[go: up one dir, main page]

RS54892B1 - Agensi za indukciju apoptoze za lečenje karcinoma i imunskih i autoimunskih bolesti - Google Patents

Agensi za indukciju apoptoze za lečenje karcinoma i imunskih i autoimunskih bolesti

Info

Publication number
RS54892B1
RS54892B1 RS20160487A RSP20160487A RS54892B1 RS 54892 B1 RS54892 B1 RS 54892B1 RS 20160487 A RS20160487 A RS 20160487A RS P20160487 A RSP20160487 A RS P20160487A RS 54892 B1 RS54892 B1 RS 54892B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
substituted
nhr
cancer
formula
compounds
Prior art date
Application number
RS20160487A
Other languages
English (en)
Inventor
Zhi-Fu Tao
Xilu Wang
Andrew J Souers
Nathaniel D Catron
Gerard Sullivan
Original Assignee
Abbvie Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45004346&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS54892(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Abbvie Inc filed Critical Abbvie Inc
Publication of RS54892B1 publication Critical patent/RS54892B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/36—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom five-membered rings
    • A01N43/38—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom five-membered rings condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A01N43/42—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Jedinjenje Formule (IIIa):ili njegova terapeutski prihvatljiva so gdeA1 je C(A2);A2 je H;B1 je OR1, ili NHR1, gde R1 je C1-C10 alkil supstituisan sa R10;D1 je H;E1 je H;Y1 je NO2;G1 je alkil supstituisan sa OP(O)(OH)(OH);R10 je C3 -C10 -cikloalkil u kojem su jedna ili dve CH2 grupe nezamenjene ili zamenjene sa O;Gde ostatak predstavljen sa R10 je nesupstituisan ili supstituisan jednim ili dva ili tri ili četiri ili pet supstituenata nezavisno odabrana iz grupe koju čine R50, OR50, F, Cl, Br iI; iR50 je C1-C10 alkil.Prijava sadrži još 3 patentna zahteva.

Description

Oblast pronalaska
[0001]Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja, rastvorna u vodi, koja inhibiraju aktivnost Bcl-2 anti-apoptotičnih proteina, kompozicija koje sadrže ova jedinjenja i ova jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja bolesti tokom kojeg se eksprimiraju anti-apoptotični Bcl-2 proteini.
Stanje tehnike
[0002]Anti-apoptotični Bcl-2 proteini su povezani sa brojnim oboljenjima. Tako da u terapeutici postoji potreba za jedinjenjima koja inhibiraju aktivnost anti-apoptotičnih Bcl-2 proteina.
[0003]Prekomerno eksprimovanje Bcl-2 proteina povezano je sa otpornošću na hemoterapij, klinički rezultat, napredovanje bolesti, ukupnu prognozu ili njihovu kombinaciju kod različitih karcinoma i poremeća imunskog sistema.
[0004]Angažovanje proteina Bcl-2 u karicnomu bešike, tumoru mozga, tumoru
dojke, karcinomu koste srži, karcinoma grlića materice, hronične limfocitne leukemije, kolorektalnog karcinoma, karcinoma ezofagusa, hepatocelularnog karcinoma, limfoblastične leukemije, folikularnog limfoma, limphoidnih maligniteta koji potiču T-ćelija ili B-ćelija, melanoma, mijelogične leukemije, mijeloma, karcinoma usne duplje, raka jajnika, nesitnoćelijskog raka pluća, raka prostate, sitnoćelijskog raka pluća,
raka slezine i sličnim, opisano je u PCT US 2004/36770, objavljenom kao WO 2005/049593, u PCT US 2004/37911, objavljenom kao WO 2005/024636,
[0005]Angažovanje proteina Bcl-2 u imunskim i autoimunskim bolestima opisano je
uCurent Allergy and Asthma Reports 2003, 3, 378- 384; British Journal of
Haematology 2000, 110( 3), 584- 90; Blood 2000, 95( 4), 1283- 92;iNew England
Journal of Medicine 2004, 351( 14), 1409- 1418,Angažovanje proteina Bcl-2 u artritisku opisano je u provizionoj patentnoj prijaviUnited States Serial No. 60/ 988, 479.Angažovanje proteina Bcl-2 u odbacivanju transplatata kostne srži opisano je u patentnoj prijaviUnited States Serial No, 11/ 941, 196,
[0006]Rastvorljivost utiče na oralnu absorpciju lekova. Lekovi sa malim brzinama rastvaranja povezani su malom i varijabilnosti bioraspoloživosti, većim potencijalom nauticaj hrane i nesposobnošću da distribuira visoke doze za studije toksičnosti i poteškoćama u ravoju parenteralnih formulacija. Shodno ovom, povećanje rastvorljivosti jedinjenja može da ublaži ove rizike povezane sa malom rastvorljivosti i štaviše, predstavlja prednost.
Kratak opis pronalaska
[0007]Obim pronalaska i različite realizacije pronalaska definisani su pratećim zahtevima.
[0008]Glavna realizacija ovor pronalaska, prema tome, odnosi se na jedinjenja ili terapeutski prihvatljive soli, koje su korisne kao selektivni inhibitori jednog ili više članova familije anti-apoptotičnih proteina, gde su jedinjenja Formule (lila)
ili njihove terapeutski prihvatljie soli, gde
A<1>je C(A<Z>);
A2 je H;
B<1>jeOR<1>, ili NHR<1>, pri čemu R<1>je C-t-C10 alkil supstituisan sa R<10>;
D1 je H;
E1je H;
Y<1>je N02;
G<1>je alkil supstituisan sa OP(0)(OH){OH);
R10 je C3-Cio-cikloalkil, gde svaki ima jedan ili dva CH2ostatka nezamnjena ili zamenjena sa neazvisno odrabranim O;
Pri čemu ostatak predstavljen sa R10 je nesupstituisan ili supstituisan jednim ili dva ili tri ili četiri ili pet supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koju čine R50,OR50,F, Cl, Bri I; i
R<50>jed-Cm alkil.
[0009]Naredna realizacija odnosi se na jedinjenja odabrana iz grupe koju čine: (5-{5-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)karbamoil]fenoksi}-7H-pirolo[2,3-b]piridin-7-il)metil dihidrogen fosfat;
{5-[5-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{[(4-{[(trans-4-metoksicikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]karbamoil}fenoksi]-7H-pirolo[2,3-b]piridin-7-il}metil dihidrogen fosfat; i
(5-{5-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[{{4-[(4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)karbamoil]fenoksi}-7H-pirolo[2,3-b]piridin-7-il)metil dihidrogen fosfat.
[0010]Sledeća realizacija odnosi se na kompozicije za lečenje karcinoma bešike, tumora mozga, tumora dojke, karcinoma koste srži, karcinoma grlića materice, hronične limfocitne leukemije, kolorektalnog karcinoma, karcinoma ezofagusa, hepatocelularnog karcinoma, limfoblastične leukemije, folikularnog limfoma, limphoidnih maligniteta T-ćelijsko ili B-ćelijskog porekla, melanoma, mijelogične leukemije, mijeloma, karcinoma usne duplje, raka jajnika, nesitnoćelijskog raka pluća, raka prostate, sitnoćelijskog raka pluća, raka slezine, gde data kompozicija sadrži ekscipijens i terapeutski delotvornu količinu jednog od navedenih jedinjenja.
[0011]Sledeća realizacija odnosi se na jedno od prethodno navedenih jedinjenaj za upotrebu u postupku lečenja karcinoma bešike, tumora mozga, tumora dojke, karcinoma koste srži, karcinoma grlića materice, hronične limfocitne leukemije, kolorektalnog karcinoma, karcinoma ezofagusa, hepatocelularnog karcinoma, limfoblastične leukemije, folikularnog limfoma, limphoidnih maligniteta T-ćelijsko ili B-ćelijskog porekla, melanoma, mijelogične leukemije, mijeloma, karcinoma usne duplje, raka jajnika, nesitnoćelijskog raka pluća, raka prostate, sitnoćelijskog raka pluća, raka slezine,gde dati postup gde postupak obuhvata adminsitriranje pacijentu patient terapeutski delotvorne količine jednog od prethodno navedenih jedinjenja.
[0012]Naredna realizacija odnosi se na prethodno navedena jedinjenja za ušpotrebu u postupku lečenja karcinoma bešike, tumora mozga, tumora dojke, karcinoma koste srži, karcinoma grlića materice, hronične limfocitne leukemije, kolorektalnog karcinoma, karcinoma ezofagusa, hepatocelularnog karcinoma, limfoblastične leukemije, folikularnog limfoma, limphoidnih maligniteta T-ćelijsko ili B-ćelijskog porekla, melanoma, mijelogične leukemije, mijeloma, karcinoma usne duplje, raka jajnika, nesitnoćelijskog raka pluća, raka prostate, sitnoćelijskog raka pluća ili raka slezine, kod pacijenata gde ovaj postupak ovuhcata administraciju pacijentu terapeutski delotvorne količine prethodno navedenih jedinjenja i terapeutski delotovrnu količinu jednog dodatnog terapeutskog agensa ili jedan ili više dodatnih terapeutskih genasa.
Detaljan opis pronalaska
[0013]Obim pronalaska je definisan prethodno i u pratećim zahtevima. Ostali predmeti koji nisu obuhvaćeni pronalaskom su takođe ovde opisani.
[0014]Različite grupe/ostaci ovde su predstavljeni oznakama (velika slova sa brojčanim i/ili abesednim oznakama u superskriptu) i mogu biti posebno naznačene.
[0015]Treba naglasiti da se vodilo računa o adekvatnim valencama za sve grup/ostatke i njihove kombinacije, da monovalentni ostaci koji imaju više od jednog atoma u crtani s leva na desno i vezani preko svojih levih krajeva i da dvovalentni ostaci su takođe crtani s leva na desno.
[0016]Takođe treba naglasiti da specifične realizacije različitih grupa/ostataka mogu da budu iste ili različite kao i druge specifične realizacije sa istim oznakama.
[0017]Izraz "alkenil" as kao što je ovde korišćen, označava prav ili razgranat ugljovodonični lanac koji sadrži od 2 do 10 ugljenika i sadrži najmanje jednu ugljenik-ugljenik mitohondrijalni test kojim se klasifikuju blokovi u unutrašnjoj apoptotičnoj putanji truku vezu. Izraz "Cx-Cy alkil" označava prav ili razgranat ugljovodonični lanac koji sadrži najmanje jednu dvostruku ugljenik-ugljenik vezu sa x do y atoma ugljenika. Izraz "C3-Cealkenil" označava alkenil grupu koja sadrži 3-6 atoma ugljenika. Reprezentativni primeri alkenila obuhvataju, ali ne isključivo, buta-2,3-dienil, etenii, 2-propenil, 2-metil-2-propenil, 3-butenil, 4-pentenil, 5-heksenil, 2-heptenil, 2-metil-1-heptenil i 3-decenil.
[0018]Izraz "alkenilen" označava dvovalentnu grupu izvedenu od pravog ili razgranatog ugljovodoničnog lanca sa 2 do 4 atoma ugljenika i sadrži najmanje jedanu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik. izraz "Cx-Cy alkilen" označava dvovalentnu grupu izvedenu od pravog ili razgranatog ugljovodoničnog lanca koji sadrži najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik i sadrži x do y atoma ugljenika. Reprezenatativni primeri alkenilena obuhvataju, ali ne isključivo, -CH=CH- i -
CH2CH=CH-.
[0019]Izraz "alkil" kao stoje ovde korišćen, označava prav ili razgranat, zasićen ugljovodoničan lanac koji sadrži od 1 do 10 atoma ugljenika. Izraz "Cx-Cy alkil" označava prav ili razgranat lanac, zasićenog ugljovodonika koji sadrži x do y atoma ugljenika. Na primer "Ci-C6alkil" označava prav ili razgranat lanac, zasićenog ugljovodonika koji sadrži 2 do 6 atoma ugljenika. Reprezentativni primeri alkila obuhvataju, ali ne isključivo, metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, sek-butil, izo-butil, terc-butil, n-pentil, izopentil, neopentil, n-heksil, 3-metilheksil, 2,2-dimetilpentil, 2,3-dimetilpentil, n-heptil, n-oktil, n-nonii i n-decil.
[0020]Izraz "alkilen" označava dvovalentnu grupu izvedenu od sasićenog ugljovodonika sa pravim ili razgranatim lancem od 1 do 10 atoma ugljenika, na primer, od 1 do 4 atoma ugljenika, Izraz "Cx-Cy alkilen" označava dvovalentnu grupu izvedenu od zasićenog ugljovodonika sa pravim ili razgranatim lancem koji sadrži x do y atoma ugljenika. Na primer "C2-C6alkilen" označava zasićen ugljovodonik sa pravim ili razgranatim lance, koji sadrži 2 do 6 atoma ugljenika. Reprezentativni primeri alkilena su, ali ne isključivo, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, - CH2CH2CH2CH2- i
-CH2CH(CH3)CH2-.
[0021]Izraz "alkinil" kao što je ovde korišćen, označava ugljovodoničnu grupu sa
pravim ili razgranatim lancem koji sadrži od 2 do 10 atom ugljenika i sadrži najmanje jednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik. Izraz "Cx-Cy alkinil" označava ugljovodoničnu grupu sa pravim ili razgranatim lancem sa x do y atoma ugljenika. Na primer "C3-Csalkinil" označava ugljovodoničnu grupu sa pravim ili razgranatim lancem sa 3 do 6 atoma ugljenika i sadrži najmanje jednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik. Reprezentativni primeri alkinila uključuju, aki ne isključivo, acetilenil, 1-propinil, 2-propinil, 3-butinil, 2-pentinil i 1-butinil.
[0022]Izraz "alkinilen," kao što je ovde korišćen, označava dvovalentni radikal izveden od ugljovodonične grupe sa pravim ili razgranatim lancem sa 2 do 10 atoma ugljenika i majmanje jednom trostrukom vezom ugljenikl-ugljenik.
[0023]Izraz "ari!" kao što je ovde korišćen, označava fenil.
[0024]Izraz "ciklična grupa," kao što je ovde dato, označava benzen, fenil, fenilen, cikloalkan, cikloalkil, cikloalkilen, cikloalken, cikloalkenil, cikloalkenilen, cikloalkin, cikloalkinil, cikloalkinilen, heteroaren, heteroaril, heterocikloalkan, heterocikloalkil, heterocikloalken, heterocikloalkenil i spiroalkil.
[0025]Izraz "cikloalkilen" ili cikloalkil" ili "cikloalkan" kao što je ovde dato, označava monocikličan ili razgranat ugljovodonični prstenasti sistem. Monocikličan cikloalkil je carbocikličan prstenasti sistem koji sadrži tri do deset atoma ugljenika, bez heteroatoma i bez dvostrukih veza. Primeri monocikličnih prstenastih sistema obuhvataju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil. Monociklični prsten može da sadrži jedan ili dva alkilenska mosta, gde svaki sadrži jedan, dva ili tri atoma ugljenika, gde svaki povezuje dva nesusedna atoma ugljenika prstenastog sistema. Reprezentativni primeri ovih pemošćenih cikloalkil prstenastih sistema obuhvataju, ali ne isključivo, biciklo[3,1,1]heptan, biciklo[2,2,1]heptan, biciklo[2,2,2]oktan, biciklo[3,2,1]oktan, biciklo[3,2,2]nonan, biciklo[3,3,1]nonan, biciklo[4,2,1]nonan, triciklo[3,3,1,0<3,7>]nonan (oktahidro-2,5-metanpentalen ili noradamantan) i triciklo[3,3,1,1<3,7>]dekan (adamantan). Monocikličan i premošćen cikloalkil može da bude vezan za osnovni molekul preko bilo kog atoma koji se može supstituisati koji se nalazi u prstenastom sistemu.
[0026]Izraz "cikioalkenilen" ili "cikloalkenil" ili "cikloalken" kao stoje ovde dato, označava monocikličan ili premošćen ugljovodoničan prstenasti sistem. Monocikličan cikloalkenil ima četiri do deset atoma ugljenika i ni jedan heteroatom. Četvoro čiani prstenasti sistemi imaju jednu dvosturuku vezu, peto- ili šesto- člani prstenasti sistemi imaju jednu ili dve dvostruke veze, sedmo- ili osmo- člani prstenasti sistemi imaju jednu, dve ili tri dvostruke veze i deveto- ili deseto-člani prstenovi imaju jednu, dve, tri ili četiri dvostruke veze. Reprezentativni primeri monocikličnih cikloalkenil grupa su, ali ne isključivo, ciklobutenil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil i ciklooktenil. Monociklični cikloalkenil prsten može da sadrži jedan ili dva alkilenska mosta, svaki sadrži jedan, dva ili tri atoma ugljenika, svaki povezuje dva nesusedna atoma ugljenika u prstenastom sistemu. Reprezentativni primeri premošćenih cikloalkenil grupa su, ali ne isključivo, biciklo[2,2,1]hept-2-en, 4,5,6,7-tetrahidro-3aH-inden, oktahidronaftalenil i 1,6-dihidro-pentaien. Monocikličan i premošćen cikloalkenil može da bude vezan za osnovni ostatak molekula preko bilo kog atoma koij se može supstituisati a koji se nalazi u prstenastim sistemima.
[0027]Izraz "cikloalkin" ili "cikloalkinil" ili"cikloalkinilene," kao što je ovdr dato, označava monocikličan ili premošćen ugljovodoničan pstenasti sistem. Monocikličan cikloalkinil ima osam ili više atoma ugljenika, ni jedan heteroatom i jednu ili više trostrukih veza. Monocikličan cikloalkinil prsten može da sadrži jedan ili dva alkilenska mosta, od kojih se svaki sastoji od jednog,dva ili tri atoma ugljenika, svaki vezuje dva nesusedna atoma ugljenika prstenastog sistema. Monocikličan i premošćen cikloalkinil može da bude vezan za osnosvni deo molekula preko bilo kog atoma koji se može supstituisati a koji se nalazi u u prstenastim sistaima.
[0028]Izraz "heteroaren" ili "heteroaril" ili "heteroarilen" kao što je ovde uptorebljen, označava peto-člani ili šesto-člani aromatični prsten sa najmanje jednim atomom i jednim ili više od jednog atoma nezavisno odabranih od atooma azota, kiseonika ili sumpora. Heteroareni predmetnog pronalaska su pvoezani preko bilo kog od susednih atoma u prstenu, pod uslovom da su održavane odgovarajuće valence. Reprezentativni primeri heteroarila obuhvataju, ali ne isključivo, furanil (uključujući, ali nisu i ograničeni na, furan-2-il), imidazolil (uključujućo, ali ne i ograničeni na, 1H-imidazol-1-il), izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, 1,3-oksazolil, piridinil (npr. piridin-4-il, piridin-2-il, piridin-3-il), piridazinil, pirimidinil, pirazinil, pirazolil, pirolil, tetrazolil, tiadiazolil, 1,3-tiazolil, tienil (uključujući, ali ne isključivo, tien-2-il, tien-3-il), triazolil i triazinil.
[0029]Izraz "heterocikloalkan" ili "heterocikloalkil" ili "heterocikloalkilen," kao što je ovde korišćen, označava monociklične ili premošćene tro-, četvoro-, peto-, šesto-, sedmo- ili osmo-člani prstenove koji sadrže najmanje jedan heteroatom nezavisno odabran iz grupe koju čine O, N i S i ne sadrže dvostruke veze. Monocikličan i premošćen heterocikloalkan vezani su za ostatak osnovnog molekula preko bilo kog atoma ugljenika koji se može supstituisati ili preko bilo kog atoma azota koji se nalazi u prstenu, a može se supsttuisati. Heteroatomi azota i sumpora u heteroscikličnim prstenovima mogu po izboru da budu oksidovani i atomi azota po izboru mogu da budu kvartenizovani. Reprezentativni primeri heterocikloalkana uključuju, ali ne isključivo, 8-azabiciklo[3,2,1]oktan, 3-azabiciklo[3,2,2]nonan, morfolinil, tetrahidropiranil, pirolidinil, piperidinil, dioksolanil, tetrahidrofuranil, tiomorfolinil, 1,4-dioksanil, tetrahidrotienil, tetrahidrotiopiranil, oksetanil, piperazinil, imidazolidinii, azetidin, azepanil, aziridinil, diazepanil, ditiolanil, ditianil, izoksazolidinil, izotiazolidinil, oksadiazolidinil, oksazolidinil, pirazolidinil, tetrahidrotienil, tiadiazolidinil, tiazolidinil, tiomorfolinil, tritianil i tritianil.
[0030]Izraz "heterocikloalken" ili "heterocikloalkenil" ili "heterocikloalkenilen" kao što je ovde korišćen, označava monocikličan ili premošćen tro-, četvoro-, peto-, šesto-, sedmo-, ili osmo-člani prsten koji sadrži najmanje jedan heteroatom nezavisno odabran iz grupe koju čine O, N i S i jednu ili više dvostrukih veza. Monocikličan ili premošćen heterocikloalken povezani su sa ostatkom osnovnog molekula preko bilo kog atoma ugljenika koji se može supstituisati ili bilo kog atoma azota koji se može supstituisati a koji se nalazi u prstenu. Heteroatomi azot i sumor u heterociklično prstenu može po izboru da bude oksidovan i atom i azota mogu po izboru da budu kvartenizovani. Reprezentativni primeri heterocikloalkenskih grupa su, ali ne isključivo, 1,4,5,6-tetrahidropiridazinil, 1,2,3,6-tetrahidropiridinil, dihidropiranil, imidazolinil, izotiazolinil, oksadiazolinil, izoksazolinil, oksazolinil, piranil, pirazolinil, pirolinil, tiadiazolinil, tiazolinil i tiopiranil.
[0031]Izraz "fenilen," kao što je ovde korišćen, označava dvovalenten radikale obrazovane uklanjanjem atoma vodonika iz fenila.
[0032]Izraz "spiroalkil," kao što je ovde dat, označava alkilen, čija su oba kraja vezana za isti atom ugljenika i koji je dato primerima: C2-spiroalkil, C3-spiroalkil, C4-spiroalkil, C5-spiroalkil, C6-spiroalkil, C7-spiroalkil, C8-spiroalkil, C9-spiroalkil i si.
[0033]Izraz "spiroheteroalkil," kao što je ovde upotrebljen, označva spiroalkil sa jednom ili dve CH2grupe zamenjene sa nezaisno odabranim O, C(O), CNOH,
CNOCH3, S, S(O), S02ili NH ijednom ili dve CH grupe koje su zamenjene ili nisu, sa
N.
[0034]Izraz "spiroheteroalkenil," kao stoje ovde upotrebljen, označava spiroalkenil sa jednom ili dve CH2grupe zamenjene sa nezavisno odabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2ili NH i jednom ili dve grupe CH koje su zamenjene ili nisu zamenjene sa N i takođe označava spiroalkenil koji ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene sa nezavisno odabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02ili NH i jednom ili dve CH grupe zamenjene saN.
[0035]Izraz, "spirociklo," kao što je ovde upotrebljen, označava dva supstituenta na istom atomu ugljenika, koji, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju cikloalkan heterocikloalkan, cikloalken ili heterocikloalkenski pristen.
[0036]Izraz "C2-C5-spiroalkil," kao stoje ovde korišćen, označava C2-spiroalkil, C3-spiroalkil, C4-spiroalkil i C5-spiroalkil.
[0037]Izraz "C2-spiroalkil," kao što je ovde korišćen, označava et-1,2-ilen, gde su na oba kraja, atomi vodonika zamenjeni istim CH2ostacima.
[0038]Izraz "C3-spiroalkil," kao što je ovde upotrebljen, označava prop-1,3-ilen, gde su na oba kraja, atomi vodonika zamenjeni istim CH2ostacima.
[0039]Izraz "C4-spiroalkil," kao što je ovde upotrebljen, označava but-1,4-ilen, gde su na oba kraja, atomi vodonika zamenjeni istim CH2ostacima.
[0040]Izraz "C5-spiroalkil," kao što je ovde upotrebljen, označava pent-1,5-ilen, gde su na oba kraja atomi vodonika zamenjeni istim CH2ostatakom.
[0041]Izraz "C6-spiroalkil," kao što je ovde upotrebljen, označava heks-1,6-ilen, gde su na oba kraja atomi vodonika zamenjeni istim CH2ostatakom.
[0042]Izraz "NH protecting group," kao što je ovde upotrebljen, označava trihloretoksikarbonil, tribrometoksikarbonil, benziloksikarbonil, para-nitrobenzilkarbonil, orto-brombenziloksikarbonil, hloracetil, dihloracetil, trihloracetil, trifluoracetil, fenilacetil, formil, acetil, benzoil, terc-amiloksikarbonil, terc-butoksikarbonil, para-metoksibenziloksikarbonil, 3,4-dimetoksibenzil-oksikarbonil, 4-(fenilazo)benziloksikarbonil, 2-furfuril-oksikarbonil, difenilmetoksikarbonil, 1,1-dimetilpropoksi-karbonil, izopropoksikarbonil, ftaloil, sukcinil, alanil, leucil, 1-adamantiloksikarbonil, 8-hinoliloksikarbonil, benzil, difenilmetil, trifenilmetil, 2-nitrofeniltio, metansulfonil, para-toluensulfonil, N,N-dimetilaminometilen, benziliden, 2-hidroksibenziliden, 2-hidroksi-5-hlorbenziliden, 2-hidroksi-1-naftil-metilen, 3-hidroksi-4-piridilmetilen, cikloheksiliden, 2-etoksikarbonilcikloheksiliden, 2-etoksikarbonilciklopentiliden, 2-acetilcikloheksiliden, 3,3-dimetil-5-oksiciklo-heksiliden, difenilfosforil, dibenzilfosforil, 5-metil-2-okso-2H-1,3-dioksol-4-il-metil, trimetilsilil, trietilsilil i trifenilsilil.
[0043]Izraz "C(0)OH zaštitna grupa," kao što je ovde upotrebljen, označava metil, etil, n-propil, izopropil, 1,1-dimetilpropil, n-butil, terc-butil, fenil, naftil, benzil, difenilmetil, trifenilmetil, para-nitrobenzil, para-metoksibenzil, bis(para-metoksifenil)metil, acetilmetil, benzoilmetil, para-nitrobenzoilmetil, para-brombenzoilmetil, para-metansulfonilbenzoilmetil, 2-tetrahidropiranil 2-tetrahidrofuranil, 2,2,2-trihlor-etil, 2-(trimetilsilil)etil, acetoksimetil, propioniloksimetil, pivaloiloksimetil, ftalimidometil, sukcinimidometil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, metoksimetil, metoksietoksimetil, 2-(trimetilsilil)etoksimetil, benziloksimetil, metiltiometil, 2-metiltioetil, feniltiometil, 1,1-dimetil-2-propenil, 3-metil-3-butenil, alil, trimetilsilil, trietilsilil, triizopropilsilil, dietilizopropilsilil, terc-butildimetilsilil, terc-butildifenilsilil, difenilmetilsilil i terc-butilmetoksifenilsilil.
[0044]Izraz "OH ili SH aštitna grupa," kao što je ovde upotrebljen, označava benziloksikarbonil, 4-nitrobenziloksikarbonil, 4-brombenziloksikarbonil, 4-metoksibenziloksikarbonil, 3,4-dimetoksibenziloksikarbonil, metoksikarbonil, etoksikarbonil, terc-butoksikarbonil, 1,1 -dimetilpropoksikarbonil, isopropoksikarbonil, izobutiloksikarbonil, difenilmetoksikarbonil, 2,2,2-trihloretoksikarbonil, 2,2,2-tribrometoksikarbonil, 2-(trimetilsilil)etoksikarbonii, 2-(fenilsulfonil)etoksikarbonil, 2-(trifeniIfosfonil)etoksikarbonil, 2-furfuriloksikarbonil, 1-adamantiloksikarbonil, viniloksikarbonil, aliloksikarbonil, S-benziltiokarbonil, 4-etoksi-1-naftiloksikarbonil, 8-hinoliloksikarbonil, acetil, formil, hloracetil, dihloracetil, trihloracetil, trifluoracetil, metoksiacetil, fenoksiacetil, pivaloil, benzoil, metil, terc-butil, 2,2,2-trih!oretil, 2-trimetilsililetil, 1,1-dimeti!-2-propenil, 3-metil-3-butenil, alil, benzil (fenilmetil), para-metoksibenzil, 3,4-dimetoksibenzil, difenilmetil, trifenilmetil, tetrahidrofuril, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, metoksimetil, metiltiometil, benziloksimetil, 2-metoksietoksimetil, 2,2,2-trihlor-etoksimetil, 2-(trimetilsilil)etoksimetil, 1-etoksietil, metansulfonil, para-toluensulfonil, trimetilsilil, trietilsilil, triizopropilsilil, dietilizopropilsilil, terc-butildimetilsilil, terc-butildifenilsilil, difenilmetilsilil i terc-butilmetoksifenilsilil.
Jedinjenja
[0045]Geometrijski izomeri mogu da sa jeave u datim jedinjenjima. Jedinjenja ovog pronalaska mogu da sadrže dvostruke veze ugljenik-ugljenik ili dvostruke veze ugljenik-azot u E ili Z konfiguraciji, gde izraz "E" predstavlja supstituente većeg prioriteta koji se nalaze na suprotnim stranama dvostruke veze ugljenik-ugljenik ili ugljenik-azot i izraz "Z" predstavlja supstituente većeg prioriteta koji se nalaze sa iste strane dvostruke veze ugljenik-ugljenik ili ugljenik-azot kao što je određeno Cahn-Ingold-Prelog-ovim pravilima prioriteta. Jedinjenja predmetnog pronalaska takođe mogu da postoje kao smeša "E" i "Z" izomera. Supstituenti oko cikloalkila ili heterocikloalkila su označeni kao cis ili trans konfiguracija. Dalje, pronalazak obuhvata različite izomere i njihove smeše nastale kao preraspodela supstituenata oko prstenastog sistema adamantana. Dva supstituenta oko jednog prstena unutar prstenastog sistema adamantana su označena kao realtivna konfiguracija Z ili E. Za primere, videti C.D. Jones, M. Kaselj, R. N. Saivatore, W. J. le Noble J. Org. Chem.
1998, 63, 2758- 2760 and E. L Eliel, and S. H. Wilen. ( 1994) Stereochemistry of
Organic Compounds. New York, NY: John Wiley & Sons, Inc.
[0046]Jedinjenja predmetnog pronalaska sadrže asimetrično supstituisane atome ugljenika u R ili S konfiguracijama, gde su "R" i "S" kao što je definisano saIUPAC
1974 Recommendations forSection E, Fundamenta! Stereochemistr/, Pure Appl.
Chem. ( 1976) 45, 13- 10,Jedinjenja koja imaju asimetrično supstituisane atome ugljenika sa jednakim količinama R i S konfigurcijama su racemska na atomima ugljenika. Atomima sa viškom jedna konfiguracije u odnosu na drugu pripisana je konfiguracija koja je u višku, poželjno u višku od oko 85%-90%, a bolje u višku od oko 95%-99% i još bolje u višku od oko 99%. Shodno ovom, predmetni pronalazak obuhvata racemske smeše, relativne i apsolutne stereoizomere i smeše relativnih i apsolutnih stereoizomera.
[0047]Jedinjenja predmetnog pronalaska koja sadrže NH, C(0)OH, OH ili SH grupe mogu za da imaju za njih vezane grupe koje formiraju prolekove. Grupe koje formiraju prolekove su uklonjene metabolikim procesima i oslobađaju jedinjenja sa oslobođenim hidroksilom, amino ili karboksilnim kiselinamain vivo.Prolekovi koji su korisni za podešavanje ovih farmakokinetičkih osobina jedinjenja poput rastvoljivosti i/ili hidrofobičnosti, apsorbcije u gastrointestinalnom traktu, bioraspoloživosti, penetriranje u tkiva i brzine klirensa.
Izotopski obogaćena ili obeležena jedinjenja
[0048]Jedinjenja pronalaska mogu da postoje u izotopski-obeleženom ili izotopski - obogaćenom obliku, gde obogaćeni oblik sadrži jedan ili više atoma sa atomskom masom ili masenim brojem koji se razlikuje od atomske mase ili masenog broja koji se neograničeno nalazi u prirodi. Izotopi mogu da budu radioaktivni ili neradioaktivni izotopi. Izotopi atoma poput vodonika, ugljenika, fosfora, sumpora, fluora, hlora i joda obuhvataju, ali ne isključivo<2>H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180,32P, 35S, 18F, 36CI i<125l.>Jedinjenja koja sadrže druge izotope ovih i/ili drugih atoma su obohvaćena obimom pronalaska.
[0049]U narednoj realizaciji, izotopski -obeležena jedinjenja sadrže izotoe deuterijum (<2>H), tricijum (<3>H) ili<14>C. Izotopski-obeležena jedinjenja ovog pronalaska pripremljena su prema opštim metodama koje su dobro poznate prosečnom stručnjaku iz ove oblasti tehnike. Ova izotopski-obeležena jedinjenja mogu se da budu pripremljena prema procedurama opisanim u ovde opisanim Primeru i Šemama zamenom neobeleženih reagenasa lako dostupnim izotopski-obogaćenim reagensom. U nekim slučajevima, jedinjenja se mogu tretirati izotopski-obeleženim reagensima radi zamene normalnog atoma njegovim izotopom, na primer, vodonik deuterijumom može se izvesti dejstvom deuterijumskih kiselina poput D2SO4/D2O. Pored ovoga, relevantne procedure i intermedijeri opisani su, na primer, uLizondo, J
etal., Drugs Fut, 21( 11), 1116 ( 1996) ; Brickner, S J et al., JMed Chem, 39( 3), 673
( 1996) ; Mallesham, B etal, Org Lett, 5( 7), 963 ( 2003) ;PCT publikacije W01997010223, VVO2005099353, W01995007271, VVO2006008754; US Patent Br. 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; i US Patent Application Publication Nos. 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840;20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416 i 20090082471,
[0050]Izotopski obeležena jedinjenja pronalaska mogu se upotrebiti kao standardi za određivanje efikasnosti inhibitora Bcl-2 u testovima vezivanja. Izotopski obeležena jedinjenja su upotrebljena u u farmaceutskim ispitivanjima za potrebe ispitivanjain vivometaboličke sudbine jedinjenja evaluacijom mehanizma dejstva i metaboličke putanje izopski neobeleženih osnosvnih molekula( Btake etal. J, Pharm. Sci, 64, 3, 367- 391 ( 1975)).Ova metabolička ispitivanja su važna za osmišljavanje bezbednih, efektivnih terapeutskih lekova, bilo zbog toga što suin vivoaktivna jedinjenja adminsitrirana pavijentu ili zato što je potvrđeno da su metaboliti nastali od osnovnog jedinjenja toksični ili karcinogeni( Fosteret a!., Advances in Drug Research Vol. 14,
pp. 2- 36, Academic press, London, 1985; Kato et al., J. Labelled Comp.
Radiopharmaceut., 36( 10) . 927- 932 ( 1995) ; Kushner et al., Can. J. Physiol.
Pharmacol., 77, 79- 88 ( 1999).
[0051]Dodatno, lekovi koji sadrže neradioaktivne izotope, kao što su lekovi koji sadrže deuteriju nazvani "teški lekovi," mogu se upotrebiti za lečenje bolesti i stanja povezanih sa aktivnošću Bcl-2, Povećanje količine izotopa prisutnog u jedinjenju iznad njegovog prirodnog izobilja, naziva se obogaćenje. Primeir količine obogaćenja obuhvataju od oko 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96, do oko 100 mol %. Izvršena je zamena do oko 15% normalog atoma teškim izotopom i održavana tokom nekoliko dana do par nedelja kod sisara, uključujući glodare i pse uz zpažene minimalne štetne efekte
( Czajka D M and FinkelAJ, Ann. N. Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann.
New VorkAcad. Sci 1960 84: 736; Czakja DM etal., Am. J. Physiol. 1961 201: 357).
Nađeno je da akuntna zamena od oko 15%-23% u tečnostima ljudi deuterijomom, ne izaziva toskičnost( Blagojevic N et al. in " Dosimetry & Treatment Planning for
Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G and Hariing O Eds. 1994,
Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp. 125- 1' 34; Diabetes Metab. 23: 251
( 1997)).
[0052]Obeležavanje leka stabilnim izotopom može da promeni njegove fizičko-hemijske karakteristike poput pKa i rastvorljivosti u lipidima. Ovi efekti i promene mogu da utiču na farmakodinamički odgovor molekula leka ako supstitucija izotopima utiče na region uključen u interakciju ligand-receptor. Dok se neke fizičko karakteristike stabilnog izotopski-obeleženog molekula razlikuju od neobeleženih, hemijske i biološke karakteristike su iste, uz jedan važan izuzetak: zbog povećane mase te[kog izotopa, svaka veza izme]u te[kog izotopa i drugo atoma će biti jača od iste veze izmeju lakog izotopa i tog atoma. Shono ovom, inkorporacija izotopa na msetu metabolizma ili enimske transformacije će usporiti reakciju, potencijalno menjajući farmakokinteički profil ili efikasnost u odnosu na neizotopsko jedinjenje.
[0053]Obim pronalaska je definisan prethodno i u pratećim zahtevima. Takođe su data jedinjenja ili terapeutski prihvatljive soli, koje su korisne kao selektivni inhibitori jednog ili više od jednog člana familije anti-apoptotinih proteina, gde jedinjenja imaju Formulu (I), (II) ili (III).
pri čemu
A<1>je N ili C(A<Z>);
A2 je H, R<1>, 0R\ SR1,S(0)R<1>,S02R<1>, C(0)R<1>, C(0)OR<1>,OC(0)R<1>, NHR<1>, N(R<1>)2, C(0)NHR<1>, C(0)N(R<1>)2, NHC(0)R1, NR<1>C(0)R<1>, NHC(0)OR<1>, NR<1>C(0)OR<1>, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR<1>, NHC{0)N(R<1>)2, NR<1>C(0)NHR<1>, NR<1>C(0)N(R<1>)2, S02NH2, S02NHR<1>, S02N(R<1>)2, NHSOzR<1>, NR<1>S02R<1>, NHS02NHR<1>, NHS02N(R<1>)2, NR<1>S02NHR<1>, NR<1>S02N(R<1>)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR<1>, C(0)NHS02R<1>, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R<1>)2NHS02NHR<1>, NHS02N(CH3)R<1>, N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 ili C(0)OR<1A>;
B<1>je H, R1, OR<1>, SR1,S(0)R<1>,S02R<1>, C(0)R<1>,C(0)OR<1>,OC(0)R<1>, NHR<1>, N(R<1>)2, C(0)NHR<1>, C(0)N(R<1>)2, NHC{0)R<1>, NR<1>C(0)R<1>, NHC{0)OR<1>, NR<1>C(0)OR<1>, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR<1>, NHC(0)N(R<1>)2, NR<1>C(0)NHR<1>, NR<1>C(0)N(R<1>)2, S02NH2, S02NHR<1>, S02N(R<1>)2, NHS02R<1>, NR<1>S02R<1>, NHS02NHR<1>, NHS02N{R<1>)2, NR<1>SOzNHR<1>, NR<1>SOzN(R<1>)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR<1>, C(0)NHS02R<1>, C(NH)NH2, C(NH)NHR<1>, C(NH)N(R<1>)2NHS02NHR<1>, NHS02N(CH3)R<1>, N(CH3)S02N(CH3)R<1>, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2ili C(0)OR<1A>;
D<1>jeH,R1, OR<1>,SR<1>, S(0)R<1>, S02R1, C{0)R<1>, C(0)OR<1>, OC(0)R<1>, NHR<1>,N(R<1>)2, C(0)NHR<1>, C(0)N(R<1>)2, NHC(0)R<1>, NR<1>C(0)R<1>, NHC(0)OR<1>, NR<1>C(0)OR<1>, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR<1>, NHC(0)N(R<1>)2, NR<1>C{0)NHR<1>, NR<1>C(0)N(R<1>)2, S02NH2, S02NHR<1>, S02N(R<1>)2, NHS02R<1>, NR<1>S02R<1>, NHS02NHR<1>, NHS02N(R<1>)2, NR<1>S02NHR<1>, NR<1>S02N(R<1>)2, C(0)NHN0H, C(0)NHNOR<1>, C(0)NHS02R<1>, C(NH)NH2, C(NH)NHR<1>, C(NH)N(R<1>)2NHS02NHR<1>, NHS02N(CH3)R<1>, N(CH3)S02N(CH3)R<1>, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2ili C(0)OR<1A>;
E<1>jeH,R<1>, OR<1>, SR<1>, S{0)R<1>, S02R1, C(0)R<1>, C(0)OR<1>,OC(0)R<1>, NHR<1>,N(R<1>)2, C(0)NHR<1>, C(0)N(R<1>)2, NHC(0)R<1>, NR<1>C(0)R<1>, NHC(0)0R<1>, NR<1>C(0)0R<1>, NHC{0)NH2, NHC(0)NHR\ NHC(0)N(R<1>)2, NR<1>C(0)NHR<1>, NR<1>C(0)N(R<1>)2, S02NH2, S02NHR<1>, SOzN(R<1>)2, NHS02R<1>, NR<1>S02R<1>, NHS02NHR<1>, NHS02N(R<1>)2, NR<1>S02NHR<1>, NR<1>S02N(R<1>)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR<1>, C(0)NHS02R<1>, C(NH)NH2, C(NH)NHR<1>, C(NH)N{R<1>)2NHS02NHR<1>, NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R<1>, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3lC(0)OH, C(0)NH2 ili C(0)OR<1A>; and
Y<1>je H, CN, N02, C(0)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17,OR17, C(0)R<17>, C(0)OR<17>, SR<17>, NH2lNHR17, N(R<17>)2, NHC(0)R<17>, C(0)NH2, C(0)NHR<17>, C(0)N(R<17>)2, NHS(0)R<17>ili NHS02R<17>;
G<1>je R<1B>, OR1B, ili NHR<16>;
Gde R<1B>, ili supstituent na R<1B>, je supstituisan ili dalje supstituisan sa S(0)2(OH), C(O)OR<50>OP(O)(OH)(OH), C(O)R<50>OP(O)(OH)(OH), C(O)NH<R<50>)NH2, C(O)R<50>C(O)NR<50>; OR<50>P(O)(OH)(OH), OP(0)(OH)(OH), ili
OC(O)CH20P(0)(OH)(OH);
svaki od R<1>i R<1B>nezavisno je R<2>,R<3>, R4 ili R<5>;
R<1A>je C^Ce-alkil, C3-C6-alkenil ili C3-C6-alkinil;
R2 je fenil koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R2^ R2A je cikloalkan ili heterocikloalkan;
R3 je heteroaril koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom iliR<3A>; R3A je cikloalkan ili heterocikloalkan;
R4 je cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil ili heterocikloalkenil, gde je svaki nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R4A;R4A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<5>je alkil, alkenil ili alkinil, gde je svaki je nezavisno nesupstituisan, dodatno nesupstituisan, supstituisan ili dodatno supstituisan jednim ili dva ili tri nezavisno odabrana R<e>, NC(R<6A>){R<68>),R<7>, OR<7>, SR<7>, S(0)R<7>, S02R7, NHR7, N(R<7>)2, C(0)R<7>, C(0)NH2, C(0)NHR<7>, NHC(0)R<7>, NHS02R<7>, NHC{0)OR<7>, S02NH2, S02NHR<7>, S02N(R<7>)2, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR<7>, NHC{0)CH(CH3)NHC{0)CH(CH3)NH2, NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NHR<1>, OH, (O), C(0)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ili I supstituenta;
R6 je C2-C5-spiroalkil, gde svaki nesupstituisan ili supstituisan sa OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) ili N(CH3)2;
p6Ajp6<B>su nezavjsno odabrani alkil ili zajedno sa N za koji su vezani, R<6C>;
R6C je aziridin-1-il, azetidin-1-il, pirolidin-1-i! ili piperidin-1-il, gde svaki ima CH2grupu nezamenjenu ili zamenjenu sa O, C{0), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02ili NH; R7je R8, R9, R10 ili R11;
R8 je fenil koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<8A>; R<8A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<9>je heteroaril koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom iliR<9A>; R<9A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken R1D je C3-C10-cikloalkil ili C4-C1(rcikloalkenil, svaki sa jednim ili dva CH?ostatka nezamenjena ili zamenjena sa nezavisno odabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N i gde je svaki nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<1>0A;R10Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<11>je alkil, alkenil ili alkinil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan jednim ili dva ili tri nezavisno odabrana R<12>, OR<12>, NHR<12>, N(R<12>)2, C(0)NH2, C(0)NHR<12>, C(0)N(R<12>)2, OH, (O), C(0)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ili I supstituenta; R12je R13, R14, R15ili R16;
R<13>je fenil koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom iliR13A;R1<3A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<14>je heteroaril, koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<14A>; R<1>4Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<15>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken, gde je svaki nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<15>A;R15<A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R16je alkil, alkenil ili alkinil;
R17je R18, R19 R20ili R21;
R18 je fenil koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom iliR18A;R18Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<19>je heteroaril koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<19A>; R<1>9Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R20 je C3-C10-cikloalkil ili C4-Ci0-cikloalkenil, gde svaki sadrži jednu ili dve CH2grupe nezamenjen ili zamenjene sa nezavisno odabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N i gde je svaki nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R20A;R<20A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<21>je alkil, alkenil ili alkinil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan jednim ili dva ili tri nezavisno odabrana R<22>, OR<22>, NHR<22>, N(R<22>)2, C(0)NH2, C(0)NHR<22>, C{0)N(R<22>)2, OH, (O), C(0)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ili I supstituenta; R22je R23, R24ili R25;
R23 je fenil koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom iliR23A;R23A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<24>je heteroarene koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<2>4A;R24A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R25 je C3-C6-cikloalkil ili C4-C6-cikloalkenil, od kojih svaki ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene nezavisno odabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S{0), S02ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N i od kojih je svaki nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<25>A;R2S<A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<30>je cikloalkil ili cikloalkenil, gde svaki ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene nezavisno odabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N i od kojih je svaki nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<30>A;R3<0A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
gde R30 je supstituisan sa F, Cl, Br, I, CH2R<37>, CH(R<31>)(R37), C{R<31>)(R<31A>)(R<37>), C(0)R37, OR<37>, SR<37>, S(0)R<37>, S02R<37>, NHR<37>ili N(R<32>)R37;
R31i R<31A>su nezavisno F, Cl, Br ili alkil ili uzeti zajedno su C2-C5-spiroalkil;
R<32>je R<33>, C(0)R<33>, ili C(0)OR33;
R33je R34 ili R35;
R<34>je fenil koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom, ili R34A;R34A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R35 je alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa R<36>;
R<3S>je fenil koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom iliR36A. p36A je cjkioalkan cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R37 je R<38>, R<39>ili R<40>, od kojih je svaki supstituisan sa F, Cl, Br, I, R41,OR<41>, NHR<41>, N(R<41>)2, NHC(0)OR<41>, SR<41>, S(0)R<41>ili S02R<41>;
R38 je fenil koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<3>SA;R3<8A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<39>je heteroaril koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<39A>; R<3>9Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R40 je C3-C8-cikloalkil ili C4-C8-cikloalkenil, od kojih svaki ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene nezavisno odabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N i gde je svaki nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R40A;R4<0A>cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<41>jeR<4>2,R43,R4<4>iliR<45>;
R<42>je fenil koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom iliR42A. R<42A>je cjkioalkan, cikloalken, heterocikloalkan iii heterocikloalken;
R<43>je heteroaril koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<43A>; R<4>3Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<44>je C3-C9-cikloalkil ili C4-C7-cikloalkenil, od kojih svaki ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene nezavisno odabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N i gde je svaki nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<4>4A;R44Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R45 je alkil, alkenil ili alkinil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva nezavisno odabranaR46, OR<46>, NHR<46>, N(R<46>)2, C(0)NH2, C(0)NHR<46>, C(0)N(R<46>)2, OH, (O), C(0)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ili I supstituents; R46je R47, R48 ili R49;
R<47>je fenil koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom iliR47A;R47A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R48 je heteroaril ili R48A;R<48A>je cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil ili heterocikloalkenil;
R49 je C3-C6-cikloalkil ili C4-C6-cikloalkenil, od kojih svaki ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene nezavisno odabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N i od kojih je svaki nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<49>A;R49<A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
pri čemu su grupe označene sa R<2>, R2A,R3,R3A, R<4>, R<4A>,R<6>,R<sc>, R<3>, R<3A>,R<9>,R<9A>,R10R10AR13R13A p14R14A p1SR15AR18 p18A p19R19AR20R20A p23R23A R24R24A,R25,R25A,R30,R30A,R31iR31Azajedno sa, R34,R34A,R3SR3SA,R38, R38A,R39,R39A,R40,R40A,R42,R42A,R43,R43A,R44,R44A,R47,R47A,R48,R48A,R49iR49Anezavisno nesupstituisane, dodatno nesupstituisane, supstituisane ili dodatno supstituisane sa jednim ili dva ili tri ili četiri ili pet nezavisno odabranaR50,OR<50>, SR<50>,S(0)R<50,>S02R<50>, C{0)R<50>, C0(0)R<5>°, OC(0)R<5>D, 0C(0)0R<5>°, NH2, NHR<50>, N(R<50>)2, C(0)NH2, C(O)NHR<E0>, C(O)N(R<50>)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR<5>°, C(0)NHS02R<5>°, C(0)NR<55>S02R<50>, S02NH2, S02NHR<50>, S02<N>(R<M>)2, CF3l CF2CF3, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR<50>, C(N)N{R<50>)2, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ili I supstituenta;
R50je R51, R52, R53 ili R54;
R<51>je fenil koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom iliR51B;R51B je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<52>je heteroaril;
R53 je C3-C6-cikloalkil ili C4-C6-cikloalkenil, od kojih svaki ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene nezavisno odabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(0), S02ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N i od kojih je svaki nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<53B>;
gde R53B je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R54 je alkil, alkenil ili alkinil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri nezavisno odabrana R35,OR55,SR<55>, S(0)R<55>, S02R<55>, NHR<55>, N(R<55>)2, C(0)R<55>, C(0)NH2, C(0)NHR<55>, NHC(0)R<55>, NHS02R<55>, NHC(0)OR<S5>, S02NH2, S02NHR<55>, S02N(R<55>)2, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR<55>, OH, (0), C(0)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, 0CF3, CF2CF3, 0CF2CF3, F, Cl, Br ili I supstituenta;
R<55>, je alkil, alkenil, alkinil, fenil, heteroaril ili R<5B>;
gde alkil, alkenil i alkinil su nesupstituisan ili supstituisan sa OCH3; i R56 je C3-C8-cikloalkil ili CrC6-cikloalkenil, od kojih svaki ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene nezavisno odabranim O, C(0), CNOH, CNOCH3, S, S(0), S02ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N.
[0054]U jednoj realizaciji Formula (I), (II), ili (III);
A<1>je C(A<2>);
A2 je H;
B1 je OR1, ili NHR1;
D1 je H;
E<1>je H;
Y<1>je N02;
G1 je R1B, OR<16>, ili NHR1B;
gde R<1B>, ili supstituent na R<1B>, je supstituisan ili dodatno supstituisan sa
OP(0)(OH)(OH);
svaki odR1 i R1B je nezavisno R<5>;
R5 je alkil, koji je nezavisno dalje nesupstituisan, ili supstituisan sa R<7>;
R7je R10;
R<10>je C3-Cio-cikloalkil, od kojih svaki ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene nezavisno odabranim O;
R30 je cikloalkil ili cikloalkenil, od kojih svaki ima jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N;
gde R<30>je supstituisan sa CH2R<37>;
R37 je R<40>, od kojih je svaki supstituisan saR41;
R<40>je C4-Ca-cikloalkenil;
R<41>jeR<42>;
R42 je fenil;
gde su grupe označene sa R<1D>, R<40>i R4<2>nezavisno nesupstituisane, dodatno nesupstituisane, supstituisane ili dodatno supstituisane sa jednim ili dva ili tri ili četiri ili pet nezavisno odabrana R<E0>, OR<50>, F, Cl, Br ili I supstituenta;
R<50>, je R<54>; i
R54 je alkil.
[0055]U sledećoj realizaciji Formule (I), (II), ili (III); A<1>je C(A<2>); i A2 je H. U narednoj realizaciji Formule (I), (II), ili (III); A<1>je C(A<2>); A2 je H; i B<1>je OR<1>, ili NHR<1>'Li sledećoj realizaciji Formule (I), (II), ili (III); A<1>je C(A<2>); A2 je H; B<1>je OR1, ili NHR1; i D<1>je H. U narednoj realizaciji Formule (I), (II), ili (III); A<1>je C(A<2>}; A<2>je H; B<1>je OR<1>, ili NHR<1>; D<1>je H; i E<1>je H. U sledećoj realizaciji Formule (I), (II), ili (III); A<1>je C(A<2>); A2 je H; B<1>je OR<1>, ili NHR<1>; D<1>je H; E<1>je H; i Y<1>je N02.
[0056]U jednoj realizaciji Formule (I), (U), ili (III); G<1>je R<1B>, OR<18>, ili NHR<1B.>u narednoj realizaciji Formule (I), (II), ili (III); A<1>je C(A<2>); A<2>je H; B<1>je OR<1>, ili NHR<1>; D<1>je H; E<1>je H; Y<1>je N02; i G<1>je R<1B>, OR<1B>, ili NHR<1B.>
[0057]U jednoj realizaciji Formule (I), (II), ili (III);G<1>jeR1B, OR<1B>, ili NHR<1B>; gde R<1B>, ili supstituent na R<1B>je supstituisan ili dodatno supstituisan sa OP(0)(OH)(OH). U narednoj realizaciji Formule (I), (II), ili (III); A<1>je C(A<2>); A2 je H; B<1>je OR<1><i>li NHR<1>; D<1>je H; E<1>je H; Y<1>je N02; i G<1>je R<1B>, OR1B, ili NHR<1B>; gde R<1B>, ili supstituent na R<1B>, je supstituisan ili dodatno supstituisan sa OP(0)(OH)(OH).
[0058]Naredna realizacija odnosi se na jedinjenja Formule (I), (II) ili (III) koja su: (5-{5-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-iljmetil}piperazin-1-il)-2-[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)karbamoil]fenoksi}-7H-pirolo[2,3-b]piridin-7-il)metil dihidrogen fosfat;
{5-[5-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{[(4-[(trans-4-metoksicikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]karbamoil}fenoksi]-7H-pirolo[2,3-b]piridin-7-il}metil dihidrogen fosfat;
(5-{5-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(14-[(4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)karbamoil]fenoksi}-7H-pirolo[2,3-b]piridin-7-il)metil dihidrogen fosfat;
3-[(4-{[4.(4.{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]-2,2-dimetilpropil dihidrogen fosfat;
trans-4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b3piridin-5-iloksi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenoksi)metil]cikloheksil dihidrogen fosfat; i njihove terapeutski prihvatljive soli i metaboliti.
[0059]Jedna realizacija predmetnog pronalaska, odnosi se na jedinjenja ili njihove terapeutski prihvatljive soli koji su korisni kao selektivni inhibitori jednog ili više članova familije anti-apoptotičnih proteina, gde jedinjenja imaju Formulu (I)
gde
A<1>je N iliC(A<2>);
A2 je H, R<1>,OR<1>,SR<1>, S(0)R<1>, S02R1, C(0)R<1>,C(0)R<1>,OC(0)R<1>, NHR<1>, N(R<1>)2, C(0)NHR<1>, C(0)N(R<1>)2, NHC(0)R<1>, NR<1>C(0)R<1>, NHC{0)OR<1>, NR<1>C(0)OR<1>, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR<1>, NHC(0)N(R<1>)z, NR<1>C(0)NHR<1>, NR<1>C(0)N(R<1>)2, S02NH2, S02NHR<1>, S02N(R<1>)2, NHS02R<1>, NR<1>S02R<1>, NHS02NHR<1>, NHS02N(R<1>)2, NR<1>S02NHR<1>, NR<1>S02N(R<1>)2, C(0)NHNOH, C{0)NHNOR<1>, C(0)NHS02R<1>, C(NH)NH2, C(NH)NHR<1>, C(NH)N(R<1>)2NHS02NHR<1>, NHSOsNfCH^R1, N(CH3)S02N(CH3)R<1>, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 ili C(0)OR<1A>;
D<1>je H, R\ OR<1>, SR1, S(0)R<1>, S02R<1>, C(0)R<1>, C(0)R<1>, OC(0)R<1>, NHR1,N(R<1>)2, C(0)NHR<1>, C(0)N(R<1>)2, NHC(0)R<1>, NR<1>C(0)R<1>, NHC{0)OR<1>, NR<1>C(0)OR<1>, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR<1>, NHC(0)N(R<1>)2, NR<1>C(0)NHR<1>, NR<1>C(0)N(R<1>)2, S02NH2, S02NHR<1>, S02N(R<1>)2, NHS02R<1>, NR<1>S02R<1>, NHS02NHR<1>, NHS02N(R<1>)2, NR<1>S02NHR<1>, NR<1>S02N(R<1>)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR<1>, C(0)NHS02R<1>, C{NH)NH2, C(NH)NHR<1>, C(NH)N{R<1>)2NHSOzNHR<1>, NHS02N(CH3)R<1>, N{CH3)S02N(CH3)R<1>, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2ili C(0)OR<1A>;
E<1>je H, R\ OR<1>, SR<1>, S{0)R<1>, S02R<1>, C(0)R<1>, C(0)R<1>, OC(0)R<1>, NHR<1>, N(R<1>)2, C(0)NHR<1>, C(0)N(R<1>)2, NHC(0)R<1>, NR<1>C(0)R<1>, NHC(0)OR\ NR<1>C(0)OR<1>, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR<1>, NHC(0)N(R<1>)2, NR<1>C(0)NHR<1>, NR<1>C(0)N(R<1>)2, S02NH2, SO2NHR<1>, S02N(R<1>}2, NHS02R<1>, NR<1>S02R<1>, NHS02NHR<1>, NHS02N(R<1>)2, NR<1>S02NHR<1>, NR<1>SOzN(R<1>)2, C(0)NHN0H, C(0)NHN0R<1>, C(0)NHS02R<1>, C(NH)NH2, C(NH)NHR<1>, C(NH)N(R<1>)2NHS02NHR<1>,
NHS02N(CH3)R<1>,_N(CH3)S02N(CH3)R<1>, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C{0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 ili C(0)OR1A; i
Y<1>je H, CN, N02lC(0)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17,OR17, C(0)R<17>, C(0)OR17, SR<17>, NH2, NHR<17>, N(R17)2, NHC(0)R<17>, C(0)NH2, C(0)NHR<17>, C(0)N(R17)2, NHS(0)R17 ili NHS02R<17>;
G1je R1B, OR1B, ili NHR1B;
gde R1B, ili supstituent na R<1B>, je supstituisan ili dodatno supstituisan sa S{0)2(OH), C{O)OR<50>OP(O)(OH){OH), C(O)R<50>OP(O)(OH)(OH), C{O)NH(R<50>)NH2, C(0)R<51>C(0)NR<50>; OR<50>P{O)(OH)(OH), OP{0)(OH)(OH), ili
OC(0)CH2OP(0)(OH)(OH);
svaki odR<1>i R<1B>nezavisno je R<2>,R<3>,R<4>ili R<5>;
R<1A>je Ci-C6-alkil, C3-C6-alkenil ili C3-C6-alkinii;
R2 je fenil koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<M>; R2Aje cikloalkan ili heterocikloalkan;
R<3>je heteroaril koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom iliR<3A>; R3A je cikloalkan ili heterocikloalkan;
R4 je cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil ili heterocikloalkenil, od kojih je svaki nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<4A>; R<4A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<5>je alkil, alkenil ili alkinil, od kojih je svaki nezavisno nesupstituisan, dodatno nesupstituisan, supstituisan ili dodatno supstituisan sa jednim ili dva ili tri nezavisno odabrana R<6>, NC{R6A)(R6<B>), R<7>, OR<7>, SR<7>, S(0)R<7>, S02R<7>, NHR<7>,N(R<7>)2, C(0)R<7>, C(0)NH2, C(0)NHR<7>, NHC(0)R<7>, NHS02R<7>, NHC(0)OR<1>, S02NH2, S02NHR<7>, S02N(R<7>)2, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR<7>, NHC(O)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NHR<1>, OH, (O), C(0)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ili I supstituenta;
R6 je C2-C5-spiroalkil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) ili N(CH3)2;
R<6A>i R<68>su nezavisno odabranid alkil ili, zajendo sa N za koji su vezani, R<5C>;
R<6C>je aziridin-1-il, azetidin-1-il, pirolidin-1-il ili piperidin-1-il, gde dvaki ima CH2 grupu nezamenjenu ili zamenjenu sa O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 ili NH; R7 je Rs, R9, R10 ili R11;
R8 je fenil koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<8A>; R<8A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R9 je heteroaril koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom iliR<9A>; R<9A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<10>je C3-Cio-cikloalkil ili C4-Cio-cikloalkenil, od kojih svaki ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene nezavisno odabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N i od kojih je svaki nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<10A>; R10A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<11>je alkil, alkenil ili alkinil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri nezavisno odabrana R<12>, OR<12>, NHR<12>, N(R<12>)2, C(0)NH2, C(0)NHR12, C(0)N(R<12>)2, OH, (O), C(0)OH, N3, CN, NH2, CF3lCF2CF3, F, Cl, Br ili I supstituenta; R12je R13, R14, R15 ili R16;
R13 je fenil koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili p<i3A.>pi3A jeCjk|oa|kan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R14 je heteroaril, od kojih je svaki nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R14A;R14A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<15>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken, od kojih je svaki nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<15>A;R15<A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R16je alkil, alkenil ili alkinil;
R17je R18, R19 R20ili R21;
R18 je fenil koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom iliR18A;R<18A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<19>je heteroaril koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<19A>; R19A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
Rzo je C3-C10-cikloalkil ili C4-Ci0-cikloalkenil, od kojih svaki ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene nezavisno odabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N i od kojih je svaki nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<20A>; R20Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<21>je alkil, alkenil ili alkinil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri nezavisno odabrana R<22>, OR<22>, NHR22, N(R<22>)2, C(0)NH2, C(0)NHR<22>, C(0)N(R<22>)2, OH, (O), C(0)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ili I supstituents; R22je R23, R24ili R25;
R<23>je fenil koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom iliR23A;R23A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R24 je heteroarene koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<24>A;R24A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R25 je C3-C6-cikloalkil ili C4-C6-cikloalkenil, od kojih svaki ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene nezavisno odabranim O, C{0), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02iliNHi jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N, od kojih je svaki nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<25>A;R25<A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R30 je cikloalkil ili cikloalkenil, od kojih svaki ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene nezavisno odabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S{0), SO2ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N i od kojih je svaki nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<30>A;R30<A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
gde R30 je supstituisan sa F, Cl, Br, I, CH2R37,CH(R<31>)(R<37>), C(R31)(R31A)(R3<7>), C{0)R<37>, OR<37>, SR<37>, S{0)R<37>, S02R<37>, NHR<37>ili N(R<32>)R<37>;
R31i R<31A>su nezavisno F, Cl, Br ili alkil ilizajdno su C2-C5-spiroalkil;
R<32>je R<33>, C(0)R33, ili C(0)OR33;
R33je R34 ili R35;
R<34>je fenil koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom, ili R34A. R34A je cjk|oa|kan cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R35 je alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa R<36>;
R<36>je fenil koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom iliR36A;R<36A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R37 jeR38, R<39>ili R<40>, od kojih je svaki supstituisan sa F, Cl, Br, I, R41,OR41,NHR<41>, N(R<41>)2, NHC(0)OR<41>, SR<41>, S(0)R<41>ili S02R<41>;
R38 je fenil koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R3BA.p3<iA>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikioalken;
R<3S>je heteroaril koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<39A>; R<3>9Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<40>je C3-Ce-cikloalkil ili C4-C8-cikloalkenil, od kojih svaki ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene nezavisno odabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N i od kojih je svaki nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<4>0A;R40Acikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R41 je R42, R43, R44 ili R45;
R42 je fenil koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<4>2A.R"<2A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R43 je heteroaril koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom Hl R<4>3A. p4<3A>jeCjkioalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R44 je C3-C9-cikloalkil ili C4-C7-cikloalkenil, od kojih svaki ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene nezavisno odabranim O, C{0), CNOH, CNOCH3, S, S{0), S02 ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N i od kojih je svaki nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<44>A;R44<A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R45 je alkil, alkenil ili alkinil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva nezavisno odabrana R<46>, OR<46>,NHR<46>, N{R<46>)2, C(0)NH2, C(0)NHR<46>, C(0)N(R<45>)2, OH, (O), C(0)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ili i supstituenta; R46je R47, R48ili R49;
R47 je fenil koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili p47A.R4<7A>je cjkloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<48>je heteroaril ili R48A;R48A je cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil ili heterocikloalkenil;
R49 je C3-C6-cikloalkil ili C4-C6-cikloalkenil, od kojih svaki ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene nezavisno odabranim O, C{0), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N i od kojih je svaki nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R49A;R<49A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
pri čemu su grupe označene sa R<2>, R<2A>, R3,R3<A>, R<4>, R<4>A,R<5>, R5C,R<8>, R8<A>,R9,R<9A>, p10p10Ap13p13AR<1>4p14AR15p15AR18f^<1>SAR19p^19AR20p20AR23R23A R24R24A,R25,R25A,R30R30A,R31iR31<A>zajedno sa, R34,R34A,R3<6>R36A,R38, R38A,R39, R39A R40 R40A R42 R42A R43 R43A R44 R44A R47 R47A p48 R48AR49jR4<9>A guneavisno nesupstituisane, dalje nesupstituisane, supstituisane ili dodatno supstituisane sa jednim ili dva ili tri ili četiri ili pet nezavisno odabrana R<50>, OR<50>, SR<60>, S(0)R<50>, S02R<50>. C(0)R<50>, CO{O)R<S0>, OC(O)R<S0>, OC{O)OR<S0>, NH2,<N>HR<50>, N(R<50>)2, C(0)NH2, C(0)NHR<50>, C(O)N{R<50>)2, C(0)NHOH, C{0)NHOR<50>, C(0)NHS02R<50>, C<0)NR<55>S02R<50>, S02NH2, S02NHR<50>, SO2N(R<50>)2, CF3, CF2CF3, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR<50>, C(N)N(R<50>)2, OH, (0), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ili I supstituenta;
R50je R51, R52, R53ili R54;
R<51>je fenil koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom iliR5ib. rsib jeCjk|oa|kan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<52>je heteroaril;
R53 je C3-C6-cikloalkil ili C4-C6-cikloalkenil, od kojih svaki ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene nezavisno odabranim O, C(0), CNOH, CNOCH3, S, S(0), S02ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N i od kojih je svaki nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<53B>;
gde R53B je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R54 je alkil, alkenil ili alkinil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri nezavisno odabranaR55,OR55, SR<55>, S(0)R<55>, S02R<55>, NHR<55>, N(R<55>)2, C(0)R<55>, C(0)NH2, C(0)NHR<S5>, NHC(0)R<55>, NHS02R<55>, NHC(0)OR<55>, S02NH2, S02NHR<55>, S02N(R<55>)2, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR<55>, OH, (O), C(0)OH, (O). N3, CN, NH2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ili I supstituenta;
R<55>, je alkil, alkenil, alkinil, fenil, heteroaril ili R<56>;
pri čemu alkil, alkenil i alkinil su nesupstituisani ili supstituisani sa OCH3; i R<56>je C3-C8-cikloalkil ili C4-Ce-cikloaikenil, od kojih svaki ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene nezavisno odabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N.
U jednoj realizaciji Formule (I);
A<1>je C(A<2>);
A2 je H;
D1 je H;
E<1>je H;
Y<1>je N02;
G1 je R1B OR1B ili NHR<1B>;
gde R<1B>ili supstituent na R1B je supstituisan ili dodatno supstituisan sa
OP(0)(OH){OH);
svaki od R1 i R<1B>su nezavisno R<5>;
R<s>je alkil, koji je nezavisno dodatno nesupstituisan, ili supstituisan sa R<7>;
R7 je R10;
R10 je C3-Cio-cikloalkil, od kojih svaki ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene iii zamenjene nezavisno odabranim O;
R30 je cikloalkil ili cikloalkenil, od kojih svaki ima jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N;
gde R30 je supstituisan sa CH2R<37>;
R37 jeR40, od kojih je svaki supstituisan sa R<41>;
R<40>je C4-C8-cikloalkenil;
R41 je R42;
R<42>je fenil;
gde su grupe označene kao R<10>, R40 i R4<2>nezavisno nesupstituisanr, dodatno nesupstituisanr, supstituisanr ili dodatno supstituisane sa jednim ili dva ili tri ili četiri ili pet nezavisno odabranaR50,OR50,F, Cl, Br ili I supstituenta;
R50, je R54; i
R54 je alkil.
[0060]U sledećoj realizaciji Formule (I); A1 je C{A<2>); i A<2>je H. I narednoj realizaciji Formule (I); A<1>je C(A<2>); A2 je H; i D<1>je H. U sledećoj realizaciji Formule (I); A<1>je C(A<2>); A<2>je H; D<1>je H; i E<1>je H. In U narednoj realizaciji Formule (I); A<1>je C(A<2>); A<2>je H; D<1>je H; E<1>je H; i Y<1>je N02,
[0061]U jednoj realizaciji Formule (I); G<1>je R<1B>, OR1B, ili NHR<1B>. U sledećoj realizaciji Formule (I); A<1>je C(A<2>); A<2>je H; D<1>je H; E<1>je H; Y<1>je N02; i G<1>je R<1B>, OR<1B>, ili NHR<1B>.
[0062]U jednoj realizaciji Formule (I); G<1>je R<1S>, OR1B, ili NHR<1B>; gde R1B, ili supstituent na R<1B>, je supstituisan ili dodatno supstituisan sa OP(0)(OH)(OH). U narednoj realizaciji Formule (I); A<1>je C(A<2>);A2 je H; D<1>je H; E<1>je H; Y<1>je N02; iG<1>je R<1B>, OR1B, ili NHR1B;gde R<1B>, ili supstituent na R<18>, je supstituisan ili dodatno supstituisan sa OP(0)(OH)(OH).
[0063]Sledeća realizacija odnosi se na jedinjenja Formule (I) : 3-[(4-{[4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]-2,2-dimetilpropil dihidrogen fosfat; trans-4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenoksi)metil]cikloheksil dihidrogen fosfat; i njihove terapeutski prihvatljive soli i metabolite.
[0064]Jedna realizacija predmetnog pronalaska, odnosi se na jedinjenja ili terapeutski prihvatljive soli, koje su korisne kao selektivni inhibitori jednog ili više članova familije anti-apoptotičnih proteina, pri čemu jedinjenja imaju Formulu (II)
gde
A<1>je N ili C(A<2>);
A2 je H, R\ OR', SR<1>, S(0)R<1>, S02R<1>, C(0)R<1>, C(0)OR<1>, OC(0)R<1>, NHR<1>, N(R<1>)2, C(0)NHR<1>, C(0)N(R<1>)2, NHC(0)R<1>, NR<1>C(0)R<1>, NHC(0)OR<1>, NR<1>C(0)OR<1>, NHC{0)NH2, NHC(0)NHR<1>, NHC(0)N(R<1>)2, NR<1>C(0)NHR<1>, NR<1>C(0)N(R<1>)2lS02NH2, S02NHR<1>, S02N(R<1>}2, NHS02R<1>, NR<1>S02R<1>, NHS02NHR<1>, NHS02N{R<1>)2, NR<1>S02NHR<1>, NR<1>S02N(R<1>)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR<1>, C(0)NHS02R<1>, C(NH)NH2, C(NH)NHR<1>, C(NH)N{R<1>)2NHS02NHR1, NHS02N(CH3)R<1>, N(CH3)S02N(CH3)R<1>, F, Cl, Br,I,CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2ili C(0)OR<1A>;
B<1>je H, R\ OR',SR<1>, S(0)R<1>, S02R\ C(0)R1, C(0)OR\ OC(0)R<1>, NHR<1>, N(R<1>)2, C(0)NHR\ C(0)N{R<1>)2, NHC(0)R<1>, NR<1>C{0)R<1>, NHC(0)OR<1>, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR<1>, NHC(0)N(R<1>)2, NR<1>C(0)NHR<1>, NR<1>C(0)N(R<1>)2, S02NH2, S02NHR<1>, S02N{R<1>)2, NHS02R<1>, NR<1>S02R<1>, NHS02NHR<1>, NHS02N(R<1>)2, NR<1>S02NHR<1>, NR<1>S02N(R<1>)2, C{0)NHNOH, C(0)NHNOR<1>, C(0)NHS02R<1>, C(NH)NH2, C(NH)NHR<1>, C(NH)N(R<1>)2NHS02NHR<1>, NHS02N(CH3)R<1>, N(CH3)S02N(CH3)R<1>, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 ili C(0)OR<1A>;
D<1>je H, R<1>, OR',SR<1>, S(0)R<1>, S02R1, C(0)R<1>, C(0)OR<1>, OC(0)R<1>, NHR1,<N>(R<1>)2, C(0)NHR<1>, C(0)N(R<1>)2, NHC(0)R<1>, NR<1>C(0)R<1>, NHC(0)OR<1>, NR<1>C(0)0R<1>, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR<1>, NHC(0)N(R<1>)2, NR<1>C(0)NHR<1>, NR<1>C(0)N(R<1>)2, S02NH2, S02NHR<1>, S02N(R<1>)2, NHS02R<1>, NR<1>S02R<1>, NHSO2NHR<1>, NHS02N(R<1>)2, NR<1>S02NHR<1>, NR<1>S02N(R<1>)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR<1>, C(0)NHS02R\ C(NH)NH2, C(NH)NHR<1>, C(NH)N(R<1>)2NHS02NHR<1>, NHS02N(CH3)R<1>, N(CH3)S02N(CH3)R<1>, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 ili C(0)OR<1A>;
E<1>je H, R<1>, OR1, SR1, S(0)R<1>, S02R1, C{0)R<1>, C(0)OR<1>, OC(0)R<1>, NHR1,<N>(R<1>)2, C(0)NHR<1>, C(0)N{R<1>)2, NHC(0)R<1>, NR<1>C(0)R<1>, NHC(0)OR<1>, NR<1>C{0)OR<1>, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR<1>, NHC(0)N(R<1>)2, NR<1>C(0)NHR<1>, NR<1>C(0)N(R<1>)2, S02NH2, S02NHR<1>, S02N(R<1>)2, NHS02R<1>, NR<1>S02R<1>, NHS02NHR1, NHS02N(R<1>)2, NR<1>S02NHR<1>, NR<1>S02N(R<1>)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR<1>, C(0)NHS02R<1>, C(NH)NH2, C(NH)NHR<1>, C(NH)N{R<1>)2NHS02NHR<1>, NHS02N(CH3)R<1>,-N(CH3)S02N(CH3)R\ F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 ili C(0)OR1A; i
Y<1>je H, CN, N02, C(0)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R<17>, OR<17>, C(0)R<17>, C(0)OR17, SR17, NH2, NHR17, N(R<17>)2, NHC(0)R17, C(0)NH2, C(0)NHR<17>, C{0)N(R<17>)2, NHS(0)R<17>ili NHS02R<17>;
G1 je R1B, OR1B, iliNHR<16>;
gde R1B, ili supstituent na R<1B>, je supstituisan ili dodatno supstituisan sa S(0)2(OH), C(0)0R<5>°0P(0)(0H)(0H), C(O)R<50>OP(O)(OH){OH), C(O)NH(R50)NH2, C(O)R<50>C{O)NR<50>; OR<50>P(O)(OH)(OH), OP(0)(OH)(OH), ili OC(0)CH2OP(0)(OH){OH);
svaki od R<1>i R<18>su nezavisno R2R<3>, R4 ili R<5>;
R<1A>je d-Cg-alkil, C3-C6-aikenil ili C3-C6-alkinil;
R<2>je fenil koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<2A>;R<2A>je cikloalkan ili heterocikloalkan;
R<3>je heteroaril koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom iliR<3A>; R<3A>je cikloalkan ili heterocikloalkan;
R4 je cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil ili heterocikloalkenil, od kojih je svaki nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<4A>; R<4A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<5>je alkil, alkenil ili alkinil, od kojih je svaki nezavisno nesupstituisan, dodatno nesupstituisan, supstituisan ili dodatno supstituisan sa jednim iii dva ili tri nezavisno odabrana R<6>,NC(R6A)(R<6B>), R<7>, OR<7>, SR<7>, S(0)R<7>, S02R<7>, NHR<7>, N(R<7>)2, C(0)R<7>, C{0)NH2, C(0)NHR<7>, NHC(0)R<7>, NHS02R<7>, NHC(0)OR<7>, S02NH2, S02NHR<7>, S02N(R<7>)2, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR<7>, NHC(0)CH{CH3)NHC(0)CH{CH3)NH2, NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NHR<1>, OH, (OJ, C{0)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ili I supstituenta;
R6 je C2-C5-spiroalkil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) ili N(CH3)2;
R<6A>j R<6B>S(J nezavjsno odabrani alkil ili, zajedno sa N za koji su vezani, R<6C>;
R<6C>je aziridin-1-il, azetidin-1-il, pirolidin-1-il ili piperidin-1-il, svaki sa jednom CH2grupom koja je nezamenjena ili zamenjena sa O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 ili NH;
R7je R8, Rs, R10 ili R11;
R<8>je fenil koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<8A>; R<SA>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<9>je heteroaril koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom iliR<9A>; R<9A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R10 je C3-C10-cikloalkil ili C4-Ci0-cikloalkenil, od kojih svaki ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene nezavisno odabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N i od kojih je svaki nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<10A>; R10A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<11>je alkil, alkenil ili alkinil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri nezavisno odabrana R<12>, OR<12>, NHR<12>, N(R<12>)2, C(0)NH2, C(0)NHR<12>, C(0)N(R<12>)2, OH, (O), C(0)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ili I supstituents; R12je R13, R14, R15ili R16;
R13 je fenil koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom iliR13A;R13A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<14>je heteroaril, od kojih je svaki nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<14>A;R14A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<15>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken, od kojih je svaki nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<15>A;R15<A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R16je alkil, alkenil ili alkinil;
R17je R18, R19, R20ili RZ1;
R1B je fenil koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom iliR18A;R1<SA>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<19>je heteroaril koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom iliR19A;R<1>9Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R20 je C3-Cio-cikloalkil ili C4-Ci0-cikloaikenil, od kojih svaki ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene nezavisno odabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N i od kojih je svaki nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<20A>; R20A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<21>je alkil, alkenil ili alkinil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri nezavisno odabrana R<22>, OR<22>, NHR22, N(R<22>)2, C(0)NH2, C(0)NHR<22>, C(0)N(R<22>)2, OH, (O), C(0)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ili I supstituenta; R22je R23, R24 ili R25;
R23 je fenil koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom iliR2<3>A; R<23>Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<24>je heteroarene koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<24>A; R24A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R25 je C3-Cs-cikloalkil ili C4-C6-cikloalkenil, od kojih svaki ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene nezavisno odabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S{0), S02 ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N i od kojih je svaki nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom iliR25A; R25Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<30>je cikloalkil ili cikloalkenil, od kojih svaki ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene nezavisno odabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N i od kojih je svaki nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<30>A;R30A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
gde R30 je supstituisan sa F, Cl, Br, I, CH<2>R<37>, CH(R<3>1)(R37), C{R3<1>)(R31A)(R37}, C{0)R<37>, OR<37>, SR<37>, S(0)R<37>, S02R<37>, NHR<37>ili N(R<32>)R<37>;
R<3i>j R3m su nezavjsno p q|<g>r j|i a|kii j|j su zajedno i čine C2-C5-spiroalkil;
R32 je R<33>, C(0)R<33>, ili C(0)OR<33>;
R33 je R34 ili R35;
R<34>je fenil koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom, ili R<3>4A.R34Aje Cjk)oalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R35 je alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa R<36>;
R<36>je fenil koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<3>6A.R36A jecjk|oa|kan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<37>jeR38, R<39>ili R<40>, od kojih je svaki supstituisan sa F, Cl, Br, I, R41,OR41,NHR<41>, N{R<41>)2, NHC{0)OR<41>, SR<41>, S(0)R<41>ili SOzR<41>;
R<38>je fenil koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R38A.R38A je cjk|oa|kan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<39>je heteroaril koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<39A>; R<3>9Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<40>je C3-C8-cikloalkil ili C4-Ce-cikloalkenii, od kojih svaki ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene nezavisno odabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N i od kojih je svaki nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<4>0A;R40Acikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<41>jeR43,R43,R4<4>iliR<45>;
R42 je fenil koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<42A.><p42A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<43>je heteroaril koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<43A>; R<43A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R44 je C3-C9-cikloalkil ili C4-C7-cikloalkenil, od kojih svaki ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene nezavisno odabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N i od kojih je svaki nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<44>A;R44A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R45 je alkil, alkenil ili alkinil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva nezavisno odabrana R<46>, OR<46>, NHR46, N(R<46>)2, C(0)NH2, C(0)NHR<46>, C(0)N(R<46>)2, OH, (O), C(0)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ili I supstituenta; R46je R47, R48 ili R49;
R<47>je fenil koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom iliR47<A.><p47A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<48>je heteroaril ili R<4>eA;R48A je cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil ili heterocikloalkenii;
R<49>je C3-C6-cikloalkil ili C4-C6-cikloalkenil, od kojih svaki ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene nezavisno odabranim 0, C(0), CNOH, CNOCH3, S, S(0), S02ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N i od kojih je svaki nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<4>9A;R49Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
gde su ostaci obeleženi kao R<2>, R<2*>, R<3>, R3A, R<4>, R4A,R<6>,R6C,R<8>, R8A,R<9>,R9A,R10, p10A p13 p13Ap14p14A p15p15Ap18 p18A p19p19A p20 p20A p23 p23Ap24p24AR25,R25A,R30,R30A,R31andR31A uzeti zajedno, R34,RMA,R36,R36A,R38, R38A,R39,R39A,R40,R40A,R42,R42A,R43,R43A,R44, R44A,R47,R47A,R48,R48A,R49iR49Anezavisno su nesupstituisani, dodatno nesupstituisani, supstituisani ili dodatno supstituisani sa jednim ili dva ili tri ili četiri ili pet nezavisno odabrana R<50>, OR<50>, SR<50>, S(0)R<50>, SO2R<E0>, C(0)R<50>, CO(0)R<50>, OC(0)R5° OC(0)OR<50>, NH2, NHR<50>, N(R<50>)2, C(0)NH2, C(0)NHR<50>, C(O)N(R<50>)2, C(0)NH0H, C(0)NHOR<50>, C(0)NHS02R<50>, C(0)NR<55>S02R<50>, S02NH2, S02NHR<50>, SO2N(R<50>)2, CF3, CF2CF3, C{0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR<50>, C(N)N(R<50>)2, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ili I supstituenta;
R5Cje R51,R52, R53 ili R54;
R<51>je fenil koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<51B.>R<5iB>je cik|oa|kan cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R52 je heteroaril;
R53 je C3-C6-cikloalkil ili C4-C6-cikloalkenil, od kojih svaki ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene nezavisno odabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(0), S02 ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N i od kojih je svaki nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<53B>;
gde R53B je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R54 je alkil, alkenil ili alkinil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri nezavisno odabranaR55,OR55,SR<55>, S(0)R<55>, S02R<55>, NHR<55>, N{R55)2, C(0)R<55>, C(0)NH2, C(0)NHR<55>, NHC(0)R<55>, NHSOzR<55>, NHC(0)OR<55>, S02NH2, SO2NHR<55>, S02N(R<55>)2, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR<55>, OH, (O), C(0)0H, (O), N3, CN, NH2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ili I supstituenta;
R55 je alkil, alkenil, alkinil, fenil, heteroaril ili R<56>;
gde alkil, alkenil i alkinil su nesupstituisan ili supstituisan sa OCH3; i R56 je C3-C8-cikloalkil ili C4-C6-cikloalkenil, od kojih svaki ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene nezavisno odabranim O, C(0), CNOH, CNOCH3, S, S(0), S02ili NH ijednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N.
[0065]U jednoj realizaciji Formule (II);
A<1>je C{A<2>);
A2 je H;
B1 je OR1, ili NHR<1>;
D1 je H;
E<1>je H;
Y<1>je N02;
G1 je R1B, OR1B, ili NHR1B;
gde R<1B>, ili supstituent na R<1B>, je supstituisan ili dodatno supstituisan sa
OP(0)(OH)(OH);
svaki od R1 i R<1B>nezavisno je R<5>;
R<5>je alkil, koji je nezavisno dodatno nesupstituisan, ili supstituisan sa R<7>;
R7je R10;
R10 je C3-Cio-cikloalkil, od kojih svaki ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene nezavisno odabranim O;
R30 je cikloalkil ili cikloalkenil, od kojih svaki ima jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N;
gde R30 je supstituisan sa CH2R<37>;
R37 je R<40>, od kojih je svaki supstituisan saR41;
R40 je C4-CB-cikloalkenil;
R<41>jeR<42>;
R4Z je fenil;
gde grupe označene kao R<1D>, R<4C>i R<42>su nezavisno nesupstituisane , dodatno nesupstituisane, supstituisane ili dodatno supstituisane sa jednim ili dva ili tri ili četiri ili pet nezavisno odabrana R<50>, OR50,F, Cl, Br ili I supstituenta;
R50je R54; i
R54je alkil.
[0066]U narednoj realizaciji Formule (II); A<1>je C(A<2>): i A2 je H. U sledećoj realizaciji Formule (II); A1 je C(A<2>); A2 je H; i B<1>je OR', ili NHR<1>U narednoj realizaciji Formule (II); A<1>jeC(A<2>);A2 je H; B<1>je OR', ili NHR<1>;i<D1>je H. U sledećoj realizaciji Formule (II); A1 je C(A2); A2 je H; B1 je OR', ili NHR<1>; D1 je H; i E1 je H. U sledećoj realizaciji Formule (II); A<1>je C(A<2>); A<2>jeH; B<1>jeOR', ili NHR<1>; D<1>je H; E<1>je H; i Y<1>je N02,
[0067]U jednoj realizaciji Formule (II); G<1>je R<1B>, OR1B, ili NHR<1B>. I narednoj realizaciji Formule (II); A1 je C(A2); A2 je H; B1 je OR', ili NHR<1>; D1 je H; E1 je H; Y1 je N02;iG1je R1B, OR1B ili NHR1B.
[0068]U jednoj realizaciji Formule (II); G<1>je R<1B>, OR<1B>, ili NHR<1B>; gde R1B, ili supstituent na R<1B>, je supstituisan ili dodatno supstituisan sa OP(0)(OH)(OH). U sledećoj realizaciji Formule (II); A<1>je C(A<2>); A2 je H; B<1>je OR<1>ili NHR<1>;<D1>je H; E<1>je H; Y<1>je N02; i G<1>jeR1B, OR<1B>, ili NHR<1B>; gdeR18ili supstituent na R<1B>, je supstituisan ili dodatno supstituisan sa OP(0)(OH)(OH).
[0069]Jedna realizacija pronalaska, odnosi se na na jedinjenja ili terapeutski prihvatljive soli, koji su korisni kao selektivni inhibitori jednog ili više članova familije anti-apoptotičnih proteina, gde jedinjenja imaju Formulu (III)
u kojoj
A<1>je N ili C(A<2>);
A2 je H, R1, OR', SR1, S(0)R<1>, S02R<1>, C(0)R<1>, C(0)OR<1>, OC(0)R<1>, NHR1, N(R<1>)2, C(0)NHR<1>, C(0)N(R<1>)2, NHC(0)R<1>, N<R1>C(0)R<1>, NHC(0)OR<1>, NR<1>C(0)OR<1>, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR<1>, NHC(0)N(R<1>)2, NR<1>C(0)NHR<1>, NR<1>C(0)N(R<1>)2, S02NH2, S02NHR<1>, S02N(R<1>)2, NHS02R<1>, NR<1>S02R<1>, NHS02NHR<1>, NHS02N(R<1>)2, NR<1>S02NHR<1>, NR<1>S02N(R<1>)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR<1>, C(0)NHS02R<1>, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R<1>)2NHS02NHR<1>, NHS02N(CH3)R<1>, N(CH3)S02N(CH3)R<1>, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 ili C(0)OR<1A>;
B<1>je H, R<1>, OR', SR1, S(0)R<1>, S02R<1>, C(0)R<1>, C(0)OR<1>, OC(0)R<1>,NHR<1>, N(R<1>)2, C(0)NHR<1>, C(0)N(R<1>)2, NHC(0)R<1>, NR<1>C(0)R<1>, NHC(0)OR<1>, NR<1>C(0)OR<1>, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR<1>, NHC(0)N(R<1>)2, NR<1>C(0)NHR<1>, NR<1>C(0)N(R<1>)2l S02NH2, S02NHR<1>, S02N(R<1>)2, NHS02R<1>, NR<1>S02R<1>. NHS02NHR<1>, NHS02N(R<1>)2, NR<1>S02NHR<1>, NR<1>S02N(R<1>)2, C(O)NHN0H, C(0)NHNOR<1>, C(0)NHS02R<1>, C(NH)NH2, C(NH)NHR<1>, C(NH)N(R<1>)2NHS02NHR<1>, NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R<1>, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 ili C(0)OR<1A>;
D<1>je H, R<1>, OR', SR<1>, S(0)R<1>, S02R1, C(0)R<1>, C(0)OR<1>, OC(0)R<1>, NHR<1>, N(R<1>)2, C(0)NHR<1>, C(0)N(R<1>)2, NHC(0)R<1>, NR<1>C(0)R<1>, NHC(0)0R\ NR<1>C(0)OR<1>, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR<1>, NHC(0)N(R<1>)2, NR<1>C(0)NHR<1>, NR<1>C(0)N(R<1>)2, S02NH2, S02NHR<1>, S02N(R<1>)2, NHS02R<1>, NR<1>S02R<1>, NHS02NHR<1>, NHS02N(R<1>)2, NR<1>S02NHR<1>, NR'SO^R1);,, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR<1>, C(0)NHS02R<1>, C(NH)NH2, C(NH)NHR<1>, C(NH)N(R<1>)2NHS02NHR<1>, NHS02N(CH3)R<1>, N(CH3)S02N(CH3)R\ F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C{0)NH2 ili C(0)OR<1A>;
E<1>je H, R\ OR', SR1, S(0)R<1>, S02R<1>, C(0)R<1>, C(0)OR\ 0C(O)R<1>,NHR<1>,N{R<1>)2, C(0)NHR<1>, C(0)N(R<1>)2, NHC(0)R<1>, NR<1>C(0)R<1>, NHC(0)OR<1>, NR<1>C(0)OR<1>, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR<1>, NHC(0)N(R<1>)2, NR<1>C(0)NHR<1>, NR<1>C(0)N(R<1>)2, S02NH2, S02NHR<1>, S02N(R<1>)2, NHS02R<1>, NR<1>S02R<1>, NHS02NHR<1>, NHS02N(R<1>)2, NR<1>S02NHR<1>, NR<1>S02N(R<1>)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR<1>, C(0)NHS02R<1>, C(NH)NH2, C(NH)NHR\ C(NH)N(R<1>)2NHS02NHR<1>, NHS02N{CH3)R<1>,. N(CH3)S02N(CH3)R<1>, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C{0)H, CHNOH, CH(N0CH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2ili C(0)OR1A;i
Y<1>je H, CN, N02, C(0)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17,OR17, C(0)R17, C(0)OR<17>, SR<17>, NH2, NHR<17>, N(R<17>)2, NHC(0)R<17>, C(0)NH2, C(0)NHR<17>, C(0)N(R<17>)2, NHS(0)R<17>ili NHS02R<17>;
G1 je R1B, OR<1B>, ili NHR<1B>;
gdeR<1B>, ili supstituent na R<1B>, je supstituisan ili dodatno supstituisan sa S(0)2(OH), C(O)OR<50>OP(O)(OH)(OH), C(O)R<50>OP(O)(OH){OH), C(O)NH(R<50>)NH2, C(O)R<50>C(O)NR<50>; OR<50>P(O)(OH)(OH), OP(0)(OH)(OH), ili
OC(0)CH2OP(O){OH)(OH);
svaki odR1 i R<1S>su nezavisno R<2>,R<3>, R4 iliR<5>;
R1A je C^Ce-alkil, C3-C6-alkenil ili C3-Cs-alkinil;
R<2>je fenil koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<2A>; RM je cikloalkan ili heterocikloalkan;
R3 je heteroaril koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom iliR<3A>; R<3A>je cikloalkan ili heterocikloalkan;
R<4>je cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil ili heterocikloalkenil, od kojih je svaki nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<4A>; R<4A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R5 je alkil, alkenil ili alkinil, od kojih je svaki nezavisno nesupstituisan, dodatno nesupstituisan, supstituisan ili dodatno supstituisan sa jednim ili dva ili tri nezavisno odabrana R<6>, NC{R6A)(R6<B>), R<7>, OR<7>, SR<7>, S(0)R<7>, S02R<7>, NHR<7>,N{R<7>)2, C{0)R<7>, C(0)NH2, C(0)NHR<7>, NHC(0)R<7>, NHS02R<7>, NHC(0)OR<7>, S02NH2, S02NHR<7>, S02N(R<7>)2, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR<7>, NHC(0)CH{CH3)NHC(0)CH(CH3)NH2, NHC(0)CH(CH3)NHC{0)CH(CH3)NHR<1>, OH, (O), C(0)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ili I supstituenta;
R<s>je C2-C5-spiroalkil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br,I,NH2, NH(CH3) ili N(CH3)2;
R6Ai R<6B>su nezavisno odabrani od alkila ili, zajedno sa N za koji su vezani, R<6C>;
R<6C>je aziridin-1-il, azetidin-1-il, pirolidin-1-il ili piperidin-1-il, gde svaki ima jedan CH2ostatak nezamenjen ili zamenjen sa 0, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 ili NH; R7je R8, R9 R10 ili R11;
R<s>je fenil koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<BA>; R<SA>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R9 je heteroaril koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom iliR<9A>; R<9A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R10 je C3-Cio-cikloalkil ili C4-Cio-cikloalkenil, od kojih svaki ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene nezavisno odabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N i od kojih je svaki nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<10A>; R<10A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<11>je alkil, alkenil ili alkinil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri nezavisno odabrana R<12>, OR<12>, NHR<12>, N(R<12>)2, C(0)NH2, C(0)NHR<12>, C(0)N(R<12>)2, OH, (O), C(0)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ili I supstituenta; R12je R13, R14, R15ili R16;
R<13>je fenil koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili pi3A. pi<3A>je cjk|oa|kanicikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R14 je heteroaril, od kojih je svaki nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<14>A;R14A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R15 je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken, od kojih je svaki nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<1>5A;R15A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R16 je alkil, alkenil ili alkinil;
R17je R18, R19 R20ili R21;
R<18>je fenil koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili pie<A.><pi8A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<19>je heteroaril koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<19A>; R<1>9Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R20 je C3-Cio-cikloalkil ili CrCio-cikloalkenil, od kojih svaki ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene nezavisno odabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N i od kojih je svaki nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<20A>; R<20A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<21>je alkil, alkenil ili alkinil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri nezavisno odabranaR<2>2, OR<22>, NHR<22>, N(R<22>)2, C(0)NH2, C(0)NHR22, C(0)N(R<22>)2, OH, (O), C(0)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ili I supstituenta; R22 je R23, R24 ili R25;
R23 je fenil koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili p23A. R23A je Cjk|oa|kan cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<24>je heteroarene koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<24>A;R24<A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<25>je C3-C6-cikloalkil ili C4-C6-cikloalkenil, od kojih svaki ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene nezavisno odabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S{0), S02 ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N i od kojih je svaki nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<2>5A;R2BAje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<30>je cikloalkil ili cikloalkenil, od kojih svaki ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene nezavisno odabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N i od kojih je svaki nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<30>A;R30<A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
Gde R30 je supstituisan sa F, Cl, Br, I, CH2R37,CH(R<31>)(R<3>7), C(R<31>)(R31A)(R<37>), C(0)R<37>, OR<37>, SR<37>, S(0)R<37>, S02R<37>, NHR<37>ili N{R<3>2)R37;
R31i R<31A>nezavisno su F, Cl, Br ili alkil ili su uzeti zajedno i ona su C2-C5-spiroalkil; R<32>je R<33>, C(0)R<33>, ili C(0)OR<33>;
R<33>je R<34>ili R<35>;
R<34>je fenil koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom, iliR34A;R3<4A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R35 je alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa R<36>;
R<36>je fenil koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom iliR36A;R36A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<37>jeR38, R<39>ili R<40>, od kojih je svaki supstituisan sa F, Cl, Br, I, R<41>, OR41, NHR<41>, N(R<41>)2, NHC(0)OR<41>, SR<41>, S(0)R<41>ili S02R<41>;
R<3S>je fenil koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili<p3SA.><p3iA>je cjkioa|kan cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R39 je heteroaril koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom iliR39A;R<3>9Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R40 je C3-Ce-cikloalkil ili C4-C8-cikloalkenil, od kojih svaki ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene nezavisno odabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N i od kojih je svaki nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<4>DA;R40Acikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<41>jeR42,R43,R4<4>iliR<45>;
R42 je fenil koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom iliR42A;R<42A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<43>je heteroaril koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<43A>; R<4>3Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<44>je C3-C9-cikloalkil ili C4-C7-cikloalkenil, od kojih svaki ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene nezavisno odabranim O, C{0), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N i od kojih je svaki nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<4>4A;R44A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R45 je alkil, alkenil ili alkinil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva nezavisno odabrana R<46>, OR<46>, NHR<46>, N(R<45>)2, C(0)NH2, C(0)NHR<46>, C(0)N(R<46>)2, OH, (O), C(0)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ili I supstituenta; R<46>je R47,R4<8>ili R<49>;
R<47>je fenil koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili<p4?A>. p4?A je cjkloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R48 je heteroaril ili R<4>8A;R48A je cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil ili heterocikloalkenil;
R49 je C3-C6-cikloalkil ili C4-C6-cikloalkenil, od kojih svaki ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene nezavisno odabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N i od kojih je svaki nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<49>A;R49A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
pri čemu grupe koje su označene kao R<2>, R<2A>, R3,R3<A>, R<4>, R<4A>, R<6>, R6C,R<8>,R8A, R9 p9A p10 plOA p13 p13A pl4p14A p15 p15A p16 p18A pl9 p19A p20 p2QA p23 p23AR24,R24A,R2<5>, R25A,R30,R30A,R31iR31A zajedno,R34,R34A,R36, R36AR38, R38A,R39, p39A p40 p40A p42 p42A p43 p43A p44 p44A p47 p47A p48 p48A p49jp49Asunezavisno nesupstituisane, dodatno nesupstituisane, supstituisane ili dalje supstituisane sa jednim ili dva ili tri ili četiri ili pet nezavisno odabrana R<50>, OR<50>, SR<50>, S(0)R<50>, S02R<5>°, C(0)R<50>, CO(0)R<5>°, OC(0)R<5>°, OC(0)OR<5>°, NH2, NHR<50>, N(R<50>)2, C(0)NH2, C(0)NHR<50>, C(O)N(R<50>)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR<50>, C(0)NHS02R<50>, C(0)NR<55>S02R<50>, S02NH2, S02NHR<5>°, SO2N(R<50>)2, CF3, CF2CF3rC(0)H, C(0)0H, C(N)NH2, C(N)NHR<50>, C(N)N(R<50>)2, OH, (0), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, 0CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ili I supstituenta;
R50je R51, R52, R53ili R54;
R<51>je fenil koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<S1>B;R51B je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<sz>je heteroaril;
R53 je C3-C6-cikloalkil ili C4-C6-cikloalkenil, od kojih svaki ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene nezavisno odabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N,i od kojih je svaki nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<53B>;
gde R<53B>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<54>je alkil, alkenil ili alkinil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri nezavisno odabranaR55,OR55,SR<55>, S(0)R<55>, S02R<55>, NHR<65>, N(R<55>)2, C(0)R<55>, C{0)NH2, C(0)NHR<55>, NHC(0)R<55>, NHS02R<55>, NHC(0)OR<55>, S02NH2, S02NHR<55>, S02N(R<55>)2, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR<55>, OH, (O), C(0)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ili I supstituenta;
R<55>je alkil, alkenil, alkinil, fenil, heteroaril ili R<56>;
gde su alkil, alkenil i alkinil nesupstituisani ili supstituisani sa OCH3; i R56 je C3-Cs-cikloalkil ili C4-C6-cikloalkenil, od kojih svaki ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene nezavisno odabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02iliNHi jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N.
[0070]U jednoj realizaciji Formule (III);
A<1>je C(A<2>);
A2 je H;
B1 je OR1, ili NHR<1>;
D<1>je H;
E1 jeH;
Y<1>je N02;
G1 je R1B, OR<1B>, ili NHR<1B>;
gde R1B ili su<p>stituent na R<1B>, je supstituisan ili dodatno supstituisan sa
OP(0)(OH)(OH);
svaki od R<1>i R<1B>nezavisno je R<5>;
R<5>je alkil, koji je nezavisno dodatno nesupstituisan, ili supstituisan sa R<7>;
R7je R10;
R10 je C3-C10-cikloalkil, od kojih svaki ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene nezavisno odabranim O;
R30 je cikloalkil ili cikloalkenil, od kojih svaki ima jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N;
gde R<30>je supstituisan sa CH2R<37>;
R<37>je R<40>, od kojih je svaki supstituisan saR41;
R40 je C4-CB-cikloalkenil;
R41 je R42;
R42 je fenil;
pri čemu su ostaci označeni sa R<1D>, R<4C>i R4<2>nezavisno nesupstituisani, dodatno nesupstituisani, supstituisani ili dalje supstituisani sa jednim ili dva ili tri ili četiri ili pet nezavisno odabranaR50, OR<50>, F, Cl, Br ili I supstituenta;
R50je R54;i
R54 je alkil.
[0071]U sledećoj realizaciji Formule (III); A<1>je C(A<2>); i A2 je H. U narednoj realizaciji Formule (III); A<1>je C(A<2>); A2 je H; i B<1>je OR<1>, ili NHR<1,>U sledećoj realizaciji Formule (III); A<1>jeC(A<2>); A2 je H; B<1>je OR<1>, ili NHR<1>; i D<1>je H. U narednoj realizaciji Formule
(III); A<1>je C(A<2>); A2 je H; B<1>jeOR<1>, ili NHR<1>; D<1>je H; i E<1>je H. U sledećoj realizaciji
Formule (III); A1 je C(A2); A2 je H; B1 je OR1, ili NHR<1>; D1 je H; E1 je H; i Y1 je N02,
[0072]U jednoj realizaciji Formule (III);G<1>je R<18>, 0R1<B>, ili NHR<1B>. U sledećoj realizaciji Formule (III); A<1>je C(A<2>);A<2>je H; B<1>jeOR<1>, ili NHR<1>; D<1>je H; E<1>je H; Y<1>je N02; i G1 je R1B, OR<1B>, ili NHR1B.
[0073]U jednoj realizaciji Formule (III); G<1>je R<1B>, OR1B, ili NHR<1B>; gde R<1B>, ili supstituent na R1B je supstituisan ili dodatno supstituisan sa OP(0)(OH)(OH). U narednoj realizaciji Formule (III); A<1>je C(A<2>); A2 je H; B<1>je OR<1>ili NHR<1>; D<1>je H; E<1>je H; Y<1>je N02; i G<1>je R<1B>, OR<1B>, ili NHR<1B>; gde R<16>, ili supstituent na R1B je supstituisan ili dodatno supstituisan sa OP(0)(OH)(OH).
[0074]Naredna realizacija odnosi se na jedinjenja Formule (III) koja su: (5-{5-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-ii)-2-[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)karbamoil]fenoksi}-7H-pirolo[2,3-b]piridin-7-il)metil dihidrogen fosfat;
{5-[5-(4-{ [2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{[(4-{[(trans-4-metoksicikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]karbamoil}fenoksi]-7H-pirolo[2,3-b]piridin-7-il}metil dihidrogen fosfat;
(5-{5-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[({4-[(4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)karbamoil]fenoksi}-7H-pirolo[2,3-b]piridin-7-il)metil dihidrogen fosfat; i njihove terapeutski prihvatljive soli i metaboliti.
[0075]Jedna realizacija predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenja ili terapeutski prihvatljive soli, koje se korisne kao selektivni inhibitori jednog ili više članova familije anti-apoptotičnih proteina, pru čemu su jedinjenja Formule (la), (Na), ili (lila)
gde
A<1>je N ili C(A<2>);
A2 je H, R<1>, OR1, SR<1,>S(0)R<1>, S02R<7>, C(0)R<1>, C(0)OR<1>, OC(0)R<1>, NHR<1>,N(R<1>)2, C(0)NHR<1>, C(0)N{R<1>)2, NHC{0)R<1>, NR<1>C(0)R<1>, NHC(0)OR<1>, NR<1>C(0)OR<1>, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR<1>, NHC(0)N(R<1>)2, NR<1>C(0)NHR<1>, NR<1>C(0)N(R<1>)2lS02NH2, S02NHR<1>, S02N(R<1>)2, NHS02R<1>, NR<1>S02R<1>, NHS02NHR<1>, NHS02N(R<1>)2, NR<1>S02NHR<1>, NR<1>S02N(R<1>)2, C(0)NHN0H, C(0)NHN0R<1>, C(0)NHS02R<1>, C(NH)NH2, C{NH)NHR\ C(NH)N(R<1>)2NHS02NHR<1>, NHS02N(CH3)R<1>, N(CH3)S02N(CH3)R<1>, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C{0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 ili C(0)OR<1A>;
B<1>jeH, R1, OR1, SR1, S(0)R<1>, S02R<7>, C(0)R<1>, C(0)OR<1>, OC(0)R<1>, NHR<1>, N(R<1>)2, C(0)NHR<1>, C(0)N(R<1>)2, NHC(0)R<1>, NR<1>C(0)R<1>, NHC(0)OR<1>, NR<1>C(0)OR<1>, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR<1>, NHC(0)N(R<1>)2, NR<1>C(0)NHR<1>, NR<1>C(0)N(R<1>)2, S02NH2, S02NHR<1>, S02N(R<1>)2, NHS02R<1>, NR<1>S02R<1>, NHS02NHR<1>, NHS02N{R<1>)2, NR<1>S02NHR<1>, NR<1>S02N{R<1>)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR<1>, C(0)NHS02R<1>, C(NH)NH2, C(NH)NHR<1>, C(NH)N(R<1>)2NHS02NHR<1>, NHS02N(CH3}R<1>, N(CH3)S02N(CH3)R<1>, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C{0)H, CHNOH, CH(N0CH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2ili C(0)OR<1A>;
D<1>je H, R<1>,OR<1>,SR<1>,S(0)R<1>, S02R<7>, C(0)R<1>, C(0)OR<1>, OC(0)R<1>, NHR1,N(R<1>)2, C(0)NHR<1>, C(0)N(R<1>)2, NHC(0)R<1>, NR<1>C{0)R<1>, NHC(0)OR<1>, NR<1>C(0)0R<1>, NHC(0)NH2, NHC{0)NHR<1>, NHC(0)N(R<1>)2, NR<1>C(0)NHR<1>, NR<1>C(0)N(R<1>)2, S02NH2, S02NHR<1>, S02N(R<1>)2, NHS02R<1>, NR<1>S02R<1>, NHS02NHR<1>, NHS02N(R<1>)2, NR<1>S02NHR<1>, NR<1>S02N{R<1>)2, C{0)NHNOH, C(0)NHN0R<1>, C(0)NHS02R<1>, C(NH)NH2, C(NH)NHR<1>, C(NH)N(R<1>)2NHS02NHR<1>, NHS02N(CH3)R<1>, N(CH3)S02N(CH3)R<1>, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 ili C(0)OR<1A>;
E<1>je H, R<1>,OR<1>,SR<1>, S(0)R<1>,S02R<7>, C(0)R<1>, C(0)OR<1>, OC(0)R<1>, NHR<1>, N(R<1>)2, C(0)NHR<1>, CfOJNtR1^, NHC(0)R<1>, NR<1>C(0)R<1>, NHC(0)OR<1>, NR<1>C(0)OR<1>, NHC(0)NH2, NHC{0)NHR<1>, NHC(0)N(R<1>)2, NR<1>C(0)NHR<1>, NR<1>C(0)N(R<1>)2, S02NH2, S02NHR<1>, S02N{R<1>)2, NHS02R<1>, NR<1>S02R<1>, NHS02NHR<1>, NHS02N(R<1>)2, NR<1>S02NHR1, NR<1>S02N(R<1>)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR<1>, C(0)NHS02R<1>, C(NH)NH2, C(NH)NHR<1>, C(NH)N(R<1>)2NHS02NHR<1>, NHS02N(CH3)R<1>, N(CH3)S02N(CH3)R<1>, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C{0)H, CHNOH, CH(N0CH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 ili C(0)OR1A;i
Y<1>je H, CN, N02, C(0)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17,OR17, C(0)R<17>, C(0)OR17, SR<17>, NH2, NHR17,N(R17)2, NHC(0)R<17>, C(0)NH2, C(0)NHR<17>, C(0)N(R17)2, NHS(0)R<17>ili NHS02R<17>;
G1 je R1B, OR1B, ili NHR18;
pri čemu R<1B>, ili supstituent na R<1B>, je supstituisan ili dodatno supstituisan sa S(0)2(OH), C(O)OR<50>OP(O)(OH)(OH), C(O)R<50>OP(O)(OH){OH), C(O)NH(R50)NH2, C(O)R<50>C(O)NR<50>; OR<50>P(O)(OH)(OH), OP(0){OH)(OH), ili OC(0)CH2OP(0)(OH)(OH);
svaki od R<1>i R<18>nezavisno je R<2>,R<3>, R4 ili R<5>;
R1A je Ci-C6-alkil, C3-C6-alkenil ili C3-C6-alkinil;
R<2>je fenil koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<a>; R<2A>je cikloalkan ili heterocikloalkan;
R3 je heteroaril koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<3A>; R<3A>je cikloalkan ili heterocikloalkan;
R4 je cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil ili heterocikloalkenil, od kojih je svaki nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<4A>; R<4A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R5 je alkil, alkenil ili alkinil, od kojih je svaki nezavisno nesupstituisan, dodatno nesupstituisan, supstituisan ili dodatno supstituisan sa jednim ili dva ili tri nezavisno odabrana R<6>, NC(R<6A>)(R<6B>), R<7>, OR<7>, SR<7>, S(0)R<7>, S02R7, NHR<7>, N(R<7>)2, C(0)R<7>, C(0)NH2, C(0)NHR<7>, NHC(0)R<7>, NHS02R<7>, NHC(0)OR<7>, S02NH2, S02NHR<7>, S02N(R<7>)2, NHC(0)NH2, NHC{0)NHR<7>, NHC{0)CH(CH3)NHC{0)CH(CH3)NH2, NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NHR<1>, OH, (O), C(0)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3lF, Cl, Br ili I supstituenta;
R<6>je C2-C5-spiroalkil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) ili N(CH3)2;
R<6A>i R<6B>nezavisno su odabrani alkil ili zajedno sa N za koji su vezani, R<6C>;
R6C je aziridin-1-il, azetidin-1-il, pirolidin-1-il ili piperidin-1-il, gde svak ima jednu CH2moiety grupu koja je nezamenjenja ili zamenjena sa 0, C(0), CNOH, CNOCH3, S, S(0), S02ili NH;
R7je R8, R9 R10ili R11;
R8 je fenil koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<8A>; R<8A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<9>je heteroaril koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom iliR<9A>; R<9A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R10 je C3-Ci0-cikloalkil ili C4-Ci0-cikloalkenil, od kojih svaki ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene nezavisno odabranim O, C(0), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 ili NH ijednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N i od kojih je svaki nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<10A>; R1CA je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R11 je alkil, alkenil ili alkinil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri nezavisno odabrana R<12>, OR<12>, NHR12, N(R<12>)2, C(0)NH2, C(0)NHR<12>, C(0)N(R<12>)2, OH, (O), C(0)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ili I supstituents; R12jeR13. R14, R15ili R16;
R<13>je fenil koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R13A;R13A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<14>je heteroaril, od kojih je svaki nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<14>A;R14A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R15 je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken, od kojih je svaki nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<15>A;R15A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R16 je alkil, alkenil ili alkinil;
R17jeR18, R13, R20 ili R21;
R<18>je fenil koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili<pi8A.><pisA>je cjk|oa|karii cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<19>je heteroaril koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom Hl R<19A.><pi9A>je cjkiogikan cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R20 je C3-C10-cikloalkil ili C4-C10-cikloalkenil, od kojih svaki ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene nezavisno odabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S{0), S02 ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N i od kojih je svaki nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<20A>; R<20A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<21>je alkil, alkenil ili alkinil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri nezavisno odabrana R<22>, OR<22>, NHR<22>, N(R<22>)2, C{0)NH2, C(0)NHR<22>, C(0)N(R<22>)2, OH, (O), C(0)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ili I supstituents; R<22>je R23,R2<4>ili R<25>;
R<23>je fenil koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R23A;R23A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<24>je heteroarene koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<24>A;R24<A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R2S je C3-Ce-cikloalkil ili C4-C6-cikloalkenil, od kojih svaki ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene nezavisno odabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N, and od kojih je svaki nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<2SA>; R<25A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
gde grupe označene kao R<2>, R<2A>, R3,R3A,R<4>, R4AR<5>,R6C,R<8>,R8A, R9R9A,R10,R<10A>, R13R13AR14R14AR15R15Ap18R18Ap19R19Ap20R20Ap23R23AR24R24A p25
R25<A>, su nezavisno nesupstituisane, dodatno nesupstituisane, supstituisane ili daljesupstituisane jednim ili dva ili tri ili četiri ili pet nezavisno odabrana R<so>, ORS0 SR<50>, S(0)R<50>, S02R<50>, C(0)R<50>, CO(0)R<50>, OC(0)R<5>°, OC(0)OR<50>, NH2, NHR<50>, N(R<50>)2, C(0)NH2, C(0)NHR<60>, C(O)N(R<50>)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR<5>°, C(O)NHSO2R<E0>, C(O)NR<55>SO2R<S0>, S02NH2, SO2NHR<S0>, SO2N(R<50>)2, CF3, CF2CF3, C(0)H, C(0)OH, C(N)NHZlC(N)NHR<50>, C(N)N(R<50>)2, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ili I supstituenta;
R50je R51, R52, R53ili RS4;
R<51>je fenil koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<siB.>rsib je cjkioalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<5Z>je heteroaril;
R53 je C3-C6-cikloalkil ili C^Cs-cikloalkenil, od kojih svaki ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene nezavisno odabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N, and od kojih je svaki nekondenzovan ili kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<53B>; Gde R53B je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<54>je alkil, alkenil ili alkinil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri nezavisno odabranaR55OR<55>, SR<55>, S{0)R<55>, S02R<55>, NHR<55>, N(R55)2, C(0)R<55>, C(0)NH2, C(0)NHR<55>, NHC(0)R<55>, NHS02R<55>, NHC(0)OR<55>, S02NH2, S02NHR<55>, S02N(R<55>)2, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR<55>, OH, (0), C(0)0H, (O), N3, CN, NH2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ili I supstituenta;
R55 je alkil, alkenil, alkinil, fenil, heteroaril ili R<56>;
Gde su alkil, alkenil i alkinil nesupstituisani ili supstituisani sa OCH3; i
R56 je C3-C8-cikloalkil ili C4-Cs-cikloalkenil, od kojih svaki ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene nezavisno odabranim O, C(0), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N.
[0076]U jednoj realizaciji Formule (la), (Ma), ili (lila);
A<1>je C(A<2>);
A2 je H;
B1 je OR1, ili NHR1;
D1je H;
E<1>jeH;
Y<1>je N02;
G1 je R1B, OR<1B>, ili NHR<1B>;
gde R<1B>, ili supstituent na R<1B>, je supstituisan ili dodatno supstituisan sa
OP(0)(OH)(OH);
svaki odR<1>i R<1B>nezavisno je R<5>;
R<5>je alkil, koji je nezavisno dodatno nesupstituisan, ili supstituisan sa R<7>;
R7je R10;
R10 je C3-C10-cikloalkil, od kojih svaki ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene nezavisno odabranim O;
pri čemu su grupe označene sa R<10>nezavisno nesupstituisane, dodatno nesupstituisane, supstituisane ili dodatno supstituisane jednim ili dva ili tri ili četiri ili pet nezavisno odabrana R<50>, OR50,F, Cl, Brili I supstituenta;
R50je R54;i
R54 je alkil.
[0077] U sledećoj realizaciji Formule (la), (Ha), ili (lila); A<1>je C(A<2>); i A2 je H. U narednoj realizaciji Formule (la), (lla), ili (lila); A<1>je C(A<2>); A<2>je H; B<1>je OR1, ili NHR<1>; i D<1>je H. U sledećoj realizaciji Formule (la), (lla), ili (lila); A<1>je C(A<2>); A2 je H; B<1>je OR<1>, ili NHR<1>; D<1>je H; i E<1>je H. U narednoj realizaciji Formule (la), (lla), ili (lila); A<1>je C(A<2>); A2 je H; B<1>je OR<1>, ili NHR<1>; D<1>je H; E<1>je H; i Y<1>je N02.
[0078] U jednoj realizaciji Formule (la), (lla), ili (lila); G<1>je R<1B>, OR<1B>, ili NHR<1B.>U sledećoj realizaciji Formule (la), (lla), ili (lila); A<1>je C(A<2>); A2 je H; B<1>je OR<1>, ili NHR<1>; D<1>je H; E<1>je H; Y<1>je N02; i G<1>je R<1B>, OR1B ili NHR<18.>
[0079] U jednoj realizaciji Formule (la), (lla), ili (lila); G<1>je R<1B>, OR1B, ili NHR<1B>; gde R<1B>, ili supstituent na R1B je supstituisan ili dodatno supstituisan sa OP(0)(OH)(OH). U sledećoj realizaciji Formule (la), (lla), ili (lila); A<1>je C(A<2>); A2 je H; B<1>je OR<1>ili NHR<1>;D<1>je H; E<1>je H; Y<1>je N02; i G<1>je R<1B>, OR<1B>, ili NHR18;gde R18 ili supstituent na R<1B>, je supstituisan ili dodatno supstituisan sa OP(0)(OH)(OH).
[0080] Naredna realizacija odnosi se na jedinjenja Formule (la), (lla) ili (lila) koja su: (5-{5-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)karbamoil]fenoksi}-7H-pirolo[2,3-b]piridin-7-il)metil dihidrogen fosfat;
{5-[5-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{[(4-{[(trans-4-metoksicikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]karbamoil}fenoksi]-7H-pirolo[2,3-blpiridin-7-il}metil dihidrogen fosfat;
(5-{5-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-[({4-[(4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)karbamoil]fenoksi}-7H-pirolo[2,3-b]piridin-7-il)metil dihidrogen fosfat;
3-[(4-{[4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]-2,2-dimetilpropil dihidrogen fosfat;
trans-4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenoksi)metil]cikloheksil dihidrogen fosfat; i njihove terapeutski prihvatljive soli i metaboliti.
Farmaceutske kompozicije, kombinovane terapije i metode iečenje i primene
[0081]Naredna realizacija obuhvata farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje Formule (I) i ekscipijens.
[0082]Naredna realizacija obuhvata jedinjenje Formule (I) za upotrebu u postupcima za Iečenje karcinoma kod sisara, a koji obuhvata administraciju istom terapeutski prihvatljivu količinu jedinjenja Formule (I).
[0083]Sledeća realizacija obuhvata jedinjenje Formule (I) za upotrebu u metodi lečenja autoimunskih bolesti kod sisara a koji aobuhvata adminstraciju sisaru terapeutski prihvatljive količine jedinjenja Formule (I).
[0084]Još jedna realizacija obuhvata kompozicije za Iečenje bolesti tokom koje dolzai do eskprimiranja anti-apoptotinih Bcl-2 proteina, gde date kompozicije sadrže ekscipijens i terapeutski delotvornu količinu jedinjenja Formule (I).
[0085]Naredna realizacija obuhvata jedinjenje For mule ( I) za upotrebu u metodi lečenja bolesti kod pacijenata tokom koje dolazi do eksprimovanja anti-apoptotičnih Bcl-2 proteina, gde data metoda obuhvata admisnitriranje pacijentu terapeutski delotvornu količinu jedinjenja Formule (I).
[0086]Naredna realizacija obuhvata kompozicije za Iečenje karcinoma bešike, tumoru mozga, tumoru dojke, karcinomu koste srži, karcinoma grlića materice, hronične limfocitne leukemije, kolorektalnog karcinoma, karcinoma ezofagusa, hepatocelularnog karcinoma, limfoblastične leukemije, folikularnog limfoma, limphoidnih maligniteta koji potiču T-ćelija ili B-ćelija, melanoma, mijelogične leukemije, mijeloma, karcinoma usne duplje, raka jajnika, nesitnoćelijskog raka pluća, raka prostate, sitnoćelijskog raka pluća ili raka slezine, gde data kompozicija sadrži ekscipijens i terapeutski efektivnu količinu jedinjenja Formule (I).
[0087]Sledeća realizacija odnosi se na jedinjenje Formule (I) za upotrebu u postupcima lečenja karcinoma bešike, tumoru mozga, tumoru dojke, karcinomu koste srži, karcinoma grlića materice, hronične limfocitne leukemije, kolorektalnog karcinoma, karcinoma ezofagusa, hepatocelularnog karcinoma, limfoblastične leukemije, folikularnog limfoma, limphoidnih maligniteta koji potiču T-ćelija ili B-ćelija, melanoma, mijelogične leukemije, mijeloma, karcinoma usne duplje, raka jajnika, nesitnoćelijskog raka pluća, raka prostate, sitnoćelijskog raka pluća ili raka slezine, kod pacijenata, gde data metoda obuhvata davanje pacijentu terapeutski delotvorne količine jedinjenja Formule (I).
[0088]Naredna realizacija odnosi se na kompozicije za Iečenje bolesti tokom kojih dolazi do eksprimiranja anti-apoptotičnih Bcl-2 proteina, gde date kompozicije sadrže ekscipijens i terapeutski delotvornu količinu jedinjenja Formule (I) i terapeutski delotvornu količinu jednog dodatnog terapeutskog agensa ili voše dodatnih terapeutskih agenasa.
[0089]Sledeća realizacija odnosi se na jedinjenje Formule ( I) za upotrebu postupcima lečenja bolesti kod pacijenata tokom kojih dolazi do eksprimiranja anti-apoptotičnih Bcl-2 proteina, gde dati postupci obuhvataju davanje pacijentu terapeutski delotvorne količine jedinjenja Formule (I) i terapeutski delotvorne količine jednog dodatnog terapeutskog agensa ili više dodatnih terapeutskih agenasa.
[0090] Naredna realizacija odnosi se na kompozicije za karcinoma bešike, tumoru mozga, tumoru dojke, karcinomu koste srži, karcinoma grlića materice, hronične limfocitne leukemije, kolorektalnog karcinoma, karcinoma ezofagusa, hepatocelularnog karcinoma, limfoblastične leukemije, folikularnog limfoma, limphoidnih maligniteta koji potiču T-ćelija ili B-ćelija, melanoma, mijelogične leukemije, mijeloma, karcinoma usne duplje, raka jajnika, nesitnoćelijskog raka pluća, raka prostate, sitnoćelijskog raka pluća ili raka slezine, gde data kompozicija sadrži ekscipijens i terapeutski delotovnu količinu jedinjenja Formule (I) i terapeutski delotovnu količinu jedngog dodatnog terapeutskog agensa ili više dodatnih terapeutskih agenasa.
[0091]Sledeća realizacija odnosi se na jedinjenje Formule ( I) za upotrebu u postupcima lečenja karcinoma bešike, tumoru mozga, tumoru dojke, karcinomu koste srži, karcinoma grlića materice, hronične limfocitne leukemije, kolorektalnog karcinoma, karcinoma ezofagusa, hepatocelularnog karcinoma, limfoblastične leukemije, folikularnog limfoma, limphoidnih maligniteta koji potiču T-ćelija ili B-ćelija, melanoma, mijelogične leukemije, mijeloma, karcinoma usne duplje, raka jajnika, nesitnoćelijskog raka pluća, raka prostate, sitnoćelijskog raka pluća ili raka slezine, kod pacijenata, gde dati postupak obuhvata davanje pacijentu terapeutski delotovnu količinu jedinjenja Formule (I) i terapeutski delotovrnu količinu jednog dodatnog terapeutskog agensa ili više dodatnih terapeutskih agenasa.
[0092]Metaboliti jedinjenja Formule (I), dobijeni metaboličkim procesimain vitroiliin vivo,takođe mogu da imaju upotrebu u lečenju bolesti povezanih sa anti-apoptotičnim Bcl-2 proteinima.
[0093] Određena prekursorska jedinjenja koja se mogu metabolisatiin vitroiliin vivopri čemu se dobijaju jedinjenja Formule (I) takođe mogu da imauu upotrebu u lečenju bolesti povezanih sa eksprimiranje anti-apoptotičnih Bcl-2 proteina.
[0094]Jedinjenja Formule (I) mogu da budu u obliku adicionih soli kiselina, adicionih soli baza ili cviterjona. Soli jedinjenja pripremeljene su tokom izolovanja ili nako prečišćavanja jedinjenja. Adicione soli kielina jedinjenja su one dobijene iz reakcije jedinjenja sa kiselinom. Na primer, acetat, adipat, alginat, bikarbonat, citrat, aspartat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, butirat, kamforat, camforsufonat, diglukonat, formijat, fumarat, glicerofosfat, glutamat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, laktobionat, laktat, maleat, mezitilensulfonat, metansulfonat, naftilensulfonat, nikotinat, oksaiat, pamoat, pektinat, persulfat, fosfat, pikrat, propionat, sukcinat, tartrat, tiocijanat, trihloracetat, trifluoracetat, para-toluenesulfonat i undekanoatne soli jedinjenja i prolekova su razmatrene da su obuhvaćene obim pronalaska. Adicione soli baza jedinjenja su one dobijene iz reakcije jedinjenja sa hidroksidnim, karbonatnim ili bikarbonatnim katjonima poput litijuma, natrijuma, kalijuma, kalcijuma i magnezijuma.
[0095]Jedinjenja Formule (I) mogu se davati, na primer, bukalno, oftalmološki, oralno, osmotiski, parenteralno (intramuskularno, intraperitonealno, intrasternalno, intravenski, subkutano), rektalno, topikalno, transdermalno ili vaginalno.
[0096]Terapeutski efektivne količine jedinjena Formule (I) zavisno od tretmana primaoca, tretiran je poremećaj i njegov intenzitet, kompozicija sadrži jedinjenje, vreme primene, način primene, trajanje tretmana, jačine jedinjenja, njegove brzine klirensa i da li je istovremeno primenjen i drugi lek ili ne. Količina jedinjenja predmetnog pronalaska Formule (I) upotrebljena za dobijanje kompozicije koja se dnevno administrira pacijentu u jednoj dozi ili u više podeljenih doza iznosi od oko 0,03 do oko 200 mg/kg telesne težine. Individualna doza kompozicije sadrži naznačene količine ili kombinaciju njihovih višestrukih vrednosti.
[0097]Jedinjenja Formule (I) mogu se adminstrirati sa ili bez pomoćnih sredstava. Pomoćna sredstva uključuju, na primer, materijale za enkapsulaciju ili aditive poput akceleratore apsorpcije, antioksidanse, vezivna sredstva, pufere, agense za oblaganje, boje, razblaživače, sredstva za raspadanje, ekstenderi emulgatora, punioce, arome, humektanti, sredstva za klizenje, mirise, konzervanse, propelante, agense za oslobađanje, sterilizatore, zaslađivače, sredstvo za poboljšavanje rastvorljivosti, okvašivače i njihove smeše.
[0098]Ekscipijensi za dobijanje kompozicija koje sadrže jedinjenje Formule (I) za oralnu administraciju u čvrstom doznom obliku su, na primer, agar, alginska kiselina, aluminijum hidroksid, benzil alkohol, benzil benzoat, 1,3-butilene glikol, karbomeri, ricinusovo ulje, celuloza, celuloza acetat, kakao puter, kukuruzni škrob, kukuruzno ulje, laneno ulje, polivinilpolipirolidon, digliceridi, etanol, etil celuloza, etil laureat, etil oleat, estri masnih kiselina, želatin, ulje pšeničnih klica, glukoza, glicerol, ulje oraha, hidroksipropilmetil celuloza, izopropanol, izotonični rastvor soli, lactoze, magnezijum hidroksid, magnezium stearat, slad, manitol, monogliceridi, maslinovo uije, kikiriki ulje, kalijum fosfatne soli, krompirov škrob, povidon propilen glikol, Ringer-ov rastvorm, ulje šafranik, susamovo ulje, natrijum karboksimetil celuloza, natrijum fosfatne soli, natrijum lauril sulfat, natrijum sorbitol, sojino ulje, stearinske kiseline, stearil fumarat, sukroza, površinski aktivna sredstva, talk, tragakant, tetrahidrofurfuril alkohol, trigliceridi, voda i njihove smeše. Ekscipijensi za dobijanje kompozivija koje sadrže jedinjenja predmetnog pronalaska Formule (I) za adminsitraciju oftalmološki ili oralno u tečnim doznim oblicima su, na primer, 1,3-butilen glikol, ricinusovo ulje, kukuruzno ulje, laneno ulje, etanol, estri masnih kiselina sorbitana, ulje kukuruznih klica, ulje oraha, glicerol, izopropanol, maslinovo ulje, polietilen glikoli, propilen glikol, susamovo ulje, voda i njihove smeše. Ekscipijensi za dobijanje kompozivija koje sadrže jedinjenje predmtnog pronalaska Formule (I) za administraciju osmotski su, na primer, freoni, etanol, voda i njihove smeše. Ekscipijensi za dobijanje kompozicija koje sadrže jedinjenje predmetnog pronalaska Formule (I) za administraciju parenterano su, na primer, 1,3-butanediol, ricinusovo ulje, kukuruzno ulje, laneno ulje.dekstrozu, ulje kukuruznih klica, ulje oraha, lipozome, oleinsku kiselinu, maslinovo ulje, kikiriki ulje, Ringer-ov rastvor, šafranovo ulje, susamovo ulje, sojino ulje, U.S.P. ili izotonićan rastvor natrijum hlorida, voda i njihove smeše. Ekscipijensi za dobijanje kompozicija koje sadrže jedinjenje predmetnog pronalaska, Formule (I) za administraciju rektalno ili vaginalno uobuhvataju, na primer, kakao puter, polietilen glikol, vosak i njihove smeše.
[0099]Očekivano je da su jedinjenja Formule (I) korisna kada se koriste sa agensima za alkilovanje, inhibitorima angiogeneze, antitelima, antimetabolitima, antimitoticima, antiproliferativnim agensima, antiviralnim agensima, inhibotorima aurora kinaze, drugim inhibitorima promotora apoptoze (na primer, Bcl-xL, Bcl-w i Bfl-1), aktivatorima receptora putanje ćelijske smrti, inhibitorima Bcr-Abl kinaze, BiTE( Bi- Specific T cell Engager)antitela, konjugatima antitela leka, modifikatorima bioloških odgovora, Inhibitorima ciklin-zavisnih kinaza, inhibitorima ćelijskog ciklusa, inhibitorima ciklooksigenaza-2, DVDs, inhibitorima receptora leukemijskog viralnog onkogenog homologa (ErbB2), inhibitorima faktora rasta, inhibitorima proteina toplotnog šoka (HSP)-90, inhibitorima histon deacetilaze (HDAC), hormonskim terapijama, modifikatorima iminskog odgovora, inhibitorima inhibitora apoptoze proteina (lAPs), interlkalirajućim antibioticima, inhibitorima kinaze, inhibitorima kinezina, Jak2 inhibitorim, ciljanim inhibitorima rapamicina kod sisara, mikroRNA's, inhibitorima mitogenom-aktivirane ektracelularna signalom-regulisane kinaze, multivalentnim proteinima vezivanja, nesteroidnim anti-inflamatorni lekovi (NSAlDs), inhibitorima poliADP (adenozin difosfat)-riboza polimeraze (PARP), hemoterapeuticima platine,inhibitorima polo- likekinaze (Pik), inhibitorima fosfoinositid-3 kinaze (PI3K), inhibitorima proteozoma, analozima purina, analozima pirimidina, inhibitorima receptora tirozin kinaze, etinoid/deltoid biljnim alkaloidima, malim inhibitornim ribonukleinskim kiselinama (siRNAs), inhibitorima topoizomeraze, inhibitorima ubikvtin ligazei sličnim i u kombinaciji sa jednim ili više ovih agenasa.
[0100]Antitela BiTE su bi-specifična antitela koja usmeravaju T-ćelije da napadnu ćelije kancera istovremenim vezivanjem dve ćelije. T-ćelija zatim napada ciljane ćelije kancera. Primeri BiTE antitela obuhvataju adecatumumab (Micromet MT201), blinatumomab (Micromet MT103) i si. Bez ograničavanja na teoriju, jedan od mehanizama kojima T-ćelije pobuđuju apoptozu ciljanih ćelija kancera je egzocitozom komponenti citolitičkih granula, koje obuhvataju perforin i granzim B. U tom pogledu, pokazano je da Bcl-2 umanjuje indukciju apoptoze perforinom i granzimom B. Ovi podaci ukazuju na to inhibicija Bcl-2 može da pojača citotoksične efekte izazvane T-ćelijama kada su usmerene na ćelije kancera( V. R. Sutton, D. L.
VauxandJ. A. Trapani, J. of lmmunology 1997, 158( 12), 5783).
[0101]SiRNK su molekuli sa endogenim RNK bazama ili hemijski modifikovanim nukleotidima. Modifikacije ne poništavaju ćelijsku aktivnost, već pre doprinose povećanoj stabilnosti i/ili povećanoj ćelijskoj potenciji. Primeri hemijskih modifikacija obuhvataju fosforotioatne grupe, 2'-deoksinukleotid, ribonukleotide koji sadrže 2'-OCH3-, 2-F-ribonukleotide, 2'-metoksietil ribonukleotide, njihove kombinacije i si. siRNK mogu da budu različitih dužina (npr., 10-200 bps) i struktura (npr., ukosnica, jednostruki/dvostruki lanci, izbočine, useci/otvori, kombinacije) i obrađene su u ćelijama pri čemu dolazi do aktivnogutišavanjagena. Dvolančana siRNA (dsRNK) može da ima isti broj nukleotida na svakom lancu (zaravnjeni krajevi) ili asmetrične krajeve (prepusti/kohezivni krajevi). Prepusti 1-2 nukleotida mogu da budu prisutni na sens i/ili antisens lancu, a takođe i na 5'- kraju / ili 3'-kraju datog lanca. Na primer, pokazano je da siRNKs usmereni ka Mcl-1 povećavaju aktivnost ABT-263, (tj., N-(4-(4-((2-(4-hlorfenil)-5,5-dimetil-1-cikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(<trifluormetil)sulfonil)benzensulfonamid) ili ABT-737 (i.e., N-(4-(4-((4'-hlor(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1 -il)benzoil)-4-(((1 R)-3-(dimetilamino)-1 -
((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzensulfonamid) u višestrukim tumorskim ćelijskim linijima( Tse et. al, Kancer Research 2008, 68( 9), 3421i ovde navedenim referencama).
[0102]Multivalentni vezivni proteini su vezivni proteini sa dva ili više antigen mesta za vezivanje antigena. Multivalentni vezivni proteini su konstruisani tako da imaju tri ili više mesta za vezivanje antigena i generalno antitela koja se ne javljaju u prirodi. Izraz "multispecifični vezivni protein" označava protein protein koji može da veže dva ili više povezana ili nepovezana cilja. Vezivni proteini dvostrukog varijabilnog domena (DVD) su tetravalentni ili multivalentni vezujući proteini sa dva ili više mesta za vezivanje antigena. Ovi DVDs mogu da budu monospecifični {tj., mogu da vežu jedan antigen) ili mu (ti specifični (tj., mogu da vežu dva ili više antigena). DVD vezujući proteini sastoje se od dva teška lanca DVD polipeptida i dva iaka lanca DVD polipeptida su označeni kao DVD Ig. Svaka polovina DVD Ig sadrži težak lanac DVD polipeptida, laki lanac DVD polipeptida i dva mesta vezivanja antigena. Svako mesto za vezivanje sadrži varijabilni domen teškog lanca i varijabilni domen lakog lancasa ukupno 6 CDR uključenih u vezivanje antigena po mestu vezivanja antigena. Multispecifični DVD obuhvataju DVD vezivne proteine koji vezuju DLL4 i VEGF, ili Ci-met i EFGR ili ErbB3 i EGFR.
[0103]Agensi za alkilovanje su altretamin, AMD-473, AP-5280, apazikvon, bendamustin, brostalicin, busulfan, karbokvon, carmustin (BCNU), hlorambucil, CLORETAZINE<®>(laromustin, VNP 40101M), ciklofosfamid, decarbazin, estramustin, fotemustin, glufosfamid, ifosfamid, KVV-2170, lomustin (CCNU), mafosfamid, melfalan, mitobronitol, mitolactol, nimustin, azotni iperiti, ranimustin, temozolomid, tiotepa, TREANDA<®>(bendamustin), treosulfan, rofosfamid i si.
[0104]Inhibitori angiogeneze su inhibitori endotel-specifične receptorske tirizin kinaze (Tie-2), inhibitore receptore epidermalnog faktora rasta (EGFR), inhibitore receptora faktora rasta insulina -2 (IGFR-2), inhibitori matriks metaloproteinaze-2 (MMP-2), inhibitori matriks metaloproteinaze-9 (MMP-9), inhibitori receptora faktora rasta izvedenih iz trombocita (PDGFR), analozi trombospondina, inhibitori receptorske tirozinske kinaze za vaskularni endotelni faktor rasta (VEGFR) i si.
[0105]Antimetaboliti su ALIMTA<®>(pemetreksed dinatrijum, LY231514, MTA), 5-azacitidin, XELODA® (capecitabin), canofur, LEUSTAT® (kladribin), klofarabin, citarabin, citarabin ocfosfat, citozin arabinozid, decitabin, deferoksamin, doksifluridin, eflornitin, EICAR (5-etinil-1-p-D-ribofuranosilimidazol-4-karboksamid), enocitabin, etnilcitidin, fludarabin, 5-fluoruracil sam ili u kombinaciji sa leucovorinom, GEMZAR<®>
(gemcitabin), hidroksiurea, ALKERAN<®>(melfalan), merkaptopurin, 6-merkaptopurin ribozid, mettreksat, mikofenolna kiselina, nelarabin, nolatreksed, ocfosfat, pelitreksol, pentostatin, raltitreksed, Ribavirin, triapin, trimetreksat, S-1, tiazofurin, tegafur, TS-1, vidarabin, UFT i si.
[0106]Antiviralni agensi su ritonavir, hidroksihlorhin i si.
[0107]Inhibitori aurora kinaze su ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680, inhibitori Aurora A-specifične kinaze, inhibitori Aurora B-specifične kinaze i inhibotort pan-Aurora kinazei si.
[0108]Inhibitori Bcl-2 proteina su AT-101 ((-)gossypol), GENASENSE<®>(G3139 ili oblimersen (Bcl-2-ciljani antisens oligonukleotid)), IPI-194, IPI-565, N-(4-(4-((4'-hlor(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-
((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzensulfonamid) (ABT-737), N-(4-(4-((2-(4-hlorfenil)-5,5-dimetil-1-cikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzensulfonamid (ABT-263), GX-070 (obatoklaks) i si.
[0109]Inhibotir Bcr-Abl kinaze su DASATINIB<®>(BMS-354825), GLEEVEC<®>
(imatinib) i si.
[0110]Inhibitori CDKsu AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, flavopiridol, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, seliciklib (CYC-202, R-roscovitin), ZK-304709 i si.
[0111]COX-2 inhibitori su ABT-963, ARCOXIA<®>(etorikoksib), BEXTRA<®>
(valdekoksib), BMS347070, CELEBREX® (celekoksib), COX-189 (lumirakoksib), CT-3, DERAMAXX<®>(derakoksib), JTE-522, 4-metil-2-(3,4-dimetilfenil)-1-(4-sulfamoilfenil-1H-pirol), MK-663 (etorikoksib), NS-398, parekoksib, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, VIOXX<®>(rofekoksib) i si.
[0112]EGFR inhibitori su ABX-EGF, anti-EGFR imunolipozomi, EGF-vakcina, EMD-7200, ERBITUX<®>(cetuksimab), HR3, IgA antitela, IRESSA<®>(gefitinib), TARCEVA<®>
(erlotinib ili OSI-774), TP-38, EGFR fuzioni protein, TYKERB<®>(lapatinib) i si.
[0113]Inhibtori receptora ErbB2 su CP-724-714, CI-1033 (canertinib), HERCEPTIN<®>
(trastuzumab), TYKERB<®>(lapatinib), OMNITARG<®>(2C4, petuzumab), TAK-165, GW-572016 (ionafarnib), GVV-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (HER2 vakcina), APC-8024 (HER-2 vakcina), anti-HER/2neu bispecifično antitelo, B7,her2lgG3, AS HER2 trifunkcionlna bispecfična antitela, mAB AR-209, mAB 2B-1 i si.
[0114]Inhbitori histon deacetilaze su depsipeptide, LAQ-824, MS-275, trapoksin, suberoilanilid hidroksaminska kiselina (SAHA), TSA, valproinska kiselina i si.
[0115]HSP-90 inhibitori su 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, geldanamicin, IPI-504, KOS-953, MYCOGRAB<®>(humano rekombinantno antitelo za HSP-90), NCS-683664, PU24FCI, PU-3, radicikol, SNX-2112, STA-9090 VER49009 i si.
[0116]Inhibitori inhibitora proteina apoptoze su HGS1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBVV-242 i si.
[0117]Konjugati antitelo-lek su anti-CD22-MC-MMAF, anti-CD22-MC-MMAE, anti-CD22-MCC-DM1, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19Am SGN-35, SGN-75 i si
[0118]Aktivatori putanje receptora smrti su TRAIL, antitela ili drugi agensi koji čiji je cilj TRAIL ili receptori smrti (npr., DR4 i DR5) poput Apomab, konatumumab, ETR2-ST01, GDC0145, (leksatumumab), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762 i trastuzumab.
[0119]Inhibotir kinezina su inhibotir Eg5 poput AZD4877, ARY-520; inhibitori CENPE poput GSK923295A i si.
[0120]JAK-2 inhibitori su CEP-701 (lesaurtinib), XL019 i INCB018424 i si.
[0121]MEK inhibitori su ARY-142886, ARY-438162 PD-325901, PD-98059 i si.
[01221mTOR inhibitori su AP-23573, CCI-779, everolimus, RAD-001, rapamicin, temsirolimus, ATP-kompetitivni TORC1/TORC2 inhibitori, uključujući PI-103, PP242, PP30, Torin 1 i si.
[0123]Nesteroidni anti-inflamatorni lekovi du AMIGESIC® (salsalat), DOLOBID<®>
(diflunisal), MOTRIN<®>(ibuprofen), ORUDIS<®>(ketoprofen), RELAFEN<®>(nabumeton), FELDENE<®>(piroksikam), ibuprofen krema, ALEVE® (naproksen) i NAPROSIN<®>
(naproksen), VOLTAREN<®>(diklofenak), INDOCIN<®>(indometacin), CLINORIL<®>
(sulindac), TOLECTIN<®>(tolmetin), LODINE<®>(etodolak), TO RADO L® (ketorolak), DAYPRO® (oksaprozin) i si.
[0124]PDGFR inhibitori su C-451, CP-673, CP-868596 i si.
[0125]Platina hemoterapeutici su cisplatina, ELOKSATIN® (oksaliplatina) eptaplatina, lobaplatina, nedaplatina, PARAPLATIN® (karboplatina), satraplatina, pikoplatina i si.
[0126]Inhibitori polo-slične kinaze obuhvataju i BI-2536 i si.
[0127]Inhibitori fosfoinositid-3 kinaze (PI3K) su wortmanin, LY294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 i si.
[0128]Analozi trombospondina su ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 i si.
[0129]VEGFR inhibitori su AVASTIN<®>(bevacizumab), ABT-869, AEE-788, ANGIOZYME™ (ribozim koji inhibira angiogenezu (Ribozvme Pharmaceuticals (Boulder, CO.) i Chiron, (Emervville, CA)), aksitinib (AG-13736), AZD-2171, CP-547,632, IM-862, MACUGEN (pegaptamib), NEXAVAR® (sorafenib, BAY43-9006), pazopanib (GVV-786034), vatalanib (PTK-787, ZK-222584), SUTENT<®>(sunitinib, SU-11248), VEGF trap, ZACTIMA™ (vandetanib, ZD-6474) i si.
[0130]Antibiotici obuhvataju interkalirajuće antibiotike aclarubicin, actinomvcin D, amrubicin, anamicin, adriamicin, BLENOKSANE<®>(bleomicin), daunorubicin, CAELYX® ili MYOCET<®>(liposomal doksorubicin), elsamitrucin, epirbucin, glarbuicin, ZAVEDOS<®>(idarubicin), mitomicin C, nemorubicin, neocarzinostatin, peplomicin, pirarubicin, rebekamicin, stimalamer, streptozocin, VALSTAR<®>(valrubicin), zinostatin i si.
[0131]Inhibitori topoisomeraze uključuju aclarubicin, 9-aminocamptotecin, amonafid, amsacrin, becatecarin, belotecan, BN-80915, CAMPTOSAR<®>(irinotecan hidrohlorid), camptotecin, CARDIOKSANE<®>(deksrazoksin), diflomotecan, edotecarin, ELLENCE<®>ili PHARMORUBICIN® (epirubicin), etoposide, eksatecan, 10-hidroksicamptotecin, gimatecan, lurtotecan, mitoksantron, oratecin, pirarbucin, piksantron, rubitecan, sobuzoksan, SN-38, tafluposid, topotecan i si.
[0132]Antitela obuhvataju AVASTIN® (bevacizumab), CD40-specifična antitela, chTNT-1/B, denosumab, ERBITUX<®>(cetuksimab), HUMAX-CD4<®>(zanolimumab), IGF1R-specific antibodies, fintuzumab, PANOREX® (edrecolomab), RENCAREX<®>
(WX G250), RITUXAN<®>(rituksimab), ticiiimumab, trastuzimab, CD20 antitela tipa l i II, GA101, ofatumumab, ABT-806 (mAb-806), ErbB3 specifična antitela, BSG2 specifična antitela, DLL4 specifična antitela i C-met specifična antitela i si.
[0133]Hormonske terapije uključuju ARIMIDEX<®>(anastrozol), AROMASIN<®>
(eksemestan), arzoksifen, CASODEX® (bicalutamid), CETROTIDE® (cetroreliks), degareliks, deslorelin, DESOPAN<®>(trilostan), deksametazon, DROGENIL<®>
(flutamid), EVISTA® (raloksifen), AFEMA™ (fadrozol), FARESTON® (toremifen), FASLODEX<®>(fulvestrant), FEMARA<®>(letrozol), formestan, glukokortikoid, HECTOROL<®>(dokserkalciferol), RENAGEL<®>(sevelamer carbonate), lasofoxifene, leuprolide acetate, MEGACE® (megesterol), MIFEPREX® (mifepriston), NILANDRON™ (nilutamid), NOLVADEX® (tamoksifen citrat), PLENAXIS™
(abareliks), prednison, PROPECIA® (finasterid), rilostan, SUPREFACT® (buserelin), TRELSTAR<®>(luteinizirajući oslobađajući hormon (LHRH)), VANTAS<®>(Histrelin implant), VETORIL<®>(trilostan ili modrastan), ZOLADEX<®>(fosrelin, goserelin) i si.
[0134]Deltoidi i retinoidi uključuju seokalcitol (EB1089, CB1093), leksakalcitrol (KH1060), fenretinid, PANRETIN® (aliretinoin), ATRAGEN<®>(liposomal tretinoin), TARGRETIN<®>(beksaroten), LGD-1550 i si.
[0135]Inhibitori PARP su ABT-888 (veliparib), olaparib, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 i si.
[0136]Alkaloidi iz biljaka obuhvataju, ali ne isključivo, vinkristin, vinblastin, vindesin, vinorelbin i si.
[0137]Inhibitori proteazoma su VELCADE<®>(bortezomib), MG132, NPI-0052, PR-171 i si.
[0138]Primeri imunoloških agenasa uključuju interferone i druge imunostimulante. Interferoni uključuju interferon alfa, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon beta, interferon gama-la, ACTIMMUNE<®>(interferon gama-1b) ili interferon gama-nl, njihove kombinacije i si. Ostali agensi su ALFAFERONE<®>,(IFN-a), BAM-002 (oksidovani glutation), BEROMUN<®>(tasonennin), BEXXAR<®>(tositumomab), CAMPATH<®>(alemtuzumab), CTLA4 (citotoksični limfocitni antigen 4), decarbazin, denileukin, epratuzumab, GRANOCYTE® (lenograstim), lentinan, leukocitni alfa interferon, imihimod, MDX-010 (anti-CTLA-4), melanom vakcina, mitumomab, mo Igra mostim, MILOTARG™ (gemtuzumab ozogamicin), NEUPOGEN<®>(filgrastim), OncoVAC-CL, OVAREX<®>(oregovomab), pemtumomab (Y-muHMFG1), PROVENGE<®>(sipuleucel-T), sargaramostim, sizofilan, teceleukin, THERACYS<®>
(Bacillus Calmette-Guerin), ubenimeks, VIRULIZIN<®>(imunoterapeutik, Lorus Pharmaceuticals), Z-100 (Specifična SupstancaMaruyama(SSM)), VVF-10 (Tetrahlordecaoksid (TCDO)), PROLEUKIN<®>(aidesleukin), ZADAXIN<®>(tmalfasin), ZENAPAX<®>(daclizumab), ZEVALIN<®>(90Y-lbritumomab tiuksetan) i si.
[0139]Modfikatori biologoškog odgovora su agensi koji modifikuju odbrambene mehanizme živih organizama ili bioloških odgovora, kao što je preživljavanje, rast ili diferencijacija ćelija tkiva tako što ih usmereava ka anti-tumorskoj ac+ktivnosti i uključuje krestin, lentinan, sizofiran, picibanil PF-3512676 (CpG-8954), ubenimeks i si.
[0140]Analozi pirimidina su citarabin (ara C ili Arabinozid C), citozin arabinozid, dokdifluridin, FLUDARA® (fludarabin), 5-FU (5-fiuoruracil), floksuridin, GEMZAR<®>
(gemcitabin), TOMUDEX<®>(ratitreksed), TROKSATIL™ (triacetiluridin troksacitabin) i si.
[0141]Analozi purina su LANVIS<®>(tioguanin) i PURI-NETHOL<®>(merkaptopurin).
[0142]Antimitotički agensi su batabulin, epotilon D (KOS-862), N-(2-((4-hidroksifenil)amino)piridin-3-il)-4-metoksibenzensulfonamid, iksabepilon (BMS 247550), paclitaksel, TAXOTERE<®>(docetaksel), PNU100940 (109881), patupilone, XRP-9881 (larotaxel), vinflunin, ZK-EPO (sintetički epotilon) i si.
[0143]Inhibitori ubikvitin ligaze su inhibitori MDM2, poput nutlina, inhibitori NEDD8 kao što je MLN4924 i si.
[0144]Jedinjenja ovog pronalaska takođe se mogu upotrebiti kao radiosenzibilizatori koji povećavaju efikasnost radioterapije. Primeri radioterapije su teleterapija( engl. external beam radiotherapy),teleterapija, brahiterapija i terapija sa zatvorenim izvorom zračenja, odnosno otvorenim izvorom zračenja i si.
[0145]Dodatno, jedinjenje Formule (I) može se kombinovati sa drugim hemoterapijskim agensima kao što su ABRAXANE™ (ABI-007), ABT-100 (farnesil transferase inhibitor), ADVEXIN<®>(Ad5CMV-p53 vakcina), ALTOCOR<®>ili MEVACOR<®>(lovastatin), AMPLIGEN® (poli l:poli C12U, sintetička RNK), APTOSIN<®>
(eksisulind), AREDIA<®>(pamidronska kiselina), arglabin, L-asparaginaza, atamestan (1-metil-3,17-dione-androsta-1,4-dien), AVAGE<®>(tazaroten), AVE-8062 (kombreastatin derivat) BEC2 (mitumomab), cahektin ili cacheksin (faktor nekroze tumora), kanvaksin (vakcina), CEAVAC® (kancer vakcina), CELEUK® (celmoleukin), CEPLENE<®>(histamin dihidrohlorid), CERVARIX<®>(vakcina humanog papiloma virusa), CHOP<®>(C: CYTOKSAN® (ciklofosfamid); H: ADRIAMYCIN<®>
(hidroksidoksorubicin); O: Vincristine (ONCOVIN<®>); P: prednizon), CYPAT™
(ciproteron acetat), kombrestatin A4P, DAB(389)EGF (katalitički i translokacioni domeni toksina difterije kondenzovani preko His-Ala linkera sa humanim epidermalnim faktorom rasta) ili TransMID-107R™ (difterija toksini), dacarbazin, dactinomicin, 5,6-dimetilksantenon-4-sirćetna kiselina (DMXAA), eniluracil, EVIZON™ (skvalamin laktat), DIMERICINE<®>(T4N5 iipozomski losion), discodenolid, DX-8951f (eksatekan mezilat), enzastaurin, EP0906 (epitiion B), GARDASIL<®>
(kvadrivalentni humani papilomavirus (Tipa 6, 11, 16, 18) rekombinantna vakcina), GASTRIMMUNE<®>, GENASENSE<®>, GMK (gangliozid konjugat vakcina), GVAX<®>
(vakcina za kancer prostate), halofuginon, histerelin, hidroksikarbamid, ibandronska kiselina, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (cintredekin besudotoks), IL-13-pseudomonas egsotoksin, interferon-a, interferon-y, JUNOVAN™ ili MEPACT™
(mifamurtid), lonafarnib, 5,10-metilenetetrahidrofolat, miltefosin (heksadecilfosfoholin), NEOVASTAT<®>(AE-941), NEUTREXIN<®>(trimetreksat glukuronat), NIPENT<®>(pentostatin), ONCONASE<®>(enzim ribonucleaze), ONCOPHAGE® (vakcina za trertiranje melanoma), ONCOVAX<®>(IL-2 Vakcina), ORATHECIN™ (rubitecan), OSIDEM<®>(ćelijski lek baziran na antitelu), OVAREX<®>MAb (mišje monoklonalno anitelo), paclitaksel, PANDIMEX™ (aglikonski saponini iz ginsenga koji sadrže 20(S)protopanaksadiol (aPPD) i 20{S)protopanaksatriol (aPPT)), panitumumab, PANVAC<®->VF (kombinovana kancer vakcina), pegaspargase, PEG Interferon A, fenoksodiol, procarbazin, rebimastat, REMOVAB<®>
(katumaksomab), REVLIMID® (lenalidomid), RSR13 (efaproksiral), SOMATULINE<®>LA (lanreotid), SORIATANE<®>(acitretin), staurosporin (Streptomyces staurospores), talabostat (PT100), TARGRETIN<®>(beksaroten), TAXOPREXIN<®>(DHA-pacIitaksel), TELCYTA<®>(kanfosfamid, TLK286), temilifen, TEMODAR<®>(temozolomid), tesmilifen, talidomid, THERATOPE<®>(STn-KLH), timitak (2-amino-3,4-dihidro-6-metil-4-okso-5-(4-piridiltio)hinazolin dihidrohlorid), TNFERADE™ (adenovector: DNK nisač koji sadrži gen za tumor nekrozis faktor-a), TRACLEER<®>ili ZAVESCA<®>(bosentan), tretinoin (Retin-A), tetrandrin, TRISENOX<®>(arsen trioksid), VIRULIZIN<®>, ukrain (derivat alkaloida iz većeg dela greater celandine plant), vitaxin (anti-alfavbeta3 antitelo), XCYTRIN<®>(moteksafin gadolinium), XINLAY™ (atrasentan), XYOTAX™
(paklitaksel poliglumeks), YONDELIS® (trabectedin), ZD-6126, ZINECARD<®>
(deksrazoksan), ZOMETA® (zolendronska kiselina), zorubicin i si.
Rezultati
[0146]Određivanje upotrebljivosti jedinjenja Formule (I) za vezivanje ili kao inhibitora anti-apoptotičnih Bcl-2 proteina izvedeno je pomoću testa vremenski razdvojenog - fluorescentno rezonantnog energetskog transfera (TR-FRET). Tb-anti-GST antitelo je kupljno od Invitrogen (Catalog No. PV4216).
Sinteza Probe
[0147]Svi upotrebljeni reagensi su korišćeni kao što su dobijeni od dobavljača, osim ako je drugačije naznačeno. Reagensi za sintezu peptida uključujući diizopropiletilamin (DIEA), dihlormetan (DCM), N-metilpirolidon (NMP), 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronium heksafluorfosfat (HBTU), N-hidroksibenzotriazol (HOBt) i piperidin dobijeni su id Applied Biosvstems, Inc. (ABI), Foster City, CA ili American Bioanalytical, Natick, MA. Kartridži sa pretodno nanetom 9-Fluorenilmetiloksikarbonil (Fmoc) amino kiselinom (Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(tBu)-OH, Fmoc-Glu(tBu)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-lle-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmor-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH) dobijeni su od ABl ili Anaspec, San Jose, CA. Smola za sintezu peptida (smola Fmoc-Rink amid MBHA) i Fmoc-Lys(Mtt)-OH dobijeni su od Novabiochem, San Diego, CA. Mono-izomer 6-carboksifIuorescein sukcinimidil estra (6-FAM-NHS) dobijen je od Anaspec. Trifluorsirćetna kiselina (TFA) dobijena je od Oakvvood Products, VVest Columbia, SC. Tioanizol, fenol, triizopropilsilan (TIS), 3,6-dioksa-1,8-oktanditiol (DODT) i izopropanol dobijeni su od Aldrich Chemical Co., Milvvaukee, Wl. Matricom potpomognuta laserska desorpcija/jonizacija maseni spektar (MALDl-MS) sniman je na Applied Biosystems Voyager DE-PRO MS). Elektorsprej maseni-spektri (ESI-MS) snimani su na Finnigan SSQ7000 (Finnigan Corp., San Jose, CA) u pozitivnom i negativnom režimu.
Opšta Procedura za sintezu pepetida na čvrstoj fazi ( SPPS)
[0148]Peptidi su sintetisati sa, najviše, 250 umol prethodno pripremljene VVang smole/suda na aparatu za sintezu peptida ABl 433A prema proceduri Fastmoc™ kuplovanja od 250 umol. Prethodno pripremljeni kartridži sadrže 1 mmol standardnih Fmoc-amino kiselina, izuzev položaja za vezivanje fluorofore, gde je 1 mmol Fmoc-Lys(Mtt)-OH nanetno na kartridž, pri čemu je reakcija praćena povratnom informacijom o provodnosti. N-terminalno acetilovanje izvedeno je sa 1 mmol sirćetnom kiselinom u kartridžu pod standardnim uslovima kuplovanja.
Uklanjanje 4- Metiltritil ( Mtt) iz Lizina
[0149]Smola iz aparata za sintezu je tri puta isprana dihlormetanom i ostavljen da bude vlažna. Kroz smolu je propušteno 150 ml_ 95:4:1
dihlormetan:triizopropilsilan:trifluorsirćetna kiselinatokom 30 minuta. Smeša je obojena tamno žuto pa zatim je boja izbledela do svetio žute. Zatim je kroz smolu
tokom 15 munita propušteno 100 ml_ N,N-đimetilformamida. Smola je zatim isprana tri puta N,N-dimetilformamidom i profiltrirana. Ninhidrinski testovi su pokazali jak signal za primarni amin.
Obeležavanje smole sa 6- karboksifluoresceinom- NHS ( 6- FAM- NHS)
[0150]Smola je tretirana sa 2 ekvivalenta 6-FAM-NHS u 1% DIEA/N.N-dimetilformamidu i mešana ili mućkana na sobnoj temperaturi, preko noći. Po završetku, smola je oceđena, isprana tri puta N,N-dimetilformamidom, tri puta sa (1 * DCM i 1 x metanolom) i osušena tako da se dobija narandžasta smola koja je negativna na ninhidrinski test.
Opšta procedura za otcepljivanje i uklanjanje zaštite peptida vezanog za smolu
[0151]Peptidi su otcepljeni sa smole mućkanjem tokom 3 h na sobnoj temperaturi u koktelu za razdvajanje koji se sastoji od 80% TFA, 5% vode, 5% tioanizola, 5% fenola, 2,5% TIS i 2,5% EDT (1 ml_)/0,1 g smole). Smola je odvojena filtracijom i dva puta isprana sa TFA. TFA je uparen iz filtrata i proizvod je staložen dodatkom etra (10 mL/0,1 g smole), regenerisan centrifugiranjem, ispran dva puta etrom (10 mL/0,1 g smole) i osušen dajući sirov peptid.
Opša procedura za prečišćavanje peptida
[0152]Sirovi peptidi su prečšćeni na Gilson preparativnom HPLC sistemu koristeći softver Unipoint® (Gilson, Inc., Middleton, Wl) na koloni sa radijalnom kompresijom koja sadrži dva segmenta od 25 * 100 mm upakovana sa Delta-Pak™ C18 um česticama sa veličinom pora od 100 A i eluirano gradijentnim metodama navedenim u daljem tekstu. Jedan do dva mililitra rastvora sirovog peptida (10 mg/mL u 90% DMSO/vodi) je prečišćena po injektiranju. Sakupljena su po dva pika koji sadrže proizvod(e) iz svake analize i podvrgnuti liofilizaciji. Sve preparativne analize su izvršene pri 20ml_/min uz eluiranje puferom A: 0,1 % TFA-voda i puferom B: aceton itril.
Opšta procedura za analitiku HPLC
[0153]Analitička HPLC je izvedena na sistemu Hewlett-Packard serija 1200 sa fotodiodnim detektorom i Hewlett-Packard 1046A fluorescentnim detektorom sa softverom HPLC 3D ChemStation verzija A.03,04 (Hevvlett-Packard. Palo Alto, CA) na 4,6 * 250 mm YMC koloni pakovanoj sa ODS-AO. česticama od 5 um sa veličinom pora od 120 A i uz eluiranje jednom od gradijentnih metoda navedenim u daljem tekstu uz prethodnu ekvilibraciju pod početnim uslvoima u trajanju od 7 minuta. Eluirano je puferom A: 0,1% TFA-voda i puferom B: acetonitril. Brzina protoka za sve gradijente je 1 mL/min.
F- Bak:ProbapeptidaAcetil-GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)INR-NH2(SEQ ID NO: 1)
[0154]Fmoc-Rink amid MBHA smola je proširena prema proceduri opšte sinteze peptida pri čemu se dobija zaštićen peptid vezan za smolu (1,020 g). Uklonjena je Mtt grupa, obeležena sa 6-FAM-NHS i otcepljena i uklonjena je zaštita kao što je prethodno opisano kako bi se dobio sirov proizvod kao narandžasta čvrsta susptanca (0,37 g). Ovaj proizvdo je prečišćen na RP-HPLC. Frakcije duž glavnog pika su testirane analitičkom RP-HPLC i čiste frakcije su izolovane i liofilizovane, pri čemu glavni pik daje tražemo jedinjenje (0,0802 g) kao žuti čvrsti ostatak; MALDI-MS m/z = 2137,1 [(M+H)l
Probaalternativne sintezepeptidaF-Bak:
Acetil-GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)INR-NH2(SEQ ID NO: 1)
[0155]Zaštićen peptid je sklopljen na 0,25 mmol Fmoc-Rink amid MBHA smoli (Novabiochem) na automatskom aparatu za sintezu peptida Applied Biosvstems 433A prema proceduri Fastmoc™ kuplovanja koristeći kartridže 1 sa prethodno nanetim 1mmol amino kiselinama, izuzev lizina obeieženog sa fluorescein(6-FAM), gde je izmeren 1 mmol Fmoc-Lys(4-metiltritila) na kartridžu. N-terminalna acetil grupe je uvedena dodatkom 1 mmol sirćetne kiseline u kartridž i kuplovanjem kao što je prethodno opisano. Selektivno uklanjanje 4-metiltritil grupe izvedeno je propuštanjem rastvora 95:4:1 DCM:TIS:TFA (v/v/v) kroz smolu smolu tokom 15 minuta, nakon čega je propušten dimetilformamid. Mono-izomer 6-karboksifluorescein-NHS je reagovao sa bočni mlancem lizina u 1% DIEA u N,N-dimetilformamidu i potvrđeno je daje reakcija potpuna testiranjem sa ninhidrinom. Peptid je otcepljen sa smole i sa bočnih lanaca je uklonjena zaštita reakcijom sa 80:5:5:5:2,5:2,5 TFA/voda/fenol/ tioanizol/triizopropilsilan: 3,6-dioksa-1,8-oktanditiol (v/v/v/v/v/v) i sirov peptid je regenerisan taloženjem dodatkom dietil etra. Sirov peptid je prečišćen reversno-faznom tečnom hromatografijom visokih performansi i njegova čistoća i identite potvrđeni su analitičkom recersno-faznom tečnom hromatografijom visokih performasi i matricom potpomognutom laserskom desorpcijom/jonizacijom - masenim spektrom (m/z = 2137,1 ((M+H)<+>)).
Test vremenski razdvojenog -fluorescentno rezonantnog energetskog
transfera( TR- FRET)
[0156]Reprezentativna jedinjenja su serijski razblažena u dimetil sulfoksidu (DMSO) polazeći od 50 uM (2* polazna koncentracija; 10% DMSO) i 10 uL je prebačeno u ploču sa 384-ležišta. Zatim je dodato po 10 pL smeše protein/proba/antitelo u svako ležište do konačnih koncentracija navedenih u TABELI 1, Uzorci su zatim mućkani na mućkalici u trajanju od 1 minuta i inkubirani još 3 h na sobnoj temperaturi. Za svako testiranje, proba/antitelo i protein/proba/antitelo su prisutni na svakoj test-ploči kao negativne i pozitivne kontrole. Fluorescencija je merena naEnvision ( PerkinElmer)uz 340/35 nm ekscitacioni filter i 520/525 (F-Bak peptid) i 495/510 nm (Tb-obeleženo anti-Histidinsko antitetelo) emisione filtere. Konstante ilnhibitcije (Ki) su date u TABELI 2 u daljem tekstu i određenu su pomoću Wang-ove jednačine( Wang
Z.- X. An Exact Mathematical Expression For Deschbing Competitive Btnding Of Two
Different Ligands To A Protein Molecule. FEBS Lett. 1995, 360:111- 4).
[0157]Uzorci su mućkani na mućkalici tokom 1 minuta i inkubirani još 3h na sobnoj temperaturi. Za svaki test, proba/antitelo i protein/proba/antitelo su dodati na svaku ploču za testiranje kao negativne i pozitivne kontrole. Fluorescencija je merena instrumentom Envision (Perkin Elmer) korišćenjem 340/35 nm ekscitacionog filtera i 520/525 (F-Bak peptid ) i 495/510 nm (Tb-obeleženo anti-Histidinsko antitelo) emisionih filtera.
[0158]Konstante inhibicije (K,) za jedinjenja prema pronalasku prikazane su u TABELI 2 u daljem tekstu. Kada je Kjza jedinjenje data kao ">" (veća od) određene brojčane vrednosti, onda ima značenje daje vrednost afiniteta vezivanja veća od granica detekcije testa. Kada je Kiza jedinjene označena sa "<" (manja od) određene brojčane vrednosti, onda označava da je vrednost afiniteta vezivanja manja od granice detekcije testa.
[0159]Konstanta inhibicije (Ki) je konstanta disocijacije kompleksa enzim-inhibitor ili kompleksa protein/mali molekul, gde mali molekul inhibira vezivanje jednog proteina za drugi. Tako velika vrednost za K označava mali afinitet vezivanja, a mala vrednost za Kjoznačava visok afinitet vezivanja.
[0160]Podaci u TABELI 2 pokazuju konstante inhibicije za inhibiciju Bak BH3 peptidne probe za Bcl-2 protein i ukazuje na to da jedinjenja pronalaska imaju visoke afinitete vezivanja za anti-apoptotični Bcl-2 protein. Shodno ovom za jedinjenja očekuje se da nalaze upotrebu u lečenju bolesti tokom kojih dolazi do eksprimiranja anti-apoptotičnog Bcl-2 proteina.
Testivijabiliteta/održivosti ćelije RS4;11
[0161]Ćelijska linija RS4;11 akutnog limfoblastne leukemije (ALL) je korišćena kao primarna humana čelijska linija za procenu ćelijske aktivnosti Bcl-2 selektivnih agenasain vitroi njihove efikasnostiin vivo.Prethodna ispitivanja su pokazala profiliranjem BH3, mitohondrijalni test kojim se klasifikuju blokovi u unutrašnjoj apoptotičnoj putanji, da su ćelije RS4;11 visoko zavisne od BCL-2 za preživljavanje i senzitivne na inhibitor ABT-737 (Blood, 2008, Vol. 111, 2300-2309) koji je član familije Bcl-2. Superiornost Bcl-2 kompleksiranog sa proapoptotičnim BH3 proteinom Bim u RS4;11 ukazuje na to da su ćelije "navođene (engl.primed)" ili sklonije ćelijskoj smrti antagonizmom antiapoptotičnog protein Bcl-2 od kojeg zavisi njihovo preživljavanje.
[0162]Ćelije RS4;11 su gajene u RPMI-1640 u koji su dodati 2 mM L-glutamin, 10% FBS, 1 mM natrijum piruvat, 2 mM HEPES, 1% penicilin/streptomicin (Invitrogen), 4,5 g/L glukoza i održavane na 37° C sa 5% C02. Prilikom testiranja ćeljske aktivnost jedinjenjain vitro,ćelije su tratirane u koncentraciji od 50,000 ćelija po ležištu na mikrotita pločama sa 96-ležišta u prisustvu 10% humanog seruma tokom 48 h u vlažnoj komori sa 5% C02, vrednosti ćelijske citotoksičnosti ECsosu određene pomoću CeilTiter Glo (Promega) prema uputstvima proizvođača. Vrednosti EC5osu određene ka procenat održivih ćelija nakon tretmana u odnosu na netretirane ontrolne ćelije.
[0163]TABELA 3 pojazuje upotrebu jedinjenja Formule I u funkcionalnoj inhibiciji
anti-apoptotičnog Bcl-2 proteina u ćelijskom kontekstu, ćelijska linija RS4;11 akutne limfoblastne leukemije (ALL) je profiliranjem BH3 pokazala, mitohondrijalni test kojim se klasifikuju blokovi u unutrašnjoj apoptotičnoj putanji, da su visoko zavisne od Bcl-2 za preživljavanje i da je senzitivna na inhibitor ABT-737 član familje Bcl-2( Blood, 2008, Vol. 111, 2300- 2309).Sposobnost jedinjenja da ubije RS4; 11 ćelije je direkta mera sposobnosti jedinjebha da inhibira funkciju anti-apoptotičnog Bcl-2 proteina. Jedinjenja Formule I su veom efikasne u ubijanju RS4;11 ćelija što je demonistraino niskim vrednostima EC50.
[0164]Neutralni oblik jedinjenja je generalno i značajno više permeablan u odnosu na izmenjen oblik{ Chakrabarti, A. C. ; Clark- Levvis, I. ; Harigan, P. R. ; Cullis, P. R. Biophysicai Journal. 1992, 61, 228- 234).Dalje, prisustvo izmenjenog ostatka može da dovede do 10<1C>sporije brzine permeabilnosti u odnosu na onu zapaženu kod odgovarajućih neutralnih vrsta( Ellens, H. ; Eddy, E. P. ; Lee, C; Dougherty,P;Lago,
A. ; Xiang, J. ; Elliot, J. D. ; Cheng, H. ; Ohlstein, E. ; Smith, P. Advanced Drug Delivery
Reviews. 1997, 23, 99- 109).Jedinjenja ovog pronalaska sadrže fosfatnu grupu, za koju se očekuje da bude negativno naelektrisana na fiziološkom pH, pored acilsufonamidnog ostatka, za koji je takođe očekuje de je negativno naelektrisan na fiziološkom pH. Takođe je očekivano da će jedinjenja pronalaska, koja sadržive višestruka negativna naelektrisanja na fiziološkom pH, moži da prodru kroz ćelijsku membranu RS4;11 ćelija i indukuju apoptozu ili programiranu ćelijsku smrt. Kao što je dato u Tabeli 3,neočekivano je otkriveno da su jedinjenja ovog pronalasku sposobna da prodru kroz ćelijsku membranu i indukuju programiranu ćelijsku smrt. Određivanje rastvorljivosti
[0165] Upotrebljeni reagensi su: 0,1 N HCI, JT Baker Lot G08515; i 50 mM Fosfat pH 7,4, p=0,155 w/ NaCI, NB93214-089. Korišćena Oprema/Instrumenti uključuju vage: Mettler Toledo, UMX2, LC805269; Rainin Pipete: 1000ul_ RF09683 uL, 200uL RF20783; vodeno kupatilo: Vankel, LC 954896, podešeno na 25°C i 25 RPM, Termometar: TB085699); i vodeno kupatilo: Vankel, LC 127535, podešeno na 37°C i 25 RPM, Termometar: TB096544).
[0166]Primeri su testirani u vodenom medijumu na 25°C ili 37°C. Veća količina leka u rinfusi je izmerena je i pomešana sa alikvotom ciljanog medijuma u providnoj staklenoj amupli. Ampula je zatvorena zatvaračem i umotana u aluminijumsku foliju i prebačena u vodeno kupatilo na 25°C ili 37°C. Kad je postignuta ravnotežna temperatura, uzorci su izvađeni iz vodenog kupatila i izmerene su pH vrednosti. Suspenzije su profiltrirane kroz4mm, 0,2um Millex-LG špric filtere (hidrofilne PTFE membrane, Millipore, Lot N9JN70696). Svaki filter je upotrebljen samo za jedan uzorak i prve tri kapi su bačene. Filtrat je testiran nakon odgovarajućeg razblaživanja istim rastvaračem koji je upotrebljen za matični rastvor. Uzorci su pripremljeni u triplikatima. Koncentracija uzorka je izračunata iz kalibracione krive za jedinjenje.
[0167]Podaci u Tabeli 4 pokazuju povećanje rastvorljivosti u vodi za Primer 1-5, u odnosu na osnovna jedinjenja iz Primera 1M, 2B, 3E, 6 i 7, Važnost rastvorljivosti za čvrste oralne dozne oblike za trenutnim oslobađanjem može se naći uU. S.
Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration. Waiver of
In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate- Release Solid Oral
Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System. Food and Drug
Administration Center for Drug Evaluation and Research ( CDER) [ online], August
2000 [ pretraga Maj 19, 2010]. Pretraga na lnternetu:<URL:
htt p: // www . fda . gov / downloads / Drugs/ G uidanceComplia nce Regula o t ryln fo rma tion / G u
idance s / ucm07 0246 . pdf>.
[0168]Izveštaj o uticaju rastvorljivosti na oralnu bioraspoloživost lekova može se naći uWEI- QUIN TONG. Developability Assessment Supporting Drug Candidate
Selection. Integrated Drug Product Development Process, University of Utah [ online],
July 17- 19, 2006 [ retrieved May 14, 2010]. Pretraženo na lnternetu:< URL:
htt p: // www . p harmacy . utah. edu/ pharmac eutics / pdf/ Developability. pdf> .
[0169]Očekivano je da, zbog vezivanja jedinjenja Formule I za Bcl-2, ona također nalaze primenu kao sredstva za vezivanje za anti-apoptotične proteine koji su strukturno hologni sa Bcl-2, kao što su, na primer, anti-apoptotični Bcl-XL, Bcl-w, Mcl-1 i Bfl-1/A1 proteini.
[0170]Angažovanost Bcl-2 proteina u kanceru bešike, tumoru mozga, raku dojke, karcinomu koste srži, karcinoma grlića materice, hronične limfocitne leukemije, kolorektalnog karcinoma, karcinoma ezofagusa, hepatocelularnog karcinoma, limfoblastične leukemije, folikularnog limfoma, limphoidnih maligniteta koji potiču T-ćelija ili B-ćelija, melanoma, mijelogične leukemije, mijeloma, karcinoma usne duplje, raka jajnika, nesitnoćelijskog, hronične limfocitne leukemije, mijeloma, kancer prostate, kancer slezine i si. je opisana u PCT US 2004/36770, objavljenom kao WO 2005/049593 i PCT US 2004/37911, objavljenom kao i WO 2005/024636,
[0171]Angažovanost Bcl-2 proteina i imunskim i autoimunskim bolestima opisan je u
Curent Allergy and Asthma Reports 2003, 3, 378- 384; British Journal of
Haematology 2000, 110( 3), 584- 90; Blood 2000, 95( 4), 1283- 92; and New England
Journal of Medicine 2004, 351( 14), 1409- 1418,
[0172]Angažovanost Bcl-2 proteina u artritisu opisana je u US provizionoj patentnoj prijavi br. 60/988,479.
[0173]Anglažovanost Bcl-2 proteina u odbacivanju transplantata kostne srži opisana je u US Patentnoj prijavi br. 11/941,196,
[0174]Prekomema ekspresija Bcl-2 proteina u koleraciji je sa otpornošću na hemoterapiju, sa kliničkim ishodom, napredovanjem bolesti, sa ukupnom prognozom ili njihovim kombinacijama kod različitih kancera i poremećaja imunskog sistema. Kanceri obuvhataju, ali ne isključivo, hematološke i čvrste tumore, poput akustičnog neuroma, akutne leukemije, akutne limfoblastične leukemije, akutne mijelogene leukemije (monocitična, mijeloblastična, adenokarcinoma, angiosarkom, astrocitom, mijelomonocitična i promijelocitična), akutna leukemija t-ćelija, karcinom bazalnih ćelija, karcinom žučnih puteva, kancer bešike, tumor mozga, rak dojke (uključujući estrogen-receptor pozitivan rak dojke), bronhogeni karcinom, Burkitt-ov limfom, rak grlića materice, hondrosarkom, hordoma, horiokarcinom, hroničnu leukemiju, hronočnu limfocitnu leukemiju, hronočnu mijelocitnu (granulocitnu) leukemiju, hronočnu mijelogenu leukemiju, kancer debelog creva, kolorektalni kancer, kraniofaringiom, cistadenokarcinom, disproliferativne promene (displazije i metaplazije), embronanog karcinoma, endometrialni kancera, endoteliosarkoma, ependimoma, epitelnog karcinoma, eritroleukemije, karcinoma ezogfagusa, estrogen-receptor pozitivan rak dojke, esencijalna trombocitoza, Ewing-ov tumor, fibrosarkoma, rak želuca, tumori germinativnh ćelija (testisa), gestacijske trofoblastne bolesti, glioblastoma, kancera glave i vrata, bolest teških lanaca, hemangioblastoma, hepatoma, hepatocelularnog kancer, rak prostate neosetljiv na hormone, leiomiosarkom, liposarkom, rak pluća (uključujući sitnoćelijski( mikroceiularni)rak pluća i nesitnoćelijski( nemikrocelularni)rak pluća), limfangioendotelio-sarkom, limfangiosarkom, limfoblastična leukemija, limfom (limfom, uključujući Difuzni krupnoćelijski B limfom, folikularni limfom, Hodgkin-ov limfom i nr-Hodgkin-ov limfom), malignitete i hiperproliferativne poremećaje bešike, dojke, debelog creva, pluća, jajnika, panreasa, prostate, kože i materice, limfoidne malignitete koji potiču od T-ćelija ili B-ćelija, leukemije, medularnog karcinoma, meduloblastoma, melanoma, meningioma, mezotelioma, multiplog mijeloma, mijelogene leukemije, mijeloma, miksosarkoma, neuroblastoma, oligodendroglioma, oralnog kancera, osteosarkoma, raka jajnika, raka pankreasa, papilarni adenokarcinomi, papilarni karcinomi, periferni T-ćelijski limfom, pinealoma, policitemija vera, kancer prostate (uključujući kancer prostate koji nije osetljiv na hormone (refraktorni)), rektalni kancer, karvinom renalnih ćelija, retinoblastoma, rabdomiosarkoma, sarkoma, tumori znojnih žlezda, seminoma, rak kože, sitnoćelijski rak pluća, čvrsti tumori (karcinomi i sarkomi), kancer stomaka, karcinom skvamoznih ćelija, sinovioma, karcinom znojnih žezda, testikularni kancer (uključujući karcinom gemrinativnih ćelija (testisa)), tiroidni karcinom, Waldenstr6m-ova makroglobulinemija, tumori testisa, rak materice, VVilms-ov tumor i si.
[0175]Takođe je očekivano da jedinjenja Formule (I) inhibiraju rast ćelija koje eksprimiraju Bcl-2 proteine izvedene od pedijatrijskog kancera ili neoplazme uključujući embrionalni rabdomiosarkom, pedijatrijsku akutnu limfoblastnu leukemiju, dečiju mijelogenu leukemiju, dečiji alveolarni rabdomiosarkom, dečiji anaplastični ependomom, dečiji anaplastični krupnoćelijski limfom, dečiji anaplastični meduloblastom, dečiji atipični teratoid/rabdoidni tumor centralnog nervnog sistema, dečija bifenotipna akutna leukemija, pediatrijski Burkitts limfom, pediatrijski kanceri iz famolije Ewing-ovih tumora kao što su primitivni neuroektodermalni tumori, dečiji difuzan anaplastičan Wilms-ov tumor, dečiji Wilms-ov tumor povoljne histologije, pediatrijski glioblastom, pediatrijski meduloblastom, dečiji neuroblastom, dečija mijelozitomatoza izvedena od neuroblastoma, dečiji kancer pre-B-ćelija (kao što je leukemija), dečiji osteosarkom, dečiji rabdoidni tumor bubrega, dečiji rabdomiosarkom i dečiji T-ćelijski kanceri kao što je limfom i kancer kože i si.
[0176]Autoimunski poremećaji obuhvataju Sindrom stečene imunodeficijencije (AIDS), autoimuni limfoproliferativni sindrom, hemolitičku anemiju, inflamatorne bolesti diseases i trombocitopeniju, akutne ili hronočne imune bolesti povezane sa transplantacijom organa, Addison-vu bolest, alergijske bolesti, alopeciju, alopeciju areatu, ateromatosnu bolest /arterioskleroza, aterioskleroza, artritis (ukljuujući osteoartritis, juvenilni hronočni artritis, septični artritis, Lajmski artritis, psorijazni artritis i reaktivni artritis), autoimune bulozne bolesti, abetalipoprotemija,bolesti povezane sa atečenim sindromom imunodeficijencije, akutne imune bolesti povezane sa transplantacijom organa, stečena akrocijanoza, akutni i hronočni parazitski ili infektivni procesi, akutni pankreatitis, akutno zatajenje bubrega, akutna reumatska groznica, akutni transverzni mijelitis, adenokarcinome, atrijske ektopične udarce, sindrom akutnog plućnog edema kod odraslih osoba, demencijski kompleks kod AIDS-a, alkoholna ciroza, alkoholom-indkovano oštećenje jetre, alkoholom-indukova hepatitis, alergijski konjunktivitis, alergijski kontaktni dermatitis, alergijski rinitis, alergija i astma, odbacivanje alografta, deficijencija alfa-1 antitripsina , Alzheimer-ova bolest, amiotrofna lateralna skleroza, anemija, angina pektoris, ankilozni spondilitis povezan sa bolestima pluća, degeneracija prednjeg roga motornog neurona, citotoksičnost zavisna od antitela, antifosfolipidni sindrom, reakcije anti-receptorskog hipersentiviteta, aortne i periferne aneurizme, aortne disekcije, arterijska hipertenzija, arterioskleroza, arteriovenozna fistula, artropatija , astenija, astma, ataksija, atopična alergija, atrialna fibrilacija (kontinualne ili paroksizimalna), atrialna fibrilacija, atrioventrikularni blok, atrofilni autoimuni hipotiroidizam, autoimuna hemolitička anemija, autoimuni hepatitis, autoimuni hepatitis tip-1 (klasičan autoimuni ili lupoidni hepatitis), autoimuno posredovana hipoglikemija, autoimuna neutropenija, autoimuna trombocitopenija, autoimuna titoridna bolest, B ćelijski limfom, odbacivanje koštanog grafta, odbacivanje transplantata koštane srži( eng. BMT),bronhiolitis obliterans, blok srčane grane, opekotine, kaheksija, srčane aritmije, sindrom „ošamućenog" miokarda, srčani tumori, kardiomiopatija, odogovorna kardiopulmonarnu bajpas inflamaciju, odbacivanje transplantata hrskavice, cerebelarne kortikalne degeneracije, cerebelarni poremećaji, haotična ili multifokalna atrialna tahikardija, poremećaji povezani sa hemoterapijom, klamidija, holeosatatis, hronočni alkoholizam, hronočann aktivni hepatitis, sidrom hronočnog u mora, hronočne imune bolesti povezane sa translantacijom organa, hronočna eozinofilna pneumonija, hronočne inflamatorne patologije, hronočna mukokutans kandidijaza, hronočna opstruktivna bolest pluća( COPD),hronično trovanje salicilatima, obična varijabilna imunodeficijencija (obična varijabilna hipogamaglobulinemija), konjunktivitis, intersticijumska bolest pluća povezana sa bolestima vezivnog tkiva, kontantni dermatitis, Kumbsova pozitivna hemolitička anemija,cor pulmonale,Creutzfeldt-Jakob-ova bolest, kriptogeni autoimuni hepatitis, kriptogeni fibrozni alveolitis, sepsa negativne kultur, cistična fibroza, poremećaji povezani sa terapijom citokinima, Crohn-ova bolest, bokserska demencija, bolesti demijelinizacije, denga hemoragična groznica, dermatitis, skleroderma, dermatološka stanja, dermatomiozitis/polimiozitis povezan sa plućnim bolestima, dijabetes, dijabetična arteriosklerotična bolest, dijabetes melitus, difuzna Lewy-eva bolest, dilataciona kardiomiopatija, dilataciona kongestivna kardiomiopatija, diskoidni eritemski lupus, poremećaji bazalnih ganglija, diseminvana intravaskularna koagulacija, Down-ov Sindrome u srednjem dobu, lekom-indukovana intersticijumska bolest, lekom-indukovan hepatitis, lekom-indukovan poremećaji kretanja indukovani lekom koji blokira CNS dopamin, receptori, oseljivost na lekove, ekcem, encefalomijelitis, endokarditis, endokrinopatija, enteropatski sinovitis, epiglotitis, infekcija Epstein-Bar virusom, eritromelalgija, ekstrapiramidalni i cerebralarni poremećaji, porodična hemofagocitna limfohistiocitoza( hemofagocitni sindrom),odbacivanje implantata fetalnog timusa, Friedreich-ova ataksija, Funkcionalni poremećaji perifernih arterija, neplodnost kod žena, fibroza, bolest ftbroze pluća, fungalna sepsa, gasna gangrena, peptički ulkus, arteritis velikih ćelija, glomerularni nefritis, glomerulonefritidi, Goodpastureov sindrom, goitrous autoimuni hipotiroidizam (Hashimotova bolest, giht, odbacivanje grafta bilo kog organa ili tkiva, bolest kalema protiv domaćina, gram negativna sepsa, gram pozitivna sepsa, granulomi zbog intracelularnih organizama, infekcija streptokokoama grupe B (GBS), Graveova bolest, bolest pluća povezana sa hemosiderozom, leukemija vlasastih ćelija, Hallerorden-Spatz-ova bolest, Hashimotov tiroiditis, polenska groznica, odbacivanje transplantiranog srca, hemahromatoz, hematopoiezni maligniteti (leukemija i limfom), hemolitička anemija, hemolitički uremijski sindrom/ trombocitička trombocitopenična purpura, hemoragija, Henoch-Schoenleinova purpura, Hepatitis A, Hepatitis B, Hepatitis C, HIV infekcija/HIV neuropatija, Hodgkin-ova bolest, hipoparatiredizam, Huntington-va horea, hiperkinezije, reakcije hipersenzitivnoti, hipersenzitivni pneumonitis, hipertiroidizam, hipokinetički poremećaj, evaluacija hipotalamusno-hipofrzno-nadbubrežne osovine, idiopatska Addison-va bolest, idiopatska leukopenija, idiopatska plućna fibroza, idiopatska trombocitopenija, idosinkratična bolest jetre, infantilna spinalna mišićna atrofija, infektivne bolesti, inflamacija aorte, inflamatorna bolest creva, insulin zavisni dijabetes melitus, intersticijumska pneumonija, iridociklitis/uveitis/optički neuritis, ishemijsko-reprfuzijska povreda, ishemijski šok, juvenilna perniciozna anemija, juvenilni reumatoidni artritis, juvenilna spinalna mišićna atrofija, Kaposi-jev sarkom, Kawasaki-jeva bolest, odbacivanje transplantiranog bubrega, legionarska bolest, leišmanijaza, lepra, lezije kortkospinalnog sistema, linearna IgA bolest, lipidema, odbacivanje transplantirane jetre, Lajmska bolest, limfedema, limfocitna infiltrativna bolest pluća, malarija, idiopatska ili NOS neplodnost muškarca, maligna histiocitoza, malignani melanom, meningitis, meningokokemija, mikroscopski vaskulitis bubrega, migrenska glavobolja, mitohondrijski multisistemski poremećaj, mešovita bolest vezivnog tkiva, oboljenje pluća povezano sa mešovitom bolesti vezivnog tkiva, monoklonalna gamopatija, multipli mijelom, multipla sistemska degeneracija (Mencel Dejerine-Thomas Shi-Drager i Machado-Joseph), mijalgični encefalitis/bolest bolnice "Royal Free", miastenija gravis, vaskulitis malih krvnih sudova bubrega, intracelularni mycobacterium avium, mikobakterijska tuberkuloza, mijelodiplastični sindrom, infarkt miokarda, ishemija miokarda, karcinom nosa i grla, neonatalno hronično oboljenje pluća, nefritis, nefroza, nefrotični sindrom, neurodegenerativene bolesti, neurogena atrofija miešića, neutropenijska groznica, nealkoholičarski steatohepatitis, okluzija abdominalne aorte i njenih grana, okluzivni arterijski poremećaji, odbacivanje transplanta organa, orhetis/epididimitis, reverzibilna procedura orhetisa/vazektomije, organomegalija, osteoartroza, osteoporoza, insuficijencija jajnika, odbacivanje transplanta pankreasa, parazitske bolesti, odbacivanje transplanta paratiroidne žlezde, Parkinson-ova bolest, inflamatorno oboljenje karlice, obični pemfigus, pemphigus foliaceus, pemfigoid, perenijalni rinitis, perikardijalna bolest, periferalna aterlosklerotična bolest, periferalni vaskularni poremećaji, peritonitis, perniciozna anemija, fakogeni uveitis, pneumocistična pneumonija, pneumonija, POEMS sindrom (polineuropatija, organomegalija, endokrinopatija, monoklonalna gamopatija i sindrom promene kože), post perfuzioni sindrom post pump" (posle kardiopulmonarnog bajpasa) sindrom, sindrom posle infarkta miokarda, post-inflamatorsko intersticijalno oboljenje pluća, prevremena insuficijencija jajnika, primarna bilijatna ciroza, primarni sklerozirajući hepatitis, primarni moksedema, primarna pulmonarna hipertenzija, primarni sklerozirajući kolangitis, primarni vaskulitis, progresivna supranuklearna paraliza, psorijaza, psorijaza tipa 1, psorijaza tipa 2, psorijatična artropatija, pulmonarna hipertenzija kao posledica bolesti vezivnog tkiva, pulmonarna manifestacija poliarteritisa nodosa, post-inflamatorsko intersticijalno oboljenje pluća, radijaciona fibroza, radijaciona terapija, Rainaud-ov fenomenon i bolest, Rainoud-ova bolest, Refsum-ova bolest, pravilna tahikardija uskih QRS kompleksa, Reite-ova bolset, bolest bubrega povezana sa azot ooksidom, renovaskulama hipertenzija, reperfuzione povrede, restriktivna kardiomiopatija, reumatoidni artritis povezan sa intersticoijalnom bolesti pluća, reumatoidni spondilitis, sarkoidoza, Schmidt-ov sindrom, skleroderm, senilna korea, senilna demencija tipa "Lewy body", sindrom sepse, septićni šok, seronegativne artropatije, šok, anemija srpastih ćelija, bolest pluća povezana sa Sjogren-ovom bolesti, Sjorgren-ov sindrom, odbacivanje alografta kože, sindrom promena na koži, odbacivanje transplanta tankog creva, autoimunitet sperme, multipla skleroza (svi podtipovi), spinalna ataksija, spinocerebralne degeneracije, spondiloatrropatija sporadična poliglandularna disfunkicja tip I, sporadična poliglandularna disfunkicja tip II, Stil-ova bolest, streptokokni miozitis, moždani udar, strukturne lezije cerebeluma, subakutni sclerozirajući panencefalitis, simpatička oftalmija, sinkopa, siifilis kardiovaskularnog sistema, sistemska anafilaksija, sondrom sistemskog inflamatornog odgovora, početak sistemskog juvenilnog reumatoidnog artritisa, sistemski eritematozni lupus, bolest pluća povezana sa sistemskim eritematoznim lupusom, sistemska skleroza, itntersticijalna bolest pluća povezana sa sistemskom sklerozom, T-ćelijski ili FAB ALL, Takayasu-ova bolest /arteritis, Telangiektazija, bolesti posredovane sa Th2 Tipa i Th1 tipa, bolest arterija nogu (Birgerova bolest), trombocitopenija, tiroiditis, toksičnost, sindrom toksičnog šoka, transplanti, trauma/hemoragija, tip-2 autoimuni hepatitis (hepatitis anti-LKM antitela), tip B insulinska rezistencija sa crnom akantozom, reakcije hipersenzitivnosti tipa III, hipersenzitivnost tipa IV, artropatija kao posledica ulceroznog kolitisa, ulcerozni kolitis, nestabilna angina pektoris, uremija, urosepsa, urtikarija, uveitis, valvularne srčane bolesti, varikozne vene, vaskulitis, vaskulitična difuzna bočest pluća, bolesti vena, tromboza vena, ventrikularna fibrilacija, vitiligo akutne bolesti jetre, virusne i gljivične infekcije, virusni encefalitis/aseptični meningitis, hemofagocitični sindrom povezan sa infekcijom virusom , Wegener-ova granulomatoza, VVemicke-Korsakoff sindrom, Wilson-ova bolest, odbacifanje ksenografta bilo koga organa ili tkiva, artropatija povezana sa jersinijom i salmonelom
Šeme i eksperimentalni deo
[0177]Sledeće skraćenice imaju naznačena značenja. ADDP označava 1,1'-(azodikarbonil)dipiperidin; AD-miks-B označava smešu (DHGD)2PHAL, K3Fe(CN)6, K2C03 i K2S04; 9-BBN označava 9-borabiciklo(3,3,1)nonan; Boe označava terc-butoksikarbonil; (DHQD)2PHAL označava hidrohinidin 1,4-ftalazinediil dietil etar; DBU označava 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undek-7-en; DIBAL označava diisobutilaluminijum hidrid; DIEA označava diizopropiletilamin; DMAP označava N,N-dimetilaminopiridin; DMF označava N,N-dimetilformamid; dmpe označava 1,2-bis(dimetilfosfino)etan; DMSO označava dimetilsulfoksid; dppb označava 1,4-bis(difenilfosfino)-butan; dppe označava 1,2-bis(difenilfosfino)etan; dppf označava 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen; dppm označava 1,1-bis(difenilfosfino)metan; EDAC-HCI označava 1-{3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid; Fmoc označava fluorenilmetoksikarbonil; HATU označava 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N'N'N'-tetrametiluronijum heksafluorfosfat; HMPA označava heksametilfosforamid; IPA označava izopropil alkohol; MP-BH3označava makroporni trietilamonijum metiipolistiren cijanoborohidrid; TEA označava trietilamin; TFA označava trifluorsirćetnu kiselinu; THF označava tetrahidrofuran; NCS označava N-hlorsukcinimid; NMM označava N-metilmorfolin; NMP označava N-metilpirolidin; PPh3označava trifenilfosfin.
[0178]Šeme date u daljem tekstu prikazuju opise procedura i konceptualne aspekte predmetnog pronalaska za koje se smatra da su najkorisniji i najlakši za prihvatanje. Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se dobiti sintetičkim hemijskim procesima, koji su dati primerima u daljem tekstu. Treba naglastiti da redosled koraka/faza u procesima može da varira, da reagensi, rastvarači i reakcioni uslovi mogu da budu zamenjeni kada je to posebno naglašeno i da osetljivi ostaci mogu da se zaštite i da se sa njih ukloni zaštita, po potrebi.
[0179]Jedinjenja Formule (4) mogu se dobiti pripremiti kao što je prikazano u Šemi 1 i mogu se upotrebiti kao što je opisano u Šemi 7 za dobijanje jedinjenja Formule (I), koja su predstavnici jedinjenja predmetnog pronalaska. Jedinjenja Formule (1) gde R je alkil, mogu se konvertovati u jedinjenja Formule (2) sa R<37>CH<2Mg>X<1>, gdeX<1>je halogenid, u rastvaraču kao stoje, ali ne isključivo, etar ili tetrahidrofuran. Jedinjenja Formule (3) mogu se pripremiti od jedinjenja Formule (2) od jake baze kao stoje NaHiR<50>X<2>, gde X2 je halogenid i R50 je kao što je ovde opisano. Jedinjenja Formule (3), kada se tretiraju vodenim rastvorom NaOH ili LiOH, daju jedinjenja Formule (4).
[0180]Kao što je prijazano ŠEMOM 2, jedinjenja Formule (5) mogu da reaguju sa jedinjenjenima Formule (6) i redukujućim agensom tako da se dobiju jedinjenja Formule (7). Primeri redukujućih ageanasa uključuju natrijum borohidrid, natrijum cijanoborohidrid, natrijum triacetoksiborohidrid, cijanoborohidrid na polimernom nosaču i si. Reakcija se obično odvija u rastvaraču kao što su, ali ne isključivo metanol, tetrahidrofuran i dihlormetan ili njihove smeše. Jedinjenja Formule (8) mogu se pripremiti od jedinjenja Formule (7) kao što je opisano u ŠEMI 1 i mogu se upotrebiti kao što je opisano u ŠEMI 7 za dobijanje jedinjenja Formule (I).
[0181]Jedinjenja Formule (9), kada reaguju sa jedinjenjem Formule (10) gde X je halogenid ili triflat (trivijalni naziv za trifluormetansulfonat) i baza dobija se jedinjenje Formule (11). Baze korisne u reakciji uključuju trietilamin, diizopropiletilamin i si. Jedinjenja Formule (13), gde R<41>je kao što je ovde opisano za supstituente na R<37>, može se pripremiti od jedinjenja Formule (11) i jedinjenja Formule (12) pod uslovima Suzuki kuplovanja poznatim za prosečnog stručnjaka i kao takvi široko dostupni u literaturi. Jedinjenja Formule (14) mogu se dobiti od jedinjenja Formule (13) kao što je opisano u ŠEMI 1 i mogu se upotrebiti kao što je opisano u ŠEMI 7 za dobijanje jedinjenja Formule (I).
Kao što je prikazano na ŠEMI 4, jedinjenja Formule (17) mogu se pripremiti od jedinjenja Formule (15) i jedinjenja Formule (16), gde R je alkil i R<41>je kao što je ovde opisano, pod uslovima Suzuki kuplovanja koji su poznati prosečnom stručnjaku i široko dostupni u literaturi. Jedinjenja Formule (17) mogu se redukovati ujedinjenja Formule (18) pomoću redukujućeg sredstva kao što je LiAIH4u rastvaraču kao što je, ali ne isključivo, dietil etar ili THF. Jedinjenja Formule (19) mogu se pripremiti od jedinjenja Formule (18) koristeći Dess-Martin-ov perjodinan ili pod uslovima Swern-ove oksidacije koji su poznati prosečnom stručnjaku i široko dostupni u literaturi. Jedinjenja Formule (19) mogu da reaguju sa jedinjenjem Formule (5) i redukujućim sredstvom dajući jedinjenja Formule (20). Primeri regukujućih sredstava obuhvataju natrijum borhidrid, natrijum cijanobrohidrid, natrijum triacetoksiborhidrid, cijanoborohidrid na polimernom nosaču i si. Reakcija se obično izvodi u rastvaraču kao što je, ali ne isključivo, metanol, tetrahidrofuran, 1,2-dihloretan i dihlormetan ili njihove smeše. Jedinjenja Formule (21) mogu se pripremiti od jedinjenja Formule (20) kao što je opisano u ŠEMI 1 i može se upotrebiti kao što je opisano u Šemi 7 za dobijanje jedinjenja Formule (I).
[0182]Kao što je dato na ŠEMI 5, jedinjenja Formule (22), gde R je alkil, mogu se konvertovati u jedinjenja Formule (23) reakcijom sa prethodno datim, gde X<1>je Cl, Br, I, ili CF3SO3- i jedinjenjima Formule R<50A->OH, gde R<50A>je 1H-pirolo[2,3-b]piridinil i katalizatom sa ili bez prve baze. Primeri katalizatora su bakar(l) trifluormetansulfonat toluenski kompleks, PdCI2, Pd(OAc)2 i Pd2(dba)3Primeri prvih baza su trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, Cs2C03, Na2C03, K3P04 i njihove smeše.
[0183]Jedinjenja Formule (22) takođe se mogu konvertovati u jedinjenja Formule (23) reakcijom sa prethodnim, kada X<1>je Cl, F ili N02 i jedinjenja Formule R<50A>-OH sa prvom bazom. Primeri prvih baza obuhvataju trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, Cs2C03, Na2C03, K3PO4 i njihove smeše.
[0184]Jedinjenja Formule (18) mogu da reaguju sa mezil hloridom i bazom kao što je, ali ne isključivo, trietilamin, pa zatim sa N-t-butoksikarbonilpiperazinom, pri čemu se dobija jedinjenja Formule (24). Jedinjenja Formule (25) mogu se pripremiti reakcijom jedinjenja Formule (24) sa trietilsilanim i trifluorsirćetnom kiselinom. Jedinjenja Formule (25) mogu da reaguju sa jedinjenjima Formule (26) i HK2P04pri čemu se dobijaju jedinjenja Formule (27), u rastvaraču kao što je, ali ne isključivo, dimetilsulfoksid. Jedinjenja Formule (28) mogu se pripremiti od jedinjenja Formule (27) kao što je opisano u ŠEM11 i mogu se upotrebiti kao što je opisano u ŠEMI 7 za dobijanje jedinjenja Formule (I).
[0185]Kao stoje prikazano na ŠEMI 7, jedinjenja Formule (32), koja s emogu dobiti kao što je ovde opisano, mogu se konvertovati u jedinjenja Formule (33) reakcijom datog jedinjenja SA amonijakom. Jedinjenja Formule (33) mogu se konvertovati u jedinjenja Formule (I) reakcijom datog jedinjenja i jedinjenja Formule (4), (8), (14), (21), (23), (28), ili (38) i agensom za kuplovanje, sa ili bez prisustva prve baze. Primeri ageansa za kuplovanje su 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-karbodiimid hidrohlorid, 1,1-karbonildiimidazol i benzotriazoi-1-il-oksitripirolidinofosfonijum heksafluorfosfat. Primeri prvih baza obuhvataju trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, 4-(dimetilamino)piridin i njihove smeše.
[0186]Jedinjenja Formule (33), pripremljena kao što je opisano u ŠEMI 7, takođe se mogu konvertovati u jedinjenja Formule (I) reakcijom datog jedinjenja i jedinjenja Formule (34) sa prvom bazom. Primeri prvih baza obuhvataju, ali ne isključivo, natrijum hidrid, trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, 4-(dimetilamino)piridin i njihove smeše.
[0187]Kao što je prokazano na ŠEMI 9, jedinjenja Formule (35), u kojima L je O, mogu da reaguju sa jedinjenjima Formule (36), pri čemu se dobijaju jedinjenja
Formule (37). Reakcija se obično izvodi na povišenim temepraturama u rastvaraču kao što je, ali ne isključivo, dimetilsulfoksid i može da zahteva prisustvo baze, kao što je, ali ne isključivo, kalijum fosfat, kalijum karbonat i si. Jedinjenja Formule (38) mogu se dobiti od jedinjenja Formule (37) kao što dato u ŠEMI 1 i takođe se mogu upotrebiti kao što je opisano u ŠEMI 7 za dobijanje jedinjenja Formule (I).
[0188]Jedinjenja Formule (39), u koima Y je kao što je ovde opisano za supstituente na R<37>, mogu se dobiti od jedinjenja Formule (39A) gde X je halogenid ili triflat i Y-B(OH)2, pod uslovima Suzuki kuplovanja koji su poznati prosečnom stručnjaku i široko dostupni u literaturi. Jedinjenja Formule (39) mogu da reaguju sa terc-butil piperazin-1-karboksilatom i redukujućim sredstvom kao što je natrijum triacetoksiborohidrid pri čemu se dobijaju jedinjenja Formule (40). Reakcija se obično izvodi u rastvaraču kao što je, ali ne isključivo, metilen hlorid. Jedinjenja Formule (41) mogu se pripremiti od jedinjenja Formule (40) reakcijom datog jedinjenja sa R50X, gde X je halogenid i NaH u rastvaraču kao što je N,N-dimetilformamid i zatim dobijeni materijal se može tretirati sa trietilsilanom i trifluorsirćetnom kiselinom u dihlormetanu. Jedinjenja Formule (41) može se upotrebiti kao što je opisano u ŠEMI 9 gde CH2R<37>je kao što je prikazano u Formuli (41).
[0189]Kao što ej prikazano na ŠEMI 11, supstituisani piperazin-2-oni u kojima R50 je alkil, mogu da reaguju sa jedinjenjima Formule (6a) i redukujućim sredstvom kao što je natrijum triacetoksiborohidrid u dihlormetanu pri čemu se dobijaju jedinjenja
Formule (42). Jedinjenja Formule (42) mogu se redukovati ujedinjenja Formule (43) primenom redukuućeg sredstva kao što je, ali ne isključivo, litijum aluminijum hidrid u rastvaraču kao što je, ali ne isključivo, tetrahidrofuran. Jedinjenja Formule (43) mogu se upotrebiti kao što je opisanou ŠEMI 9 gde CH2R<37>je kao što je dato u Formuli (43).
[0190]Jedinjenja Formule (43), koja su data kao reprezentatina jedinjenja Formule (I), mogus e pripremiti kao što ej prikazano na ŠEMI 12, Jedinjenja Formule (39), gde L jeR<1>, OR1, ili NHR<1>;iA<1>,E<1>,Y<1>i D<1>su kao što je ovde opisano, mogu da reaguju sa di-terc-butii diizopropilfosforamiditom i tetrazolom tako da se dobijaju jedinjenja Formule (40). Reakcija se obično izvodi u rastvaraču kao što je, ali ne isključivo, tetrahidrofuran, na niskoj temperaturi pre zagrevanja do sobne temperature. Vodonik peroksid se može dodati direktno u reakcionu smešu pri čemu se dobijaju jedinjenja Formule (41). Reakcija se obično izvodi na sobnoj temperaturi. Jedinjenja Formule (41) mogu da se kupluju sa jedinjenjima Formule (41 A), gde R<30>je kao stoje ovde opisano, pod uslovima kuplovanja koji su poznati prosečnom stručnjaku i široko dostupna u literaturi, pri čemu se dobijaju jedinjenja Formule (42). Jedinjenja Formule (42) mogu da reaguju sa kiselinom, kao što je, ali ne isključivo, trifluorsirćetna kiselina, pri čemu se dobijaju jedinjenja Formule (43), koja su reprezentativno data kao jedinjenja predmetnog pronalaska. Reakcija se obično izvodi u rastvaralu kao što je, ali ne isključivo, dihlormetan.
[0191]Jedinjenja Formule (46), koja su reprezentativna jedinjenja Formule (III), moguse dobiti na način opisan u ŠEMI 13, Jedinjenja Formule (44), u kojima su A1, B<1>, E<1>, Y<1>, D<1>i R<30>kao što je ovde opisano, mogu se tretirati sa di-terc-butil hlormetil fosfatom u prisustvu baze kao što je, ali ne isključivo, A/,A/-diizopropiletilamin, pri čemu se dobijaju jedinjenja Formule (45) i Formule (45A). Reakcija se obično izvodi na povišenim temperaturama, po izboru u mikrotalasnoj, u rastvaraču kao što je, ali ne isključivo, dihlormetan. Jedinjenja Formule (45) mogu da reaguju sa kiselinom, kao što je, ali ne isključivo, trifluorsirćetna kiselinapri čemu se dobijaju jedinjenja Formule (46), koja su reprezentativna jedinjenja predmetnog pronalaska. Reakcija se obično izvodi u rastvaraču kao što je, ali ne isključivo, dihlormetan.
[0192]Primeri koji slede su dati tako da predstave opis procedura i konceptualnih aspekata predmetnog otkrića za koje se pretpostavlja da su najkorisniji najlakši za razumevanje. Jedinjenja data kao primeri nazvana su korišćenjemACD/ ChemSketch
Version 12, 01 ( 13 May 2009), Advanced Chemistry Development Inc., Toronto,
Ontario), ili ChemDravv® Ver. 9. 0, 5 ( CambridgeSoft, Cambridge, MA).Intermedijeri su nzavani pomoću ChemDravv® Ver. 9.0,5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA). Jedinjenja iz Primer 1-3 su jedinjenja pronalaska. Primeri 4-7 su data radi poređenja.
PRIMER 1
{5-[5-(4-{[2-(4-h!orfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2 {[(trans-4-metoksicikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]karbamoil}fenoksi]-7H pirolo[2,3-b]piridin-7-il]metil dihidrogen fosfat
PRIMER 1A
metil 4,4-dimetil-2-(trifluormetiisulfoniloksi)cikloheks-1-enekarboksilat
[0193]U suspenziju NaH (prethodno ispranu heksanom 17 g) u dihlormetanu (700 ml_) dodat je 5,5-dimetil-2-metoksikarbonilcikloheksanon (38,5 g) u kapima na 0°C. Nakon mešanja od 30 minuta, smeša je ohlađena na -78°C i dodat je anhidrid trifluorsirćetne kiseline (40 ml_). Reakciona smeša je zagrejana na na sobnu temperaturu i mešana 24 h. Organski sloj je ispran ratvorom soli, osušen (Na2S04), profiltriran i koncentrovan tao da se dobije traženo jedinjenje.
PRIMER 1B
metil 2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -enekarboksilat
[0194]PRIMER 1A (62,15 g), 4-hlorfenilboronska kiselina (32,24 g), CsF (64 g) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (2 g) u 2:1 dimetoksietan /metanolu (600 ml_) su zagrevani na 70°C tokom 24 h. Smeša je koncentrovana. Dodat je etar (4x 200 mL) i smeša je profiltrirana. Kombi novani etarski rastvor je koncentrovan tako da se dobije proizvod.
PRIMER 1C
(2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metanol
[0195]U smešu LiBH4(13 g), PRIMERA 1B (53,8 g) i etra (400 mL), dodat je metanol (25 mL), pažljivo iz šprica. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 h. Reakcionoj smeši je dodata 1N HCI uz hlađenje u ledu. Smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etrom (3 x 100 mL). Ekstrakti su osušeni (Na2S04), profiltrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen brzom (fleš) hromatografijom, uz eluiranje sa 0-30% etil acetata u heksanima pri čemu se dobija traženo jedinjenje.
PRIMER 1D
terc-butil 4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -eni!)metil)piperazin-1 -karboksilat
[0196]Metansulfonil hlorid (7,5 mL) je pomoću šprica dodat u rastvor jedinjenja iz PRIMERA 1C (29.3 g) i trietilamina (30 mL) u CH2CI2(500 mL) na 0°C i smeša je mešana 1 minut. Dodat je N-t-butoksikarbonilpiperazin (25 g) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 h. Suspenzija je isprana rastvorom soli, osušena, (Na2S04), profiltrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem sa 10-20% etil acetata u heksanu, pri čemu se dobija traženo jedinjenje.
PRIMER 1E
1-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin
[0197]Jedinjenje iz PRIMERA 1D (200 mg) i trietilsilan (1 mL) su mešani u dihlormetanu (15 mL) i trifluorsirćetnoj kiselini (15 mL) tokom 1 h. Smeša je koncentrovana, ekstrahovana etil acetatom, dva puta isprana vodenim rastvorom NaH2P04 i rastvorom soli i osušena (Na2S04), profiltriran i koncentrovan dajući traženo jedinjenje.
PRIMER 1F
5-brom-1-(triizopropilsilil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin
[0198]U smešu 5-brom-1H-pirolo[2,3-b]piridina (15,4 g) u tetrahidrofuran u (250 mL) dodat je 1M litijum heksametildisilazid u tetrahidrofuran u (86 mL) i nakon mešanja od 10 minuta, dodat je triizopropilhlorsilan (18,2 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi, 24 h. Zatim je razblažena etrom i dobijeni rastvor je ispran dva puta vodom. Ekstrakti su osušeni (Na2S04), profiltrirani i koncentrovani. Sotatak je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem sa 10% etil acetata u heksanu dajući traženo jedinjenje.
PRIMER 1G
1-(triizopropilsilil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-ol
[0199]U smešu jedinjenja iz PRIMERA 1F (24,3 g) u tetrahidrofuranu (500 mL) na - 78°C dodat je 2,5M BuLi (30,3 mL). Posle 2 minuta, dodat je trimetilborat (11,5 mL) i smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu tokom 1 h. Reakciona smeša je dodata u vodu, tri puta ekstrahovana etil acetatom i kombinovani ekstrakti su isprani rastvorom soli i koncentrovani. Sirovom proizvodu je dodat tetrahidrofuran (200 mL) na 0°C i dodat je 1M NaOH (69 mL), zatim i 30% H202(8,43 mL) i rastvor je mešan 1h. Dodat je Na2S203(10 g) i podešeno je pH na 4-5 dodatkom koncentrovane HCI i čvrstog NaH2P04, Rastvor je dva puta eksptrahovan etil acetatom i kombinovani ekstrakti su isprani rastvorom soli, osušeni (Na2S04), profiltrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem sa 5-25% etil acetata u heksanima pri čemu se dobija traženo jedinjenje.
PRIMER 1H
metil 2-(1 H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-fluorbenzoat
[0200]Smeša jedinjenja iz PRIMERA 1G (8,5 g), metil 2,4-difluorbenzoata (7,05 g) i K3P04(9.32 g) u diglimu (40 mL) na 115°C je mešana 24 h. Reakciona smeša je ohlađena, razblažena etrom (600 mL) i isprana dva puta vodom i rastvorom soli i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš homatografijom, eluiranjem sa 2-50% etil acetata u heksanu pri čemu se dobija traženo jedinjenje.
PRIMER 11
metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoat
[0201]Smeša jedinjenja iz PRIMERA 1 H(1,55 g), jedinjenja iz PRIMERA 1E (2,42 g) i HK2P04(1,42 g) u dimetilsulfoksidu (20 mL) na 135°C je mešana tokom 24 h. reakciona smeša je zatim ohlađena, razblažena etrom (400 mL) i isprana tri puta sa 1M vodenim rastvorom NaOH i rastvorom soli i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom uz eluiranje sa 10-50% etil acetatom u heksanu dajući traženo jedinjenje.
PRIMER U
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoeva kiselina
[0202]Jedinjenje iz PRIMERA 11 (200 mg) u dioksanu (10 mL) i 1M NaOH (6 mL) na 50°C mešano je 24 h. reakciona smeša he phlađena, dodata u vodeni rastvor NaH2P04 i ekstrahovana tri puta etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su isprani rastvorom soli i koncentrovani dajući traženo jedinjenje.
PRIMER 1K
(4-metoksicikloheksil)metanamin
[0203](4-Metoksifenil)metanamin (1,0 g) u etanolu (10 ml) je trertiran 5% Rh-Al203(99.8 mg, 0,048 mmol) u atmosferi H2(500 psi) na 50°C tokom 16h. Dodata je dodatna količina 5% Rh-Al203(0,4 g). Dobijena smeša je mešana u atmosferi H2(500 psi) na 60°C tokom 2 h. Nerastvorni materijal je profiltriran i filtrate je koncentrovan dajući tako smešuc/sitransproizvoda u obliku ulja, koji je korišćen u naredom koraku bez dodatnog prečišćavanja.
PRIMER 1L
[0204]Trans-4-((4-metoksicikloheksil)metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid 4-fluor-3-nitrobenzensulfonamid (1,098 g) i jedinjenje iz PRIMERA 1K (1 g) u tetrahidrofuranu (20 mL) je tretiran N,N-diizopropiletilaminom (0,871 mL) preko noći. Reakciona smeša je koncetrovana i ostatak je prečišćen reversno faznom hromatografijom, eluiranjem sa 40-55% acetonitrila u 0,1% trifluorsirćetne kiseline u vodi tokom 25 minuta.
PRIMER 1M
Trans-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(4-metoksicikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
[0205]Smeša jedinjenja iz PRIMERA 1L (35 mg), jedinjenja iz PRIMERA U (53 mg), 4-dimetilaminopiridina (46 mg) i 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-karbodiimid hidrohlorida (21,5 mg) u dihlormetanu je mešana preko noći i koncetrovana. Ostatak je prečišćen reversno faznom HPLC, eluiranjem sa 40% - 70% acetonitrila u 0,1 % vodenog rasstvora trifluorsirćetne kiseline tokom 40 minuta. Željene frakcije su koncetrovane u cilju uklanjanja acetonitrila, neutralisane sa NaHC03i ekstrahovane dihlormetanom. Organski sloj je osušen iznad Na2S04, profiltriran, koncentrovan i osušen dajući traženo jedinjenje. 1H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) 6 11,69 (s, 1 H), 11,37 (s, 1 H), 8,52 - 8,62 (m, 2 H), 8,04 (d, 1 H), 7,79 (dd, 1 H), 7,47 - 7,55 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,02 - 7,09 (m, 3 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,21 - 3,27 (m, 5 H), 3,02 - 3,12 (m, 5 H), 2,75 (s, 2 H), 2,20 (s, 4H),2,14 (s, 2 H), 1,93 - 2,04 (m, 4 H), 1,79 (d, 2 H), 1,55- 1,65 (m, 1 H), 1,38 (t, 2 H), 0,97-1,12 (m, 4 H), 0,92 (s, 6 H).
PRIMER 1N
{5-[5-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{[(4-{[(trans-4-metoksicikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]karbarnoil}fenoksi]-7H-pirolo[2,3-b]piridin-7-il}metil dihidrogen fosfat
[0206]U rastvor jedinjenja iz PRIMERA 1M (1,2 g) u acetonitrilu (20 mL) dodati su di-terc-butil hlormetil fosfat (1,1 g) i A/./V-diizopropiletilamin (1,2 mL). Smeša je zagrevana u a Biotage mikrotalasnom aparatu za sintezu na 80 °C tokom 1,5 h i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u dihlormetanu (5 ml), tretiran trifluorsirćetnom kiselinom (5 ml) tokom 1 h i koncetrovana. Ostatak je prečišćen reversno faznom hromatografijom i eluirana je sa 40% - 65% acetonitrilom u 0,1 % vodenom rastvoru trifluorsirćetne kiseline dajući traženo jedinjenje u obliku trifluoracetatne soli.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,73 (d, 1 H), 8,60 (t, 1 H), 8,53 (d, 1 H), 8,46 (d, 1 H), 7,98 (d, 1 H), 7,81 (dd, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,40 (d, 2 H), 7,15 (d, 1 H), 7,09 (d, 2 H), 6,85 (d, 1 H), 6,79 (dd, 1 H), 6,46 (d, 1 H), 6,25 (d, 2 H), 3,28 (m, 4 H), 3,22 (s, 3 H), 3,03 (m, 3 H), 2,25 (m, 3 H), 2,01 (m, 5 H), 1,78 (m, 3 H), 1,61 (m, 2 H), 1,46 (m, 4 H), 1,03 (m, 6 H), 0,95 (s, 6 H).
PRIMER 2
(5-{5-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)karbamoil]fenoksi}-7H-pirolo[2,3-b]piridin-7-il)metil dihidrogen fosfat
PRIMER 2A
3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)benzensulfonamid
[0207]Smeša 4-fluor-3-nitrobenzensulfonamida (2,18 g), 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina (1,14 g) i trietilamina (1 g) u tetrahidrofuranu (30 mL) je mešana preko noći, neutralisana dodatkom koncentrovane HCI i koncentrovana. Ostatak je suspendovan u etil acetatu i taloži su sakupljeni, isprani vodom i osušeni dajući traženo jedinjenje.
PRIMER 2B
4-(4-{[2-(4-hlofrenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-i!]metil}p^
[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)am iloksi)benzamid
[0208]Jedinjenje iz PRIMERA U (3,39 g), jedinjenje iz PRIMERA 2A (1,87 g), 1-etil-3- [3-(dimetilamino)propil]-karbodiimid hidrohlorid (2,39 g) i 4-dimetilaminopiridin (1,09
g) su mešani u CH2CI2(40 mL) tokom 24 h. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem sa 25-100% etil acetata u heksanu, zatim 10%
metanolom u etil acetatu sa 1% sirćetnom kiselinom dajući proizvod kao beli čvrsti ostatak. 1H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-ds) 11,65 (brs, 1H), 8,55 (br s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,33 (d, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,30 (m, 4H), 3,07 (m, 4H), 2,73(m, 2H), 2,18 (m, 6H), 1,95 (m, 2H), 1,61 (dd, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,24 (m, 4H), 0,92 (s, 6H).
PRIMER 2C
(5-{5-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[({3-nitro-4- [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)karbamoil}fenoksi}-7H-pirolo[2,3-b]piridin-7-il)metil dihidrogen fosfat
[0209] Traženo jedinjenje je pripremljeno prema proceduri opisanoj u PRIMERU 1N tako što je jedinjenje iz PRIMERA 1M zamenjeno jedinjenjenem iz PRIMERa 2B.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 8,72 (d, 1 H), 8,61 (t, 1 H), 8,53 (t, 1 H), 8,46 (d, 1 H), 7,98 (d, 1 H), 7,82 (dd, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,39 (d, 2 H), 7,19 (d, 1 H), 7,09 (d, 2 H), 6,84 (d, 1 H), 6,79 (dd, 1 H), 6,46 (d, 1 H), 6,25 (d, 2 H), 3,85 (m, 6 H), 3,29 (m, 8 H), 2,23 (m, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 1,89 (m, 2 H), 1,62 (m,3 H),1,46 (t, 2 H), 1,27 (m, 3 H), 0,95 (S, 6 H).
PRIMER 3
(5-{5-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[({4-[(4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)karbamoil]fenoksi}-7H-pirolo[2,3-b]piridin-7-il)metil dihidrogen fosfat
PRIMER 3A
1,6-d ioksasp i ro[2,5] oktan-2-karbo nitril
[0210]Smeša tetrahidropiran-4-ona (10 mL) i hloracetonitrila (6,4 mL) u terc-butanolu (10 mL) mešana je 10 minuta. U ovaj rastvor je dodat rastvor kalijum terc-butoksida (12,11 g) u 200 mL terc-butanola na sobnoj temperaturi tokom 40 minuta reakciona smeša je mešana 16 h, razblažena dodatkom vode i pažljivo je dodat 1 N vodeni rastvor HCI. Rastvaračje delimično uklonjen na rotacionom uparivaču. Zatim je ekstrahovan etrom (5x 200 mL). Kombinovani ekstrakti su isprani rastvorom soli, osušeni iznad MgS04, profiltrirani i filtrate je koncentrovan i prečišćen fleš homatografijom na silika gelu eluiranjem sa 3:7 do 1:1 etil acetatheksanom dajući traženo jedinjenje.
PRIMER 3B
2-(4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)-2-hidroksiacetonitril
[0211]Jedinjenje iz PRIMERA 3A (11,5 g) u dihlormetanu (40 mL) u polipropilenskoj bosi je tretirana kompleksom 70% fluorovodonik-piridina (10,4 mL) u kapima na 0°C. Rastvor je ostavljen da se zagreje na sobnu temperaturu tokom 3 h i mešan još 1,5 h. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom (200 mL) i sipana u zasićeni vodeni rastvor NaHC03. Pažljivo je dodata dodatna količina čvrstog NaHC03sve do prestanka penušanja. Organski sloje je izolovan i vodeni sloj je ekstrahovan dodatnom količinom etil acetata, tri puta (po 150 mL).Kombinovani organski slojevi su isprani 5% HCI (dva puta, po 50 mL), rastvorom soli, osušeni iznad MgS04, profiltrirani i koncentrovani dajući željeni proizvod koji je direktno upotrebljen u sledećem koraku.
PRIMER 3C
(4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metanol
[0212]Jedinjenje iz PRIMERA 3B (11,7 g, 74 mmol) u 2-propanolu (150 mL) i vodi (37,5 mL) je ohlađen na 0°C. U ovaj rstvorje dodat NaBH4(4,20 g, 111 mmol). Rastvor je mešan i ostavljen da se zagreje na sobnu temperaturu tokom 3 h. Zatim je dodat aceton i mešanjeje nastavlejno još 1 h. Bistra tečnost je odvojena od čvrste, dekantovanjem. Čvrsti ostatak je ispran dodatom količinom etil acetata (2x 100 mL) i smeša je odekantovana. Kombinovani organski rastvori su koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš homatografijom, eluiranjem sa 1:1 etil acetatheksanom dajući traženmo jedinjenje.
PRIMER 3D
4-((4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
[0213]Jedinjenje iz PRIMERA 3C (2,0 g) i 4-fluor-3-nitrobenzensulfonamid (2,84 g) u tetrahidrofuranu (30 mL) su tretirani 60% NaH (1,377 g) preko noći. Sme[a je dodata u vodu, neitralisana dodatkom 10% HCI i ekstrahovana etil acetatom, tri puta. Kombinovani slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni sa MgS04, profiltrirani i koncentrovani. Ostatak je triturisan dodatkom smeše etil acetata i heksana dajući traženo jedinjenje.
PRIMER 3E
4-{4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
[0214] Traženo jedinjenje je pripremljeno prema procedurama opisanim u PRIMERU 1M s tim što je umesto jedinjenja iz PRIMERA 1L korišćeno jedinjenje iz PRIMERA 3D.<1>H NMR (dimetilsulfoksid-d6). 11,64 (s, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,00-8,01 (m, 2H), 7,39-7,57 (m, 4H), 7,33 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 6,65 (dd, J = 9, 1,98 Hz, 1H), 6,37-6,38 (m, 1 H), 6,19 (d, J = 1,53 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 20,75 Hz, 2H), 3,74-3,78 (m, 2H), 3,55-3,60 (m, 2H), 3,07 (br, 4H), 2,80 (br, 2H), 2,25 (br, 4H), 2,13 (br, 2H), 1,81-1,94 (m, 6H), 1,38 (t, J = 6,26 Hz, 2H), 0,91 (s, 6H).
PRIMER 3F
(5-{5-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[{{4-[(4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)karbamoil]fenoksi}-7H-pirolo[2,3-b]piridin-7-il)metil dihidrogen fosfat
[0215] Traženo jedinjenje je pripremljeno prema procedurama opisanim u PRIMERU 1N stim što je umesto jedinjenja iz PRIMERA 1M korišćeno jedinjenje iz PRIMERA 3E.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,72 (d, 1 H), 8,43 (d, 1 H), 8,36 (d, 1 H), 8,09 (dd, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,59 (d, 1 H), 7,53 (d, 1 H), 7,40 (d, 2 H), 7,09 (d, 2 H), 6,84 (d, 1 H), 6,80 (dd, 1 H), 6,49 (d, 1 H), 6,25 (d, 2 H), 4,42 (d, 3 H), 3,79 (m, 6 H), 2,21 (m, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 1,85 (m, 6 H), 1,46 (t, 2 H), 0,95 (s, 6 H).
PRIMER 4
3- [(4-{[4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]-2,2-dimetilpropil dihidrogen fosfat
PRIMER 4A
4- (3-hidroksi-2,2-dimetilpropilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0216] Traženo jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano u PRIMERU 2A koristeći 3-amino-2, 2-dimetilpropan-1-ol umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina.
PRIMER4B
di-terc-butil 2,2-dimetil-3-(2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)propilfosfat
[0217] U rastvor jedinjenja iz PRIMERA 4A (540 mg) u tetrahidrofuranu (5 ml) dodati su di-terc-butil diizopropilamidofosfit (0,84 ml) i 0,45 M 1H-tetrazol (7,91 ml) na 0 °C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1,5h i ohlađena na 0°C. Dodat je 30% vodonik peroksid (0,82 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Dodata je smeša leda i vode i zatim natrijum bisulfit (1,1 g). Dobijena smeša je razblažena dihlormetan i organski sloj je detaljno ispran vodom sve dok sam ne postane pH neutralan. Organski sloj je osušen sa Na2S04, profiltriran i koncetrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem sa 0 - 66% etil acetata u dihlormetanom dajući traženo jedinjenje.
PRIMER 4C
3-(4-(N-(2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilciklohe 1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenitamino)-2,2-dimetilpropil di-terc-butil fosfat
[0218]Traženo jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano u PRIMERU 1M koristeći jedinjenje iz PRIMERA 4B umesto jedinjenja iz PRIMERA 1L.
PRIMER 4D
3- [(4-{[4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-{1 H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]-2,2-dimetilpropil dihidrogen fosfat
[0219]Jedinjenje iz PRIMERA 4C (250 mg) u dihlormetan (25 ml) na 0 °C je tretirano trifluorsirćetnom kiselinom (4 ml). Smeša je mešana na 0°C tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi tokom 1 h i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u acetonitrilu i dodat je zasićen rastvor NaHC03sve do pH 9, nakon čega je dodat zasićen vodeni rastvor Na2C03(0,5 ml). Smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen na HPLC i eluirano sa 30% - 70% metanola u vodi tako da se dobije traženo jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 8,41 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 7,83 (d, 1 H), 7,52 (d, 1 H), 7,25 - 7,42 (m, 4 H), 6,89 - 7,09 (m, 4 H), 6,64 (s, 1 H), 6,29 (d, 1 H), 6,08 (d, 1 H), 2,91 - 3,12 (m, 6 H), 2,68 - 2,79 (m, 2 H), 2,06 - 2,26 (m, 6 H), 1,88- 1,99 (m, 2 H), 1,37 (s, 2 H), 0,67-0,98 (m, 12 H).
PRIMER5
trans-4-[(4- {[4-(4- {[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenoksi)metil]cikloheksil dihidrogen fosfat
PRIMER 5A
Trans-4-(4-(terc-butildimetilsililoksi)cikloheksil)metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
[0220]Traženo jedinjenje je pripremljeno kao stoje opisano u PRIMERU 3D gde je jedinjenje PRIMER 3C zamenjeno sa trans-(4-(terc-butildimetilsililoksi)cikloheksil)metanolom (dobijen prema proceduri opisanoj u WO 2008/124878).
PRIMER 5B
4- ((trans-4-hidroksicikloheksil)metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
[0221]Rastvor jedinjenja iz PRIMERA 5A (630 mg) u metanolu (5 mi) i dihlormetana (5 ml) tretiran je koncetrovanom HCI (1,5 ml) tokom 1 h i smeša je koncentrovana. Ostatak je osušen u vakuumu pri čemu se dobija traženo jedinjenje.
PRIMER 5C
di-terc-butil trans-4-((2-nitro-4-sulfamoilfenoksi)metil)cikloheksil fosfat
[0222]Traženo jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano u PRIMERU 4B pri čemu jedinjenje iz PRIMERA 5B upotrebljeno umesto jedinjenja iz PRIMERA 4A.
PRIMER 5D
Trans-4-((4-(N-(2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenoksi)metil)cikloheksil di-terc-butil fosfat
[0223]Traženo jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano u PRIMERU 1M koristeći jedinjenje iz PRIMERA 5C umesto jedinjenja iz PRIMERA 1L.
PRIMER 5E
trans-4-I(4-{[4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzoil3sulfamoil}-2-nitrofenoksi)metil]cikloheksil dihidrogen fosfat
[0224]Traženo jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano u PRIMERU 4D koristeći jedinjenje iz PRIMERA 5D umesto jedinjenja iz PRIMERA 4C.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 11,61 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,65 - 7,80 (m, 1 H), 7,59 (d, 1 H), 7,20 - 7,41 (m, 4 H), 6,97 - 7,08 (m, 3 H), 6,49 - 6,66 (m, 1 H), 6,21 - 6,30 (m, 2 H), 3,73 - 3,97 (m, 2 H), 2,98 (s, 4 H), 2,69 (d, 2 H), 2,14 (s, 7 H), 1,94 (s, 2H), 1,57-1,81 (m, 3 H), 1,37 (s, 2 H), 1,11 (d, 4 H), 0,91 (s, 6 H).
PRIMER 6
4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(3-hidroksi-2,2-dimetilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
[0225]Traženo jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano u PRIMERU 1M koristeći jedinjenje iz PRIMERA 4A umesto jedinjenja iz PRIMERA 1L.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) č 11,68 (s, 1H), 11,35 (s, 1 H), 8,96 (t, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,46 - 7,56 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H),6,19(d, 1H), 5,10 (t, 1H), 3,29 (d, 1H),3,24 (d, 1H), 3,07 (s, 4H), 2,75 (s, 2H), 2,17 (d, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,93 (d, 12H).
PRIMER 7
Trans-4-(4-{[2-(4~hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-hidroksicikloheksil)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
[0226]Traženo jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano u PRIMERU 1M
koristeći jedinjenje iz PRIMERA 5B umesto jedinjenja iz PRIMERA 1L.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11,69 (s, 1H), 11,27 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,95 - 8,08 (m, 2H), 7,47 - 7,55 (m, 3H), 7,32 - 7,40 (m, 3H), 7,01 - 7,07 (m, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,54 (d, 1H), 3,96 - 4,06 (m, 2H), 3,10 (s, 4H), 2,84 (s, 2H),
2,05 - 2,39 (m, 6H), 1,96 (s, 2H), 1,46 - 1,93 (m, 5H), 1,39 (t, 2H), 0,98 - 1,29 (m, 4H), 0,92 (s, 6H).

Claims (4)

1. Jedinjenje Formule (lila): ili njegova terapeutski prihvatljiva so gde A<1>je C(A<2>); A2 je H; B<1>je OR<1>, ili NHR<1>, gde R<1>je d-C10alkil supstituisan sa R<1c>; D1 je H: E1 je H: Y<1>je N02; G<1>je alkil supstituisan sa OP(0)(OH)(OH); R10 je C3-C10-cikloalkil u kojem su jedna ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene sa O; Gde ostatak predstavljen sa R<10>je nesupstituisan ili supstituisan jednim ili dva ili tri ili četiri ili pet supstituenata nezavisno odabrana iz grupe koju čine R<50>, OR<50>,F, Cl, Br i I; i R50jeCi-C1D alkil.
2. Jedinjenje ili terapeutski prihvatljiva so iz zahteva 1, naznačeno time, što je jedinjenje odabrano iz grupe koju čine: (5-{5-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amtno]fenil}sulfonil)karbamoil]fenoksi}-7H-pirolo[2,3-b]piridin-7-il)metil dihidrogen fosfat; {5-[5-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il>-2-{I<4-{[(trans-4-metoksicikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]karbamoil}fenoksi]^ pirolo[2,3-b3piridin-7-il}metil dihidrogen fosfat; i (5-{5-(4-{[2-(4-hiorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-[({4-[(4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)karbarrioil]fenoksi}-7H-pirolo[2,3-b]piridin-7-il)metil dihidrogen fosfat.
3. Farmaceutska kompozicija koja sadrži ekscipijens i terapeutski delotvornu količinu jedinjenja ili terapeutski prihvatljive soli iz zahteva 1 ili zahteva 2,
4. Jedinjenje ili terapeutski prihvatljiva so iz zahteva 1 ili zahteva 2 za upotrebu u lečenju kancer bešike , tumora mozga, kancera kostiju, kancer koste srži, raka grlića matgerice, hronične limfocitne leukemije, kolorektalnog kancera, karcinoma ezofagusa, hepatocelularnog karcinoma, limfoblastične leukemije, folikularnog limfoma, limphoidnih maligniteta koji potiču T-ćelija ili B-ćelija, melanoma, mijelogične leukemije, mijeloma, karcinoma usne duplje, raka jajnika, nesitnoćelijskog raka pluća, raka prostate, sitnoćelijskog raka pluća ili raka slezine kod pacijenata, admisnitriranjem pacijentu terapeutski delotvornu količinu datog jedinjenja ili njegove terapeutski prihvatljive soli.
RS20160487A 2010-05-26 2011-05-25 Agensi za indukciju apoptoze za lečenje karcinoma i imunskih i autoimunskih bolesti RS54892B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34842210P 2010-05-26 2010-05-26
EP11787299.4A EP2575463B1 (en) 2010-05-26 2011-05-25 Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
PCT/US2011/037849 WO2011150016A1 (en) 2010-05-26 2011-05-25 Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS54892B1 true RS54892B1 (sr) 2016-10-31

Family

ID=45004346

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160487A RS54892B1 (sr) 2010-05-26 2011-05-25 Agensi za indukciju apoptoze za lečenje karcinoma i imunskih i autoimunskih bolesti

Country Status (38)

Country Link
US (5) US9006247B2 (sr)
EP (3) EP3312178A1 (sr)
JP (1) JP5782508B2 (sr)
KR (2) KR101850679B1 (sr)
CN (2) CN102939009B (sr)
AR (1) AR081552A1 (sr)
AU (1) AU2011258350B2 (sr)
BR (1) BR112012029733B1 (sr)
CA (1) CA2798765C (sr)
CL (1) CL2012003285A1 (sr)
CO (1) CO6640275A2 (sr)
CR (2) CR20180222A (sr)
CY (1) CY1117655T1 (sr)
DK (1) DK2575463T3 (sr)
DO (3) DOP2012000298A (sr)
EC (1) ECSP12012348A (sr)
ES (2) ES2574855T3 (sr)
GT (1) GT201200315A (sr)
HR (1) HRP20160714T1 (sr)
HU (1) HUE029231T2 (sr)
IL (2) IL222831A (sr)
ME (1) ME02452B (sr)
MX (1) MX337104B (sr)
MY (1) MY165427A (sr)
NZ (1) NZ603284A (sr)
PE (2) PE20130221A1 (sr)
PH (3) PH12012502277A1 (sr)
PL (1) PL2575463T3 (sr)
PT (1) PT2575463T (sr)
RS (1) RS54892B1 (sr)
RU (1) RU2567857C2 (sr)
SG (3) SG10201700112VA (sr)
SI (1) SI2575463T1 (sr)
TW (1) TWI520960B (sr)
UA (1) UA109278C2 (sr)
UY (1) UY33408A (sr)
WO (1) WO2011150016A1 (sr)
ZA (1) ZA201208727B (sr)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009085216A2 (en) 2007-12-20 2009-07-09 Squicor Compositions and methods for detecting or elimninating senescent cells to diagnose or treat disease
US8563735B2 (en) 2008-12-05 2013-10-22 Abbvie Inc. Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US8546399B2 (en) * 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US20220315555A1 (en) 2009-05-26 2022-10-06 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
EP2944638A1 (en) * 2009-05-26 2015-11-18 AbbVie Bahamas Limited Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
JP6068352B2 (ja) 2010-10-29 2017-01-25 アッヴィ・インコーポレイテッド アポトーシス誘発剤を含む固体分散体
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
ES2603129T3 (es) 2010-11-23 2017-02-23 Abbvie Ireland Unlimited Company Métodos de tratamiento utilizando inhibidores selectivos de Bcl-2
WO2012177927A1 (en) 2011-06-21 2012-12-27 Mayo Foundation For Medical Education And Research Transgenic animals capable of being induced to delete senescent cells
US20140335074A1 (en) 2011-12-13 2014-11-13 Buck Institute For Research On Aging Methods for improving medical therapies
WO2013158664A2 (en) 2012-04-17 2013-10-24 Kythera Biopharmaceuticals, Inc. Use of engineered viruses to specifically kill senescent cells
JP6225187B2 (ja) * 2012-08-13 2017-11-01 アッヴィ・インコーポレイテッド アポトーシス誘発剤
US9901081B2 (en) 2012-08-23 2018-02-27 Buck Institute For Research On Aging Transgenic mouse for determining the role of senescent cells in cancer
US9901080B2 (en) 2012-08-23 2018-02-27 Buck Institute For Research On Aging Transgenic mouse having a transgene that converts a prodrug into a cytotoxic compound in senescent cells
CN111481552A (zh) * 2012-09-07 2020-08-04 吉宁特有限公司 II型抗CD20抗体与选择性Bcl-2抑制剂的组合治疗
RU2702908C2 (ru) 2012-11-01 2019-10-14 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Лечение злокачественных опухолей с использованием модуляторов изоформ pi3-киназы
BR112015021540B1 (pt) * 2013-03-13 2022-04-19 Abbvie Ireland Unlimited Company Processos para a preparação de um agente indutor de apoptose
AR095265A1 (es) 2013-03-13 2015-09-30 Abbvie Inc Procesos para la preparación de un agente inductor de la apoptosis
FR3008979B1 (fr) * 2013-07-23 2015-07-24 Servier Lab Nouveaux derives phosphates, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US10328058B2 (en) 2014-01-28 2019-06-25 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treating atherosclerosis by removing senescent foam cell macrophages from atherosclerotic plaques
EP3669881B1 (en) 2014-01-28 2022-03-30 Buck Institute for Research on Aging Compositions for use in the treatment of senescence-assiocated eye disease and disorders
WO2015116735A1 (en) 2014-01-28 2015-08-06 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and combinations for killing senescent cells and for treating senescence-associated diseases and disorders
US20190269675A1 (en) 2014-01-28 2019-09-05 Buck Institute for Research and Aging Treatment of parkinson's disease and other conditions caused or mediated by senescent astrocytes using small molecule senolytic agents
US9238652B2 (en) 2014-03-04 2016-01-19 Abbvie Inc. Processes for the preparation of an apoptosis-inducing agent
KR102336926B1 (ko) 2014-10-06 2021-12-08 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정제
US10195213B2 (en) 2015-03-13 2019-02-05 Unity Biotechnology, Inc. Chemical entities that kill senescent cells for use in treating age-related disease
WO2017063572A1 (zh) * 2015-10-13 2017-04-20 苏州晶云药物科技有限公司 细胞凋亡诱导剂的新晶型及其制备方法
CN106957315B (zh) * 2016-01-08 2019-08-13 中国人民解放军第二军医大学 N-取代苯磺酰基-氮杂吲哚氧基苯甲酰胺类化合物及其制备药物的用途
EP3436446B1 (en) 2016-03-31 2023-06-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20170300968A1 (en) * 2016-04-14 2017-10-19 Nb Portals, Llc Method and system for disseminating information over a communication network
KR102376764B1 (ko) * 2016-08-05 2022-03-18 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 미시건 Bcl-2 억제제로서의 n-(페닐설포닐)벤즈아미드 및 관련 화합물
UA124708C2 (uk) 2016-09-30 2021-11-03 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Модулятор муковісцидозного регулятора трансмембранної провідності, фармацевтичні композиції, способи лікування та спосіб отримання модулятора
AU2017371200B2 (en) 2016-12-09 2021-05-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
WO2018127130A1 (en) 2017-01-07 2018-07-12 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co., Ltd. Compounds as bcl-2-selective apoptosis-inducing agents
WO2018157803A1 (zh) * 2017-02-28 2018-09-07 苏州科睿思制药有限公司 维奈妥拉的晶型及其制备方法
WO2018192462A1 (en) 2017-04-18 2018-10-25 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co., Ltd. Apoptosis-inducing agents
CN108794358B (zh) * 2017-04-27 2022-08-12 中国人民解放军第二军医大学 取代苯磺酰基类化合物及其制备药物的用途
MA54105A (fr) 2017-06-08 2021-09-15 Vertex Pharma Méthodes de traitement de la fibrose kystique
MA49631A (fr) 2017-07-17 2020-05-27 Vertex Pharma Méthodes de traitement de la fibrose kystique
KR102606188B1 (ko) 2017-08-02 2023-11-23 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 피롤리딘 화합물을 제조하기 위한 공정
CN107501260B (zh) * 2017-08-14 2019-08-13 郑州大学第一附属医院 一种Bcl-2抑制剂venetoclax以及中间体的制备方法
JP7467332B2 (ja) 2017-08-23 2024-04-15 グアンジョウ・ルペン・ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッド 新生物疾患の治療のためのｂｃｌ－２阻害剤としての縮合複素環式誘導体
CN107445958A (zh) * 2017-09-19 2017-12-08 上海泓博智源医药股份有限公司 一种abt‑199中间体的制备方法
US10654829B2 (en) 2017-10-19 2020-05-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms and compositions of CFTR modulators
US11465985B2 (en) 2017-12-08 2022-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
SG11202005785XA (en) 2018-01-10 2020-07-29 Recurium Ip Holdings Llc Benzamide compounds
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
US20190336496A1 (en) 2018-02-16 2019-11-07 Abbvie Inc. Selective bcl-2 inhibitors in combination with an anti-pd-1 or an anti-pd-l1 antibody for the treatment of cancers
US11414439B2 (en) 2018-04-13 2022-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
EP3788042B1 (en) 2018-04-29 2025-02-12 BeiGene Switzerland GmbH Bcl-2 inhibitors
UA126098C2 (uk) 2018-07-31 2022-08-10 Есентейдж Фарма (Сучжоу) Ко., Лтд. КОМБІНОВАНИЙ ПРОДУКТ НА ОСНОВІ ІНГІБІТОРА Bcl-2 ТА ІНГІБІТОРА MDM2 ТА ЙОГО ЗАСТОСУВАННЯ В ПОПЕРЕДЖЕННІ ТА/АБО ЛІКУВАННІ ЗАХВОРЮВАНЬ
CN110772521A (zh) 2018-07-31 2020-02-11 苏州亚盛药业有限公司 Bcl-2抑制剂或Bcl-2/Bcl-xL抑制剂与BTK抑制剂的组合产品及其用途
EA202091963A1 (ru) 2018-07-31 2021-05-13 Эсентейдж Фарма (Сучжоу) Ко., Лтд. СИНЕРГИЧЕСКИЙ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЙ ЭФФЕКТ ИНГИБИТОРА Bcl-2 В СОЧЕТАНИИ С РИТУКСИМАБОМ И/ИЛИ БЕНДАМУСТИНОМ ИЛИ ИНГИБИТОРА Bcl-2 В СОЧЕТАНИИ С CHOP
CN110776507B (zh) 2018-07-31 2020-12-18 苏州亚盛药业有限公司 Bcl-2抑制剂与化疗药的组合产品及其在预防和/或治疗疾病中的用途
US11903950B2 (en) 2018-08-22 2024-02-20 Newave Pharmaceutical Inc. BCL-2 inhibitors
CN112661751B (zh) * 2019-10-16 2024-06-14 南京天印健华医药科技有限公司 作为bcl-2抑制剂的杂环化合物
EP4051676A4 (en) 2019-10-28 2023-11-22 BeiGene, Ltd. BCL-2 INHIBITORS
WO2021110102A1 (en) * 2019-12-02 2021-06-10 Beigene, Ltd. Methods of cancer treatment using bcl-2 inhibitor
WO2021208963A1 (en) 2020-04-15 2021-10-21 Beigene, Ltd. Bcl-2 inhibitor
WO2021231486A1 (en) * 2020-05-13 2021-11-18 Unity Biotechnology, Inc. Cancer treatment by senescence induction followed by a senolytic
CN114736203A (zh) * 2021-01-07 2022-07-12 南京天印健华医药科技有限公司 作为bcl-2抑制剂的杂环化合物
US20240287110A1 (en) * 2021-06-04 2024-08-29 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Phosphate of trifluoromethyl-substituted sulfonamide compound

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY115155A (en) 1993-09-09 2003-04-30 Upjohn Co Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials.
DE69631347T2 (de) 1995-09-15 2004-10-07 Upjohn Co Aminoaryl oxazolidinone n-oxide
US20030220234A1 (en) 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
DE19830430A1 (de) * 1998-07-08 2000-01-13 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Schwefelsubstituierte Sulfonylamino-carbonsäure-N-arylamide, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
GB9918037D0 (en) 1999-07-30 1999-09-29 Biochemie Gmbh Organic compounds
US6720338B2 (en) 2000-09-20 2004-04-13 Abbott Laboratories N-acylsulfonamide apoptosis promoters
AR031130A1 (es) * 2000-09-20 2003-09-10 Abbott Lab N-acilsulfonamidas promotoras de la apoptosis
JP4336678B2 (ja) 2003-09-04 2009-09-30 株式会社日立超エル・エス・アイ・システムズ 半導体装置
US8614318B2 (en) 2003-11-13 2013-12-24 Abbvie Inc. Apoptosis promoters
WO2005049593A2 (en) 2003-11-13 2005-06-02 Abbott Laboratories N-acylsulfonamide apoptosis promoters
US7973161B2 (en) 2003-11-13 2011-07-05 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
ES2294494T3 (es) 2004-04-19 2008-04-01 Symed Labs Limited Un nuevo procedimiento para la preparacion de linezolid y compuestos relacionados.
WO2006008754A1 (en) 2004-07-20 2006-01-26 Symed Labs Limited Novel intermediates for linezolid and related compounds
EP1804823A4 (en) 2004-09-29 2010-06-09 Amr Technology Inc NEW CYCLOSPORIN ANALOGUE AND ITS PHARMACEUTICAL APPLICATIONS
NZ561609A (en) 2005-05-12 2010-03-26 Abbott Lab 3-((trifluoromethyl)sulfonyl)benzenesulfonamide and 3-((chloro(difluoro)methyl)sulfonyl)benzenesulfonamide apoptosis promoters
TW200716636A (en) 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic spiro-compounds
US7514068B2 (en) 2005-09-14 2009-04-07 Concert Pharmaceuticals Inc. Biphenyl-pyrazolecarboxamide compounds
CA2662320C (en) 2006-09-05 2014-07-22 Abbott Laboratories Bcl inhibitors treating platelet excess
US8796267B2 (en) 2006-10-23 2014-08-05 Concert Pharmaceuticals, Inc. Oxazolidinone derivatives and methods of use
WO2008064116A2 (en) 2006-11-16 2008-05-29 Abbott Laboratories Method of preventing or treating organ, hematopoietic stem cell or bone marrow transplant rejection
EP2121641B1 (en) 2007-02-15 2014-09-24 F. Hoffmann-La Roche AG 2-aminooxazolines as taar1 ligands
US8536157B2 (en) 2007-04-13 2013-09-17 The University Of Melbourne Non-steroidal compounds
CA2686545C (en) 2007-04-19 2010-11-02 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated morpholinyl compounds
US7531685B2 (en) 2007-06-01 2009-05-12 Protia, Llc Deuterium-enriched oxybutynin
US20090131485A1 (en) 2007-09-10 2009-05-21 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated pirfenidone
US20090118238A1 (en) 2007-09-17 2009-05-07 Protia, Llc Deuterium-enriched alendronate
US20090082471A1 (en) 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched fingolimod
US20090088416A1 (en) 2007-09-26 2009-04-02 Protia, Llc Deuterium-enriched lapaquistat
US20090137457A1 (en) 2007-10-02 2009-05-28 Concert Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinedione derivatives
US20090105338A1 (en) 2007-10-18 2009-04-23 Protia, Llc Deuterium-enriched gabexate mesylate
US8410124B2 (en) 2007-10-18 2013-04-02 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated etravirine
US20090131363A1 (en) 2007-10-26 2009-05-21 Harbeson Scott L Deuterated darunavir
NZ601350A (en) 2007-11-16 2013-08-30 Abbvie Inc Method of treating arthritis
US20100160322A1 (en) * 2008-12-04 2010-06-24 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
UA108193C2 (uk) * 2008-12-04 2015-04-10 Апоптозіндукуючий засіб для лікування раку і імунних і аутоімунних захворювань
KR101692705B1 (ko) * 2008-12-05 2017-01-04 애브비 인코포레이티드 암 및 면역 질환의 치료를 위한 Ｂｃｌ­２­선택적 아폽토시스-유도제로서의 설폰아미드 유도체
US8563735B2 (en) 2008-12-05 2013-10-22 Abbvie Inc. Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
PT2511264E (pt) * 2009-01-19 2015-07-17 Abbvie Inc Agentes indutores de apoptose destinados ao tratamento de cancro e de doenças imunes e autoimunes
EP2944638A1 (en) * 2009-05-26 2015-11-18 AbbVie Bahamas Limited Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8546399B2 (en) * 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases

Also Published As

Publication number Publication date
HUE029231T2 (en) 2017-02-28
ES2666181T3 (es) 2018-05-03
SG185447A1 (en) 2012-12-28
ECSP12012348A (es) 2013-04-30
IL222831A0 (en) 2012-12-31
SG10201700115RA (en) 2017-02-27
ES2574855T3 (es) 2016-06-22
MX337104B (es) 2016-02-09
CA2798765A1 (en) 2011-12-01
IL233832B (en) 2018-05-31
CR20180222A (es) 2018-06-05
AU2011258350B2 (en) 2015-04-09
DOP2012000298A (es) 2018-04-30
RU2012156940A (ru) 2014-07-10
JP5782508B2 (ja) 2015-09-24
PH12012502277A1 (en) 2013-02-11
NZ603284A (en) 2015-01-30
US9403822B2 (en) 2016-08-02
KR20170083164A (ko) 2017-07-17
US20200277291A1 (en) 2020-09-03
EP3312178A1 (en) 2018-04-25
AR081552A1 (es) 2012-10-03
BR112012029733B1 (pt) 2020-12-01
PH12018501264A1 (en) 2019-07-01
SG10201700112VA (en) 2017-03-30
UY33408A (es) 2011-12-30
HK1182593A1 (zh) 2013-12-06
EP3091017A1 (en) 2016-11-09
MX2012013704A (es) 2013-03-21
DK2575463T3 (en) 2016-07-25
PH12016501126B1 (en) 2017-06-14
TW201141862A (en) 2011-12-01
CN104961771B (zh) 2018-02-02
CL2012003285A1 (es) 2013-10-04
RU2567857C2 (ru) 2015-11-10
US20150246914A1 (en) 2015-09-03
CN104961771A (zh) 2015-10-07
PT2575463T (pt) 2016-07-13
CA2798765C (en) 2018-10-23
UA109278C2 (uk) 2015-08-10
GT201200315A (es) 2014-07-11
US20190315737A1 (en) 2019-10-17
CO6640275A2 (es) 2013-03-22
DOP2017000186A (es) 2017-09-15
CR20120648A (es) 2013-04-03
KR101850679B1 (ko) 2018-04-20
EP2575463A4 (en) 2013-11-27
US9006247B2 (en) 2015-04-14
SI2575463T1 (sl) 2016-11-30
US20170096424A1 (en) 2017-04-06
CN102939009B (zh) 2015-03-25
BR112012029733A2 (pt) 2017-06-13
US20120028925A1 (en) 2012-02-02
KR20130086954A (ko) 2013-08-05
MY165427A (en) 2018-03-22
HRP20160714T1 (hr) 2016-07-15
ZA201208727B (en) 2013-07-31
WO2011150016A1 (en) 2011-12-01
PL2575463T3 (pl) 2016-10-31
CY1117655T1 (el) 2017-05-17
DOP2016000100A (es) 2016-05-31
PE20170465A1 (es) 2017-05-18
ME02452B (me) 2016-09-20
EP2575463A1 (en) 2013-04-10
AU2011258350A1 (en) 2012-11-22
PH12016501126A1 (en) 2017-06-14
JP2013526612A (ja) 2013-06-24
IL222831A (en) 2014-08-31
TWI520960B (zh) 2016-02-11
IL233832A0 (en) 2014-09-30
KR101800167B1 (ko) 2017-11-22
PE20130221A1 (es) 2013-04-04
EP2575463B1 (en) 2016-03-30
CN102939009A (zh) 2013-02-20
EP3091017B1 (en) 2018-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104961771B (zh) 用于治疗癌症以及免疫与自身免疫疾病的细胞凋亡诱导剂
CA2744708C (en) Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
RU2539587C2 (ru) Индуцирующие апоптоз средства для лечения рака и иммунных и аутоиммунных заболеваний
TWI634118B (zh) 用於治療癌症及免疫與自體免疫疾病之細胞凋亡誘導劑
CA2799280A1 (en) Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
CA2759182A1 (en) (hetero)aryl substituted sulfonyl-2-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-oxy) benzamide compounds and their use as apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
CA2747837A1 (en) Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
HK1231047A1 (en) Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
HK1231047A (en) Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
HK1182593B (en) Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases