RS55594B1 - Jedinjenja azetidiniloksifenilpirolidina - Google Patents

Description

[0001]Pronalazak daje određena jedinjenja azetidiniloksifenilpirolidina, njihove farmaceutske kompozicije, postupke za upotrebu istih i postupke za pripremu istih.

[0002]Prekomerno aktivna bešika (OAB) je simptomatski definisano medicinsko stanje koje se odnosi na simptome urinarne učestalosti i urgencije, sa ili bez urgentne inkontinencije. OAB je stanje koje štetno utiče na kvalitet života i socijalno funkcionisanje približno 17 procenata adultne populacije. Uprkos napretku učinjenom za tretman OAB, mnogi pacijenti pate sa OAB godinama bez rešenja. Tretman prvog reda za OAB su antimuskarinski lekovi koji imaju dobar početni odgovor, ali iskustvo smanjuje saradnju pacijenata tokom dužeg vremena kao posledica štetnih efekata i smanjene efikasnosti. Ostaje značajna neispunjena potreba za bezbednim i efikasnim tretmanima OAB.

[0003]Ciklični nukleotidi (cAMP i cGMP) su važni sekundarni mesindžeri koji moduliraju kontraktilnost glatkog mišića. Ciklične nukleotidne fosfodiesteraze (PDEs) hidrolizuju ciklične nukleotide i važne su u regulaciji nivoa i trajanja delovanja cikličnih nukleotida unutar ćelija. Jedinjenj a koja inhibiraju PDE povećavaju ćelijske nivoe cikličnih nukleotida i na taj način relaksiraju mnoge tipove glatkih mišića. Prethodne studije su pokazale daje relaksacija glatkog mišića bešike uglavnom posredovana preko sredstava koja povećavaju cAMP. Fosfordiesteraza 4 (PDE4) je specifična za cAMP i obilno je eksprimirana u bešici. Kao takav, PDE4 je uključen u kontrolu tonusa glatkog mišića bešikein vitroi u životinjskim modelima prekomerno aktivne bešike (Kaiho, Y. et al. BJU International 2008, 101(5), 615-620).

[0004]Jedinjenj a prema predmetnom pronalasku su inhibitori fosfodiesteraze 4 (PDE4) i pokazuju selektivnost za PDE4. Kao takva, veruje se da su jedinjenja prema predmetnom pronalasku korisna za lečenje stanja kod kojih PDE4 ima ulogu kao što je prekomerno aktivna bešika, uključujući oslobađanje od povezanih simptoma kao što su učestalost i urgencija.

[0005]Objava međunarodne patentne prijave WO 01/47905 opisuje određena jedinjenja derivate pirolindina kao inhibitore fosfodiesteraze, naročito, PDE4, i navodi jedinjenja kao korisna u lečenju određenog broja bolesti uključujući astmu.

[0006]Predmetni pronalazak daje nova jedinjenja koja su inhibitori PDE4 i kao takva, su korisna u lečenju prekomerno aktivne bešike i drugih poremećaja. Obezbeđena jedinjenja su značajna za potrebu za bezbednim i efikasnim tretmanima stanja povezanih sa PDE4 kao što je prekomerno aktivna bešika.

[0007]Predmetni pronalazak daje jedinjenje formule I

gde R je vodonik ili metil, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0008]Određeno jedinjenje formule I je ono u kome R je metil ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0009]Određeno jedinjenje formule I je (2S)-3-[(3S,4S)-3-[(lR)-l-hidroksietil]-4-(4-metoksi-3-{[l-(5-metilpiridin-2-il)azetidin-3-il]oksi}fenil)-3-metilpirolidin-l-il]-3-oksopropan-l,2-diol, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0010]Pored toga, predmetni pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač ili inertni punilac. U određenom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži jedno ili više drugih terapeutskih sredstava kao što je tadalafil. Kao takav, predmetni pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži prvu komponentu koja je jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i drugu komponentu koja je tadalafil, i farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač ili inertni punilac.

[0011]Pored toga, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u terapiji.

[0012]Pored toga, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju prekomerno aktivne bešike.

[0013]Pored toga, predmetni pronalazak daje upotrebu jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju leka za lečenje prekomerno aktivne bešike.

[0014]Određeno jedinjenje formule I je jedinjenje formule Ia

gde R je vodonik ili metil, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0015]Određeno jedinjenje formule Ia je ono u kome R je metil, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0016]Određeno jedinjenje formule Ia je (2S)-3-[(3S,4S)-3-[(lR)-l-hidroksietil]-4-(4-metoksi-3- {[ 1 -(5-metilpiridin-2-il)azetidin-3-il]oksi} fenil)-3-metilpirolidin-1 -il]-3-oksopropan-l,2-diol, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0017]Pored toga, predmetni opis daje postupak za lečenje prekomerno aktivne bešike, koji sadrži primenu na pacijenta kod koga postoji potreba za tim efikasne količine jedinjenja formule Ia, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U određenom primeru izvođenja, pronalazak daje postupak za lečenje prekomerno aktivne bešike, koji sadrži primenu na pacijenta kod koga postoji potreba za tim efikasne količine prve komponente koja je jedinjenje formule Ia, ili nejgove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa efikasnom količinom druge komponente koja je tadalafil.

[0018]Pored toga, opis daje postupak za lečenje prekomerno aktivne bešike koji sadrži primenu na pacijenta kod koga postoji potreba za tim efikasne količine (2S)-3-[(3S,4S)-3-[(lR)-l-hidroksietil]-4-(4-metoksi-3-{[l-(5-metilpiridin-2-il)azetidin-3-il]oksi}fenil)-3-metilpirolidin-l-il]-3-oksopropan-l,2-diola, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa efikasnom količinom tadalafila.

[0019]Razume se da jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da postoje kao stereoizomeri. Primeri izvođenja predmetnog pronalaska obuhvataju sve enantiomere, diastereomere i njihove smeše. Poželjni primeri izvođenja su pojedinačni diastereomeri i poželjniji primeri izvođenja su pojedinačni enantiomeri.

[0020]Termin "farmaceutski prihvatljiva so" obuhvata kiselu adicionu so koja postoji zajedno sa baznim delom jedinjenja formule I. Takve soli obuhvataju farmaceutski prihvatljive soli, na primer one navedene u Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl and C. G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, New York, 2002 koje su poznate stručnjaku iz date oblasti tehnike.

[0021]Pored farmaceutski prihvatljivih soli, i druge soli su razmatrane u pronalasku. One mogu da služe kao intermedijeri u prečišćavanju jedinjenja ili u pripremi drugih farmaceutski prihvatljivih soli, ili su korisne za identifikaciju, karakterizaciju ili prečišćavanje jedinjenja prema pronalasku.

[0022] Kao što je ovde korišćen, termin "pacijent" se odnosi na toplokrvnu životinju kao što je sisar i obuhvata čoveka. Čovek je poželjni pacijent.

[0023] Takođe je jasno da stručnjak iz date oblasti tehnike može lečiti prekomerno aktivnu bešiku primenom na pacijenta koji trenutno ispoljava simptome efikasne količine jedinjenja formule I. Na taj način, termini "tretman" i "lečenje" su određeni tako da označavaju sve postupke u kojima može biti usporavanja, prekidanja, zaustavljanja, kontrolisanja ili stopiranja napredovanja postojećeg poremećaja i/ili njihovih simptoma, ali neophodno ne označava potpunu eliminaciju svih simptoma.

[0024] Takođe je jasno da stručnjak iz date oblasti tehnike može lečiti prekomerno aktivnu bešiku primenom na pacijenta koji je u riziku od budućih simptoma efikasne količine jedinjenja formule I i određeno je tako da obuhvata profilaktički tretman takvih.

[0025] Kao što je ovde korišćen, termin "efikasna količina" jedinjenja formule I označava količinu, to jest dozu, koja je efikasna u lečenju poremećaja, kao što je prekomerno aktivna bešika koja je ovde opisana. Nadležni dijagnostičar, kao stručnjak iz date oblasti tehnike, može lako da odredi efikasnu količinu upotrebom uobičajenih tehnika i posmatranjem rezultata dobijenih pod analognim uslovima. U određivanju efikasne količine ili doze jedinjenja formule I, razmatra se određeni broj faktora, uključujući, ali bez ograničenja na jedinjenje formule I koje se primenjuje; koprimenu drugih sredstava, ako se koriste; vrste sisara; njegove veličine, starosti, i opšteg zdravstvenog stanja; stepena uključenosti ili težine poremećaja, kao što je prekomerno aktivna bešika; odgovora pojedinačnog pacijenta; načina primene; karakteristika biodostupnosti primenjenog preparata; izabranog režima doziranja; upotrebe druge istovremen medikacije; i drugih relevantnih uslova.

[0026] Jedinjenje formule I može biti korišćeno u kombinaciji sa drugim lekovima koji se koriste u lečenju/prevenciji/supresiji ili poboljšanju bolesti ili stanja za koja su jedinjenja formule I korisna, uključujući prekomerno aktivnu bešiku. Takav drugi lek (lekovi) mogu biti primenjivani putem i u količini koja se uobičajeno koristi za to, uključujući istovremeno ili uzastopno sa jedinjenjem formule I. Kada je jedinjenje formule I korišćeno istovremeno sa jednim ili više drugih lekova, poželjan je farmaceutski oblik jhedinične doze koji sadrži takve druge lekove pored jedinjenja formule I. Prema tome, farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku obuhvataju one koje sadrže jedan ili više drugih aktivnih sastojaka pored jedinjenja formule I. Drugi aktivni sastojci efikasni u lečenju prekomerno aktivne bešike koji mogu biti kombinovani sa jedinjenj em formule I, bilo primenjeni posebno ili u istom leku obuhvataju inhibitor PDE5 kao što je tadalafil.

[0027]Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu biti primenjivana pojedinačno ili u obliku farmaceutske kompozicije kombinovane sa farmaceutski prihvatljivim nosačima ili ekscipijentima, čija proporcija i priroda su određeni rastvorljivošću i hemijskim osobinama, uključujući stabilnost, izabranog jedinjenja, izabranog puta primene i standardne farmaceutske prakse. Jedinjenja prema predmetnom pronalasku, dok su sama po sebi efikasna, takođe mogu biti formulisana i primenjena u obliku njihovih farmaceutski prihvatljivih soli radi lakše kristalizacije, povećane rastvorljivoti i slično.

[0028]Stručnjak iz date oblasti tehnike pipreme formulacija lako može da izabere odgovarajući oblik i način primene u zavisnosti od određenih karakteristika izabranog jedinjenja, poremećaja ili stanja koje se leči, stadijuma poremećaja ili stanja, i drugih relevantnih okolnosti (videti, npr., Remington: The Science and Practice of Pharmacv, D.B. Troy, Editor, 21st Edition., Lippincott, Williams & Wilkins, 2006).

In vitroanaliza inhibicije PDE4

[0029]Analize fosfodiesteraze su izvedene uglavnom prema postupku opisanom u Loughnev, K., et al, J. Biol. Chem., 271, pp. 796-806 (1996). PDE4A, PDE4B, PDE4C, PDE4D i PDE5 humani rekombinantni proteini su eksprimirani prečišćeni izSaccharomves cerevisiaekome nedostaju endogeni PDEs. Enzimi fosfodiesteraze su razblaženi na ledu sa puferom za razblaženje enzima (25 mM Tris, pH 7.5, 0.1 mM DTT, 5.0 mM MgCb, 100 mM NaCl, 5 uM ZnS04, 100 Lig/mL BSA) da bi se dobila približno 20%-40% hidroliza cikličnog nukleotid monofosfata (cNMP) u odsustvu inhibitora.

[0030]Stok rastvor test jedinjenja je razblažen na Beckman BioMek™ 1000 radnoj stanici da bi obuhvatio opseg koncentracija od 4.5 log jedinica u 0.5 log povećanjima. Koncentracija DMSO u krajnjem test sistemu je 2.5% za sve PDE enzime. Krajnja koncentracija test jedinjenja je testirana u opsegu od 0.03 nM do 1 uM.

[0031]Analiza je izvedena u formatu 96-komorne mikrotitarske ploče na Beckman BioMek™ 1000 robotskoj stanici. Svaki red ploče predstavlja krivu odgovora na dozu od deset tačaka koji sadrži blanko (bez enzima), neinhibiranu kontrolu i razblaženja inhibitora u opsegu od 4.5 log jedinica u koncentraciji u 0.5 log povećanjima. Stok rastvori za analizu su sipani u Biomek rezervoare (voda, razblaživač inhibitora [2.5% ili 10% DMSO], 5X PDE test pufer, supstrat, rastvori inhibitora, rastvori enzima, nukleotidaza zmijskog otrova i suspenzija drvenog uglja). Reakcija je započeta sa enzimom, i inkubirana 15 minuta na 30°C. Višak nukleotidaze zmijskog otrova zmijeCrotalus atrox(5 |LiL/well) je zatim dodat i smeša je inkubirana dodatnih 3 minuta. Reakcija je završena dodavanjem 200 iiL suspenzije aktivnog uglja, nakon čega je ploča centrifugirana 5 minuta na 750 x g. Program prenosa je izveden u kome je 200 |uL supernatanta uklonjeno i postavljeno u novu ploču. Količina radioaktivnosti oslobođene kao fosfat je određena u Wallac MicroBeta Plate™ uređaju.

[0032]Smanjeni rezultati na svakoj koncentraciji inhibitora su analizirani upotrebom četvoro-, tri- ili dvo-parametarskog logističkog modela odgovora na dozu da bi se dobila IC50vrednost. Za one grupe rezultata koji su ispoljili >95% inhibiciju na maksimalnoj koncentraciji inhibitora, korišćen je četvoro-parametarski logistički model odgovora na dozu.

[0033]U gore navedenoj analizi, jedinjenja Primera 1 i 2 ispoljavaju IC50od manje od 10 nM na PDE4B. Specifičnije, jedinjenje iz Primera 2 ima IC50od 0.58 nM izmereno na PDE4B u gore navedenoj analizi. Ovi rezultati pokazuju da su jedinjenja iz Primera 1 i 2 inhibitori PDE4B.

In vivomodel prekomerno aktivne bešike

[0034]In vivoefekat inhibitora PDE4 na OAB je studiran sa mišjim modelom hronične prekomerno aktivne bešike indukovanim ciklofosfamidom (CYP) prilagođenim iz Boudes et al., Neurourol. Urodvnam. 2011. U tipičnoj studiji, korišćene su ženke C57/B16 miševa, približno 20 grama telesne težine (Harlan Laboratories, Inc., Indianapolis, Indiana). Miševi su randomizovani pema telesnoj težini u grupe jedan dan pre početka studije. Miševi su pojedinačno smešteni i održavani na ciklusu 12 časova svetlosti/mraka na 22°C sa slobodnim pristupom hrani (TD 2014 sa 0.72% Ca i 0.61%P, 990 IU/g D3, Teklad™, Madison, WI) i vodi. Životinje primaju ciklofosfamid (rastvoren u fiziološkom rastvoru) i.p. u 100 mg/kg na dane 1, 3, 5 i 7 da bi se hronično indukovala OAB. Kontrolna grupa koja prima nosač primala je dnevno nosač (HEC 1%/Tween 80 0.25%/sredstvo protiv penušanja 0.05%) primenjen oralno. Sve druge grupe su primale oralno tadalafil u lOmg/kg u kombnaciji sa 0.1, 1.0 ili 10.0 mg/kg test jedninjenja dnevno u zapremini od 200 ul/mišu. Na dan 8, miševi su smešteni u komore za sakupljanje urina sa filter papirom postavljenim ispod komore. Pre sakupljanja urina, gavaže od 1 ml vode su date svakom mišu. Urin je sakupljan od 18 h popodne do 22 h noću (tj. 4 časa). Gel čašice (DietGel™76A) su snabdevane kao izvor vode u toku perioda od 4 časa. Filter papir je menjan svakog časa. Učestalost pražnjenja i zapremina/pražnjenje su izračunavani upotrebom Image J softvera (MH). Rezultati su statistički analizirani sa JMPB® softverom (Cary, N. C). [00351Životinje razvijaju OAB posle 8 dana posle CYP tretmana kao što je pokazano preko povećane urinarne učestalosti (kontrola: 6.66 ± 0.91 naspram nosaču: 16.5 ± 1.65 broj uriniranja/-časovni period) i smanje zapremina/pražnjenje (kontrola: 173.36 ± 38.39 mL napsram nosača: 31.93 ± 4.16 mL). Sve grupe za tretman primaju fiksnu dozu od 10 mg/kg tadalafila. U ovoj dozi, tadalafil nema značajnu aktivnost na urinarnu učestalost niti na zapreminu po pražnjenju. Praćenjem protokola uglavnom kao što je opisan u prethodnom tekstu, jedinjenje iz Primera 2 dato sa tadalafilom značajno smanjuje urinarnu učestalost na način zavistan od doze (Tabela 1). Pored toga, povećanja zapremine/pražnjenja su takođe zabeležena na način zavistan od doze (Tabela 2). Ovo pokazuje da je jedinjenje iz Primera 2 u kombinaciji sa tadalafilom aktivno u životnjskom modelu prekomerno aktivne bešike.

[0036] Jedinjenja formule I mogu biti pripremljena pomoću postupaka poznatih u stanju hemijske tehnike za proizvodnju strukturno analognih jedinjenja ili pomoću novog postupka koji je ovde opisan. Postupak za pripremu jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i novih intermedijera za proizvodnju jedinjenja formule I, daje dalje karakteristike pronalaska i ilustrovan je sledećim postupcima u kojima je značenje supstituenta, R kao što je definisan u prethodnom tekstu, osim ukoliko nije naznačeno drugačije.

[0037] Generalno, jedinjenje formule Ia gde R je vodonik ili metil može biti pripremljeno od jedinjenja formule II gde je 1,2-diol grupa zaštićena pogodnom grupom kao što je acetonid (Sema 1). Naročito, jedinjenje formule II je reagovalo sa kiselinom kao što je vodeni rastvor hlorovodonične kiseline ili sirćetna kiselina u pogodnom rastvaraču da bi se dobilo jedinjenje formule Ia. Pogodni rastvarači obuhvataju vodu, metanol i acetonitril. Jedinjenje formule II gde Rje vodonik ili metil može biti pripremljeno reakcijom jedinjenja formule III sa jedinjenj em formule IV gde L predstavlja pogodnu odlazeću grupu kao što je fluoro ili hloro u prisustvu pogodne baze. Pogodne baze obuhvataju kalcijum karbonat i cezijum karbonat. Reakcija je pogodno izvedena u rastvaraču kao što je N-metil-2-pirolidon ili acetonitiril.

[0038] Jedinjenje formule III može biti pripremljeno od jedinjenja formule V gde je azetidin amin zaštićen pogodnom grupom kao što je difenilmetil. Naročito, jedinjenje formule V je reagovalo sa gasovitim vodonikom u prisustvu pogodnog katalizatora kao što je paladijum na uglju da bi se dobilo jedinjenje formule III. Reakcija je pogodno izvedena u rastvaraču kao što je metanol ili etanol.

[0039] Jedinjenje formule V može biti pripremljeno reakcijom jedinjenja formule VI sa 1-(difenilmetil)azetidin-3-il metansulfonatom u prisustvu pogodne baze. Pogodne baze obuhvataju kalijum karbonat i cezijum karbonat. Reakcija je pogodno izvedena u odgovarajućem rastvaraču kao što je acetonitiril.

[0040]Alternativno, jedinjenje formule II može biti pripremljeno direktno od jedinjenja formule VI (Šema 2). Specifičnije, jedinjenje formule VI reaguje sa jedinjenjem formule VII gde R je vodonik ili metil i OMs predstavlja odlazeću grupu metansulfonil u prisustvu pogodne baze kao što je cezijum karbonat. Reakcija je pogodno izvedena u odgovarajućem rastvaraču kao što je acetonitiril.

[0041] Jedinjenje formule VII može biti pripremljeno reakcijom jedinjenja formule VIII sa metansulfonil hloridom u prisustvu baze kao što je trietilamin. Reakcija je pogodno izvedena u pogodnom rastvaraču kao što je metilen hlorid. Jedinjenje formule VIII gde R je vodonik ili metil može biti pripremljeno reakcijom jedinjenja formule IV gde L predstavlja pogodnu odlazeću grupu kao što je fluoro ili hloro sa 3-hidroksi azetidinom u prisustvu pogodne baze. Pogodne baze obuhvataju kalijum karbonat. Reakcija je pogodno izvedena u pogodnom rastvaraču. [0042JJedinjenje formule VI može biti pripremljeno pomoću postupaka poznatih stručnjacima iz date oblasti tehnike uključujući one navedene u međunarodnoj patentnoj objavi br. WO 01/47905 kao i onim navedenim u Šemi 3 u prikazu koji su dali Nichols, P. J.; DeMattei, J. A.; Barnett, B. R.; LeFur, N. A.; Chuang, T.; Piscopio, A. D.; Kock, K. Org. Lett. 2006, 8, 1495-1498.

[0043]Kao što je ovde korišćen, "DMSO" označava dimetilsulfoksid; "Tris" označava trishidroksimetilaminometan; "DTT" označava ditiotreitol; "HEC" označava hidroksietil celulozu; i "IC50" označava koncentraciju sredstva koja proizvodi 50% od maksimalnog inhibitornog odgovora mogućeg za to sredstvo.

Priprema 1

Sinteza (1R)-1 -[(3S,4S)-1 - {[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il]karbonil} -4-(3 - {[ 1 -

(difenilmetil)azetidin-3-il]oksi}-4-metoksifenil)-3-metilpirolidin-3-il]etanola.

[0044]

[0045]U suspenziju (lR)-14(3S,4S)-l-{[(4S)-2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-il]karbonil}-4-(4-metoksi-3-hidroksifenil)-3-metilpirolidin-3-il]etanola (2.0 g) i kalijum karbonata (1.46 g) u acetonitrilu (30 mL) dodat je l-(difenilmetil)azetidin-3-il metansulfonat (2.51 g). Smeša je zagrevana na 80°C preko noći. Reakcionu smešu ohladiti i sipati u etil acetat (100 mL), isprati vodom (40 mL) i fiziološkim rastvorom (40 mL), sušiti preko natrijum sulfata, filtrirati i isparavati filtrat do sušenja. Prečistiti dobijeni ostatak (silika gel, 60% etil acetat/heksani do etil acetata) da bi se dobilo 0.6 g jedinjenja iz naslova. MS (ES+) = 601 (M+l).

Priprema 2

Sinteza (1R)-1 -[(3S,4S)-1 - {[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il]karbonil} -4-(4-metoksi-3-{[ 1 -(azetidin-3-il] oksi} fenil)-3-metilpirolidin-3 -il] etanola.

[0046]

[0047]U Parr™ posudu koja sadrži rastvor (lR)-l-[(3S,4S)-l-{[(4S)-2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-il]karbonil}-4-(3 - {[ 1-(difenilmetil)azetidin-3-il] oksi}-4-metoksifenil)-3-metilpirolidin-3-il]etanola (0.6 g) u metanolu (20 mL) dodat je paladijum hidroksid na uglju (60 mg, 20 tež.% Pd na C suvoj bazi). Suspenzija je hidrogenisana na 30 psig gasa vodonika sve dok nije prestalo preuzimanje gasa vodonika. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celite™ i filtrat je isparavan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.4 g). MS (ES+) = 435 (M+l).

Priprema 3

Sinteza (1R)-1 -[(3S,4S)-1 - {[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il]karbonil} -4-(4-metoksi-3-{[l-piridin-2-ilazetidin-3-il]oksi}fenil)-3-metilpirolidin-3-il]etanola.

[0048]

[0049]Smeša (1R)-1 -[(3 S,4S)-1 - {[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il]karbonil} -4-(4-metoksi-3- {[ 1 -(azetidin-3-il]oksi} fenil)-3-metilpirolidin-3-il]etanola (50 mg), 2-fluoropiridina (11.8 mg) i kalijum karbonata (31.8 mg) u N-metil-2-pirolidonu (3 mL) je zagrevana na 120°C preko noći. Reakcija je hlađena, sipana u metilen hlorid (40 mL) i isprana vodom (10 mL). Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata i isparavan do 3 mL. Dodat je acetonitril i rastvor sirovog proizvoda je prečišćen pomoću reverzno fazne hromatografije (5% do 95% acetonitrila/vode). Odgovarajuće frakcije su sakupljene i isparavane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (22.1 mg). MS (ES+) = 512 (M+l).

Priprema 4

Sinteza (1R)-1 -[(3S,4S)-1 - {[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il]karbonil} -4-(4-metoksi-3-{[ 1 -(5-metilpiridin-2-il)azetidin-3 -il] oksi} fenil)-3 -metilpirolidin-3-il] etanola.

[0050]

[0051]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno uglavnom pomoću postupka Pripreme 3 upotrebom 2-hloro-5-metilpiridina. MS(ES+) = 526 (M+l).

Primer 1

Sinteza (2S)-3-[(3S,4S)-3-[(lR)-l-hidroksietil]-4-{4-metoksi-3-[(l-piridin-2-ilazetidin-3-il)oksi] fenil}-3-metilpirolidin-1 -il]-3-oksopropan-1,2-diola.

[0052]

[0053]U rastvor (lR)4-[(3S,4S)-l-{[(4S)-2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-il]karbonil}-4-(4-metoksi-3- {[ 1 -piridin-2-ilazetidin-3-il]oksi}fenil)-3-metilpirolidin-3-il]etanola (22.1 mg) u tetrahidrofuranu (2 mL) dodat je vodeni 1.0 M HC1 (1 mL). Mešanje je izvršeno preko noći na sobnoj temperaturi. Dodat je vodeni 1.0 M HC1 (1 mL) i mešanje je izvedeno dodatnih 8 časova. Neutralizacija je izvršena sa vodenim 1.0 M NaOH, ekstrakcija sa etil acetatom, sušenje i isparavanje da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (18.2 mg). MS(ES+) = 472 (M+l).

Primer 2

Sinteza (2S)-3-[(3S,4S)-3-[(lR)-l-hidroksietil]-4-(4-metoksi-3-{[l-(5-metilpiridin-2-il)azetidin-3-il]oksi} fenil)-3-metilpirolidin-1 -il]-3-oksopropan-1,2-diola.

[0054]

[0055]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno uglavnom pomoću postupka iz Primera 1. MS(ES+) = 486(M+1).

Claims (9)

1. Jedinjenje formule ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R je vodonik ili metil.

2. Jedinjenje ili so prema patentnom zahtevu 1 formule gde R je vodonik ili metil.

3. Jedinjenje ili so prema patentnom zahtevu 1 ili 2 gde R je metil.

4. Jedinjenje koje je (2S)-3-[(3S,4S)-3-[(lR)-l-hidroksietil]-4-(4-metoksi-3-{[l-(5-metilpiridin-2-il)azetidin-3-il]oksi}fenil)-3-metilpirolidin-l-il]-3-oksopropan-l,2-diol.

5. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač ili ekscipijent.

6. Farmaceutska kompozicija koja sadrži prvu komponentu koja je jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i drugu komponentu koja je tadalafil, i farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač ili ekscipijent.

7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u terapiji.

8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju prekomerno aktivne bešike.

9. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kombinaciji sa efikasnom količinom tadalafila za upotrebu u lečenju prekomerno aktivne bešike.