezanih sa sindromom policističnih jajnika, nealkoholnom hepatičnom steatozom, hiperlipidemijom, aterosklerozom, sterilitetom i alteracijom menstrualnog ciklusa - tretman (b); (c) tretmanu za redukovanje i/ili eliminisanje bola ili simptoma povezanih sa percepcijom bola kod sindroma policističnih jajnika, i alteracija mentrualnog ciklusa - tretman (c).

[0019]U mnogim slučajevima, streilitet kod žena se dešava kao rezultat hronične ovulacije. Alteracije menstrualnog ciklusa obuhvataju, na primer, oligomenoroeu i amenoroeu.

[0020] Formulacijaovog pronalaska obuhvata ili se, alternativno, sastoji od:

(i) vitamina B9 ili folne kiseline ili folacina, u terapeutski efikasnoj količini,

(ii) mio-inozitola, u terapeutski efikasnoj količini, i

(iii) alfa-lipoinske kiseline, u terapeutski efikasnoj količini, za upotrebu u tretiranju steriliteta.

[0021]Formulacija takođe obuhvata, dodatnu asocijaciju jedinjenja (i), (ii) i (iii), ekscipijenata, tehnoloških aditiva, ko-formulacija, polarne i/ili polupolarne matrice, nosača i stabilizatora, pre svega farmaceutski prihvatljivih.

[0022]Na primer, farmakološki prihvatljivi ekscipijensi su izabrani između agenasa za zgušnjavanje, kao što su, na primer, ksantan guma i guarguma; zaslađivača, kao što su, na primer, sorbitol i sukroza; zakiseljači, kao što su, na primer limunska kiselina; maltodekstrina; anti-aglomeranata, kao što su, na primer silicijum-dioksid i magnezijum stearat; antioksidanasa i aroma.

[0023]Vitamin B prisutan u formulaciji -(i) izabran je između vitamina B9 ili folne kiseline ili folacina. Vitamin B može biti prisutan u obliku farmaceutski prihvatljive soli. Komercijalno dostupan hemijski oblik u kojem se folna kiselina prodaje je pteroilmonoglutaminska kiselina. Pogodno, formulacija ovog pronalaska sadrži folnu kiselinu.

[0024]Inozitol jedninjenje prisutno u formulaciji -(ii) je mio-inozitol. Drugi oblici inozitola uključuju hiro-inozitol na primer, D-hiro-inozitol (takođe poznat kao lD-hiro-inozitol ili D-(+)-hiro-inozitol). Primeri derivata i analoga inozitola su, na primer, pinitol, npr. D-pinitol, ili D-hiro-inozitol-fosfat. Formulacija ovog pronalaska sadrži inozitol u obliku mio-inozitola (cis-l,2,3,5-trans-4,6-cikloheksaneheksol). Mio-inozitol je klasifikovan kao komponenta B kompleksa (koji se odnosi na B8). Inozitol je polialkohol klasifikovan kao insulin-senzitizirajući agens. Mio-inozitol ispoljavaju svoju insulinsku medijatornu funkciju kao inozitol fosfoglikan (IPG). Mio-inozitol je najobilatiji oblik inozitola u prirodi, pri čemu se D-hiro-inozitol sintetiše epimerazom koja konvertuje mio-inozitol u D-hiro-inozitol; ova reakcija je zavisna od insulina.

[0025]Lipoinska kiselina prisutna u formulaciji -(iii) sadrži alfa lipoinsku kiselinu (tioktansku kiselinu) u R(+) konfiguraciji (R (+) enantiomera) ili kao racemska R(+)/S(-) mešavina. Racemska mešavina može sadržati R(+) enantiomer u količini koja obuhvata od 50% do 100%, u odnosu na prisutnu lipoinsku kiselinu, i S(-) enantiomer u količini koja obuhvata od 50% do 0%, u odnosu na prisutnu lipoinsku kiselinu.

[0026]Alfa lipoinska kiselina može biti prisutna u formulaciji samo u obliku R(+) enantiomera, ili kao racemska mešavina 50/50, ili 60/40, 70/30, 80/20 ili 90/10 R-(+)-alfa lipoinske kiseline/S-(-)-alfa lipoinske kiseline. Poželjno, formulacija ovog pronalaska sadrži racemsku mešavinu 50/50 R-(+)-alfa lipoinske kiseline/S-(-)-alfa lipoinske kiseline.

[0027]Pogodno, formulacija ovog pronalaska sadrži alfa lipoinsku kiselinu u nedisociranom kiselinskom obliku ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli, na primer natrijumove soli.

[0028]Količina B grupe vitamina, inozitol jedninjenja (ili njegovih derivata) i lipoinske kiseline (ili njenih derivata) u formulacija poželjno je od 50 do 80mas.%, u odnosu na ukupnu masu formulacije, poželjno od 60 do 70mas.%, u odnosu na ukupnu masu formulacije.

[0029]Količina ekscipijenata (ili drugih supstanci kao što su tehnološki aditivi, ko-formulacije, polarne i/ili polupolarne matrice, nosači i stabilizatori) u formulaciji poželjno je od 50 do 20mas.%, u odnosu na ukupnu masu formulacije, poželjno od 40 do 20mas.%, u odnosu na ukupnu masu formulacije.

[0030]Količina B grupe vitamina prisutna u formulaciji poželjno je od 0.001 do 0.10mas.%, u odnosu na ukupnu masu formulacije, poželjno od 0.005 do 0.010mas.%, u odnosu na ukupnu masu formulacije. Formulacija poželjno obuhvata folnu kiselinu ili vitamin B9 ili folacin u količini koja obuhvata od 0.001 do 0.10mas.%, u odnosu na ukupnu masu formulacije, poželjno od 0.005 do 0.010mas.%, u odnosu na ukupnu masu formulacije.

[0031]Količina inozitol jedninjenja prisutna u formulaciji poželjno je od 30 do 60mas.%, u odnosu na ukupnu masu formulacije, poželjno od 40 do 50mas.%, u odnosu na ukupnu masu formulacije. Formulacija poželjno obuhvata mio-inozitol u količini koja obuhvata od 30 do 60mas.%, u odnosu na ukupnu masu formulacije, poželjno od 40 do 50mas.%, u odnosu na ukupnu masu formulacije.

[0032]Količina lipoinske kiseline prisutna u formulaciji poželjno je od 10 do 35mas.%, u odnosu na ukupnu masu formulacije, poželjno od 15 do 20mas.%, u odnosu na ukupnu masu formulacije. Formulacija poželjno obuhvata alfa lipoinsku kiselinu u R(+) konfiguraciji (R(+) enantiomera) ili kao racemska R(+)/S(-) mešavina [gde racemska mešavina sadrži R(+) enantiomer u količini koja obuhvata od 50% do 100%, u odnosu na prisutnu lipoinsku kiselinu] u količini koja obuhvata od 5 do 35mas.%, u odnosu na ukupnu masu formulacije, poželjno od 15 do 20mas.%, u odnosu na ukupnu masu formulacije.

[0033]Folna kiselina se daje, preko formulacije ovog pronalaska, u koncentraciji koja obuhvata od 100 do 600 mikrograma/dnevna doza, poželjno od 200 do 400 mikrograma/dnevna doza.

[0034]Mio-inozitol se daje, preko formulacije ovog pronalaska, u koncentraciji koja obuhvata od 1 do 5 grama/dnevna doza, poželjno od 2 do 4 grama/dnevna doza.

[0035]Formulacija ovog pronalaska sadrži alfa lipoinsku kiselinu kao R(+) enantiomer, ili kao racemsku mešavinu 50/50 ili 60/40,70/30, 80/20 ili 90/10 R-(+)-alfa lipoinske kiseline i S-(-)-alfa lipoinske kiseline. Poželjno, ona je 50/50 racemska mešavina.

[0036]Alfa lipoinska kiselina je zaštićena kako bi se izbegla piroza u ustima, ezofagusu, i želucu (gastrična piroza) subjekta koji je podvrgnut ovim tretmanom. Nadalje, alfa lipoinska kiselina je zaštićena tako da oslobađa lipoinsku kiselinu na postepen i kontrolisan način u telo subjekta koji se tretira formulacijom ovog pronalaska.

[0037]Poželjno je da se najmanje 50%, poželjno 60%, alfa lipoinske kiseline oslobađa u želudac tokom 30 minuta nakon davanja, a preostalih 50%, poželjno 40%, oslobađa u gastrointestinalni trakt. Ovaj način solobađanja osigurava nivo alfa lipoinske kiseline u krvnom serumu tokom perioda koji obuhvata od 0 do 4 sata.

[0038]Postepeno oslobađanje lipoinske kiseline omogućava, sa jedne strane, obezbeđivanje nivoa lipoinske kiseline u krvnom serumu koje se mogu porediti sa onim koje bi se obezbedile sa pojedinačnom injektibilnom dozom ili formulacijom koja sadrži lipoinsku kiselinu sa ne-kontrolisanim oslobađanjem (nezaštićenim) i, sa druge strane, da održava, tokom perioda koji obuhvata od 0 do 4 sata, nivo lipoinske kiseline u krvnom serumu koji obuhvata od 20 do 80 ng/ml plazme, poželjno od 30 do 60 ng/ml plazme, poželjnije od 45 do 55 ng/ml plazme.

[0039]Alfa lipoinska kiselina prisutna u formulaciji -(iii) može biti u mikrokapsuliranom ili obloženom obliku (zaštićenom obliku) tako da osigurava postepeno i kontrolisano oslobađanje lipoinske kiseline u vremenskom intervalu koji obuhvata od 0 do 4 sata.

[0040]Alternativno, alfa lipoinska kiselina je prisutna u pomenutoj formulaciji -(iii) ne u mikroenkapsuliranom ili obloženom obliku, već potopljena u matrici na primer polimerne prirode, koja u svakom slučaju osigurava postepeno i kontrolisano oslobađanje lipoinske kiseline tokom vremena, u vremenskom intervalu koji obuhvata od 0 do 4 sata (zaštićeni oblik). Izbor će zavisiti od vrste farmaceutskog davanja koje je poželjno da se postigne sa formulacijom ovog pronalaska.

[0041]Formulacija ovog pronalaska (farmaceutska kompozicija ili nutraceutska kompozicija ili suplement ili dodatak ishrani) pripremljena je za oralno davanje, na primer u obliku tablete, granula za

tablete ili granula za kesice.

[0042]Ako je formulacija ovog pronalaska u obliku tablete, alfa lipoinska kiselina koja je prisutna u pomenutoj formulaciji je umešana zajedno sa polimerima, na primer polimerima odabranim između mikrokristalne celuloze, hidroksipropil celuloze i hidroksipropil metil celuloze pri različitim molekularnim masama, i zajedno sa aditivima kao što su magnezijum stearat, silicijum-dioksid, talk i dikalcjium fosfatna so kako bi se postiglo kontrolisano i postepeno osloađanje. Obloga se pravi primenom uređaja i tehnologija koje su poznate stručnjacima iz ove oblasti, koji su bez sumnje sposobni da izaberu najpogodnije polimere između onih komercijalno dostupnih i sa najboljim uslovima za rad.

[0043]Naknadno, kada se tableta pripremi, ona je spolja obložena tankim slojem obloge ili filma (film obloga) radi obezbeđivanja obložene tablete koja osigurava kontrolisano i postepeno osloađanje u periodu od 0 do 4 sata. Spoljna obloga tablete realizuje se primenom uređaja i tehnologija poznatih stručnjacima iz ove oblasti, koji su bez sumnje sposobni da izaberu najpogodnije materijale za obloge i filmove između onih komercijalno dostupnih i sa najboljim uslovima za rad.

[0044]Na primer, tableta koja obuhvata formulaciju ovog pronalaska obložena je (zaštićena tableta) tankim slojem obloge ili filma (film obloga) primenom jedne ili više enteričnih obloga. Obloga ili film ima pH-zavisnu rastvorljivost sposobnu za omogućavanje oslobađanja u skladu sa pH vrednosti u datom segmentu gastrointestinalnog trakta, i za omogućavanje rapidne apsorpcije lipoinske kiseline. Enterična obloga realizuje se sa oblagajućim jedinjenjima poznatim stručnjacima iz ove oblasti, na primer hidroksipropil celuloza, hidroksipropil metilceluloza ftalat ili polivinil acetat-ftalat. Obloga se nanosi primenom uređaja i tehnologija poznatih stručnjacima iz ove oblasti, koji su bez sumnje sposobni da izaberu najpogodnija oblagajuća jedinjenja između onih komercijalno dostupnih.

[0045]U slučaju tablete, poželjno je da se najmanje 50%, poželjno 60%, alfa lipoinske kiseline oslobađa u želudac tokom 30 minuta nakon davanja, a preostalih 50%, poželjno 40%, oslobađa u gastrointestinalni trakt u narednih 3-4 sata. Ovaj način oslobađanja osigurava nivo alfa lipoinske kiseline u krvnom serumu tokom perioda koji obuhvata od 0 do 4 sata. Može se reči da tablete ovog pronalaska imaju 50/50 brzo/sporo kontrolisano oslobađanje.

[0046]Ako je formulacija ovog pronalaska u obliku granula za kesice ili za čvrste želatinske kapsule, alfa lipoinska kiselina je prisutna u pomenutoj formulaciji u mikrokapsuliranom ili obloženom obliku (enkapsulirana ili obložena lipoinska kiselina) kako bi obezbedila kontrolisano i postepeno osloađanje u periodu od 0 do 4 sata. U ovom slučaju, lipoinska kiselina je mikroenkapsulirana ili obložena (zaštićeni oblik) do stepena od najmanje 92mas.%, poželjno 96mas.%. mikroenkapsulacija ili obloga se primenjuje na lipoinsku kiselinu primenom uređaja i tehnologija poznatih stručnjacima iz ove oblasti, koji su bez sumnje sposobni da izaberu najpogodnija oblagajuća jedinjenja između onih komercijalno dostupnih. U jednom ostvarenju, alfa lipoinska kiselina je mikroenkapsulirana ili obložena kombinacijom of lakirajuće gume, trietilcitratom i talkom.

[0047]U slučaju granula za kesice, poželjno je da se najmanje 50%, poželjno 60%, alfa lipoinske kiseline oslobađa u želudac tokom 30 minuta nakon davanja, a preostalih 50%, poželjno 40%, oslobađa u gastrointestinalni trakt u narednih 3-4 sata. Ovaj način oslobađanja osigurava nivo alfa lipoinske kiseline u krvnom serumu tokom perioda koji obuhvata od 0 do 4 sata. Naznačeno je da granule za kesice ovog pronalaska mogu da imaju 50/50 brzo/sporo kontrolisano oslobađanje.

[0048]Količina lipoinske kiseline se daje, preko formulacije ovog pronalaska, u koncentraciji koja obuhvata od 100 do 1200 miligrama/dnevna doza, poželjno od 300 do 800 miligrama/dnevna doza. Lipoinska kiselina ili alfa lipoinska kiselina se daje, preko formulacije ovog pronalaska, u koncentraciji koja obuhvata od 100 do 1200 miligrama/dnevna doza, poželjno od 300 do 600 miligrama/dnevna doza, kao R(+) enantiomer ili kao 50/50 ili 60/40, 70/30, 80/20 ili 90/10 racemska mešavina R-(+)-alfa lipoinske kiseline i S-(-)-alfa lipoinske kiseline. Poželjno, kao 50/50 racemska mešavina.

[0049]Pogodno, formulacija ovog pronalaska sadrži R-(+)-alfa lipoinsku kiselinu ili 50/50 ili 60/40, 70/30, 80/20 ili 90/10 racemsku mešavinu R-(+)-alfa lipoinske kiseline i S-(-)-alfa lipoinske kiseline u mikrokapsuliranom ili obloženom obliku (zaštićen oblik za granule za kesice) ili sa oblogom primenom polimerne matrice (zaštićen oblik za tablete) u obliku nedisocirane kiseline ili soli, poželjno natrijumove soli.

[0050]Formulacija ovog pronalaska, i u obliku tableta i granula za kesice, mora da ima kontrolisano i postepeno osloađanje tokom vremena da bi osigurala nivo lipoinske kiseline u krvnom serumu od 0 do 4 sata. Formulacija ima koncentraciju koja obuhvata od 100 do 1200 miligrama/dnevna doza, poželjnije od 300 do 800 miligrama/dnevna doza.

[0051]Formulacija obuhvata ili, alternativno, sastoji se od asocijacije između:

(i) folne kiseline ili vitamina B ili folacina,

(ii) mio-inozitola, i

(iii) lipoinske kiseline u obliku 50/50 racemske mešavine R-(+)-alfa lipoinske kiseline/S-(-)-alfa lipoinske kiseline, pri čemu je pomenuta lipoinska ili alfa lipoinska kiselina u mikrokapsuliranom obliku ili obložena sa matricom (zaštićenom obliku), za upotrebu u tretiranju steriliteta.

[0052]U svakom slučaju, streilitet kod žena dešava se kao rezultat hronične ovulacije. Alteracije menstrualnog ciklusa obuhvataju, na primer, oligomenoroeu i amenoroeu. Alteracije menstrualnog ciklusa mogu dovesti do veoma ozbiljnih bolova.

[0053]U jednom ostvarenju, formulacija ovog pronalaska, u obliku granule za kesice ili tvrde kapsule, sastoji se od vitamina B9 (ili folne kiseline ili folacina), mio-inozitola i R-(+)-alfa lipoinske kiseline ili 50/50 racemske mešavine, pri čemu je poslednja mikroenkapsulirana ili u obloženom obliku (alfa lipoinska kiselina zaštićena za granule ili za tablete) sa kontrolisanim i postepenim osloađanjem tokom perioda od 0 do 4 sata.

[0054]Formulacija ovog pronalaska (farmaceutska kompozicija ili nutraceutska kompozicija ili suplement ili dodatak ishrani) obuhvata kvalitativnu/kvantitativnu hemijsku kompoziciju koja ima gore naznačene karakteristike, u kombinacija sa jednim ili više ekscipijenata ili aditiva, kao što je prethodno opisano. Formulacija se priprema primenom uređaja i postupaka poznatih stručnjaku, koji je bez sumnje sposoban da izabere najbolje uslove rada u skladu sa vrstom formulacije koja se realizuje.

[0055]Inicijalno, priprema se homogena i fino podeljena mešavina. Pomenuta mešavina obuhvata vitamin B9 ili folnu kiselinu ili folacin -(i), mio-inozitol - (ii), alfa lipoinsku kiselinu -(iii) i ekscipijense i/ili tehnološke aditive i/ili ko-formulacije i/ili polarne i/ili polipolarne polimerne matrice i/ili nosače i/ili stabilizatore u skladu sa poželjnim oblikom davanja koji se priprema.

[0056]Pomenuta mešavina se priprema dodavanjem raznih komponenti u redosledu unutar posude opremljene sa sredstvima za mešanje i sredstvima za zagrevanje.

[0057]Takođe se može koristiti nekoliko vrsta matrica odabranih između lipidnih matrica, karboksimetil celuloze, karboksipropil celuloze, hidroksipropil celuloze i lakirajuće gume radi formulisanja kompozicije u željenom obliku davanja.

[0058]Naknadno, primenom poznatog uređaja i postupaka dobro poznatih u farmaceutskoj i industriji dijetetskih suplemenata, formulacija se priprema u čvrstom, granularnom ili praškastom obliku, koji je pogodan za oralno davanje u obliku pilula, tableta, mekih gelova ili farmaceutskih oblika rastvorljivih u ustima.

[0059]Farmaceutska kompozicija ili suplement ovog pronalaska pokazuju začuđujuće pozitivan efekat na tretiranim subjektima.

[0060]Čak iako opisani mehanizam akcije nije u potpunosti razjašnjen, čini se da je efikasnost ove kompozicije zbog sinergističkog efekta između vitamina B9 ili folne kiseline ili folacina, mio-inozitola i alfa lipoinske kiseline koji se nalaze u pomenutoj kompoziciji. Nadalje, dodatni postignuti efekat pripisan je specifičnoj dozi/režimu davanja.

[0061]Farmaceutska kompozicija ili suplement ovog pronalaska može se davati jednom ili dvaputa dnevno za davanje subjektu koji je povrdgnut tretmanu dnevne doze kako je prethodno opisano za svaku pojedinačnu aktivnu komponentu.

[0062]Farmaceutska kompozicija ili suplement ovog pronalaska može se davati i kao pozadinska terapija i kao periodična terapija.

[0063]U poželjnom ostvarenju, daje se kesica ili tableta (trajna pozadinska terapija).

[0064]Na primer, granularna formulacija u kesicama (2.5 g) obuhvata: • Folnu kiselinu ili vitamin B ili folacin: 0.10 mg; • Inozitol, mio-inozitol: 1000 mg;

• Obloženu lipoinsku kiselinu, alfa lipoinsku kiselinu: 400mg.

• Aditive: oko 1100 mg:

o Stabilizatori: sorbitol, guar guma;

o Zgušnjivači: ksantan guma, maltodekstrin;

o Zakišeljači: limunska kiselina;

o Anti-aglomerant: silicijum-dioksid;

o Edulkorant: sukroza.

[0065]U poželjnom ostvarenju, dve kesice ili dve tablete daju se dnevno tokom perioda koji obuhvata od 4 do 20 nedelja.

[0066]Formulacija ovog pronalaska je testirana na ne-dijabetičnim pacijentima koji pate od sindroma policističnih jajnika (PCOS) radi procene efekata davanja pomenute formulacije na nekoliko specifičnih faktora sindroma policističnih jajnika.

Grupa 1:10 ženski pacijenti sa godinama u rasponu od 20 do 40 godina uzimali su formulaciju na bazi metformina, u skladu sa preporučenom dozom, na prazan stomak i između obroka, tokom 3 meseca.

Grupa 2:10 ženski pacijenti sa godinama u rasponu od 20 do 40 godina uzimali su formulaciju na bazi inozitola i antioksidanasa, 1200 mg/dan (Redestop<*>- Progine), na prazan stomak i između obroka, tokom 3 meseca. ;Grupa 3:10 ženski pacijenti sa godinama u rasponu od 20 do 40 godina uzimali su formulaciju na bazi obložene alfa lipoinske kiseline u granularna, 1200 mg/dan (Tiobec 600<*>- Laborest Italia Spa), na prazan stomak i između obroka, tokom 3 meseca.

Grupa 4:10 ženski pacijenti sa godinama u rasponu od 20 do 40 godina uzimali su formulaciju ovog pronalaska koja obuhvata (po 5000 mg/dan ukupne formulacije) 0.2 mg folne kiseline, 2000 mg mio-inozitola i 800 mg obložene alfa lipoinske kiseline, na prazan stomak i između obroka, tokom 3 meseca.

[0067]Tretirani subjekti koji pripadaju grupi 4 pokazali su značajna poboljšanja u poređenju sa subjektima iz grupa 2 i 3, a u pogledu parametara ispod (i)-(vii).

[0068]Sledeći parametri su procenjeni i upoređeni između različitih grupa 1-4:

i) osetljivost na isnulin, na bazi insulinaemije,

ii) glukozna tolerancija, na bazi Homa i Quicki indeksa,

iii) ovulacija, na bazi nivoa progesterona,

iv) koncentracija androgena u serumu, putem ispitivanja ovarijarnih, suprarenalnih i perifernih metaboličkih androgena,

v) ukupni nivoi holesterola, ispitivanjem plazme,

vi) LDL nivoi holesterola, ispitivanjem plazme,

vii) HDL nivoi holesterola, ispitivanjem plazme.

[0069]Primećeno je snižavanje vrednosti triglicerida, povećavanje osetljivosti na insulin i primetno poboljšanje u ovulaciji. Nadalje, primećeno je smanjenje u insulinskoj cirkulaciji i u ukupnom testosteronu u serumu, zajedno sa poboljšanjem u metaboličkim faktorima.

Claims

1. Kompozicija koja obuhvata: - vitamin B9 ili folnu kiselinu ili folacin, i - mio-inozitol, i - alfa lipoinsku kiselinu, za upotrebu u tretiranju steriliteta.

2. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1, u kojoj je pomenuta alfa lipoinska kiselina prisutna kao racemska mešavina 50/50 R-(+)-alfa lipoinske kiseline/S-(-)-alfa lipoinske kiseline.

3. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1 ili 2, u kojoj je pomenuta alfa lipoinska kiselina prisutna u mikrokapsuliranom ili obloženom obliku.

4. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, u kojoj se pomenuta kompozicija sastoji od: - vitamina B9 ili folne kiselina ili folacina, poželjno pteroilmonoglutaminske kiseline; - mio-inozitola; - alfa lipoinske kiseline u obliku racemska mešavine 50/50 R-(+)-alfa lipoinske kiseline/S-(-)-alfa lipoinske kiseline, i ekscipijenata i tehnoloških aditiva.

5. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, u kojoj je pomenuta kompozicija u čvrstom obliku za oralno davanje, poželjno tablete ili granule za kesice ili tvrde kapsule.

6. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva kao farmaceutska kompozicija ili suplement.