RS55945B1 - Nova so 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1h-pirol-2-il]metilen}-2-okso-2,3-dihidro-1h-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona, njena izrada, kao i formulacije koje je sadrže - Google Patents
Nova so 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1h-pirol-2-il]metilen}-2-okso-2,3-dihidro-1h-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona, njena izrada, kao i formulacije koje je sadržeInfo
- Publication number
- RS55945B1 RS55945B1 RS20170461A RSP20170461A RS55945B1 RS 55945 B1 RS55945 B1 RS 55945B1 RS 20170461 A RS20170461 A RS 20170461A RS P20170461 A RSP20170461 A RS P20170461A RS 55945 B1 RS55945 B1 RS 55945B1
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- indol
- oxo
- methylene
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Opis
Ovaj pronalazak se odnosi na novu so 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona, koji ima formulu (I) :
na postupak njene proizvodnje, kao i na farmaceutske formulacije koje je sadrže.
3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il) metil]-1,3-tiazolidin-2,4-dion ima veoma korisna farmakološka svojstva u domenu kancerologije. Naime, pokazano je da 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-dion ima sposobnost da inhibira migraciju kanceroznih ćelija što ga čini posebno korisnim u lečenju kancera i, pre svega, metastatskih solidnih tumora. Od razmatranih kancera za tretman se mogu navesti, bez ograničavanja na ove, kanceri kolona, dojki, jetre, bubrega, mozga, jednjaka, melanomi, mijelomi, kanceri jajnika, ne-mikrocelularni kanceri pluća, mikrocelularni kancer pluća, kanceri prostate i pankreasa, sarkomi.
Proizvodnja i terapeutska upotreba 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona i njegovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, a posebno njegovog hidrohlorida, opisani su, na primer, u evropskom patentu EP 2281822.
Imajući u vidu farmaceutsku korist od ovog jedinjenja, važno je omogućiti dobijanje aktivnog principa u odličnim prinosima, sa velikim stepenom čistoće i odličnom reproducibilnošću. Brzo se pokazalo da hidrohlorid, koji se koristi, ispoljava probleme u vezi sa prečišćavanjem i postupkom rekristalizacije, kao i da je prinos veoma teško optimizovati. Sem toga, zapaženi su i problemi u vezi sa reproducibilnošću i postojanošću dobijenog aktivnog principa. Nakon mukotrpnog rada istraživača, moguće je predstaviti novu so koja ima različite prednosti, pre svega u pogledu prečišćavanja, reproducibilnosti postupka njenog dobijanja i prinosa, ali koja, isto tako, neočekivano ima i prednost u smislu veoma značajnog povećanja rastvorljivosti aktivnog principa. Ova nova so ima tako sve neophodne kvalitete za njeno korišćenje kao leka, kako sa fizikohemijskog tako i sa farmakokinetskog aspekta.
Ovaj pronalazak se, prema tome, odnosi na novu so 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona i, naročito, na 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-dion metansulfonat, koji ima formulu (II) :
u kojoj obeležavanje
označava da dvostruka veza ima konfiguraciju Z ili E.
Pre svega, pronalazak se odnosi na metansulfonat Z izomera 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona.
Ova nova so ima sledeće prednosti :
- postupak dobijanja je jednostavan, reproducibilan i sa odličnim prinosom;
- povećana rastvorljivost kako u vodi tako i u organskim rastvaračima, koja omogućava primenu koraka prečišćavanja kao što je bistrenje, kako bi se povećala čistoća.
Pronalazak se, isto tako, odnosi na postupak dobijanja metansulfonata 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona i, naročito, njegovog Z izomera, a koji je naznačen time što se kao polazni proizvod koristi 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1Hpirol-2-il]metilen}-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-dion, koji se dobija, na primer, prema postupku opisanom u patentu EP 2281822. Dion se stavlja u rastvor, binarni sistem rastvarač/voda, u koji se dodaju 1 do 2 molarna ekvivalenta metan sulfonske kiseline što se zatim meša dok se ne istaloži metansulfonat.
Rastvarač bi praktično bio polarni rastvarač, kao što je na primer, acetonitril, aceton, 1,4-dioksan, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, dimetilsulfoksid, alkoholi kao što je metanol, etanol, izopropanol, voda kao i hidro-organska smeša ovih rastvarača. Poželjno, odnos rastvarač/voda bi bio od 0/100 do 100/0.
Jedna varijanta postupka prema pronalasku se sastoji od upotrebe, kao polaznog proizvoda, 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il) metil]-1,3-tiazolidin-2,4-dion hidrohlorida, čije dobijanje je opisano, na primer, u patentu EP 2281822. Hidrohlorid se stavlja u rastvor, binarni sistem rastvarač/voda, kome se pH podesi na 8 dodatkom baze. Formirana so se ukloni filtriranjem. Filtrat se greje i doda se metan sulfonska kiselina. Temperatura se postepeno vrati na temperaturu sredine i, dobijeni metansulfonat se filtrira. Preciznije, rastvarač koji se koristi je polarni rastvarač, kao što je acetonitril, aceton, 1,4-dioksan, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, dimetilsulfoksid, alkoholi kao što je metanol, etanol, izopropanol. Poželjno, odnos rastvarač/voda bi bio od 70/30 i, još bolje 90/10. Metan sulfonska kiselina se koristi u višku, a najbolje 1 do 2 ekvivalenta.
Jedinjenje formule (II) prema pronalasku ima odličnu stabilnost tokom vremena, čak i u denaturišućim uslovima : na 25°C/60% relativne vlažnosti, na 25°C/90% relativne vlažnosti, na 30°C/65% relativne vlažnosti, na 40°C/75% relativne vlažnosti, ili na 50°C, jedinjenje formule (II) se ne menja u toku otprilike 6 meseci.
Pronalazak se, isto tako, odnosi na farmaceutske kompozicije koje kao aktivan princip sadrže jedinjenje formule (II) prema pronalasku, a naročito njegov Z izomer, zajedno sa jednom ili više inertnih podloga, koje su odgovarajuće i nisu toksične. Od farmaceutskih kompozicija prema pronalasku, mogu se posebno navesti one koje su prikladne za oralno primenjivanje, parenteralno (intravensko ili subkutano), nazalno primenjivanje, jednostavne pilule ili dražeje, granule, sublingvalne pilule, želatinske kapsule, tablete, supozitorije, kreme, masti, gelovi za kožu, injektabilni preparati, suspenzije za piti i flasteri.
Farmaceutski oblici koji sadrže jedinjenje formule (II) prema pronalasku i naročito njegov izomer Z, bi se koristili za lečenje kancera, a naročito metastatskih solidnih tumora. Od razmatranih kancera za tretman se mogu navesti, bez ograničavanja na ove, kanceri kolona, dojki, jetre, bubrega, mozga, jednjaka, melanomi, mijelomi, kanceri jajnika, ne-mikrocelularni kanceri pluća, mikrocelularni kancer pluća, kanceri prostate i pankreasa, sarkomi.
Doziranje koje će se primeniti je prilagodljivo prema prirodi i težini bolesti, načinu primenjivanja, kao i starosti i težini pacijenta. Ovakvo doziranje varira od 1 mg do 1 g dnevno baznog ekvivalenta u jednoj ili više doza.
Primeri u nastavku ilustruju pronalazak, ali ga ni na jedan način ne ograničavaju.
Primer 1 : 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-dion metansulfonat, izomer Z
1,26 g 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona se stavi u balon od 100 mL. Nakon dodavanja 20 mL rastvora acetonitril/voda (90/10), mešavina se zagreje na 70°C. Pripremi se rastvor koji sadrži 2 mL metansulfonske kiseline i 50 mL smeše acetonitril/voda (90/10).5 mL ovog rastvora se doda u reakcionu smešu koja se razbistri. Rastvor se ohladi na 20°C (0,5°C/min, mešanje 200obrt/min). Posle mešanja preko noći na temperaturi sredine, naslovljeni proizvod se izoluje filtriranjem, osuši na 40°C pod vakuumom (10 mbar).
Tačka topljenja : 270-274°C (topljenje/degradacija)
Naslovljeni proizvod je opisan svojim dijagramom praška, koji je dobijen na 50 mg jedinjenja iz Primera 1, stavljenih između 2 filma Kapton® ili na nosač, koji se stave u difraktometar Panalytical Xpert-Pro MPD (bakarna antikatoda) u prenosni mod sa ugaonim opsegom 3-55° 2�, prolaz 0,017° i 35,5 s po koraku, što je omogućilo identifikaciju sledećih parametara kristala:
- parametri jedinične ćelije : a = 15.0958(5) Å, b = 18.4586(6) Å, c = 8.8269(2) Å, δ = 94.074(1)°, Υ = 90°
- prostorna grupa : C 1 c 1 (9)
- zapremina jedinične ćelije : Vjedinične ćelije= 2453.37600 Å<3>
Naslovljeni proizvod je, isto tako, opisan difrakcijom X na monokristalu jedinjenja Primera 1, koja je izvedena na aparatu RigakuXtaLAB koji koristi monohromatska zračenja Mo-Ka grafita. Zapažaju se sledeći parametri kristala :
- parametri jedinične ćelije : a = 14.995(4) Å, b = 18.302(4) Å, c = 8.850(2) Å, δ = 93.528(7)°, Υ = 90°
- prostorna grupa : C 1 c 1 (9)
- zapremina jedinične ćelije : Vjedinične ćelije= 2424.0 (9) Å<3>
Neznatne razlike zapažene kod dobijenih parametara na prašku posledica su temperature koja se koristi tokom dobijanja parametara na monokristalu (-100°C), što je dovodi do kontrakcije duž osa a i b.
Naslovljeni proizvod je, isto tako, opisan svojim dijagramom difrakcije X na prašku koji je predstavljen na Slici 1 i, koji je izmeren na Panalytical Xpert Pro MPD (bakarna antikatoda) i izražen među-mrežnom udaljenošću d, Braggovim uglom 2 teta (izražen kao ° ±0,2) i relativnim intenzitetom (izražen u procentima u odnosu na traku najvećeg intenziteta) :
Karakteristični Braggovi uglovi 2 teta (izraženi kao ° ±0,2) dijagrama difrakcije X na prašku : 12,86; 15,13; 15,50; 17,70; 18,25; 18,71; 20,11; 21,46; 21,67; 21,89; 22,29; 22,58; 24,57; 25,82; 26,33.
Jedinjenje Primera 1 je, isto tako, opisano svojim dijagramom DSC, na uzorku od 5-10 mg koji je stavljen u aparat TA instruments DSC Q1000 i ohlađen na 0°C. Uzorak je zatim zagrejan na 300°C brzinom od 10°C/min. Dobijeni dijagram je predstavljen na Slici 2.
Primer 2 : Čistoća i stabilnost u denaturišućim uslovima 3-[(3-{[4-{4-morfolinilmetil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-dion metansulfonata, izomera Z
Primer 3 : Rastvorljivost metansulfonata izomera Z 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona
Rastvor koji sadrži 140 mg jedinjenja dobijenog u Primeru 1 u 7 ml vode je mešan u toku 24 sata na temperaturi sredine. Posle filtriranja kroz akrodisk 0.45 μm GHP, rastvor je analiziran pomoću HPLC. Rastvorljivost jedinjenja iz Primera 1 je bila 14,7 mg /ml (ili 12,1 mg /ml baznog ekvivalenta).
Pod istim uslovima, rastvorljivost 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-dion, izomer Z, hidrohlorida je bila 4,3 mg /ml (ili 4 mg/ml baznog ekvivalenta).
Primer 4 : Kinetika rastvaranja pri pH 2 (pH želuca) metansulfonata izomera Z 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona
Kinetika rastvaranja na konstantnoj površini (ili unutrašnja kinetika rastvaranja) proizvoda iz Primera 1 je određena na temperaturi sredine, pri pH 2 (10 mL 0,01N HCl) uz pomoć aparata za rastvaranje μDiss, na pastilama od 0,075 cm<2>pripremljenih kompresijom od 90 bara u toku 2 min pri brzini mešanja od 100 obr/min.
Proizvod iz Primera 1 se rastvara brzinom od 23 μg.s<-1>.cm<-2>+/-11%. Radi poređenja, brzina odgovarajućeg rastvaranja hidrohlorida bila je 1,6 μg.s<-1>.cm<-2>. Prema tome, otprilike 14 puta brže se rastvara metansulfonat od odgovarajućeg hidrohlorida.
Primer 5 : Farmaceutske kompozicije
1000 tableta doze od 5 mg 3-[3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona
metansulfonat, izomer Z (Primer 1) 5 g
Skrob iz žitarica 20 g
Skrob iz kukuruza 20 g
Laktoza 30 g
Magnezijum stearat 2 g
Silika 1 g
Hidroksipropilceluloza 2 g
Claims (14)
- Patentni zahtevi 1. 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-dion metansulfonat formule (II) :u kojoj obeležavanjeoznačava da dvostruka veza ima konfiguraciju Z ili E.
- 2. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje je metansulfonat Z izomera 3-[(3-{[4-(4-morfolinil metil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona.
- 3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, naznačeno svojim dijagramom difrakcije X na prašku, putem Bragg 2 teta uglova (izraženi kao ° ±0,2) 12,86; 15,13; 15,50; 17,70; 18,25; 18,71; 20,11; 21,46; 21,67; 21,89; 22,29; 22,58; 24,57; 25,82; 26,33.
- 4. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, naznačeno sledećim parametrima, dobijenim polazeći od dijagrama praška, koji je dobijen na Panalytical Xpert-Pro MPD difraktometru (bakarna antikatoda) u prenosnom modu sa ugaonim opsegom 3-55° 2 θ, prolaz 0,017° i 35,5 s po koraku, što omogućava identifikaciju sledećih parametara kristala: - parametri jedinične ćelije : a = 15.0958(5) Å, b = 18.4586(6) Å, c = 8.8269(2) Å, δ = 94.074(1)°, Υ = 90° - prostorna grupa : C 1 c 1 (9) - zapremina jedinične ćelije : Vjedinične ćelije= 2453.37600 Å<3>
- 5. Postupak dobijanja jedinjenja formule (II) prema zahtevu 1, naznačen time što se kao polazni proizvod koristi 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-okso-2,3-dihidro1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-dion, koji se stavlja u rastvor, binarni sistem rastvarač/voda, a u koji se dodaju 1 do 2 molarna ekvivalenta metan sulfonske kiseline što se zatim meša dok se ne istaloži metansulfonat, koji se filtrira.
- 6. Postupak dobijanja jedinjenja formule (II) prema zahtevu 1, naznačen time što se kao polazni proizvod koristi 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-dion hidrohlorid, koji se stavlja u rastvor, binarni sistem rastvarač/voda, kome se pH podesi na 8 dodatkom baze, formirana so se ukloni filtriranjem, zatim se filtrat greje i doda se metan sulfonska kiselina, smeša se meša i hladi dok se ne istaloži metansulfonat, koji se filtrira.
- 7. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (II) prema jednom od zahteva 1 do 4, zajedno sa jednom ili više farmaceutski prihvatljivih podloga.
- 8. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 7, naznačena time što je jedinjenje formule (II) metansulfonat Z izomera 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona.
- 9. Farmaceutske kompozicije prema zahtevu 7 ili 8, za upotrebu u proizvodnji lekova korisnih u lečenju kancera kolona, dojki, jetre, bubrega, mozga, jednjaka, melanoma, mijeloma, kancera jajnika, ne-mikrocelularnih kancera pluća, mikrocelularnih kancera pluća, kancera prostate i pankreasa, sarkoma.
- 10. Sprega jedinjenja formule (II) prema ma kom od zahteva 1 do 4, sa antikanceroznim sredstvom odabranim od genotoksičnih sredstava, mitotičkih otrova, anti-metabolita, inhibitora proteazoma, ili inhibitora kinaza.
- 11. Sprega prema zahtevu 10, naznačena time što je jedinjenje formule (II) metansulfonat Z izomera 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il) metil)-1,3-tiazolidin-2,4-diona.
- 12. Korišćenje sprege prema zahtevu 10 ili 11, za proizvodnju lekova korisnih u lečenju kancera.
- 13. Jedinjenje formule (II) prema ma kom od zahteva 1 do 4, namenjeno da se koristi u lečenju kancera zajedno sa radioterapijom.
- 14. Jedinjenje formule (II), za njegovo korišćenje prema zahtevu 13, koje je metansulfonat Z izomera 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il) metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1356870A FR3008411B1 (fr) | 2013-07-12 | 2013-07-12 | Nouveau sel de la 3-[(3-{[4-(4-morpholinylmethyl)-1h-pyrrol-2-yl]methylene}-2-oxo-2,3-dihydro-1h-indol-5-yl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione, sa preparation, et les formulations qui le contiennent |
| PCT/FR2014/051783 WO2015004395A1 (fr) | 2013-07-12 | 2014-07-11 | Nouveau sel de la 3-[(3-{[4-(4-morpholinylméthyl)-1h-pyrrol-2-yl]méthylène}-2-oxo-2,3-dihydro-1h-indol-5-yl)méthyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione, sa préparation, et les formulations qui le contiennent |
| EP14758600.2A EP3019497B1 (fr) | 2013-07-12 | 2014-07-11 | Nouveau sel de la 3-[(3-{[4-(4-morpholinylméthyl)-1h-pyrrol-2-yl]méthylène}-2-oxo-2,3-dihydro-1h-indol-5-yl)méthyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione, sa préparation, et les formulations qui le contiennent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS55945B1 true RS55945B1 (sr) | 2017-09-29 |
Family
ID=50424327
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20170461A RS55945B1 (sr) | 2013-07-12 | 2014-07-11 | Nova so 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1h-pirol-2-il]metilen}-2-okso-2,3-dihidro-1h-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona, njena izrada, kao i formulacije koje je sadrže |
Country Status (47)
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10245270B2 (en) * | 2013-07-12 | 2019-04-02 | Les Laboratoires Servier | Salt of 3-[(3-{[4-(4-morpholinylmethyl)-1H-pyrrol-2-yl]methylene}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione, its preparation, and formulations containing it |
| FR3039401B1 (fr) * | 2015-07-31 | 2018-07-13 | Les Laboratoires Servier | Nouvelle association entre le 3-[(3-{[4-(4-morpholinylmethyl)-1h-pyrrol-2-yl]methylene}-2-oxo-2,3-dihydro-1h-indol-5-yl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione et un inhibiteur de la tyr kinase du egfr |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1255752E (pt) * | 2000-02-15 | 2007-10-17 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Inibidores de proteína quinases: 2-indolinonas substituídas com pirrolo |
| DE60113286T2 (de) * | 2000-10-17 | 2006-06-22 | Merck & Co., Inc. | Oral aktive salze mit tyrosinkinaseaktivität |
| AR042586A1 (es) * | 2001-02-15 | 2005-06-29 | Sugen Inc | 3-(4-amidopirrol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de la protein quinasa; sus composiciones farmaceuticas; un metodo para la modulacion de la actividad catalitica de la proteinquinasa; un metodo para tratar o prevenir una afeccion relacionada con la proteinquinasa |
| ES2247411T3 (es) * | 2001-12-27 | 2006-03-01 | Theravance, Inc. | Derivados de indolinona utiles como inhibidores de la proteina kinasa. |
| KR20060123184A (ko) * | 2003-10-24 | 2006-12-01 | 쉐링 악티엔게젤샤프트 | 인돌리논 유도체, 및 암과 같은 질환 상태의 치료에있어서의 이들의 용도 |
| WO2007067495A2 (en) | 2005-12-05 | 2007-06-14 | Xenoport, Inc. | Levodopa prodrug mesylate, compositions thereof, and uses thereof |
| FR2948940B1 (fr) * | 2009-08-04 | 2011-07-22 | Servier Lab | Nouveaux derives dihydroindolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
2013
- 2013-07-12 FR FR1356870A patent/FR3008411B1/fr active Active
-
2014
- 2014-06-26 UY UY0001035629A patent/UY35629A/es unknown
- 2014-06-29 JO JOP/2014/0205A patent/JO3292B1/ar active
- 2014-07-11 ME MEP-2017-149A patent/ME02735B/me unknown
- 2014-07-11 MD MDA20160003A patent/MD4507C1/ro not_active IP Right Cessation
- 2014-07-11 DK DK14758600.2T patent/DK3019497T3/en active
- 2014-07-11 CA CA2916380A patent/CA2916380C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2014-07-11 TW TW105105577A patent/TW201630906A/zh unknown
- 2014-07-11 NZ NZ715841A patent/NZ715841A/en not_active IP Right Cessation
- 2014-07-11 PT PT147586002T patent/PT3019497T/pt unknown
- 2014-07-11 ES ES14758600.2T patent/ES2632570T3/es active Active
- 2014-07-11 EA EA201600101A patent/EA031526B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-07-11 AP AP2016008976A patent/AP2016008976A0/xx unknown
- 2014-07-11 KR KR1020167003298A patent/KR20160030399A/ko not_active Ceased
- 2014-07-11 SG SG11201510570YA patent/SG11201510570YA/en unknown
- 2014-07-11 KR KR1020187006643A patent/KR20180028554A/ko not_active Ceased
- 2014-07-11 MA MA38759A patent/MA38759B1/fr unknown
- 2014-07-11 AU AU2014289059A patent/AU2014289059B2/en not_active Ceased
- 2014-07-11 RS RS20170461A patent/RS55945B1/sr unknown
- 2014-07-11 HK HK16110306.0A patent/HK1222172A1/zh unknown
- 2014-07-11 EP EP14758600.2A patent/EP3019497B1/fr active Active
- 2014-07-11 AR ARP140102566A patent/AR096882A1/es unknown
- 2014-07-11 US US14/904,260 patent/US9925195B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-07-11 SI SI201430246A patent/SI3019497T1/sl unknown
- 2014-07-11 HR HRP20171060TT patent/HRP20171060T1/hr unknown
- 2014-07-11 HU HUE14758600A patent/HUE032568T2/hu unknown
- 2014-07-11 JP JP2016524879A patent/JP6532459B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-07-11 PE PE2015002679A patent/PE20160079A1/es unknown
- 2014-07-11 LT LTEP14758600.2T patent/LT3019497T/lt unknown
- 2014-07-11 TW TW103124019A patent/TWI554510B/zh not_active IP Right Cessation
- 2014-07-11 UA UAA201600944A patent/UA114041C2/uk unknown
- 2014-07-11 MX MX2016000332A patent/MX360291B/es active IP Right Grant
- 2014-07-11 MY MYPI2016700018A patent/MY183197A/en unknown
- 2014-07-11 CN CN201480038854.7A patent/CN105377843B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-07-11 WO PCT/FR2014/051783 patent/WO2015004395A1/fr not_active Ceased
- 2014-07-11 PL PL14758600T patent/PL3019497T3/pl unknown
- 2014-07-11 RU RU2016104642A patent/RU2680826C9/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-07-11 TN TN2015000566A patent/TN2015000566A1/fr unknown
- 2014-07-11 GE GEAP201414051A patent/GEP201706712B/en unknown
-
2016
- 2016-01-04 PH PH12016500017A patent/PH12016500017B1/en unknown
- 2016-01-06 CL CL2016000013A patent/CL2016000013A1/es unknown
- 2016-01-07 CR CR20160012A patent/CR20160012A/es unknown
- 2016-01-07 DO DO2016000005A patent/DOP2016000005A/es unknown
- 2016-01-10 IL IL243526A patent/IL243526B/en not_active IP Right Cessation
- 2016-01-11 GT GT201600004A patent/GT201600004A/es unknown
- 2016-01-11 NI NI201600009A patent/NI201600009A/es unknown
- 2016-01-12 SA SA516370388A patent/SA516370388B1/ar unknown
- 2016-01-12 CU CUP2016000005A patent/CU20160005A7/es unknown
-
2017
- 2017-07-04 CY CY20171100714T patent/CY1119259T1/el unknown
-
2018
- 2018-02-14 US US15/896,273 patent/US20180207171A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7383652B2 (ja) | Ｂ－ｒａｆキナーゼのマレイン酸塩、結晶形、調整方法、及びその使用 | |
| TW201704234A (zh) | 氮雜二環式化合物之結晶 | |
| CN110551142B (zh) | 一种稠环嘧啶类化合物的盐、晶型及其制备方法和应用 | |
| AU2023381502A1 (en) | Crystal of substituted piperazine derivative and preparation method therefor | |
| RS55945B1 (sr) | Nova so 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1h-pirol-2-il]metilen}-2-okso-2,3-dihidro-1h-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona, njena izrada, kao i formulacije koje je sadrže | |
| IL323224A (en) | Crystalline form | |
| RS64236B1 (sr) | Nova so bcl-2 inhibitora, kristalni oblik iste, postupak za njenu pripremu i farmaceutske kompozicije koje je sadrže | |
| US10544137B2 (en) | PI3K inhibitor, and pharmaceutically acceptable salt, polycrystalline form, and application thereof | |
| CN117088809A (zh) | 一种索拉非尼-丙二酸共晶及其制备方法 | |
| AU2024302736C1 (en) | Crystal form of methionine adenosyltransferase 2a heterocyclic inhibitor, preparation method therefor, and use thereof | |
| CN108752318B (zh) | 一种多氟取代芳联杂环类化合物的晶型、制备方法和应用 | |
| US10245270B2 (en) | Salt of 3-[(3-{[4-(4-morpholinylmethyl)-1H-pyrrol-2-yl]methylene}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione, its preparation, and formulations containing it | |
| TW201211036A (en) | Useful salts of indazole derivative | |
| WO2016169030A1 (zh) | 吡啶胺化合物的富马酸盐及其晶体 | |
| KR20230062917A (ko) | 피마살탄 일수화물 b형 결정다형 및 그 제조방법 | |
| HK1222655B (en) | Novel salt of 3-[(3-{[4-(4-morpholinylmethyl)-1h-pyrrol-2-yl]methylene}-2-oxo-2,3-dihydro-1h-indol-5-yl)methyl]-1, 3-thiazolidine-2,4-dione, preparation thereof and formulations containing same | |
| HK1243067A1 (en) | Crystals of azabicyclic compound |