RS55617B1 - Kombinovane kompozicije adenozinskih a1 agonista i inhibitora ugljene anhidraze za snižavanje intraokularnog pritiska - Google Patents

Description

POVEZANE PRIJAVE

[0001]Ova prijava se poziva na prioitet U.S. Provizione prijave Br. 61/315,731, podnete 19 marta, 2010.

TEHNIČKA OBLAST PRONALASKA

[0002]Ovde je obezbeđena farmaceutska kompozicija ili komplet koji obuhvata kombinaciju analoga inhibitora ugljene anhidraze i adenozin Aireceptor agonista kako je definisano u pratećim patentnim zahtevima. Ovde je takođe opisan postupak snižavanja intraokularnog pritiska (IOP) kod subjekta primenom takve kombinacije ili kompleta. U određenom ostvarenju, ovde je obezebeđena kombinacija dorzolamida, na tržištu poznat pod brendom Trusopt™, i Jedinjenja A.

POZADINA OVOG PRONALASKA

[0003]Glaukom se odnosi na grupu optičkih neuropatija koje su okarakterisane gubitkom retinalnih ganglijskih ćelija i atrofijom optičkog nerva sa rezultantnim gubitkom vizuelnog polja. Ova bolest je vodeći uzrok nepovratnog slepila širom sveta i drugi vodeći uzrok slepila, iza katarakti. Klinička ispitivanja su pokazala da je povišeni intraokularni pritisak (IOP) glavni rizik za glaukom i potvrdila su ulogu snižavanja IOP vođenju glaukoma.

[0004]Glaukom je klasifikovan prema tri parametra: 1) osnovni uzrok,tj.,primarni (idiopatski) ili sekundarni (povezan sa nekim drugim očnim ili sistemskim stanjima); 2) stanje prednjeg ugla komore,tj.,otvorenog ugla (otvoreni pristup oticanja vodene očne tečnosti ka trabekularnoj mrežnjači) ili zatvorenog ugla (suženi ugao; trabekularna mrežnjača je blokirana apozicijom perifernog irisa i rožnjače); i 3) hroničnost,tj.,akutni ili hronični. lako sekundarni oblici glaukoma sa čistim etiologijama postoje( npr.,pseudoeksfoliacija i disperzija pigmenata), najčešći oblik glaukoma je primarni glaukom otvorenog ugla (POAG).

[0005]Očna hipertenzija (OHT) je stanje u kojem je IOP povišen, ali nisu primećeni glaukomatozni nalazi (Bell, 2005). Ispitivanje očne hipertenzije pokazalo je da pacijenti sa OHT imaju ukupan rizik od 10% od razvijanja tokom 5 godina glaukoma i da se taj rizik može prepoloviti od strane institucije medicinskog tretiranja koja snižava IOP.

[0006]Shodno tome, još uvek postoji potreba za efektivnim tretiranjem protiv takvih poremećaja.

SUŠTINA OVOG PRONALASKA

[0007]U prvom aspektu obezbeđena je oftalmološka kombinacija koja obuhvata i) adenozin Aireceptor agonist, određenije jedinjenje A, i ii) inhibitor ugljene anhidraze za upotrebu u snižavanju intraokularnog pritiska u oku subjekta.

[0008]Inhibitor ugljene anhidraze je odabran od dorzolamida, brinzolamida ili acetazolamida.

[0009]U još jednom ostvarenju inhibitor ugljene anhidraze je dorzolamid.

[0010]Jedinjenja formule (I) imaju sledeću strukturu:

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli;

gde

A je -CH2OH, -(CH2)nON02ili -CH2OSO3H; gde n = 1-6;

BiCsu -OH;

Dje

A i B sutransu odnosu jedan na drugi;

B i C suc/su odnosu jedan na drugi;

C i D su c/s ili trans u odnosu jedan na drugi;

R1 je -H, -C1-C10alkil, -aril, -3- do 7-člani monociklični heterocikl, -8- do 12-člani biciklični heterocikl, -C3-C8monociklični cikloalkil, -C3-C8monociklični cikloalkenil, -C8-C12biciklični cikloalkil, -C8-G2 biciklični cikloalkenil -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkil), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkenil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkil), -(ChhMCs-Cn biciklični cikloalkenil), ili -(CH2)n-aril;

R2 je -H, halo, -CN, -NHR<4>, -NHC(0)R<4>, -NHC(0)OR<4>, -NHC(0)NHR<4>, -NHNHC(0)R<4>, -NHNHC(0)OR4, - NHNHC(0)NHR<4>, ili -NH-N=C(R<6>)R<7>;

R4 je -C1-C15alkil, -aril, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-(3- do 7-člani monociklični heterocikl), -(CH2)n-(8- do 12-člani biciklični heterocikl), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkil), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkenil), -

(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkil), -(CH2)n-(Cs-Ci2biciklični cikloalkenil), -CeC-(G-Cioalkil) ili-C=C-aril;

R6 je -C1-C10alkil, -aril, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-(3- do 7-člani monociklični heterocikl), -(CH2)n-(8- do 12-člani biciklični heterocikl), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkil), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkenil), -

(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkil), -(CH2)n-(Cs-Ci2biciklični cikloalkenil), -(CH2)n-(C3-Csmonociklični cikloalkenil), -fenilen-(CH2)nCOOH, ili -fenilen-(CH2)nCOO-(Ci-Cio alkil); i

R7 je -H, -C1-C10alkil, -aril, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-(3- do 7-člani monociklični heterocikl), -(CH2)n-(8- do 12-člani biciklični heterocikl), -(CH2)n-(C3-Csmonociklični cikloalkil), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkenil), -

(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkenil) ili -(CH2)n-(Cs-Ci2biciklični cikloalkil), a svako n je nezavisno ceo broj koji se kreće od 1 do 5.

[0011]Ovde su takođe opisana jedinjenja formule (I), gde

A je -(CH2)nON02;

R1 je -3- do 7-člani monociklični heterocikl, -C3-C8monociklični cikloalkil, ili -C8-C12biciklični cikloalkil; R2je -H ili halo; i

C i D sutransu odnosu jedan na drugi.

[0012]Ovde su takođe opisana jedinjenja formule (I), gde

R1 je -C3-C8monociklični cikloalkil; i

R<2>je-H.

[0013]Prema ovom pronalasku, jedinjenje formule (I) je

JedinjenjeA

((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(ciklopentilamino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroksitetrahidrofuran-2-il)metil nitrat,

[0014]Ovde su takođe opisana sledeća jedinjenja B-J, koja nisu deo ovog pronalaska.

Jedinjenje B

((2R,3S,4R,5R)-5-(2-hloro-6-(ciklopentilamino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroksitetrahidrofuran-2-il)m nitrat,

[0015]

Jedinjenje C

natrijum ((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(ciklopentilamino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroksitetrahidrofuran-2-il)metil sulfat,

[0016]

Jedinjenje I)

((2R,3S,4R,5R)-3,4-dihidroksi-5-(6-(tetrahidrofuran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il)metil nitrat,

[0017]

Jedinjenje K

((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(cikloheksilamino)-9H-puri^ nitrat,

[0018]

Jedinjenje F

((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(bicikl-[2.2.1]-heptan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroksitetrahidrofuran-2-il)metil nitrat,

[0019]

Jedinjenje G

natrijum ((2R,3S,4R,5R)-5-(2-hloro-6-(cikloheksilamino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroksitetrahidrofuran-2-il)metil sulfat

[0020]

Jedinjenje II

((2R,3S,4R,5R)-5-(2-hloro-6-(cikloheksilamino)-9H-purin-9-il)-3,4-diM nitrat

[0021]

Jedinjenje I

(2R,3R,4S,5R)-2-(6-(ciklopentilamino)-9H-purin-9-il)-5-(hidroksimetil)tetrahidrofuran-3,4-diol (N6 ciklopentil adenozin (CPA))

[0022]

Jedinjenje J

[0023](2R,3R,4S,5R)-2-(2-hloro-6-(ciklopentilarnino)-9H-purin-9-il)-5-(hidroksimetil)tetrahidrofuran-3,4-diol (N6 ciklopentil adenozin (CCPA));

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0024]Prema ovom pronalasku adenozin Aiagonist je Jedinjenje A: ((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(ciklopentilamino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroksitetrahidrofuran-2-il)metil nitrat. U još jednom ostvarenju Aiagonist nanosi se na oko subjekta simultano, odvojeno ili sekvencijalno sa nanošenjem inhibitora ugljene anhidraze na oko subjekta.

[0025]U daljem ostvarenju kombinacija je postignuta nanošenjem oko 0.05 mg/ml do oko 7.0 mg/ml Aiagonista sa oko2%inhibitora ugljene anhidraze na oko subjekta od 1 do 4 puta dnevno .

[0026]U daljem ostvarenju kombinacija je postignuta nanošenjem oko 20-700u.g Ai agonista na oko subjekta od 1 do 2 puta dnevno.

[0027]U daljem ostvarenju kombinacija je postignuta nanošenjem oko 20-350u.g Ai agonista na oko subjekta od 1 do 2 puta dnevno.

[0028]U jednom ostvarenju Aiagonist i inhibitor ugljene anhidraze primenjuju topikalno kao jedna ili više kapi na oko subjekta.

[0029]Ovde je opisan postupak za redukovanje IOP i povezanih bolesti i stanja izazvanih povišenim IOP kod subjekta nanošenjem efektivne količine kombinacije kakva je prethodno definisana na pogođeno oko subjekta.

[0030]U jednom ostvarenju bolesti i stanja izazvana povišenim IOP kod čoveka, odabrana su iz grupe koju čine OHT, i POAG.

[0031]U daljem aspektu obezbeđen je komplet koja obuhvata i) adenozin Aireceptor agonist i ii) inhibitor ugljene anhidraze kakvi su definisani u pratećim patentnim zahtevima za upotrebu u snižavanju povišenog intraokularnog pritiska u oku subjekta.

[0032]U kompletu prema ovom pronalasku, adenozin Aiagonist je Jedinjenje A, ((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(ciklopentilamino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroksitetrahidrofuran-2-il)metil nitrat li njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0033]U nekim ostvarenjima, oftalmološka kombinacija uključuje ((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(ciklopentilamino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroksitetrahidrofuran-2-il)metil nitrat i dorzolamid ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, za upotrebu u snižavanju povišenog intraokularnog pritiska u oku subjekta.

[0034]U drugom aspektu, opis se odnosi na postupak tretiranja očnog poremećaja kod subjekta, koji obuhvata nanošenje na oko subjekta, neke efektivne količine oftalmološke kombinacije koja obuhvata jedinjenje formule (I) i inhibitor ugljene anhidraze ili njihove farmaceutski prihvatljive soli kako je definisano u pratećim patentnim zahtevima.

[0035]Tretiranje očnog poremećaja kod subjekta, uključuje nanošenje na oko subjekta, neke efektivne količine oftalmološke kombinacije koja obuhvata ((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(ciklopentilamino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroksitetrahidrofuran-2-il)metil nitrat i dorzolamid ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0036]U još jednom aspektu, pronalazak se odnosi na upotrebu kombinacije inhibitora ugljene anhidraze i adenozin Aireceptor agonista definisani u patentnim zahtevima, a za proizvodnju leka za tretiranje očnog poremećaja kod subjekta.

[0037]U nekim opisima upotrebe, očni poremećaj je odabran od glaukoma, povišenog intraokularnog pritiska i očne hipertenzije.

[0038]U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje oftalmološku farmaceutsku kompoziciju koja uključuje dorzolamid, adenozin Aireceptor agonist, i farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijens.

[0039]U određenim ostvarenjima farmaceutske kompozicije, farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijens odabran je grupe koju čine: oftalmološki prihvatljivi prezervativi, surfaktanti, pojačivači viskoziteta, pojačivači prodiranja, agensi za geliranje, hidrofobne baze, nosači, puferi, natrijum hlorid, i voda.

[0040]Prethodni kratak opis široko opisuje karakteristike i tehničke prednosti određenih ostvarenja ovog pronalaska. Dalje tehničke prednosti biće opisane u detaljnom opisu ovog pronalaska koji sledi. Nove osobine za koje se smatra da su karakteristike ovog pronalaska bolje će se razumeti iz detaljnog opisa ovog pronalaska kada se uzme u vezi sa bilo kojim pratećim crtežom i primerima.

KRATAK OPIS CRTEŽA

[0041]FIG. 1: prikazuje grafik za period od 8 sati snižavanja u IOP (mmHg) kod normotenzivnih majmuna nakon očnog doziranja od 100 mcg samog Jedinjenja A u 0 sati, i očnog doziranja samog inhibitora ugljene anhidraze (Trusopt, 2%) u 0 sati u poređenju sa snižavanjem u IOP nakon očnog doziranja oba i 100 mcg Jedinjenja A i inhibitora ugljene anhidraze (Trusopt, 2%) u 0 sati. FIG. 2: prikazuje grafik za period od 8 sati snižavanja u IOP (% promene od osnovne linije) kod normotenzivnih majmuna nakon očnog doziranja od 100 mcg samog Jedinjenja A u 0 sati, i očnog doziranja samog inhibitora ugljene anhidraze (Trusopt, 2%) u 0 sati u poređenju sa snižavanjem u IOP nakon očnog doziranja oba i 100 mcg Jedinjenja A i inhibitora ugljene anhidraze (Trusopt, 2%) u 0 sati.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0042]Dorzolamid se koristi kao topikalni oftalmološki lek za kontrolisanje progresije glaukoma otvorenog ugla ili očne hipertenzije redukovanjem intraokularnog pritiska. Smatra se da inhibicija ugljene anhidraze II u cilijarnim procesima oka smanjuje lučenje očne tečnosti, usporavanjem formiranja bikarbonatnih jona sa naknadnom redukcijom natrijuma i fluidnog transporta. Inhibitori ugljene anhidraze, kao što je, na primer, dorzolamid, mogu se pripremiti primenom sintetičkih procedura opisanih u US patentima 7,576,122; 7,563,816; 7,528,163; 7,494,983; 7,279,490 i 6,864,383.

[0043]Dorzolamid je inhibitior ugljene anhidraze II i ima sledeću hemijsku strukturu:

[0044]Adenozin je purinski nukleozid koji moduliše mnoge fiziološke procese. Ćelijsko signaliziranje adenozinom odvija se kroz četiri podtipa adenozinskog receptora: Ai, A2a, A2b, i A3kako je prijavljeno od strane Ralevic i Burnstock (Pharmacol Rev. 50:413-492,1988) i Fredholm BB et al (Pharmacol Rev. 53:527-552, 2001). U oku, adenozinski Aireceptor agonisti snižavaju IOP kod miševa, zečeva i majmuna (Tian B et al. Exp Oko Res. 64:979-989,1997; Crosson CE. J Pharmacol Exp Ther. 273: 320-326,1995; i Avila MY et al. Br J Pharmacol. 134:241-245, 2001). lako ostale publikacije označavaju da adenozinski Aireceptor agonisti u oku ciljaju konvencionalnu putanju oticanja kroz travekularnu mrežnjaču (Husain S et al. J Pharmacol ExpTher. 320: 258-265, 2007), snižavanje IOP putem drugih putanja nije isključeno.

[0045]Sprovedena su klinička ispitivanja sa adenozin Aireceptor agonistima. Ova ispitivanja opisana su u ko-prijavama na čekanju, USSN 61/219,990 i 61/174,655. Pokazana je klinički značajana redukcija intraokularnog pritiska primenom adenozinskog Ai receptor agonista kod humanih subjekata sa POAG ili

OHT.

[0046]Jedinjenje A je adenozin Aireceptor agonist i ima strukturu:

[0047]Ovde je opisana kombinacija terapeutskih agenasa i davanje kombinacije agenasa radi tretiranja očnog poremećaja kao što je, na primer, glaukom, povišeni intraokularni pritisak ili očna hipertenzija. Kako se ovde koristi, "kombinacija agenasa" i slični izrazi odnose se na kombinaciju dve vrste agenasa: (1) inhibitor ugljene anhidraze, kao što je, na primer, dorzolamid i/ili farmakološki aktivni metaboliti, soli, solvati i racemati dorzolamida i (2) adenozin Aireceptor agonista, kao što je, na primer, jedinjenje A, i/ili farmakološki aktivni metaboliti, soli, solvati i racemati Jedinjenja A. Farmakološki aktivni metaboliti uključuju one koji su neaktivni ali se konvertuju u farmakološki aktivne oblike u telu nakon davanja.

[0048]Ovaj pronalazak definisan je i ograničen obimom priloženih patentnih zahteva.

[0049]U jednom ostvarenju, ovde je obezbeđena oftalmološka kombinacija ili komplet za upotrebu u snižavanju intraokularnog pritiska, koja obuhvata i) adenozin Aireceptor agonist koji je jedinjenje A i ii) inhibitor ugljene anhidraze za upotrebu u snižavanju povišenog intraokularnog pritiska u oku subjekta.

[0050]Inhibitor ugljene anhidraze je odabran od dorzolamida, brinzolamida ili acetazolamida. U još jednom ostvarenju inhibitor ugljene anhidraze je dorzolamid.

[0051]U još jednom ostvarenju, ovde je opisan postupak tretiranja OHT, koji obuhvata nanošenje na pogođeno oko subjekta efektivne količine kombinacije Jedinjenja A i dorzolamida. U još jednom ostvarenju, ovde je obezbeđen postupak tretiranja POAG, koji obuhvata nanošenje na pogođeno oko subjekta efektivne količine kombinacije Jedinjenja A i dorzolamida. U jednom ostvarenju kombinacije, oko 0.05 mg/ml do oko 7.0 mg/ml Jedinjenja A nanosi se na pogođeno oko subjekta od 1 do 4 puta dnevno. U jednom ostvarenju, oko 20-700u.g Jedinjenja A nanosi se na pogođeno oko subjekta od 1 do 4 puta dnevno. U jednom ostvarenju, oko 20-350u.g Jedinjenja A nanosi se na pogođeno oko subjekta od 1 do 4 puta dnevno. Jedinjenje A može se nanositi u kapima,npr.,1 do 2 kapi. U jednom ostvarenju oko 2% inhibitor ugljene anhidraze nanosi se na pogođeno oko. U jednom ostvarenju subjekat je čovek.

[0052]Prepoznato je da jedinjenja Formule I mogu da sadrže jedan ili više hiralnih centara.

[0053]Nadalje, određena ostvarenja ovog pronalaska obuhvataju farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja A.

[0054]Farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju, ali nisu ograničene na, rastvorljive ili dispergujuće oblike jedinjenja A koji su pogodni za tretiranje bolesti bez nepotrebnih neželjenih efekata kao što su alergijske reakcije ili toksičnost. Reprezentativne farmaceutski prihvatljive soli uključuju, ali nisu ograničene na, adicione soli sa kiselinom kao što su acetat, citrat, benzoat, laktat, ili fosfat i adicione soli sa bazom kao što su litijum, natrijum , kalijum, ili aluminijum.

DEFINICIJE

[0055]Kako se ovde koristi, izraz "Aiagonist" označava neki Aiagonist koji ima afinitet prema Aireceptoru dok simultano ima snižen afinitet prema A2i A3adenozinskim receptorima. Jedinjenja A do J kako su ovde opisana imaju afinitete prema Aireceptoru značajno veće od njihovih respektivnih afiniteta prema A2ai A3receptorima. Podaci Aiselektivnosti za jedinjenja A do J sumirani su u donjoj Tabeli.

[0056]Izraz "G-C15 alkil" kako se ovde koristi odnosi se na ravni ili razgranati lanac, zasićeni ugljovodonik koji ima od 1 do 15 atoma ugljenika. Reprezentativne G-Gs alkil grupe uključuju, ali nisu ograničene na metil, etil, propil, izopropil, butil, sec- butil, tert-buti, pentil, izopentil, neopentil, heksil, izoheksil, neoheksil, heptil, izoheptil, neoheptil, oktil, izooktil, neooktil, nonil, izononil, neononil, decil, izodecil, neodecil, undecil, dodecil, tridecil, tetradecil i pentadecil. U jednom ostvarenju, G-Gs alkil grupa je supstituisana sa jednom ili više od sledećih grupa: -halo, -0-(G-G alkil), -OH, -CN, -COOR', - OC(0)R', -N(R')2, -NHC(0)R' ili -C(0)NHR' grupama u kojima svako R' je nezavisno -H ili nesupstituisani - G-G alkil. Ukoliko nije naznačeno, G-Gs alkil je nesupstituisan.

[0057]Izraz "G-Go alkil" kako se ovde koristi odnosi se na ravni ili razgranati lanac, zasićeni ugljovodonik koji ima od 1 do 10 atoma ugljenika. Reprezentativne G-Go alkil grupe uključuju, ali nisu ograničene na metil, etil, propil, izopropil, butil, sec- butil, tert-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, izoheksil, neoheksil, heptil, izoheptil, neoheptil, oktil, izooktil, neooktil, nonil, izononil, neononil, decil, izodecil i neodecil. U jednom ostvarenju, G-Go alkil grupa je supstituisana sa jednom ili više od sledećih grupa: -halo, -0-(G-G alkil), -OH, -CN, -COOR', - OC(0)R', -N(R')2,-NHC(0)R' ili -C(0)NHR' grupama u kojima svako R' je nezavisno -H ili nesupstituisani-G-G alkil. Ukoliko nije naznačeno, G-Go alkil je nesupstituisan.

[0058]Izraz "G-G alkil" kako se ovde koristi odnosi se na ravni ili razgranati lanac; zasićeni ugljovodonik koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika. Reprezentativne G-G alkil grupe uključuju, ali nisu ograničene na metil, etil, propil, izopropil, butil, sec- butil, tert-buti, pentil, izopentil, neopentil, heksil, izoheksil, i neoheksil. Ukoliko nije naznačeno, C1-C6 alkil je nesupstituisan.

[0059]Izraz "aril" kako se ovde koristi odnosi se na fenil grupu ili nafthil grupu. U jednom ostvarenju, aril grupa je supstituisana sa jednom ili više od sledećih grupa: - halo, -0-(G-G alkil), -OH, -CN, -COOR', - OC(0)R', -N(R')2, -NHC(0)R' ili-C(0)NHR' grupama u kojima svako R' je nezavisno -H ili nesupstituisani -G-G alkil. Ukoliko nije naznačeno, aril je nesupstituisan.

[0060]Izraz "G-G monociklični cikloalkil" kako se ovde koristi je 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-člani zasićeni ne-aromatični monociklični prsten cikloalkila. Reprezentativne C3-C8monociklične cikloalkil grupe uključuju, ali nisu ograničene na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil. U jednom ostvarenju, C3-C8monociklična cikloalkil grupa je supstituisana sa jednom ili više od sledećih grupa: - halo, -0-(Ci-C6alkil), -OH, -CN, -COOR', -OC(0)R', -N(R')2, -NHC(0)R' ili-C(0)NHK' grupama u kojima svako R' je nezavisno -H ili nesupstituisani -G-C6 alkil. Ukoliko nije naznačeno, C3-C8monociklični cikloalkil je nesupstituisan.

[0061]Izraz "C3-C8monociklični cikloalkenil" kako se ovde koristi je 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-člani ne-aromatični monociklični karbociklični prsten koji ima najmanje jednu endocikličnu dvostruku vezu, ali koji nije aromatičan. Treba shvatiti da kada bilo koje dve grupe, zajedno sa atomom ugljenika za koje su prikačene obrazuju C3-Csmonocikličnu cikloalkenil grupu, atom ugljenika za koje su prikačene dve grupe ostaje tetravalentan. Reprezentativne C3-C8monociklične cikloalkenil grupe uključuju, ali nisu ograničene na, ciklopropenil, ciklobutenil, 1,3-ciklobutadienil, ciklopentenil, 1,3-ciklopentadienil, cikloheksenil, 1,3-cikloheksadienil, cikloheptenil, 1,3-cikloheptadienil, 1,4-cikloheptadienil, -1,3,5-cikloheptatrienil, ciklooktenil, 1,3-ciklooktadienil, 1,4-ciklooktadienil, -1,3,5-ciklooktatrienil. U jednom ostvarenju, C3-C8monociklična cikloalkenil grupa je supstituisana sa jednom ili više od sledećih grupa: - halo, -0-(Ci-C6alkil), -OH, -CN, -COOR', -OC(0)R', -N(R')2, -NHC(0)R' ili-C(0)NHR' grupama u kojima svako R' je nezavisno -H ili nesupstituisani -G-C6 alkil. Ukoliko nije naznačeno, C3-C8monociklični cikloalkenil je nesupstituisan.

[0062]Izraz "Cs-Ci2biciklični cikloalkil" kako se ovde koristi je 8-, 9-, 10-, 11- ili 12-člani zasićeni, ne-aromatični biciklični cikloalkilni sistem prstenova. • Reprezentativne Cs-Ci2biciklične cikloalkil grupe uključuju, ali nisu ograničene na, dekahidronaftalen, oktahidroinden, dekahidrobenzociklohepten, i dodekahidroheptalen. U jednom ostvarenju, Cg-Ci2biciklična cikloalkil grupa je supstituisana sa jednom ili više od sledećih grupa: -halo, -0-(G-C6 alkil), -OH, - CN, -COOR', -OC(0)R', -N(R')2,-NHC(0)R' ili - C(0)NHR' grupama u kojima svako R' je nezavisno -H ili nesupstituisani - G-C6 alkil. Ukoliko nije naznačeno, Ca-Ci2biciklični cikloalkil je nesupstituisan.

[0063]Izraz "Cg-G2 biciklični cikloalkenil" kako se ovde koristi je 8-, 9-, 10-, 11- ili 12-člani ne-aromatični biciklični cikloalkilni sistem prstenova, koji ima najmanje jednu endocikličnu dvostruku vezu. Treba shvatiti da kada bilo koje dve grupe, zajedno ili sa atomom ugljenika za koje su prikačene obrazuju Cg-Ci2bicikličnu cikloalkenil grupu, atom ugljenika za koje su prikačene ostaje tetravalentan. Reprezentativne Cg-G2 biciklične cikloalkenil grupe uključuju, ali nisu ograničene na, oktahidronaftalen, heksahidronaftalen, heksahidroinden, tetrahidroinden, oktahidrobenzociklohepten, heksahidrobenzociklohepten, tetrahidrobenzociklophepten, dekahidroheptalen, oktahidroheptalen, heksahidroheptalen, i tetrahidroheptalen. U jednom ostvarenju, Cg-Cn biciklična cikloalkil grupa je supstituisana sa jednom ili više od sledećih grupa: -halo, -0-(G-C6 alkil), -OH, -CN, -COOR', -OC(0)R', - N(R')2, -NHC(0)R' ili -C(0)NHR' grupama u kojima svako R' je nezavisno -H ili nesupstituisani -G-C6 alkil. Ukoliko nije naznačeno, C8-C12biciklični cikloalkenil je nesupstituisan.

[0064]Izraz "efektivnu količinu" kako se ovde koristi odnosi se na količinu selektivnog adenozinskog receptor Aiagonista koja je efektivna za : (i) tretiranje ili preveniranje povišenog IOP; ili (ii) snižavanje IOP kod čoveka.

[0065]Izraz "halo" kako se ovde koristi odnosi se na -F, -Cl, -Br ili -I.

[0066]Izraz "3- do 7-člani monociklični heterocikl" odnosi se na: (i) 3- ili 4-člani ne-aromatični monociklični cikloalkil u kojem je 1 od prstenova atoma ugljenika zamenjen sa N, O ili S atomom; ili (ii) 5-, 6-, ili 7-člani aromatični ili ne-aromatični monociklični cikloalkil u kojem je 1-4 od prstenova atoma ugljenika nezavisno zamenjen sa N, O ili S atomom. Ne-aromatični 3- do 7-člani monociklični heterocikli mogu se prikačiti preko prstena atoma azota, sumpora ili ugljenika. Aromatični 3- do 7-člani monociklični heterocikli su prikačeni putem prstena atoma ugljenika. Reprezentativni primeri 3-do 7-člane monociklične heterociklične grupe uključuju, ali nisu ograničene na furanil, furazanil, imidazolidinil, imidazolinil, imidazolil, izotiazolil, izoksazolil, morfolinil, oksadiazolil, oksazolidinil, oksazolil, oksazolidinil, pirimidinil, fenanthridinil, fenanthrolinil, piperazinil, piperidinil, piranil, pirazinil, pirazolidinil, pirazolinil, pirazolil, piridazinil, piridooksazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinil, pirimidinil, pirolidinil, pirolinil, kvinuclidinil, tetrahidrofuranil, tiadiazinil, tiadiazolil, tienil, tienotiazolil, tienooksazolil, tienoimidazolil, tiomorfolinil, tiofenil, triazinil, triazolil, U jednom ostvarenju, 3- do 7-člana monociklična heterociklična grupa je supstituisana sa jednom ili više od sledećih grupa: -halo, -0-(G-C6 alkil), -OH, -CN, -COOR',-OC(0)R', -N(R')2, -NHC(0)R' ili -C(0)NHR' grupama u kojima svako R' je nezavisno - H ili nesupstituisani - C1-C6alkil. Ukoliko nije naznačeno, 3- do 7-člani monociklični heterocikl je nesupstituisan.

[0067]Izraz "8- do 12-člani biciklični heterocikl" odnosi se na biciklični 8- do 12-člani aromatični ili ne-aromatični biciklični cikloalkil u kojem jedan ili oba od prstenova bicikličnog sistema prstenova ima 1-4 svojih prstena atoma ugljenika nezavisno zamenjenih sa N, O ili S atomom. Uključeni u ovu klasu su 3- do 7- člani monociklični heterocikli koji su fuzionisani za benzen prsten. Ne-aromatični prsten 8- do 12-članog monocikličnog heterocikla je prikačen putem prstena atoma azota, sumpora ili ugljenika. Aromatični 8- do 12-člani monociklični heterocikli su prikačeni putem prstena atoma ugljenika. Primeri 8- do 12-članih bicikličnih heterocikla uključuju, ali nisu ograničeni na, benzimidazolil, benzofuranil, benzothiofuranil, benzothiofenil, benzoksazolil, benztiazolil, benztriazolil, benztetrzolil, benzisoksazolil, benzisotiazolil, benzimidazolinil, cinolinil, dekahidrokvinolinil, lH-indazolil, indolenil, indolinil, indolizinil, indolil, izobenzofuranil, izoindazolil, izoindolil, izoindolinil, izokvuinolinil, nafthiridinil, oktahidroisokvinolinil, ftalazinil, pteridinil, purinil, kvinoksalinil, tetrahidroizokvinolinil, tetrahidrokvinolinil, i ksantenil. U jednom ostvarenju, svaki prsten -8- do 12- člane biciklične heterociklične grupe može biti supstituisana sa jednom ili više od sledećih grupa: -halo, -0-(G-C6 alkil), - OH, -CN, -COOR', -OC(0)R', -N(R')2, -NHC(0)R'. ili -C(0)NHR' grupama u kojima svako R' je nezavisno -H ili nesupstituisani -G-C6 alkil. Ukoliko nije naznačeno, 8- do 12-člani biciklični heterocikl je nesupstituisan.

[0068]Izraz "farmaceutski prihvatljiva so," kako se ovde koristi, je so kiselog ili baznog atoma azota purinskog jedinjenja. Illustrativne soli uključuju, ali nisu ograničene, na soli sulfata, citrata, acetata, oksalata, hlorida, bromida, jodida, nitrata, bisulfata, fosfata, kiselog fosfata, izonikotinata, laktata, salicilata, kiselog citrata, tartarata, oleata, tanata, pantotenata, bitartarata, askorbata, suckcinata, maleata, gentizinata, fumarata, glukonata, glukaronata, saharata, formata, benzoata, glutamata, metansulfonata, etansulfonata, benzenesulfonata, p-toluenesulfonata, i pamoata( tj.,l,l'-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoata)). Farmaceutski prihvatljiva so takođe može biti kamfosulforna so. Izraz "farmaceutski prihvatljiva so" takođe se odnosi na so purinskog jedinjenja koja ima kiselu funkcionalnu grupu, kao što je funkcionalna grupa karboksilne kiseline, i baze. Pogodne baze uključuju, ali nisu ograničene na, hidrokside alkalnih metala kao što su natrijum , kalijum, i litijum; hidrokside zemno alkalnih metala kao što su kalcijum i magnezijum; hidrokside ostalih metala, kao što su aluminijum i cink; amonijum, i organske amin, kao što su nesupstituisani ili hidroksi-supstituisani mono-, di-, ili tri-alkilamini, dicikloheksilamin; tributil amin; piridin; N-metil, N-etilamin; dietilamin; trietilamin; mono-, bis-, ili tris-(2-OH-niži alkilamini), kao što su mono-; bis-, ili tris-(2- hidroksietil)amin, 2-hidroksi-tert-butilamin, ili tris-(hidroksimetil)metilamin, N,N-di-niži alkil-N-(hidroksil-niži alkil)-amini, kao što su N,N-dimetil-N-(2- hidroksietil)amin ili tri-(2-hidroksietil)amin; N-metil-D-glukamin; i amino kiseline kao što su arginin, lizin, i slično. Izraz "farmaceutski prihvatljiva so" takođe uključuje hidrat purinskog jedinjenja. Neke hemijske strukture su ovde prikazane primenom zadebljanih i isprekidanih linija kako bi označile hemijske veze. Te zadebljane i isprekidane linije prikazuju apsolutnu stereohemiju. Zadebljana linija ukazuje da je supstituent iznad ravni atoma ugljenika za koji je pričvršćen, a isprekidana linija ukazuje da je supstituent ispod ravni atoma ugljenika za koji je pričvršćen.

[0069]Izraz "subjekt" kako se ovde koristi je sisar,npr.,čovek, miš, pacov, morsko prase, pas, mačka, konj, krava, svinja ili ne-humani primat, kao što su majmun, šimpanza ili babun. U jednom ostvarenju, majmun je Makaki majmun. U jednom ostvarenju, subjekat je čovek.

[0070]Izraz "tretiranje" kako se ovde koristi odnosi se na olakšavanje, redukovanje ili ublažavanja najmanje jednog simptoma bolesti kod subjekta. Na primer, povezano sa očnim poremećajima, izraz "tretiranje" može da znači redukovanje ili ublažavanje intraokularnog pritiska. Unutar značenja ovog pronalaska, izraz "tretiranje" takođe se odnosi na zaustavljanje, odlaganje početka (tj., perioda pre kliničke manifestacije bolesti) i/ili redukovanje rizika od razvoja ili pogoršavanja bolesti. Izraz "zaštititi" kako se ovde koristi označava preventno odlaganje ili tretiranje, ili sve, kako je pogodno, razvoja ili nastavka ili pogoršavanja bolesti kod subjekta. Unutar značenja ovog pronalaska, očni poremećaj je povezan sa povišenim nivoom intraokularnog pritiska ili očnom hipertenzijom. U posebnom ostvarenju, očni poremećaj je povezan sa povišenim intraokularnim pritiskom.

[0071]Izraz "oko" ili "približno" obično označava unutar 20%, poželjnije unutar 10%, i najpoželjnije unutar 5% date vrednosti ili opsega. Aternativno, naročito u biološkim sistemima, izraz "oko" označava unutar oko loga (tj., reda veličine) poželjno unutar faktora dve date vrednosti.

[0072]Upotreba izraza "a" i "an" i "the" koji se odnose na određenost ili neodređenost, kao i sličnih referenci u kontekstu opisanog pronalaska (naročito u kontekstu patentnih zahteva koji slede) konstruisana je kako bi se pokrila i jednina i množina, ukoliko nije drugačije naznačeno ili je jasno suptrotna sa kontekstom. Izrazi "koji obuhvata, "koji ima," "koji uključuje," i "koji sadrži" konstruisani su kao izrazi sa otvorenim krajem( tj.,značenje "koji uključuje, ali nije ograničen na") ukoliko nije drugačije naznačeno. Navođenje opsega vrednosti ovde je namenjeno samo da posluži kao skraćeni postupak navođenja pojedinačno svake odvojene vrednosti koja potpada unutar opsega, ukoliko nije drugačije naznačeno, i svaka odvojena vrednost je inkorporirana u specifikaciju kao daje ovde pojedinačno navedena.

[0073]Ovde se koriste sledeće skraćenice i imaju sledeće definicije: BSS je izbalansirani fiziološki rastvor, CCPAje 2-hloro-N6-ciklopentiladenozin; CPAje N6-ciklopentiladenozin; mcg je mikrogram; melje mikrolitar; NECA je adenozin-5'-(N-etil)karboksamido; NMR je nuklearna magnetna rezonanca; R-PIA je N6-(2-fenilizopropil) adenozin, R-izomer; OHT je očna hipertenzija, a POAG je primarni glaukom otvorenog ugla.

[0074]Primena kombinacije uključuje primenu kombinacije u jednoj formulaciji ili jediničnom doznom obliku, primenu pojedinačnih agenasa kombinacije uporedno, ali odvojeno, ili primenu pojedinačnih agenasa kombinacije sekvencijalno bilo kojim pogodnim putem. Doziranje pojedinačnih agenasa kombinacije može zahtevati češću primenu jednog od agenasa u odnosu na drugi agens u kombinaciji. Dakle, kako bi se omogućilo pogodno doziranje, upakovani farmaceutski proizvodi mogu da sadrže jedan ili više doznih oblika koji sadrže kombinaciju agenasa, i jedan ili više doznih oblika koji sadrže jedan od agenasa kombinacije, ali ne i drugi agens(e) kombinacije.

[0075]Agensi mogu da sadrže jedan ili više asimetričnih elemenata kao što su stereogenični centri ili stereogenične ose,npr.,asimetrični atomi ugljenika, tako da ta jedinjenja mogu da postoje u različitim stereoizomernim oblicima. Ova jedinjenja mogu biti, na primer, racemati ili optički aktivni oblici. Za jedinjenja sa dva ili više asimetričnih oblika, ova jedinjenja mogu dodatno biti mešavine ili diastereoizomeri. Za jedinjenja sa asimteričnim centrima, podrazumeva se da su obuhvaćeni svi njihovi optički izomeri i mešavine. Pored toga, jedinjenja sa ugljenik-ugljenik dvostrukim vezama mogu se pojaviti u Z- i E-oblicima; svi izomerni oblici jedinjenja uključeni su u ovaj pronalazak. U ovim situacijama, pojedinačni enantiomeri (optički aktivni oblici) mogu se dobiti asimetričnom sintezom, sintezom optički čistih prekursora, ili rastvaranjem racemata. Rastvaranje racemata se takođe može izvršiti, na primer, konvencionalnim postupcima kao što je kristalizacija u prisustvu agensa za rastvaranje, ili hromatoghrafijom, primenom, na primer hiralne HPLC kolone.

[0076]Ukoliko nije drugačije naznačeno, ili je jasno ukazano tekstom, referenca jedinjenja korisnih u kombinaciji pronalaska uključuje i slobodne baze jedinjenja, i sve farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja. Poželjna so dorzolamida je hidrohloridna so. Poželjna so Jedinjenja A je hidrohloridna so. Izrazi" dorzolamid ili njegove soli," "jedinjenje A ili njegove soli" i slično, ukazuju na farmaceutski prihvatljive soli dorzolamida i jedinjenje A, respektivno.

POSTUPCI SINTEZE

[0077]Jedinjenja prema Formuli I mogu se pripremiti primenom sintetičkih procedura opisanih u US patentu 7,423,144.

NAČINI DOSTAVE

[0078]Ovde obezbeđene kombinacije mogu se inkorporirati u razne tipove oftalmoloških kompozicija ili formulacija radi dostave. Formula I jedinjenja može se dostaviti direktno na oko (na primer: topikalne očne kapi ili masti; uređaji sa sporim oslobađanjem kao što su farmaceutski sunđeri za isporuku leka implantirani u cul-de-sac ili implantirani pored beonjače ili unutar oka; periokularne, konjunktivalne, sub-tenonzne, intrakameralne, intravitrealne, ili intrakanalikularne injekcije) ili sistemski (na primer: oralnim, intravenoznim, subkutanim ili intramuskularnim injekcijama; parenteralnom, dermalom ili nazalnom dostavom) primenom tehnika dobro poznatih stručnjacima iz ove oblasti. Dalje je razmatrano da agensi ovog pronalaska mogu biti formulisani u intraokularne umetke ili implanantne uređaje.

[0079]Jedinjenja Formule I su poželjno inkoporirana u topikalne oftalmološke formulacije sa pH od oko 4-8 radi dostave u oko. Ta jedinjenja se mogu kombinovati sa oftalmološki prihvatljivim prezervativima, surfaktantima, pojačivačima viskoziteta, pojačivačima prodiranja, puferima, natrijum hloridom, i vodom radi formiranja neke vodene, sterilne oftalmološke suspenzije ili rastvora. Formulacije oftalmološkog rastvora mogu se pripremiti rastvaranjem jedinjenja u fiziološki prihvatljivom izotoničnom vodenom puferu. Dalje, oftalmološki rastvor može da uključi neki oftalmološki prihvatljivi surfaktant radi potpomaganja u rastvaranju jedinjenja. Nadalje, oftalmološki rastvor može da sadrži agense za povećanje viskoziteta ili rastvorljivosti kao što su hidroksipropil P-ciklodekstrin (HPBCD), hidroksimetilceluloza, hidroksietilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, metilceluloza, polivinilpirolidon, ili slično, kako bi se poboljšalo zadržavanje formulacije u konjuktivalnoj kesici. Agensi za geliranje se takođe mogu koristiti, uključujući, ali ne ograničavajući se na, gelan i ksantan gumu. Kako bi se pripremile formulacije sterilne oftalmološke masti, aktivni sastojak se može kombinovati sa prezervativom u odgovarajućem nosaču kao što su mineralno ulje, tečni lanolin, ili beli petrolatum. Formulacije sterilnog oftalmološkog gela mogu se pripremiti suspendovanjem jedinjenja u hidrofilnoj bazi pripremljenoj od kombinacije, na primer, karbopol-974, ili slično, u skladu sa objavljenim formulacijama za analogne oftalmološke preparate; mogu se inkorporirati prezervativi i agensi toničnosti.

[0080]Pogodno, ovaj pronalazak takođe obezbeđuje komplete za upotrebu od strane kupca za tretiranje očnog poremećaja. Pronalazak takođe obezbeđuje komplete za upotrebu od strane medicinskih radnika, bolničkog osoblja i tehničara. Kompleti mogu da obuhvate a) farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata inhibitor ugljene anhidraze, adenozin Aireceptor agonist i farmaceutski prihvatljiv nosač, vozilo ili razblaživač; i, opciono, b) isntrukcije koje opisuju postupak primene farmaceutske kompozicije za tretiranje specifičnog poremećaja. Instrukcije takođe mogu da ukažu da je komplet za tretiranje poremećaja suštinski redukujući obavezne istovremene štetne efekte povezane sa davanjem kompozicije. U određenim ostvarenjima, kompleti mogu da obuhvataju (i) inhibitor ugljene anhidrazu, sa instrukcijom sa umešavanje sa (ii) adenozin Aireceptor agonistom, radi generisanja ciljane kombinacije ili aktivnog agensa za kombinovanu terapiju.

[0081]"Komplet" kako se koristi u ovoj prijavi, uključuje kontejner za držanje odvojenih jediničnih doznih oblika kao što je pipeta, podeljena bočica ili podeljeno pakovanje folije. Kontejner može biti u bilo kom konvencionalnom obliku, ili obliku poznatom iz stanja tehnike, koji je izrađen od farmaceutski prihvatljivog materijala, na primer papirna ili kartonska kutija, staklena ili plastična bočica ili tegla, kesica koja se može ponovo zatvoriti (na primer, za držanje "dopune" tableta za smeštanje u različite kontejnere), ili blister pakovanje sa pojedinačnim dozama za istiskivanje iz pakovanja prema terapijskom rasporedu. Kontejner koji se upošljava može da zavisi od tačnog doznog oblika koji se upošljava, na primer konvencionalna kartonska kutija generalno se ne upotrebljava za držanje tečnih suspenzija. Izvodljivo je da se više od jednog kontejnera može upotrebiti u jednom pakovanju kako bi se prodavao kao pojedinačni dozni oblik. Na primer, tablete mogu biti sadržane u bočici koja je sa druge strane sadržana unutar kutije.

[0082]Može biti poželjno da se obezbedi pisano memorijsko pomagalo, pri čemu je to pisano memorijsko pomagalo vrste koja sadrži informacije i/ili instrukcije za lekara, farmaceuta ili subjekta,npr.,u obliku brojeva pored tableta ili kapsula pri čemu brojevi odgovaraju danima režima tokom kojih bi tako specificirane tablete ili kapsule trebalo da se popiju ili u obliku kartice koja sadrži isti tip informacija. Još jedan primer takvog pisanog memorisjkog pomagala je kalendar isprintan na karticinpr.,kako sledi "Prva Nedelja, Ponedeljak, Utorak,"... itd., ... "Druga Nedelja, Ponedeljak, Utorak,..,"itd.Druge varijacije memorijskih pomagala biće očigledna. "Dnevna doza" može biti pojedinačna tableta ili kapsula ili nekoliko tableta ili kapsula koje se uzimaju na dati dan.

[0083]Još jedno specifično ostvarenje kompleta je dispenzer konstruisan da ispušta dnevne doze jednu po jednu. Poželjno, dispenzer je opremljen memorijskim pomagalom, kako bi dalje olakšao usaglašavanje režima. Primer takvog memorijskog pomagala je mehanički brojač, koji ukazuje na broj dnevnih doza koji treba da se ispusti. Još jedan primer takvog memorijskog pomagala je memorijski mikro čip na bateriju združen sa ekranom od tečnog kristala, ili sa audio signalom podsetnika koji, na primer, očitava datum kada je poslednja dnevna doza uneta i/ili podseća pojedinca kada treba da se uzme sledeća doza.

[0084]Sledeći primeri ilustruju pripremanje određenih specifičnih jedinjenja u skladu sa trenutnom tehnologijom.

PRIMERI

EKSPERIMENTALNA PROCEDURA

[0085] 2', 3'-lzopropiliden-N<6->cikloheksiladenozin:Rastvor 6-hloroadenozina (2.58 g) i cikloheksilamina (5 g) u etanolu (20 ml) zagrevan je na refluksu tokom 6 sati, a zatim ohlađen na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina je koncentrovanain vacuo,a proističući ostatak je razređen vodom (50 ml) i etil acetatom (300 ml). Organski sloj je razdvojen, a vodeni sloj ekstrahovan etil acetatom (2 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi oprani su vodom (1 x 30 ml), osušeni preko natrijum sulfata, koncentrovaniin vacuoi osušeni pod vakuumom kako bi se dobio N<6->cikloheksiladenozin kao bela čvrsta materija

(2.600 g). N<6->cikloheksiladenozin (2.6 g) je razblažen acetonom (30 ml), a u dobijeni rastvor dodat je 2, 2-dimetoksipropan (12 ml), praćeno D-kamforsulfonskom kiselinom (3.01 g), a mešavina je ostavljena da se umešava na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Reakciona mešavina je koncentrovanain vacuo,a proističući ostatak je razređen etil acetatom (150 ml), a zatim je neutralizovan na pH 8.0 primenom zasićenog vodenog NaHCC>3. Organski sloj je razdvojen, osušen preko natrijum sulfata, koncentrovanin vacuo.Ostatak je prečišćen dvaputa na silika gel koloni primenom MeOH- CH2CI2 (4:96) kao eluent kako bi se dobio 2', 3'-izopropiliden-N<6->cikloheksiladenozin (3.16 g).<J>H NMR (CDCI3): 6 1.23 - 1.47 (m, 9H), 1.38 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.79 -1.81 (m, IH), 2.04 - 2.06 (m, IH), 3.80 (d, J = 12 Hz, IH), 3.96 (d, J = 12 Hz, IH), 4.53 (s, IH), 5.09 - 5.16 (m, 2H), 5.80 - 5.92 (m, 2H), 7.79 (s, IH), 8.24 (s, IH), 8.22 - 8.38 (m, IH).

[0086] N<6->cikloheksiladenozin-5'-0-nitrat:Anhidrid sirćetne kiseline (6 ml) polako je dodat u umešani rastvor azotne kiseline (2 g, 63%) pri -25°C (CCI4-CO2kupka upotrebljena je za hlađenje), a reakciona temperatura je održavana na -7.5 do 0°C tokom dodatnog 1 hr. Rastvor 2', 3'-izopropiliden-N<6->cikloheksiladenozina (1.0 g) u anhidridu sirćetne kiseline (3 mL) polako je dodat. Dobijena reakcija je ostavljena da se umešava na 0 do -5° C tokom 2 sata, i mešavina je polako usuta u ledeno hladan rastvor vodenog NaHC03(40 mL) i etil acetata (150 mL) i ostavljena da se umešava tokom 5 minuta. Organski sloj je razdvojen i opran vodom, osušen preko natrijum sulfata, i koncentrovanin vacuo.Ostatak je razblažen mešavinom TFA (16 mL) i vode (4 mL) i mešavina je ostavljena da se umešava tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi. Mešavina je koncentrovanain vacuo,a proističući ostatak je razređen vodom (10 mL) i koncentrovanin vacuo.Dobijeni ostatak je razblažen etil acetatom i opran zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom, a organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen na silika gel koloni primenom etil acetat heksana (od 40:60 do 20:80 gradjient) kako bi se dobio N<6->cikloheksiladenozin-5'-0-nitrat (0.150 gm).<X>H NMR (DMSO-D6): 6 1.08 - 1.13 (m, IH), 1.27 -1.41 (m, 4H), 1.57 -1.83 (m. 6H), 4.12 - 4.17 (m, 2H), 4.30 - 4.33 (m, IH), 5.48 (d, J = 5.4 Hz, IH), 5.60 (d, J = 5.7 Hz, IH), 5.90 (d, J = 4.8 Hz, IH), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, IH), 8.16 (s, IH), 8.29 (s,

IH).

[0087] N<6->(ekso-2-Norbornil)adenozin-5'-0-nitrat:2', 3'-izopropiliden-N<6->ekso-norborniladenozin pripremljen je prateći proceduru 2', 3'-izopropiliden-N<6->cikloheksiladenozina i upotrebljen za sledeću reakciju. Anhidrid sirćetne kiseline (6 ml) polako je dodat u umešani rastvor azotne kiseline (2 g, 63%) pri

-25° C (CCI4-CO2kupka upotrebljena je za hlađenje), a reakciona temperatura je održavana na -7.5 do 0° C tokom dodatnog 1 hr. Rastvor 2', 3'-izopropiliden-N<6->ekso-norborniladenozina (1.2 g) u anhidridu sirćetne kiseline (3 mL) polako je dodat. Mešavina je ostavljena da se umešava na 0 do -5° C tokom 40 minuta i mešavina je polako usuta u ledeno hladan rastvor vodenog NaHC03(40 mL). Ovaj rastvor je ekstrahovan u dihlorometanu. Organski sloj je razdvojen i opran fiziološkim rastvorom, osušen preko

natrijum sulfata, i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen na silika gel koloni primenom etil acetat-heksana (1:1) kako bi se dobio željeni proizvod (0.245 g) i početno jedinjenje (1.0 g). Nitro proizvod (0.245 g) je razblažen u mešavini TFA (15 mL) i vode (5 mL) i mešavina je ostavljena da se

umešava tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi. Koncentrovana je pod vakuumom i razblažena vodom (10 mL) i koncentrovanain vacuo.Dobijeni ostatak je razblažen etil acetatom i opran zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan invacuo.Ostatak je rekristalizovan iz mešavine etil acetata i heksana kako bi se dobio N<6->ekso-2-norborniladenozin-5'-0-nitrat (0.123 gm).<*>H NMR (DMSO-D6): 5 1.03 -1.21 (m, 3H), 1.40 -1.56 (m, 3H), 1.58 -1.64 (m. 4H), 3.94 (bs, IH), 4.13 - 4.17 (m, IH), 4.30 (bs, IH), 4.66 - 4.87 (m, 3H), 5.49 (d, J = 5.4 Hz, IH), 5.62 (d, J = 5.4 Hz, IH), 5.91 (d, J = 4.8 Hz, IH), 7.60 (d, J = 6.6 Hz, IH), 8.20 (s, IH), 8.31 (s, IH).

[0088]Skoro sprovedena pred-klinička ispitivanja pokazala su da se upotrebom kombinacije dorzolamida i adenozin Aireceptor agonista, naročito Jedinjenja A i dorzolamida, obezbeđuje značajna IOP redukcija kod normotenzivnih majmuna.

[0089]Eksperimenti su sprovedeni na deset svesnih makaki majmuna( Macaca fascicularis).Majmuni nisu imali očnu bolest, i imali su očitavanja intraokularnog pritiska u normalnom opsegu, i klasifikovani su kao normotenzivni majmuni. Pre ispitivanja, majmunima je omogućen period navikavanja na procedure ispitivanja (npr., doziranje, tonometrija, očni pregledi, i rukovanje), i omogućen im je period ispiranja pre svakog tretiranja.

[0090]Jedinjenje A davano je primenom sledeće vodene suspenzione formulacije:

Vodena Suspenziona Formulacija

[0091]Vodena suspenziona formulacija sačinjena je od sledećeg:

Tretiranje 1

[0092]U prvom tretiranju, 10 majmuna primilo je topikalno 100 mcg Jedinjenja A pri 40 mcL, formulisane u vodenoj suspenziji u jedno ispitno oko, a placebo kontrola nanesena je topikalno u kontralateralno oko. Tokom ispitivanja, intraokularni pritisci (IOP) oba tretiranog i kontrolnog oka mereni su u više navrata primenom kalibrisanog pneumatonometra. Kontrola u prvom tretiranju bila je 40 mcL kompozicija 0.8 % natrijum hlorida (NaCI), 0.15% citrata, 0.01% benzalkonijum hlorida, 0.3% polisorbata 80, i 0.7% natrijum (Na) karboksimetilceluloze.

Tretiranje 2

[0093]U drugom tretiranju, 20 majmuna primilo je dorzolamid (Trusopt™) doziran putem 2 kapi (pri koncentraciji od 2%) za ukupnu dozu od 1000 mcg u jedno ispitno oko i 2 kapi izbalansiranog fiziološkog rastvora (BSS) u nosaču u kontralateralno oko kao kontrola. IOP oba oka mereni su u više navrata primenom kalibrisanog pneumatonometra tokom perioda od 8 sati nakon doziranja.

Tretiranje 3

[0094]U trećem tretiranju, 10 majmuna primilo je dorzolamid (Trusopt™) topikalno doziran putem 2 kapi (pri koncentraciji od 2%) za ukupnu dozu od 1000 mcg u jedno ispitno oko i odmah nakon toga majmuni su primili dodatnu topikalnu dozu od 100 mcg Jedinjenja A pri 40 mcL formulisano u vodenoj suspenziji u isto ispitno oko i BSS nosač i placebo 0.8 % natrijum hlorida (NaCI), 0.15% citrata, 0.01% benzalkonijum hlorida, 0.3% polisorbata 80, i 0.7% natrijum (Na) karboksimetilceluloze topikalno u kontralateralno oko. Dorzolamid i Jedinjenje A dati su približno u razmaku od 5 minuta. IOP oba oka mereni su u više navrata primenom kalibrisanog pneumatonometra.

REZULTATI

[0095]Rezultati tretiranja prikazani su u FIG. 1 i 2. Grafici sa FIG. 1 i 2 pokazuju redukciju IOP u (mmHg i % promene od osnovne linije) nakon kombinovanog očnog doziranja 100 mcg suspenzije Jedinjenja A i 2% Trusopt™ u odnosu na redukciju IOP primećenu sa očnim doziranjem 100 mcg samog Jedinjenja A ili 2% Trusopt™.

[0096]Prijavilac predviđa da bi se slični ili značajniji rezultati mogli primetiti dodatnim predkliničkim ispitivanjima i kod drugih sisara uključujući ljude sa glaukomom, POAG ili OHT.

Claims (9)

1. Oftalmološka kombinacija koja obuhvata i) ((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(ciklopentilamino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroksitetrahidrofuran-2-il)metil nitrat, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i ii) inhibitor ugljene anhidraze odabran od dorzolamida, brinzolamida ili acetazolamida, za upotrebu u snižavanju povišenog intraokularnog pritiska u oku subjekta.

2. Kombinacija za upotrebu prema zahtevu 1, u kojoj inhibitor ugljene anhidraze je dorzolamid.

3. Kombinacija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 2, u kojoj se ((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(ciklopentilamino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroksitetrahidrofuran-2-il)metil nitrat nanosi na oko subjekta simultano, odvojeno ili sekvencijalno u odnosu na nanošenje na oko subjekta inhibitora ugljene anhidraze.

4. Kombinacija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 3, u kojoj se oko 0,05 mg/ml do oko 7,0 mg/ml ((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(ciklopentilamino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroksitetrahidrofuran-2-il)metil nitrata nanosi na oko subjekta sa oko 2% inhibitora ugljene anhidraze od 1 do 4 puta dnevno.

5. Kombinacija za upotrebu prema zahtevu 4, u kojoj se oko 20-700u.g, ili 20-350u.g ((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(ciklopentilamino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroksitetrahidrofuran-2-il)metil nitrata nanosi na oko subjekta od 1 do 2 puta dnevno.

6. Kombinacija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 5, u kojoj se ((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(ciklopentilamino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroksitetrahidrofuran-2-il)metil nitrat i inhibitor ugljene anhidraze primenjuju topikalno na oko subjekta kao jedna ili više kapi.

7. Kombinacija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 6 za upotrebu u tretiranju bolesti i stanja izazvanih povišenim intraokularnim pritiskom kod subjekta, u kojoj su bolesti i stanja izazvana povišenim intraokularnim pritiskom kod čoveka odabrana iz grupe koju čine očna hipertenzija, i primarni glaukom otvorenog ugla.

8. Komplet koji obuhvata kombinaciju prema bilo kom od zahteva 1 do 7 za upotrebu u snižavanju povišenog intraokularnog pritiska u oku subjekta.

9. Kombinacija koja obuhvata i) ((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(ciklopentilamino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroksitetrahidrofuran-2-il)metil nitrat ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i ii) inhibitor ugljene anhidraze odabran od dorzolamida, brinzolamida ili acetazolamida, za upotrebu kao lek.