[go: up one dir, main page]

RS55874B1 - Indoli - Google Patents

Indoli

Info

Publication number
RS55874B1
RS55874B1 RS20170410A RSP20170410A RS55874B1 RS 55874 B1 RS55874 B1 RS 55874B1 RS 20170410 A RS20170410 A RS 20170410A RS P20170410 A RSP20170410 A RS P20170410A RS 55874 B1 RS55874 B1 RS 55874B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
alkyl
pyridinyl
cancer
indole
Prior art date
Application number
RS20170410A
Other languages
English (en)
Inventor
James Brackley
Joelle Lorraine Burgess
Seth Grant
Neil Johnson
Steven D Knight
Louis Lafrance
William H Miller
Kenneth Newlander
Stuart Romeril
Meagan B Rouse
Xinrong Tian
Sharad Kumar Verma
Original Assignee
Glaxosmithkline Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxosmithkline Llc filed Critical Glaxosmithkline Llc
Publication of RS55874B1 publication Critical patent/RS55874B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

OBLAST PRONALASKA
Ovaj pronalazak se odnosi na neki supstituisani indol koji inhibira EZH2, pa je stoga koristan za inhibiciju proliferacije i/ili izazivanje apoptoze u ćelijama kancera.
STANJE TEHNIKE
Epigenetske modifikacije igraju značajnu ulogu u regulisanju mnogih ćelijskih procesa, uključujući proliferaciju, diferencijaciju i preživljavanje ćelija. Globalne epigenetske modifikacije su uobičajene za kancer, i obuhvataju globalne promene u DNK i/ili metilovanju histona, deregulaciji nekodiranih RNK i remodelovanju nukleozoma, što vodi aberantnoj aktivaciji ili inaktivaciji onkogena, supresantima tumora i putevima signalizacije. Međutim, za razliku od genetskih mutacija koje nastaju kod kancera, ove epigenetske promene mogu povratno delovati, preko selektivne inhibicije uključenih enzima. Poznato je da je kod kancera deregulisano nekoliko metilaza, uključenih u metilovanje histona ili DNK. Prema tome, u tretmanu proliferativnih bolesti, kao što je kancer, bili bi korisni selektivni inhibitori određenih metilaza.
EZH2 (pojačavač homologa žeste 2; humanog gena EZH2: Cardoso, C, et al; European J of Human Genetics, Vol. 8, No. 3, strane 174-180, 2000) je katalitička subjedinica za polikombinovani represorski kompleks (PRC2) (od engleski, Polvcomb Repressor Complex 2), koji funkcioniše upokojavanjem targetiranih gena preko trimetilovanja lizina 27 u histonu H3 (H3K27me3). Histon H3 je jedan od pet glavnih proteina histona, koji je uključen u strukturu hromatina u eukariotskim ćelijama. Predstavljajući glavni globularni domen i dugačak rep N-terminala, hstoni su sadržani, sa strukturom nukleozoma, u strukturi "perli na koncu" (engleski, 'beads on a string'). Proteini histona su visoko post-translatorno modifikovani, međutim, Histon H3 je najekstenzivnije modifikovan, od svih pet histona. Termin "Histon H3", kao takav, namerno je neodređen, zato što što ne pravi razliku između sekvencija varijanata ili stanja modifikacije. Histon H3 prdstavlja značajan protein u razvojnom polju epigentike, gde se smatra da njegove sekvencije varijanata i varijabilna stanja modifikacije igraju ulogu u dinamičkoj i dugotrajnoj regulaciji gena.
Porast ekspresije EZH2 opažen je kod brojnih čvrstih tumora, uključujući tumore prostete, dojke, kože, bešike, jetre, pankreasa, glave i vrata, a u korelaciji je sa agresivnošću, metastazama i lošom prognozom kancera (Varamballv et al., 2002; Kleer et al., 2003; Breuer et al., 2004; Bachmann et al., 2005; VVeikert et al., 2005; Sudo et al., 2005; Bachmann et al., 2006). Na primer, postoji veliki rizik od recidiva kod prostatektomije, u tumorima koji ekspresuju visoke sadržaje EZH2, od porasta metastaza, kraćeg preživljavanja bolesti i povezanosti sa smrtnošću kod pacijenata sa kancerom dojke koji imaju visok sadržaj EZH2 (Varamballv et al., 2002; Kleer et al., 2003). Nedavno su identifikovane mutacije u UTX (nezaobilazno transkribovano ponavljanje tetratrikopeptiksa X), koje inaktiviraju neku H3K27 demetilazu, koja funkcioniše suprotno od EZH2, u višestrukim čvrstim i hematološkim tipovima tumora (uključujući tumore bubrega, glioblastome, jednjaka, dojke, debelog creva, ne-malih ćelija pluća, malih ćelija pluća, bešike, višestrukih mijeloma i tumore hronične mijeloidne leukemije), a niski sadržaji UTX su u korelaciji sa lošom prognozom preživljavanja kancera dojke, što ukazuje da gubitak funkcije UTX dovodi do povećanja H3K27me3 i represije ciljanih gena (Wang et al., 2010). Uzeti zajedno, ovi podaci ukazuju da povećanje sadržaja H3K27me3 doprinosi agresivnosti kancera kod mnogih tipova tumora i da inhibicija aktivnosti EZH2 može dati terapeutski efekat.
Objavljena su brojna ispitivanja o direktnom uklanjanju EZH2 pomoću siRNA ili shRNA, ili indirektnom gubitku EZH2 preko tretmana sa inhibitorom SAH hidrolaze, 3-deazaneplanocinom A (DZNep), za smanjenje proliferacije sojeva kancera i invazijein vitro,kao i rasta tumorain vivo(Gonzalez et al., 2008, GBM 2009). lako nije poznat tačan mehanizam po kome aberantna aktivnost EZH2 dovodi do napredovanja kancera, mnogi ciljani geni EZH2 predstavljaju supresore tumora, što ukazuje da gubitak funkcije supresora tumora predstavlja ključ mehanizma. Pored toga, preterana ekspresija EZH2 u besmrtnim ili u primarnim ćelijama epitela, potpomaže nastajanje uporišta za nezavisni rast i invaziju, zahtevajući katalitičku aktivnost EZH2. (Kleer et al., 2003; Cao et al., 2008).
Prema tome, postoje snažni dokazi koji ukazuju da inhibicija aktivnosti EZH2 smanjuje ćelijsku proliferaciju i invaziju. U skladu sa tim, jedinjenja koja inhibiraju aktivnost EZH2 trebalo bi da su korisna u tertmanu kancera. Indol iz ovog pronalaska obezbeđuje takav tretman.
U patentu US 7,087,637 B2 opisana je serija derivata indolai kao inhibitora enzima poli(ADP-riboza)polimeraze (PARP).
U dokumentu EP 0213984 A1 opisana je serija derivata indol karboksamida za upotrebu u tretmanu aritmija.
U dokumentu WO 2009/103552 A1 opisana je serija derivata supstituisanog indola, koja deluje kao receptor ORL1.
U dokumentu WO 2010/036213 A1 opisana je serija jedinjenja, zasnovana na jezgru strukture 3-deazaneplanocina A (DZNep), koja je namenjena inhibiranju funkcije proteina Polikomb represivnog kompleksa 2 (PRC2).
U dokumentu US 2009/0012031 A1 opisani su mali molekuli i nukleinske kiseline koji targetiraju ekspresiju EZH2 kod kancera prostate.
IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA
Opisana su jedinjenja formule (I)
gde su
X i Z se nezavisno biraju iz grupe koju čine: vodonik, (Ci-C8)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-Cs)alkinil, nesupstituisani ili supstituisani (C3-Cs)cikloalkil, nesupstituisani ili supstituisani (C3-Cs)cikloalkil-(Ci-C8)alkil ili -(C2-Ca)alkenil, nesupstituisani ili supstituisani (Cs-Csjcikloalkenil, nesupstituisani ili supstituisani (C5-Cs)cikloalkenil-(Ci-Cs)alkil ili -(C2-C8)alkenil, (C6-Cio)bicikloalkil, nesupstituisani ili supstituisani heterocikloalkil, nesupstituisani ili supstituisanii heterocikloalkil-(Ci-Cs)alkil ili -(C2-C8)alkenil, nesupstituisani ili supstituisani aril, nesupstituisani ili supstituisani aril-(Ci-Cs)alkil ili -(C2-C8)alkenil, nesupstituisani ili supstituisani heteroaril, nesupstituisani ili supstituisani heteroaril-(Ci-C8)alkil ili -(C2-C8)alkenil, halo, cijano, -COR<a>, -C02R<3>,
-CONR<a>R<b>,-CONRaNRaR<b>, -SR<a>, -SOR<a>, -S02R<a>, -S02NRaR<b>, nitro, -NRaRb, -NR<a>C(0)R<b>, -NR<a>C(0)NR<a>R<b>,-NR<a>C(0)OR<a>, -NR<a>S02R<b>, -NR<a>S02NR<a>R<b>, -NR<a>NR<a>R<b>, -NR<a>NR<a>C(0)R<b>, -NR<a>NR<a>C(0)NR<a>R<b>,-NR<a>NR<a>C(0)OR<a>, -ORa, -OC(0)Ra i -OC(0)NR<a>R<b>;Y je H ili halo; R<1>je (Ci-C8)alkil, (C2-Cs)alkenil, (C2-Cs)alkinil, nesupstituisani ili supstituisani (C3-Csjcikloalkil, nesupstituisani ili supstituisani (C3-C8)cikloalkil-(Ci-Ca)alkil ili -(C2-Csjalkenil, nesupstituisani ili supstituisani (Cs-Csjcikloalkenil, nesupstituisani ili supstituisani (C5-C8)cikloalkenil-(Ci-C8)alkil ili -(C2-Cs)alkenil, nesupstituisani ili supstituisani (Ce-Ciojbicikloalkil, nesupstituisani ili supstituisani heterocikloalkil ili -(C2-C8)alkenil, nesupstituisani ili supstituisani heerocikloalkil-(Ci-C8)alkil, nesupstituisani ili supstituisani aril, nesupstituisani ili supstituisani aril-(Ci-Cs)alkil ili -(C2-C8)alkenil, nesupstituisani ili supstituisani heteroaril, nesupstituisani ili supstituisani heteroaril-(Ci-C8)alkil ili -(C2-Cs)alkenil, -COR<a>, -C02R<a>, -CONR<a>R<b>, CONR<a>N<RaRb>; R<2>je vodonik, (Ci-Cs)alkil, trifluorometil, alkoksi ili halo, pri čemu pomenuti (C-i-C8)alkil može biti supstituisan sa jednom do dve grupe koje se biraju između: amino, i (Ci-C3)alkilamino; R7 je vodonik, (Ci-C3)alkil, ili alkoksi; R3 je vodonik, (Ci-Ca)alkil, cijano, trifluorometil, -NR<a>R<b>ili halo; R<6>se bira iz grupe koju čine vodonik, halo, (Ci-Cs)alkil, (C2-C8)alkenil,-B(OH)2, supstituisani ili nesupstituisani (C2-CB)alkinil, nesupstituisani ili supstituisani (C3-Csjcikloalkil, nesupstituisani ili supstituisani (C3-C8)cikloalkil-(Ci-Ca)alkil, nesupstituisani ili supstituisani (C5-C8)cikloalkenil, nesupstituisani ili supstituisani (C5-C8)cikloalkenil-(Ci-Ca)alkil, (C6-Cio)bicikloalkil, nesupstituisani ili supstituisani heterocikloalkil, nesupstituisani ili supstituisani heterocikloalkil-(Ci-Ca)alkil, nesupstituisani ili supstituisani aril, nesupstituisani ili supstituisani aril-(Ci-C8)alkil, nesupstituisani ili supstituisani heteroaril, nesupstituisani ili supstituisani heteroaril-(Ci-Cs)alkil, cijano, -COR<a>, -C02R<a>, -CONR<a>R<b>, -CONR<a>NRaR<b>, -SRa, -SOR<a>, -S02R<a>, -S02NR<a>R<b>, nitro, -NRaRb,-NR<a>C(0)R<b>, -NR<a>C(0)NR<a>R<b>, -NRaC(0)OR<a>, -NR<a>S02R<b>, -NR<a>S02NRaR<b>, -NR<a>NRaR<b>,-NR<a>NRaC(0)R<b>, -NR<a>NR<a>C(0)NR<a>R<b>, -NRaNR<a>C(0)OR<a>, -OR<a>, -OC(0)R<a>, -OC(0)NR<a>R<b>; gde je svaka (Ci-Cs)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-Ca)alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, bicikloalkil, heterocikloalkil, aril, ili heteroaril grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe, koje se nezavisno biraju iz grupe koju čine -0(Ci-C6)alkil(R<c>)i-2, -S(Ci-C6)alkil(Rc)i-2, -(Ci-C6)alkil(Rc)i-2, (Ci-C8)alkil-heterocikloalkil, (C3-C8)cikloalkil-heterocikloalkil, halo, (Ci-C6)alkil, (C3-Cs)cikloalkil, (Cs-C8)cikloalkenil, (Ci-C6)haloalkil, cijano, -COR<a>, -C02R<a>,-CONR<a>R<b>, -SR<a>, -SORa,-S02R<a>, -S02NR<a>R<b>, nitro, -NR<a>R<b>, -NR<a>C(0)R<b>, -NR<a>C(0)NR<a>R<b>, -NR<a>C(0)OR<a>, -NR<a>S02R<b>,-NR<a>S02NR<a>R<b>, -OR<a>, -OC(0)R<a>, -OC(0)NR<a>R<b>, heterocikloalkil, aril, heteroaril, aril(Ci-C4)alkil i heteroaril(Ci-C4)alkil; gde je bilokoji aril ili heteroaril ostatak u pomenutim aril, heteroaril, aril(Ci-C4)alkil, ili heteroaril(Ci-C4)alkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 grupe koje se nezavisno biraju iz grupe koju čine halo, (Ci-C6)alkil, (C3-Cs)cikloalkil, (C5-Cs)cikloalkenil, (Ci-C6)haloalkil, cijano, -COR<a>, -C02R<a>, -CONRaR<b>, -SR<a>, -SOR<a>, -S02R<a>, -S02NR<a>R<b>, nitro, NR<a>R<b>, -NR<a>C(0)R<b>, -NR<a>C(0)NR<a>R<b>, -NR<a>C(0)OR<a>, -NR<a>S02R<b>, -NR<a>S02NR<a>R<b>, -OR<a>, -OC(0)R<a>i -OC(0)NR<a>R<b>;R<a>i R<b>, svaki nezavisno, su vodonik, (C-i-CsJalkil, (C2-C8)alkenil, (C2-Cs)alkinil, (C3-Ca)cikloalkil, (C5-C8)cikloalkenil, (C6-Cio)bicikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, pri čemu je pomenuta (Ci-C8)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-Ca)alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, bicikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje se nezavisno biraju između halo, hidroksil, (Ci-C4)alkoksi, amino, (Ci-C4)alkilamino, ((Ci-C4)alkil)((Ci-C4)alkil)amino, -CO2H, -C02(Ci-C4)alkil, -CONH2,-CONH(Ci-C4)alkil, -CON((Ci-C4)alkil)((Ci-C4)alkil), -S02(Ci-C4)alkil, -SO2NH2, -S02NH2(Ci-C4)alkil ili - S02N((Ci-C4)alkil)((Ci-C4)alkil); R<c>, svaki nezavisno, je (Ci-C4)alkilamino, -NR<a>S02R<b>, -SOR<a>, -S02R<a>, -NR<a>C(0)OR<a>,-NR<a>R<b>ili -C02R<a>;
ili R<a>i R<b>, uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani, predstavljaju neki 5-8 člani zasićen ili nezasićen prsten, koji opciono sadrži neki dodatni heteroatom, koji se bira između kiseonika, azota i sumpora, pri čemu je pomenuti prsten opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 grupe, koje se nezavisno biraju između (C1-C4)alkil, (Ci-C4)haloalkil, amino, (Ci-C4)alkilamino, ((Ci-C4)alkil)((Ci-C4)alkil)amino, hidroksil, okso, (Ci-C4)alkoksi i (Ci-C4)alkoksi(Ci-C4)alkil, pri čemu je pomenuti prsten opciono fuzionisan sa (C3-Ca)cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril prstenom;
ili R<a>i R<b>, uzeti zajedno sa azotom su vezani, predstavljaju neki 6- do 10-člani premošćeni biciklični prstenasti sistem, opciono fuzionisan sa (C3-Cs)cikloalkil,
heterocikloalkil, aril, ili heteroaril prstenom;
ili neka njegova so.
Ovaj pronalazak se odnosi na A/-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-3-metil-1 -[(1 S)-1 -metilpropil]-6-[6-(1 -piperazinil)-3-piridinil]-1 /-/-indol-4-karboksamid, predstavljen formulom:
ili na neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
Opisan je takođe jedan postupak za izazivanje apoptoze u ćelijama kancera čvrstih tumora; tretiranjem čvrstih tumora kancera.
Sledeći aspekt ovog pronalaska je farmaceutska kompozicija koja sadrži A/-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-3-metil-1 -[(1 S)-1 -metilpropil]-6-[6-(1 - piperazinil)-3-piridinil]-1/-/-indol-4-karboksamid ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i neki farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
U sledećm aspektu daje se A/-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-3-metil-1 -[(1 S)-1 -metilpropil]-6-[6-(1 -piperazinil)-3-piridinil]-1 /-/-indol-4-karboksamid, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili neka farmaceutska kompozicija, kao što je gore definisana, za upotrebu u terapiji.
U sledećem aspektu, daje se upotreba A/-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-3-metil-1 -[(1 S)-1 -metilpropil]-6-[6-(1 -piperazinil)-3-piridinil]-1 /-/-indol-4-karboksamida ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, za pripremanje nekog medikamenta za upotrebu u tretiranu kancera.
U sledećem aspektu, daje se A/-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-3-metil-1 -[(1 S)-1 -metilpropil]-6-[6-(1 -piperazinil)-3-piridinil]-1 /-/-indol-4-karboksamid ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u tretmanu kancera.
Takođe, opisani su postupci ordiniranja jedinjenja formule (I) istovremeno sa drugim aktivnim sastojcima.
DETALJNI OPIS PRONALASKA
Da bi se izbegla sumnja, a ukoliko se drugačije ne naglasi, termin "supstituisan" znači supstituisan sa jednom ili više definisanih grupa. U slučaju kada se grupe mogu birati unutar jednog broja alternativnih grupa, odabrane grupe mogu biti iste ili različite.
Termin "nezavisno" znači da ukoliko se bira više od jednog supstituenta između brojnih mogućih supstituenata, ti supstituenti mogu biti isti ili različiti.
"Efikasna količina" znači da je količina leka ili farmaceutskog agensa, koja treba da izazove biološki ili medicinski odgovor tkiva, sistema, animalnog ili humanog bića, ona koju zahteva, na primer, neki istraživač ili lekar. Pored toga, termin "terapeutski efikasna količina" označava bilo koju količinu koja, kada se poredi sa posmatranim subjektom koji nije primio tu količinu, dovodi do poboljšanja u tretmanu, ozdravljenja, prevencije ili ublažavanja bolesti, poremećaja ili sporednog efekta, ili do smanjenja brzine naprdovanja te bolesti ili poremećaja. Terminom je takođe obuhvaćen obim količina efikasnih u poboljšanju normalne fiziološke funkcije.
Kako se ovde koristi, termin "alkil" se odnosi na neki ravan- ili račvast lanac ugljovodoničnih radikala, koji ima naznačen broj atoma ugljenika, kao na primer, kako se ovde koristi, termin "Ci-Caalkil", se odnosi na neku alkil grupu koja ima najmanje 1, pa sve do 8 atoma ugljenika, respektivno. Primeri takvih račvastih ili ravnog lanca grupa, korisnih u ovom pronalasku su, ali bez ograničavanja na iste, metil, etil, n-propil, izopropil, izobutil, n-butil, t-butil, n-pentil, izopentil, n-heksil, n-heptil i n-oktil i račvasti analozi poslednjih 5 normalnih alkana.
Termin "alkoksi", kako se ovde koristi, označava -O(Ci-Caalkil), uključujući -OCH3,
-OCH2CH3i -OC(CH3)3i slično, u skladu sa gornjom definicijom za alkil.
Termin "alkilthio", kako se ovde koristi, označava -S(Ci-Csalkil), uključujući -SCH3,
-SCH2CH3i slično, u skladu sa gornjom definicijom za alkil.
Termin "aciloksi" označava -OC(0)Ci-Caalkil i slično, u skladu sa gornjom definicijom za alkil.
"Acilamino" označava -N(H)C(0)Ci-C8alkil i slično, u skladu sa gornjom definicijom za alkil.
"Ariloksi" označava -O(aril), -0(supstituisani aril), -O(heteroaril) ili -0(supstituisani heteroaril).
"Arilamino" označava -NH(aril), -NH(supstituisani aril), -NH(heteroaril) ili
-NH(supstituisani heteroaril), i slično.
Kada se koristi termin "alkenil" (ili "alkenilen") isti se odnosi na ravan ili račvast ugljovodonični lanac koji sadrži naznačeni broj atoma ugljenika i najmanje 1, pa do 5 dvogubih veza ugljenik-ugljenik. Primeri su etenil (ili etenilen) i propenil (ili propenilen).
Kada se koristi termin "alkinil" (ili "alkinilen") on se odnosi na ravan ili račvast ugljovodonični lanac koji sadrži naznačeni broj atoma ugljenika i najmanje 1, pa do 5, trogubih veza ugljenik-ugljenik. Primeri su etinil (ili etinilen) i propinil (ili propinilen).
"Haloalkil" se odnosi na neku alkil grupu koja je supstituisana sa jednim ili više halo supstituenata, pogodno od 1 do 6 supstituenata. Haloalkil uključuje trifluorometil.
Kada se koristi "cikloalkil" isti se odnosi na neki nearomatični, zasićeni, ciklični ugljovodonični prsten koji sadrži naznačeni broj atoma ugljenika. Tako, na primer, termin "Cs-Cscikloalkil" se odnosi na neki nearomatični ciklični ugljovodonični prsten koji ima od 3 do 8 atoma ugljenika. Grupe za primer "C3-Cscikloalkila", korisnih u ovom pronalasku su, ali bez ograničavanja na iste, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil.
Termin "Cs-Cscikloalkenil" se odnosi na neki nearomatični monociklični karboksiciklični prsten koji ima naznačen broj atoma ugljenika, sa do 3 dvogube veze ugljenik-ugljenik. "Cikloalkenil" obuhvata, na primer, ciklopentenil i cikloheksenil.
Ukoliko se koristi termin "C3-C8heterocikloalkil", on označava neki nearomatični heterociklični prsten, koji sadrži naznačen broj atoma ugljenika, a može biti zasićen ili da ima jedan ili više stepena nezasićenosti, i da sadrži jednu ili više supstitucija heteroatomom, koji se nezavisno bira između O, S i N. Takav prsten može opciono biti fuzionisan sa jednim ili više drugih "heterocikličnih" prstena ili cikloalkil prstena. Primeri su dati u nastavku.
"Aril" se odnosi na opciono supstituisanu monocikličnu ili polikarbocikličnu nefuzionisanu ili fuzionisanu grupu, koja ima 6 do 14 atioma ugljenika, a ima najmanje jedan aromatični prsten, koji zadovoljava Huckel-ovo pravilo. Primeri aril grupa su fenil, bifenil, naftil, antracenil, fenantrenil i slično, kao što je dodatno ilustrovano u nastavku.
"Heteroaril" označava neki opciono supstituisan aromatični monociklični prsten ili polikarbociklični fuzionisani prstenast sistem, gde je najmanje jedan prsten u skladu sa Huckel-ovim pravilom, i ima naznačen broj atoma u prstenu, a taj prsten sadrži najmanje jedan heteratom, koji se nezavisno bira između N, O i S. Primeri "heteroaril" grupa su dati u nastavku.
Termin "opciono" znači da se naknadno opisani događaj ili događaji mogu ili ne mogu dogoditi, a obuhvata i događaje koji se dogode i događaje koji se ne dogode.
Ovde se termin "farmaceutski prihvatljiva so" odnosi na soli koje zadržavaju željenu biološku aktivnost naznačenog jedinjenja, a ispoljavaju minimalne nepoželjne toksikološke efekte. Ove farmaceutski prihvatljive soli se mogu dobitiin situ,tokom finalnog izolovanja i prečišćavanja jedinjenja, ili odvojeno, reagovanjem prečišćenog jedinjenja u obliku njegove slobodne kiseline ili slobodne baze, sa pogodnom bazom ili kiselinom, respektivno.
lako se smatra da su jedinjenja, obuhvaćena opštom strukturnom formulom (I) i kako su ovde definisana, korisna za izazivanje apoptoze u ćelijama kancera, neka od ovih jedinjenja su aktivnija od drugih. U tom smislu, podgrupe koje slede, izdvajaju neke grupe jedinjenja, za koje se smatra da imaju veći potencijal ili druga svojstva, koja ukazuju da bi ona mogla biti bolji izbor kada se koriste u terapiji, u odnosu na druge. Te podrgupe su prikazane kao što sledi:
Podgrupa A
X i Z se biraju iz grupe koju čine (Ci-Cs)alkil, (C3-Cs)cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, -NR<a>R<b>i -ORa;
Y je H ili F;
R<1>se bira iz grupe koju čine of (Ci-C8)alkil, (C3-C8)cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril;
R<2>je vodonik, (Ci-Cs)alkil, trifluorometil, alkoksi ili halo, gde pomenuti (Ci-Cs)alkil mže biti supstituisan sa jednom do dve grupe, koje se biraju između: amino i (Ci-Csjalkilamino;
R<7>je vodonik, (Ci-C3)alkil ili alkoksi; R<3>se bira iz grupe koju čine of vodonik, (Ci-C8)alkil, cijano, trifluorometil, -NR<a>R<b>i halo;
R<6>se bira iz grupe koju čine of vodonik, halo, cijano, trifluorometil, amino, (Ci-Csjalkil, (C3-C8)cikloalkil, aril, heteroaril, acilamino, (C2-Cs)alkinil, arilalkinil, heteroarilalkinil, -S02R<3>, -S02NR<a>R<b>i -NR<a>S02R<b>;
gde je svaka od (Ci-Cs)alkil, (C3-Cs)cikloalkil, (C2-Cs)alkinil, arilalkinil, heteroarilalkinil grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe, koje se nezavisno biraju između
-0(Ci-C6)alkil(R<c>)i-2, -S(Ci-C6)alkil(R<c>)i-2, -(Ci-C6)alkil(R<c>)i-2, (Ci-Cs)alkil-heterocikloalkil, (C3-Cs)cikloalkil-heterocikloalkil, halo, (Ci-C6)alkil, (C3-Cs)cikloalkil, (C5-Cs)cikloalkenil, (Ci-C6)haloalkil, cijano, -COR<a>, -C02R<a>, -CONR<a>R<b>, -SR<a>, -SORa, -S02R<a>, -S02NR<a>R<b>, nitro, NRaRb, -NR<a>C(0)R<b>, -NR<a>C(0)NR<a>R<b>, -NRaC(0)OR<a>, -NR<a>S02R<b>, -NR<a>S02NR<a>R<b>, -OR<a>, -OC(0)R<a>, -OC(0)NRaR<b>, heterocikloalkil, aril, heteroaril, aril(Ci-C4)alkil i heteroaril(Ci-C4)alkil; R<c>, svaki nezavisno, je (Ci-C4)alkilamino, -NR<a>S02R<b>, -SOR<a>, -S02R<a>, -NR<a>C(0)OR<a>, -NR<a>R<b>ili -C02R<a>;R<a>i R<b>, svaki nezavisno, je vodonik, (Ci-Cs)alkil, (C2-Cs)alkenil, (C2-Cs)alkinil, (C3-Csjcikloalkil, (Cs-Csjcikloalkenil, (C6-Cio)bicikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, pri čemuje svaka (Ci-C8)alkil, (C2-Cs)alkenil, (C2-Ca)alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, bicikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe, koje se nezavisno biraju između halo, hidroksil, (Ci-C4)alkoksi, amino, (C1-C4)alkilamino, ((Ci-C4)alkil)((Ci-C4)alkil)amino, -CO2H, -C02(Ci-C4)alkil, -CONH2, -CONH(Ci-C4)alkil,-CON((Ci-C4)alkil)((Ci-C4)alkil), -S02(Ci-C4)alkil, -SO2NH2, -S02NH(Ci-C4)alkil i -S02N((Ci-C4)alkil)((Ci-C4)alkil);
ili R<a>i R<b>, uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani, predstavljaju neki 5-8 člani zasićen ili nezasićen prsten, koji opciono sadrži neki dodatni heteroatom, koji se bira između kiseonika, azota i sumpora, pri čemu je pomenuti prsten opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 grupe, koje se nezavisno biraju između (Ci-C4)alkil, (Ci-C4)haloalkil, amino, (Ci-C4)alkilamino, ((Ci-C4)alkil)((Ci-C4)alkil)amino, hidroksil, okso, (Ci-
C4)alkoksi i (Ci-C4)alkoksi(Ci-C4)alkil, pri čemu je pomenuti prsten opciono fuzionisan uz (C3-Cs)cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril prsten;
ili R<a>i R<b>, uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani, predstavljaju neki 6- do 10-člani premošćeni biciklični prstenasti sistem, opciono fuzionisan sa (C3-Ca)cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril prstenom. Aril ili heteroaril grupa u ovoj posebnoj podgrupi A nezavisno se bira iz grupe koju čine: furan, tiofen, pirol, oksazol, tiazol, imidazol, pirazol, oksadiazol, tiadiazol, triazol, tetrazol, benzofuran, benzotiofen, benzoksazol, benzotiazol, fenil, piridin, piridazin, pirimidin, pirazin, triazin, tetrazin, hinolin, cinolin, hinazolin, hinoksalin i nafthiridin, ili neka druga aril ili heteroaril grupa, kao što sledi:
gde su u ovom (1):
A je O, NH, ili S; B je CH ili N, a C je vodonik ili Ci-Ca alkil; ili
gde u ovom (2):
D je N ili C, opciono supstituisan sa vodonikom ili Ci-Cs alkilom; ili
gde su u ovom (3):
E je NH ili CH2; F je O ili CO; a G je NH ili CH2; ili
gde u ovom (4):
J predstavlja O, S ili CO; ili gde su u ovom (5): Qje CH ili N; M je CH ili N; a L/(5)je vodonik, halo, amino, cijano, (Ci-C8)alkil, (Ca-Csjcikloalkil, -COR<a>, -C02R<a>, -CONR<a>R<b>, -CONR<a>NR<a>R<b>, -S02R<a>, -S02NR<a>R<b>, -NR<a>R<b>, -NR<a>C(0)R<b>, -NR<a>S02R<b>, -NR<a>S02NR<a>R<b>, -NR<a>NRaR<b>, -NR<a>NRaC(0)R<b>, -NR<aN>R<a>C(0)NR<a>R<b>, -OR<a>, pri čemu je svaka (Ci-Cs)alkil, (C3-Cs)cikloalkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe, koje se nezavisno biraju između (Ci-C6)alkil, (Cs-Csjcikloalkil, (C5-C8)cikloalkenil, (Ci-Ce)haloalkil, cijano, -COR<a>, -C02R<a>, -CONR<a>R<b>, -SR<a>, -SOR<a>, -S02R<a>, -S02NR<a>R<b>, nitro, -NR<a>R<b>, NRaC(0)R<b>, -NRaC(0)NRaRb,-NRaC(0)OR<a>, -NR<a>S02Rb,-NR<a>S02NR<a>R<b>, -OR<a>, -OC(0)R<a>, -OC(0)NR<a>R<b>;
pri čemu su R<a>i R<b>definisani gore; ili
gde u ovom (6):
L/(6) predstavlja NH ili CH2; ili
gde u ovom (7):
M/(7) predstavlja vodonik, halo, amino, cijano, (Ci-Cs)alkil, (C3-Cs)cikloalkil, heterocikloalkil, -COR<a>, -C02R<a>, -CONR<a>R<b>, -CONR<a>NRaR<b>, -S02R<a>, -S02NR<a>R<b>, -NRaR<b>, -NR<a>C(0)R<b>, -NR<a>S02Rb,-NR<a>S02NRaRb,-NR<a>NR<a>R<b>, -NR<aN>R<a>C(0)R<b>, -NRaNR<a>C(0)NR<a>R<b>, -OR<a>, pri čemu je svaka (Ci-Cs)alkil, (C3-Ca)cikloalkil, heterocikloalkil grupa, opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe, koje se nezavisno biraju između (Ci-C6)alkil, (C3-Cs)cikloalkil, (C5-Ca)cikloalkenil, (Ci-C6)haloalkil, cijano, -COR<a>, -C02R<a>, -CONRaR<b>, -SR<a>, -SOR<a>, -S02R<a>, -S02NRaR<b>, nitro, -NRaRb, -NR<a>C(0)R<b>, -NR<a>C(0)NR<a>R<b>, -NR<a>C(0)OR<a>, -NR<a>S02R<b>, -NR<a>S02NR<a>Rb,-ORa,
-OC(0)R<a>, -OC(0)NRaR<b>; pri čemu suRai R<b>definisani gore; ili
gde u ovom (8):
P predstavlja CH2, NH, O, ili S; zatim Q/(8) je CH ili N; a n je 0-2; ili
gde su u ovom (9):
S/(9) i T(9) su C, ili S/(9) predstavlja C, a T(9) je N, ili S/(9) predstavlja N, a T/(9) je C; R je vodonik, amino, metil, trifluorometil, halo; U je vodonik, halo, amino, cijano, nitro, trifluorometil, (Ci-Cs)alkil, (C3-Cs)cikloalkil, -COR<a>, -C02R<a>, -CONRaR<b>, -S02R<a>, -S02NR<a>R<b>, -NRaRb,-NR<a>C(0)<Rb>, -NR<a>S02R<b>, -NR<a>S02NR<a>R<b>, -NR<a>NRaR<b>, -NR<a>NR<a>C(0)R<b>, -OR<a>, 4-(1 H-pirazol-4-il), pri čemu je svaka (Ci-Ca)alkil, (C3-Ca)cikloalkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje se nezavisno biraju između (Ci-Cejalkil, (C3-Ca)cikloalkil, (Cs-Csjcikloalkenil, -(Ci-Ce)haloalkil, cijano, -CORa, -C02R<a>, -CONRaR<b>, -SRa, -SOR<a>,-S02Ra, -S02NRaR<b>, nitro, -NRaRb,NR<a>C(0)R<b>, -NR<a>C(0)NR<a>R<b>, -NRaC(0)OR<a>, -NR<a>S02R<b>, -NR<a>S02NR<a>R<b>, -OR<a>, -OC(0)R<a>, -OC(0)NRaR<b>; pri čemu su R<a>i R<b>definisani gore.
Podgrupa B
X i Z se nezavisno biraju iz grupe koju čine (Ci-Csjalkil, (C3-Cs)cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, -NR<a>R<b>i -OR<a>;
YjeH;
R<1>je (Ci-Cs)alkil, (C3-Ca)cikloalkil ili heterocikloalkil;
R<2>je vodonik, (Ci-C3)alkil ili halo, u kome pomenuta grupa (Ci-C3)alkil može biti supstituisana sa jednom do dve grupe koje se biraju između: amino i (Ci-Csjalkilamino;
R7 je vodonik, (Ci-C3)alkil ili alkoksi;
R3 je vodonik, (Ci-Ca)alkil ili halo;
R<6>je vodonik, halo, cijano, trifluorometil, amino, (Ci-C8)alkil, (C3-Cs)cikloalkil, aril, heteroaril, acilamino, (C2-Ca)alkinil, arilalkinil, heteroarilalkinil, -S02R<a>, -S02NR<a>R<b>, ili -NR<a>S02R<b>; pri čemu je svaka (Ci-Ca)alkil, (C3-C8)cikloalkil, (C2-Cs)alkinil, arilalkinil, heteroarilalkinil grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe, koje se nezavisno biraju između halo, (Ci-C6)alkil, (C3-C8)cikloalkil, (C5-C8)cikloalkenil, (Ci-C6)haloalkil,
cijano, -COR<a>, -C02R<a>, -CONRaR<b>, -SR<a>, -SOR<a>, -S02R<a>, -S02NRaR<b>, nitro, -NRaRb, -NR<a>C(0)R<b>, -NR<a>C(0)NR<a>R<b>, -NR<a>C(0)OR<a>, -NR<a>S02R<b>, -NR<a>S02NR<a>R<b>, -OR<a>, -OC(0)R<a>, -OC(0)NR<a>R<b>, heterocikloalkil, aril, heteroaril, aril(Ci-C4)alkil i heteroaril(Ci-C4)alkil; R<a>i R<b>, svaki nezavisno, je vodonik, (Ci-C8)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-Ca)alkinil, (C3-Cs)cikloalkil, (C5-C8)cikloalkenil, (C6-Cio)bicikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, pri čemu je svaka (Ci-Cs)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-Cs)alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, bicikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje se nezavisno biraju između halo, hidroksil, (Ci-C4)alkoksi, amino, (C1-C4)alkilamino, ((Ci-C4)alkil)((Ci-C4)alkil)amino, -CO2H, -C02(Ci-C4)alkil, -CONH2, -CONH(Ci-C4)alkil, -CON((Ci-C4)alkil)((Ci-C4)alkil), -SOz(Ci-C4)alkil, -SO2NH2, -S02NH(Ci-C4)alkil i -S02N((Ci-C4)alkil)((Ci-C4)alkil); ili R<a>i R<b>, uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani, predstavljaju neki 5-8 člani zasićen ili nezasićen prsten, koji opciono sadrži dodatni heteroatom, koji se bira između kiseonika, azota i sumpora, pri čemu je pomenuti prsten opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 grupe, koje se nezavisno biraju između (Ci-C4)alkil, (Ci-C4)haloalkil, amino, (Ci-C4)alkilamino, ((Ci-C4)alkil)((Ci-C4)alkil)amino, hidroksil, okso, (C1-C4)alkoksi i (Ci-C4)alkoksi(Ci-C4)alkil, pri čemu je pomenuti prsten opciono fuzionisan sa nekim (C3-Cs)cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril prstenom; ili R<a>i R<b>, uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani, predstavljaju neki 6- do 10-člani premošćeni biciklični prstenasti sistem, opciono fuzionisan sa nekim (C3-Cs)cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril prstenom. Aril i heteroaril u ovoj definiciji se biraju iz grupe koju čine furan, tiofen, pirol, oksazol, tiazol, imidazol, pirazol, oksadiazol, tiadiazol, triazol, tetrazol, benzofuran, benzotiofen, benzoksazol, benzotiazol, fenil, piridin, piridazin, pirimidin, pirazin, triazin, tetrazin, hinolin, cinolin, hinazolin, hinoksalin i nafthiridin, ili kao neko jedinjenje ili druga aril ili heteroaril grupa, kao što sledi:
gde u ovom (1):
A je O, NH, ili S; B je CH ili N, a C je vodonik ili Ci-Ca alkil; ili
gde u ovom (2):
D predstavlja N ili C, opciono supstituisan sa vodonik ili C-i-Ca alkil; ili
gde su u ovom (3):
E je NH ili CH2; F je O ili CO; a G je NH ili CH2; ili
gde u ovom (4):
J predstavlja O, S ili CO; ili
gde su u ovom (5):
Qje CH ili N;
M je CH ili N; a
L/(5)je vodonik, halo, amino, cijano, (Ci-Cs)alkil, (Ca-Csjcikloalkil, -COR<a>, -C02R<a>, -CONR<a>R<b>, -CONR<a>NR<a>R<b>, -S02R<a>, -S02NR<a>R<b>, -NR<a>R<b>, -NR<a>C(0)R<b>, -NR<a>S02R<b>, -NR<a>S02NR<a>R<b>, -NR<a>NRaR<b>, -NR<a>NRaC(0)R<b>, -NR<aN>R<a>C(0)NR<a>R<b>, -OR<a>, pri čemu je svaka (Ci-C8)alkil, (C3-C8)cikloalkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje se nezavisno biraju između (Ci-C6)alkil, (C3-Ca)cikloalkil, (C5-Cs)cikloalkenil, -(Ci-C6)haloalkil, cijano, -COR<a>, -C02R<a>, -CONRaR<b>, -SRa, -SOR<a>, -S02Ra, -S02NR<a>R<b>, nitro, -NRaR<b>, NRaC(0)R<b>, -NR<a>C(0)NR<a>R<b>, -NR<a>C(0)OR<a>, -NR<a>S02R<b>, -NR<a>S02NR<a>R<b>, -OR<a>, -OC(0)R<a>, -OC(0)NRaR<b>, pri čemu su R<a>i R<b>definisani gore; ili gde u ovom (6): L/(6) predstavlja NH ili CH2; ili
gde su u ovom (7):
M/(7)je vodonik, halo, amino, cijano, (Ci-Ca)alkil, (C3-Cs)cikloalkil, heterocikloalkil, -COR<a>, -C02R<a>, -CONR<a>R<b>, -CONR<a>NR<a>R<b>, -S02R<a>, -S02NR<a>R<b>, -NR<a>Rb, -NR<a>C(0)R<b>, -NR<a>S02R<b>, -NR<a>S02NR<a>R<b>, -NR<a>NRaR<b>, -NRaNR<a>C(0)R<b>, -NRaNRaC(0)NR<a>R<b>, -OR<a>, pri čemu je svaka (Ci-Ca)alkil, (C3-Ca)cikloalkil, heterocikloalkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe, koje se nezavisno biraju između (Ci-C6)alkil, (C3-C8)cikloalkil, (C5-C8)cikloalkenil, (Ci-C6)haloalkil, cijano, -COR<a>, -C02R<a>, -CONRaR<b>, -SR<a>, -SOR<a>, -S02R<a>, -S02NRaR<b>, nitro, -NRaRb, NR<a>C(0)R<b>, -NR<a>C(0)NR<a>R<b>, -NR<a>C(0)OR<a>, -NR<a>S02R<b>, -NRaS02NR<a>R<b>, -OR<a>,
-OC(0)R<a>, -OC(0)NRaR<b>; pri čemu su Ra i R<b>definisani gore; ili
gde su u ovom (8):
P je CH2, NH, O, ili S; Q/(8) je CH ili N; a n je 0-2; ili
gde su u ovom (9):
S/(9) i T(9) je C, ili S/(9) predstavlja C a T(9) je N, ili je S/(9) N, a T/(9) je C; R je vodonik, amino, metil, trifluorometil, halo; U je vodonik, halo, amino, cijano, nitro, trifluorometil, (Ci-Ca)alkil, (C3-C8)cikloalkil, -COR<a>, -C02Ra,-CONR<a>R<b>, -S02R<a>, -S02NR<a>R<b>, -NRaRb,-NRaC(0)R<b>, -NR<a>S02R<b>, -NR<a>S02NR<a>R<b>, -NRaNRaR<b>, -NR<a>NRaC(0)R<b>, -OR<a>, 4-(1 H-pirazol-4-il), pri čemu je svaka (Ci-Cs)alkil, (C3-Cs)cikloalkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe, koje se nezavisno biraju između (Ci-Ce)alkil, (C3-Ca)cikloalkil, (C5-Ca)cikloalkenil, -(Ci-C6)haloalkil, cijano, -CORa, -C02R<a>, -CONRaR<b>, -SRa, -SORa, -S02R<a>, -S02NR<a>R<b>, nitro, -NRaRb, -NR<a>C(0)R<b>, -NR<a>C(0)NR<a>R<b>, -NRaC(0)OR<a>, -NR<a>S02R<b>, -NR<a>S02NR<a>R<b>, -0R<a>, -OC(0)R<a>, -OC(0)NRaR<b>, pri čemu su R<a>i R<b>definisani gore.
Podgrupa C
X je metil, etil, n-propil, izopropil , ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, trifluorometil, tetrahidropiran, hidroksimetil, metoksimetil ili benzil;
YjeH;
Z je metil, etil, n-propil, izopropil, trifluorometil ili benzil;
R<1>je izopropil, terc-butil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, (l-metiletil)ciklopropil, 1,1-diokso-tetrahidrotiofen-3-il, 1 -Me-piperidin-4-il, tetrahidrofuran-3-il, tetrahidropiran-4-il, Nj/V-dimetil-l-propanaminil, benzil, ili 4-piridil;
R<2>je vodonik, (Ci-C3)alkil ili halo, pri čemu pomenuti (Ci-C3)alkil može biti supstituisan sa jednom do dve grupe koje se biraju između: amino i (Ci-C3)alkilamino;
R7 je vodonik, (Ci-C3)alkil ili alkoksi;
R<3>is H, metil ili Br; i
R<6>je metil, bis(1,1-dimetiletil), bis(1 -metiletil), ciklopropil, propil, dimetilamino, etilamino, (2-hidroksietil)amino, 2-propen-1-ilamino, 1-piperazinil, 1-piperidinil, 4-morpholinil, 4-piperidinilamino, tetrahidro-2H-piran-4-ilamino, fenilamino, (fenilmetil)amino, (4-piridinilmetil)amino, [2-(2-piridinilamino)etil]amino, [2-(dimetilamino)etil]amino, 4-piridinilamino , 4-(aminokarbonil)fenil]amino, 3-hidroksi-3-metil-1 -butin-1 -il, 4-piridiniletinil, feniletinil, 2-furanil, 3-tienil; 1 H-pirazol-4-il, 1/-/- indazol-5-il, 1H-indazol-6-il, 3-metil-1/-/-indazol-5-il, 1/-/-1,2,3-benzotriazol-5-il, 2-okso-2,3-dihidro-1 /-/-benzimidazol-5-il, 2-okso-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il, 2-okso-2,3-dihidro-1/-/-indol-6-il, 2,1,3-benzoksadiazol-5-il, 2-amino-6-hinazolinil, 2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidinil, 2-amino-5-pirimidinil, 7-okso-1,5,6,7-tetrahidro-1,8-nafthiridin-3-il, fenil, 2-metilfenil, 2-nitrofenil, 2-feniletil, 3-aminofenil, 4-aminofenil, 4-hlorofenil, 4-fluorofenil, 4-(metiloksi)fenil, 3-(acetilamino)fenil, 4-(acetilamino)fenil, 4-(aminokarbonil)fenil, 4-(1 H-pirazol-4-il)fenil, 4-(aminosulfonil)fenil, 4-(metilsulfonil)fenil, 4-[(dimetilamino)sulfonil]fenil, 4-[(metilamino)karbonil]fenil, 4-[(metilamino)sulfonil]fenil, 4-[(metilsulfonil)amino]fenil, 3-piridinil, 4-piridinil, 2-(4-morfolinil)-4-piridinil, 2-amino-4-piridinil, 5-(metiloksi)-3-piridinil, 5-(metilsulfonil)-3-piridinil, 5-[(ciklopropilsulfonil)amino]-6-(metiloksi)-3-piridinil, 1,5-[(fenilsulfonil)amino] -3-piridinil, 6-(4-metil-1-piperazinil)-3-piridinil, 6-(4-morfolinil)-3-piridinil, 6-(acetilamino)-3-piridinil, 6-(dimetilamino)-3-piridinil, 6-(metiloksi)-3-piridinil, 6-[(metilamino)karbonil]-3-piridinil, e-fCmetilaminoJsulfonill-S-piridinil, 6-metil-3-piridinil, 4-piridiniloksi.
Termin "istovremeno zajedničko ordiniranje" i njihovi derivati, kako se ovde koristi, označava ili paralelno ordiniranje ili na bilo koji način poseban redosled ordiniranja jednog ili više dodatnih farmaceutski aktivnih jedinjenja, bilo za tretiranje kancera, sporednih efekata kancera ili terapije kancera, ili neke druge bolesti. Poželjno je, ukoliko ordiniranje nije istovremeno, da se ova jedinjenja ordiniraju u bliskim vremenskim intervalima jedan sa drugim. Pored toga, nije bitno da se ova jedinjenja ordiniraju u istom obliku za doziranje, npr. jedno jedinjenje se može ordinrati površinski, a drugo jedinjenje se može ordinirati oralno.
U nekim realizacijama jedinjenja u skladu sa formulom (I) mogu sadržati neku kiselu funkcionalnu grupu, a dovoljna je i jedna, za formiranje soli. Reprezentativne soli su farmaceutski prihvatljive soli metala, kao što su natrijum, kalijum, litijum, kalcijum, magnezijum, aluminijum i cink; karbonati i bikarbonati farmaceutski prihvatljivih katjona metala, kao što su natrijum, kalijum, litijum, kalcijum, magnezijum, aluminijum i cink; soli farmaceutski prihvatljivih organskih primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, uklučujući alifatične amine, aromatične amine, alifatične diamine, i hidroksi alkilamine, kao što su metilamin, etilamin, 2-hidroksietilamin, dietilamin, trietilamin, etilenediamin, etanolamin, dietanolamin i cikloheksilamin.
U nekim realizacijama, jedinjenja u skladu sa formulom (I) mogu sadržati neku baznu funkcionalnu grupu, pa su stoga u stanju da tretmanom sa nekom pogodnom kiselinom formiraju farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli. Pogodne kiseline su farmaceutski prihvatljive neorganske kiseline i farmaceutski prihvatljive organske kiseline. Reprezentativne farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli su hidrohlorid, hidrobromid, nitrat, metilnitrat, sulfat, bisulfat, sulfamat, fosfat, acetat, hidroksiacetat, fenilacetat, propionat, butirat, izobutirat, valerat, maleat, hidroksimaleat, akrilat, fumarat, malat, tartrat, citrat, salicilat, p-aminosalicilat, glikolat, laktat, heptanoat, ftalat, oksalat, sukcinat, benzoat, o-acetoksibenzoat, hlorobenzoat, metilbenzoat, dinitrobenzoat, hidroksibenzoat, metoksibenzoat, mandelat, tanat, formijat, stearat, askorbat, palmitat, oleat, piruvat, pamoat, malonat, laurat, glutarat, glutamat, estolat, metansulfonat (mezilat), etansulfonat (ezilat), 2-hidroksietansulfonat, benzensulfonat (bezilat), p-aminobenzensulfonat, p-toluensulfonat (tozilat) i naftalini-2-sulfonat.
Svi tautomerni oblici jedinjenja koja se ovde štite, uključujući i nihove smeše, su obuhvaćeni obimom ovog pronalaska. Obično, jedinjenjima koja su ovde uzeta za primer, pripisana su imena, koja su zasnovana na strukturi tautomera formule (IA). Podrazumeva se da su pozivanjem na bilo koje od imenovanih jedinjenja iz ovog pronalaska obuhvaćeni svi tautomeri tih imenovanih jedinjenja i bilo koje smeše tautomera tih imenovanih jedinjenja.
Jedinjenja formule (I) mogu da se dobiju u kristalnom i ne-kristalnom obliku, a ukoliko su kristalna, ona opciono mogu biti solvatizovana, npr. kao hidrati. Ovaj pronalazak obuhvata svojim obimom stehiometrijske solvate (npr. hidrati), kao i jedinjenja koja sadrže varijabilne količine rastvarača (npr. vode).
Neka od ovde opisanih jedinjenja mogu sadržati jedan ili više hiralnih atoma, ili mogu na drugi način biti u stanju da postoje kao dva enantiomera. Jedinjenje koje se štiti u nastavku obuhvata smeše dva enantiomera, kao i prečišćene enantiomere i enantiomerno obogaćene smeše. Obimom ovog pronalaska obuhvaćeni su takođe pojedinačni izomeri jedinjenja koje se štiti u nastavku, a isto tako i u celini ili delimično uravnotežene njihove smeše. Ovaj pronalazak takođe se odnosi na pojedinačne izomere jedinjenja koje se štiti, kao i smeše sa njegovim izomerima, u kojima je jedan ili više hiralnih centara invertovan.
Ukoliko postoje različiti izomerni oblici, oni se mogu razdvojiti ili odvojiti jedan od drugog pomoću konvencionalnih postupaka, ili se bilo koji posmatrani izomer može dobiti konvencionalnim postupcima sinteze ili stereospecifičnim ili asimetričnim sintezama.
lako je moguće da se, za upotrebu u terapiji, neko od jedinjenja formule (I), kao i njegove soli, solvati i slično, mogu ordinirati kao čist preparat, tj. bez dodatnog nosača, uobičajenija praksa je da je aktivni sastojak u prisustvu nekog nosača ili diluenta. U skladu sa tim, opisane su takođe farmakološke kompozicije, koje
obuhvataju neko jedinjenje formule i soli, solvate i slično, sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, diluenata, ili ekscipijenata. Gore su opisana jedinjenja formule (I) i soli, solvati itd. Ovi nosač(i), diluent(i) ili ekscipijent(i) moraju biti prihvatljivi, u smislu da su kompatibilni sa druigim sastojcima formulacije i da nisu štetni po njihovog primaoca. Opisan je takođe i podtupak dobijanja farmaceutske formulacije, koji uključuje mešanje jedinjenja formule (I), ili soli, solvata itd., sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, diluenata ili ekscipijenata.
Oni koji su verzirani u stanju tehnike znaju da neki zaštićeni derivati jedinjenja formule (I), koji se mogu dobiti pre završnog koraka deprotekcije, kao takvi mogu da ne poseduju farmakološku aktivnost, ali mogu, u nekim slučajevima da se ordiniraju oralno ili parenteralno, a posle toga da se metabolišu u telu, formirajući jedinjenja iz ovog pronalaska koja su farmakološki aktivna. Takvi derivati se stoga mogu opisati kao "prolekovi". Oni koji su verzirani u stanju tehnike znaju da se neki ostaci, koji su verziranima u stanju tehnike poznati kao "pro-ostaci", mogu staviti na odgovarajuće funkcionalnosti, kada su takve funkcionalnosti prisutne u jedinjenjima iz ovog pronalaska. Poželjni prolekovi za jedinjenja iz ovog pronalaska su: estri, karbonat-estri, hemi-estri, fosfatni estri, nitro estri, sulfatni estri, sulfoksidi, amidi, karbamati, azo-jedinjenja, fosfamidi, glikozidi, etri, acetali i ketali.
Tretmani
Jedinjenja i kompozicije iz ovog pronalaska se upotrebljavaju za tretiranje bolesti ćelijske proliferacije. Stanja bolesti koja se mogu tretirati sa postupcima i kompozicijama koji se ovde daju su, ali bez ograničavanja na iste, kancer (u nastavku se detaljnije diskutuje), autoimuna bolest, gljivični poremećaji, artritis, odbacivanje implantata, inflamatorna bolest utrobe, proliferacija izazvana medicinskim procedurama, uključujući, ali bez ograničavanja na istu, hirurgiju, angioplaste, i slično. Podrazumeva se da u nekim slučajevima ove ćelije ne moraju biti u hiper ili hipo stanju proliferacije (abnormalnom stanju), a da je ipak potreban tretman. Na primer, tokom isceljenja rane, proliferacija ćelija može biti "normalna", ali može biti poželjno ubrzanje proliferacije. Prema tome, u jednoj realizaciji, ovaj pronalazak obuhvata primenu na ćelije ili pojedince koji su napadnuti ili pod pretnjom napada nekog od ovih poremećaja ili stanja.
Kompozicije i jedinjenja koji se ovde daju naročito se smatraju korisnim za tretman kancera, uključujući tumore, kao što su tumor prostate, dojke, mozga, kože, cervikalnih karcinoma, karcionoma testesa, itd. Ona su naročito korisna u tretiranju metastaziranih ili malignih tumora. Određenije, kanceri koji mogu biti tretirani kompozicijama i jedinjenjima iz ovog pronalaska su, ali bez ograničavanja na iste, vrste tumora kao što su astrocitni, dojke, cervikalni, kolorektalni, endometrijani, jednjaka, stomaka, glave i vrata, hepatocelularni, laringealni, plućni, oralni, jajnika, prostate i tiroidnih karcinoma i sarkoma. Određenije, ova jedinjenja se mogu upotrebljavti za tretiranje: Kardijalnih: sarkoma (angiosarkom, fibrosarkom, rabdomiosarkom, liposarkom), miksoma, rabdomioma, fibroma, lipoma i teratoma; Plućnih: bronhogeni karcinom (skvamoznih ćelija, nediferenciranih malih ćelija, nediferenciranih velikih ćelija, adenokarcinom), alveolarni (bronhiolarni) karcinom, bronhialni adenom, sarkom, limfom, hondromatozni hamartom, mezoteliom; Gastrointestinalni: jednjak (karcinom skvamoznih ćelija, adenokarcinom, leiomiosarkom, limfom), stomak (karcinom, limfom, leiomiosarkom), pankreas (duktalni adenokarcinom, insulinom, glukagonom, gastrinom, karcinoidni tumori, vipom), tanko crevo (adenokarcinom, limfom, karcinoidni tumori, Karposi-ev sarkom, leiomiom, hemangiom, lipom, neurofibrom, fibrom), debelo crevo (adenokarcinom, tubularni adenom, villous-ov adenom, hamartom, leiomiom); Genitourinarni trakt: bubrezi (adenokarcinom, Wilm-ov tumor (nefroblastom), limfom, leukemija), bešika i uretra (karcinom skvamoznih ćelija, karcinom tranzicionih ćelija, adenokarcinom), prostata (adenokarcinom, sarkom), testisi (seminom, teratom, embrionalni karcinom, teratokarcinom, horiokarcinom, sarkom, karcinom intersticijalnih ćelija, fibrom, fibroadenom, adenomatoidni tumori, lipom); Jetra: hepatom (hepatocelularni karcinom), holangiokarcinom, hepatoblastom, angiosarkom, hepatocelularni adenom, hemangiom; Žučni trakt: karcinom žučne kese, ampularni karcinom, holangiokarcinom; Kosti: osteogeni sarkom (osteosarkom), fibrosarkom, maligni fibrozni histiocitom, hondrosarkom, Ewing-ov sarkom, malignai limfom (sarkom ćelija retikuluma), multipli mijelom, tumor maligniih velikih ćelija hordoma, osteohronfrom (osteokartilaginoza egzostoza), benigni hondrom, hondroblastom, hondromiksofibrom, osteoidni osteom i tumori velikih ćelija; Nervni sistem: lobanja (osteom, hemangiom, granulom, ksanthom, osteitis deformans), meninge (meningiom, meningiosarkom, gliomatozis), mozak (astrocitom, meduloblastom, gliom, ependimom, germinom (pinealom), glioblastom multiform, oligodendrogliom, švanom, retinoblastom, kongenitalni tumori), neurofibrom kičmene moždine, meningiom, gliom, sarkom); Ginekološki: uterus (endometrijalni karcinom), cerviks (cervicalni karcinom, pre-tumor cervicalna displazija), jajnici (karcinom jajnika (serozni cistadenokarcinom, mucinozni cistadenokarcinom, neklasifikovani karcinom), tumori granuloze-tekalnih ćelija, tumori Sertoli-l_eydig-ovih ćelija, disgerminom, maligni teratom), vulva (karcinom skvamoznih ćelija, intraepitelialni karcinom, adenokarcinom, fibrosarkom, melanom), vagina (karcinom bistrih ćelija, karcinom skvamoznih ćelija, botrioidni sarkom (embrionalni rabdomiosarkom), fallopian-ove cevčice (karcinom); Hematološki: krv (mijeloidna leukemija (akutna i hronična), akutna limfoblastna leukemija, hronična limfocitna leukemija, mijeloproliferativne bolesti, multipli mijelom, mijelodisplastični sindrom), Hodgkin-ova bolest, non-Hodgkin-ov limfom (maligni limfom); Koža: maligni melanom, karcinom bazalnih ćelija, karcinom skvamoznih ćelija, Karposi-ev sarkom, moles displastični nevi, lipom, angiom, dermatofibrom, keloidi, psoriaza; i Nadbubrežne žlezde: neuroblastom. Prema tome, termin "kancerozne ćelije", kako je ovde dato, obuhvata ćelije koje su napadnute bilo kojim ili srodnim od gore identifikovanih stanja.
Ovde posmatrana jedinjenja se mogu kombinovati sa ili se paralalno ordinirati zajedno sa drugim terapeutskim agensima, naročito sa agensima koji mogu da poboljšaju aktivnost ili vreme izlaganja ovih jedinjenja. Kombinovane terapije se sastoje od ordiniranja najmanje jednog jedinjenja formule (I) i upotrebe najmanje jednog drugog postupka tretmana. U jednoj realizaciji, kombinovane terapije se sastoje od ordiniranja njamanje jednog jedinjenja formule (I) i hirurške terapije. U jednoj realizaciji, kombinovane terapije se sastoje od ordiniranja najmanje jednog jedinjenja formule (I) i radijacione terapije. U jednoj realizaciji, kombinovane terapije se sastoje od ordiniranja najmanje jednog jedinjenja formule (I) i najmanje jednog agensa za podršku nege (npr., najmanje jedan agens protiv povraćanja). U jednoj realizaciji, kombinovane terapije se sastoje od ordiniranja najmanje jednog jedinjenja formule (I) i najmanje jednog hemoterapeutskog agensa. U jednoj posebnoj realizaciji, ovaj opis se sastoji od ordiniranja najmanje jednog jedinjenja formule (I) i najmanje jednog agensa protiv neoplazma. U još jednoj realizaciji, ovaj opis se sastoji od nekog terapeutskog režima u kome inhibitori EZH2 iz ovog opisa nisu uključeni ili sami nisu aktivni ili značajno aktivni, ali kada se kombinuju sa drugom terapijom, koja može ili ne mora sama biti aktivna kao samostalna terapija, ova kombinacija daje koristan terapeutski ishod.
Termin "istovremeno zajedničko ordiniranje" i njegovi derivati, kako se ovde koristi, označava ili paralelno ordiniranje ili neki način odvojenog redosleda ordiniranja nekog jedinjenja koje inhibira EZH2, kao što je ovde opisano, i još nekog aktivnog sastojka ili sastojaka, za koje se zna da su korisni u tretmanu kancera, uključujući hemoterapiju i tretman zračenjem. Termin "još jedan aktivni sastojak ili sastojci", kako se ovde koristi, obuhvata bilo koje jedinjenje ili terapeutski agens za koji se zna da demonstrira pogodna svojstva kada se ordinira pacijentu kome je neophodan tretman kancera. Poželjno je da, ukoliko ovo ordiniranje nije paralelno, da se ova jedinjenja ordiniraju vremenski blisko jedno drugom. Pored toga, nije bitno da se ova jedinjenja ordiniraju u istom obliku za doziranje, npr. jedno jedinjenje se može dozirati površinski, a drugo jedinjenje se može ordinirati oralno.
Tipično, bilo koji agens protiv neoplazma, koji poseduje aktivnost protiv nekog posmatranog tumora koji se tretira, može istovremeno zajednički da se ordinira u tretmanu posmatranog kancera. Primeri takvih agenasa se mogu naći u "Cancer Principles and Practice of Oncologv" by V.T. Devita i S. Hellman (urednici), 6th edition (Februarv 15, 2001), Lippincott VVilliams & VVilkins Publishers. Neka osoba, koja je uobičajeno verzirana u stanju tehnike u stanju je da proceni koje kombinacije agenasa bi mogle biti korisne, na osnovu određenih karakteristika lekova i kancera o kome se radi. Tipični korisni agensi anti-neplazmi su, ali bez ograničavanja na iste, anti-mikrotubularni agensi, kao što su diterpenoidi i vinka alkaloidi; koordinacioni kompleksi platine; agensi za alkilovanje, kao što su azotne slačice, oksazafosforini, alkilsulfonati, nitrozouree i triazini; antibiotski agensi, kao što su antraciklini, actinomicini i bleomicini; inhibitori topoizomeraze II, kao što su epipodofilotoksini; antimetaboliti, kao što su analozi purina i analopirimidina i anti-folatna jedinjenja; inhibitori topoizomeraze I, kao što su kamptotecini; hormoni i hormonalni analozi; inhibitori DNK metiltransferaze, kao što su azacitidin i decitabin; inhibitori puta transdukcije signala; inhibitori angiogeneze non-receptora tirozin kinaze; imunoterapeutski agensi; proapoptotički agensi; i inhibitori ciklusa signalizacije u ćeliji.
Tipoično, bilo koji hemoterapeutski agens koji poseduje aktivnost protiv nekog osetljivog neoplazma koji se tretira, može da se koristi u kombinaciji sa jedinjenjem formule (I), pod uslovom da je posmatrani agens klinički kompatibilan sa korišćenjem jedinjenja formule (I). Tipični korisni agnesi protiv neoplazmi su, ali bez ograničavanja na iste: agensi za alkilovanje, anti-metaboliti, antitumorni antibiotici, antimitotički agensi, analozi nukleozida, inhibitori topoizomeraze I i II, hormoni i analozi hormona; retinoidi, inhobitori histon deacetilaze; inhibitori puta transdukcije signala, uključujući inhibitore rasta ćelija ili funkcije faktora rasta, inhibitori angiogeneze i inhibitori serin/treonin kinaze ili drugi inhibitori: inhibitori kinaze zavisne od ciklina; antisensne terapije i imunoterapeutski agensi, uključujući monoklonale, vakcine ili druge biološke agense.
Analozi nukleozida su ona jedinjenja koja se konvertuju u deoksinukleotid trifosfat, a ugrađuju se u replikaciju DNK umesto citozina. Metiltransferaze DNK postaju kovalentno vezane za modifikovane baze, što dovodi do neaktivnog enzima i smanjenog metilovanja DNK. Primeri analoga nukleozida su azacitidin i decitabin, koji se koriste uu tretmanu mijelodisplastičnog poremećaja. Inhibitori histon deacetilaze (HDAC) su vorinostat, za trteman kožnog limfoma T-ćelija. Ove HDAC modifikuju hromatin, preko deacetilovanja histona. Pored toga, one imaju brojne substrate uključujući brojne faktore transkripcije i molekule signalizacije. Drugi inhibitori HDAC su u fazi razvoja.
Inhibitori puta transdukcije signala su oni inhibitori koji blokiraju ili inhibiraju neki hemijski proces, koji izaziva unutarćelijske promene. Kako se ovde koristi, ova promena je ćelijska proliferacihja ili diferencijjacija ili preživljavanje. Korisni inhibitori puta transdukcije signala su, ali bez ograničavanja na iste, inhibitori receptora tirozin kinaza, non-receptora tirozin kinaza, blokatori domena SH2/SH3, serin/treonin kinaza, fosfatidil inozitol-3-OH kinaza, mioinozitol signalizacije i Ras onkogena. Inhibitori puta transdukcije signala mogu da se koriste u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska, u kompozicijama i postupcima opisanim gore.
Inhibitori angiogeneze receptora kinaze mogu takođe da nađu upotrebu. Inhibitori angiogeneze, koji su povezani sa VEGFR i TIE-2, diskutovani su gore u vezi sa inhibitorima transdukcije signala (oba su receptor tirozin kinaza). Mogu se koristiti i drugi inhibitori u kombinaciji sa jedinjenjem formule (I). Na primer, anti-VEGF antitela, koja ne prepoznaju VEGFR (to je receptor tirozin kinaze), ali se vezuju za ligand; mali molekuli, inhibitori integrina (alfav beta3) koji inhibiraju angiogenezu; endostatin i angiostatin (non-RTK) mogu se takođe pokazati korisnim u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalska. Jedan primer VEGFR antitela je bevacizumab
(AVASTIN<®>).
Nekoliko inhibitora receptora faktora rasta su u fazi razvoja, a obuhvataju antagoniste liganda, antitela, inhibitore tirozin kinaze, anti-sensne oligonukleotide i aptamere. Bilo koji od ovih inhbitora receptora faktora rasta može da se koristi u kombinaciji jedinjenjem formule (I), u bilo kojoj kompozicji ili postupku/upotrebi i u postupcima/upotrebama koje su ovde opisane. Trastuzumab (Herceptin<®>) je primer inhibitora anti-erbB2 antitela funkcije faktora rasta. Jedan primer nekog inhibitora anti-erbB1 antitela funkcije faktora rasta je cetuximab (Erbitux™, C225). Bevacizumab (Avastin<®>) je primer monoklonalnog antitela usmerenog protiv VEGFR. Primeri malih molekula inhibitora receptora epidermalnog faktora rasta, su ali bez ograničavanja na iste, lapatinib (Tykerb™) i erlotinib (TARCEVA®). Imatinib mezilat (GLEEVEC<®>) je primer inhibitora PDGFR. Primeri inhibitora VEGFR su pazopanib, ZD6474, AZD2171, PTK787, sunitinib i sorafenib.
Anti-mikrotubularni ili anti-mitotčki agensi su fazno specifični agensi, koji su aktivni protiv mikrotubula ćelija tumora tokom faze M, ili mitotorske faze ćelijskog ciklusa. Primeri anti-mikrotubularnih agensa su, ali bez ograničavanja na iste, diterpenoidi i vinka alkaloidi.
Diterpenoidi, koji se izvode iz prirodnih izvora, su fazno specifični anti-kancer agensi, koji deluju u G2/M fazama ćelijskog ciklusa. Smatra se da ovi diterpenoidi stabilizuju (3-tubulin subjedinicu u mikrotubulama, preko vezivanja za ovaj protein. Izgleda da je odvajanje od ovog proteina inhibirano mitozom koja je zaustavljena i smrću ćelije koja sledi. Primeri diterpenoida su, ali bez ograničavanja na iste, paclitaxel i njegov analog docetaxel.
Paclitaxel, 5p,20-epoksi-1,2a,4,7p, 1Op, 13a-heksa-hidroksitaks-11 -en-9-on 4,10-diacetat 2-benzoat 13-estar, sa (2R,3S)-N-benzoil-3-fenilizoserinom; je prirodni proizvd diterpena izolovan iz drveta pacifičke tiseTaxus brevifolia,a komercijalno je dostupan kao rastvor za injektiranje TAXOL<®>. On je član familije taksana terpena. Prvi put je izolovan 1971 (Wani et al. J. Am. Chem, Soc, 93:2325. 1971), kada je karakterisana njegova struktura pomoću hemijskih i kristalografskih (X-zraci) postupaka. Jedan mehanizam za njegovu aktivnost se odnosi na kapacitet paclitaxela da vezuje tubulin, čime inhibira rast ćelija kancera. Schiff et al., Proc. Natl, Acad, Sci. USA, 77:1561-1565 (1980); Schiff et al., Nature, 277:665-667
(1979); Kumar, J. Biol, Chem, 256: 10435-10441 (1981). Pregled sinteze i antikancer aktivnosti nekih derivata paclitaxel-a može se naći u: D. G. I. Kingston et al., "Studies in Organic Chemistrv" vol. 26, entitled "New trends in Natural Products Chemistrv 1986", Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne, Eds. (Elsevier, Amsterdam, 1986) pp 219-235.
Paclitaxel je dozvoljen za kliničku upotrebu u tretmanu refraktornog kancera jajnika, u Sjedinjenim Američkim Državama (Markman et al., Yale Journal of Biologv and Medicine, 64:583, 1991; McGuire et al., Ann. Intem, Med., 111:273,1989), i za tretman kancera dojke (Holmes et al., J. Nat. Kancer Inst., 83:1797,1991.) On je potencijalni kandidat za tretman neoplazmi na koži (Einzig et. al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46), kao i karcinoma glave i vrata (Forastire et. al., Sem. Oncol., 20:56, 1990). Ovo jedinjenje je takođe pokazalo potencijal za tretman policistične bubrežne bolesti (Woo et. al., Nature, 368:750. 1994), kancera pluća i malarije. Tretman pacijenata sa paclitaxel-om dovodi do supresije koštane srži (multipli ćelijski linagi, Ignoff, RJ. et. al, Cancer Chemotherapv Pocket Guid, 1998) koje je povezano sa trajanjem doziranja preko granične koncentracije (50 nM) (Kearns, CM. et. al., Seminars in Oncologv, 3(6) p.16-23, 1995).
Docetaxel, (2R,3S)-N-karboksi-3-fenilizoserin,N-terc-butil estar, 13-estar sa 50-20-epoksi-1,2a,4,7(3,10p,13a-heksahidroksitaks-11-en-9-on 4-acetat 2-benzoat, trihidrat; je kommercijalno dostupan kao injektibilni rastvor TAXOTERE<®.>Docetaxel je indikovan za tretman kancera dojke. Docetaxel je polusintetski derivat paclitaxe-a q.v., koji se dobija korišćenjem prirodnog prekursora, 10-deacetil-baccatin III, ekstrahovanog iz iglica drveta evropske tise. Doza koja ograničava toksičnost docetaxel-a je neutropenija.
Vinka alkaloidi su fazno specifični anti-neoplastični agensi, koji se izvode iz biljke zelenike. Vinka alkaloid deluje u M fazi (mitoza) ćelijskog ciklusa, specifičnim vezivanjem za tubulin. Posledica toga je da je ovako vezan molekul tubulina nesposoban da se polimerizuje u mikrotubule. Smatra se da je mitoza zaustavljena u meta fazi, sa smrću ćelije koja sledi. Primeri vinka alkaloida su, ali bez ograničavanja na iste, vinblastin, vincristin i vinorelbin.
Vinblastin, vinkaleukoblastin sulfat, je komercijalno dostupan kao VELBAN<®>u obliku injektibilnog rastvora. Mada on ima moguću indikaciju kao sekundarni dodatak u terapiji raznih čvrstih tumora, prvenstveno je indikovan za tretman kancera testisa i raznih limfoma, uključujući Hodgkin-ovu bolest; i limfocitnih i histiocitnih limfoma. Mijelosupresija određuje dozu koja ograničava spordne efekte vinblastina.
Vincristin, vinkaleukoblastin, 22-okso-sulfat, je komercijalno dostupan kao ONCOVIN<®>u obliku injektibilnog rastvora. Vincristin je indikovan za tretman akutnih leukemija, a takođe je našao upotrebu u tretmanu režima za Hodgkin-ove i non-Hodgkin-ove maligne limfome. Alopecija i neurološki efekti su najčešći uobičajeni sporedni efekti vincristina, a u manjoj meri se dešavaju efekti mijelosupresije i gastrointestinalnog mukozitisa.
Vinorelbin, 3',4'-didehidro-4'-deoksi-C'-norvinkaleukoblastin [R-(R<*>,R<*>)-2,3-dihidroksibutandijodat (1:2)(so)], komercijalno dostupan u obliku injektibilnog rastvora vinorelbin tartrata (NAVELBINE<®>), je polusintetski vinka alkaloid. Vinorelbin je indikovan kao jedini agens ili u kombinaciji sa drugim hemoterapeutskim agensima, kao što je cisplatin, u tretmanu raznih čvrstih tumora, naročito ne-malih ćelija pluća, uznapredovalog kancera dojke i kancera prostate poremećenog hormonima. Mijelosupresija najčešće ograničava dozu zbog sporednih efekata vinorelbina.
Koordinacioni kompleksi platine predstavljaju ne-fazne specifične anti-kancer agense, koji su interaktivni sa DNK. Ovi kompleksi platine ulaze u ćelije tumora, podvrgavaju ih hidrataciji i formiraju premošćenja unutar i između spirale DNK, izazivajući štetne biološke efekte u tumoru. Primeri koordinacionih kompleksa platine su, ali bez ograničavanja na iste, cisplatin i carboplatin.
Cisplatin, cis-diamindihloroplatina, je komercijalno dostupan kao PLATINOL<®>, u obliku injektibilnog rastvora. Cisplatin je prvenstveno indikovan u tretmanu metastaza kancera testisa i jajnika i uznapredovalog kancera bešike. Primarni sporedni efekti koji ograničavaju dozu cisplatine predstavljaju nefrotoksičnost, koja se može kontrolisati pomoću hidratacije i diureze, i ototoksičnost.
Carboplatin, platina diamin [1,1-ciklobutan-dikarboksilat(2-)-0,0'], je komercijalno dostupan kao PARAPLATIN<®>, u obliku injektibilnog rastvora. Carboplatin je prvenstveno indikovan kao prvi i drugi preparat u tretmanu uznapredovalog karcinoma jajnika. Supresija koštane srži određuje graničnu toksičnost doze carboplatina.
Agensi za alkilovanje predstavljaju ne-fazne anti-kancer specifične agense i jake elektrofile. Tipično, agensi za alkilovanje formiraju kovalentne veze, preko alkilovanja, sa DNK, preko nukleofilnih grupa na molekulu DNK, kao što su fosfatna, amino, sulfhidrilna, hidroksilna, karboksilna i imidazol grupa. Ovo alkilovanje prekida funkciju nukleinske kiseline što vodi u smrt ćelije. Primeri agenasa za alkilovanje su, ali bez ograničavanja na iste, azotne slačice, kao što su ciklofosfamid, melfalan i hlorambucil; alkil sulfonati kao što je busulfan; nitrozouree, kao što je karmustin; i triazeni, kao što je dakarbazin.
Ciklofosfamid, 2-[bis(2-hloroetil)amino]tetrahidro-2H-1,3,2-oksazafosforin 2-oksid monohidrat, je komercijalno dostupan kao injektibilni rastvor ili kao tablete, CYTOKSAN<®>. Ciklofosfamid je indikovan kao jedini agens ili u kombinaciji sa drugim hemoterapeutskim agensima, u tretmanu malignih limfoma, multiplih mijeloma i leukemija. Alopecija, mučnina, povraćanje i leukopenija su najčešći sporedni efekti koji ograničavaju dozu ciklofosfamida.
Melfalan, 4-[bis(2-hloroetil)amino]-L-fenilalanin, je komercijalno dostupan kao injektibilni rastvor ili u tabletama, kao ALKERAN<®>. Melfalan je indikovan u palijativnom tretmanu multiplog mijeloma i neoperativnog epitelijalnig karcinoma jajnika. Supresija koštane srži je najčešći sporedni efekat koji ograničava dozu melfalana.
Hlorambucil, 4-[bis(2-hloroetil)amino]benzenbutanoinska kiselina, je komercijalno dostupan kao LEUKERAN<®>, u tabletama. Hlorambucil je indikovan u palijativnom tretmanu hronične limfatične leukemije i malignih limfoma, kao što su limfosarkom, veliki folikularni limfom i Hodgkin-ova bolest. Supresija koštane srži je načešći sporedni efekt koji ograničava dozu hlorambucila.
Busulfan, 1,4-butandiol dimetansulfonat, je komercijalno dostupan kao MYLERAN<®>, u tabletama. Busulfan je indikovan za palijativni tretman hronične mijelogene leukemije. Supresija koštane srži je načešći sporedni efekt koji ograničava dozu busulfana.
Carmustin, 1,3-[bis(2-hloroetil)-1-nitrozourea, je komercijalno dostupan kao pojedinačne ampule liofilizovanog materijala, pod imenom BiCNU<®>. Carmustin je indikovan u palijativnom tretmanu kao jedini agens agens ili u kombinaciji sa drugim agensima, kod tumora mozga, multiplog mijeloma, Hodgkin-ove bolesti i non-Hodgkin-ovih limfoma. Odložena mijelosupresija je najčešći sporedni efekat koji ograničava dozu carmustina.
Dakarbazin, 5-(3,3-dimetil-1-triazeno)-imidazol-4-karboksamid, je komercijalno dostupan u pojedinačnim fiolama sa materijalom DTIC-Dome<®>. Dakarbazin je indikovan za tretman metastaza malignog melanoma, a u kombinaciji sa drugim agensima kao drugi preparat u tretmanu Hodgkin-ove bolesti. Mučnina, povraćanje, i anoreksija su najčešći sporedni efekti koji ograničavaju doziranje dakarbazina.
Antibiotici anti-neoplastici su ne-fazni specifični agensi, koji se vezuju ili interkalaciono ugrađuju sa DNK. Tipično, ovo delovanje dovodi do stabilnih kompleksa DNK ili kidanja spirale, čime se raskida uobičajena funkcija nukleinskih kiselina, što dovodi do smrti ćelija. Primeri antibiotičkih anti-neoplastičnih agenasa su, ali bez ograničavanja na iste, aktinomicini, kao što su daktinomicin, antrociklini, kao što su daunorubicin i dokisorubicin; i bleomicini.
Daktinomicin, poznat takođe kao Aktinomicin D, je komercijalno dostupan pod imenom COSMEGEN<®>. Daktinomicin je indikovan za tretman Wilm-ovog tumora i rabdomiosarkoma. Mučnina, povraćanje i anoreksija su najčešći sporedni efekti koji ograničavaju dozu daktinomicina.
Daunorubicin, (8S-cis-)-8-acetil-10-[(3-amino-2,3,6-trideoksi-a-L-likso-heksopiranozil)oksi]-7,8,9,10-tetrahidro-6,8,1 -1 -trihidroksi-1 -metoksi-5,12 naftacendion hidrohlorid, je komercijalno dostupan u lipozomalnom injektibilnom obliku, pod imenom DAUNOXOME<®>ili kao injektibilni CERUBIDINE<®>. Daunorubicin je indikovan kod jzazivanja remisije u tretmanu akutne non-limfocitne leukemije i uznapredovalog HIV, povezanog sa Kaposi-evim sarkomom. Mijelosupresija je najčešći sporedni efekat koji ogranuičava dozu daunorubicina.
Doxorubicin, (8S,10S)-10-[(3-amino-2,3,6-trideoksi-a-L-likso-heksopiranozil)oksi]-8-glikoloil 7,8,9,10-tetrahidro-6,8,11 -trihidroksi-1 -metoksi-5,12 naftacendion hidrohlorid, je komercijalno dostupan u injektibilnom obliku, kao RUBEX® ili ADRIAMYCIN RDF<®>. Doxorubicin je prvenstveno indikovan za tretman akutne limfoblastne leukemije i akutne mijeloblastne leukemije, ali je takođe korisna komponenta u tretmanu nekih čvrstih tumora i limfoma. Mijelosupresija najčešći sporedni efekat kojiograničava doziranje doxorubicina.
Bleomicin, je smeša citotoksičnih glikopeptidnih antibiotika, izolovanih pomoću sojaStreptomyces verticillus,a komercijalno dostupan kao BLENOKSANE<®>. Bleomicin je indikovan u palijativnom tretmanu, kao jedini agens ili u kombinaciji sa drugim agensima, kod karcinoma skvamoznih ćelija, limfoma i karcinoms testisa. Pulmonarne i kožne toksičnosti su najčešći sporedni efekti koji ograničavaju doziranje bleomicina.
Inhibitori topoizomeraze II su, ali bez ograničavanja na iste, epipodofilotoksini.
Epipodofilotoksini su fazno specifični anti-neoplastični agensi, koji se izvode iz biljke mandrake. Epipodofilotoksini tipično deluju na ćelije u fazama S i G2 ćelijskog ciklusa, formiranjem ternernog kompleksa sa topoizomerazom II i DNK, izazivajući kdianje spirale DNK. Ova kidanja spirale se akumuliraju, pa dolazi do smrti ćelija. Primeri epipodofilotoksina su, ali bez ograničavanja na iste, etoposid i teniposid. Etoposid, 4'-demetil-epipodofilotoksin 9[4,6-0-(R)-etiliden-p-D-glukopiranozid], je komercijalno dostupan kao injektibilan rastvor, ili u kapsulama, kao VePESID<®>, a obično je poznat kao VP-16. Etoposid je indikovan kao jedini agens ili u kombinaciji sa drugim hemoterapijskim agensima u tretmanu kancera testisa i ne-malih ćelija pluća. Mijelosupresija je načešći sporedni efekat etoposida. Javljanje leukopenije je ozbiljnije od trombocitopenije.
Teniposid, 4'-demetil-epipodofilotoksin 9[4,6-0-(R)-teniliden-p-D-glukopiranozid], je komercijalno dostupan kao injektibilni rastvor, VUMON<®>, a obično je poznat kao VM-26. Teniposid je indikovan kao jedini agens ili u kombinaciji sa drugim hemoterapijskim agensima u tretmanu akutne leukemije kod dece. Mijelosupresija je najčešći sporedni efekat koji ograničava doziranje teniposida. Teniposid može da izazove i leukopenju i trombocitopeniju.
Antimetabolički neoplastični agensi su fazno specifični anti-neoplastični agensi, koji deluju u S fazi (DNK sinteze) ćelijskog ciklusa, preko inhibiranja sinteze DNK, ili preko inhibiranja sinteze baza purina ili pirimidina i tako ograničavaju sintezu DNK. Posledica toga je da S faza ne napreduje, pa sledi smrt ćelija. Primeri antimetabolitčkih antineoplastičnih agenasa su, ali bez ograničavanja na iste, fluorouracil, methotrexat, cvtarabine, mecaptopurine, thioguanine i gemcitabine.
5-fluorouracil, 5-fluoro-2,4-(1 H,3H)pirimidindion, je komercijalno dostupan kao fluorouracil. Ordiniranje 5-fluorouracila dovodi do inhibicije sinteze timidilata, a takođe je uključen i u RNK i u DNK. Tipičan rezultat je smrt ćelija. 5-fluorouracil je indikovan kao jedini agens ili u kombinaciji sa drugim hemoterapeutskim agensima u tretmanu karcinoma dojke, debelog creva, rektuma, stomaka i pankreasa. Mijelosupresija i mukozitis su sporedni efekti koji ogrančavaju dozu 5-fluorouracila. Drugi analozi fluoropirimidina su 5-fluorodeoksiuridin (floxuridine) i 5-fluorodeoksiuridin monofosfat.
Cvtarabine, 4-amino-1-p-D-arabinofuranozil-2-(1 H)-pirimidinon, je komercijalno dostupan kao CYTOSAR-U<®>, a obično je poznat i kao Ara-C. Smatra se da cvtarabine pokazuje ćelijsku faznu specifičnost u S-fazi, preko inhibiranja produžavanja lanca DNK, ugrađivanjem cytarabine-a sa krajeva u rastući lanac DNK. Cvtarabine je indikovan kao jedini agens ili u kombinaciji sa drugim hemoterapeutskim agensima u tremanu akutne leukemije. Drugi analozi cytidin-a su 5-azacitidin i 2',2'-difluorodeoksicitidin (gemcitabin). Citarabin izaziva leukopeniju, trombocitopeniju i mukozitis.
Merkaptopurin, 1,7-dihidro-6H-purin-6-tion monohidrat, je komercijalno dostupan kao PURINETHOL<®>. Merkaptopurin ima ćelijsku faznu specifičnost u S-fazi, preko inhibicije sinteze DNK, pomoću još nerazjašnjenog mehanizma. Merkaptopurin je indikovan kao jedini agens ili u kombinaciji sa drugim hemoterapeutskim agensima u tretmanu akutne leukemije. Mijelosupresija i gastrointestinalni mukozitis su očekivani sporedni efekti merkaptopurina pri visokim doazama. Koristan analog merkaptopurina je azathioprine.
Tiogvanin, 2-amino-1,7-dihidro-6H-purin-6-tion, je komercijalno dostupan kao TABLOID<®>. Tiogvanin pokazuje ćelijsku faznu specifičnost u S-fazi inhibiranjem sinteze DNK, po nekom još nerazjašnjenom mehanizmu. Tiogvanin je indikovan kao jedini agens, ili u kombinaciji sa drugim hemoterapeutskim agensima, u tretmanu akutne leukemije. Mijelosupresija, uključujući leukopeniju, trombocitopeniju i anemiju, najčešći su sporedni efekti koji ograničavaju doziranje i ordiniranje tiogvanina. Međutim, dolazi i do sporednih gastrointestinalnih efekata koji mogu da ograniče doziranje. Drugi analozi purina su pentostatin, eritrohidroksinoniladenin, fludarabin fosfat i kladribin.
Gemcitabine, 2'-deoksi-2',2'-difluorocitidin monohidrohlorid (P-izomer), je komercijalno dostupan kao GEMZAR<®.>Gemcitabine pokazuje ćelijsku faznu speccifičnost u S-fazi i blokira napredovanje ćelija preko granice G1/S. Gemcitabine je indikovan u kombinaciji sa cisplatinom u tretmanu lokalnog napredovanja ne-malih ćelija kancera pluća, a i sam u tremanu lokalnog napredovanja kancera pankreasa. Mijelosupresija, uključujući leukopeniju, trombocitopeniju i anemiju, najčešći su sporedni efekti koji ograničavaju doziranje i ordiniranje gemcitabina.
Methotrexat, N-[4[[(2,4-diamino-6-pteridinil)metil]metilamino]benzoil]-L-glutaminska kiselina, je komercijalno dostupan kao methotrexate natrijum. Methotrexate pokazuje efekte ćelijske fazne specifičnosti u S-fazi preko inhibicije sinteze DNK, popravljanja i/ili replikacije, preko inhibiranja reduktaze dihidrofolne kiseline, koja je neophodna pri sintezi purinskih nukleotida i timidilata. Methotrexate je indikovan kao jedini agens ili u kombinaciji sa drugim hemoterapeutskim agensima u tretmanu horiokarcinoma, meningealne leukemije, non-Hodgkin-ovog limfoma i karcinoma dojke, glave, vrata, jajnika i bešike. Mijelosupresija (leukopenija, trombocitopenija ii anemija) i mukozitis su očekivani sporedni efekti priordiniranju methotrexata.
Camptotecini, uključujući camptotecin i derivate camptotecina, su dostupni, ili su u razvoju, kao inhibitori Topoizomeraze I. Smatra se da je citotoksična aktivnost camptotecina povezana sa njegovom inhibitornom aktivnopću prema Topoizomerazi I. Primeri camptotecina su, ali bez ograničavanja na iste, irinotecan, topotecan i razni optički oblici 7-(4-metilpiperazino-metilen)-10,11-etilendioksi-20-kamptotecina, opisanog niže.
Irinotecan HCI (4S)-4,11 -dietil-4-hidroksi-9-[(4-piperidinopiperidino)karboniloksi]-1 H-pirano[3',4',6,7]indolizino[1,2-b]hinolin-3,14(4H,12H)-dion hidrohlorid, je komercijalno dostupan kao injektabilni rastvor CAMPTOSAR<®>.
Irinotecan je derivat camptotecina, koji se vezuje, zajedno sa njegovim aktivnim metabolitom SN-38, za kompleks topoizomeraza I - DNK. Smatra se da se citotoksičnost dešava kao rezultat nepopravljivih prekidanja dvostruke spirale, izazvanih interakcijom topoizomeraze I : DNK : irinotecana, ili ternernog kompleksa SN-38, sa enzimima za replikaciju. Irinotecan je indikovan u tretmanu metastaza kancera debelog creva ili rektuma. Sproedni efekti koji ograničavaju dozu irinotecana HCI su mijelosupresija, uključujući neutropeniju i Gl efekte, uključujući dijareju.
Topotecan HCI (S)-10-[(dimetilamino)metil]-4-etil-4,9-dihidroksi-1 H-pirano[3',4',6,7] indolizino[1,2-b]hinolin-3,14-(4H,12H)-dion monohidrohlorid, je komercijalno dostupan kao injektibilni rastvor HYCAMTIN<®>. Topotecan je derivat camptotecina, koji se vezuje za kompleks topoizomeraza I - DNK, i spečava obnavljanje pojedinačnih prekida spirale, izazvanog sa Topoizomerazom I, kao odgovor na torziono uvrtanje molekula DNK. Topotecan je indikovan kao drugi preparat u tretmanu metastaza karcionoma jajnika i kancera malih ćelija pluća. Sporedni efekat koji ograničava upotrebu topotecan HCI je mijelosupresija, prvenstveno neutropenija. Parmaceutske kompozicije se mogu pripremiti u obliku jedinične doze, koja sadrži unapred određenu količinu aktivnog sastojka za jediničnu dozu. Takva jedinka može sdržati, na primer, 0.5 mg do 1 g, poželjno 1 mg do 700 mg, poželjnije 5 mg do 100 mg jedinjenja formule (I), zavisno od stanja koje se tretira, puta ordiniranja i starosti, mase i stanja pacijenta, ili farmaceutske kompozicije mogu da se pripreme u oblicima jedinične doze, koja sadrži unapred određenu količinu aktvnog sastojka za svaku jediničnu dozu. Poželjne kompozicije jedinične doze su one koje sadrže dnevnu dozu ili sub-dozu, kako se ovde napominje, ili neku njenu odgovarajuću frakciju aktivnog sastojka. Pored toga, te parmaceutske kompozicije se mogu pripremiti bilo kojim od postupaka koji su dobro poznati u stanju tehnike farmacije.
Farmaceutske kompozicije se mogu prilagoditi za ordiniranje bilo kojim odgovarajućim putem, na primer oralnim (uključujući bukalni ili sublingvalni), rektalnim, nazalnim, površinskim (uključujući bukalnim, sublingvalnim ili transdermalnim), vaginalnim ili parenteralnim (uključujući potkožni, intramuskularni, intravenozni ili intradermalni) putem. Te kompozicije se mogu pripremiti bilo kojim postupkom koji je poznat u stanju tehnike farmacije, na primer dovođenjem u vezu nekog jedinjenja formule (I) sa nekim nosačem ili nosačima i li ekscipijentim ili ekscipijentima.
Farmaceutske kompozicije koje su prilagođene za oralno ordiniranje mogu se pripremiti kao posebne jedinke, kao što su kapsule ili tablete; kao prahovi ili granule; rastvori ili suspenzije u vodenim ilii nevodenim tečnostima; jestive pene ili umaci; ili kao tečne emulzije ulja-u-vodi ili vode-u-ulju.
Kapsule se prave pripremanjem neke smeše prahova, kao što su opisani gore, pa se pune u formirane želatinske obloge. U ovu smešu prahova pre operacije punjenja, mogu se dodati glidanti i lubrikanti, kao što su koloidni silicijum-dioksid, talk, magnezijum-stearat, kalcijum-stearat ili čvrst polietilenglikol. Takođe mogu se dodati agensi za dezintegraciju ili rastvaranje, kao što su agar-agar, kalcijum-karbonat ili natrijum-karbonat, da se poboljša upotrebljivost medikamenta kada se kapsula proguta.
Pored toga, kada se želi, ili je neophodno, u smešu se takođe mogu ubaciti pogodna veziva, lubrikanti, dezintegranti i agensi za bojenje. Pogodna veziva su škrob, želatin, prirodni šećeri, kao što su glukoza ili beta-laktoza, kukuruzni zaslađivači, prirodne i sintetske gume, kao što su akacija, tragakant ili natrijum-alginat, karboksimetilceluloza, polietilenglikol, voskovi i slično. Lubrikanti koji se koriste u ovim oblicima za doziranje su natrijum-oleat, natrijum-stearat, magnezijum-stearat, natrijum-benzoat, natrijum-acetat, natrijum-hlorid i slično. Dezintegratori su, bez ograničavanja, škrob, metilceluloza, agar, bentonit, ksantan guma i slično. Tablete se formulišu, na primer, prirpemanjem smeše prahova, granulacijom ili ukrupnjavanjem, dodavanjem nekog lubrikanta i dezintegranta, pa presovanjem u tablete. Smeša prahova se priprema mešanjem ovog jedinjenja, pogodno usitnjenog, sa nekim diluentom ili bazom, kao što je gore opisano, i opciono sa nekim vezivom, kao što su karboksimetilceluloza, neki aliginat, želatin, ili polivinilpirolidon, nekim rastvorom-retardantom, kao što je parafin, ubrzivačem resorpcije kao što je neka kvaternerna so i/ili nekim agensom za absorpciju, kao što su bentonit, kaolin ili dikalcijum-fosfat. Ova smeša prahova se može granulirati u kalupima za tablete dodavanjem stearinske kiseline, neke stearatne soli, talka ili mineralnog ulja. Ovako podmazana smeša se zatim komprimuje u tablete. Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu takođe da se kombinuju sa nekim inertnim nosačem koji slobodno teče, pa se direktno komprimuju u tablete, bez koraka granulacije ili ukrupnjavanja. Mogu se još dodati isjajna ili mat zaštitna prevlaka, koja se sastoji od zaptivne obloge od šelaka, obloge od šećera ili polimernog materijala, kao i poliranje obloge od voska. U ove obloge mogu se dodavati boje da bi se razlikovale jedinične doze.
Oralni fluidi, kao što su rastvori, sirupi i eliksiri mogu se pripremati u obliku jedinične doze, tako da data količina sadrži unapred određenu količinu jedinjenja formule (I). Sirupi se mogu pripremati rastvaranjem ovog jedinjenja u pogodno aromatizovanom vodenom rastvoru, dok se eliksiri pripremaju korišćenjem nekog netoksičnog alkohola kao tečnog nosača. Suspenzije se mogu formulisati dispergovanjem ovog jedinjenja u nekom netoksičnom tečnom nosaču. Mogu se dodavati solubilizatori i emulgatori, kao što su etoksilovani izostearil alkoholi i polioksietilen sorbitol etri, prezervativi, aditivi za ukus, kao što je ulje peperminta, ili prirodni zaslađivači, ili saharin ili drugi veštački zaslađivači, i slično.
Ukoliko je potrebno, jedinične doze farmaceutskih kompozicija za oralno ordiniranje mogu se mikrokapsulirati. Ova formulacija se može takođe pripremiti za produženo ili uzdržano oslobađanje, na primer, oblaganjem ili utiskivanjem zrnastog materijala u polimere, vosak i slično.
Farmaceutske kompozicije prilagođene za rektalno ordiniranje mogu se dati u obliku supozitorija ili klistira.
Farmaceutske kompozicije prilagođene za vaginalno ordiniranje mogu se davati u obliku pesarija, tampona, krema, gelova, pasti, pena ili formulacija spreja.
Farmaceutske formulacije prilagođene za parenteralno ordiniranje su vodeni i nevodeni, sterilni injjektibilni rastvori, koji mogu sadržati anti-oksidante, pufere, bakteriostate i rastvorene supstance koji tu kompoziciju čine izotoničnom sa krvlju primaoca; i vodene i nevodene sterilne suspenzije u koje su uključeni agensi za suspendovanje i agensi za zgušnjavanje. Farmaceutske kompozicije se mogu pripremati u kontejneru za jednu dozu ili za više doza, na primer, u zatvorenim ampulama ili fiolama, a mogu se čuvati u smrzavanjem-osušenom (liofilizovanom) stanju, koje zahteva samo dodavanje sterilnog tečnog nosača, na primer, vode za injekcije, neposredno pred upotrebu. Ekstemporalni injekcioni rastvori i suspenzije, mogu se pripremati iz sterilnih prahova, granula i tableta.
Podrazumeva se da pored dodavanja sastojaka posebno pomenutih gore, ove farmaceutske kompozicije mogu sadržati i druge agense, koji su konvencionalni u stanju tehnike, koji se odnose na tip formulacije o kojoj se radi, na primer, one koje su za oralno ordiniranje mogu sadržati agense za aromatizovanje.
Terapeutski efikasna količina nekog jedinjenja iz ovog pronalaska će zavisi od brojnih faktora, uključujući, na primer, starost i masu primaoca kome je namenjena, precizno stanje koje zahteva tretman i njegovu ozbiljnost, prirode formulacije i puta ordiniranja, a konačnoo to spada u domen onoga ko propisuje to lečenje. Međutim, efikasna količina jedinjenja formule (I) za tretman anemije će obično biti unutar opsega od 0.001 do 100 mg/kg telesne mase primaoca na dan, pogodno u opsegu od 0.01 do 10 mg/kg telesne mase na dan. Za odraslog sisara od 70 kg, stvarna dnevna količiina pogodno bi bila 7 do 700 mg, a ova količna se može ord ordinirati u jednoj dozi na dan ili u nekom broju (kao što su dve, tri, četri, pet ili šest) sub-doza na dan, ali tako da ukupna dnevna doza bude ista. Efikasna količina neke soli ili solvata, itd., može se odrediti proporcionalno prema efikasnoj količini jedinjenja formule (I) kao takvog. Predviđa se da bi slične doze mogle odgovarati u tretmanu drugih stanja koja su navedena gore.
Stanje tehnike hernije
Ova jedinjenja se imenuju automatski pomoću kompjuterskog softvera, npr. ISISdravv, ChemDraw, ili eLNB. Osoba koja je verzirana u stanju tehnike shvata da mogu postojati male razlike u hemijskim imenima, generisanim sa različitim softverima. Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu napraviti različitim postupcima, uključujući standardnu herniju. Bilo koja ranije definisana varijabla nastaviće da ima ranije definisano značenje, ukoliko se drugačije ne ukaže. Ilustracija opštih postupaka sinteze je data u nastavku, a zatim su specifična jedinjenja iz ovog pronalaska dobijena, kao što je dato u Primerima.
Jedinjenja opšte formule (I) mogu se dobiti postupcima koji su poznati u stanju tehnike organskih sinteza, kao što će biti pokazano delom u shemama sinteze koje slede. U svim shemama koje su opisane u nastavku, podrazumeva se da se upotrebljavaju zaštitne grupe za osetljive ili reaktivne grupe, ukoliko je to neophodno, u skladu sa opštim principima hernije. Sa zaštitinim grupama se manipuliše u skladu sa standardnim postupcima organske sinteze (T. W. Green i P. G. M. Wuts (1991) "Protecting Groups in Organic Svnthesis", John Wiley & Sons). Ove grupe se se uklanjaju u pogodnom stupnju sinteze jedinjenja, koriščenjem postupaka koji su lako dostupni onima koji su verzirani u stanju tehnike. Izbor procesa, kao i uslova reakcije i redosleda njihovog sprovođenja treba da su konzistentni sa dobijanjem jedinjenja formule (I). Oni koji su verzirani u stanju tehnike znaju da ukoliko postoji stereo centar u jedinjenjima formule (I), da u skladu sa tim ovaj pronalazak obuhvata i moguće stereoizomere, da obuhvata ne samo racemska jedinjenja, nego isto tako i pojedinačne enantiomere. Takođe, u ovaj pronalazak su uključeni potpuno ili delimično deuterizovani oblici jedinjenja koja se u nastavku štite. Kada je neko jedinjenje poželjno kao pojedinačni enantiomer, ono se može dobiti stereospecifičnom sintezom ili razdvajanjem konačnog proizvoda ili nekog pogodnog intermedijara. Razdvajanje konačnog proizvoda, nekog intermedijara, ili nekog polaznog materijala se može ostvariti bilo kojim pogodnim postupkom koji je poznat u stanju tehnike. Videti, na primer, "Stereochemistrv of Organic Compounds" od E. L. Eliel, S. H. VVilen i L. N. Mander (Wiley-lnterscience, 1994).
PRIMERI
Opšti eksperimentalni postupci
Kroz ovaj eksperimentalni deo koriste se sledeće skraćenice, a imaju značenja koja slede:
L aq vodeno
BINAP 2,2' -bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftil
ca.circa, približno
CDCb-c/ hloroform-đ
CD30D-d4metanol-d4
CS2CO3cezijum-karbonat
CHCI3hloroform
ACN acetonitril
CHsCN acetonitril
Celite<®>zaštićeno trgovačko ime kompanije Celite Corp. Vrsta dijatomejske zemlje DBU 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undece-7-en
DCE dihloroetan
DCM metilenhlorid
DME 1,2 dimetoksietan
DMF N,N-dimetilformamid
DIEA diizopropiletilamin
DMSO-cfe dimetilsulfoksid-cfe
EtOAc etilacetat
EDC 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodimid hidrohlorid
h sat, sati
<1>H NMR nuklearna magnetna rezonanca protona
HCI hlorovodonična kiselina
HOAT 1 -hidroksi-7-azabenzotriazol
HPLC tečna hromatografija visoke performanse
I PA 2-propanol
K2CO3kalijum-karbonat
KOH kalijum-hidroksid
LC/MS tečna hromatografija/masena spektroskopija
MgS04magnezijum-sulfat
MeOH metanol
min minut, minuti
MTBE metil terc-butiletar
MS masena spektrometrija
NaOH natrijum-hidroksid
Na2S04natrijum-sulfat
NH4OH amonijum-hidroksid
NMM 4-metilmorfolin
NMP N-Metil-2
Pd/C paladijum (10 mas%) ma ugljeniku
PdCl2(dppf)-CH2Ci2kompleks 1,1 '-bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(ll)dihlorid
dihlorometan
Pd(Ph3P)4tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0)
SOCI2tionilhlorid
SPhos 2-dicikloheksilfosfino-2',6'-dimetoksibifenil
TFA trifluorosirćetna kiselina
THF tetrahidrofuran
TLC tanko-slojna hromatografija
Uputstva koja slede odnose se na sve eksperimentalne procedure koje se ovde opisuju. Sve reakcije se obavljaju na pozitivnom pritisku azota, korišćenjem staklenih sudova osušenih u sušnici, ukoliko se drugačije ne naglasi. Naznačene temperature su spoljašnje (tj. temperature kupatila), i približne su. Vazduh i tečnosti koje su osetljive prema vlazi, prebacivane su kroz špriceve. Reagensi su korišćeni onako kako su dobavljeni. Korišćeni rastvarači bili su označeni od strane proizvođača kao "anhidrovani". Molarne koncentracije, koje se navode za pomenute reagense u rastvorima bile su približne, a korišćene su bez prethodnog titrisanja u skladu sa odgovarajućim standardom. Sve reakcije su mešane pomoću mešalice, ukoliko nije drugačije naznačeno. Zagrevanje je obavljano korišćenjem zagrevnih kupatila, koja su sadržala silikonsko ulje, ukoliko drugačije nije naznačeno. Reakcije koje su obavljane mikrotalasnim zagrevanjem (0 - 400 W, na 2.45 GHz), koristile su instrument Biotage Initiator™ 2.0 instrument, sa mikrotalasnim fiolama Biotage EXP vials (0.2 - 20 ml_), sa septumima i poklopcima. Korišćeni su nivoi ozračivanja (visok, normalan, nizak) zasnovani na rastvaraču i jonskom naboju, u skladu sa specifikacijama proizvođača. Hlađenje na temperature ispod -70 °C obavljano je korišćenjem kupatila suvi led/aceton ili suvi led/2-propanol. Magnezijum-sulfat i natrijum-sulfat, korićeni kao agensi za sušenje, bili su anhidrovani, i korišćeni su naizmenično. Uklanjanje rastvarača, opisivano je" pod vakuumom"ili "pod sniženim pritiskom", a obavljano je na rotacionom uparivaču.
Preparativna hromatografija na normalnoj fazi silikagela obavljana je korišćenjem sistema ili Teledvne ISCO CombiFlash Companion instrument, sa kartridžima RediSep ili ISCO Gold silica gel (4g - 330g), ili sa Analogix IF280 instrument, sa kartridžima SF25 silica gel (4g - 300g), ili sa Biotage SP1 instrument, sa kartridžima HP silica gel (1 Og - 100 g). Prečišćavanje pomoću HPLC sa reversnom fazom, obavljano je korišćenjem kolone YMC-pack (ODS-A 75x30 mm), na čvrstoj fazi, ukoliko nije drugačije naznačeno. Korišćena je mobilna faza, sa protokom 25 mL/min, A (acetonitril-0.1%TFA) : B (voda-0.1% TFA), korišćenjem gradijenta 10-80% A (10 min), sa UV detekcijom na 214 nM, ukoliko nije drugačije naznačeno.
Korišćen je PE Sciex API 150 single quadrupole maseni spektrometar (PE Sciex, Thornhill, Ontario, Canada), sa jonizacijom elektroraspršivanjem, u varijanti detekcije pozitivnih jona. Gas za nebulizaciju je generaisan pomoću nultog gasnog generatora (Balston Inc., Haverhill, MA, USA), a oslobađan je na 4,5 bar, dok je noseći gas bio visoko prečišćeni azot, koji je oslobađan iz tečnog azota u Devvar-ovom sudu, pod pritiskom od 3,4 bar. Napon na igli elektrospreja bio je 4.8 kV. Dizna je podešena na 25 V, a maseni spektrometar je skenirao brzinom od 0.5 sken/s, koristeći maseni korak od 0.2 a.j. mase i dobijanje profila podataka.
Postupak A LCMS. Uzorci se unose u maseni spektrometar korišćenjem uređaja CTC PAL autosampler (LEAP Technologies, Carrboro, NC), opremljenog sa hamilton špricem od 10 uL, kojim je obavljano injektovanje u injekcioni ventil Valco 10-port injection valve. HPLC pumpa, bila je firme Shimadzu LC-10ADvp (Shimadzu Scientific Instruments, Columbia, MD), a radila je sa 0.3 mL/min, i sa linarnim gradijentom od 4.5% A do 90% B za 3.2 min, uz zadržavanje od 0.4 min. Mobilna faza bila je sačinjena od 100% (H20 0.02% TFA) u sudu A i 100% (CH3CN 0.018% TFA) u sudu B. Stacionarna faza je bila Aquasil (C18), a dimenzije kolone su bile 1 mm x 40 mm. Detekcija je bila pomoću UV, na 214 nm, rasipanjem svetlosti isparenja (ELSD) i MS.
Postupak B, LCMS. Alternativno, korišćen je sistem Agilent 1100 analvtical HPLC svstem, sa LC/MS, koji je radio sa protokom 1 mL/min i linearnim gradijentom 5% A do 100% B, za 2.2 min, uz zadržavanje od 0.4 min. Mobilnu fazu su činili 100% (H2O 0.02% TFA) u sudu A i 100% (CH3CN 0.018% TFA) u sudu B. Stacionarna faza je bila Zobax (C8), sa veličinom čestica od 3.5 um i dimenzijama kolone 2.1 mm x 50 mm. Detekcija je bila pomoću UV na 214 nm, rasipanjem svetlosti isparenja (ELSD) i
MS.
Postupak C, LCMS. Alternativno, korišćen je sistem MDSSCIEX API 2000, opremljen sa kapilarnom kolonom (50 x 4.6 mm, 5 mm). HPLC je obavljana na instrumentu Agilent-1200 series UPLC svstem, opremljenim sa kolonom Zorbax SB-C18 (50 x 4.6 mm, 1.8 mm), i eluiranjem sa puferom CH3CN:amonijum-acetat. Reakcije su obavljane u mikrotalasnoj oblasti (CEM, Discover).
<1>H-NMR spektri su registrovani na 400 MHz, korišćenjem instrumenta Bruker AVANCE 400 MHz, opremljenog sa ACD Spect manager v. 10, koji je koristio reprocesuiranje. Označavani su multipliciteti na sledeći način: s=singlet, d=dublet, t=triplet, q=kvartet, hint= hintet, sxt= sekstet, m=multiplet, dd = dublet dubleta, dt=dublet tripleta itd. A oznaka br označava da je signal širok. Svi NMR spektri su bili u DMSO, ukoliko nije drugačije naznačeno. Analitička HPLC: Proizvodi su analizirani pomoću sistema Agilent 1100 Analvtical Chromatographv svstem, sa kolonom 4.5 * 75 mm Zorbax XDB-C18 (3.5 mm), i protokom 2 mL/min, sa gradijentom za 4 min, od 5% CH3CN (0.1% mravlja kiselina) do 95% CH3CN (0.1% mravlja kiselina) u H2O (0.1% mravlja kiselina), uz zadržavanje od 1 min.
Jedinjenja formule (I) se mogu napravitiu skladu sa Shemom 1 ili sa analognim postupcima. Metil 6-bromo-1/-/-indol-4-karboksilat (I) se alkiluje sa nekim alkilhalidom, u prisustvu baze (npr. natrijum-hidrid) ili sa nekim alkoholom, u prisustvu (cijanometil)trimetilfosfonijum hlorida i baze (npr. natrijum-hidrid), dajući jedinjenja Formule II. Saponifikacija ovog estra sa bazom, u vodi, daje jedinjenja formule III, koja se kupluju sa raznim aminometilpiridonima IV, koristeći standardne peptide kao reagense za kuplovanje (npr. EDC, HOAT, NMM), dajući jedinjenja Formule V. Paladijum se koristi za unakrsno kuplovanje raznih boronskih kiselina (ili boronata) sa V, dajući jedinjenja Formule VI. Primeri koji slede dati su kao ilustracija, a ne sa namerom da ograniče obim ovog pronalaska. Jedinjenja su imenovana korišenjem softvera ACD Name softvvare [Advanced Chemistrv Development, Inc., (ACD/Labs), Toronto, Canada.(http://www.acdlabs.com/products/name_lab/)].
Referentni Primer A
6-bromo-1 -(sek-butil)-N-((4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-3-metil-1 H-indol-4-karboksamid
U reakcioni balon redom se dodaju 6-bromo-1-(sek-butil)-3-metil-1 H-indol-4-karboksilna kiselina (1.33 g, 4.29 mmol), 3-(aminometil)-4,6-dimetil-2(1 H)-piridinon (1.213 g, 6.43 mmol), 1-hidroksi-7-azabenzotriazol (0.875 g, 6.43 mmol), EDC (1.233 g, 6.43 mmol), a zatim DMSO (30 ml_, kroz špric) i najzad N-metilmorfolin (1.886 ml_, 17.15 mmol, kroz špric). Sadržaj se hermetizuje, pa meša na sobnoj temperaturi dok se čvrste supstance postepeno ne rastvore. Ovaj sadržaj se 32 h meša na sobnoj temperaturi, a zatim polako razblaži u 220 mL ledom ohlađene vode, pa meša. Ovaj sadržaj se još 10 min meša, a zatim ostavi da stoji još 10 min. Sadržaj se profiltrira, a dobijeni talog se ispere sa još vode (50 mL). Ovaj talog se suši na vazduhu 10 min, a zatim u vakuum sušnici, na 50°C, još 23 h. Sakupljeno je 1.75 g (87%) proizvoda.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 0.69 (t, J=7.33 Hz, 3H), 1.36 (d, J=6.57 Hz, 3H), 1.77 (dq, J=10.29, 7.09 Hz, 2H), 2.12 (d, J=9.09 Hz, 6H), 2.21 (s, 3H), 4.30 (d, J=5.05 Hz, 2H), 4.43 - 4.56 (m, 1H), 5.86 (s, 1H), 6.99 (d, J=1.52 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.77 (d,J=1.77Hz, 1H), 8.25 (t, J=4.93 Hz, 1H), 11.49 (br. s., 1H); LCMS = 444.1 (MH<+>).
Referentni primeri B i C
(S)-6-bromo-1-(sek-butil)-N-((4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-3-metil-
1 H-indol-4-karboksamid (Referentni Primer B) i
(R)-6-bromo-1-(sek-butil)-N-((4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-3-metil-
1 H-indol-4-karboksamid (Referentni Primer C)
Razdvoji se 6-bromo-1 -(sek-butil)-N-((4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-3-metil-1H-indol-4-karboksamid (racemska smeša, 1.9 g) pomoću hiralne HPLC (kolona : Chiralpak AD-H, 5 um, 50 mm * 250 mm, UV detekcija: 240 nM, protok: 100 mL/min, T = 20°C, eluent: 60:40:0.1 n-heptan:etanol:izopropilamin (izokratno)). U svakom pokušaju, 100 mg racemskog jedinjenja se rastvori u 30 zapremina (3.0 mL) toplog etanola, uz dodatak nekoliko kapi izopropilamina. Obavljeno je ukupno 19 ovakvih prečišćavanja. Opaženo je bazično prečišćavanje u svakom pokušaju. Izdvoji se izomer koji se eluira između 8.3-10.1 min (posle čega sledi koncentrisanje) kao bela čvrsta supstanca, koja se suši na 50 °C (< 7 mBar), dajući 901 mg, za koji je utvrđeno da je S izomer<*>(Ref. Ex. B; hiralna HPLC: >99.5% ee (R izomer nije detektovan). Izomer, koji se eluira između 10.8-13.0 min, sakupljen je kao bela čvrsta supstanca, koja se suši na 50 °C (< 7 mBar), dajući 865 mg, za koji je utvrđeno da je R izomer<*>(Ref. Ex. C; hiralna HPLC: 99.2% ee; 0.4% S izomer je detektovan).<1>H NMR i LCMS su bili konzistentni sa polaznim racematom.
<*>Apsolutna konfiguracija je određena nezavisno, sintezom svakog enantiomera iz odgovarajućih komercijalno dostupnih homohiralnih alkohola, pomoću reakcije Mitsunobu-a. Ova stereohemijska pripisivanja bila su takođe konzistentna sa analizom vibracionog cirkularnog dihroizma (VCD).
Primeri
A/-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-3-metil-1 -[(1 S)-1 -metilpropil]-6-[6-(1 -piperazinil)-3-piridinil]-1Hindol-4-karboksamid
U mikrotalasnu fiolu od 30 mL dodati su (S)-6-bromo-1-(sek-butil)-N-((4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-3-metil-1H-indol-4-karboksamid (100 mg, 0.225 mmol), 1-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)piperazin (85 mg, 0.293 mmol), 1,2-dimetoksietan (DME) (3 mL), voda (1.000 mL) i natrijum-karbonat (0.338 mL, 0.675 mmol), pa se ova smeša degasira 5 min, barbotiranjem azota. Doda se adukt PdCl2(dppf)-CH2Cl2(14.70 mg, 0.018 mmol), pa se fiola zaptije. Ova smeša se 10 min ozračuje (mikrotalasno) na 140°C. Ova smeša se koncentriše, a ostatak se razmuti u MeOH i filtrira. Ovaj filtrat se pečisti korišćenjem HPLC sa reversnom fazom (eluent: 25% ACN/H2O, 0.1% NH4OH do 60% ACN/H2O 0.1% NH4OH), dajući 91 mg čvrstog beličastog proizvoda. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0.70 - 0.78 (m, 3H), 1.37 - 1.44 (m, 3H), 1.75 - 1.87 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.22 - 2.27 (m, 3H), 2.77 - 2.85 (m, 4H), 3.41 - 3.49 (m, 4H), 4.35 (d, J=5.31 Hz, 2H), 4.56 - 4.68 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 6.88 (d, J=8.84 Hz, 1H), 7.17 (d, J=1.52 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.73 (d, J=1.26 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1H), 8.16 (t, J=5.05 Hz, 1H), 8.50 (d, J=2.53 Hz, 1H); LCMS: 527.8 (MH<+>).
Intermedijar 1 3-(aminometil)-4,6-dimetil-2(1 /-/)-piridinon hidrohlorid
Šaržira se paladijum na ugljeniku (10%) (3.24 g) u Parr-ov reaktor od 2L, pa se doda mala količina sirćetne kiseline. Zatim se dodaju 4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-karbonitril (30 g , 202.7 mmol), natrijum-acetat (30.75 g, 375.0 mmol), platina-oksid (0.218 g) i sirćetna kiselina (1 L). Boca se zatvori, pa stavi u Parr-ov reaktor i mućka 2 dana u atmosferi vodonika (6,9 bar). Reakciona smeša se profiltrira. Ukloni se rastvarač dajući ostatak, koji se tretira sa 150 mL konc. HCI, a nastali talog se profiltrira. Žuti filtrat se koncentriše. Ovom sirovom jedinjenju se doda 30 mL konc. HCI i 150 mL EtOH, pa se sadržaj ohladi na 0°C, i ostavi 2 h na 0°C. Nastali talog se profiltrira, opere hladnim EtOH, etrom i osuši. Sakupljeno je 36 g proizvoda. Ova šarža se kombinuje sa drugim šaržama, pripremljenim u manjoj razmeri, pa se triturira sa etrom, dajući 51 g čistog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 11.85 (br s,1 H) 8.13 (br s, 3 H) 5.93 - 6.01 (m, 1 H) 3.72 - 3.80 (m, 2 H) 2.22 (s,3H) 2.16 (s,3H).
Intermedijar 2
metil 6-bromo-1 H-indol-4-karboksilat
a) 5- Bromo- 2- metil- 3- nitro- benzoeva kiselina
U mešani rastvor 2-metil-3-nitro benzoeve kiseline (300 g, 1647 mmol) u konc.
H2SO4(1.5 L) doda se 1,3-dibromo-5,5 dimetil-2,4-imadazolidindion (258 g, 906 mmol), pa se ova smeša 5 h meša na sobnoj temperaturi. Ova reakciona smeša se polagano dodaje u ledom rashlađenu vodu (4 L), pa se čvrsta supstanca istaloži. Ovaj talog se profiltrira i opere vodom (1.2 L), petroletrom (1 L), pa osuši, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (411 g, 96%), koja se koristi bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (DMSO, 400 MHz) : 5 2.446 (s, 3H), 8.136 (s, 1H), 8.294 (s, 1H). LCMS (ES)m/ z =257.93 (M-H)"
b) Metil 6- bromo- 1 H- indol- 4- karboksilat
U mešani rastvor 5-bromo-2-metil-3-nitro-benzoeve kiseline (140 g, 538.4 mmol) u
DMF (550 ml) doda se DMF-DMA (599 mL, 4846 mmol), na sobnoj temperaturi. Reakciona smeše se 18 h meša aa 115°C. Reakciona smeša se zatim koncentriše pod vakuumom. Ostatak se (176 g, 536.5 mmol) rastvori u sirćetnoj kiselini (696 mL), pa se dodaje u suspenziju gvožđa (329.2 g, 5902 mmol) u sirćetnoj kiselini (1.4 L), na 50°C. Po završetku dodavanja, reakciona smeša se 4 h meša na 80-90°C. Reakciona smeša se zatim filtrira kroz sloj Celite-a. Filtrat se sipa u ledom ohlađenu vodu (1 L), pa ekstrahuje dietiletrom (3 * 700 mL). Kombinovani organski slojevi se operu sa zasićenim rastvorom NaHC03, rastvorom soli i osuše iznad anhidrovanog Na2S04, filtriraju i ispare pod vakuumom. Ovaj sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na silikagelu (eluent: 10% etilacetat u petroletru), dajući naslovljeno jedinjenje kao čvrstu supstancu (80 g, 59%).<1>H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 5: 3.980 (s, 3H), 7.168 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.334 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.734 (s, 1H), 8.017 (s, 1H), 8.384 (brs, 1H); LCMS (ES")m/ z =251.9 (M-H).
Intermedijar 3
6-Bromo-1 -(sek-butil)-3-metil-1 /-/-indol-4-karboksilna kiselina
a) metil 6- bromo- 1- sek- butil- 1H- indol- 4- karboksilat
U mešanu suspenziju natrijum-hidrida (5.66 g, 141.7 mmol) u DMF (100 mL) doda se rastvor metil 6-bromo-1/-/-indol-4-karboksilata (4) (30 g, 118.1 mmol) u DMF (50 mL), na 0°C, pa se meša 20 min. Zatim se doda 2-bromo butan (29.1 g, 212.5 mmol), na 0°C, pa se ova reakciona smeša 16 h meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se razblaži hladnom vodom, pa ekstrahuje etilacetatom (4 * 150 mL). Kombinovani organski sloj se opere hladnom vodom (150 mL), rastvorom soli (100 mL), pa osuši iznad anhidrovanog Na2S04i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući sirov proizvod, koji se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (60-120 meš), koristeći kao eluent 5% EtOAc:petroletar, dajući naslovljneo jedinjenje metil 6-bromo-1-sek-butil-1 H-indol-4-karboksilat, 5 (14 g, 40.1%), kao svetložutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (CDCIa, 400 MHz) 5 0.843-0.870 (m,3H), 1.512 (d, J = 6.4 Hz,3H), 1.844-1.926 (m, 2H), 3.976 (s, 3H), 4.333 - 4.385 (m, 1H), 7.132 (d, J=3.2 Hz,1H), 7.302 (d, J = 3.6 Hz,1H), 7.707 (s, 1H), 7.984 (d, J = 1.6 Hz, 1H).
b) metil 6- bromo- 1 - sek- butil- 3- formil- 1 H- indol- 4- karboksilat
Doda se POCI3 (8.3 g, 54.3 mmol), na 0°C, anhidrovanom DMF (230 mL),u balonu
okruglog dna, pa se meša 30 min. Zatim se u reakcionu smešu, na 0°C, doda rastvor metil 6-bromo-1-sek-butil-1H-indol-4-karboksilata, 5 (14 g, 45.3 mmol) u DMF (60 mL), pa meša 2,5 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se rashladi vodom, podesi pH~8, koristeći 2M rastvor NaOH, pa ekstrahuje etilacetatom (4 * 200 mL). Kombinovani organski sloj se opere hladnom vodom (2 * 100 mL), rastvorom soli (100 mL), osuši iznad anhidrovanog Na2S04i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući željeni proizvod metil 6-bromo-1-sek-butil-3-formil-1 H-indol-4-karboksilat, 6 (15.2 g, 99%), kao svetložutu čvrstu supstancu. Ova se koristi kao takva u sledećem
koraku bez prečišćavanja.<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 (0.831-0.859 (m, 3H), 1.515-1.574 (d, J = 6.8 Hz,3H), 1.729-1.972 (m, 2H) 3.997 (s, 3H), 4.394-4.445 (m, 1H), 7.756 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.958 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.079 (s, 1H), 10.452 (s, 1H).
c) metil 6- bromo- 1 - sek- butil- 3- metil- 1 H- indol- 4- karboksilat
U mešani rastvor metil 6-bromo-1-sek-butil-3-formil-1/-/-indol-4-karboksilata (15 g,
44.6 mmol) u DMF (115 mL) dodaju se, na sobnoj temperaturi, p-toluensulfonska kiselina monohidrat (1.1 g, 5.8 mmol), p-toluensulfonil hidrazid (10.8 g, 58 mmol), a zatim sulfolan (115 mL), pa se reakciona smeša 1 h meša na 100°C. Reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu, pa se u porcijama, tokom 5 min, tretira sa natrijum-cijanoborohidridom (11.9 g, 178.5 mmol) i 2 h meša na 100°C. Reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu, pa 16 h meša na istoj temperaturi. Reakciona smeša se razblaži vodom, pa ekstrahuje sa 30% EtOAc:petroletar. Organski sloj se opere hladnom vodom (100 mL), rastvorom soli (100 mL), pa osuši iznad anhidrovanog Na2S04i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući sirovi proizvod, koji se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom 100-200 meš), koristeći kao eluent 5% EtOAc:petroletar, tako da se dobije naslovljeno jedinjenje metil 6-bromo-1-sek-butil-3-metil-1/-/-indol-4-karboksilat (7.88 g, 54.6%), kao svetložuta guma. 1H NMR (CDCIs, 400 MHz): 5 0.804-0.841 (t, J =7.4 Hz, 3H),1.454-1.470 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.865-1.884 (m, 2H), 2.363 (s, 3H), 3.950 (s, 3H), 4.265 - 4.316 (m, 1H), 7.038 (s, 1H), 7.609 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.671 (d, J = 2 Hz, 1H). MS (ES<+>): 324.19 [M+H] prisutan jon.
d) 6- bromo- 1-( sek- butil)- 3- metil- 1H- indol- 4- karboksilna kiselina
Rastvori se metil 6-bromo-1-(sek-butil)-3-metil-1/-/-indol-4-karboksilat (3.24 g, 9.99 mmol) u metanolu (30 mL) i tetrahidrofuranu (THF) (7 mL). Ovaj sadržaj se meša 5 min, a zatim se kroz levak za ukapavanje, tokom 3 min, dodaje vodeni rastvor 3M NaOH (19.99 mL, 60.0 mmol). Sadržaj brzo postane žuta suspenzija, pa se 65 h meša na sobnoj temperaturi. Isparljivi sastojci se uklone pod vakuumom, a ostatak se ponovo rastvori, u vodi (60 mL). Ovaj sadržaj se opere etrom (1 x 50 mL). Vodeni sloj se ohladi u kupatilu sa ledom, pa se pH podesi na 3-4 sa 1M HCI, odakle se istaloži uljasti ostatak. Ovaj sadržaj se ekstrahuje sa EtOAc (2 x 60 mL). Kombinovani organski slojevi se osuše iznad magnezijum-sulfata, filtriraju kroz Celite i koncentrišu pod vakuumom. Dobijeni ostatak se tretira sa TBME, koncentriše pod vakuumom, zatim osuši pod visokim vakuumom, dajući 3.08 g (93%) žute pene.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0.70 (t, J=7.33 Hz, 3H), 1.39 (d, J=6.82 Hz, 3H), 1.71 - 1.86 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 4.48 -4.62 (m, 1H), 7.40- 7.49 (m, 2H), 7.96 (d, J=1.77 Hz, 1H), 12.99 (s, 1H); LCMS = 310.0/312.0 (MH<+>).
Protokol testa
Ovde dobijena jedinjenja se vrednuju u pogledu njihove sposobnosti da inhibiraju aktivnost metiltransferaze EZH2, unutar kompleksa PRC2. Humani kompleks PRC2 se dobija ko-ekspresijom svakog od 5 članova proteina (FLAGEZH2, EED, SUZ12, RbAp48, AEBP2) u ćelijama Sf9, posle čega sledi ko-prečišćavanje. Aktivnost enzima se meri testom bliske scintilacije (SPA), gde se tricijumovana metil grupa transferuje sa<3>H-SAM na neki lizinski ostatak na Histonu H3 mononukleozoma, prečišćenom od HeLa ćelija. Mononukleozomi se pokupe sa perlicama SPA, a dobijeni signal se očitava na čitaču ploča ViewLux.
Deo A. Pripremanje jedinjenja
1. Pripremi se 10 mM matični rastvor od čvrste supstance u 100% DMSO.
2. Za svako testirano jedinjenje načini se 11-struko serijsko razblaživanje (razblaživanje 1:3, najveća koncentracija 10 mM) u 100% DMSO, na ploči sa 384 bazenčića, ostavljajući 6. i 18. kolonu za DMSO kontrole. 3. Odmeri se 100 nL jedinjenja sa ploče za razblaživanje na ploče za reakciju (Grenier Bio-One, 384-bazenčića, Cat# 784075).
Deo B. Priprema reagensa
Pripreme se sledeći rastvori:
1. 50 mM Tris-HCI, pH 8: na 1 L osnovnog pufera, kombinovanjem 1 M Tris-HCI, pH
8 (50 mL) i destilovane vode (950 mL).
2. 1* Pufer za testiranje: Za 10 mL 1* pufera za testiranje, kombinuju se 50 mM Tris-HCI, pH 8 (9958 uL), 1 M MgCI2(20 uL), 2 M DTT (20 uL) i 10% Tween-20 (2 uL), dajući konačnu koncentraciju od 50 mM Tris-HCI, pH 8, 2 mM MgCb, 4 mM DTT, 0.002% Tween-20. 3. 2* Rastvor enzima: Za 10 mL 2x Rastvora enzima, kombinuju se 1x Pufer za testiranje i kompleks PRC2, dajući konačnu koncentraciju enzima od 10 nM. 4. Suspenzija perlica SPA: Za 1 mL Suspenzije perlica SPA, kombinuju se perlice LEAD Seeker perlice obložene sa PS-PEI (40 mg) i deuterizovana H2O (1 mL), dajući konačnu koncentraciju od 40 mg/mL. 5. 2x Rastvor substrata: Za 10 mL 2x Rastvora substrata, kombinuju se 1x Pufer za testiranje (9728.55 uL), 800 ug/mL mononukleozoma (125 uL), 1 mM hladan SAM (4 uL) i 7.02 uM<3>H-SAM (142.45 uL; 0.55 mCi/mL), dajući konačnu koncentraciju nukleozoma od 5 ug/mL, 0.2 uM hladnog SAM i 0.05 uM<3>H-SAM. 6. 2.67x Smeša perlica za prekidanje: Za 10 mL 2.67x Smeše perlica za prekidanje, kombinuje se deuterizovana H2O (9358 uL), 10 mM hladan SAM (267 uL), 40 mg/mL Suspenzije perlica (375 uL), dajući konačnu koncentraciju od 100 uM hladnog SAM i 0. 5 mg/mL perlica SPA.
Deo C. Reakcija testa na pločama Grenier Bio-One sa 384-bazenčića
Dodavanje jedinjenja
1. Odmeri se 100 nL/bazenčić 100x Jedinjenja u bazenčiće za testiranje (kao što je pomenuto gore). 2. Odmeri se 100 nL/bazenčić 100% DMSO u kolone 6. i 18., za gornje i donje kontrole, respektivno.
Test
1. Odmeri se 5 uL/bazenčić 1* Pufera za testiranje u kolonu 18. (donja kontrola reakcije).
2. Odmeri se 5 ul_/bazenčić 2* Rastvora enzima u kolone 1-17 i 19-24.
3. Vrte se test-ploče~1 min, sa 500 o/m.
4. Odlože se naslagane test-ploče, a gornja ploča se pokrije.
5. Inkubira se 30 min jedinjenje/DMSO sa enzimom, na sobnoj temperaturi.
6. Odmeri se 5 uL/bazenčić 2* Rastvora substrata u kolone 1-24.
7. Vrte se test-ploče~1 min, sa 500 o/m.
8. Odlože se naslagane test-ploče, a gornja ploča se pokrije.
9. Inkubiraju se 1 h test-ploče, na sobnoj temperaturi.
Dodavanje perlica za prekidanje
1. Odmeri se 5 uL/bazenčić 3x Smeše perlica za prekidanje u kolone 1-24.
2. Zalepi se vrh svake test-ploče sa adhezivom TopSeal.
3. Vrte se test-ploče~1 min, sa 500 o/m.
4. U ravn otežavaj u se ploče tokom > 20 min.
Očitavanje ploča
1. Test-ploče se očitavaju na čitaču Viewlux Plate Reader, koristeći emisioni filter od 613 nm, sa vremenom očitavanja od 300 s.
Dodavanje reagenasa može da se obavi ručno ili pomoću automatskog ručnog dozera.
"Konačna koncentracija DMSO u ovom testu je 1%.
"Pozitivna kontrola je u koloni 6; negativna kontrola je u koloni 18.
"Konačna polazna koncentracija jedinjenja je 100 mM.
Deo D. Analiza podataka
Procenat inhibicije se izračunava relativno prema DMSO kontroli za svaku koncentraciju jedinjenja, a dobijene vrednosti se fituju upotrebom standardnog IC50parametra za fitovanje, u okviru softverskog paketa ABASE za fitovanje podataka.
Jedinjenja Formule (I), obično testirana u skladu sa gornjim ili nekim analognim testom, nađeno je da su inhibitori EZH2. Vrednosti IC50kretale su se od oko 1 nM do oko 10 mM; Vrednosti IC50aktivnijih jedinjenja kretale su se od oko 1 nM do oko 500 nM; Najaktivnija jedinjenja su ispod 50 nM. Testirana gornjim testom ili nekim analognim testom, jedinjenja iz ovog Primera dala su podatak za IC50koji se nalazi u sledećem pasusu. Ponavljanje ovog testa može dati unekeoliko različit rezultat.
Referentni Primer A, 25; Referentni Primer B, 20; Referentni Primer C, 40; Primer 1,4.

Claims (7)

1.Jedinjenje koje predstavlja A/-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-3-metil-1 -[(1 S)-1 -metilpropil]-6-[6-(1 -piperazinil)-3-piridinil]-1 H-indol-4-karboksamid, predstavljeno formulom: ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
2. Jedinjenje koje predstavlja /V-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-3-metil-1 -[(1 S)-1 -metilpropil]-6-[6-(1 -piperazinil)-3-piridinil]-1 /-/-indol-4-karboksamid, predstavljeno formulom:
3. Farmaceutska kompozicija koja sadrži /V-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-3-metil-1 -[(1 S)-1 -metilpropil]-6-[6-(1 -piperazinil)-3-piridinil]-1 H-indol-4-karboksamid, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i neki farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
4. Upotreba u terapiji A/-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-3-metil-1 -[(1 S)-1 -metilpropil]-6-[6-(1 -piperazinil)-3-piridinil]-1 /-/-indol-4-karboksamida, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili neke farmaceutske kompozicije prema Zahtevu 3.
5. Upotreba u tretmanu kancera A/-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-3-metil-1 -[(1 S)-1 -metilpropil]-6-[6-(1 -piperazinil)-3-piridinil]-1 H-indol-4-karboksamida, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili neke farmaceutske kompozicije prema Zahtevu 3.
6. Upotreba A/-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-3-metil-1 -[(1 S)-1 - metilpropil]-6-[6-(1-piperazinil)-3-piridinil]-1/-/-indol-4-karboksamida, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, za pripremanje nekog medikamenta koji se upotrebljava u tretmanu kancera.
7. Upotreba jedinjenja prema Zahtevu 5, ili upotreba prema Zahtevu 6, gde se pomenuti kancer bira iz grupe koju čine kancer: mozga (gliomi), glioblastomi, leukemije, limfoma, sindroma Bannavan-Zonana, Cowden-ove bolesti, Lhermitte-Duclos-ove bolesti, dojke, inflamatornog kancera dojke, Wilm-ovog tumora, Ewing-ovog sarkoma, rabdomiosarkoma, ependimoma, meduloblastoma, debelog creva, želuca, bešike, glave i vrata, bubrega, pluća, jetre, melanoma, bubrežni, jajnika, pankreasa, prostate, sarkoma, osteosarkoma, tumora velikih ćelija kosti i tiroide.
RS20170410A 2010-05-07 2011-05-05 Indoli RS55874B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33230910P 2010-05-07 2010-05-07
PCT/US2011/035336 WO2011140324A1 (en) 2010-05-07 2011-05-05 Indoles
EP11778334.0A EP2566327B1 (en) 2010-05-07 2011-05-05 Indoles

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55874B1 true RS55874B1 (sr) 2017-08-31

Family

ID=44904072

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170410A RS55874B1 (sr) 2010-05-07 2011-05-05 Indoli

Country Status (35)

Country Link
US (5) US8536179B2 (sr)
EP (2) EP2566327B1 (sr)
JP (1) JP5864545B2 (sr)
KR (1) KR20130062290A (sr)
CN (1) CN102970869B (sr)
AU (1) AU2011248068B2 (sr)
BR (1) BR112012028556A2 (sr)
CA (1) CA2798622C (sr)
CL (1) CL2012003110A1 (sr)
CR (1) CR20120565A (sr)
CY (1) CY1119006T1 (sr)
DK (1) DK2566327T3 (sr)
DO (1) DOP2012000282A (sr)
EA (1) EA023788B1 (sr)
ES (1) ES2627085T3 (sr)
HR (1) HRP20170736T1 (sr)
HU (1) HUE034787T2 (sr)
IL (1) IL222878A (sr)
LT (1) LT2566327T (sr)
MA (1) MA34284B1 (sr)
ME (1) ME02757B (sr)
MX (1) MX2012012966A (sr)
MY (1) MY184101A (sr)
NZ (1) NZ603454A (sr)
PE (1) PE20130647A1 (sr)
PH (1) PH12012502194A1 (sr)
PL (1) PL2566327T3 (sr)
PT (1) PT2566327T (sr)
RS (1) RS55874B1 (sr)
SG (1) SG185431A1 (sr)
SI (1) SI2566327T1 (sr)
SM (1) SMT201700245T1 (sr)
UA (1) UA110112C2 (sr)
WO (1) WO2011140324A1 (sr)
ZA (1) ZA201208447B (sr)

Families Citing this family (124)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2566328B1 (en) 2010-05-07 2015-03-04 GlaxoSmithKline LLC Indazoles
WO2011160206A1 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Morin Ryan D Biomarkers for non-hodgkin lymphomas and uses thereof
US9175331B2 (en) 2010-09-10 2015-11-03 Epizyme, Inc. Inhibitors of human EZH2, and methods of use thereof
AU2011298987B2 (en) 2010-09-10 2017-09-28 Epizyme, Inc. Inhibitors of human EZH2, and methods of use thereof
JP5908493B2 (ja) * 2010-12-01 2016-04-26 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ インドール
EP2681216B1 (en) 2011-02-28 2017-09-27 Epizyme, Inc. Substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds
JO3438B1 (ar) * 2011-04-13 2019-10-20 Epizyme Inc مركبات بنزين مستبدلة بأريل أو أريل غير متجانس
AU2013203641B2 (en) * 2011-04-13 2014-08-21 Epizyme, Inc. Aryl-or heteroaryl-substituted benzene compounds
TWI598336B (zh) 2011-04-13 2017-09-11 雅酶股份有限公司 經取代之苯化合物
CA2850570A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Glaxosmithkline Llc Methods of treating cancer
KR20140095073A (ko) * 2011-11-04 2014-07-31 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 (넘버 2) 리미티드 치료 방법
WO2013075083A1 (en) 2011-11-18 2013-05-23 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
WO2013075084A1 (en) * 2011-11-18 2013-05-23 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
SG10201608528YA (en) 2011-12-21 2016-12-29 Novira Therapeutics Inc Hepatitis b antiviral agents
CA2862289C (en) * 2012-02-10 2019-11-26 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
ES2718900T3 (es) 2012-03-12 2019-07-05 Epizyme Inc Inhibidores de EZH2 humana y métodos de uso de los mismos
WO2013140148A1 (en) 2012-03-19 2013-09-26 Imperial Innovations Limited Quinazoline compounds and their use in therapy
BR112014025508B1 (pt) 2012-04-13 2020-11-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. forma de sal de um inibidor de histona metiltransferase ezh2 humana
US9562041B2 (en) 2012-05-16 2017-02-07 Glaxosmithkline Llc Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
EP2861988B1 (en) 2012-06-14 2019-05-22 The Whitehead Institute for Biomedical Research Genome-wide method of assessing interactions between chemical entities and their target molecules
JP2015533782A (ja) 2012-08-28 2015-11-26 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー スルファモイル−アリールアミド及びｂ型肝炎の治療のための薬剤としてのその使用
JP6254169B2 (ja) * 2012-09-28 2017-12-27 ファイザー・インク ベンズアミドおよびヘテロベンズアミド化合物
US9688665B2 (en) 2012-10-15 2017-06-27 Epizyme, Inc. Methods of treating cancer
JP6461803B2 (ja) 2012-10-15 2019-01-30 エピザイム，インコーポレイティド 置換ベンゼン化合物
JP2016503009A (ja) * 2012-12-13 2016-02-01 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ Ｚｅｓｔｅホモログ２エンハンサー阻害剤
EP2934531A4 (en) * 2012-12-19 2016-06-15 Glaxosmithkline Llc COMBINATION
UA111305C2 (uk) 2012-12-21 2016-04-11 Пфайзер Інк. Конденсовані лактами арилу та гетероарилу
US9701666B2 (en) 2012-12-21 2017-07-11 Epizyme, Inc. 1,4-pyridone bicyclic heteroaryl compounds
PL2953941T3 (pl) * 2013-02-11 2017-11-30 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulatory enzymów modyfikujących metyl, ich kompozycje i zastosowania
EP2961732B1 (en) 2013-02-28 2017-04-12 Janssen Sciences Ireland UC Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
WO2014165128A2 (en) * 2013-03-12 2014-10-09 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis b antiviral agents
WO2014153030A2 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Genentech, Inc. Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance
WO2014153235A2 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
SG11201506972PA (en) 2013-03-14 2015-10-29 Epizyme Inc Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
EP2970133B1 (en) 2013-03-14 2018-10-24 Epizyme, Inc. Pyrazole derivatives as prmt1 inhibitors and uses thereof
WO2014144659A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Epizyme, Inc. Pyrazole derivatives as prmt1 inhibitors and uses thereof
US8952026B2 (en) 2013-03-14 2015-02-10 Epizyme, Inc. PRMT1 inhibitors and uses thereof
US9365527B2 (en) 2013-03-14 2016-06-14 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
JP2016514164A (ja) 2013-03-14 2016-05-19 エピザイム，インコーポレイティド アルギニンメチルトランスフェラーゼ阻害剤としてのピラゾール誘導体およびその使用
US9133189B2 (en) 2013-03-14 2015-09-15 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
WO2014153208A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9120757B2 (en) 2013-03-14 2015-09-01 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
WO2014151142A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
WO2014155301A1 (en) * 2013-03-26 2014-10-02 Piramal Enterprises Limited Substituted bicyclic compounds as inhibitors of ezh2
AU2014247138B2 (en) 2013-04-03 2018-06-28 Janssen Sciences Ireland Uc N-phenyl-carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
NZ630205A (en) 2013-04-30 2017-03-31 Glaxosmithkline Intellectual Property (No 2) Ltd Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
CA2909742C (en) 2013-05-17 2020-08-04 Janssen Sciences Ireland Uc Sulphamoylthiophenamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
EP3004096A1 (en) * 2013-06-06 2016-04-13 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
ES2640386T3 (es) 2013-07-10 2017-11-02 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Potenciador de inhibidores del homólogo Zeste 2
ES2774749T3 (es) 2013-07-25 2020-07-22 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Derivados de pirrolamida sustituidos con glioxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis B
WO2015023915A1 (en) * 2013-08-15 2015-02-19 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Indole derivatives as modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
EA038869B1 (ru) 2013-10-16 2021-10-29 Эпизим, Инк. Кристаллические формы гидрохлорида n-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(этил(тетрагидро-2h-пиран-4-ил)амино)-4-метил-4'-(морфолинометил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамида, фармацевтические композиции на их основе и способы их применения
JP6452119B2 (ja) 2013-10-23 2019-01-16 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー カルボキサミド誘導体およびｂ型肝炎の処置のための医薬品としてのその使用
US9822103B2 (en) 2013-11-22 2017-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of lysine methyl transferase
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
KR20160128305A (ko) 2014-02-05 2016-11-07 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 Hbv 감염의 치료를 위한 병용 요법
CA2932551A1 (en) 2014-02-06 2015-08-13 Janssen Sciences Ireland Uc Sulphamoylpyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
WO2015120372A2 (en) * 2014-02-10 2015-08-13 University Of Rochester Compositions and methods to inhibit ezh2 for the treatment of cardiovascular diseases
US20160361309A1 (en) 2014-02-26 2016-12-15 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Methods of treating cancer patients responding to ezh2 inhibitor gsk126
WO2015143424A2 (en) * 2014-03-21 2015-09-24 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Methods of treating cancer
CN105037360B (zh) * 2014-04-28 2016-08-17 四川大学 吡啶酮衍生物及其制备方法和用途
CN105017221B (zh) * 2014-04-30 2019-05-28 中国医学科学院药物研究所 苯并咪唑衍生物及其制法和药物组合物与用途
BR112016029612B1 (pt) 2014-06-17 2021-01-19 Pfizer Inc. compostos de di-hidroisoquinolinona substituídos
US20170217941A1 (en) * 2014-06-25 2017-08-03 Epizyme, Inc. Substituted benzene and 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds
CN107148419A (zh) * 2014-10-28 2017-09-08 葛兰素史密斯克莱知识产权（第2 号）有限公司 Zeste增强子同源物2抑制剂
WO2016073956A1 (en) * 2014-11-06 2016-05-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Ezh2 inhibitors and uses thereof
AR102767A1 (es) 2014-12-05 2017-03-22 Lilly Co Eli Inhibidores de ezh2
WO2016102493A1 (en) * 2014-12-22 2016-06-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Imidazopyridine ezh2 inhibitors
PL3237418T3 (pl) * 2014-12-23 2019-07-31 Novartis Ag Związki triazolopirymidyny i ich zastosowania
WO2016101956A2 (en) 2014-12-23 2016-06-30 University Of Copenhagen Treatment of cancer by inhibiting ezh2 activity
CN107847762A (zh) 2015-03-19 2018-03-27 诺维拉治疗公司 氮杂环辛烷和氮杂环壬烷衍生物以及治疗乙型肝炎感染的方法
WO2016164463A1 (en) 2015-04-07 2016-10-13 The General Hospital Corporation Methods for reactivating genes on the inactive x chromosome
WO2016201328A1 (en) * 2015-06-10 2016-12-15 Epizyme, Inc. Ezh2 inhibitors for treating lymphoma
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
SG10201909199PA (en) 2015-08-24 2019-11-28 Epizyme Inc Method for treating cancer
TW201718598A (zh) 2015-08-27 2017-06-01 美國禮來大藥廠 Ｅｚｈ２抑制劑
WO2017040190A1 (en) 2015-08-28 2017-03-09 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of (r)-n-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-methyl-1-(1-(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl)ethyl)-1h-indole-3-carboxamide
HK1259410A1 (zh) 2015-09-29 2019-11-29 诺维拉治疗公司 乙型肝炎抗病毒剂的晶体形式
CA3000983A1 (en) 2015-10-06 2017-04-13 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Method of treating medulloblastoma with an ezh2 inhibitor
EP3371601A1 (en) 2015-11-05 2018-09-12 Epizyme Inc Flow cytometry for monitoring histone h3 methylation status
JP6828229B2 (ja) * 2015-11-19 2021-02-10 ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッドＪｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． ベンゾフラン誘導体、その製造方法および医薬におけるその使用
CA3011186A1 (en) 2016-01-29 2017-08-03 Epizyme, Inc. Combination therapy for treating cancer
CA3013630A1 (en) 2016-02-10 2017-08-17 Wake Forest University Health Sciences Model system of liver fibrosis and method of making and using the same
CN109195593A (zh) 2016-03-15 2019-01-11 奥莱松基因组股份有限公司 用于治疗实体瘤的lsd1抑制剂的组合
EP3848026A1 (en) 2016-04-15 2021-07-14 Novira Therapeutics Inc. Combinations and methods comprising a capsid assembly inhibitor
WO2017184999A1 (en) 2016-04-22 2017-10-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Ezh2 inhibitors and uses thereof
CN105777718B (zh) * 2016-04-27 2019-03-19 上海应用技术学院 潜在ezh2小分子抑制剂及其合成方法
US10987353B2 (en) 2016-05-04 2021-04-27 The Wistar Institute Of Anatomy And Biology Methods of treating cancers overexpressing CARM1 with EZH2 inhibitors and platinum-based antineoplastic drugs
MA45406A (fr) 2016-06-17 2019-04-24 Epizyme Inc Inhibiteurs d'ezh2 pour traiter le cancer
EP3472161B1 (en) * 2016-06-20 2020-03-25 Novartis AG Triazolopyridine compounds and uses thereof
CN107573327B (zh) * 2016-07-05 2020-03-31 四川大学 吲唑-甲酰胺-吡啶酮衍生物及其制备方法和用途
CN107573336B (zh) * 2016-07-05 2021-01-19 四川大学 苯并杂环-甲酰胺-吡啶酮衍生物及其制备方法和用途
US10457640B2 (en) 2016-10-19 2019-10-29 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of inhibitors of EZH2
US20200262813A1 (en) * 2016-11-11 2020-08-20 Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd. 1,5,7-trisubstituted isoquinoline derivatives, preparation thereof, and use thereof in medicines
WO2018086590A1 (zh) * 2016-11-11 2018-05-17 上海海雁医药科技有限公司 砜基取代的苯并杂环衍生物、其制法与医药上的用途
EP3548032A2 (en) 2016-12-02 2019-10-09 Epizyme, Inc. Combination therapy for treating cancer
EP3572095A4 (en) * 2017-01-19 2020-11-18 Daiichi Sankyo Company, Limited Pharmaceutical composition used for treatment of htlv-1-associated myelopathy
US10266542B2 (en) 2017-03-15 2019-04-23 Mirati Therapeutics, Inc. EZH2 inhibitors
US11642346B2 (en) 2017-03-31 2023-05-09 Epizyme, Inc. Combination therapy for treating cancer
WO2018231973A1 (en) 2017-06-13 2018-12-20 Epizyme, Inc. Inhibitors of ezh2 and methods of use thereof
CA3082287C (en) 2017-11-14 2023-02-28 Pfizer Inc. Ezh2 inhibitor combination therapies
HUE059536T2 (hu) 2018-01-31 2022-11-28 Mirati Therapeutics Inc PRC2-inhibitorok
CN110229151B (zh) * 2018-03-06 2021-09-10 上海海和药物研究开发股份有限公司 吲嗪类化合物、其制备方法及用途
WO2019175657A1 (en) 2018-03-14 2019-09-19 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Capsid assembly modulator dosing regimen
CN112399857A (zh) 2018-07-09 2021-02-23 盲人庇护基金会 Prc2亚单位的抑制治疗眼失调
CN113480525B (zh) * 2018-07-27 2024-02-27 苏州信诺维医药科技股份有限公司 多取代苯环化合物、制备方法及其用途
KR20210130753A (ko) 2019-02-22 2021-11-01 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 Hbv 감염 또는 hbv-유발성 질환의 치료에 유용한 아미드 유도체
CN113773304B (zh) * 2019-02-25 2023-03-10 江苏豪森药业集团有限公司 抗耐药抗肿瘤egfr抑制剂的制备方法
US12421228B2 (en) 2019-04-22 2025-09-23 Mirati Therapeutics, Inc. Naphthyridine derivatives as PRC2 inhibitors
AR119732A1 (es) 2019-05-06 2022-01-05 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Derivados de amida útiles en el tratamiento de la infección por vhb o de enfermedades inducidas por vhb
CN114269748A (zh) 2019-06-05 2022-04-01 米拉蒂医疗股份有限公司 作为用于治疗癌症的PRC2抑制剂的咪唑并[1,2-c]嘧啶衍生物
EP4003532B1 (en) 2019-07-24 2024-09-04 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 7-chloro-2-(4-(3-methoxyazetidin-1-yl)cyclohexyl)-2,4-dimethyl-n-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
KR20220066892A (ko) 2019-08-22 2022-05-24 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 Ｔ 세포 요법 및 제스트 동족체 2의 인핸서 (ｅｚｈ2) 억제제의 병용 요법 및 관련 방법
US12006232B2 (en) 2020-06-09 2024-06-11 Rapid Water Technology LLC Water processing apparatus
WO2022133046A2 (en) * 2020-12-16 2022-06-23 Ifm Due, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity
CN113307765A (zh) * 2021-05-24 2021-08-27 上海泰坦科技股份有限公司 吡啶甲胺类化合物及其制备方法
EP4392034A1 (en) 2021-08-25 2024-07-03 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Use of ezh2 inhibitors for the treatment of aortic valve stenosis
WO2023111810A1 (en) 2021-12-14 2023-06-22 Pfizer Inc. Combination therapies and uses for treating cancer
US20250276079A1 (en) 2022-04-27 2025-09-04 Daiichi Sankyo Company, Limited COMBINATION OF ANTIBODY-DRUG CONJUGATE WITH EZH1 and/or EZH2 INHIBITOR
CN117088810A (zh) * 2023-06-27 2023-11-21 海南医学院 3-氰基吡啶酮化合物的串联合成方法
CN117362277B (zh) * 2023-10-13 2025-02-11 沈阳药科大学 含咪唑啉酮结构的苯甲酰胺类化合物及其制备方法和应用
CN118745144A (zh) * 2024-06-21 2024-10-08 辽宁大学 新型ezh2抑制剂化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2584713B1 (fr) 1985-07-11 1988-09-09 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'indole carboxamide, leurs sels, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
DE10022925A1 (de) * 2000-05-11 2001-11-15 Basf Ag Substituierte Indole als PARP-Inhibitoren
JP4869068B2 (ja) * 2003-06-19 2012-02-01 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化合物
PE20060748A1 (es) 2004-09-21 2006-10-01 Smithkline Beecham Corp Derivados de indolcarboxamida como inhibidores de quinasa ikk2
WO2008104055A1 (en) * 2007-02-26 2008-09-04 Merck Frosst Canada Ltd. Indole and indoline cyclopropyl amide derivatives as ep4 receptor antagonists
PE20081889A1 (es) 2007-03-23 2009-03-05 Smithkline Beecham Corp Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2
WO2009006577A2 (en) * 2007-07-03 2009-01-08 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for inhibiting ezh2
AR070398A1 (es) * 2008-02-22 2010-03-31 Gruenenthal Chemie Derivados sustituidos de indol
CN102369204A (zh) * 2008-09-26 2012-03-07 新加坡科技研究局 3-脱氮瓶菌素衍生物
EP2566328B1 (en) * 2010-05-07 2015-03-04 GlaxoSmithKline LLC Indazoles
ES2528269T3 (es) * 2010-05-07 2015-02-06 Glaxosmithkline Llc Azaindazoles
EP2681216B1 (en) * 2011-02-28 2017-09-27 Epizyme, Inc. Substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US9649307B2 (en) 2017-05-16
MX2012012966A (es) 2013-01-22
US20160296518A1 (en) 2016-10-13
US8536179B2 (en) 2013-09-17
SI2566327T1 (sl) 2017-07-31
IL222878A0 (en) 2012-12-31
US20130345200A1 (en) 2013-12-26
DOP2012000282A (es) 2013-02-28
US20150141436A1 (en) 2015-05-21
PL2566327T3 (pl) 2017-09-29
EP3246027A1 (en) 2017-11-22
MA34284B1 (fr) 2013-06-01
WO2011140324A1 (en) 2011-11-10
NZ603454A (en) 2014-06-27
DK2566327T3 (en) 2017-05-08
EP2566327B1 (en) 2017-03-29
AU2011248068A1 (en) 2012-12-20
PH12012502194A1 (en) 2014-09-05
JP2013525498A (ja) 2013-06-20
US20130053397A1 (en) 2013-02-28
JP5864545B2 (ja) 2016-02-17
LT2566327T (lt) 2017-05-25
EP2566327A4 (en) 2013-12-11
SMT201700245T1 (it) 2017-07-18
CA2798622C (en) 2016-11-15
CN102970869B (zh) 2014-07-16
US9114141B2 (en) 2015-08-25
SG185431A1 (en) 2012-12-28
HUE034787T2 (en) 2018-02-28
EA023788B1 (ru) 2016-07-29
CR20120565A (es) 2013-02-20
CL2012003110A1 (es) 2013-03-08
CN102970869A (zh) 2013-03-13
US20150313887A1 (en) 2015-11-05
KR20130062290A (ko) 2013-06-12
MY184101A (en) 2021-03-18
US9402836B2 (en) 2016-08-02
BR112012028556A2 (pt) 2014-04-01
IL222878A (en) 2016-11-30
PT2566327T (pt) 2017-05-26
CY1119006T1 (el) 2018-01-10
CA2798622A1 (en) 2011-11-10
EA201291194A1 (ru) 2013-04-30
AU2011248068B2 (en) 2014-09-11
ME02757B (me) 2018-01-20
PE20130647A1 (es) 2013-06-26
UA110112C2 (uk) 2015-11-25
US8975291B2 (en) 2015-03-10
ZA201208447B (en) 2013-07-31
EP2566327A1 (en) 2013-03-13
HRP20170736T1 (hr) 2017-07-28
ES2627085T3 (es) 2017-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS55874B1 (sr) Indoli
EP2755962B1 (en) Azaindazoles
JP5908493B2 (ja) インドール
US9018382B2 (en) Indazoles
AU2014288839B2 (en) Enhancer of Zeste Homolog 2 inhibitors
JP2013527173A (ja) アザインダゾール
KR20150095779A (ko) 제스트 인핸서 상동체 2 억제제
HK1175946A (en) Indoles
HK1175946B (en) Indoles