RS55418B1 - Upotreba volframovih (vi) soli za tretiranje neplodnosti ženki nedijabetičnih sisara - Google Patents

Description

[0001]Ovaj pronalak odnosi se na polje plodnosti. Naročito, odnosi se na upotrebu volframovih (VI) soli za tretiranje neplodnosti ženki.

STANJE TEHNIKE

[0002]Neplodnost se može definisati kao nemogućost da se postigne trudnoća u periodu od 1 godine redovnog nezaštićenog seksulanog odnosa. Naročito, neplodnost ženki može da se odnosi na nemogućnost da se zatrudni i/ili da se iznese trudnoća do termina. Pored poteškoća u procenjivanju prevalence neplodnosti, uopšteno je prihvaćeno da jedna od svake četiri žene neplodna u određenom stadijumu reproduktivne starosti.

[0003]Glavni uzrok neplodnosti među ženama uključuje ovulatorne disfunkcije, patologije reproduktivnog trakta, smanjeni kvalitet oocita i folikularno trošenje svojstveno starenju. Međutim, postoji značajan procenat žena sa neobjašnjenom neplodnosti, koja se takođe naziva idiopatska neplodnost, jedna od mogućih uzroka koji mogu biti povezani sa nedostaci u postupku implantacije.

[0004]Naročito, među mnogim biološkim uzrocima neplodnosti ženki, uzroci povezani sa poremećajima u hormonskim stimulansima koji regulišu folikularni razvoj, ovulaciju, migraciju nezrele ovule (occita), kao i naknadno začeće i implantacija zigota na zid materice, mogu biti podvučeni. Ovaj celokupni proces regulisan je hormonskom sekrecijom specifičnih endokrinih organa, kao što je hipofiza, hipotalamus i tiroidna žlezda, na primer.

[0005]Prema tome, ovulacioni poremećaji kao što je izostanak ovulacije, kao i patologije povezane sa anatomskim i funkcionalnim poremećajima reproduktivnog trakta i materice koji mogu izmeniti implantaciju zigota, mogu se podvući među glavnim uzrocima neplodnosti.

[0006]Poznata su različita tretiranja za neplodnost ženki, uključujući davanje medicinskih proizvoda za tretiranje neplodnosti povezane sa hormonskim problemima kao što su poremećaji ovulacije, kao i tehnikein vitrooplodnje i oplođavanja unutar materice.

[0007]Međutim, procenat trudnoća postignut prethodno pomenutim tretiranjem ima određena ograničenja. Prema tome, na primer, primećeno je da tretiranje žena čija je ovulacija neregularna ili je nema davanjem klomifen citrata, lek iz stilben porodice, omogućava ponovo uspostavljanje ovulacije u visokom procentu, ali stopa trudnoća ostaje isto niska, približno jednaka ili manja od 50%.

[0008]Sa druge strane,in vitrofertilizaciona tretiranja veoma su efektivna u fazi oplodnje oocita. Međutim, brzina prenosa (usađivanja embriona u zid materice) je mala. To vodi ka prenosima višestrukih embriona za svaki ciklusin vitrooplodnje, što za posledicu ima veći procenat visoko rizičnih višestrukih trudnoća.

[0009]Konačno, poznato je da metabolički poremećaji kao što je dijabetes ili gojaznost podrazumeva ograničenje plodnosti. Poznato je da delimično ili potpuno uspostavljanje glikemije, insulinemje i/ili telesne težine kod gojazne ili dijabetične ženke miša sa oštećenom reproduktivnom funkcijom uključuje poboljšanje plodnosti.

[0010]Pokazalo se da razni farmakološki tretmani, kao što su metforminove ili volframove (VI) soli, ili čak i promene u načinu života, poboljšavaju dijabetične ili insulinske poremećaje, kao što su insulinska deficijencija ili insulinska rezistencija na primer, postižući potpuno ili delimično uspostavljanje reproduktivne funkcije. U specifičnom slučaju natrijum volframata, poznato je da su pacovi sa streptozotocin injekcijom-indukovanom insulinopenijom i dijabetesom delimično uspostavili nivoe cirkulišućeg insulina nakon produženog tretiranja (10 nedelja) natrijum volframatom kao rezultat delimičnog preokrenutog dijabetesa. Naknadno, kada su se gore pomenute ženke pacova delimično oporavljene od dijabetesa parile sa zdravim mužijacima pacova, primećeno je da, paralelno sa delimičnim oporavljanjem od dijabetesa, ženke pacova delimično su uspostavile svoj reproduktivni kapacitet. Naročito, primećeno je da se procenat rađanja u odnosu na broj pozitivnih kiretaža kod ženki miševa koje su se delimično oporavile od dijabetesa, nakon tretiranja natrijum volframatom, povećava čak do 66%, pri čemu je ovaj procenat niži od ženki miševa koje nisu imale dijabetes kod koji je taj procenat 100% (vid. J. Ballester et. al., "Tungstate administration improves the sexual and reproductive function in female rats with streptozotocin-induced diabetes", Human Reproduction, 2007, vol. 22, pp. 2128-2135).

[0011]Ukratko, i pored poboljšanja u tretiranju neplodnosti ženki, i dalje postoje pacijenti kojima trenutno dosupne terapije ne pomažu zbog njihovih neefikasnosti. Zbog toga, i dalje postoji potreba za tretiranjem neplodnosti ženki kako bi se obezbedila veća efikasnost.

OPIS PRONALASKA

[0012]Pronalazači su otkrili da je upotreba terapeutski efektivne količine volframove (VI) soli sa farmaceutski ili veterinarski prihvatljivom katjonskom grupom, ili solvata pomenute soli, korisna za pripremanje medicinskog proizvoda za tretiranje neplodnosti kod nedijabetičnih ženki sisara.

[0013]lako je poznato da natrijum volframat može delimično da preokrene poremećaj reproduktivne disfunkcije kod dijabetičnih ženki miševa budući da normalizuje nivoe glukoze u krvi, stanje tehnike niti opisuje niti predlaže da natrijum volframat može imati sam po sebi aktivnost na funkciju ženskog reproduktivnog sistema radi tretiranja neplodnosti ženki.

[0014]Potrebno je istaći u stanju tehnike da se natrijum volframat pokazao kao efektivan u normalizovanju nivoa glukoze. Naročito, dokument EP1400246 opisuje farmaceutsku kompoziciju volfram (VI) jedinjenja za snižavanje glikemije u krvi kod ljudi sa dijabetesom tip 1 (IDDM) ilidijabetesom tip 2 (NIDDM).

[0015]Pronalazači ovog pronalaska pokazali su da su volframove (VI) soli efektivno tretiranje za ponovno uspostavljanje ovulacije i/ili povećavanje implantacije oocita bez obzira na promene u metabolizmu glukoze ili promenama u telesnoj težini, i shodno tome, davanje volframove (VI) soli efektivno je za tretiranje neplodnosti kod nedijabetičnih ženki sisara.

[0016]Ovaj pronalazak tiče se terapeustki efektivne količine volframove (VI) soli sa farmaceutski ili veterinarski prihvatljivom katjonskom grupom, ili solvata pomenute soli, za upotrebu u tretiranju neplodnosti kod nedijabetičnih ženki sisara.

[0017]Kako se ovde koristi, izraz "farmaceutski ili veterinarski prihvatljiva katjonska grupa" odnosi se na bilo koji netoksični neorganski ili organski prihvatljivi katjon, sposoban da obrazuje terapeustki efektivnu volframovu (VI) so i koji je pogodan za upotrebu u veretinarskoj ili farmaceutskoj terapiji.

[0018]Volframat anjon uvekje u pratnji katjonske grupe koja obrazuje neutralnu volframatnu so. U jednom ostvarenju ovog pronalaska, volframove (VI) soli su one soli koje obuhvataju katjonske grupe odabrane iz grupe koju čine zemno alkalni ili alkalni katjoni. Poželjne su soli čija je katjonska grupa odabrana iz grupe koju čine natrijum, kalijum, magnezijum i kalcijum. Poželjno, volframova (VI) so je natrijumova so volframa (VI).

[0019]Solvati volframovih (VI) soli i njihova upotreba u pripremanju medicinskog proizvoda za tretiranje neplodnosti ženki nedijabetičnih sisara takođe su deo ovog pronalaska. U jednom ostvarenju ovog pronalaska, solvat je dihidrat solvat volframove (VI) soli kako je prethodno definisana.

[0020]Poželjno, solvat volframove (VI) soli je natrijum volframat dihdrate koji je komercijalno dostupan.

[0021]U jednom ostvarenju ovog pronalaska, sisar je čovek. U poželjnom ostvarenju, volframova (VI) so ovog pronalaska korisna je za pripremanje medicinksog proizvoda za tretiranje neplodnosti ženki do koje dolazi sa pramenom u osi hipotalamus-hipofiza. Bolesti ili stanja koja se javljaju sa pramenom u osi hipotalamus-hipofiza uključuju, između ostalih, sindrom policističnih jajnika, metabolički sindrom, hiperprolaktinemiju, endometriozu, poremećaje u ishrani, gojaznost, hipotiroidizam, multipla sklerozu, reumatoidni artritis, lupus eritematozus, cirozu, celijakiju, hroničnu bubrežnu insuficijenciju i idiopatske uzroke.

[0022]U poželjnom ostvarenju, volframova (VI) so ovog pronalaska korinsa je za pripremanje medicinskog proizvoda za tretiranje idiopatske neplodnosti ženki. Koncepti "idiopatska neplodnost" ili "neplodnost bez očiglednog uzroka" ili "neobjašnjiva neplodnost" imaju isto značenje i naizmenično se koriste. Ovu koncepti odnose se na one slučajeve neplodnosti u kojima razlog za nemogućnost započinjanja trudnoće nije ustanovljen standardnim testovima steriliteta.

[0023]U još jednom poželjnom ostvarenju, volframova (VI) so ovog pronalaska korisna je za pripremanje medicinskog proizvoda za tretiranje neplodnosti ženki usled poremećaja u ishrani. Poremećaji u ishrani koji se javljaju sa promenom u osi hipotalamus-hipofiza uključuju, pored ostalih, anoreksiju nervozu i bulimiju.

[0024]Izraz "ovulacija" podrazumeva proces kojim žena oslobađa oocite u matericu, a izraz "ponovno uspostavljana ovulacija" podrazumeva proces kojim se menstrualni ciklus ponovo uspostavlja, tj., ponovo se uspostavlja proces regularnog oslobađanja oocita u matericu žene koja nije ovulirala (anovulacija) ili je nergularno ovulirala (oligoovulacija). To znači da je volframova (VI) so ovog pronalaska korisna u pripremanju medicinskog proizvoda za tretiranje neplodnosti ženki žena koje ne mogu da ovuliraju (anovulacija) ili žena sa potrebom za poboljašnejm efikasnosti ovulacije (oligoovulacija).

[0025]Kako je jasno pokazano u rezultatima u Tabeli 1 u primerima, davanje volframove (VI) soli omogućava rapidno uspostavljanje estrusnog ciklusa (nakon samom 7 dana od početka tretiranja) kod 100% tretiranih nedijabetičnih ženki miševa. Ovulacija se uspostavlja unutar vremenskog perioda u kojem davanje volframove (VI) soli ovog pronalaska ne modifikuje telesnu težinu ili glikemiju tretiranih ženki miševa (vid. Tabele 3 i 4). Prematome, jedno ostvarenje ovog pronalaska odnosi se na upotrebu volframove (VI) soli definisane gore, ili njenog solvata, za pripremanje medicinskog proizvoda za tretiranje neplodnosti ženki koje obuhvata ponovno uspostavljanje ovulacije.

[0026]Sa a druge strane, kako je jasno prikazano u rezultatima iz Tabele 2 u primerima, davanje volframove (VI) soli omogućava implantaciju u prošeku od 5 implantiranih embriona ili rođenih mladunaca kod 80% tretiranih nedijabetičnih ženki miševa koje su povratile svoj normalni estrusni ciklus. Dakle, jedno ostvarenje ovog pronalaska odnosi se na upotrebu volframove (VI) soli definisane gore, ili njenog solvata, za pripremanje medicinskog proizvoda za tretiranje neplodnosti ženki koje obuhvata povećanu implantaciju zgota u zid materice.

[0027]Izraz "implantacija rastućih zigota" podrazumeva proces kojim se efikasnost implantacije oocita u materici povećava. To znači da je volframova (VI) so ovog pronalaska korisna za povećavanje broja oocita implantiranih u matericu ili za poboljšanje šanse uspešne trudnoće bez povećavanja rizika od višestrukih trudnoća.

[0028]Jedno ostvarenje ovog pronalaska odnosi se na upotrebu volframove (VI) soli definisane gore, ili njenog solvata, za pripremanje medicinskog proizvoda za tretiranje neplodnosti ženki kje obuhvata ponovno uspostavljanje ovulacije i povećanu ipmpantaciju zigota u zid materice.

[0029]Dakle, upotreba volframove (VI) soli korisna je za tretiranje neplodnosti ženki povećavanjem stope trudnoće. Tretiranje ovog pronalaska može biti korisno kao alternativno farmakološko tretiranje u odnosu na ona već postojeća tretiranja za noramilaziju ovulacije i/ili povećavanja implantacije oocita u zid materice, ili kao tretiranje povezano sa tehnikama intrauterinske oplodnje i/iliin vitrooplođavanja kako bi se povećala stopa impalnatcije embriona u fazi prenošenja.

[0030]Jedno ostvarenje ovog pronalaska odnosi se na upotrebu volframove (VI) soli, ili njenog solvata kada je pomenuta so volframata deo farmaceutske ili veterinarske kompozicije koja dalje obuhvata farmaceutski ili veterinarski prihvatljive ekscipijense ili nosače. U jednom ostvarenju ovog pronalaska, farmaceutska ili veterinarska kompozicija je neka kompozicija za oralno davanje. Čvrste oralne kompozicije kao što su tablete i kapsule, i tečne oralne kompozicije kao što su oralni ratsvori ili suspenzije, su od posebnog interesa.

[0031]Izraz "farmaceutski ili veterinarski prihvatljiv excipiens ili nosač" odnosi se na ekscipijense ili nosače pogodne za upotrebu u farmaceutskoj ili veterinarskoj tehnologiji za pripremu kompozicija za medicinsku upotrebu. Ove komponente, ekscipijensi i nosači, moraju biti kompatibilni sa ostalim sastojcima kompozicije. Ona takođe mora biti pogodna za upotrebu u kontaktu sa ljudskim ili životinjskim tkivima ili organima bez izazivanja toksičnosti, iritacije, alregijske reakcije, ili drugih imunogeničnih problema ili komplikacija sa razumnim odnosom rizik/korist.

[0032]Volframove (VI) soli se koriste u terapiji za tretiranje gojaznosti ili dijabetesa. Kako se ovde koristi, izraz "terapeustki efektivna količina" odnosi se na količinu volframove (VI) soli koja je, kada se daje, dovoljna za tretiranje neplodnosti ženki definisane u ovom pronalasku. Specifične doze volframove (VI) soli prema ovom pronalasku određuju se specifičnim okolnostima povezanih sa konkretnim slučajem, uključujući, na primer, datu so, način davanja, datu farmaceutsku ili veterinarsku kompoziciju, kao i karakteristike pacijenta koje uključuju, između ostalog, visinu, težinu i starost; i prirode i stanja bolesti. Na primer, može se koristiti neka količina prethodno definisane volframove (VI) soli koja obuhvata od 50 do 500 mg/kg/dan.

[0033]Generallv in rodents the terapeustki efektivna količina of volframova (VI) so za tretiranje neplodnosti ženki as definisane gore can be comprised from 100 to 350 mg/kg/dan. Poželjno, the farmaceutski efektivna količina is comprised from 150 to 280 mg/kg/dan.

[0034]Efekat volframove (VI) soli za tretiranje neplodnosti ženki nedijabetičnih sisara životinjskom modelu nazvan IRS-/- pokazan je u primerima ovog pronalaska. Ove ženke miševa predstavljaju dobar nedijabetični neplodni mišji model. Dodatno, ovaj životinjski model je takođe dobar model za nedijabetične neplodne žene.

[0035]Kroz ovaj opis i patentne zahteve reč "obuhvata" i njene varijacije nemaju nameru da isključe ostale tehničke karakteristike, aditive, komponente ili faze. Dodatno, reč "obuhvata" uključuje "sastoji se od". Stručnjacima iz ove oblasti biće jasni ostali ciljevi, prednosti i karakteristike ovog pronalaska delom iz opisa, delom iz prakse ovog pronalaska. Sledeći primeri obezbeđeni su samo kao ilustracija i nemaju nameru da ograniče ovaj pronalazak.

PRIMERI

1. OPIS ŽIVOTINJSKOG MODELA ( IRS2-/- ŽENKE MIŠEVA)

[0036]IRS2<7>"mišji model je Irs2 genski knock-out mišji model (Burks et. al., "IRS-2 pathvvavs integrate female reproduction and energv homeostasis", Nature, 2000, vol. 407, pp. 377-382). Irs2 genska delecija prenosise se na čist seksualni dimorfizam povezan sa plodnosti ugljenohidratnim metabolizmom.

[0037]Mužijaci miševa ovog modela pokazali su insulinsku rezistenciju i tešku hiperglikemiju koja je započela u ranom dobu. Nasuprtom tome, ženke miševa ostale su relativno euglikemične sve do najkasnije dobi (4-5 meseci).

[0038]IRS27" ženke miševa pokazuju nizak folikularni razvoj i perzistentnu anovulaciju, praćeni izostankom estrusnog ciklusa kod većine miševa.

[0039]Stopa trudnoće kod IRS2 A ženki miševa je 9% u poređenju sa stopom od 100% kod IRS<wt>(IRS-2<+/+>divlji tip) ženki miševa.

2. ISPITIVANJE OVULACIJE, IMPLANTACIJE I TRUDNOĆE

A. Životinje

[0040]10 IRS2 7 ženke miševa straosti od između 6 i 8 nedelja. 6 "divlji tip" (IRS2<wt>) mužijaci miševa straosti od između 6 i 8 nedelja.

[0041]Ženke i mužijaci miševa zasebno su smešteni pod normalnim uslovima, tj., 12-časovni ciklus svetio/mrak i kontrolisana relativna vlažnost vazduha i temperatura. Životinje su hranjene na dobrovoljan način (što se takođe nazivaad libitum)standardnim planom ishrane.

B. Postupak

Faza pred- tretiranja

[0042]Nakon perioda aklimatizacije, IRS2<7->ženke miševa smeštene su grupe od 4-6 miševa/kavez. Pijaća voda bez volframata davana je životinjama tokom faze pred-tretiranja (2 nedelje).

Faza tretiranja

[0043]Natrijum volframat davan je u pijaćoj vodi( ad libitum)u vidu 2 mg/ml rastvora natrijum volframat dihidrata (proizvedenog od strane Carlo Erba) u destilovanoj vodi nakon faze pred-tretiranja (dan 0 tretiranja) i čak do 4 nedelje pre žrtvovanja životinja. Dnevna doza natrijum volframata koju su unosili miševi je oko 180 mg/kg telesne težine.

Parenje

[0044]Nakon prve tri nedelje tretiranja, IRS27~ ženke miševa smeštene su u kaveze u parovima zajedno sa IRS2<wt>mužijacima miševa kontinulano.

[0045]Miševi su dnevno posmatrani u potrazi za znakovima trudnoće i porođaja. Nakon 4 nedelje, mužijaci miševa zamenjeni su po kavezima i ostavljeni u pomenutim kavezima još 4 nedelje.

[0046]Davanje volframata održavano je tokom 8 nedelja u okviru kojih su mužijaci i ženke miševa bili zajedno smešteni. Nakon ovih 8 nedelja, tretiranje je povučeno i mužijaci i ženke miševa smešteni su zajedno tokom dodatne 4 nedelje.

Žrtvovanje

[0047]Pošto je protekao ovaj period, ženke miševa su žrtvovane i na njima je obavljena biopsija u potrazi za pokazateljima trudnoće.

C. Rezultati

Rezultati ispitivanja ovulacije

[0048]Tokom perioda pred-tretiranja i tokom prve 3 nedelje tretiranja, uzeti su vaginalni brisevi kod 6 nasumično odabranih ženki miševa na dane - 8; -5; -2; -1; 7; 8; 14; 15 i 22 kako bi se odredilo u kojoj su fazi estrusnog ciklusa.

[0049]Između 1 i 2 ml slanog rastvora uvedeno je u vaginu miševa Pasterovom pipetom. Vaginalni eksudat sakupljen je istom pipetom i odložen na pločicu. Kada je osušena na vazduhu, fiksirana je i obojena Papanikolau tehnikom.

[0050]The Papanikolau tehnika obuhvata bojenje vaginalnih briseva fiksiranih na pločicu kako sledi: • 10 potapanja u 50% v/v alkoholu; • potapanje u Harris hematoksilin rastvoru tokom 3 minuta; • ispiranje tekućom vodom; • 10 potapanja u kiselom alkoholu (1% hlorovodonična kiselina); • ispiranje tekućom vodom; • 10 potapanja u 95% v/v alkoholu; • potapanje u OG-6 rastvoru tokom 30 sekundi; • 10 potapanja u 96% v/v alkoholu; • potapanje u eozin rastvoru tokom 1 minuta; • 10 potapanja u 96% v/v alkoholu;

• 10 potapanja u 86% v/v alkoholu; i

• 10 potapanja u ksilolu.

[0051]Preparacije su analizirane od strane obučenog osoblja primenom koda u jednostran-slep način kako bi se eliminisala pristrasnost posmatrača.

[0052]Uzorci su identifikovani u sledećim fazama: diestrus, proestrus, estrus, metestrus, anestrus ili oni koji se ne mogu proceniti. Cikličnost četiri faza u periodu od 4 do 6 dana pokazatelj je normalnog estrusnog ciklusa, dok su izostanak cikličnosti i istrajnost u fazama anestrusa, diestrusa ili proestrusa pokazatelji izostanka estrusnog ciklusa.

[0053]Od 10 ženki miševa koje su ispitivane, Tabela 1 sumira faze estrusnog ciklusa vaginalnih briseva uzetih od 6 od IRS27" ženki miševa.

[0054]Faze estrusnog ciklusa su: A: anestrus, D: diestrus, P: proestrus, E: estrus, i M: metestrus.

[0055]Faze estrusnog ciklusa pronađene u vaginalnim brisevima IRS27" ženki miševa iz Tabele 1 pokazuju da tokom perioda pred-tretiranja svi miševi su bili u fazi proestrusa (P) ili diestrusa (D), tj., sa izostankom estrusnog ciklusa.

[0056]Međutim, nakon započetog davanja volframata, primećeno je da su IRS27~ ženke miševa u kasnim fazama estrusnog ciklusa, estrusu (E) i metestrusu (M), što pokazuje ponovno uspostavljanje normalnog estrusnog ciklusa.

[0057]Ovi rezultati pokazuju da davanje volframove (VI) soli omogućava brzo uspostavljanje (sedmog dana tretiranja) estrusnog ciklusa kod neplodnih, nedijabetičnih IRS2 /_ ženki miševa kod 100% od analiziranih miševa.

Rezultati ispitivanja implantacije i trudnoće

[0058]Pošto je period parenja postupka u delu B istekao, ženke miševa su žrtvovane i na njima je obavljena biopsija u potrazi za pokazateljima trudnoće.

[0059]Tabela 2 sumira starost u vreme tretiranja, bilo da je bilo trudnoće ili ne, i broj embriona po ženki miša.

[0060]Rezultati Tabele 2 pokazuju da dok stopa trudnoće kod netretiranih IRS27~ ženki miševa iznosi 9%, stopa trudnoće kod IRS27" ženki miševa tretitanih sa volframatom povećava se za do 80%.

[0061]Dodatno, ovi rezultati takođe pokazuju da prosečan broj mladunca/implantiranih embriona po trudnoći ženke miša iznosi oko 5, broji koji se može smatrati uporedivim sa brojem mladunaca ženki miševa.

[0062]Dakle, rezultati Tabela 1 i 2 pokazuju da je volframova (VI) so efektivno tretiranje za uspostavljanje ovulacije i/ili povećavanje implantacije oocita. Dakle, davanje volframove (VI) soli kako je difinisana u ovom pronalasku je efektivno za tretiranje neplodnosti kod nedijabetičnih ženki sisara.

3. Ispitivanje glikemije i telesne težine

A. Životinje

[0063]6 IRS2V" ženki miševa straosti od između 6 i 8 nedelja.

[0064]Ženke miševa smeštene su pod normalnim uslovima, tj., 12-časovni ciklus svetio/mrak i kontrolisana relativna vlažnost vazduha i temperatura. Životinje su hranjene na dobrovoljan način (što se takođe nazivaad libitum)standardnim planom ishrane.

B. Postupak

Faza tretiranja

[0065]Nakon perioda aklimatizacije, natrijum volframat je davan u pijaćoj vodi( ad libitum)u vidu 2 mg/ml rastvora natrijum volframat dihidrata (proizvedenog od strane Carlo Erba) u destilovanoj vodi nakon faze pred-tretiranja (dan 0 tretiranja) i tokom 12 dana.

C. Rezultati

[0066]Telesna težina je praćena na dan 0, 2, 5, 7, 9 i 12 perioda tretiranja, a nakon 6 sati izgladnjivanja na svaki od gore pomenutih dana, određivana je glukoza u krvi vađenjem krvi iz repne vene i upotrebom glukoznog senzora (Roche AccuTrend Glucose Senzor. Manhajm, Nemačka).

[0067]Tabela 3 sumira nivoe glikemije izražene u mg/dl, a Tabela 4 sumira telesnu težinu miševa koji su ispitivani, i izražena je u gramima.

[0068]Rezultati Tabela 3 i 4 pokazuju da tokom davanja natrijum volframata nisu primećene varijacije u telesnoj težini ili glikemiji tokom prvih 12 dana tretiranja, pri čemu je u istom periodu ovulacija kod testiranih ženki miševa već uspešno uspostavljena počevši od dana 7 tretiranja (vid. Tabelu 1).

[0069]Dakle, rezultati Tabela 1 do 4 pokazuju da je volframova (VI) so efektivni tretman za uspostavljanje ovulacije i/ili povećavanje implantacije oocita, bez obzira na promene u telesnoj težini i promene u ugljenohidratnom metabolizmu. Dakle, pokazano je da davanje volframove (VI) soli kakva je definisana u ovom pronalasku ima direktan uticaj na ženski reproduktivni sistem te je stoga efektivna za tretiranje neplodnosti kod nedijabetičnih ženki sisara.

Claims (15)

1. Volframova (VI) so sa farmaceutski ili veterinarski prihvatljivom katjonskom grupom, ili njen solvat za upotrebu u tretiranju neplodnosti ženki nedijabetičnih sisara.

2. Volframova (VI) so za upotrebu prema zahtevu 1, gde je sisar čovek.

3. Volframova (VI) so za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-2, gde je katjonska grupa alkalni ili zemno alkalni katjon.

4. Volframova (VI) so za upotrebu prema zahtevu 3, gde je katjonska grupa odabrana iz grupe koju čine natrijum, kalijum, magnezijum i kalcijum.

5. Volframova (VI) so za upotrebu prema zahtevu 4, gde je volframova (VI) so natrijumova so volframa (VI).

6. Volframova (VI) so za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-5, gde je solvat dihidrat.

7. Volframova (VI) so za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-6, gde tretiranje neplodnosti ženki obuhvata ponovno uspostavljanje ovulacije.

8. Volframova (VI) so za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-7, gde tretiranje neplodnosti ženki obuhvata implantaciju rastućih zigota u zid materice.

9. Volframova (VI) so za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-8, gde do neplodnosti ženki dolazi sa promenom u osi hipotalamus-hipofiza.

10. Volframova (VI) so za upotrebu prema zahtevu 9, gde je promena u osi hipotalamus-hipofiza odabrana iz grupe koju čine sindrom policističnih jajnika, metabolički sindrom, hiperprolaktinemija, endometrioza, poremećaji u ishrani, gojaznost, hipotiroidizam, multipla skleroza, reumatoidni artritis, lupus eritematozus, ciroza, celijakija, hronična bubrežna insuficijencija i idiopatski uzroci.

11. Volframova (VI) so za upotrebu prema zahtevu 10, gde je promena u osi hipotalamus-hipofiza nastupila usled idiopatskih uzroka.

12. Volframova (VI) so za upotrebu prema zahtevu 10, gde su poremećaji u ishrani izabrani od anoreksije nervoze i bulimije.

13. Volframova (VI) so za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-12, gde je volframova (VI) so, ili njen solvat deo farmaceutske ili veterinarske kompozicije koja dalje obuhvata farmaceutski ili veterinarski prihvatljive ekscipijense ili nosače.

14. Volframova (VI) so za upotrebu prema zahtevu 13, gde je farmaceutska ili veterinarska kompozicija neka kompozicija za oralno davanje.

15. Volframova (VI) so za upotrebu prema zahtevu 14, gde je kompozicija za oralno davanje tečna kompozicija.