[go: up one dir, main page]

RS55545B1 - Postupci lečenja korišćenjem selektivnih bcl-2 inhibitora - Google Patents

Postupci lečenja korišćenjem selektivnih bcl-2 inhibitora

Info

Publication number
RS55545B1
RS55545B1 RS20161159A RSP20161159A RS55545B1 RS 55545 B1 RS55545 B1 RS 55545B1 RS 20161159 A RS20161159 A RS 20161159A RS P20161159 A RSP20161159 A RS P20161159A RS 55545 B1 RS55545 B1 RS 55545B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
compound
bcl
chlorophenyl
sulfonyl
Prior art date
Application number
RS20161159A
Other languages
English (en)
Inventor
Steven Elmore
Andrew Souers
Li Chun Wang
Tariq Ghayur
Stuart J Perper
Original Assignee
Abbvie Ireland Unlimited Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45218888&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS55545(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Abbvie Ireland Unlimited Co filed Critical Abbvie Ireland Unlimited Co
Publication of RS55545B1 publication Critical patent/RS55545B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

PODACI O SRODNIM PRIJAVAMA
Ova prijava zahteva prednost U.S. Application Br. 61/416,689, koja je prijavljena 23. novembra 2010. godine.
OBLAST TEHNIKE
Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja za korišćenje u postupcima lečenja sistemskog lupusa eritematozusa, lupusnog nefritisa ili Sjogrenovog sindroma sa jedinjenjima koja selektivno inhibiraju aktivnost Bcl-2 anti-apoptoznih proteina. Određenije, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja koja selektivno inhibiraju aktivnost Bcl-2 proteina, sa manjim afinitetom za inhibiranje aktivnosti ostalih proteina Bcl-2 familije, uključujući Bcl-XL, za korišćenje u takvim postupcima lečenja.
STANJE TEHNIKE
Anti-apoptozni Bcl-2 proteini su povezani sa brojnim bolestima. Sledstveno tome, u terapeutskim oblastima postoji potreba za jedinjenjima koja inhibiraju aktivnost anti-apoptoznih Bcl-2 proteina. Proteini Bcl-2 familije su ključni regulatori mitohondrijalno-zavisne apoptoze u ćelijama sa jedrom, a sačinjavaju ih anti-apoptozni (Bcl-XL, Bcl-2, Bcl-w, Al, Mcl-1) i pro-apoptozni (Bak, Bax, Bid, Bim, Bad, Bik, Bmf, Noxa, Puma) članovi.
Uopšteno, ekspresija Bcl-2 proteina je povezana sa mnogim fiziološkim funkcijama, uključujući inhibiciju apoptoze u organizmu, koja u nekim slučajevima dovodi do proliferacije ćelija, koje su zahvaćene inhibicijom Bcl-2. Inhibicija Bcl-2 proteina, kao takva, može smanjiti ćelijsku proliferaciju, Čime se postižu poboljšani ishodi u vezi sa lečenjem i prevencijom malignih bolesti.
Uključenost Bcl-2 proteina u rak mokraćne bešike, rak mozga, rak dojke, rak koštane moždine, rak cerviksa, hroničnu limfocitnu leukemiju, kolorektalni kancer, rak jednjaka, hepatocelularni kancer, limfoblastnu leukemiju, folikularni limfom, limfoidne malignitete T-ćelijskog ili B-ćelijskog porekla, melanom, mijelogenu leukemiju, mijelom, oralni kancer, rak jajnika, ne-sitno-ćelijski rak pluća, rak prostate, sitno-ćelijski rak pluća, rak slezine i slične bolesti opisana je u PCT US 2004/36770, publikovanom kao WO 2005/049593 i PCT US 2004/37911, publikovanom kao VVO 2005/024636, koji su u zajedničkom vlasništvu.
WO 2010/065824 prikazuje sintezu jedinjenja, koja inhibiraju aktivnost anti-apoptoznih Bcl-2 proteina. Zahtevano je da jedinjenja budu pogodna za lečenje bolesti tokom kojih se ekspresuje anti-apoptozni Bcl-2 protein, kao što je rak. WO 2010/065824 demonstrira inhibitornu aktivnost vezivanja izloženih jedinjenja sa Bcl-2 proteinom.
VVO 2009/045464 prikazuje postupak lečenja neuroloških autoimunih bolesti, kao što je sistemski lupus eritematozus, posredstvom primene imunoablativnog sredstva, kao što je ciklofosfamid. U.S. 2010/0298321 prikazuje sintezu jedinjenja, koja inhibiraju aktivnost anti-apoptoznih Bcl-2 ili Bcl-XL proteina. Zahtevano je da jedinjenja budu pogodna za lečenje bolesti tokom kojih se ekspresuje antiapoptozni Bcl-2 protein, kao što je rak. U.S. 2010/0298321 demonstrira selektivnost vezivanja, u njemu izloženih, jedinjenja za Bcl-2 protein.
IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA
Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje je:
a) 4-(4-1[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}suifonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)
benzamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili
b) 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metii}piperazin-1-tl}-N-[(4-{[(trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksijbenzamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so
za lečenje sistemskog lupusa eritematozusa, lupusnog nefritisa ili Sjogrenovog sindroma.
Jedinjenje može biti korišćeno u terapeutski efektivnoj količini koja se kreće u rasponu, na primer, od oko 0.001 mg/kg do oko 1000 mg/kg, ili od oko 0.01 mg/kg do oko 500 mg/kg, ili od oko 0.1 mg/kg do oko 300 mg/kg.
Jedinjenje može biti korišćeno u kombinaciji sa vezujućim proteinom, da bi se dalje poboljšalo delovanje jedinjenja na željenom položaju dejstva.
Jedno ostvarenje ovog izlaganja odnosi se na postupak za lečenje sistemskog lupusa eritematozusa (SLE) ili lupusnog nefritisa, putem primene terapeutski efektivne količine jedinjenja koje selektivno inhibira Bcl-2 proteine. Selektivni Bcl-2 inhibitori uopšteno imaju sledeću Formulu (I):
pri čemu:
A<1>je N ili CH;
B<1>je OR<1>ili NHR<1>;
Y<1>je: CN, N02( CF3, F ili Cl;
R<1>je (CH2)nR<2>;
R<2>je cikloalkil ili heterociklil; pri čemu su heterociklil i cikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više nezavisno odabranih R<4>, OR<4>, OH, CN ili F;
R<3>je heteroaril; pri čemu je heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisno odabranih NH2, Cl ili F;
R<4>je: alkil, cikloalkil, heterociklil ili spiroheterociklil; pri čemu je alkil opciono supstituisan sa jednim ili više F;
R<5>je deuterijum;
svaki R<6>je nezavisno odabran od: CH3, spirociklopropila i OH;
m je: 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
nje 0 ili 1; i
p je: 0, 1 ili 2.
Postupak lečenja SLE ili lupusnog nefritisa može, isto tako, uključiti primenu farmaceutski prihvatljive soli selektivnog Bcl-2 inhibitora. Uopšteno, selektivni Bcl-2 inhibitor poseduje afinitet vezivanja (K,), koji je manji od oko 1 nanomola za Bcl-2. U drugom ostvarenju ovog izlaganja, selektivni Bcl-2 inhibitor ima afinitet vezivanja (K() manji od oko 100 pikomola za Bcl-2. Selektivni Bcl-2 inhibitor može, takođe, posedovati afinitet vezivanja (Kj) za Bcl-2, koji je približno 500 puta manji od afiniteta vezivanja za Bcl-XL. U ovom ostvarenju tekućeg izlaganja, selektivni Bcl-2 inhibitor može da uključi: N-({5-hloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi] piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oksi]benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2S)-4-ciklopropilmorfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid; N-({5-hloro-6-[{4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi] piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-2-[{6-fiuoro-1H-indol-5-il)oksi]-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -iljmetil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4,4-difluorocikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-bjpiridin-5-iloksi)benzamid; 2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-{4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-fluoro-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]piridin-3-il}sulfonil) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -iljmetilpiperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid; N-({3-hloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid; 2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-cijanocikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid; N-({5-hloro-6-[(cis-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{{2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid; N-[(3-hloro-4-{[4-fluoro-1-(oksetan-3-il)piperidin-4-il]metoksi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-{4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-cijano-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil] amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid; N-({3-hloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-{4-hlorofenil)-4,4-dimetiicikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1n'i)-N-({5-fluoro-6-[(44luorotetrah metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-indazol-4-itoksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-{{[(2R)-4-ciklopropilmorfolin-2^ amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-cijanocikloheksiO metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid; trans-2-[(6-amino-5-hloropiridin-3-il)oksi]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilciktoheks-1-en-1-ii]metil}piperazin-1-ii)-N morfolin-4-ilcikloheksil)arnino]-3-nitrofeni!}sulfonil)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({(3R)-1-[2-fluoro-1-(fluorometil)eti 3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid; trans-N-({5-hloro-6-[(4-hidroksicikloheksil)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-4-{4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilciklo en-1-il]metil}piperazin-1-i!)-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid; N-({3-hloro-4-[(trans-4-hidroksicikloheksil)metoksi]fenil}sulfoni!)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-e il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid; N-{{5-hloro-6-[(trans-4-hidroksicikloheksil)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloh il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oksi]benzamid; 2~[(6-amino-5-hloropiridin-3-il)oksi]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-di^
(morfolin-4-il)cikloheksil]arriino}-3-riitrofenil)sulfonil]benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(cis-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metil] amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid; 4-(4-{{2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-cijano-6-[(4-ffuorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid; N-[(5-hloro-6-{[4-fluoro-1-(oksetan-3-il)piperidin-4-il]metoksi}piridin-3-i!)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid; 2-[(6-amino-5-hloropiridin-3-il)oksi]-4-(4-{[2-{4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-i!)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenii}sulfonil)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid; trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoksicikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid; trans-4-(4-{[2-(4-hiorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-i!oksi)benzamid; 4-{4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid; 2-[(6-amino-5-hloropiridin-3-
il)oksi]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin (2,2-difluoroetil)pirolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid; N-({5-hloro-6-[(trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksi!)metoksi]piridin-3-il}suifonil)-4-(4-{[2-{4-hlorofenil)-4,4-dim 1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid; N-({5-hloro-6-[(cis-1-fluoro-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dim 1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid; 2-[(6-amino-5-hloropiridin-3-il) oksi]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetild^ metoksicikloheksil)metil]arnino}-3-nitrofenit)sulfonil]benzamid; N-({5-hloro-6-[(trans-1-ftuoro-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofeniO 1-en-1-il]metil}piperazin-1-i!)-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenii)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}pipe amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid; 2-[(3-amino-1H-indazol-4-il)oksi]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -ii]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(trans-4-etoksicikloheksil)meti!]amino}-3-nitrofenil)suifonil]benzamid; 4-(4-{[2-(4-hiorofenii)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(2-oksaspiro[3.5]non-7-ilmetil) amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-cijano-6-[(trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oksi]-N-{[3-nitro-4-({[4-(oksetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil]sulfonil}benzamid; N-({5-hloro-6-[(trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oksi]benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(5-cijano-6-{[4-fiuoro-1-(oksetan-3-il)piperidin-4-il]metoksi}piridin-3-il)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid; 2-[(6-amino-5-hloropiridin-3-il)oksi]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metiI}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-hidroksicikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid; N-({5-hloro-6-[(trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-2-[(3-hloro-1H-indazol-4-il)oksi]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamid; 4-[4-{[2-(4-hlorofenii)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}(<2>He)piperazin-1-il3-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid; N-({5-hioro-6-[(trans-1-fluoro-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridtn-5-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(6-{[(cis-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metil]amino}-5-nitropiridin-3-il)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-nitro-6-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-i!oksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-ii]metil}piperazin-1-il)-N-({6-[(trans-4- hidroksi-4-metilcikloheksil)metoksi]-5-(trifluorometil)piridin-3-il}sulfonil)-2-{1H-indazol-4-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(cis-4-etill-4-hidroksicikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenii)suifonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid i 4-(4-{[2-{4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5- iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid.
Drugo ostvarenje tekućeg izlaganja odnosi se na postupak za lečenje Sjogrenovog sindroma putem primene terapeutski efektivne količine jedinjenja koje selektivno inhibira Bcl-2 proteine. Selektivni Bcl-2 inhibitori uopšteno imaju sledeću Formulu (I):
pri čemu: A1 je N ili CH;
B1je OR1 ili NHR1;
Y<1>je: CN, N02, CF3, F ili Cl;
R<1>je (CH2)nR<2>;
R<2>je cikloalkil ili heterociklil; pri čemu su heterociklil i cikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više nezavisno odabranih R<4>, OR<4>, OH, CN ili F;
R<3>je heteroaril; pri čemu je heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisno odabranih NH2, Cl ili F;
R<4>je: alkil, cikloalkil, heterociklil ili spiroheterociklil; pri čemu je alkil opciono supstituisan sa jednim ili više F;
R<5>je deuterijum;
svaki R6 je nezavisno odabran od: CH3lspirociklopropila i OH;
m je: 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
n je 0 ili 1; i
pje: 0, 1 ili 2.
Postupak lečenja Sjogrenovog sindroma može, isto tako, da uključi primenu farmaceutski prihvatljive soli selektivnog Bcl-2 inhibitora. Uopšteno, selektivni Bcl-2 inhibitor ima afinitet vezivanja Bcl-2 (Ki) manji od približno 1 nanomola. U drugom ostvarenju ovog izlaganja, selektivni Bcl-2 inhibitor ima afinitet vezivanja Bcl-2 (K;) koji je manji od približno 100 pikomola. Selektivni Bcl-2 inhibitor može, isto tako, posedovati afinitet vezivanja (Ki) za Bcl-2, koji je približno 500 puta manji od afiniteta vezivanja (Ki) za Bcl- xL. U ovom ostvarenju, selektivni Bcl-2 inhibitor može da uključi: N-({5-hloro-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikioheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oksi]benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2S)-4-ciklopropilmorfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid; N-({5-hioro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi] piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il}metil} piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oksi]-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcik!oheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4,4-difluorocikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid; 2-(1 H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-fluoro-6-[(4-luorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]piridin-3-il}sulfonil) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}suifonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid; N-({3-hloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]fenil}suifonil)-4-(4-[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid; 2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorofeni!)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[{4-{[(4-cijanocikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil) sulfoniljbenzamid; N-({5-hloro-6-[(cis-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilciklohek 1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid; N-[(3-hloro-4-{[4-fluoro-1-(oksetan-3-il)piperidin-4-il]metoksi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikioheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid; 4-{4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-cijano-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-pi metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenii)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil] amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid; N-({3-hloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]fenil}sulfonil)-4-(4-{f2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-{4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-fluoro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid; 4-{4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2R)-4-ciklopropilmorfolin-2-il]metil} amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-h!orofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-cijanocikloheksii)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid; trans-2-[(6-amino-5-hloropiridin-3-il)oksi]-4-(4-{[2-(4-hlorofeniI)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({(3R)-1-[2-fluoro-1-(fiuorometii)etil]pirolidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid; trans-N-({5-hloro-6-[{4-hidroksicikloheksil)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-imetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{1H-indazol-4-iloksi)benzamid; N-({3-hloro-4-[(trans-4-hidroksicikloheksil)metoksi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hiorofenil)-4,4-dimetilcikIoheks-1-en-1-il3 metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid; N-({5-hloro-6-[(trans-4-hidroksicikloheksil)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oksi]benzamid; 2-[(6-amino-5-hloropiridin-3-i!)oksi]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[trans-4-(morfolin-4-il)cikloheksil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metil] amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridtn-5-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-cijano-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid; N-[(5-hioro-6-{[4-fluoro-1-(oksetan-3H'l)piperidin-4-il]metoksi7piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofen 1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid; 2-[(6-amino-5-hloropiridin-3-il)oksi]-4-(4-{[2-(4-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitro^ sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid; trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoksicikloheksil)metil]am nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid; trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil)amino] nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid; 4-{4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-lfuorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoks nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid; 2-[(6-amino-5-hloropiridin-3-il) oksi]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dim^^ difluoroetil)pirolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid; N-({5-hloro-6-[(trans-4-hidroksi-4-meti!cik!oheksil)metoksi]piridin-3-i!}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-di metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid; N-({5-hloro-6-[(cis-1-fluoro-4-hidroksi-4-metiicikloheksil)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloh metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-i)oksi)benzamid; 2-[(6-amino-5-hloropiridin-3-il)oksi]-4-(4-{[2-(4-hlorofeni!)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoksici metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid; N-({5-hloro-6-[(trans-1-fluoro-4-hidroksi-4-metiicikloheksil)metoksi]piridin-3-ii}sulfonil)-4-{4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloh il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-{4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroksi-4-metilcikloh amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid; 2-[(3-amino-1H-indazol-4-il)oksi]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikioheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(tr^ metoksicikloheksil)metil]amino}-3-nitroferiil)sulfonil]benzarriid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-tl)-N-({3-nitro-4-[{2-oksaspiro[3.5]non-7-ilmetii)amin fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-cijano-6-[(trans-4-hidroksi-4-m metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indoI-5-ii}oksi]-N-{[3-^
(oksetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil]sulfonil}benzarnid;N-({5-hloro-6-[(tran etilcikloheksil)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-4-{4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1^
il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazo!-4-il)oksi]benzarriiđ; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(5-cijano-6-{[4-fluoro-1-(oksetan-3-il)piperi^ 4-il]metoksi}piridin-3-il)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid; 2-[(6-amino-5-hloropiridin-3-il)oksi]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}pipe [(4-{[(4-hidroksicikloheksii)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid; N-({5-hloro-6-[(trans-4-hidroksi-4-metilcik!oheksil)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-2-[(3-hioro-1H-in (4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzarnid; 4-[4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}(2H8)piperazin-1-il]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro ilmetil)aminojfenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid; N-({5-hloro-6-[(trans-1-fluoro-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4 dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzam 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]me^ metilcikloheksil)metil]amino}-5-nitropiridin-3-il)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-l-il]metil}piperazin-1-il)-N-{{5-nitro-6-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-piroio[2,3-b]piridin-5-iloksi)
benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-(6-[(trans-4- hidroksi-4-metilcikloheksil)metoksi]-5-(trifluorometil)piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-indazol-4-iioksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenii)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-etil-4-hidroksicikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid i 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -ii}-2-(1 H-indol-5- iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid.
KRATAK OPIS SLIKA
SLIKA 1 ilustrativno prikazuje (A) efekat lečenja sa ne-selektivnim Bcl-2 inhibitorom (Jedinjenje 2) na broj limfocita (levo) i broj trombocita (desno), kao i (B) efekat lečenja sa selektivnim Bcl-2 inhibitorom (Jedinjenje 1) na broj limfocita (levo) i broj trombocita (desno) u perifernoj krvi (NZBkNZVVJF! miševa. (C), (D), (E), (F), (G), (H) i (I) dalje ilustrativno prikazuju efekte Jedinjenja 1, 17, 5, 7, 8, 9, odnosno 12, na broj limfocita (levo) i broj trombocita (desno) u perifernoj krvi C57BL/6 miševa.
SLIKA 2 ilustrativno prikazuje efekat lečenja sa selektivnim Bcl-2 inhibitorom (Jedinjenje 3) na limfocite i trombocite kod miševa. Određenije, SLIKA 2 ilustrativno prikazuje efekte lečenja miševa NZBVVF1 sa Jedinjenjem 3 u dozama od 30 mg/kg i 100 mg/kg, u poređenju sa tretmanom sa fosalnom vehikulumskom kontrolom, a, takođe, ilustrativno prikazuje izloženost Jedinjenju 3, ako se meri 24 sata nakon poslednje doze.
SLIKA 3 ilustrativno prikazuje smanjenje T ćelija i B ćelija kod miševa podvrgnutih tretmanu sa različitim dozama selektivnog Bcl-2 inhibitora (Jedinjenje 3), u poređenju sa tretmanom sa fosalom kao vehikulumom. Određenije, SLIKA 3 ilustrativno prikazuje smanjivanje CD4+ T ćelija, CD8+ T ćelija i CD 19+ B ćelija kod miševa, tretiranih dozama Jedinjenja 3 koje uključuju doze od 30 mg/kg, 100 mg/kg i 300 mg/kg.
SLIKA 4 ilustrativno prikazuje efikasnost tretmana sa selektivnim Bcl-2 inhibitorom (Jedinjenje 1) na spontanom (NZBxNZW)F1mišjem modelu lupusa, kako je procenjeno preko (A) incidencije ozbiljne proteinurije (PU<>>300 mg/dL) i (B) kumulativnog preživljavanja prema Kaplan-Meieru. SLIKA 4 dalje ilustrativno prikazuje efikasnost tretmana sa selektivnim Bcl-2 inhibitorom (Jedinjenje 17) na spontanom (NZBxNZW)F1mišjem modelu lupusa, kako je procenjeno posredstvom (C) incidencije ozbiljne proteinurije (PU > 300 mg/dL) i (D) kumulativnog preživljavanja prema Kaplan-Meieru. Zvezdice predstavljaju statistički značaj sa P<0.05.
SLIKA 5 ilustrativno prikazuje efekat tretmana sa selektivnim Bcl-2 inhibitorom (Jedinjenje 1), kao i efekat tretmana sa mikofenolat mofetilom (MMF) na inhibiciju proizvodnje anti-ds DNK titra na spontanom SLE modelu za Jedinjenje 1 u dozi od 30 mg/kg i 100 mg/kg, i MMF u dozi od 100 mg/kg, u poređenju sa kontrolama vehikuluma. Zvezdice ukazuju na statistički značaj sa P < 0.05.
SLIKA 6 kao ilustraciju pruža reprezentativne slike, koje demonstriraju smanjenje infiltrata u renalnom tkivu na spontanom modelu miševa sa lupusnim nefritisom, nakon primene doze selektivnog Bcl-2 inhibitora (Jedinjenje 1), kako je utvrđeno histološkim ispitivanjem. Uvećanje 200x.
SLIKA 7 ilustrativno prikazuje promene u rezultatima - skorovima - histoloških ispitivanja za renalno tkivo koje je tretirano jednim od tri režima lečenja: tretmanom sa vehikulumom, tretmanom sa Jedinjenjem 1 u dozi od 30 mg/kg i 100 mg/kg, i tretmanom sa MMF u dozi od 100 mg/kg, s obzirom na to kako oni utiču na histološke znake glomerulonefritisa, promena na tubulima i perivaskularnih infiltrata.
Određenije, SLIKA 7 iiustruje statistički značajno poboljšanje glomerulonefritisa, tubularnih pomena i perivaskularnih infiltrata na miševima, na kojima je primenjen tretman sa 30 mg/kg i 100 mg/kg Jedinjenja 1.
SLIKA 8 ilustrativno prikazuje depozite imunoglobulina G (IgG), B ćelija i T ćelija u renalnom tkivu miševa sa spontanim lupusnim nefritisom, koji su tretirani fosalnim vehikulumom, Jedinjenjem 1 u dozama od 30 mg/kg i 100 mg/kg, i MMF u dozi od 100 mg/kg. Određenije, miševi, koji su tretirani Jedinjenjem 1 pokazivali su smanjeno deponovanje IgG, B ćelija i T ćelija, u poređenju sa fosalnim vehikulumom.
SLIKA 9 ilustrativno prikazuje efikasnost tretmana sa selektivnim Bcl-2 inhibitorom (Jedinjenje 1), MMF i BAFFR3-lg na IFNa - indukovanom modelu SLE, kako je utvrđeno posredstvom (A) incidencije ozbiljne proteinurije (PU £ 300 mg/dL) i (B) kumulativnog preživljavanja prema Kaplan-Meieru. Zvezdice označavaju statistički značajne rezultate sa P<0.05.
SLIKA 10 ilustrativno prikazuje proizvodnju anti-ds DNK na IFNa >indukovanim (NZBxNZW)F1 miševima, koji su tretirani sa selektivnim Bcl-2 inhibitorom (Jedinjenje 1), u dozama koje se kreću u rasponu od 3-30 mg/kg, u poređenju sa vehikulumskom kontrolom, što je utvrđeno prema nivoima imunoglobulina G (IgG).
SLIKA 11 kao ilustraciju pruža reprezentativne slike koje demonstriraju smanjenje periduktularnih infiltrata u submandibularnoj pljuvačnoj žlezdi na spontanom mišjem modelu, u slučajevima miševa tretiranih selektivnim Bcl-2 inhibitorom (Jedinjenje 1), sa uvećanjem od 200x.
SLIKA 12 ilustrativno prikazuje, kao histološke skorove, rezultate ispitivanja tkiva submandibularne pljuvačne žlezde, tretirano jednim od tri režima lečenja: tretmanom sa fosalnim vehikulumom, tretmanom sa selektivnim Bci-2 inhibitorom (Jedinjenje 1) u dozi od 10 mg/kg i tretmanom sa Jedinjenjem 1 u dozi od 30 mg/kg i 100 mg/kg.
DETALJNI OPIS
Postupci ovog izlaganja usmereni su na lečenje raznih stanja bolesti putem primene pacijentu kome je to potrebno, terapeutski efektivne količine selektivnog Bcl-2 inhibitora. Ekspresija Bcl-2 može igrati ulogu u razvijanju i progresiji stanja bolesti, udruženih sa brojnim autoimunim poremećajima. Inhibicija Bcl-2 proteina može, isto tako, imati pozitivan uticaj na lečenje autoimunih bolesti, uključujući sistemski lupus eritematozus (SLE), lupusni nefritis i Sjogrenov sindrom.
Uključenost Bcl-2 proteina u imune i autoimune bolesti opisana je u Current Allergv and Asthma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Haematologv 2000, 110(3), 584-90; Blood 2000, 95(4), 1283-92; i New England Journal of Medicine 2004, 351(14), 1409-1418. Uključenost Bcl-2 proteina u artritis izložena je u United States Provisional Patent Application Serial No. 60/988,479, koja je u zajedničkom vlasništvu. Uključenost Bcl-2 proteina u odbacivanje transplantirane koštane srži izložena je United States Patent Application Serial No. 11/941,196, koja je u zajedničkom vlasništvu.
Ukoliko nisu ovde na drugačiji način definisani, naučni i tehnički termini, koji su korišćeni u vezi sa tekućim izlaganjem, imali bi značenja kakva se obično podrazumevaju od strane lica uobičajene stručnosti u ovoj oblasti. Značenje i smisao termina bili bi jasni, međutim, u slučaju bilo koje latentne dvosmislenosti, ovde date definicije imaju prethodna značenja pre bilo kakvih definicija koje dolaze iz rečnika ili spolja. U ovoj prijavi, korišćenje reči "ili" znači "i/ili" ukoliko nije drugačije navedeno. Pored toga, korišćenje naziva "uključujući", kao i drugih oblika, kao što su "uključuje" i "uključeno", nije ograničavajuće. S obzirom na korišćenje reči "sadrže" ili "sadrži" ili "sadržavati" u ovoj patentnoj aplikaciji (uključujući patentne zahteve), Podnosioci prijave napominju da se ove reči, ukoliko kontekst ne zahteva drugačije, koriste na osnovi i jasnom razumevanju da bi se iste trebale interpretirati tako da uključuju, pre nego da isključuju, i da Podnosioci prijave imaju nameru da svaka od ovih reči bude na taj način interpretirana pri izgradnji ove patentne prijave, uključujući patentne zahteve u nastavku. Za varijablu koja se pojavljuje više od jednog puta u bilo kom supstituentu ili u jedinjenju izlaganja, ili u bilo kojim drugim formulama na ovom mestu, njena definicija u svakom pojavljivanju je nezavisna od njene definicije u svakom drugom pojavljivanju. Kombinacije supstituenata su dopuštene jedino ukoliko takve kombinacije dovode do formiranja stabilnih jedinjenja. Stabilna jedinjenja su jedinjenja koja mogu biti izolovana iz reakcione mešavine u upotrebljivom stepenu čistoće.
Izrazi "lečiti", "lečenje" i "tretman" odnose se na postupak ublažavanja ili uklanjanja bolesti i/ili njenih pratećih simptoma.
Izrazi "sprečiti", "preveniranje" i "prevencija" odnose se na postupak sprečavanja nastupanja bolesti i/ili njenih pratećih simptoma ili zaštite pojedinca od dobijanja bolesti. Kako su ovde korišćeni, izrazi "sprečiti", "preveniranje" i "prevencija" uključuju, isto tako, odlaganje nasupanja bolesti i/ili njenih pratećih simptoma i smanjivanje rizika pojedinca da dobije bolest.
Izraz "terapeutski efektivna količina" odnosi se na onu količinu jedinjenja koja je, kada se primeni, dovoljna da spreči razvijanje ili ublaži do nekog stepena jedan ili više simptoma stanja ili poremećaja koji se podvrgavaju lečenju.
Izraz "modulirati" odnosi se na sposobnost jedinjenja da poveća ili smanji funkciju ili aktivnost, Bc-2 proteina.
Naziv "kompozicija", kako je ovde korišćen, utvrđen je da bi obuhvatio proizvod koji sadrži specifično utvrđene sastojke u specifikovanim količinama, kao i bilo koji proizvod koji proističe, direktno ili indirektno, iz kombinacije specifično naznačenih sastojaka u specifikovanim količinama. Pod "farmaceutski prihvatljivim" podrazumava se da nosač, razblaživač ili ekscipijens moraju biti kompatibilni sa drugim sastojcima formulacije i bez štetnih dejstava na njihovog primaoca.
"Ispitanik" je ovde definisan tako da obuhvata životinje, kao što su sisari, uključujući, ali bez ograničavanja na njih, primate (npr., ljude), krave, ovce, koze, konje, pse, mačke, zečeve, pacove, miševe i njima slične životinje. U pogodnim ostvarenjima, ispitanik je čovek.
Stanja bolesti koja se mogu lečiti postupcima ovog izlaganja uključuju bolesti koje su posledica autoimunog i inflamatornog procesa, određenije, uključuju sistemski lupus eritematozus (SLE), lupusni nefritis, Sjogrenov sindrom i njihove kombinacije. SLE je hronična sistemska autoimuna bolest (ili autoimuno oboljenje vezivnog tkiva), koja može zahvatiti bilo koji deo organizma. Kao što se dešava i u drugim autoimunim bolestima, imuni sistem napada ćelije 1 tkiva sopstvenog organizma, što dovodi do inflamacije i razaranja tkiva. SLE najčešće napada srce, zglobove, kožu, pluća, krvne sudove, jetru, bubrege i nervni sistem. Sledstveno tome, stanja bolesti u kojima su bubrezi zahvaćeni SLE procesom, mogu se označiti kao lupusni nefritis. Dodatno, Sjogrenov sindrom, poznat, takođe, pod nazivom "bolest Mikulicz" i "Sicca sindrom", jeste sistemska autoimuna bolest, u kojoj imune ćelije napadaju i razaraju egzokrine žlezde koje proizvode suze i pljuvačku. It tih razloga, pacijenti koji boluju od Sjogrenovog sindroma, obično pate od smanjene sposobnosti adekvatne proizvodnje pljuvačke i suza, što za posledicu ima prekomerno suva usta i suve oči. Sledstveno tome, u jednom ostvarenju ovog izlaganja, postupci tekućeg pronalaska su usmereni na lečenje SLE i lupusnog nefritisa. U drugom ostvarenju ovog izlaganja, postupci izlaganja su usmereni na lečenje Sjogrenovog sindroma.
Kao što je navedeno, postupci ovog izlaganja obuhvataju lečenje sa selektivnim Bcl-2 inhibitorom. Važno je da se napomene da se naziv "Ki" koristi kao objektivna mera za komparativni afinitet vezivanja. Jedinjenje koje ima veći afinitet vezivanja za ciljni supstrat u poređenju sa drugim supstratom, pokazivače vrednost Ki za ciljni supstrat koja je manja od iste vrednosti za drugi supstrat. Ovo je posledica činjenice da jedinjenje ima veći afinitet za ciljni supstrat, pa je potrebna manja koncentracija jedinjenja za vezivanje i izazivanje efekta na ciljnom supstratu, u poređenju sa drugim supstratom. Na primer, selektivni Bcl-2 inhibitori imaju veći afinitet za Bcl-2 proteine u poređenju sa Bcl-xLproteinima, što znači da je potrebna manja koncentracija selektivnog Bcl-2 inhibitora da bi se izazvao efekat na Bcl-2 proteinu, u poređenju sa koncentracijom koja je potrebna za podsticanje efekta na Bcl-xL proteinima. Kao što se ovde upućuje, jezička formulacija da jedinjenje ima kompetitivni afinitet vezivanja (Kj) za Bcl-2 manji od afiniteta vezivanja (Kj) za Bcl-XLtrebalo bi tumačiti kao pokazatelj da jedinjenje ima mnogo selektivniji afinitet za Bcl-2 nego za Bcl-XL, što se potvrdilo uz pomoć Kjvrednosti za Bcl-2 koja je manja od vrednosti Kiza Bcl-XL.
Određenije, izraz "selektivni Bcl-2 inhibitor" odnosi se na jedinjenja koja imaju afinitet vezivanja (Kj) (a) koji je manji od oko 500 nanomola, manji od oko 400 nanomola, manji od oko 300 nanomola, manji od oko 200 nanomola, manji od oko 100 nanomola, manji od oko 50 nanomola, manji od oko 25 nanomola, manji od oko 10 nanomola, manji od oko 5 nanomola, manji od oko 1 nanomola, manji od približno 900 pikomola, manji od približno 800 pikomola, manji od približno 700 pikomola, manji od približno 600 pikomola, manji od oko 500 pikomola, manji od oko 400 pikomola, manji od približno 300 pikomola, manji od približno 200 pikomola, manji od približno 100 pikomola i manji od približno 50 pikomola za Bcl-2; i (b) afinitet kompetitivnog vezivanja (Ki) za Bcl-2 koji je najmanje oko 500, najmanje oko 1000, najmanje oko 2000, najmanje oko 2500, najmanje oko 3000, najmanje oko 3500 i najmanje oko 4000 puta manji od afiniteta vezivanja (K,) za Bcl-XL. U nekim ostvarenjima ovog izlaganja, jedinjenja koja su selektivni Bcl-2 inhibitori i koja mogu biti korišćena u postupcima ovog izlaganja jesu ona jedinjenja koja imaju afinitet vezivanja (K,) koji je manji od približno 100 pikomola za Bcl-2 i afinitet vezivanja (K,) za Bcl-2, koji je približno 500 puta manji od afiniteta vezivanja za Bcl- XL, afinitet vezivanja (Kj) koji je manji od približno 100 pikomola za Bcl-2 i afinitet vezivanja (Kj) za Bcl-2 koji je približno 1000 puta manji od afiniteta vezivanja za Bcl- Xl, afinitet vezivanja (Ki) koji je manji od približno 100 pikomola za Bcl-2 i afinitet vezivanja (Kj) za Bcl-2 koji je približno 2000 puta manji od afiniteta vezivanja za Bcl-XL, afinitet vezivanja (Ki) koji je manji od približno 100 pikomola za Bcl-2 i afinitet vezivanja (Kj) za Bcl-2 koji je približno 2500 puta manji od afiniteta vezivanja za Bcl-xL, afinitet vezivanja (Ki) koji je manji od približno 100 pikomola za Bcl-2 i afinitet vezivanja (Ki) za Bcl-2 koji je približno 3000 puta manji od afiniteta vezivanja za Bcl-xL, afinitet vezivanja (Ki) koji je manji od približno 100 pikomola za Bcl-2 i afinitet vezivanja (Ks) za Bcl-2 koji je približno 3500 puta manji od afiniteta vezivanja za Bcl-xL, afinitet vezivanja (Ki) koji je manji od približno 100 pikomola za Bcl-2 i afinitet vezivanja (Ks) za Bci-2 koji je približno 4000 puta manji od afiniteta vezivanja za Bcl-xL.
Jedinjenjima koja su selektivni Bcl-2 inhibitori, i koja se mogu koristiti u postupcima ovog izlaganja, uopšteno se može smatrati bilo koje jedinjenje koje ima sledeću Formulu (I):
pri čemu:
A1 je N ili CH;
B<1>jeOR1 iliNHR<1>;
Y<1>je: CN, N02, CF3, F ili Cl;
R<1>je (CH2)nR<2>;
R2 je cikloalkil ili heterociklil; pri čemu su heterociklil i cikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više nezavisno odabranih R<4>, OR<4>, OH, CN ili F;
R<3>je heteroaril; pri čemu je heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisno odabranih NH2lCl ili F;
R<4>je: alkil, cikloalkil, heterociklil iii spiroheterociklil; pri čemu je alkil opciono supstituisan sa jednim ili više F;
R<5>je deuterijum;
svaki R<6>je nezavisno odabran od: CH3, spirociklopropila i OH;
inje: 0, 1,2, 3, 4, 5 ili 6;
n je 0 ili 1; i
p je: 0, 1 ili 2.
Postupci za izradu selektivnih Bcl-2 inhibitora, kao što su oni koji su obuhvaćeni Formulom (I) i koji mogu biti korišćeni u postupcima tekućeg izlaganja, opisani su u US Serial No. 12/787,682, koji prijavljen 26. maja 2010., US Serial No. 12/793,418, koji je prijavljen 3. juna 2010. i koji je nastavak u delu US Serial No 12/631,404, sa prijavom 4. decembra 2009, i US Serial No. 12/793,413, sa prijavom 3. juna 2010., koji je nastavaku u delu US Serial No. 12/631,367, sa prijavom 4. decembra 2009., pri čemu su sadržaji svih navedenih prijava ovde uključeni posredstvom referenci.
S obzirom na postojanje raznih jedinjenja koja su selektivni Bcl-2 inhibitori, a koja su obuhvaćena tekućim izlaganjem, podrazumevalo bi se da su ovde varijabilni delovi predstavljeni identifikacionim oznakama (velika slova sa brojčanim i/ili slovnim znakovima u superskriptu}, a mogu biti na specifičan način ostvareni.
Podrazumevalo bi se da se u slučaju svih delova i njihovih kombinacija, zadržavaju ispravne valencije, da su monovalentni delovi koji imaju više od jednog atoma prikazani s leva na desno, da su pričvršćeni preko njihovih levih krajeva, i da su dvovalentni delovi, takođe, prikazani s leva na desno.
Isto tako bi se podrazumevalo da ovde specifično ostvarenje varijabilnog dela može biti isto ili različito kao drugo specifično ostvarenje koje ima istu identifikacionu oznaku.
Naziv "alkenil", kako je ovde korišćen, označava ravni ili razgranati ugljovodonični lanac, koji sadrži od 2 do 10 ugljenika i sadrži najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik. Izraz "C)l-Cy alkil" označava ravni ili razgranati ugljovodonični lanac koji sadrži najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik, sadržavajući x do y atoma ugljenika. Izraz "C2-C4alkenil" označava alkenil grupu koja sadrži 2-4 atoma ugljenika. Reprezentativni primeri alkenila uključuju, ali bez ograničavanja na njih, buta-2,3-dienil, etenil, 2-propenil, 2-metil-2-propenil, 3-butenil, 4-pentenil, 5-heksenil, 2-heptenil, 2-metil-1-heptenil i 3-decenil.
Naziv "alkenilen" označava dvovalentnu grupu, dobijenu iz ravnog ili razgranatog lanca ugljovodonika sa 2 do 4 atoma ugljenika i sadrži najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik. Izraz "Cx-Cy alkilen" označava dvovaientnu grupu, dobijenu iz ravnog ili razgranatog ugljovodoničnog lanca, koji sadrži najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik i sadrži x do y atoma ugljenika. Reprezentativni primeri alkenilena uključuju, ali ne ograničavajući se istima, - CH=CH- i -CH2CH=CH-.
Naziv "alkil", kao što je ovde korišćen, označava ravni ili razgranati, zasićeni ugljovodonični lanac koji sadrži od 1 do 10 atoma ugljenika. Izraz "Cx-Cy alkil" označava ravni ili razgranati, zasićeni ugljovodonični lanac koji sadrži x do y atoma ugljenika. Na primer, "C2-Ci0alkil" označava ravni ili razgranati, zasićeni ugljovodonični lanac koji sadrži 2 do 10 atoma ugljenika. Primeri alkila uključuju, ali bez ograničavanja na njih, metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, sek-butil, izo-butil, terc-butil, n-pentil, izopentil, neopentil, n-heksil, 3-metilheksil, 2,2-dimetilpentil, 2,3-dimetilpentil, n-heptil, n-oktil, n-nonil i n-decil.
Naziv "alkilen" označava dvovalentnu grupu, dobijenu iz ravnog ili razgranatog, zasićenog ugljovodoničnog lanca koji sadrži od 1 do 10 atoma ugljenika, na primer, od 1 do 4 atoma ugljenika. Izraz "Cx-Cy alkilen" označava dvovalentnu grupu, dobijenu iz ravnog ili razgranatog lanca, zasićenog ugljovodonika koji sadrži x do y atoma ugljenika. Na primer, "C2-C6alkilen" označava ravni ili razgranati lanac zasićenog ugljovodonika, koji sadrži 2 do 6 atoma ugljenika. Primeri alkilena uključuju, ali bez ograničavanja na njih, -CH2-, -CH2CH2-, - CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- i —CH2CH(CH3)CH2-.
Naziv "alkinil", kako je ovde korišćen, označava ugljovodoničnu grupu ravnog ili razgranatog lanca, koja sadrži od 2 do 10 atoma ugljenika i sadrži najmanje jednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik. Izraz "Cx-Cy alkinil" označava ugljovodoničnu grupu ravnog illi razgranatog lanca koja sadrži od x do y atoma ugljenika. Reprezentativni primeri alkinila uključuju, ali ne ograničavajući se istima, acetilenil, 1-propinil, 2-propinil, 3-butinii, 2-pentinil i 1-butinil.
Naziv "alkinilen", kao što je ovde korišćen, označava dvovalentni radikal, koji je dobijen iz ugljovodonične grupe ravnog ili razgranatog lanca, koji sadrži od 2 do 10 atoma ugljenika i sadrži najmanje jednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik.
Naziv "ari!" (sam ili u kombinaciji sa drugim nazivom(nazivima)) označava aromatični karbociklil koji sadrži od 6 do 14 atoma ugljenika prstena. Aril može biti monocikličan ili policikličan (t.j., može da sadrži više od jednog prstena). U slučaju policikličnih aromatičnih prstenova, potrebno je da samo jedan prsten policikličnog sistema bude nezasićen, dok preostali prsten(prstenovi) može biti zasićen, parcijalno zasićen ili nezasićen. Primeri arila uključuju: fenil, naftalenil, indenil, indanil i tetrahidronaftil.
Naziv "karbociklil" (sam ili u kombinaciji sa drugim nazivom(nazivima)) označava zasićeni ciklični (t.j., "cikloalkil"), parcijalno zasićeni ciklični (t.j., "cikloalkenil") ili kompletno nezasićeni (t.j., "aril") hidrokarbilni supstituent, koji sadrži od 3 do 14 ugljeničnih atoma prstena ("atomi prstena" su atomi koji su vezani zajedno da bi obrazovali prsten ili prstenove cikličnog supstituenta). Karbociklil može biti jedan prsten (monociklična struktura) ili policiklična prstenasta struktura.
Karbociklil može biti struktura sa jednim prstenom, koja obično sadrži od 3 do 8 atoma prstena, češće od 3 do 6 atoma prstena, a još češće 5 do 6 atoma prstena. Primeri takvih jedno-prstenastih karbociklila uključuju: ciklopropil (ciklopropanil), ciklobutil (ciklobutanil), ciklopentil (ciklopentanil), ciklopentenil, ciklopentadienil, cikloheksil (cikloheksanil), cikloheksenil, cikloheksadienil i fenil. Karbociklil alternativno može biti policikličan (t.j., može da sadrži više od jednog prstena). Primeri policikličnih karbociklila uključuju: premoštene, spojene i spirociklične karbocikiile. U spirocikličnom karbociklilu, jedan atom je zajednički za dva različita prstena. Primer spirocikličnog karbociklilnog supstituenta je spirociklopropil. U spirocikličnom karbociklilu, jedan atom je zajednički za dva različita prstena. Primer spirocikličnog karbociklila je spiropentanil. U premoštenom karbociklilu, prstenovi dele najmanje dva zajednička atoma koja nisu susedna. Primeri premoštenih karbociklila uključuju: biciklo[2.2.1]heptanil, biciklo[2.2.1]hept-2-enil i adamantanil. U karbociklil sistemu spojenih prstenova, dva ili više prstenova može biti spojeno zajedno, tako da dva prstena dele jednu zajedničku vezu. Primeri karbociklila sa dva- ili tri-spojena prstena uključuju: naftalenil, tetrahidronaftalenii (tetralinil), indenil, indanil (dihidroindenil), antracenil, fenantrenil i dekalinil.
Naziv "ciklički deo", kako je ovde korišćen, označava benzen, fenil, fenilen, cikloalkan, cikloalkil, cikloalkilen, cikloalken, cikloalkenil, cikloalkenilen, cikloalkin, cikloalkinil, cikloalkinilen, heteroaren, heteroaril, heterocikloalkan, heterocikloalkil, heterocikloalken, heterocikloalkenil i spiroalkil.
Naziv "cikloalkilen" ili cikloalkil" ili "cikloalkan", kao što je ovde korišćen, označava monociklični ili premošteni ugljovodonični sistem prstena. Monociklični cikloalkil je karbociklični sistem prstena koji sadrži tri do osam atoma ugljenika, bez prisustva heteroatoma i bez dvostrukih veza. Primeri monocikličnih sistema prstena uključuju: cikiopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil. Monociklični prsten može da sadrži jedan ili dva alkilenska mosta, pri čemu je svaki sastavljen od jednog, dva ili tri atoma ugljenika, i pri čemu svaki povezuje dva atoma ugljenika sistema prstena, koji nisu susedni. Ne-ograničavajući primeri takvih premoštenih cikloalkilnih sistema prstena uključuju: biciklo[3.1.1jheptan, biciklo[2.2.1]heptan, biciklo[2.2.2]oktan, biciklo[3.2.2]nonan, biciklo[3.3.1]nonan, biciklo[4.2.1]nonan, triciklo[3.3.1.0<37>jnonan (oktahidro-2,5-metanopentalen ili noradamantan) i triciklo[3.3.1.1<3,7>jdekan (adamantan). Monociklični i premošteni cikloalkil može biti vezan za matični molekulski deo preko bilo kog zamenjivog atoma, koji je sadržan u okviru sistema prstena.
Naziv "cikloalkenilen" ili "cikloalkenil" ili "cikloalken", kako je ovde korišćen, označava monociklični ili premošteni ugljovodonični sistem prstena. Monociklični cikloalkenil ima četiri-, pet-, šest-, sedam- ili osam atoma ugljenika i nema heteroatoma. Četvero-članih sistemi prstenova imaju jednu dvostruku vezu, pet- ili šest-člani sistemi prstenova imaju jednu ili dve dvostruke veze, a sedam- ili osam-člani sistemi prstenova imaju jednu, dve ili tri dvostruke veze. Reprezentativni primeri monocikličnih cikloalkenil grupa uključuju, ali bez ograničavanja na njih, ciklobutenil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil i ciklooktenil. Monociklični cikloalkenil prsten može sadržavati jedan ili dva alkilenska mosta, pri čemu je svaki sastavljen od jednog, dva ili tri atoma ugljenika, i pri čemu svaki povezuje dva atoma ugljenika sistema prstena, koji nisu susedni. Reprezentativni primeri bicikličnih cikloalkenil grupa uključuju, ali ne ograničavajući se istima, 4,5,6,7-tetrahidro-3aH-inden, oktahidronaftalenil i 1,6-dihidro-pentalen. Monociklični i biciklični cikloalkenil može biti vezan za matični molekulski deo preko bilo kog zamenjivog atoma, sadržanog u okviru sistema prstena.
Naziv "cikloalkin" ili "cikloalkinil" ili "cikloalkinilen", kao što je ovde korišćen, označava monociklični ili premošteni ugljovodonični sistem prstenova. Monociklični cikloalkinil ima osam ili više atoma ugljenika, nema heteroatoma i ima jednu ili više trostrukih veza. Monociklični cikloalkinil prsten može da sadrži jedan ili dva alkilenska mosta, pri čemu je svaki sastavljen od jednog, dva ili tri atoma ugljenika, i pri čemu svaki povezuje dva atoma ugljenika sistema prstena, koji nisu susedni. Monociklični i premošteni cikloalkinil može biti vezan za matični molekulski deo preko bilo kog zamenjivog atoma, koji je sadržan u okviru sistema prstena.
Naziv "heteroaren" ili "heteroaril" ili "heteroarilen", kako je ovde korišćen, označava pet-člani ili šest-člani aromatični prsten, koji poseduje najmanje jedan atom ugljenika i jedan ili više od jednog nezavisno odabranih atoma azota, kiseonika ili sumpora. Heteroareni ovog izlaganja povezani su preko bilo kojih susednih atoma u prstenu, pod uslovom da su zadržane ispravne valencije. Određenije, naziv "heteroaril" (sam ili u kombinaciji sa drugim nazivom(nazivima)} označava aromatični heterociklil, koji sadrži od 5 do 14 atoma prstena. Heteroaril može biti jedan prsten ili 2 ili 3 spojena prstena. Primeri heteroarilnih supstituenata uključuju 6-člane prstenaste supstituente, kao što su: piridil, pirazii, pirimidinil, piridazinil i 1,3,5-, 1,2,4- ili 1,2,3-triazinil; 5-člane prstenaste supstituente, kao što su: imidazil, furanil, tiofenil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- ili 1,3,4-oksadiazolil i izotiazolii; 6/5-člane spojene prstenaste supstituente, kao što su: benzotiofuranil, benzizoksazolil, benzoksazolil, imidazolil, indolil, benzoimidazolil, pirolo[2,3-b]piridinil, purinil i antranilil; i 6/6-člane spojene prstenove, kao što su: benzopiranil, hinolinil, izohinolinil, cinolinil, hinazolinil i benzoksazinil.
Naziv "heterociklil" (sam ili u kombinaciji sa drugim nazivom(nazivima)) označava zasićenu (t.j., "heterocikloalkil"), parcijalno zasićenu (t.j., "heterocikloalkenil") ili kompletno nezasićenu (t.j., "heteroaril") strukturu prstena, koja sadrži ukupno 3 do 14 atoma prstena. Najmanje jedan od atoma prstena je heteroatom (t.j., kiseonik, azot ili sumpor), pri čemu su preostali atomi prstena nezavisno odabrani iz grupe koju sačinjavaju: ugljenik, kiseonik, azot i sumpor. Heterociklil može biti struktura sa jednim prstenom (monociklična) ili policiklična prstenasta struktura. Heterociklil može biti jedan prsten, koji obično sadrži od 3 do 7 atoma prstena, češće od 3 do 6 atoma prstena, a još češće 5 do 6 atoma prstena. Primeri heterociklila sa jednim prstenom uključuju: furanil, dihidrofuranil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, tiofenil (tiofuranil), dihidrotiofenil, tetrahidrotiofenil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, triazolil, tetrazolil, oksazolil, oksazolidinil, izoksazolidinil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, tiazolinil, izotiazolinil, tiazolidinil, izotiazolidinil, tiodiazolil, oksadiazolil (uključujući 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil (furazanil), ili 1,3,4-oksadiazolil), oksatriazolil (uključujući 1,2,3,4-oksatriazolil ili 1,2,3,5-oksatriazolil), oksetanil, dioksazolil (uključujući 1,2,3-dioksazolil, 1,2,4-dioksazolil, 1,3,2-dioksazolil ili 1,3,4-dioksazolil), oksatiazolil, oksatiolil, oksatiolanil, piranil, dihidropiranil, tiopiranil, tetrahidrotiopiranil, piridinil (azinil), piperidinil, diazinil (uključujući piridazinil (1,2-diazinil), pirimidinil (1,3-diazinil) ili pirazinil (1,4-diazinil)), piperazinil, triazinil (uključujući 1,3,5-triazinil, 1,2,4-triazinil i 1,2,3-triazinil)), oksazinil (uključujući 1,2-oksazinil, 1,3-oksazinil ili 1,4-oksazinil)), oksatiazinil (uključujući 1,2,3-oksatiazinil, 1,2,4-oksatiazinil, 1,2,5-oksatiazinil ili 1,2,6-oksatiazinil)), oksadiazinil (uključujući 1,2,3-oksadiazinil. 1,2,4-oksadiazinil, 1,4,2-oksadiazinil ili 1,3,5-oksadiazinil)), morfolinil, azepinil, oksepinil, tiepinil i diazepinil.
Heterociklil, alternativno, može biti policiklik (t.j., može da sadrži više od jednog prstena). Primeri policikličnih heterociklila uključuju premoštene, spojene i spirociklične heterociklile. U spirocikličnom heterociklilu, jedan atom je zajednički za dva različita prstena. Primeri spirocikličnih heterociklila uključuju 2-oksaspiro[3.5]nonanil. Primeri policikličnih heterociklila uključuju premoštene, spojene i spirociklične heterociklile. U spirocikličnom heterociklilu, jedan atom je zajednički za dva različita prstena. Primeri spirocikličnih heterociklila uključuju 2-oksaspiro[3.5]nonanil. U premoštenom heterociklilu, prstenovi dele najmanje dva zajednička atoma, koja nisu susedna. U heterociklilu sa spojenim prstenovima, dva ili više prstenova može biti spojeno zajedno, tako da dva prstena dele jednu zajedničku vezu. Primeri heterociklila spojenih prstenova, koji sadrže dva ili tri prstena, uključuju: indolizinil, piranopirolil, 4H-hinolizinil, purini!, naftiridinil, pirolo[2,3-b]piridinil, piridopiridinil (uključujući pirido[3,4-b]-piridinil, pirido[3,2-b]-piridinil ili pirido[4,3-b]-piridinil) i pteridinil. Ostali primeri heterociklila spojenih prstenova uključuju: benzo-spojene heterociklile, kao što su: indolil, indazolil, izoindolil (izobenzazolil, pseudoizoindolil), indoleninil (pseudoindolil), izoindazolil (benzpirazolil), benzoimidazolil, benzazinil (uključujući hinolinil (1-benzazinil) ili izohinolinil (2-benzazinil)), ftalazinil, hinoksalinil, hinazolinil, benzodiazinil (uključujući cinolinil (1,2-benzodiazinil) ili hinazolinil (1,3-benzodiazinil)), benzopiranil (uključujući hromanil ili izohromanil), benzoksazinil
(uključujući 1,3,2-benzoksazinil, 1,4,2-benzoksazinil, 2,3,1-benzoksazinil ili 3,1,4-benzoksazinil)
i benzizoksazinil (uključujući 1,2-benzizoksazinil ili 1,4-benzizoksazinil).
Naziv "heterocikloalkil" (sam ili u kombinaciji sa drugim nazivom(nazivima)) označava zasićeni heterociklil.
Naziv "heterocikloalken" ili "heterocikloalkenil" ili "heterocikloalkenilen", kao što je ovde korišćen, označava monociklični ili premošteni tri-, četiri-, pet-, šest-, sedam- ili osam-člani prsten koji sadrži najmanje jedan heteroatom, nezavisno odabran iz grupe, koju sačinjavaju: O, N i S, i jednu ili više dvostrukih veza. Monociklični i premošteni heterocikloalkeni su povezani sa matičnim molekulskim delom preko bilo kog zamenjivog atoma ugljenika ili bilo kog zamenjivog atoma azota, sadržanog u okviru prstenova. Heteroatomi azota i sumpora u heterocikličnim prstenovima mogu, opciono, biti oksidovani, a atomi azota opciono mogu biti kvaternizovani. Reprezentativni primeri heterocikloalken grupa uključuju, ali bez ograničavanja njima, tetrahidrooksocinil, 1,4,5,6-tetrahidropiridazinil, 1,2,3,6-tetrahidropiridinii, dihidropiranil, imidazolinil, izotiazolinil, oksadiazolinil, izoksazolinil, oksazolinil, piranil, pirazolinil, pirolinil, tiadiazolinil, tiazolinil i tiopiranil.
Naziv "fenilen", kao što je ovde korišćen, označava dvovalentni radikal, obrazovan odstranjivanjem atoma vodonika iz fenila.
Naziv "spiroalkil", kao što je ovde korišćen, označava alkilen, čija oba kraja su vezana za isti atom ugljenika, a primere predstavljaju: C2-spiroalkil, C3-spiroalkil, C4-spiroalkil, C5-spiroalkil, C6-spiroalkil, C7-spiroalkil, Ce-spiroalkil, Cg-spiroalkil i njima slični.
Naziv "spiroheteroalkil", kao što je ovde korišćen, označava spiroalkil, koji ima jedan ili dva CH2dela zamenjena nezavisno odabranim: O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02ili NH, a jedan ili dva CH dela nisu zamenjena ili su zamenjena sa N.
Naziv "spiroheteroalkenil", kao što je ovde korišćen, označava spiroalkenil koji ima jedan ili dva CH2dela zamenjena nezavisno odabranim: O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02ili NH, pri čemu jedan ili dva CH dela nisu zamenjena ili su zamenjena sa N, a, isto tako, označava spiroalkenil koji ima jedan ili dva CH2dela, koji nisu zamenjena ili su zamenjena sa nezavisno odabranim: O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02ili NH, i jedan ili dva CH dela zamenjena sa N.
Naziv "spirociklo", kako je ovde korišćen, označava dva supstituenta na istom atomu ugljenika, koja zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, obrazuju prsten cikloalkana, heterocikloalkana, cikloalkena ili heterocikloalkena.
Naziv "C2-C5-spiroalkil", kao Što je ovde korišćen, označava C2-spiroalkil, C3-spiroalkil, C4-spiroalkil i C5-spiroalkil.
Naziv "C2-spiroalkil", kao što je ovde korišćen, označava et-1,2-ilen, čija oba kraja zamenjuju atome vodonika istog CH2dela.
Naziv "C3-spiroalkil", kao što je ovde korišćen, označava prop-1,3-ilen, čija oba kraja zamenjuju atome vodonika istog CH2dela.
Naziv "d-spiroalkil", kao što je ovde korišćen, označava but-1,4-ilen, čija oba kraja zamenjuju atome vodonika istog CH2dela.
Naziv "C5-spiroalkil", kao što je ovde korišćen, označava pent-1,5-ilen, čija oba kraja zamenjuju atome vodonika istog CH2dela.
Naziv "C6-spiroalkil," kako je ovde korišćen, označava heks-1,6-iien, čija oba kraja zamenjuju atome vodonika istog CH2dela.
Naziv "NH zaštitna grupa", kako je ovde korišćen, označava: trihloroetoksikarbonil, tribromoetoksikarbonil, benziloksikarbonil, para-nitrobenzilkarbonil, orto-bromobenziloksikarbonil, hloroacetil, dihloroacetii, trihloroacetil, trifluoroacetil, fenilacetil, formil, acetil, benzoil, terc-amiloksikarbonil, terc-butoksikarbonil, para-metoksibenziloksikarbonil, 3,4-dimetoksibenzil-oksikarbonil, 4-{fenilazo)benziloksikarbonil, 2-furfuril-oksikarbonil, difenilmetoksikarbonil, 1,1-dimetilpropoksi-karbonil, izopropoksikarbonil, ftaloil, sukcinil, alanil, leucil, 1-adamantiloksikarbonil, 8-hinoliloksikarbonil, benzil, difenilmetil, trifenilmetil, 2-nitrofeniltio, metansulfonil, para-toluensulfonil, N,N-dimeti!aminometi!en, benziliden, 2-hidroksibenziliden, 2-hidroksi-5-hlorobenziliden, 2-hidroksi-1-naftil-metilen, 3-hidroksi-4-piridilmetilen, cikloheksiliden, 2-etoksikarbonilcikloheksiliden, 2-etoksikarbonilciklopentiliden, 2-acetilcikloheksiliden, 3,3-dimetil-5-oksiciklo-heksiliden, difenilfosforil, dibenzilfosforil, 5-metil-2-okso-2H-1,3-dioksol-4-il-metil, trimetilsiiil, trietilsilil i trifenilsilil.
Naziv "C(0)OH zaštitna grupa", kako je ovde korišćen, označava: metil, etil, n-propil, izopropil, 1,1-dimetilpropil, n-butil, terc-butil, fenil, naftil, benzil, difenilmetil, trifenilmetil, para-nitrobenzil, para-metoksibenzil, bis{para-metoksifenil)metil, acetilmetii, benzoiimetil, para-nitrobenzoilmetil, para-bromobenzoilmetil, para-metansulfonilbenzoilmetil, 2-tetrahidropiranil 2-tetrahidrofuranil, 2,2,2-trihloro-etil, 2-(trimetilsilil)etil, acetoksimetil, propioniloksimetil, pivaloiloksimetil, ftalimidometil, sukcinimidometil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, metoksimetil, metoksietoksimer.il, 2-(trimetilsilil)etoksimetil, benziloksimetil, metiltiometil, 2-metiltioetil, feniltiometil, 1,1-dimetil-2-propenil, 3-metil-3-butenil, alil, trimetilsiiil, trietilsilil, triizopropilsilil, dietilizopropilsilil, terc-butildimetilsilil, terc-butildifenilsilil, difenilmetilsilil i tercbutilmetoksifenilsilil.
Naziv "OH ili SH zaštitna grupa", kako je ovde korišćen. označava: benziloksikarbonil, 4-nitrobenziloksikarbonil, 4-bromobenziioksikarbonil, 4-metoksibenziloksikarbonil, 3,4-dimetoksibenziloksikarbonil, metoksikarbonil, etoksikarbonil, terc-butoksikarbonil, 1,1-dimetilpropoksikarbonil, izopropoksikarbonil, izobutiloksikarbonil, difenilmetoksikarbonil, 2,2,2-trihloroetoksikarbonil, 2,2,2-tribromoetoksikarbonil, 2-(trimetilsilil)etoksikarbonil, 2-(fenilsulfonil)etoksikarbonil, 2-(trifenilfosfonio)etoksikarbonil, 2-furfuriloksikarbonil, 1-adamantiloksikarbonil, viniloksikarbonil, aliloksikarbonil, S-benziltiokarbonil, 4-etoksi-1-naftiloksikarbonil, 8-hinoliloksikarbonil, acetil, formil, hloroacetil, dihloroacetil, trihloroacetil, trifluoroacetil, metoksiacetil, fenoksiacetil, pivaloil, benzoil, metil, terc-butil, 2,2,2-trihloroetil, 2-trimetilsililetil, 1,1-dimetil-2-propenil, 3-metil-3-butenil, aiil, benzil (fenilmetil), para-metoksibenzil, 3,4-dimetoksibenzil, difenilmetil, trifenilmetil, tetrahidrofuril, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, metoksimetil, metiltiometil, benziloksimetil, 2-metoksietoksimetil, 2,2,2-trihloroetoksimetil, 2-(trimetilsilil)etoksimetil, 1-etoksietil, metansulfonil, para-toluensulfonil, trimetilsiiil, trietilsilil, triizopropilsilil, dietilizopropilsilil, terc-butildimetilsilil, terc-butildifenilsilil, difenilmetilsilil i tercbutilmetoksifenilsilil.
Ukoliko je supstituent opisan kao "supstituisan", ne-vodonični radikal se nalazi umesto vodoničnog radikala na ugljeniku ili azotu supstituenta. Sledstveno tome, supstituisani alkil supstituent ja alkil supstituent, u kome se najmanje jedan ne-vodonični radikal nalazi umesto vodoničnog radikala na alkil supstituentu. Ilustracije radi, monofluoroalkil je alkil supstituisan sa fluoro radikalom, a difluoroalkil je alkil supstituisan sa dva fluoro radikala. Trebalo bi se prepoznati da, ukoliko se na supstituentu naiazi više od jedne supstitucije, svaki ne-vodonični radikal može biti identičan ili različit (ukoliko nije navedeno drugačije).
Ukoliko je supstituent opisan kao "opciono supstituisan", supstituent može biti ili (1) nesupstituisan ili (2) supstituisan. Ukoliko je supstituent opisan kao opciono supstituisan sa ne-vodoničnim radikalima sve do određenog broja istih, taj supstituent može biti ili (1) nesupstituisan ili (2) supstituisan sa ne-vodoničnim radikalima do navedenog utvrđenog broja ili sve do maksimalnog broja pozicija za supstituisanje na supstituentu, prema tome koji je manji. Sledstveno tome, na primer, ukoliko je supstituent opisan kao heteroaril, opciono supstituisan sa do 3 ne-vodonična radikala, tada bi svaki heteroaril sa manje od 3 pozicije za supstituisanje, bio opciono supstituisan sa samo toliko ne-vodoničnih radikala koliko heteroaril ima položaja za supstituisanje. Kao ilustracija, tetrazolil (koji ima samo jednu poziciju za supstituisanje) bi bio opciono supstituisan sa najviše jednim ne-vodoničnim radikalom. Dalje ilustracije radi, ukoliko je amino azot opisan kao opciono supstituisan sa najviše 2 ne-vodonična radikala, tada će primarni amino azot biti opciono supstituisan sa najviše 2 ne-vodonična radikala, dok će sekundarni amino azot biti opciono supstituisan sa najviše 1 ne-vodoničnim radikalom.
Ova patentna prijava koristi nazive "supstituent" i "radikal" kao zamenu jedan drugom.
Kako je navedeno, jedinjenja ovog izlaganja koja su selektivni Bcl-2 inhibitori obuhvataju sve moguće kombinacije supstituenata za vrstu jedinjenja sa Formulom (I). Pogodni primeri jedinjenja koja spadaju unutar okvira ovog izlaganja uključuju, ali bez ograničavanja na njih, N-({5-hloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oksi] benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[{2S)-4-ciklopropilmorfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; N-({5-hloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-iljmetil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metilpiperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il) oksi]-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid; 4-(4-{[2-{4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4,4-difluorocikloheksil)metil] amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid; 2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-iljmetilpiperazin-1-il)-N-({5-fluoro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)aminoj fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid; N-({3-hloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-h!orofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid; 2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-cijanocikloheksil)metil] amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid; N-({5-hloro-6-[(cis-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metoksi] piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid; N-[(3-hloro-4-{[4-fluoro-l-(oksetan-3-il)piperidin-4-il]metoksi}fenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-t-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-cijano-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-indol-4-iloksijbenzamid; 4-(4-{[2-{4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonilj-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid; N-({3-hloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-fluoro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il)metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2R)-4-ciklopropilmorfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(trans-4-cijanocikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-piroio[2,3-b3piridin-5-iioksi)benzamid; trans-2-[(6-amino-5-hloropiridin-3-ii)oksi]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcik!oheksil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid; 4-(4-{[2-(4-h!orofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({(3R)-1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]pirolidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]su!fonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; trans-N-({5-hloro-6-[(4-hidroksicikloheksil)metoksi]piridin-3-il}sulfonil}-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iioksi)benzamid; N-({3-hloro-4-[(trans-4-hidroksicikloheksil)metoksi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid; N-({5-hloro-6-[(trans-4-hidroksicikloheksil)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hiorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oksi]benzamid; 2-[(6-amino-5-hloropiridin-3-il)oksi]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[trans-4-(morfolin-4-il)cikloheksil]amino}-3-nitrofenii)suifonil]benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metil]amino}-3-nitrofeni!)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-bjpiridin-5-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-i!)-N-({5-cijano-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid; N-[(5-hloro-6-{[4-fluoro-1-(oksetan-3-il)piperidin-4-il]metoksi}piridin-3-il)suifonil]-4-{4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetiIcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid; 2-[(6-amino-5-hloropiridin-3-il)oksi]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetii)amino]fenil}sulfonil)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il) amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iioksi)benzamid; trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoksicikloheksi!)metil] amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid; trans-4-(4-{[2-{4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-(4-[(4-morfolin-4-ilcikloheksii) amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iioksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid; 2-[(6-amino-5-hloropiridin-3-il)oksi]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-l]metil}piperazin-1-ii)-N-[(4-{[(3R)-1-{2,2-difluoroetil)pirolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid; N-({5-htoro-6-[(trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenii)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metii}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iioksi)benzamid; N-({5-hloro-6-
[(cis-1-fluoro-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metoksi]ptridin-3-M}sulfonil)-4-(4 dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid; 2-[(6-amino-5-hloropiridin-3-il)oksi]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazm [{4-{[(4-metoksicikloheksil)metil]amino}-3-ri!trofenil)sulfonil]benzamid; N-({5-hloro-6-[(trans-1-fluoro-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofe 4,4-dimeti!cikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzarnid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}p^^ metilcikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)suifonil]-2-(1H-piroio[2,3-b]piridin-5-iioks 2-[(3-amino-1H-indazol-4-il)oksi]-4-(4-{[2-(4-hloro^ piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-etoksicikloheksil)m 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilciklo^
[3.5]non-7H'lmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo{2,3-b]piridin-5-iloksi)be 4-{4-{[2-{4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]me^ metilcikloheksil)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamiđ; 4-(4-{[2-{4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-i!)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oksi]-N nitro-4-({[4-(oksetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil]sulfonil}benzamid; N-({5-hloro-6-[(trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloh 1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oksi]benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(5-cijano-6-{[4-fluoro-1-(oksetan-3-il)piperidin-4-il]metoksi}piridin-3-il)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid; 2-[(6-amino-5-hloropiridin-3-il)oksi]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-hidroksicikloheksil)metii]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzam N-{{5-hloro-6-[(trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-2-[(3 il)oksi]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)benzamid; 4-[4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-^^ 2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-bjpiridin-5-iloksi)benzamid; N-({5-hloro-6-[(trans-1-fluoro-4-hidroksi-4-metilciklo^ 4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metilpiperazin-1-il)-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(6-{[(cis-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metil]amino}-5-nitropiridin-3-il)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-nitro-6-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikioheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-i!)-N-({6-[(trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metoksi]-5-(trifluorometii)piridin-3-il}su!fonil)-2-(1H-indazol-4-iloksi)
benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetiicikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-etil-4-hidroksicikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)suifonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid i 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-ii)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid. Svako od prethodnih jedinjenja i postupaka za izradu ovih jedinjenja opisano je u US Serial No. 12/787,682, koji je prijavljen 26. maja 2010., US Serial No. 12/793,418, koji je prijavljen 3. juna 2010, koji je nastavak u delu US Serial No 12/631,404, prijavljenog 4. decembra, 2009. i US Serial No. 12/793,413, koji je prijavljen 3. juna 2010., koji je nastavak u delu US Serial No. 12/631,367, koji je prijavljen 4. decembra, 2009., pri čemu su sadržaji svakog od navedenih ovde uključeni posredstvom referenci.
Jedinjenja koja su selektivni Bcl-2 inhibitori, i koja su korišćena u postupcima tekućeg izlaganja mogu, takođe, da uključe formu farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja koje ima Formulu (I). Izraz "farmaceutski prihvatljiva so(soli))", kao što je ovde korišćen, označava one soli selektivnih Bcl-2 inhibitora tekućeg izlaganja koje su bezbedne i delotvorne pri primeni pacijentu, a ne ispoljavaju štetne uticaje na terapeutske kvalitete jedinjenja. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju soli kiselih ili baznih grupa, koje su prisutne u jedinjenjima pronalaska. Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli obuhvataju, ali bez ograničavanja na njih, hidrohloridne, hidrobromidne, hidrojodidne, nitratne, sulfatne, bisulfatne, fosfatne, kisele fosfatne, izonikotinatne, acetatne, laktatne, salicilatne, citratne, tartartne, pantotenatne, bitartaratne, askorbatne, sukcinatne, maleatne, gentisinatne, fumaratne, glukonatne, glukaronatne, saharatne, formijatne, benzoatne, glutamatne, metansulfonatne, etansulfonatne, benzensulfonatne, p-toluensulfonatne i pamoatne (t.j., 1,1'-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat)) soli. Određena jedinjenja izlaganja mogu obrazovati farmaceutski prihvatljive soli sa raznim aminokiselinama. Pogodne soli baza uključuju, ali bez ograničavanja na njih, soli aluminijuma, kalcijuma, litijuma, magnezijuma, kalijuma, natrijuma, cinka i dietanolamina. Za pregled farmaceutski prihvatljivih soli, pogledajte Berge et al., 66 J. Pharm. Sci.,. 1-19 (1977), koji je ovde uključen posredstvom referenci, u svojoj celosti.
Jedinjenja, koja su korišćena u postupcima tekućeg izlaganja, mogu, isto tako, uključiti geometrijske izomere. Jedinjenja ovog izlaganja mogu da sadrže dvostruke veze ugljenik-ugljenik ili dvostruke veze ugljenik-azot u E ili Z konfiguraciji, pri čemu naziv "E" označava supstituente višeg reda na suprotnim stranama ugljenik-ugljenik ili ugljenik-azot dvostruke veze, a naziv "Z" predstavlja supstituente višeg reda na istoj strani ugljenik-ugljenik ili ugljenik-azot dvostruke veze, kako se određuje prema pravilima prioriteta po Cahn-lngold-Prelogu. Jedinjenja ovog izlaganja mogu, takođe, da postoje u vidu mešavine "E" i "Z" izomera. Supstituenti oko cikloalkila ili heterocikloalkila označeni su kao deo cis ili trans konfiguracije. Pored toga, izlaganje razmatra razne izomere i njihove mešavine, nastale izmeštanjem supstituenata oko sistema prstena adamantana. Dva supstituenta oko jednog prstena u okviru sistema prstena adamantana postavljeni su u Z ili E relativnu konfiguracije. Za primere, pogledajte C. D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble J. Org. Chem. 1998, 63, 2758-2760 i E. L. Eliel, i S.H. VVilen. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds. New York; NY: John Wiley & Sons, Inc.
Jedinjenja koja su selektivni Bcl-2 inhibitori mogu, isto tako, da sadrže asimetrično supstituisane atome ugljenika u R ili S konfiguraciji, pri čemu su nazivi "R" i "S" definisani prema preporukama IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamenta! Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Jedinjenja koja imaju asimetrično supstituisane atome ugljenika sa jednakim količinskim prisustvom R i S konfiguracija su racemska na tim atomima ugljenika. Atomi sa jednom konfiguracijom u višku u odnosu na drugu, pripisuju se konfiguraciji prisutnoj u većoj količini, kao što je višak od oko 85%-90%, višak od oko 95%-99%, ili višak koji je veći od približno 99%. Sledstveno tome, ovo izlaganje uključuje racemske mešavine, relativne i apsolutne stereoizomere, i mešavine relativnih i apsolutnih stereoizomera.
Jedinjenja koja su selektivni Bcl-2 inhibitori, a koja se koriste u postupcima tekućeg izlaganja, i sadrže NH, C(0)OH, OH ili SH delove, mogu imati, za sebe, pričvršćene delove koji obrazuju prolekove. Delovi koji obrazuju prolekove odstranjuju se posredstvom metaboličkih procesa i oslobađaju jedinjenja koja imaju oslobođenu hidroksil, amino ili karboksilnu kiselinuin vivo.Prolekovi su od koristi za podešavanje farmakokinetičkih karakteristika jedinjenja, kao što su rastvorljivost i/ili hidrofobičnost, apsorpcija u gastrointestinalnom traktu, bioraspoloživost, tkivna penetracija i brzina klirensa.
Jedinjenja, koja su korišćena u raznim ostvarenjima ovog izlaganja mogu, isto tako, postojati u formi obeleženoj izotopom ili obogaćenoj izotopom, koja sadrži jedan ili više atoma, koji imaju atomsku masu ili maseni broj koji se razlikuje od atomske mase ili masenog broja koji se najčešće nalazi u prirodi. Izotopi mogu biti radioaktivni ili ne-radioaktivni izotopi. Izotopi atoma, kao što su vodonik, ugljenik, fosfor, sumpor, fluor, hlor i jod, uključuju, ali ne ograničavajući se na njih,2H,3H,13C,1<4>C,<15>N,<18>0,<32>P,<35>S,18F,<36>CI i<125>J. Jedinjenja koja sadrže ostale izotope ovih i/ili drugih atoma nalaze se unutar okvira tekućeg izlaganja.
U drugom ostvarenju ovog izlaganja, jedinjenja, obeležena izotopom uključuju izotope deuterijuma (<2>H), tricijuma (<3>H) ili<14>C. Jedinjenja ovog izlaganja, koja su obeležena izotopom, mogu biti pripremljena opštim postupcima, koji su licima uobičajene upućenosti u struku dobro poznati. Takva jedinjenja obeležena izotopom uobičajeno mogu biti izrađena izvođenjem procedura, koje su izložene u, ovde prikazanim, Primerima i Šemama, vršeći supstituciju neobeleženog reagensa lako dostupnim regensom koji je obeležen izotopom. U nekim slučajevima, jedinjenja mogu biti tretirana reagensima koji su obeleženi izotopom, da bi se izvršila zamena normalnog atoma njegovim izotopom, na primer, vodonik može biti zamenjen deuterijumom, dejstvom deuterne kiseline, kao što je D2S04/D2O. Pored prethodno navedenih, relevantne procedure i intermedijeri izloženi su, primera radi, u; Lizondo, J et al., Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J et al., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B et al., Org Lett, 5(7), 963 (2003); PCT publikacijama W01997010223, VVO2005099353, W01995007271, VVO2006008754; US Patentima Br. 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; i US Patent Application Publication Br. 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416 i 20090082471, čiji postupci su ovde uključeni posredstvom referenci.
Jedinjenja ovog izlaganja koja su obeležena izotopom mogu biti korišćena kao standardi za utvrđivanje efikasnosti Bcl-2 inhibitora u testovima vezivanja. Jedinjenja koja sadrže izotope korišćena su u farmaceutskim istraživanjima, da bi se utvrdio in vivo metabolički put jedinjenja posredstvom evaluacije mehanizma delovanja i metabolički put matičnog jedinjenja koje nije obeleženo izotopom (Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). Takve metaboličke studije su od značaja u dizajniranju bezbednih, efektivnih terapeutskih lekova, budući da se dokazuje da li suin vivoaktivno jedinjenje, koje se primenjuje pacijentu, ili metaboliti koji se proizvode iz matičnog jedinjenja, toksični ili karcinogeni (Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al., J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Phvsiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999).
Pored toga, lekovi koji sadrže ne-radioaktivne izotope, kao što su deuterijumski lekovi pod nazivom "teški lekovi", mogu biti korišćeni u lečenju bolesti i stanja, povezanih sa aktivnošću Bcl-2. Povećanje količine izotopa, prisutnog u jedinjenju, iznad njegovog prirodnog sadržaja, naziva se obogaćivanje. Primeri količinskog obima obogaćivanja uključuju količine od oko 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96 do oko 100 mol %. Zamena normalnog atoma sa teškim izotopom sve do približno 15% izvršena je i održavana tokom perioda u trajanju koje se meri danima i nedeljama, kod sisara, uključujući glodare i pse, sa zapaženim minimalnim štetnim efektima (Czajka D M i Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M et al., Am. J. Phvsiol. 1961 201: 357). Utvrđeno je da kratkotrajna zamena sa deuterijumom do nivoa od najviše 15%-23% u humanim tečnostima, ne izaziva toksične efekte (Blagojevic N et al. in "Dosimetrv & Treatment Planning for Neutron Capture Therapv", Zamenhof R, Solares G i Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125-134; Diahetes Metal. 23: 251 (1997)).
Stabilno obeležavanje leka izotopima može izmeniti njegove fiziko-hemijske karakteristike, kao što je pKa i rastvorljivost u lipidima. Ovi efekti i izmene mogu imati uticaja na farmakodinamski odgovor molekula leka, ukoliko se supstitucija izotopom tiče regiona koji je uključen u interakciju ligand-receptor. Dok se neke od fizičkih karakteristika molekula stabilno obeleženog izotopom razlikuju od karakteristika neobeleženog molekula, hemijske i biološke karakteristike su istovetne, sa jednim važnim izuzetkom: zbog povećane mase teškog izotopa, bilo koja veza koja uključuje teški izotop i drugi atom biće jača od istovetne veze između lakog izotopa i tog atoma. Sledstveno tome, uključivanje izotopa na metabolički položaj ili položaj enzimske transformacije, usporiće navedene reakcije, uz potencijalnu promenu farmakokinetičkog profila ili efikasnosti u odnosu na iste kod ne-izotopskog jedinjenja.
Tekući postupci mogu, isto tako, da uključe formu proieka jedinjenja koje je selektivni Bcl-2 inhibitor. Prolekovi su derivati aktivnog leka, za koje je utvrđeno da popravljaju neku identifikovanu, nepoželjnu fizičku ili biološku karakteristiku. Fizičke karakteristike su uglavnom povezane sa rastvorljivošću (prevelika ili nedovoljne rastvorljivost u lipidima ili vodi) ili stabilnošću, dok problematične biološke karakteristike obuhvataju prebrzo metabolisanje ili slabu bioraspoloživost, koje same po sebi mogu biti povezane sa fiziko-hemijskom karakteristikom. Prolekovi se uglavnom pripremaju posredstvom: a) obrazovanja estra, hemi estara, karbonatnih estara, nitratnih estara, amida, hidroksaminskih kiselina, karbamata, imina, Manihovih baza, fosfata, fosfatnih estara i enamina aktivnog leka, b) funkcionalizovanja leka sa azo, glikozidnim, peptidnim i etarskim funkcionalnim grupama, c) korišćenja formi aminala, hemi-aminala, polimera, soli, kompleksa, fosforamida, acetala, hemiacetala i ketala leka. Za primere, pogledajte rad Andrejusa Korolkovasa, "Essentials of Medicinal Chemistrv", John Wiley-lnterscience Publications, John Wiley and Sons, New York (1988), pp. 97-118, koji je ovde, posredstvom referenci, uključen u svojoj celosti.
Pored toga, postupci tekućeg izlaganja mogu uključiti primenu jedinjenja koja imaju Formulu (I) uz pomoć, primera radi, najmanje jednog načina, koji je odabran od: parenteralnog, subkutanog, intramuskularnog, intravenskog, intrartikularnog, intrabronhijalnog, intraabdominalnog, intrakapsulamog, intrahrskavičnog, intrakavitalnog, intracelijalnog, intracerebelarnog, intracerebroventrikularnog, intrakolikarnog, intracervikalnog, intragastričnog, intrahepatičnog, intramiokardijalnog, intraostealnog. intrakarličnog, intraperikardijalnog, intraperitonealnog, intrapleuralnog, intraprostatičnog, intrapulmonalnog, intrarektalnog, intrarenalnog, intraretinalnog, intraspinalnog, intrasinovijalnog, intratorakalnog, intrauterinog, intravezikalnog, bolusnog, vaginalnog, rektalnog, bukalnog, sublingvalnog, intranazalnog i transdermalnog načina.
Kako je ranije navedeno, izraz "terapeutski efektivna količina" tekućeg izlaganja odnosi se na onu količinu jedinjenja koja je, kada se primeni, dovoljna za sprečavanje razvoja ili ublažavanje, do nekog stepena, jednog ili više simptoma stanja ili poremećaja koji se podvrgava lečenju. Terapeutski efektivne količine jedinjenja koja imaju Formulu (I) zavise od primaoca tretmana, poremećaja koji se podvrgava lečenju i njegove ozbiljnosti, kompozicije koja sadrži jedinjenje, vremena primene, puta primene, trajanja lečenja, jačine jedinjenja, brzine njegovog klirensa, kao i od toga da li se uporedo primenjuje ili ne primenjuje drugi lek. Uopšteno, postupci tekućeg izlaganja uključuju primenu doze selektivnog Bcl-2 inhibitora, koja se kreće od oko 0.001 mg/kg do oko 1000 mg/kg. U jednom ostvarenju, postupci uključuju primenu doze selektivnog Bcl-2 inhibitora, koja se kreće u rasponu od oko 0.01 mg/kg do približno 500 mg/kg. U daljem ostvarenju, postupci uključuju primenu doze selektivnog Bcl-2 inhibitora koja se kreće u rasponu od približno 0.1 mg/kg do oko 300 mg/kg.
Postupci tekućeg izlaganja mogu pružiti ilustrovanu poboljšanu efikasnost u lečenju stanja bolesti, kao što su SLE, lupusni nefritis i Sjogrenov sindrom, u poređenju sa postupcima, koji su trenutno poznati u okviru struke, zbog činjenice da, ovde prikazana, jedinjenja mogu vršiti selektivnu inhibiciju Bcl-2 proteina. Familija Bcl-2 proteina je grupa proteina, koja ispoljava regulatorne efekte na mnoge razvojne i homeostazne funkcije, kao što je apoptoza (programirana ćelijska smrt). Familija Bcl-2 obuhvata ostale proteine, uključujući Bcl-xLi Bcl-w. Međutim, pokazalo se da inhibicija Bcl-xLproteina ima štetni uticaj na broj trombocita, što, u nekim slučajevima, može dovesti do trombocitopenije. Jedinjenja koja su selektivni Bcl-2 inhibitori i imaju Formulu (I) pokazala su veći afinitet vezivanja (kako je utvrđeno preko nižih vrednosti Ki) za Bcl-2, u poređenju sa drugim proteinima Bcl-2 familije, kao što su Bcl-xLi Bcl-w. Iz tih razloga, postupci tekućeg izlaganja pružaju prednosti inhibicije Bcl-2 proteina, sa smanjenim rizikom od štetnih efekata, povezanih sa inhibicijom Bcl-xL i Bci-w. Afinitet vezivanja za razne proteine utvrđuje se kao vrednost Kj, koja predstavlja količinu jedinjenja koja je potrebna za inhibiranje fiziološkog procesa ili jedinjenja (kao što je protein) za 50%. Selektivna inhibitorna Bcl-2 jedinjenja, koja se koriste u postupcima tekućeg izlaganja uopšteno imaju afinitet vezivanja (Ki) koji je manji od oko 1 mikromola, manji od oko 500 nanomola, manji od oko 400 nanomola, manji od oko 300 nanomola, manji od oko 200 nanomola, manji od oko 100 nanomola, manji od oko 50 nanomola, manji od oko 25 nanomola, manji od oko 10 nanomola, manji od oko 5 nanomola, manji od oko 1 nanomola, manji od oko 900 pikomola, manji od oko 800 pikomola, manji od oko 700 pikomola, manji od oko 600 pikomola, manji od oko 500 pikomola, manji od oko 400 pikomola, manji od oko 300 pikomola, manji od oko 200 pikomola i manji od oko 100 pikomola, za Bcl-2.
Selektivni Bcl-2 inhibitori, koji se koriste u postupcima tekućeg izlaganja, selektivno se vezuju i podstiču odgovor na Bcl-2 proteinima u mnogo nižim koncentracijama nego što su one koje su potrebne za vezivanje i podsticanje odgovora na Bcl-xL. Kao takav, selektivni Bcl-2 inhibitor, kada se primenjuje pacijentu, kao inhibitor ispoljava sklonost prema inhibiciji Bcl-2, pre nego prema Bcl-xL. Selektivni inhibitori, koji su korišćeni u postupcima tekućeg izlaganja, imaju sklonost ispoljavanju kompetitivnog afiniteta vezivanja (Kj) za Bcl-2, koji je najmanje oko 500, najmanje oko 1000, najmanje oko 2000, najmanje oko 2500, najmanje oko 3000, najmanje oko 3500 i najmanje približno 4000 puta manji od afiniteta vezivanja za Bcl-xL. Kao takav, čak i u niskim koncentracijama (t.j., koncentracijama u pikomolima), selektivni Bcl-2 inhibitor će se vezivati i inhibirati Bcl-2 protein.
Pored toga, postupci izlaganja uključuju primenu jedinjenja koja imaju Formulu (I) sa ili bez ekscipijensa. Ekscipijensi uključuju, primera radi, materijale za inkapsuliranje ili aditive, kao što su sredstva za ubrzavanje apsorpcije, antioksidansi, vezujuća sredstva, puferi, sredstva za oblaganje, sredstva za bojenje, razblaživači, dezintegrišuća sredstva, emulgatori, sredstva za ekstenziju, punjači, sredstva za ukus, humektanti, lubrikanti, parfemi, konzervansi, propelanti, sredstva za oslobađanje, sredstva za sterilizaciju, zaslađivači, sredstva za solubilizaciju, sredstva za vlaženje i njihove mešavine.
Ekscipijensi za pripremu kompozicija, koje sadrže jedinjenje koje ima Formulu (I), a koje bi se primenjivale oralno u čvrstoj formi dozaže, uključuju, primera radi, agar, alginsku kiselinu, aluminijum hidroksid, benzil alkohol, benzil benzoat, 1,3-butilen glikol, karbomere, ricinusovo ulje, celulozu, celulozni acetat, kakao puter, kukuruzni škrob, kukuruzno ulje, pamučno ulje, kros-povidon, digliceride, etanol, etil celulozu, etil laureat, etil oleat, estre masnih kiselina, želatin, ulje klica, glukozu, glicerol, ulje kikirikija, hidroksipropilmetil celulozu, izopropanol, izotonični slani rastvor, laktozu, magnezijum hidroksid, magnezijum stearat, slad, manitol, monogliceride, maslinovo ulje, kikirikijevo ulje, soli kalijum fosfata, krompirov škrob, povidon, propilen glikol, Ringerov rastvor, ulje šafranike, susamovo ulje, natrijum karboksimetil celulozu, soli natrijum fosfata, natrijum lauril sulfat, natrijum sorbitol, sojino ulje, stearinske kiseline, stearil fumarat, saharozu, surfaktante, talk, tragakant, tetrahidrofurfuril alkohoi, trigliceride, vodu i njihove mešavine. Ekscipijensi za izradu kompozicija koje sadrže jedinjenje ovog izlaganja koje ima Formulu (I), koje bi se primenjivale oftalmički ili oralno u tečnim formama dozaže, uključuju, na primer, 1,3-butilen glikol, ricinusovo ulje, kukuruzno ulje, pamučno ulje, etanol, masno-kiselinske estre sorbitana, ulje klica, ulje kikirikija, glicerol, izopropanol, maslinovo ulje, polietilen glikole, propilen glikol, susamovo ulje, vodu i njihove mešavine. Ekscipijensi za izradu kompozicija koje sadrže jedinjenje ovog izlaganja koje ima Formulu (I) i koje bi se primenjivale osmotski obuhvataju, primera radi, hlorofluorougljovodonike, etanol, vodu i njihove mešavine. Ekscipijensi za pripremu kompozicija koje sadrže jedinjenje ovog izlaganja koje ima Formulu (I), koje bi se primenjivale parenteralno uključuju, primera radi, 1,3-butandiol, ricinusovo ulje, kukuruzno ulje, pamučno ulje, dekstrozu, ulje klica, ulje kikirikija, liposome, oleinsku kiselinu, maslinovo ulje, kikirikijevo ulje, Ringerov rastvor, ulje šafranike, susamovo ulje, sojino ulje, U.S.P. ili izotonični rastvor natrijum hlorida, vodu i njihove mešavine. Ekscipijensi za pripremu kompozicija koje sadrže jedinjenje tekućeg izlaganja, koje ima Formulu (I), koje su namenjene za rektalnu ili vaginalnu primenu, uključuju, na primer, kakao puter, polietilen glikol, vosak i njihove mešavine.
Postupci tekućeg izlaganja obuhvataju postupke primene selektivnog Bcl-2 inhibitora samog ili u kombinaciji sa drugim terapeutskim proizvodima. Mnogi proteini su uključeni u opšte autoimune i inflamatorne odgovore. Sledstveno tome, moguće bi bilo da se selektivni Bcl-2 inhibitori kombinuju sa jedinjenjima, koja su u stanju da izmene funkciju drugih proteina, koji su uključeni u opšte autoimune i inflamatorne odgovore. Primeri proteina koji su povezani sa autoimunim i inflamatornim odgovorima uključuju: C5, CCL1 (I-309), CCL11 (eotaksin), CCL13 (mcp-4), CCL15 (MIP-1d), CCL16 (HCC-4), CCL17 (TARC), CCL18 (PARC), CCL19, CCL2 (mcp-1), CCL20 (MIP-3a), CCL21 (MIP-2), CCL23 (MPIF-1), CCL24 (MPIF-2 / eotaksin-2), CCL25 (TECK), CCL26, CCL3 (MIP-1a), CCL4 (MlP-lb), CCL5 (RANTES), CCL7 (mcp-3), CCL8 (mcp-2), CXCL1, CXCL10 (IP-10), CXCL11 (l-TAC / IP-9), CXCL12 (SDF1), CXCL13, CXCL14, CXCL2, CXCL3, CXCL5 (ENA-78 / LIX), CXCL6 (GCP-2), CXCL9, IL13, IL8, CCL13 (mcp-4), CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CX3CR1, iL8RA, XCR1 (CCXCR1), IFNA2, IL10, IL13, IL17C, IL1A, IL1B, IL1F10, IL1F5, IL1F6, IL1F7, IL1F8, IL1F9, IL22, IL5, IL8, IL9, LTA, LTB, MIF, SCYE1 (endotelni monocit-aktivirajući citokin), SPP1, TNF, TNFSF5, IFNA2, IL10RA, IL10RB, IL13, IL13RA1, IL5RA, IL9, IL9R, ABCF1, BCL6, C3,
C4A, CEBPB, CRP, ICEBERG, IL1R1, IL1RN, IL8RB, LTB4R, TOLLIP, FADD, I RAKI, IRAK2,
MYD88, NCK2, TNFA1P3, TRADD, TRAF1, TRAF2, TRAF3, TRAF4, TRAF5, TRAF6. ACVR1, ACVR1B, ACVR2, ACVR2B, ACVRL1, CD28, CD3E, CD3G, CD3Z, CD69, CD80, CD86, CNR1, CTLA4, CYSLTR1, FCER1A, FCER2, FCGR3A, GPR44, HAVCR2, OPRD1, P2RX7, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, BLR1, CCL1, CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL7, CCL8, CCL11, CCL13, CCL15, CCL16, CCL17, CCL18, CCL19, CCL20, CCL21, CCL22, CCL23, CCL24, CCL25, CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CX3CL1, CX3CR1, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL10, CXCL11, CXCL12, CXCL13, CXCR4, GPR2, SCYE1, SDF2, XCL1, XCL2, XCR1, AMH, AMHR2, BMPR1A, BMPR1B, BMPR2, C19orf10 (IL27w), CER1, CSF1, CSF2, CSF3, DKFZp451J0118, FGF2, GFI1, IFNA1, IFNB1, IFNG, IGF1, IL1A, IL1B, IL1R1, IL1R2, IL2, IL2RA, IL2RB, IL2RG, IL3, IL4, IL4R, IL5, IL5RA, IL6, IL6R, IL6ST, IL7, IL8, IL8RA, IL8RB, IL9, IL9R, IL10, IL10RA, IL10RB, IL11, IL11RA, IL12A, IL12B, IL12RB1, IL12RB2, IL13, IL13RA1, IL13RA2, IL15, IL15RA, IL16, IL17, IL17R, IL18, IL18R1, IL19, IL20, KITLG, LEP, LTA, LTB, LTB4R, LTB4R2, LTBR, MIF, NPPB, PDGFB, TBX21, TDGF1, TGFA, TGFB1, TGFB1I1,
TGFB2, TGFB3, TGFBI, TGFBR1, TGFBR2, TGFBR3, TH1L, TNF, TNFRSF1A, TNFRSF1B,
TNFRSF7, TNFRSF8, TNFRSF9, TNFRSF11A, TNFRSF21, TNFSF4, TNFSF5, TNFSF6, TNFSF11, VEGF, ZFPM2, RNF110 (ZNF144), FGF familiju, PLGF, DLL4 i NPR-1.
Podrazumevalo bi se da jedinjenje izlaganja može biti korišćeno samo ili u kombinaciji sa dodatnim sredstvom, npr., terapeutskim sredstvom, pri čemu bi stručno lice biralo dodatno sredstvo za njegovu nameravanu namenu. Primera radi, dodatno sredstvo može biti terapeutsko sredstvo, koje je u struci prepoznato kao korisno za lečenje bolesti ili stanja, koji bi se lečili posredstvom jedinjenja ovog izlaganja. Dodatno sredstvo može, isto tako, biti sredstvo koje pruža povoljne karakteristike terapeutskoj kompoziciji, npr., sredstvo koje utiče na viskoznost kompozicije.
Podrazumevalo bi se, dalje, da su kombinacije koje bi bile sadržane unutar okvira ovog izlaganja, one kombinacije koje uključuju lečenje sa, ovde opisanim, selektivnim Bcl-2 inhibitorima i jednim ili više dodatnih terapeutskih sredstava.
Kombinacije za lečenje autoimunih i inflamatornih bolesti uključuju ne-steroidni anti-inflamatorni lek(lekove), označen, takođe, kao NSAIL, koji uključuju lekove kao što je ibuprofen. Druge kombinacije obuhvataju kortikosteroide, uključujući prednizolon; dobro-poznati sporedni efekti korišćenja steroida mogu biti redukovani ili, čak, eliminisani, smanjivanjem doza steroida, koje su potrebne kada se pacijenti leće primenom kombinacije sa jedinjenjem ovog izlaganja. Ne-ograničavajući primeri terapeutskih sredstava za lupus koja mogu biti kombinovana sa jedinjenjima ovog izlaganja, uključuju sledeća sredstva: citokin suppresivni anti-infiamatorni lek(lekove) (CSAlL-i); antitela ili antagoniste drugih humanih citokina ili faktora rasta, na primer, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, 11-16, IL-17A, IL-17F, IL-18, IL-21, IL-22, IL-23, IL-25, IL-33, interferone (na primer, alfa, beta, gama, itd.), Tweak, BAFF/BLyS, April, hemokine. Jedinjenje izlaganja može biti kombinovano sa antitelima prema molekulima ćelijske površine, kao što su: CD2, CD3, CD4, CD8, CD 16, CD19, CD20, CD22, CD25, CD28, CD30, CD32, CD40, CD45, CD47, CD52, CD54, CD64, CD69, CD72, CD79, CD80 (B7.1), CD86 (B7.2), CD90, CD100, CD200, CTLA, ICOS-1, B7RP, BR3, TACI, BCMA, ili drugi ligandi, uključujući CD 154 (gp39 ili CD40L).
Jedinjenje izlaganja može biti, takođe, kombinovano sa sredstvima, kao što su: mikofenolat mofetil (MMF), citoksan, bortezomib, metotreksat, 6-MP, azatioprin sulfasalazin, mesalazin, olsalazin hlorohinin/hidroksihlorohin, penicilamin, aurotiomalat (intramuskularni i oralni), azatioprin, kohicin, kortikosteroidi (oralni, inhalacijski i lokalni injekcioni), selektivni modulatori glukokortikoidnog receptora (SGRM-i), agonisti O beta-2 adrenoreceptora (salbutamol, terbutalin, salmeterol), ksantini (teofilin, aminofilin), kromoglikat, nedokromil, ketotifen, ipratropijum i oksitropijum, ciklosporin, FK506, rapamicin, mikofenolat mofetil, leflunomid, NSAlL-i, na primer, ibuprofen, kortikosteroidi, kao što je prednizolon, inhibitori fosfodiesteraze, agonisti adenozina, antitrombozna sredstva, inhibitori komplementa, adrenergična sredstva, sredstva koja interferiraju sa signalizacijom posredstvom proinflamatornih citokina, kao što je TNF-a ili IL-1 (npr., IRAK, NIK, IKK , p38 ili inhibitori MAP kinaze), inhibitori IL-1B konvertujućeg enzima, Jak inhibitori, btk inhibitori, syk inhibitori, familija PKC inhibitora, inhibitori TNF-a konvertujućeg enzima (TACE), inhibitori T-ćelijske signalizacije, kao što su inhibitori kinaze, inhibitori metaloproteinaze, sulfasalazin, azatioprin, 6-merkaptopurini, inhibitori angiotenzin-konvertujućeg enzima, rastvorljivi citokinski receptori i njihovi derivati (npr., rastvorljivi p55 ili p75 TNF receptori i derivati p75TNFRIgG (Enbrel™ i p55TNFRIgG (Lenercept)), slL-1RI, slL-1RII, slL-6R), antiinflamatorni citokini (npr., IL-4, IL-6, IL-10, IL-11. IL12, IL-13, IL-17, IL-18, IL-33 i TGFB), celekoksib, folna kiselina, hidroksihlorohin sulfat, rofekoksib, etanercept, infliksimab, naproksen, valdekoksib, sulfasalazin, metilprednizolon, meloksikam, metilprednizolon acetat, zlatni natrijum tiomalat, aspirin, triamcinolon acetonid, propoksifen napsilat/apap, folat, nabumeton, diklofenak, piroksikam, etodolak, diklofenak natrijum, oksaprozin, oksikodon HCI, hidrokodon bitartarat/apap, diklofenak natrijum/mizoprostoi, fentanil, anakinra, humani rekombinant, tramadol HCI, salsalat, sulindak, cijanokobalamin/fa/piridoksin, acetaminofen, alendronat natrijum, prednizolon, morfin sulfat, lidokain hidrohlorid, indometacin, glukozamin sulfat/hondroitin, amitriptilin HCI, sulfadiazin, oksikodon HCI/acetaminofen, olopatadin HCI, mizoprostol, naproksen natrijum, omeprazol, ciklofosfamid, rituksimab, IL-1 TRAP, MRA, CTLA4-IG, IL-18 BP, anti-IL-18, anti-IL15, BIRB-796, SCIO-469, VX-702, AMG-548, VX-740, roflumilast, IC-485, CDC-801 i mezopram. Kombinacije uključuju metotreksat ili leflunomid, ciklosporin i agoniste S1P.
Primeri terapeutskih sredstava za SLE (lupus) i lupusni nefritis, sa kojima jedinjenja izlaganja mogu biti kombinovana uključuju sledeća sredstva: NSAlL-e, na primer, diklofenak, naproksen, ibuprofen, piroksikam, indometacin; COX2 inhibitore, na primer, celekoksib, rofekoksib, valdekoksib; anti-malarike, na primer, hidroksihlorohin; steroide, na primer, prednizon, prednizolon, budenosid, deksametazon; citotoksićna sredstva, na primer, azatioprin, ciklofosfamid, mikofenolat mofetil, metotreksat; inhibitore PDE4 ili inhibitor purinske sinteze, na primer, celcept. Vezujući proteini, koji su uključeni u postupke izlaganja, mogu, isto tako, biti kombinovani sa sredstvima, kao što je: sulfasalazin, 5-aminosalicilna kiselina, olsalazin, imuran i sredstva koja interferiraju sa sintezom, proizvodnjom ili delovanjem proinflamatonih citokina, kao što su IL-1, na primer, kaspaze inhibitori, kao što su inhibitori IL-16 konvertujućeg enzima i IL-Ira. Jedinjenje izlaganja, takođe, može biti korišćeno sa inhibitorima T-ćelijske signalizacije, na primer, sa inhibitorima tirozin kinaze; ili molekulima koji ciljano deluju na molekule T-ćelijske aktivacije, na primer, CTLA-4-lgG ili anti-B7 familija antitela i anti-PD-1 familija antitela. Jedinjenja izlaganja mogu biti kombinovana sa IL-11 ili anti-citokinskim antitelima, na primer, fonotolizumabom (anti-IFNg antitelo), anti-interferonom alfa ili anti-receptorskim receptor antitelima, na primer, anti-IL-6 receptorskim antitelom i antitelima prema molekulima B-ćelijske površine. Jedinjenja izlaganja mogu, isto tako, biti korišćena sa inhibitorima HMGB 1, HDGF. Jedinjenja izlaganja mogu, takođe, biti korišćena sa inhibitorima tol receptora 1, 2, 3, 4, 7 i 9. Jedinjenja izlaganja mogu, isto tako, biti korišćena sa inhibitorima BDCA-1, 2 i 3 izgrađivača dendričnih ćelija. Jedinjenja izlaganja mogu, takođe, biti korišćena sa sredstvima koja potiču regulatornu funkciju T-ćelija. Jedinjenja izlaganja mogu, isto tako, biti korišćena u kombinaciji sa LJP 394 (abetimus), sredstvima koja inhibiraju komplement, na primer, anti-C5, anti-C5a, sredstvima iscrpljivanja ili inaktivacije B-ćelija, na primer, rituksimabom (anti-CD20 antitelo), limfostatom-B (anti-BlyS antitelo), anti-CD22, antagonistima TNF, na primer, anti-TNF antitela, adalimumabom (PCT Publication Br. VV097/29131; HUMIRA), CA2 (REMICADE), CDP 571, konstrukcijama TNFR-ig, (p75TNFRIgG (ENBREL) i p55TNFRIgG (LENERCEPT)) i inhibitorima ostalih članova bcl-2 familije, kao što je Bcl-xL, Mci-1, A-1, itd..
Primeri terapeutskih sredstava, koja su korišćena za lečenje Sjogrenovog sindroma, i koja mogu biti kombinovana sa selektivnim Bcl-2 inhibitorima, uključuju, ali bez ograničavanja na njih, veštačke suze, ciklosporin, cevimelin, pilokarpin, NSAlL-e, kortikosteroide, imunosupresivna sredstva, anti-reumatske lekove koji modifikuju bolest (DMARD-i), kao što je metotreksat i hidroksihlorohin.
Isto tako je moguća kombinacija selektivnog Bcl-2 inhibitora sa vezujućim proteinom, da bi se dalje unapredio put jedinjenja do željenog položaja delovanja. U jednom ostvarenju tekućeg izlaganja, vezujući protein, koji je korišćen u postupcima izlaganja ima "on rate" konstantu (Kor,) za jedan ili više ciljeva, odabranu iz grupe, koju sačinjavaju vrednosti: od najmanje oko 102M"V; najmanje oko 10<3>M'V ; najmanje oko 10<4>M'V<1>; najmanje približno 10<5>M'V<1>i najmanje oko IO<6>M"V\ kako je utvrđeno uz pomoć površinske plazmon rezonance. U ostvarenju tekućeg pronalaska, vezujući protein izlaganja ima "on rate" konstantu (Kon) za jedan ili više ciljeva, između 10<2>M'V1 i 10<3>M"V<1>; između 103M'V1 i 10<4>M~V; između 104M'V i 10<5>M"<1>s'<1>; ili između 105M"V1 i 10<6>M'<1>s"<1>, kako je utvrđeno posredstvom površinske plazmon rezonance.
U drugom ostvarenju tekućeg izlaganja, vezujući protein ima "off rate" konstantu (Koff) za jedan ili više ciljeva, odabranu iz grupe, koju sačinjavaju vrednosti: od najviše oko 10" V; najviše oko 10"V<1>;najviše oko 10"<5>S'<1>i najviše oko 10'V<1>, kako je izmereno uz pomoć površinske plazmon rezonance. U ostvarenju ovog izlaganja, vezujući protein pronalaska ima "off rate" konstantu (K0fr) prema jednom ili više ciljeva od 10"V do 10"V<1>; od 10"V<1>do 10"<5>s'<1>; ili od 10"V do 10"V<1>, kako je izmereno posredstvom površinske plazmon rezonance.
U drugom ostvarenju tekućeg izlaganja, vezujući protein ima konstantu disocijacije (KD) prema jednom ili više ciljeva, odabranu iz grupe koju sačinjavaju vrednosti od: najviše oko 10"<7>M; najviše oko10""<8>M; najviše oko10"<9>M; najviše oko 10"<1>0 M; najviše oko 10'<11>M; najviše oko 10"<12>M i najviše oko 10"<13>M. U ostvarenju tekućeg izlaganja, vezujući protein izlaganja ima konstantu disocijacije (KD) prema svojim ciljevima od 10'<7>M do 10"<8>M; od 10<*>' M do 10"<9>M; od 10'<9>M do 10'<10>M; od 10'10do 10<-11>M; od 10<-11>M do 10'<12>M; ili od 10"<12>M do 10~<13>M.
U drugom aspektu, vezujući protein je konjugat, koji sadrži vezujući protein i sredstvo koje je odabrano iz grupe koju sačinjavaju: imunoadhezioni molekul, sredstvo za snimanje, terapeutsko sredstvo i citotoksično sredstvo. Primeri sredstava za snimanje uključuju: radioaktivni obeleživač, enzim, fluorescentni obeleživač, luminescentni obeleživač, bioluminescentni obeleživač, magnetni obeleživač i biotin. Primeri radioaktivnih obeleživača obuhvataju: 3H, 14C, 35S, 90Y, 99Tc, 111ln, 125J, 131J, 177Lu, 166Ho i 153Sm. U jednom drugom ostvarenju, terapeutsko ili citotoksično sredstvo je odabrano iz grupe koju sačinjavaju: anti-metabolit, alkilacijsko sredstvo, antibiotik, faktor rasta, citokin, anti-angiogenezno sredstvo, antimitotsko sredstvo, antraciklin, toksin i apoptozni agens.
U drugom aspektu, vezujući protein je kristalisani vezujući protein, na primer, farmaceutski kristal kontrolisanog oslobađanja bez nosača. U jednom drugom ostvarenju tekućeg izlaganja, kristalisani vezujući protein ima duži polu-životin vivonego rastvorljivi oblik vezujućeg proteina. U jednom drugom ostvarenju ovog izlaganja, kristalisani vezujući protein zadržava biološku aktivnost.
U drugom ostvarenju tekućeg izlaganja, vezujući protein, koji je ovde opisan, je glikozilovan. Na primer, model glikozilacije je humani glikozilacijski model.
Drugi aspekt pronalaska odnosi se na izolovanu nukleinsku kiselinu koja kodira bilo koji od, ovde izloženih, vezujućih proteina. Dalje ostvarenje tekućeg izlaganja obezbeđuje vektor, koji sadrži, ovde izloženu, nukleinsku kiselinu, pri čemu je vektor odabran iz grupe, koju sačinjavaju: pcDNA; pTT (Durocher et al., Nucleic Acids Research 2002, Vol 30, No.2); pTT3 (pTT sa dodatnim višestrukim položajem kloniranja; pEFBOS (Mizushima, S. i Nagata, S.,
(1990) Nucleic Acids Research Vol 18, No. 17); pBV; pJV; pcDNA3.1 TOPO, pEF6 TOPO i pBJ. U ostvarenju tekućeg izlaganja, vektor je vektor koji je prikazan u US Patent Application Serial No. 61/021,282.
U drugom aspektu tekućeg izlaganja, domaćinska ćelija je transformisana sa, ovde prikazanim, vektorom. U ostvarenju tekućeg izlaganja, domaćinska ćelija je prokariotska ćelija. U drugom ostvarenju tekućeg izlaganja, domaćinska ćelija je ćelija E. coli. U srodnom ostvarenju tekućeg izlaganja, ćelija domaćina je eukariotska ćelija. U drugom ostvarenju ovog izlaganja, eukariotska ćelija je odabrana iz grupe koju sačinjavaju: ćelija protista, životinjska ćelija, ptičja ćelija, biljna ćelija i ćelija gljivica. U jednom drugom ostvarenju tekućeg izlaganja, domaćinska ćelija je ćelija sisara, koja uključuje, ali bez ograničavanja na njih, CHO, COS; NS0, SP2, PER.C6 ili ćelije gljivica, kao što je Saccharomvces cerevisiae; ili ćelije insekta, kao što je Sf9.
Drugi aspekt izlaganja obezbeđuje postupak proizvodnje, ovde izloženog, vezujućeg proteina, koji obuhvata kultivisanje bilo koje od domaćinskih ćelija, koje su, takođe, ovde izložene, u medijumu za kultivaciju, pod uslovima, dovoljnim za proizvodnju vezujućeg proteina. U ostvarenju ovog izlaganja, 50%-75% vezujućeg proteina, proizvedenog uz pomoć ovog postupka, je tetravalentni vezujući protein dvostruke specifičnosti. U posebnom ostvarenju ovog izlaganja, 75%-90% vezujućeg proteina, proizvedenog uz pomoć ovog postupka, je tetravalentni vezujući protein dvostruke specifičnosti. U određenom ostvarenju tekućeg izlaganja, 90%-95% vezujućeg proteina, proizvedenog uz pomoć ovog postupka, je tetravalentni vezujući protein dvostruke specifičnosti.
Jedno ostvarenje tekućeg izlaganja obezbeđuje kompoziciju za oslobađanje vezujućeg proteina, pri čemu kompozicija sadrži formulaciju, koja opet sadrži kristalisani vezujući protein, kako je ovde izložen, i sastojak, i najmanje jedan polimerni nosač. Na primer, polimerni nosač je polimer, odabran od jednog ili više članova grupe, koju sačinjavaju: poli (akrilna kiselina), poli (cijanoakrilati), poli (aminokiseline), poli (anhidridi), poli (depsipeptid), poli (estri), poli (mlečna kiselina), poli (mlečna-ko-glikolna kiselina) ili PLGA, poli (b-hidroksibutirat), poli (kaprolakton), poli (dioksanon); poli (etilen glikol), poli ((hidroksipropil) metakrilamid, poli [(organo)fosfazenj, poli (orto estri), poli (vinil alkohol), poli (vinilpirolidon), kopolimeri maleinski anhidrid-alkil vinil etar, pluronik polioii, aibumin, aiginat, celuloza i ceiulozni derivati, kolagen, fibrin, želatin, hijaluronska kiselina, oligosaharidi, glikaminoglikani, sulfatisani polisaharidi, mešavine i njihovi kopolimeri. Na primer, sastojak je odabran iz grupe, koju sačinjavaju: aibumin, saharoza, trehaloza, laktitol, želatin, hidroksipropil-B-ciklodekstrin, metoksipolietilen glikol i polietilen glikol. Drugo ostvarenje tekućeg izlaganja obezbeđuje postupak za lečenje sisara, koji uključuje korak primene sisaru efektivne količine kompozicije koja je ovde izložena.
Izlaganje, takođe, obezbeđuje farmaceutsku smešu koja sadrži vezujući protein, kao što je ovde izložen, i farmaceutski prihvatljiv nosač. U daljem ostvarenju tekućeg izlaganja, farmaceutska kompozicija sadrži najmanje jedno dodatno terapeutsko sredstvo za lečenje poremećaja. Na primer, dodatno sredstvo je odabrano iz grupe koju sačinjavaju: terapeutsko sredstvo, sredstvo za snimanje, citotoksično sredstvo, inhibitor angiogeneze (uključujući, ali bez ograničavanja na njih, anti-VEGF antitelo ili VEGF-trap), inhibitor kinaze (uključujući, ali bez ograničavanja na njih, KDR i TIE-2 inhibitor), ko-stimulacijski bloker moiekul (uključujući, ali bez ograničavanja na njih, anti-B7.1, anti-B7.2, CTLA4-ig, anti-CD20), adhezioni bloker moiekul (uključujući, ali bez ograničavanja na njih, anti-LFA-1 antitelo, anti-E/L selektin antitelo, mali molekulski inhibitor), anti-citokin antitelo ili njegov funkcionalni fragment (uključujući, ali bez ograničavanja na njih, anti-IL-18, anti-TNF i anti-!L-6/citokinsko receptor antitelo), metotreksat, ciklosporin, rapamicin, FK506, detektibilni obeleživač ili reporter, TNF antagonist, antireumatsko sredstvo, mišićni relaksans, narkotik, ne-steroidni anti-inflamatorni lek (NSAIL), analgetik, anestetik, sedativ, lokalni anestetik, neuromuskularni blokator, antimikrobno sredstvo, antipsorijazno sredstvo, kortikosteriod, anabolički steroid, eritropoietin, imunizacijsko sredstvo, imunoglobulin, imunosupresiv, hormon rasta, lek za nadoknadu hormon, radiofarmaceutsko sredstvo, antidepresiv, antipsihotik, stimulans, lek za astmu, beta agonist, inhalatorni steroid, epinefrin ili analog, citokin i antagonist citokina.
U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupak lečenja pacijenta koji boluje od poremećaja, a koji obuhvata korak primene bilo kog od vezujućih proteina, koji su ovde izloženi, pre, istovremeno ili nakon primene drugog sredstva, kao što je ovde razmotreno. U posebnom ostvarenju tekućeg izlaganja, drugo sredstvo je odabrano iz grupe, koju sačinjavaju: budenosid, epidermalni faktor rasta, kortikosteroidi, ciklosporin, sulfasalazin, aminosalicilati, 6-merkaptopurin, azatioprin, metronidazol, inhibitori lipoksigenaze, mesalamin, olsalazin, balsalazid, antioksidansi, inhibitori tromboksana, antagonisti IL-1 receptora, anti-IL-1B mAt, anti-IL-6 ili IL-6 receptor mAt, faktori rasta, inhibitori elastaze, piridinil-imidazolna jedinjenja, antitela ili agonisti TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-13, IL-15, IL-16, IL-18, IL-23, EMAP-li, GM-CSF, FGF i PDGF, antitela CD2, CD3, CD4, CD8, CD-19, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD90 ili njihovi Ugandi, metotreksat, ciklosporin, FK506, rapamicin, mikofenolat mofetil, leflunomid, NSAlL-i, ibuprofen, kortikosteroidi, prednizolon, inhibitori fosfodiesteraze, agonisti adenozina, antitrombozna sredstva, inhibitori komplementa, adrenergična sredstva, IRAK, NIK, IKK, p38, inhibitori MAP kinaze, inhibitori IL-13 konvertujućeg enzima, inhibitori TNFaU konvertujućeg enzima, inhibitori T-ćelijske signalizacije, inhibitori metaloproteinaze, sulfasalazin, azatioprin, 6-merkaptopurini, inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima, rastvorljivi citokinski receptori, rastvorljivi p55 TNF receptor, rastvorljivi p75 TNF receptor, sIL-1RI, sIL-IRII, SIL-6R, antiinflamatorni citokini, IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 i TGF8.
Jedan aspekt pronalaska obezbeđuje najmanje jedno anti-idiotipsko antitelo prema najmanje jednom vezujućem proteinu tekućeg izlaganja. Anti-idiotipsko antitelo obuhvata bilo koji protein ili peptid, koji uključuje moiekul koji sadrži najmanje deo imunoglobulinskog molekula, kao što je, ali bez ograničavanja na njih, najmanje jedan region koji određuje komplementarnost (CDR) teškog ili lakog lanca ili njegov ligand-vezujući deo, varijabilni region teškog lanca ili lakog lanca, konstantni region teškog lanca ili lakog lanca, region okvira ili bilo njihov deo, koji može biti uključen u vezujući protein tekućeg izlaganja.
Vezujući protein izlaganja može biti korišćen sam ili u kombinaciji za lečenje takvih bolesti. Podrazumevalo bi se vezujući proteini mogu biti korišćeni sami ili u kombinaciji sa dodatnim sredstvom, npr., terapeutskim sredstvom, pri čemu je, od strane stručnog lica, dodatno sredstvo izabrano za nameravane potrebe. Na primer, dodatno sredstvo može biti terapeutsko sredstvo, prepoznato u struci kao sredstvo koje je korisno za lečenje bolesti ili stanja, koji se podvrgavaju tretmanu sa antitelom tekućeg izlaganja. Dodatno sredstvo, isto tako, može biti sredstvo koje pruža povoljne karakteristike terapeutskoj kompoziciji, npr., sredstvo koje utiče na viskoznost kompozicije.
Podrazumevalo bi se, dalje, da su kombinacije koje bi bile uključene unutar okvira ovog izlaganja, one kombinacije koje su od koristi za nameravane potrebe. Sredstva koja su navedena u nastavku su ilustrativna za navedene potrebe, a nije im namera da budu ograničena. Kombinacije, koje su deo ovog pronalaska, mogu biti antitela tekućeg izlaganja i najmanje jedno dodatno sredstvo, odabrano sa liste u nastavku. Kombinacija može, isto tako, uključiti više od jednog dodatnog sredstva, npr., dva ili tri dodatna sredstva, ukoliko je kombinacija takva da formirana kompozicija može izvršiti svoju namenjenu funkciju.
Kombinacije za lečenje autoimunih i inflamatornih bolesti čini ne-steroidni anti-inflamatorni lek(lekovi), koje se, takođe, označavaju, kao NSAlL-i, i koji uključuju iekove kao što je ibuprofen. Ostale kombinacije čine kortikosteroidi, uključujući prednizolon; dobro-poznati sporedni efekti korišćenja steroida mogu biti redukovani ili, čak, eliminisani, smanjivanjem doze steroida, koja je potrebna kada se pacijenti lece u kombinaciji sa DVD Ig ovog izlaganja. Ne-ograničavajući primeri terapeutskih sredstava za reumatoidni artritis sa kojima antitelo ili deo antitela pronalaska mogu biti kombinovani uključuju sledeće: citokin supresivni anti-inflamatorni lek(lekove) (CSAlL-i); antitela ili antagoniste ostalih humanih citokina ili faktora rasta, na primer, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-15, IL-16, IL-18, IL-21, IL-23, interferone, EMAP-II, GM-CSF, FGF i PDGF. Vezujući proteini, uključeni u postupke pronalaska, ili njihovi antigen-vezujući delovi, mogu biti kombinovani sa antitelima prema molekulima ćelijske površine, kao što su: CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD80 (B7.1), CD86 (B7.2), CD90, CTLA ili njihovi iigandi, uključujući CD 154 (gp39 ili CD40L).
Kombinacije terapeutskih sredstava mogu interferirati na različitim tačkama kaskade autoimunih i sledstvenih inflamatornih procesa; primeri uključuju: TNF antagoniste, kao što su himerična, humanizovana ili humana TNF antitela, adalimumab, (VVO 97/29131), CA2 (Remicade™), CDP 571 i rastvorljive p55 ili p75 TNF receptore i njihove derivate, (p75TNFRIgG (Enbrel™) ili p55TNFRIgG (Lenercept), i, takođe, inhibitore TNFa konvertujećeg enzima (TACE); na sličan način IL-1 inhibitori (inhibitori interleukin-1 -konvertujućeg enzima, IL-1 RA, itd.) mogu biti delotvorni za istu svrhu. Ostale kombinacije uključuju interleukin 11. Jedna druga kombinacija uključuje ključne učesnike autoimunog odgovora, koji mogu delovati paralelno, u zavisnosti od ili udruženo sa funkcijom IL-12; to su, posebno, antagonisti IL-18, uključujući IL-18 antitela ili rastvorljive IL-18 receptore, ili IL-18 vezujuće proteine. Pokazalo se da IL-12 i IL-18 imaju preklapajuće, ali različite funkcije, a kombinacija antagonista prema jednom i drugom može biti najdelotvornija. Jednu drugu kombinaciju čine ne-iscrpijujući anti-CD4 inhibitori. Neke druge kombinacije uključuju antagoniste ko-stimulativnog puta CD80 (B7.1) ili CD86 (B7.2), uključujući antitela, rastvorljive receptore ili antagonističke ligande.
Vezujući proteini, koji su uključeni u postupke pronalaska, mogu, isto tako, biti kombinovani sa sredstvima, kao što su: metotreksat, 6-MP, azatioprin sulfasalazin, mesalazin, olsalazin hlorohinin/hidroksihlorohin, pencilamin, aurotiomalat (intramuskulami i oralni), azatioprin, kohicin, kortikosteroidi (oralni, inhalatorni i za lokalno injiciranje), agonisti beta-2 adrenoreceptora (salbutamol, terbutalin, salmeteral), ksantini (teofilin, aminofilin), kromoglikat, nedokromil, ketotifen, ipratropijum i oksitropijum, ciklosporin, FK506, rapamicin, mikofenolat mofetil, leflunomid, NSAlL-i, na primer, ibuprofen, kortikosteroidi, kao što je prednizolon, inhibitori fosfodiesteraze, agonisti adenozina, antitrombozna sredstva, inhibitori komplementa, adrenergična sredstva, sredstva koja interferiraju sa signalizacijom posredstvom proinflamatornih citokina, kao što je TNF-a ili IL-1 (npr., IRAK, NIK, IKK, p38 ili inhibitori MAP kinaze), inhibitori IL-ip konvertujućeg enzima, inhibitori TNFaC konvertujućeg enzima (TACE), inhibitori T-ćelijske signalizacije, kao što su inhibitori kinaze, inhibitori metaloproteinaze, sulfasalazin, azatioprin, 6-merkaptopurini, inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima, rastvorljivi citokinski receptori i njihovi derivati (npr., rastvorljivi p55 ili p75 TNF receptori i derivati p75TNFRIgG (Enbrel™ i p55TNFRIgG (Lenercept)), slL-1RI, slL-1RII, slL-6R), antiinflamatorni citokini (npr., IL-4, IL-10, IL-11 s IL-13 i TGFa), celekoksib, folna kiselina, hidroksihlorohin sulfat, rofekoksib, etanercept, infliksimab, naproksen, vaidekoksib, sulfasalazin, metilprednizolon, meloksikam, metilprednizolon acetat, zlatni natrijum tiomalat, aspirin, triamkinolon acetonid, propoksifen napsilat/apap, folat, nabumeton, diklofenak, piroksikam, etodolak, diklofenak natrijum, oksaprozin, oksikodon HCI, hidroksikodon bitartarat/apap, diklofenak natrijum/misoprostol, fentanil, anakinra, humani rekombinant, tramadol HCI, salsalat, sulindak, cijanokobalamin/fa/piridoksin, acetaminofen, aiendronat natrijum, prednizolon, morfin sulfat, lidokain hidrohlorid, indometacin, glukozamin sulf/hondroitin, amitriptilin HCI, sulfadiazin, oksikodon HCI/acetaminofen, olopatadin HCI, misoprostol, naproksen natrijum, omeprazol, ciklofosfamid, rituksimab, IL-1 TRAP, MRA, CTLA4-IG, IL-18 BP, anti-IL-18, anti-IL15, BIRB-796, SCIO-469, VX-702, AMG-548, VX-740, roflumilast, IC-485, CDC-801 i mezopram. Kombinacije uključuju metotreksat ili leflunomid, a u umerenim ili ozbiljnim slučajevima reumatoidnog artritisa, ciklosporin.
Primeri terapeutskih sredstava za SLE (lupus) i lupusni nefritis, sa kojima vezujući proteini, uključeni u postupke izlaganja, mogu biti kombinovani obuhvataju sledeće: NSAlL-e, na primer, diklofenak, naproksen, ibuprofen, piroksikam, indometacin; COX2 inhibitore, na primer, celekoksib, rofekoksib, vaidekoksib; anti-malarična sredstva, na primer, hidroksihlorohin; steroide, na primer, prednizon, prednizolon, budenosid, deksametazon; citoksična sredstva, na primer, azatioprin, ciklofosfamid, mikofenolat mofetil, metotreksat; inhibitore PDE4 ili inhibitor sinteze purina, na primer celcept. Vezujući proteini, koji su uključeni u postupke pronalaska, mogu, takođe, biti kombinovani sa sredstvima, kao što je sulfasalazin, 5-aminosalicilna kiselina, olsalazin, imuran i sredstvima, koja inteferiraju sa sintezom, proizvodnjom ili delovanjem proinflamatornih citokina, kao što je IL-I, na primer, kaspaze inhibitori, kao što su inhibitori IL-1 p konvertujućeg enzima i IL-1 ra. Vezujući proteini, koji su uključeni u postupke pronalaska, mogu, isto tako, biti korišćeni sa inhibitorima T-ćelijske signalizacije, na primer, inhibitorima tirozin kinaze; ili molekulima koji ciljano deluju na molekule T-ćelijske aktivacije, na primer. CTLA-4-IgG ili antitela anti-B7 familije, antitela anti-PD-1 familije. Vezujući proteini, koji su uključeni u postupke pronalaska, mogu, takođe, biti kombinovani sa IL-11 ili anti-citokinskim antitelima, na primer, fonotolizumabom (anti-IFNg antitelo), ili anti-receptorskim receptor antitelima, na primer, anti-IL-6 receptorsko antitelo, i antitelima prema molekulima B-ćelijske površine. Antitela pronalaska ili njihov antigen-vezujući deo, takođe, mogu biti korišćeni sa LJP 394 (abetimus), sredstvima koja iscrpljuju ili inaktiviraju B-ćelije, na primer, rituksimab (anti-CD20 antitelo), limfostat-B (anti-BlyS antitelo), antagonistima TNF, na primer, anti-TNF antitela, adalimumabom (PCT Publication No. VVO 97/29131; HUMIRA), CA2 (REMICADE), CDP 571, konstrukcijama TNFR-lg, (p75TNFRIgG (ENBREL) i p55TNFRIgG (LENERCEPT)) i bcl-2 inhibitorima, budući da je demonstrirano kako je prekomerna ekspresija bcl-2 na transgenskim miševima uzrok fenotipa sličnog lupusu (vidi Marquina, Regina et al., Journal of lmmunology (2004), 172(11), 7177-7185), te se sledstveno tome, očekuje da inhibicija ima terapeutske efekte.
Farmaceutske kompozicije pronalaska mogu uključiti "terapeutski efektivnu količinu" ili "profilaktički efektivnu količinu" vezujućeg proteina pronalaska. "Terapeutski efektivna količina" odnosi se na količinu koja je delotvorna, u potrebnim dozažama i tokom neophodnog vremenskog razdoblja, u postizavanju željenog terapeutskog rezultata. Terapeutski efektivnu količinu vezujućeg proteina može utvrditi lice stručno u ovoj oblasti, a ona može varirati u skladu sa faktorima, kao što su: stanje bolesti, starost, pol i težina pojedinca, i sposobnost vezujućeg proteina da izazove željeni odgovor kod pojedinca. Terapeutski efektivna količine je, takođe, ona količina sa kojom bi bilo koji toksični ili štetni efekti antitela ili dela antitela, bili prevagnuti terapeutski povoljnim dejstvima. "Profilaktički efektivna količina" se odnosi na količinu, koja je delotvorna, u potrebnim dozažama i tokom neophodnog vremenskog razdoblja, u postizavanju željenog terapeutskog rezultata. Uobičajeno, budući da se profilaktička doza koristi kod ispitanika pre bolesti ili u ranijim stadijuma bolesti, profilaktički efektivna količina će biti manja od terapeutski efektivne količine.
Režimi dozaže mogu biti podešeni kako bi se obezbedio optimalni željeni odgovor (npr., terapeutski ili profilaktički odgovor). Na primer, može biti primenjen jedan bolus, nekoliko podeljenih doza može se primenjivati tokom vremena ili doza može biti proporcionalno redukovana ili povećavana, prema potrebama terapeutskog stanja. Posebno je povoljno da se formuliše parenteralna kompozicija u formi jedinice dozaže zbog jednostavnosti primene i uniformnosti dozaže. Forma jedinice dozaže, kako je ovde korišćena, odnosi se na fizički odeljene jedinice, koje su pogodne kao jedinstvene forme dozaže za ispitanike sisare, koji se podvrgavaju lečenju; svaka jedinica koja sadrži prethodno utvrđenu količinu aktivnog jedinjenja, izračunata je tako da se proizvodi željeni terapeutski efekat, u vezi sa neophodnim farmaceutskim nosačem. Specifikacija za forme jedinice dozaže pronalaska diktirana je i direktno je zavisna od strane (a) jedinstvenih karakteristika aktivnog jedinjenja i određenog terapeutskog ili profilaktičkog efekta koji bi se postigao i (b) ograničenja, koja postoje u oblasti formiranja jedinjenja, kao što je aktivno jedinjenje, za tretman senzitivnosti kod ispitanika.
Kao primer, ne-ograničavajući raspon za terapeutski iti profilaktički efektivnu količinu vezujućeg proteina pronalaska je 0.1-20 mg/kg, na primer, 1-10 mg/kg. Trebalo bi da se naglasi da vrednosti dozaže mogu varirati u zavisnosti od vrste i ozbiljnosti stanja koje bi trebalo da se ublaži. Dalje bi se podrazumevalo da bi za bilo kog pojedinog ispitanika, specifični režimi dozaže bili podešavani tokom vremena, u skladu sa potrebama pojedinca i profesionalnom procenom lica koje vrši primenu ili nadzor primene kompozicija, a ovde navedeni rasponi dozaže su dati samo kao primer, i nije im namera da ograničavaju okvir ili praktičnu primenu zahtevane kompozicije.
Stručna lica u ovoj oblasti će lako uočiti da su ostale pogodne modifikacije i adaptacije postupaka pronalaska, koji su ovde opisani, očigledne i da se mogu izvršiti korišćenjem odgovorajućih ekvivalenata, bez udaljavanja od okvira pronalaska ili ostvarenja, koji su ovde opisani. Postojanjem ovde detaljno opisanog pronalaska, isti će biti jasnije razumljivi, u odnosu na primere koji slede, a koji su uključeni samo u ilustrativne svrhe.
Primer 1: In vitro testovi kompetitivnog afiniteta vezivanja za selektivne Bcl- 2 inhibitore
Kako bi se ispitao selektivni afinitet vezivanja za Bcl-2 receptore, izvršeno je in vitro testiranje određenih selektivnih Bcl-2 inhibitora i poređenje sa ne-selektivnim Bcl-2 inhibitorom. Određenije, dva jedinjenja, 4-{4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-l-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-{1 H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid (ovde dalje u nastavku "Jedinjenje 1", selektivni Bcl-2 inhibitor) i N-(4-(4-((2-(4-hlorofenil)-5,5-dimetil-1-cikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propii)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzensulfonamid (ovde, dalje u nastavku "Jedinjenje 2", ne-selektivni Bcl-2 inhibitor) su uvedena u mišje (FL5.12) ćelije, podvrgnute inženjeringu, čije je preživljavanje zavisilo ili od Bcl-2 (FL5.12-Bcl-2) ili od Bcl-xL(FL5.12-Bcl-xL). Ova jedinjenja, kao i dodatna jedinjenja, navedena su u Tabeli 1A. Ova jedinjenja i dodatna jedinjenja u Tabelama 1A su, isto tako, uvedena u humane tumorske ćelijske nizove, za koje je prethodno utvrđeno da je njihovo preživljavanje predominano zavisno od Bcl-2 (RS4;11) ili Bcl-xL (H146) i izmeren je efekat jedinjenja. Poređenje afiniteta vezivanja za svako od jedinjenja izvršeno je kako bi se utvrdio ciljani afinitet, koji je izmeren uz pomoć fluorescentno rezonantnog transfera energije sa vremenskim odmakom (TR FRET). Ispitivanje je, isto tako, izvršeno da bi se utvrdila efektivna koncentracija, koja je potrebna za inhibiranje najmanje 50% ciljanog proteina, kako je utvrđeno posredstvom EC50vrednosti, za sva jedinjenja
(Ref. VVO2010/138588A2). Rezultati in vitro testiranja za jedinjenja u Tabeli 1A dati su u nastavku u Tabeli 1B:
Kao što je ilustrativno prikazano u Tabeli 1B, Jedinjenje 1 ima afinitet, u pikomolima, za Bcl-2, ali >4,000-puta niži afinitet za Bcl-xLu kompetitivnim testovima vezivanja. Značajno veći afinitet za Bcl-2, u poređenju sa afinitetom za Bcl-xL, ukazuje na selektivni afinitet vezivanja. Pored toga, Jedinjenje 1 je snažno uništavalo FL5.12-Bcl-2 ćelije (EC50 = 4 nM), ali je ispoljavalo mnogo slabiju aktivnost prema FL5.12- Bcl-xLćelijama (EC50 = 261 nM), što dalje ukazuje na funkcionalnu selektivnost za Bcl-2. Dodatno, Jedinjenje 1 je snažno uništavalo RS4;11 ćelije (EC50 = 12 nM), ali je ispoljavalo mnogo slabiju aktivnost prema H146 ćelijama (EC50 = 3600 nM), što dalje ukazuje na funkcionalnu selektivnost za Bcl-2. Kao što je, takođe, prikazano u Tabeli 1B, dodatna jedinjenja pokazuju selektivni afinitet vezivanja za Bcl-2, koji je veći od afiniteta za Bcl-xL i druge proteine Bcl-2 familije. Dodatna jedinjenja, isto tako, inhibiraju Bcl-2 zavisne ćelijske nizove, više nego Bcl-xL zavisne ćelijske nizove. Inhibicija i uništavanje ćelija uz pomoć Jedinjenja 1 ispoljava obeležja apoptozne ćelijske smrti, uključujući brzo oslobađanje citohroma c, aktivaciju kaspaze-3 i -7 i eksternalizaciju membranskog fosfatidilserina (PS). Uništavanje ćelija posredstvom Jedinjenja 1 je kaspaze-zavisno i može biti odstranjeno posredstvom pan kaspaze inhibitora z-VAD-fmk. Uništavanje ćelija je u potpunosti inhibirano kada su Bax i Bak, suštinski nishodni efektori, genetski ukinuti. Ovi podaci pokazuju da Jedinjenje 1 snažno i selektivno narušava Bcl-2 protein-protein interakcije i indukuje mehanizam na bazi ćelijske smrti u ćelijama čije preživljavanje zavisi od Bcl-2.
Primer 2: Farmakodinamski odgovor sa Jedinjenjem 1 koje je Bcl- 2 selektivni inhibitor
U okviru struke je poznato da inhibicija određenih članova Bcl-2 familije proteina može indukovati trombocitopeniju, koja je ograničena dozom. Smatra se da bi dozno-limitirajuća trombocitopenija, koja je ozbiljno ograničavala terapeutsko korišćenje nekih ne-selektivnih Bcl-2 inhibitora za autoimune indikacije, bila posledica inhibicije Bcl-xL(Pogledajte Mason, K.D., et al., Programmed anuclear cell death delimits plateiet life span. CELL, 2007. 128(6): p. 1173-86). Sledstveno tome, efekat Bcl-2 selektivnog / Bcl-xLpoštednog Jedinjenja 1 na imune ćelije i trombocite u perifernoj krvi evaluiran je na (NZBxNZW)F1 miševima. Miševi su tretirani tokom četiri dana sa Jedinjenjem 1 (1-100 mg/kg, oralno primenjivanim svaki dan), a brojevi ćelija su utvrđeni na hematološkom analizatoru Cell Dyn. Kao što je prikazano na Slici 1B, Jedinjenje 1 je proizvelo dozno-zavisno smanjenje limfocita, dok se održava normalni broj trombocita u poređenju sa kontrolom. Kao što je prikazano na Slici 1A, Jedinjenje 2 je, takođe, dovelo do smanjenja broja limfocita, ali je izazivalo značajno smanjenje broja trombocita. Ovi podaci su u saglasnosti sa in vitro profilom selektivnosti i ističu suštinsku ulogu Bcl-2 na preživljavanje limfocita, odnosno Bcl-xLna preživljavanje trombocita. Podaci, isto tako, potvrđuju limfopeniju, kao pogodan mehanistički biomarker za Jedinjenje 1.
Efekat Bcl-2 selektivnih / Bcl-xLpoštednih jedinjenja na imune ćelije u perifernoj krvi, takođe je evaluiran na C57BL/6 miševima. Miševi su tretirani tokom četiri dana sa pojedinačnim jedinjenjima (100 mg/kg, oralno primenjivanim svaki dan), a brojevi ćelija su utvrđeni na hematološkom analizatoru Cell Dyn. Kao što je prikazano u Tabeli 2, tretman sa svim jedinjenjima doveo je do smanjenja broja limfocita, nakon pojedinačne oralne doze od 100 mg/kg i nakon 4 oralne doze od 100 mg/kg.
Primer 3: Farmakodinamski odgovor sa Bcl- 2 selektivnim inhibitornim Jedinjenjem 3
Eksperiment je izvršen da bi se ocenio efekat dodatnog selektivnog Bcl-2 inhibitornog jedinjenja, 4-(4-{ [2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida, ovde u nastavku "Jedinjenja 3", na imune ćelije i trombocite, kako je utvrđeno na (NZBxNZW)F1 miševima. Miševi su, tokom četiri dana, tretirani sa Jedinjenjem 3 (doze od 30 mg/kg i 100 mg/kg, koje se primenjuju posredstvom intraperitonealne injekcije svaki dan), a brojevi ćelija su utvrđeni na hematološkom analizatoru Cell Dyn. Izloženost jedinjenju je izračunata 24 sata nakon poslednje doze. Rezultati ovog eksperimenta su ilustrativno prikazani na Slikama 2 i 3. Kao što je prikazano na Slici 2, Jedinjenje 3 je proizvelo dozno-zavisno smanjenje limfocita, dok se održava normalni broj trombocita u poređenju sa fosalnom vehikulumskom kontrolom. Određenije, doze Jedinjenja 3 od 30 mg/kg i 100 mg/kg dovele su do smanjenja broja limfocita od 47%, odnosno 66%, bez značajnog uticaja na brojeve trombocita. Pored toga, Slika 3 ilustrativno prikazuje statistički značajno smanjenje CD4+ T ćelija, CD8+ T ćelija i CD 19+ B ćelija, sa dozama Jedinjenja 3, koje uključuju one od 100 mg/kg i 300 mg/kg. Kao takve, ove farmakodinamske studije ilustruju sposobnost Jedinjenja 3, selektivnog Bcl-2 inhibitora, da efektivno smanjuju broj limocita, bez štetnih dejstava, udruženih sa ne-selektivnim Bcl-2 inhibitorima.
Primer 4: Tretman sa selektivnim Bcl- 2 inhibitorima na spontanom mišjem modelu
lupusa
Da bi se demonstriralo da su Jedinjenje 1 i Jedinjenje 17 održiva terapeutska sredstva za humani SLE ili lupusni nefritis, provedeni su eksperimenti na spontanom (NZBxNZW)Fi mišjem modelu lupusa. (Vidite Liu, K. i C. Mohan, What do mouse models teach us about human SLE? Clin Immunol, 2006. 119(2): p. 123-30). Ovaj model je dobro okarakterisan s obzirom na patofiziološke promene, koje su analogne promenama kod humanog SLE. One ispoljavaju ženski bias u prevalenciji bolesti, i visoke serumske titrove IgG anti-dsDNK antitela, koji predstavljaju karakteristike humanog SLE, sa pratećim renalnim depozitima IgG. Renalne histopatološke promene uključuju ozbiljni glomerulonefritis, mezangijalne i periferne proliferativne promene, zadebijavanje kapilarne membrane, tubularnu atrofiju i infiltriranje limfocita i monocita/makrofaga, kao kod većine humanih pacijenata sa SLE. Ove promene dovode do oštećenja bubrežne funkcije, što se potvrđuje postojanjem ozbiljne proteinurije (PU), koja je veća od 300 mg/dL, ako se meri uz pomoć albuminskih traka, a nakon toga i prema mortalitetu, koji se utvrđuje prema preživljavanju. Za dve od standardnih kliničkih terapija za lupusni nefritis, MMF i ciklofosfamid, pokazalo se da smanjuju titar autoantitela, poboljšavaju stanje renalne patologije, odlažu početak ozbiljne proteinurije i produžavaju preživljavanje na ovim životinjama. (Pogledajte Gelfand, M.C. i A.D. Steinberg, Therapeutic studies in NZB-VV mice. II. Relative efficacv of azatioprine, ciklophosphamide and metilprednisolone. Arthritis Rheum, 1972. 15(3): p. 247-52; i Ramos, M.A., et al., Modulation of autoantibodv production by mvcophenolate mofetil: effects on the development of SLE in (NZB x NZW)F1 mice. Nephrol Dial Transplant, 2003. 18(5): p. 878-83).
Ženke (NZB x NZW)F1 miševa nabavljene su od laboratorije The Jackson (Bar Harbor, Maine, SAD) i držane su u konvencionalnom obezbeđenom smeštaju za životinje tokom eksperimenta. Anti-ds DNK je izmerena kod 25-nedelja-starih (NZBxNZW)F1 miševa, a životinje
su raspoređene u razne tretman grupe (N= 14-18 po grupi) sa 26 nedelja starosti i davane su im dnevne oralne doze Jedinjenja 1 ili Jedinjenja 17, u rasponu od 1 do 100 mg/kg, ili mikofenolat mofetila (MMF) u dozi od 100 mg/kg. Proteinurija (PU) i preživljavanje su praćeni na nedeljnom nivou, nakon čega je sledilo dvonedeljno praćenje broja limfocita i trombocita i proizvodnja anti-ds DNK. PK parameteri su, takođe, praćeni tokom studije. Uticaj na deponovanje IgG i renalnu patologiju procenjen je po zaključivanju studije. Ozbiljna PU je definisana postojanjem dva uzastopna nedeljna merenja PU od 300 mg/dl, uz korišćenje Albustix test traka (VWR). Kada su životinje postale potpuno iscrpljene, žrtvovane su u skladu sa protokolima Institutional Animal Care and Use Committee. Podaci za PU i preživljavanje predstavljeni su kao Kaplan-Meyer krive preživljavanja, uz korišćenje softvera Graphpad Prism, a razlike među grupama su smatrane značajnim pri nivou p od < 0.05. Histološki skor rezultati analizirani su korišćenjem ANOVA analize. Anti-ds DNK je analizirana korišćenjem "one-way" ANOVA analize i Tukey post-testa.
Kako je ilustrativno prikazano na Slici 4A, tretman sa Jedinjenjem 1 doveo je do odloženog početka ozbiljne PU na dozno-zavisni način, pri čemu se značajni efekti postižu sa dozama od 10, 30 i 100 mg/kg, Pored toga, tretman sa Jedinjenjem 1 u dozama od 3, 10, 30 i 100 mg/kg, značajno je produžio preživljavanje, kao što je ilustrativno prikazano na Slici 4B i u Tabeli 3A. Ovi podaci su, takođe, u korelaciji sa dozno-zavisnom i produženom redukcijom broja limfocita u perifernoj krvi, kada se koriste doze Jedinjenja 1 od 30 i 100 mg/kg, pri čemu obe dovode do 70% limfopenije. Efikasnost na obe završne tačke bolesti, kada se koristi doza Jedinjenja 1 od 30 mg/kg uporediva je sa tretmanom MMF-om u dozi od 100 mg/kg. Izloženost na ovom modelu pri dozi od 30 mg/kg bila je 40 jag h/mL. Slični rezultati za efikasnost dobijeni su, takođe, sa Jedinjenjem 17, kao što je ilustrativno prikazano na Slici 4C, D i u Tabeli 3B.
Primer 5: Efekat selektivnih Bcl- 2 inhibitora na titar anti- ds DNK na spontanom mišjem
modelu
Veruje sa Jedinjenje 1 pokreće apoptozu limfocita, koji su odgovorni za proizvodnju antitela, koja imaju ulogu u progresiji sistemskog lupusa eritematozusa, kao i Sjogrenovog sindroma. Iz tih razloga, postavljena je hipoteza da bi lečenje sa Jedinjenjem 1 dovelo do smanjenja titra anti-ds DNK. Određenije, nivoi anti-dsDNK antitela utvrđeni su uz pomoć ELISA testa, i pripisane su im arbitrarne koncentracione jedinice aktivnosti po ml u odnosu na standardnu pulovanu plazmu, dobijenu od 9-10 meseci starih NZBA/V miševa sa proteinurijom. ELISA test je izveden oblaganjem ploča sa poli-L-lizinom, a zatim sa DNK telećeg timusa. Razblažena mišja plazma je inkubirana, test je razvijen korišćenjem anti-lgG HRP konjugovanih antitela, a srednja vrednost OD, dobijena merenjem reakcionih čašica u duplikatu, upoređena je sa titracionom standardnom krivom za pulovanu plazmu sa visokim titrom anti-dsDNK. Nerazblaženoj standardnoj pulovanoj plazmi je arbitrarno pripisana vrednost od 1000 anti-dsDNK jedinica po ml. Linearna regresiona analiza je, nakon toga, korišćena za izračunavanje relativnih jedinica za dati uzorak, množenjem sa datim dilucionim faktorom.
Rezultati ovog eksperimenta su ilustrativno prikazani na Slici 5. U kontrolnim životinjama, nivoi IgG anti-ds DNK su se povećavali od prosečne vrednosti < 100 jedinica/mL na bazalnom nivou (25 nedelja) do prosečne vrednosti od -600 jedinica/mL u 32. nedelji, sa daljim povećavanjem do -1800 jedinica/mL u 40. nedelji. Zapaža se očigledno povećavanje titra anti-ds DNK sa istovremenim povećavanjem ozbiljnosti i incidencije bolesti, što se utvrđuje prema PU i preživljavanju. Nije nađeno osetno smanjenje titra anti-ds DNK u grupama, koje su tretirane sa 1, 3 i 10 mg/kg Jedinjenja 1. Međutim, u 40. nedelji, tretman sa Jedinjenjem 1 u dozi od 30 i 100 mg/kg značajno je inhibirao povećavanje titra anti-ds DNK u poređenju sa vehikulumskom kontrolom, što je uporedivo sa efektom koji se zapaža kada se koristi MMF.
Primer 6: infiltracija renalnog tkiva sa selektivnim Bcl- 2 inhibitorima
Izvršen je eksperiment kako bi se utvrdio stepen do koga su selektivni Bci-2 inhibitori infiltrirani u bubrežnom tkivu. Određenije, izvršena je histološka praćena penetracije selektivnih Bcl-2 inhibitora u tkivo bubrega na spontanom mišjem modelu za lupus. Spontani mišji model lupusa, kao što je opisan u Primeru 3, korišćen je za histološku procenu, koja je ovde opisana. Izvršena je bisekcija bubrega, a nakon toga fiksiranje u 10% neutralno puferisanom formalinu ili kriokonzervacija (brzo zamrzavanje). Za H&E bojenje, 5-|im isečci tkiva potopljenih u parafin semikvantitativno su, od strane iskusnog patologa, procenjeni prema skoru (0-4) na glomerulonefritis i tubularne promene (dilatacija i cilindri). Za IgG imunohistohemiju, 5-|!m kriosekcije su fiksirane sa acetonom, isprane su i blokirane sa 10% normalnim kozjim serumom. Isečci su, zatim, inkubirani sa FITC-konjugovanim kozjim anti-mišjim IgG (Cappel/ICN Pharmaceuticals) ili negativom kontrolom HRP-kozji IgG (Jackson ImmunoResearch Laboratories) i pokriveni su korišćenjem Vectashield-a sa 4',6-diamidino-2-fenilindolom (Vector Laboratories). U isečcima tkiva je utvrđena ozbiljnost depozita IgG, korišćenjem sekimkvantitativnog sistema procene prema skoru (od 0-4). Da bi se identifikovaie B i T ćelije, imunohistohemija za CD45R (B ćelije) i CD3 (T ćelije) kompletirana je na parafinskim isečcima. Slike 6 i 7 ilustrativno prikazuju rezultate histološke procene, a Slika 8 ilustrativno prikazuje efekat lečenja sa selektivnim Bcl-2 inhibitorom na IgG depozite, B ćelije i T ćelije u bubrezima.
Kao što je ilustrativno prikazano na Slici 6, doziranje fosalnog vehikuluma, koji je miševima primenjivan na spontanom modelu lupusnog nefritisa, obično je za posledicu imao ekstenzivne renalne infiltrate, što je potvrđeno na osnovu tubularnih cilindara, dilatiranih tubula, glomeruloskleroze i ćelijskih infiltrata. Infiltrati u bubrežnom tkivu na miševima sa spontanim modelom lupusnog nefritisa, koji su primali doze od 30 ili 100 mg/kg Jedinjenja 1 bili su mali, izdvojeni i manje učestali. Pored toga. Slika 7 uključuje štapićasti grafik, koji ilustrativno prikazuje razliku u histološkim skorovima za renalno tkivo koje nije bilo tretirano, tkivo koje je tretitrano sa Jedinjenjem 1 u dozama od 30 mg/kg i 100 mg/kg, i tkivo koje je tretirano sa MMF u dozi od 100 mg/kg. Kao što je istaknuto na Slici 7, tkivo koje je tretirano sa Jedinjenjem 1 u dozama od 30 mg/kg i 100 mg/kg, pokazivalo je statistički značajno poboljšanje (smanjenje ozbiljnosti stanja) u histološkim skorovima, budući da se oni odnose na glomerulonefritis, tubularne promene i perivaskularne infiltrate.
Pored toga, Slika 8 ilustrativno prikazuje smanjenje IgG depozita u renalnom tkivu, koje je tretirano sa Jedinjenjem 1 u dozi od 30 mg/kg, kao i smanjenja broja B ćelija i T ćelija u renalnom tkivu, koje je tretirano sa Jedinjenjem 1 u dozi od 100 mg/kg. Sledstveno tome, korišćenje selektivnog Bcl-2 inhibitora, Jedinjenja 1, ilustrativno je pokazalo poboljšanje koje se tiče depozita IgG, infiltracije i ekspanzije B ćelija i T ćelija u renalnom tkivu, a, takođe je za posledicu imalo statistički značajno poboljšanje histoloških skorova, ako se uporede sa istima u slučaju tretmana sa fosalnim vehikulumom.
Primer 7: Tretman sa selektivnim Bcl- 2 inhibitorom na modelu lupusa ubrzanog
interferonom- a
Zbog činjenice da studije na spontanom (NZBxNZW)F1 modelu zahtevaju 6-8 meseci za završetak zbog sporog razvijanja manifestacija bolesti, dodatno testiranje selektivnih Bcl-2 inhibitora izvršeno je na alternativnim modelima. Da bi se obezbedilo brže merenje, uspostavljen je model lupusa sa ubrzavanjem uz pomoć IFNa, koji je korišćen za procenu terapeutskog potencijala Jedinjenja 1. Povećani serumski nivo IFNa i prateće povećanje "IFNa responsive gene signature" utvrđeni su u podgrupi pacijenata sa SLE (vidite Kwok, S.K., et al., Dvsfunctional interferon-alpha production by peripherai plasmacvtoid dendritic ceils upon Toll-like receptor-9 stimulation in patients with svstemic lupus ervthematosus. Arthritis Res Ther, 2008. 10(2): p. R29; i Rong, Z., et al., Effect of Interferon-alpha in sistemic lupus erythematosus (SLE) serum on the differentiation and maturation of dendritic cells derived from CD34+ hematopoietic precursor cells.. Journal of Nanjing Medical University, 2009. 23(6): p. 380-385). Bolest slična SLE, koja je indukovana lekovima, takođe je nađena kod pacijenata sa HCV-om koji su primali IFNa terapiju. (Vidite VVilson, L.E.. et al., Autoimmune disease complicating antiviral therapy for hepatitis C virus infection. Semirt Arthritis Rheum, 2002. 32(3): p. 163-73). Ova zapažanja ukazuju na značajnu ulogu IFNa signalizacije u patogenezi SLE.
Da bi se rekapitulirao efekat IFNa na glodarima, od strane pronalazača i ostalih stručnih lica (Vidite Bardwell, P.D., et al., The Bcl-2 family antagonist ABT-737 significantly inhibits multiple animal models of autoimmunity. J Immunol, 2009. 182(12): p. 7482-9; i Mathian, A., et al., IFN-alpha induces early lethal lupus in preautoimmune (New Zealand Black x New Zealand VVhite) F1 but not in BALB/c mice. J Immunol, 2005. 174(5): p. 2499-506) uspostavljen je (NZBxNZW)Fimodel lupusa posredovan adenovirusom i indukovan pomoću IFNa, koji ispoljava karakteristike rapidne i ozbiljne bolesti sa mnogim karakteristikama, koje su slične onima na spontanom (NZBxNZW)F1mišjem lupusu, uključujući smrt zbog ozbiljnog glomerulonefritisa. Međutim, isto tako postoje i razlike između ova dva modela: (1) suprafiziološka proizvodnja IFNa u krvi je potrebna za ozbiljni lupusni nefritis (vidite Mathian, A., et al., IFN-alpha induces early lethal lupus in preautoimmune (New Zealand Black x New Zealand VVhite) F1 but not in BALB/c mice. J Immunol, 2005. 174(5): p. 2499-506); (2) produžena limfopenija u perifernoj krvi koja je > 50% zapaža se u okviru 2 nedeije tretmana sa IFNa; (3) uvećanje bolesti nije povezano sa robustnim povećanjem humoralne autoimunosti, kao što je titar anti-ds DNK, što se zapaža na spontanim (NZBxNZW)F!miševima. Podaci, sakupljeni u ovom eksperimentu bili su u saglasnosti sa skorijim nalazima na B6.Sle123 miševima, tretiranim sa IFN-a adenovirusom (vidite Fairhurst, A.M., et al.. Systemic IFN-alpha drives kidney nefritis in B6.Sle123 mince. Eur J Immunol., 2008. 38(7): p. 1948-60) i podupiru ideju da je glavni efekat tretmana sa IFNa na patogenezu bolesti na ovom modelu da usmerava bolest ka krajnjim organima, moguće posredstvom aktivacije mnogih tipova imunih ćelija i proizvodnje proinflamatornih citokina.
Jedinjenje 1, MMF i BAFFF?3-lg (surogat za belimumab) su evaluirani na IFNa-indukovanom (NZBxNZW) Fimodelu. BAFFR3-lg specifično blokira vezivanje BAFF/BLyS za njegov srodni receptor BAFFR3, što dovodi do sistemskog smanjenja broja B ćelija u limfoidnim organima (vidite Kavagaki, N., et al., BAFF/BLyS receptor 3 binds the B cell survival factor BAFF ligand through a discrete surface loop and promotes processing of NF-kappaB2. Immunity, 2002. 17(4): p. 515-24). Tretman je iniciran na kasno-profilaktičkom modu (7 dana nakon IFNa adenovirusa). Određenije, (NZB x NZW)F1 miševima (The Jackson Laboratorv), starosti 13-15 nedelja, injicirana je jedna intravenska doza IFN-a adenovirusa (Abbott) u koncentraciji od 5 x 10<9>virusnih čestica po mišu. Tretman grupe čine: primena Jedinjenja 1 u dozama koje se kreću u rasponu od 1-100 mg/kg/dnevno, koje se primenjuju oralno; primena mikofenolat mofetila (MMF) u dozi od 100 mg/kg/dnevno, primenjenoj oralno; i primena BAFFR3-lg (BAFF/BLyS blokator) u dozi od 15 mg/kg, 3 x nedeljno, putem intraperitonealne injekcije. Sve tretman grupe su podvrgnute tretmanu 7 dana nakon injekcije adenovirusa. Nakon injekcije adenovirusa, miševima je na nedeljnom nivou kontrolisana proteinurija (PU), korišćenjem Albustix test traka (VWR). Ozbiljna PU je defmisana postojanjem uzastopnih nedeljnih merenja PU > 300 mg/dl. Kada su miševi postali potpuno iscrpljeni, žrtvovani su u skladu sa protokolima Institutional Animal Care and Use Committee.
Rezultati ovog eksperimenta ilustrativno su prikazani na Slici 9 i u Tabeli 4 u nastavku. U skladu sa nalazom na miševima sa spontanim lupusom, tretman i sa 30 i sa 100 mg/kg Jedinjenja 1 u značajnoj meri je odložio početak ozbiljne PU i produžio je preživljavanje. Efikasnost je, u nedostatku boljeg poređenja, uporediva sa MMF i BAFFR3-lg, i dovedena je u korelaciju sa produženom limfopenijom. Ciljana efikasna izloženost je bila približno 40 u.g-h/mL.
Primer 8: Efekat selektivnih Bcl- 2 inhibitora na titar anti- ds DNK na modelu lupusa
ubrzanog interferonom a
Izvršen je dodatni eksperiment kako bi se utvrdili efekti tretmana sa selektivnim Bcl-2 inhibitorom na titar anti-DS DNK na modelu lupusa ubrzanog interfernom-a. Nivoi anti-dsDNK antitela utvrđeni su uz pomoć ELISA testa, i pripisane su im arbitrarne koncentracione jedinice aktivnosti po ml u odnosu na standardnu pulovanu plazmu, dobijenu od 9-10 meseci starih NZB/VV miševa sa proteinurijom. ELISA test je izveden oblaganjem ploča sa poli-L-lizinom, a zatim sa DNK telećeg timusa. Razblažena mišja plazma je inkubirana, test je razvijen korišćenjem anti-lgG HRP konjugovanih antitela, a srednja vrednost OD, dobijena merenjem reakcionih čašica u duplikatu, upoređena je sa titracionom standardnom krivom za pulovanu plazmu sa visokim titrom anti-dsDNK. Nerazblaženoj standardnoj pulovanoj plazmi je arbitrarno pripisana vrednost od 1000 anti-dsDNK jedinica po ml. Linearna regresiona analiza je, nakon toga, korišćena za izračunavanje relativnih jedinica za dati uzorak, množenjem sa datim dilucionim faktorom. Rezultati ovog eksperimenta su ilustrativno prikazani na Slici 10.
Suprotno nalazima na spontanom (NZBxNZW)F1 mišjem modelu, ilustrativno prikazanim na Slici 5, Jedinjenje 1 nije u značajnoj meri inhibiralo anti-dsDNK titar na modelu bolesti indukovane interferonom, kao što je prikazano na Slici 10. Nađena je indukcija titra anti-ds DNK, od 2 puta, koja međutim nije bila statistički značajna, i to između 42. i 55. dana, koja nije bila zavisna od doze. Trebalo bi napomenuti da je tretman ovih životinja Jedinjenjem 1 u dozi od 30 mg/kg održavao limfopeniju u krvi od > 70% tokom tretmana i životinje je štitio od lupusnog nefritisa.
Primer 9: Infiltriranje selektivnih Bcl- 2 inhibitora u pljuvačnim žlezdama
U okviru struke je poznato da je Sjogrenov sindrom hronično stanje bolesti koje zahvata one žlezde u organizmu koje proizvode vlažnost, uključujući pljuvačne žlezde u ustima. Iz tih razloga, postavljena je teorija da bi penetracija selektivnih Bcl-2 inhibitora u pljuvačne žlezde pacijenata sa Sjogrenovim sindromom mogla obezbediti efektivni tretman za smanjenje limfocita, koje je povezano sa Sjogrenovim sindromom, bez dozno-ograničavajuće trombocitopenije, udružene sa ne-selektivnom inhibicijom Bcl-2. Histološka procena penetracije selektivnih Bcl-2 inhibitora u pljuvačnim žlezdama na spontanom mišjem modelu za lupus izvršena je da bi se testirala ova teorija. Spontani mišji model lupusa, kao što je opisan u Primeru 3, korišćen je za, ovde opisanu, histološku procenu. Određenije, sublingvalne i submandibularne pljuvačne žlezde fiksirane su u 10% neutralno puferisanom formalinu i potopljene su u parafin. Isečci od pet u.m obojeni su sa H&E, a od strane iskusnog patologa je izvršena semikvantitativna procena prema skoru (0-4) za inflamatorne ćelijske infiltrate. Kategorije procene prema skoru za infiltrate pljuvačne žlezde bile su postojanje: (1) 3 ili manje malih periduktularnih žarišta, (2) 3 ili više žarišta srednje veličine, (3) nekoliko proširenih žarišta i (4) spajanje u difuzne infiltrate. Histološka procena isečaka submandibularnog tkiva ilustrativno je prikazana na Slici 11.
Kako je ilustrativno prikazano na Slici 11, primena doze fosalnog vehikuluma na miševima sa spontanim lupusnim nefritisom obično je za posledicu imala pojavu proširenih do sraslih periduktularnih infiltrata. Infiltrati u pljuvačnim žlezdama kod miševa sa spontanim lupusnim nefritisom, koji su primali doze od 30 ili 100 mg/kg Jedinjenja 1 bili su mali, izdvojeni i manje učestali. Pored toga, Slika 12 uključuje štapićasti grafik koji ilustrativno prikazuje razliku u histološkim skorovima za: submandibularno tkivo koje nije podvrgnuto tretmanu, tkivo koje je tretirano sa Jedinjenjem 1 u dozi od 10 mg/kg i tkivo koje je tretirano sa Jedinjenjem 1 u dozama od 30 mg/kg i 100 mg/kg. Kako je istaknuto na Slici 11, tkivo koje je tretirano sa Jedinjenjem 1 u dozama od 30 mg/kg i 100 mg/kg, sa ilustrovanim histološkim skorovima pokazalo je statistički značajno poboljšanje histoloških skorova, kako je potvrđeno činjenicom da su histološki skorovi u slučajevima tretmana sa 30 mg/kg i 100 mg/kg bili manje ozbiljni.
Prema tome, Sjogrenov sindrom je inflamatorna bolest koja napada one žlezde u organizmu koje proizvode vlažnost, uključujući pljuuvačnu žlezdu. Histološka procena pljuvačnih žlezda na spontanim mišjim modelima izvršena je da bi se utvrdilo da li bi tretman sa selektivnim Bcl-2 inhibitorom mogao smanjiti inflamatorne procese u pljuvačnoj žlezdi, i naposletku pružiti opciju za tretman Sjogrenovog sindroma. Histološka procena je pokazala da su doze Jedinjenja 1 od 30 mg/kg i 100 mg/kg dovele do smanjene inflamacije u pljuvačnim žlezdama, kako je potvrđeno posredstvom poboljšanja histološkog skora od 3-4 kod miševa koji nisu podvrgnuti tretmanu do skora od 1-2 kod miševa koji su bili podvrgnuti tretmanu. Sledstveno tome, utvrđeno je da selektivni Bcl-2 inhibitori mogu obezbediti efektivni tretman za pacijente sa Sjogrenovim sindromom.

Claims (11)

1. Jedinjenje koje je: (a) 4-(4-{[2-{4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-ii]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)aminoifenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-bjpiridin-5-iloksi)benzamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili (b) 4-{4-{[2-('4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metil]amino)-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-bjpiridin-5-iloksi)benzamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za korišćenje u lečenju sistemskog lupusa eritematozusa, lupusnog nefritisa ili Sjogrenovog sindroma.
2. Jedinjenje za korišćenje iz zahteva 1, pri čemu je jedinjenje korišćeno u terapeutski efektivnoj količini u rasponu od oko 0.001 mg/kg do oko 1000 mg/kg.
3. Jedinjenje za korišćenje iz zahteva 2, pri čemu je jedinjenje korišćeno u terapeutski efektivnoj količini u rasponu od oko 0.01 mg/kg do oko 500 mg/kg.
4. Jedinjenje za korišćenje iz zahteva 3, pri čemu je jedinjenje korišćeno u terapeutski efektivnoj količini u rasponu od oko 0.1 mg/kg do oko 300 mg/kg.
5. Jedinjenje za korišćenje iz zahteva 1, pri čemu je jedinjenje korišćeno u kombinaciji sa vezujućim proteinom, da bi se dalje unapredilo napredovanje jedinjenja do željenog položaja dejstva.
6. Jedinjenje za korišćenje iz bilo kog od zahteva 1 do 5, pri čemu je jedinjenje 4-(4-([2-{4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[{tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
7. Jedinjenje za korišćenje iz zahteva 6, pri čemu je jedinjenje korišćeno u lečenju sistemskog lupusa eritematozusa ili lupusnog nefritisa.
8. Jedinjenje za korišćenje iz zahteva 7, pri čemu je jedinjenje korišćeno u lečenju sistemskog lupusa eritematozusa.
9. Jedinjenje za korišćenje iz bilo kog od zahteva 1 do 5, pri čemu je jedinjenje 4-(4-{[2-{4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroksi-4-metil-cikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi]benzamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
10. Jedinjenje za korišćenje iz zahteva 9, pri čemu je jedinjenje korišćeno u lečenju sistemskog lupusa eritematozusa ili lupusnog nefritisa.
11. Jedinjenje za korišćenje iz zahteva 10, pri čemu je jedinjenje korišćeno u lečenju sistemskog lupusa eritematozusa.
RS20161159A 2010-11-23 2011-11-22 Postupci lečenja korišćenjem selektivnih bcl-2 inhibitora RS55545B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41668910P 2010-11-23 2010-11-23
PCT/US2011/061769 WO2012071374A1 (en) 2010-11-23 2011-11-22 Methods of treatment using selective bcl-2 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55545B1 true RS55545B1 (sr) 2017-05-31

Family

ID=45218888

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20161159A RS55545B1 (sr) 2010-11-23 2011-11-22 Postupci lečenja korišćenjem selektivnih bcl-2 inhibitora

Country Status (36)

Country Link
US (5) US20120129853A1 (sr)
EP (2) EP2642999B1 (sr)
JP (2) JP5876067B2 (sr)
KR (3) KR20190109590A (sr)
CN (2) CN105664164B (sr)
AR (1) AR083946A1 (sr)
AU (2) AU2011332000B2 (sr)
BR (1) BR112013012854B1 (sr)
CA (1) CA2820618C (sr)
CL (1) CL2013001458A1 (sr)
CR (1) CR20130268A (sr)
CY (1) CY1118442T1 (sr)
DK (1) DK2642999T3 (sr)
DO (1) DOP2017000056A (sr)
EC (1) ECSP13012710A (sr)
ES (2) ES2603129T3 (sr)
GT (1) GT201300136A (sr)
HR (1) HRP20161762T1 (sr)
HU (1) HUE031267T2 (sr)
IL (2) IL226490A (sr)
LT (1) LT2642999T (sr)
MX (2) MX346201B (sr)
MY (2) MY165884A (sr)
NZ (2) NZ708508A (sr)
PH (2) PH12013501006A1 (sr)
PL (1) PL2642999T3 (sr)
PT (1) PT2642999T (sr)
RS (1) RS55545B1 (sr)
RU (1) RU2593231C2 (sr)
SG (2) SG10201509631SA (sr)
SI (1) SI2642999T1 (sr)
TW (2) TWI620736B (sr)
UA (2) UA113157C2 (sr)
UY (1) UY33746A (sr)
WO (1) WO2012071374A1 (sr)
ZA (1) ZA201303589B (sr)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8546399B2 (en) 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US20220315555A1 (en) 2009-05-26 2022-10-06 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US9034875B2 (en) 2009-05-26 2015-05-19 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
NZ702485A (en) 2010-06-03 2016-04-29 Pharmacyclics Llc The use of inhibitors of bruton’s tyrosine kinase (btk)
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
JP6068352B2 (ja) 2010-10-29 2017-01-25 アッヴィ・インコーポレイテッド アポトーシス誘発剤を含む固体分散体
CA2817629C (en) 2010-11-23 2019-08-13 Abbvie Inc. Salts and crystalline forms of an apoptosis-inducing agent
ES2603129T3 (es) 2010-11-23 2017-02-23 Abbvie Ireland Unlimited Company Métodos de tratamiento utilizando inhibidores selectivos de Bcl-2
US20140335074A1 (en) 2011-12-13 2014-11-13 Buck Institute For Research On Aging Methods for improving medical therapies
MX2015001081A (es) 2012-07-24 2015-10-14 Pharmacyclics Inc Mutaciones asociadas a resistencia a inhibidores de la tirosina cinasa de bruton (btk).
CN111481552A (zh) 2012-09-07 2020-08-04 吉宁特有限公司 II型抗CD20抗体与选择性Bcl-2抑制剂的组合治疗
WO2014043223A1 (en) * 2012-09-11 2014-03-20 Hospital For Special Surgery Irhom2 inhibition for the treatment of complement mediated disorders
BR112015021540B1 (pt) 2013-03-13 2022-04-19 Abbvie Ireland Unlimited Company Processos para a preparação de um agente indutor de apoptose
US20140275082A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US20190269675A1 (en) 2014-01-28 2019-09-05 Buck Institute for Research and Aging Treatment of parkinson's disease and other conditions caused or mediated by senescent astrocytes using small molecule senolytic agents
WO2015116735A1 (en) 2014-01-28 2015-08-06 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and combinations for killing senescent cells and for treating senescence-associated diseases and disorders
EP3669881B1 (en) 2014-01-28 2022-03-30 Buck Institute for Research on Aging Compositions for use in the treatment of senescence-assiocated eye disease and disorders
US10328058B2 (en) 2014-01-28 2019-06-25 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treating atherosclerosis by removing senescent foam cell macrophages from atherosclerotic plaques
EP3119910A4 (en) 2014-03-20 2018-02-21 Pharmacyclics LLC Phospholipase c gamma 2 and resistance associated mutations
EP3139942B1 (en) * 2014-05-05 2019-12-18 Bioventures, Llc COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING ANTIAPOPTOTIC Bcl-2 PROTEINS AS ANTI-AGING AGENTS
PL3179991T3 (pl) 2014-08-11 2022-02-14 Acerta Pharma B.V. Kombinacje terapeutyczne inhibitora btk i inhibitora bcl-2
US10195213B2 (en) 2015-03-13 2019-02-05 Unity Biotechnology, Inc. Chemical entities that kill senescent cells for use in treating age-related disease
AU2016278040B2 (en) 2015-06-16 2019-07-04 Nanophagix LLC Drug delivery and imaging chemical conjugate, formulations and methods of use thereof
CA2995374A1 (en) 2015-08-10 2017-02-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Mechanism of resistance to bet bromodomain inhibitors
KR102124715B1 (ko) 2015-11-03 2020-06-18 제넨테크, 인크. 암의 치료를 위한 bcl-2 억제제 및 mek 억제제의 조합물
JP6936498B2 (ja) * 2016-04-21 2021-09-15 バイオベンチャーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＢｉｏＶｅｎｔｕｒｅｓ， ＬＬＣ 抗アポトーシス性Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質の分解を誘導する化合物及びその使用
KR102376764B1 (ko) * 2016-08-05 2022-03-18 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 미시건 Bcl-2 억제제로서의 n-(페닐설포닐)벤즈아미드 및 관련 화합물
US11718611B2 (en) 2017-06-26 2023-08-08 Shenzhen Targetrx, Inc. Benzenesulfonylbenazamide compound for inhibiting BCL-2 protein and composition and use thereof
US11480568B2 (en) 2017-09-28 2022-10-25 Yeda Research And Development Co. Ltd. Diagnosis of autoimmune diseases
SG11202005785XA (en) 2018-01-10 2020-07-29 Recurium Ip Holdings Llc Benzamide compounds
JP7385284B2 (ja) 2018-01-22 2023-11-22 バイオベンチャーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 癌処置のためのｂｃｌ－２タンパク質分解剤
US10285998B1 (en) 2018-04-04 2019-05-14 The Menopause Method, Inc. Composition and method to aid in hormone replacement therapy
US20190328729A1 (en) 2018-04-26 2019-10-31 Emory University Uses of Bcl-2 Antagonists for Treating Cancer and Diagnostics Related Thereto
EA202091963A1 (ru) 2018-07-31 2021-05-13 Эсентейдж Фарма (Сучжоу) Ко., Лтд. СИНЕРГИЧЕСКИЙ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЙ ЭФФЕКТ ИНГИБИТОРА Bcl-2 В СОЧЕТАНИИ С РИТУКСИМАБОМ И/ИЛИ БЕНДАМУСТИНОМ ИЛИ ИНГИБИТОРА Bcl-2 В СОЧЕТАНИИ С CHOP
CN110772521A (zh) 2018-07-31 2020-02-11 苏州亚盛药业有限公司 Bcl-2抑制剂或Bcl-2/Bcl-xL抑制剂与BTK抑制剂的组合产品及其用途
UA126098C2 (uk) 2018-07-31 2022-08-10 Есентейдж Фарма (Сучжоу) Ко., Лтд. КОМБІНОВАНИЙ ПРОДУКТ НА ОСНОВІ ІНГІБІТОРА Bcl-2 ТА ІНГІБІТОРА MDM2 ТА ЙОГО ЗАСТОСУВАННЯ В ПОПЕРЕДЖЕННІ ТА/АБО ЛІКУВАННІ ЗАХВОРЮВАНЬ
CN110776507B (zh) 2018-07-31 2020-12-18 苏州亚盛药业有限公司 Bcl-2抑制剂与化疗药的组合产品及其在预防和/或治疗疾病中的用途
CN112739349B (zh) 2018-09-18 2024-03-01 圣诺康生命科学公司 用于治疗血癌的组合疗法
MX2021004856A (es) 2018-10-29 2021-10-13 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd Sulfonamida sustituida con trifluorometilo como inhibidor selectivo de bcl-2.
WO2020238785A1 (zh) 2019-05-24 2020-12-03 正大天晴药业集团股份有限公司 包括甲基和三氟甲基的双取代磺酰胺类选择性bcl-2抑制剂
CN112707900B (zh) * 2019-10-24 2022-06-10 上海科技大学 蛋白降解剂及其在疾病治疗中的应用
CN113444078B (zh) * 2020-03-25 2023-07-07 中国科学院上海有机化学研究所 抗凋亡蛋白Bcl-2抑制剂及其制备方法和应用
AU2021259861A1 (en) 2020-04-24 2022-11-17 Genentech, Inc. Methods of using anti-CD79b immunoconjugates
CN121226370A (zh) 2020-04-29 2025-12-30 正大天晴药业集团股份有限公司 含三氟甲基和氯双取代的磺酰胺类化合物的晶体
WO2022037684A1 (en) * 2020-08-21 2022-02-24 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Compositions and methods for treating systemic lupus erythematosus
CA3211639A1 (en) * 2021-03-19 2022-09-22 Volodymyr KYSIL Compounds having ((3-nitrophenyl)sulfonyl)acetamide as bcl-2 inhibitors
US20250319183A1 (en) 2021-04-07 2025-10-16 David Avigan Compositions and methods for the treatment of cancer
US20240287110A1 (en) 2021-06-04 2024-08-29 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Phosphate of trifluoromethyl-substituted sulfonamide compound
IT202100025976A1 (it) 2021-10-06 2023-04-06 Univ Degli Studi Di Perugia Combinazione di principi attivi per il trattamento della leucemia acuta mieloide (LAM) con mutazione della nucleofosmina (NPM1)
WO2024102890A2 (en) * 2022-11-11 2024-05-16 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Amino acid-benzoic acid oligomers and methods of use thereof for treating cancer

Family Cites Families (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2128208A (en) 1937-02-27 1938-08-23 Du Pont Alkoxy derivatives of methacrylic acid esters and method of producing them
MY115155A (en) 1993-09-09 2003-04-30 Upjohn Co Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials.
BE1009856A5 (fr) 1995-07-14 1997-10-07 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule.
DE69631347T2 (de) 1995-09-15 2004-10-07 Upjohn Co Aminoaryl oxazolidinone n-oxide
US6258562B1 (en) 1996-02-09 2001-07-10 Basf Aktiengesellschaft Human antibodies that bind human TNFα
US20030220234A1 (en) 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
CN1149196C (zh) 1998-07-06 2004-05-12 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 作为血管紧张肽和内皮肽受体双重拮抗剂的联苯基磺酰胺
US6492389B1 (en) * 1998-07-21 2002-12-10 Thomas Jefferson University Small molecule inhibitors of BCL-2 proteins
DE19913692A1 (de) 1999-03-25 2000-09-28 Basf Ag Mechanisch stabile pharmazeutische Darreichungsformen, enthaltend flüssige oder halbfeste oberflächenaktive Substanzen
DE19929361A1 (de) 1999-06-25 2001-01-04 Basf Ag Mechanisch stabile pharmazeutische Darreichungsformen, enthaltend flüssige oder halbfeste oberflächenaktive Substanzen
US20030236236A1 (en) 1999-06-30 2003-12-25 Feng-Jing Chen Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
GB9918037D0 (en) 1999-07-30 1999-09-29 Biochemie Gmbh Organic compounds
WO2001047891A1 (en) 1999-12-28 2001-07-05 Eisai Co., Ltd. Heterocyclic compounds having sulfonamide groups
US6720338B2 (en) 2000-09-20 2004-04-13 Abbott Laboratories N-acylsulfonamide apoptosis promoters
AR031130A1 (es) 2000-09-20 2003-09-10 Abbott Lab N-acilsulfonamidas promotoras de la apoptosis
US20020055631A1 (en) 2000-09-20 2002-05-09 Augeri David J. N-acylsulfonamide apoptosis promoters
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
UA74889C2 (en) 2001-06-06 2006-02-15 Lilly Co Eli Benzoylsulfonamides and sulfonylbenzamidines for the application as antitumour agents
GB0123400D0 (en) 2001-09-28 2001-11-21 Novartis Ag Organic compounds
US20090247613A1 (en) 2002-02-20 2009-10-01 Sirna Therapeutics, Inc. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF B-CELL CLL/LYMPHOMA-2 (BCL2) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
DE60313956T2 (de) 2002-02-26 2008-05-15 Astrazeneca Ab Pharmazeutische iressa zusammensetzung enthaltend ein wasserlösliches cellulosederivat
KR20040086452A (ko) 2002-02-26 2004-10-08 아스트라제네카 아베 항암 화합물 ｚｄ1839의 신규한 결정질 형태
FR2836914B1 (fr) 2002-03-11 2008-03-14 Aventis Pharma Sa Indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
TWI262077B (en) 2002-04-29 2006-09-21 Merck & Co Inc Tetrahydropyranyl cyclopentyl tetrahydropyridopyridine modulators of chemokine receptor activity
JP4336678B2 (ja) 2003-09-04 2009-09-30 株式会社日立超エル・エス・アイ・システムズ 半導体装置
US7973161B2 (en) 2003-11-13 2011-07-05 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
US7642260B2 (en) 2003-11-13 2010-01-05 Abbott Laboratories, Inc. Apoptosis promoters
US7767684B2 (en) 2003-11-13 2010-08-03 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
WO2005049593A2 (en) 2003-11-13 2005-06-02 Abbott Laboratories N-acylsulfonamide apoptosis promoters
US8614318B2 (en) 2003-11-13 2013-12-24 Abbvie Inc. Apoptosis promoters
US7790190B2 (en) 2004-03-20 2010-09-07 Yasoo Health, Inc. Aqueous emulsions of lipophile solubilized with vitamin E TPGS and linoleic acid
ES2294494T3 (es) 2004-04-19 2008-04-01 Symed Labs Limited Un nuevo procedimiento para la preparacion de linezolid y compuestos relacionados.
WO2006008754A1 (en) 2004-07-20 2006-01-26 Symed Labs Limited Novel intermediates for linezolid and related compounds
MX2007002398A (es) 2004-08-27 2007-05-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Nuevas composiciones farmaceuticas para el tratamiento de cancer.
EP1804823A4 (en) 2004-09-29 2010-06-09 Amr Technology Inc NEW CYCLOSPORIN ANALOGUE AND ITS PHARMACEUTICAL APPLICATIONS
NZ561609A (en) 2005-05-12 2010-03-26 Abbott Lab 3-((trifluoromethyl)sulfonyl)benzenesulfonamide and 3-((chloro(difluoro)methyl)sulfonyl)benzenesulfonamide apoptosis promoters
US8624027B2 (en) 2005-05-12 2014-01-07 Abbvie Inc. Combination therapy for treating cancer and diagnostic assays for use therein
CA2608333A1 (en) 2005-05-16 2006-11-23 Irm Llc Pyrrolopyridine derivatives as protein kinase inhibitors
TW200716636A (en) 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic spiro-compounds
MX2007016463A (es) 2005-06-22 2008-03-04 Plexxikon Inc Derivados de pirrolo [2,3-b] piridina como inhibidores de proteina cinasa.
US7514068B2 (en) 2005-09-14 2009-04-07 Concert Pharmaceuticals Inc. Biphenyl-pyrazolecarboxamide compounds
ATE552837T1 (de) 2005-12-02 2012-04-15 Univ Johns Hopkins Verwendung von hochdosierten oxazaphosphorin- arzneimitteln zur behandlung von immunstörungen
EP1880715A1 (en) 2006-07-19 2008-01-23 Abbott GmbH & Co. KG Pharmaceutically acceptable solubilizing composition and pharmaceutical dosage form containing same
CA2662320C (en) 2006-09-05 2014-07-22 Abbott Laboratories Bcl inhibitors treating platelet excess
US8796267B2 (en) 2006-10-23 2014-08-05 Concert Pharmaceuticals, Inc. Oxazolidinone derivatives and methods of use
WO2008064116A2 (en) 2006-11-16 2008-05-29 Abbott Laboratories Method of preventing or treating organ, hematopoietic stem cell or bone marrow transplant rejection
EP2121641B1 (en) 2007-02-15 2014-09-24 F. Hoffmann-La Roche AG 2-aminooxazolines as taar1 ligands
US8536157B2 (en) 2007-04-13 2013-09-17 The University Of Melbourne Non-steroidal compounds
CA2686545C (en) 2007-04-19 2010-11-02 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated morpholinyl compounds
US7531685B2 (en) 2007-06-01 2009-05-12 Protia, Llc Deuterium-enriched oxybutynin
US20090131485A1 (en) 2007-09-10 2009-05-21 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated pirfenidone
US20090118238A1 (en) 2007-09-17 2009-05-07 Protia, Llc Deuterium-enriched alendronate
US20090082471A1 (en) 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched fingolimod
US20090088416A1 (en) 2007-09-26 2009-04-02 Protia, Llc Deuterium-enriched lapaquistat
EP2193127A4 (en) * 2007-09-27 2011-09-14 Inst Medical W & E Hall BENZOTHIAZOLE COMPOUNDS
CA2700999A1 (en) 2007-10-01 2009-04-09 Arkema Inc. Blends of biodegradable polymers and acrylic copolymers
CA2701172A1 (en) * 2007-10-01 2009-04-09 The Johns Hopkins University Methods of treating neurological autoimmune disorders with cyclophosphamide
US20090137457A1 (en) 2007-10-02 2009-05-28 Concert Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinedione derivatives
US20090105338A1 (en) 2007-10-18 2009-04-23 Protia, Llc Deuterium-enriched gabexate mesylate
US8410124B2 (en) 2007-10-18 2013-04-02 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated etravirine
WO2009052443A1 (en) * 2007-10-19 2009-04-23 Burnham Institute For Medical Research Naphthalene-based inhibitors of anti-apoptotic proteins
US20090131363A1 (en) 2007-10-26 2009-05-21 Harbeson Scott L Deuterated darunavir
NZ601350A (en) 2007-11-16 2013-08-30 Abbvie Inc Method of treating arthritis
JP2011506338A (ja) 2007-12-06 2011-03-03 アボット・ラボラトリーズ 癌の治療のためのａｂｔ−２６３の経口用組成物
CN101481363B (zh) * 2008-01-10 2011-05-04 江苏豪森药业股份有限公司 一种制备瑞格列奈的方法
AU2009206089B2 (en) 2008-01-15 2014-08-28 Abbvie Inc. Improved mammalian expression vectors and uses thereof
WO2009129317A1 (en) * 2008-04-15 2009-10-22 Burnham Institute For Medical Research An inhibitor of anti-apoptotic proteins
DK2346495T4 (da) 2008-10-07 2023-08-28 Kudos Pharm Ltd Farmaceutisk formulering 514
UA108193C2 (uk) * 2008-12-04 2015-04-10 Апоптозіндукуючий засіб для лікування раку і імунних і аутоімунних захворювань
US20100160322A1 (en) 2008-12-04 2010-06-24 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8557983B2 (en) 2008-12-04 2013-10-15 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8586754B2 (en) * 2008-12-05 2013-11-19 Abbvie Inc. BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
KR101692705B1 (ko) * 2008-12-05 2017-01-04 애브비 인코포레이티드 암 및 면역 질환의 치료를 위한 Ｂｃｌ­２­선택적 아폽토시스-유도제로서의 설폰아미드 유도체
US8563735B2 (en) 2008-12-05 2013-10-22 Abbvie Inc. Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US20110245156A1 (en) 2008-12-09 2011-10-06 Cytokine Pharmasciences, Inc. Novel antiviral compounds, compositions, and methods of use
US20120094963A1 (en) 2008-12-23 2012-04-19 of Queen Elizabeth near Dublin Targeting prodrugs and compositions for the treatment of gastrointestinal diseases
PT2511264E (pt) 2009-01-19 2015-07-17 Abbvie Inc Agentes indutores de apoptose destinados ao tratamento de cancro e de doenças imunes e autoimunes
RU2538965C2 (ru) 2009-01-19 2015-01-10 Эббви Инк. Вызывающие апоптоз средства для лечения рака и иммунных и аутоиммунных заболеваний
US20100297194A1 (en) 2009-04-30 2010-11-25 Nathaniel Catron Formulation for oral administration of apoptosis promoter
EP2944638A1 (en) 2009-05-26 2015-11-18 AbbVie Bahamas Limited Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8546399B2 (en) * 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
TWI540132B (zh) 2009-06-08 2016-07-01 亞培公司 Ｂｃｌ-２族群抑制劑之口服醫藥劑型
TWI520960B (zh) 2010-05-26 2016-02-11 艾伯維有限公司 用於治療癌症及免疫及自體免疫疾病之細胞凋亡誘導劑
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
JP6068352B2 (ja) 2010-10-29 2017-01-25 アッヴィ・インコーポレイテッド アポトーシス誘発剤を含む固体分散体
CA2817629C (en) 2010-11-23 2019-08-13 Abbvie Inc. Salts and crystalline forms of an apoptosis-inducing agent
ES2603129T3 (es) 2010-11-23 2017-02-23 Abbvie Ireland Unlimited Company Métodos de tratamiento utilizando inhibidores selectivos de Bcl-2

Also Published As

Publication number Publication date
ES2701603T3 (es) 2019-02-25
CR20130268A (es) 2013-10-17
CA2820618A1 (en) 2012-05-31
PH12016500939A1 (en) 2017-06-14
PH12016500939B1 (en) 2018-11-09
EP3028702A1 (en) 2016-06-08
KR20140004659A (ko) 2014-01-13
GT201300136A (es) 2014-08-05
PH12013501006A1 (en) 2022-03-30
JP2016117744A (ja) 2016-06-30
BR112013012854B1 (pt) 2019-08-06
IL226490A (en) 2017-05-29
RU2013128544A (ru) 2014-12-27
AU2011332000A1 (en) 2013-06-06
CL2013001458A1 (es) 2013-10-04
UY33746A (es) 2012-06-29
SI2642999T1 (sl) 2017-01-31
IL251845A0 (en) 2017-06-29
CN105664164B (zh) 2020-05-05
UA119150C2 (uk) 2019-05-10
KR20190109590A (ko) 2019-09-25
BR112013012854A8 (pt) 2018-01-16
CN103402521B (zh) 2016-01-20
AU2011332000B2 (en) 2016-07-07
UA113157C2 (xx) 2016-12-26
MX346201B (es) 2017-03-09
US20120129853A1 (en) 2012-05-24
EP2642999A1 (en) 2013-10-02
MY165884A (en) 2018-05-18
JP6215368B2 (ja) 2017-10-18
MY191300A (en) 2022-06-14
MX377232B (es) 2025-03-04
TW201302705A (zh) 2013-01-16
DK2642999T3 (en) 2017-01-09
PL2642999T3 (pl) 2017-04-28
WO2012071374A1 (en) 2012-05-31
EP3028702B1 (en) 2018-09-12
AU2016204396A1 (en) 2016-07-14
IL226490A0 (en) 2013-07-31
AR083946A1 (es) 2013-04-10
BR112013012854A2 (pt) 2016-08-23
CN103402521A (zh) 2013-11-20
DOP2017000056A (es) 2017-03-31
ES2603129T3 (es) 2017-02-23
NZ708508A (en) 2016-06-24
PT2642999T (pt) 2017-01-05
US20170232000A9 (en) 2017-08-17
ECSP13012710A (es) 2013-08-30
JP2013543896A (ja) 2013-12-09
HRP20161762T1 (hr) 2017-02-24
TWI620736B (zh) 2018-04-11
SG10201509631SA (en) 2015-12-30
LT2642999T (lt) 2017-01-25
NZ610746A (en) 2015-06-26
MX2013005849A (es) 2013-07-05
RU2593231C2 (ru) 2016-08-10
AU2016204396B2 (en) 2017-10-26
CY1118442T1 (el) 2017-06-28
JP5876067B2 (ja) 2016-03-02
US9345702B2 (en) 2016-05-24
SG190399A1 (en) 2013-06-28
CA2820618C (en) 2020-04-21
US20150150870A1 (en) 2015-06-04
TW201630885A (zh) 2016-09-01
US20180369250A1 (en) 2018-12-27
US20160235760A1 (en) 2016-08-18
HUE031267T2 (en) 2017-06-28
US20200222413A1 (en) 2020-07-16
US9872861B2 (en) 2018-01-23
KR20180030257A (ko) 2018-03-21
ZA201303589B (en) 2014-07-30
EP2642999B1 (en) 2016-09-28
TWI535701B (zh) 2016-06-01
KR101841084B1 (ko) 2018-03-23
IL251845B (en) 2019-06-30
CN105664164A (zh) 2016-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2016204396B2 (en) Methods of treatment using selective Bcl-2 inhibitors
US20190314382A1 (en) Compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory diseases
HK1224937B (en) Methods of treatment using selective bcl-2 inhibitors
HK1224937A1 (en) Methods of treatment using selective bcl-2 inhibitors
HK1224937A (en) Methods of treatment using selective bcl-2 inhibitors
HK1189175B (en) Methods of treatment using selective bcl-2 inhibitors