[go: up one dir, main page]

RS54794B1 - Antibakterijski derivati hinolina - Google Patents

Antibakterijski derivati hinolina

Info

Publication number
RS54794B1
RS54794B1 RS20160374A RSP20160374A RS54794B1 RS 54794 B1 RS54794 B1 RS 54794B1 RS 20160374 A RS20160374 A RS 20160374A RS P20160374 A RSP20160374 A RS P20160374A RS 54794 B1 RS54794 B1 RS 54794B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
compound
mono
alkyloxy
aryl
Prior art date
Application number
RS20160374A
Other languages
English (en)
Inventor
Jérôme Emile Georges Guillemont
David Francis Alain Lançois
Ismet Dorange
Koenraad Jozef Lodewijk Marcel Andries
Anil Koul
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38126091&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS54794(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of RS54794B1 publication Critical patent/RS54794B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

Jedinjenje, naznačeno time, što ima formulu (Ia) ili (Ib)uključujući njegove stereohemijski izomerne forme, pri čemuq je ceo broj koji iznosi nula, 1, 2, 3 ili 4;p je ceo broj koji iznosi 1, 2, 3 ili 4;R1 je alkenil, alkinil, -C=N-OR11, amino, mono ili di(alkil)amino, aminoalkil, mono ili di(alkil)aminoalkil, alkilkarbonilaminoalkil, aminokarbonil, mono ili di(alkil)aminokarbonil, arilkarbonil, R5aR4aNalkil, R5aR4aN-, R5aR4aN-C(=O)-;R2 je vodonik, alkiloksi, aril, ariloksi, hidroksi, merkapto, alkiloksialkiloksi, alkiltio, mono ili di(alkil)amino, pirolidino ili radikal formulegde Y je CH2, O, S, NH ili N-alkil;R3 je alkil, arilalkil, aril-O-alkil, aril-alkil-O-alkil, aril, Het, Het-alkil, Het-O-alkil, Het-alkil-O-alkil iliR4 i R5 svaki nezavisno su vodonik, alkil ili benzil; iliR4 i R5 zajedno i uključujući N za koji su vezani mogu da obrazuju radikal koji je izabran iz grupe koja obuhvata pirolidinil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, pirolil, imidazolidinil, pirazolidinil, 2-imidazolinil, 2-pirazolinil, imidazolil, pirazolil, triazolil, piperidinil, piridinil, piperazinil, imidazolidinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, morfolinil i tiomorfolinil, pri čemu je svaki radikal opciono supstituisan sa alkilom, halo, haloalkilom, hidroksi, alkiloksi, amino, mono- ili dialkilamino, alkiltio, alkiloksialkilom, alkiltioalkilom i pirimidinilom;R4a i R3a zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju radikal koji je izabran iz grupe koja obuhvata pirolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihidroizoindol-1-il, tiazolidin-3-il, 1,2,3,6-tetrahidropiridil, heksahidro-1H-azepinil, heksahidro-1H-1,4-diazepinil, heksahidro-1,4-oksazepinil, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-il, pirolinil, pirolil, imidazolidinil, pirazolidinil, 2-imidazolinil, 2-pirazolinil, imidazolil, pirazolil, triazolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil i triazinil, pri čemu svaki radikal je opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta, pri čemu je svaki supstituent nezavisno izabran iz alkila, haloalkila, halo, arilalkila, hidroksi, alkiloksi, amino, mono- ili dialkilamino, alkiltio, alkiltioalkila, arila, piridila ili pirimidinila;R6 je aril1 ili Het;R7 je vodonik, halo, alkil, aril ili Het;R8 je vodonik ili alkil;R9 je okso; iliR8 i R9 zajedno obrazuju radikal -CH=CH-N=;R11 je vodonik ili alkil;aril je homociklično jedinjenje izabrano iz fenila, naftila, acenaftila ili tetrahidronaftila, pri čemu je svaki opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, od kojih je svaki supstituent nezavisno izabran iz hidroksi, halo, cijano, nitro, amino, mono- ili dialkilamino, alkila, haloalkila, alkiloksi, haloalkiloksi, karboksila, alkiloksikarbonila, aminokarbonila, morfolinila ili mono- ili dialkilaminokarbonila;aril1 je homociklično jedinjenje izabrano iz fenila, naftila, acenaftila ili tetrahidronaftila, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, pri čemu je svaki supstituent nezavisno izabran iz hidroksi, halo, cijano, nitro, amino, mono- ili dialkilamino, alkila, haloalkila, alkiloksi, alkiltio, haloalkiloksi, karboksila, alkiloksikarbonila, aminokarbonila, morfolinila, Het ili mono- ili dialkilaminokarbonila;Het je monociklično heterociklično jedinjenje koje je izabrano iz N-fenoksipiperidinila, piperidinila, pirolila, pirazolila, imidazolila, furanila, tienila, oksazolila, izoksazolila, tiazolila, izotiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila ili piridazinila; ili biciklično heterociklično jedinjenje izabrano iz hinolinila, hinoksalinila, indolila, benzimidazolila, benzoksazolila, benzizoksazolila, benzotiazolila, benzizotiazolila, benzofuranila, benzotienila, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioksinila ili benzo[1,3]dioksolila; pri čemu je svako monociklično i biciklično heterociklično jedinjenje opciono supstituisano sa 1, 2 ili 3 supstituenta, od kojih je svaki nezavisno izabran iz halo, hidroksi, alkila ili alkiloksi;i njegovi N-oksidi, farmaceutski prihvatljive soli ili solvati.Prijava sadrži još 24 patentna zahteva.

Description

ANTIBARTERIJSKI DERIVATI
HINOLINA
Ovaj pronalazak se odnosi na nove supstituisane derivate hinolina koji se koriste u lečenju bakterijskih oboljenja, uključujući, pored ostalih, i oboljenja uzrokovana patogenim mikobakterijama kao što suMycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. leprae, M. avium i M. marinum,odnosno patogenim bakterijama Staphvlococci ili Streptococci.
POZADINA PRONALASKA
Mycobacterium tuberculosis jeagens koji uzrokuje tuberkulozu (TBC), ozbiljnu i potencijalno smrtonosnu infekciju raširenu širom sveta. Procene Svetske zdravstvene organizacije ukazuju da se svake godine tuberkulozom zarazi preko 8 miliona ljudi, a da 2 miliona ljudi svake godine umre od tuberkuloze. Prošle decenije, broj slučajeva TBC širom sveta je porastao za 20% pri čemu je bolest pogodila najsiromašnije zajednice. Ako se ovakav trend nastavi, incidentnost TBC će porasti za 41% u sledećih dvadeset godina. Pedeset godina nakon uvođenja delotvorne hemioterapije TBC je i dalje, posle AIDS-a, vodeća infektivna bolest koja uzrokuje smrt odraslih u svetu. Epidemiju TBC komplikuje sve veći broj multirezistentnih sojeva, kao i smrtonosna sinergija sa virusom HIV. Osobe koje su HlV-pozitivne i zaražene tuberkulozom imaju trideset puta veće šanse da razviju aktivnu tuberkulozu nego HI V-negativne osobe, pa je TBC odgovorna za smrt jedne od tri osobe zaražene virusom HIV/AIDS širom sveta.
Svi postojeći pristupi lečenju tuberkuloze uključuju kombinaciju više agenasa. Na primer. terapi jski režim preporučen od strane Instituta za javno zdravlje SAD je kombinacija izoniazida (isoniaziđ). rifampicina i pirazinamida u trajanju od dva meseca, posle čega se terapija nastavlja samo izoniazidom i rifampicinom još Četiri meseca. Terapija ovim lekovima se nastavlja još sedam meseci kod pacijenata zaraženih virusom HlV-a. Kod pacijenata zaraženih multirezistentnim sojevimaM. tuberculosis,kombinovanoj terapiji se dodaju etambutol, streptomicin, kanamicin, amikacin, kapreomicin, etionamid, cikloserin, ciprofoksacin i ofloksacin. Ne postoji nijedan pojedinačni agens niti kombinacija agenasa koji bi bili delotvorni u kliničkom lečenju tuberkuloze, a koje bi bilo moguće primenjivati u periodu kraćem od šest meseci.
Postoji velika medicinska potreba za novim lekovima koji bi poboljšali sadašnji način lečenja time što bi omogućili terapijske režime koji bi olakšali saradnju između pacijenta i davaoca usluge lečenja. Kraći režimi, kao i režimi koji zahtevaju slabiji nadzor, su najbolji način da se ovo postigne. Najveća korist od lečenja se primećuje u prva dva meseca, tokom intenzivne, odnosno baktericidne faze kada se daje četiri leka odjednom. Čime se znatno smanjuje opterećenost bakterijama, a pacijent prestaje da bude zarazan. Faza koja traje sledećih 4 do 6 meseci, odnosno sterilizacija, potrebna je da bi sc eliminisali preostali bacili i smanjio na minimum rizik od relapsa. Snažan lek za sterilizaciju koji skraćuje lečenja na 2 meseca ili manje bi bio od velike koristi. Takođe, potrebno je imati lekove koji olakšavaju saradnju time što pretpostavljaju manji intenzitet nadzora nad pacijentom. Očigledno, lekovi koji skraćuju dužinu lečenja i učestalost primanja leka bi bili najkorisniji.
Epidemiju TBC komplikuje sve veća incidencija multirezistentnih sojeva, odnosno MDR-TB. Do 4 procenta svih slučajeva TBC u svetu se smatra MDR-TB slučajevima - to jest slučajevima otpornosti na najefikasnije lekove iz standarda četiri leka, izoniazid i rifampin. MDR-TB je smrtonosna ako se ne leči, a ne može se adekvatno lečiti standardnom terapijom, tako da je potrebno čak do dve godine primene lekova "drugog reda". Ovi lekovi su često toksični, skupi i delimično efikasni. U nedostatku efikasne terapije, zarazni pacijenti obole!i od MDR-TB nastavljaju da šire zarazu, i proizvode nove infekcije MDR-TB sojevima. Postoji velika medicinska potreba za novim lekom sa novim mehanizmom delovanja, koji će se pokazati aktivnim u borbi protiv rezistentnih, a posebno MDR sojeva.
Termin "rezistentni na lekove" koji se u gornjem tekstu, a i u nastavku teksta koristi je dobro poznat svima koji se bave mikrobiologijom. Mikobakterija rezistentna na lekove je mikobakterija koja više ne reaguje na najmanje jedan od prethodno efikasnih lekova; to jest mikobakterija koja je razvila sposobnost da izdrži napad antibiotika iz najmanje jednog od prethodno uspešno primenjivanih lekova. Soj otporan na lek može preneti ovu sposobnost na svoje potomstvo. Takva otpornost može nastati kao posledica slučajne genetske mutacije u ćeliji bakterije, a koja menja osetljivost bakterije na jedan ili više različitih lekova. MDR tuberkuloza je specifičan oblik tuberkuloze otporne na lekove do koga dolazi kada bakterija razvije otpornost barem prema izoniazidu i rifampicinu (sa ili bez otpornosti na druge lekove), a koji su trenutno dva najjača antituberkulotika. Stoga, gde god da se u tekstu pojavi termin "rezistentan na lekove" podrazumeva se daje reč o soju multirezistentnom na lekove.
Još jedan faktor kontrole epidemije TBC je problem latentne tuberkuloze. Uprkos decenijskim programima kontrole tuberkuloze (TB). oko dve milijarde ljudi je zaraženo saM. tuberculosis,asimptomatskog oblika. Oko 10% ovih osoba rizikuje da razvije aktivni TBC tokom života. Globalnu epidemiju TBC podgreva i činjenica da dolazi do infekcije kod HIV pozitivnih pacijenata kao porast incidencije multirezistentnih sojeva TBC (MDR-TB). Reaktiviranje latentne tuberkuloze je visoki faktor rizika za razvoj oboljenja i uzrokuje 32% smrti kod osoba inficiranih HlV-om. Da bi se kontrolisala epidemija TBC. potrebno je otkriti nove lekove koji mogu ubiti uspavane ili latentne bacile. Uspavani TBC bacili se mogu reaktivirati i izazvati oboljevanje, a to se događa dejstvom više faktora kao stoje smanjenje imuniteta nosioca usled korišćenja imunosupresivnih agenasa, kao što su antitela na faktor a nekroze tumora ili interferon-y. U slučaju HIV pozitivnih pacijenata jedina profilaksa koja postoji za latentni TBC je dvomesečno-tromesečno lečenje rifampicinom, pirazinamidom. Još uvek nije jasno kakav je učinak ovog lečenja, a osim toga dužina trajanja terapija je ozbiljno ograničenje u okruženjima sa ograničenim resursima. Stoga, postoji drastična potreba da se nađu novi lekovi koji mogu delovati kao hemioprofilaksa za nosioce latentnih TBC bacila. Bacili tuberkuloze dospevaju u organizam zdrave osobe udisanjem: oni su fagocitirani od strane alveolarnih makroiaga pluća. To dovodi do jakog imunološkog odgovora i formiranja granuloma koji se sastoje od makrofaga zaraženih bacilomM. tuberculosisokruženim T ćelijama. Nakon perioda od 6-8 nedelja imunološki odgovor nosioca izaziva smrt inficiranih ćelija nekrozom i akumulira sirasti materijal sa određenom količinom vanćelijskih bacila, okruženih makrofagima. cpitelnim ćelijama i slojevima limfoidnog tkiva na periferiji. Kod zdravih osoba, najveći deo mikrobakterija sc u ovom okruženju ubije, ali mali dco bacila preživljava i ostaje u ne-replicirajućem hipometaboličkom stanju, pri čemu su tolerantni na uništavanje antituberkuloticima kao što je izoniazid. Ovi bacili mogu ostali u izmenjenim fiziološkim okruženjima čak i do kraja života osobe, a da ne pokažu nikakve kliničke simptome bolesti. Ipak, u 10% slučajeva ovi prikriveni bacili se mogu reaktivirati i izazvati oboljenje. Jedna od pretpostavki o razvijanju ovakvih perzistentnih bakterija je pato-fiziološko okruženje i lezije. to jest smanjen pritisak kiseonika. nedovoljna ishrana, kao i kiseli pll. Smatra se da ti faktori čine da ove bakterije postanu fenotipski otporne na najveći deo lekova anti-tnikobaktericida. Pored upravljanja epidemijom TBC postoji i nadolazeći problem rezistentnosti na antibiotike prvog reda. Neki važni primeri su penicilin-rezistentniSireptococcus<p>neumomae\vankomicin-rezistcntni enterococci. meticilin-rezistentniSiaphvlococcus aureus.multi-rezistentne salmonellae.
Posledice rezistentnosti na antibiotike su teške. Infekcije uzrokovane rezistentnim mikrobima ne reaguju na lečenje što dovodi do produžavanja bolesti i većeg rizika od smrti. Neuspešno lečenje. takođe, prouzrokuje duži period infektivnosti. Čime se povećava broj zaraženih osoba, budući da se zarazni bolesnik kreće po zajednici i izlaže opštu populaciju riziku da se zarazi rezistentnim sojem. Bolnice su kritične komponente problema antimikrobske rezistentnosti širom sveta. Kombinacija pacijenata visoko podložnih zarazi, intenzivno i produženo uzimanje antimikrobskih lekova i uzajamna infekcija dovede do inficiranja vrlo rezistentnim patogenim bakterijama.
Samoinicijativno lečenje antimikrobskim lekovima je još jedan ozbiljan faktor koji doprinosi stvaranju rezistentnosti. Samoinicijativno lečenje antimikrobskim lekovima može biti nepotrebno, a često se uzima u neodgovarajućim dozama, odnosno može se desiti da ne sadrži odgovarajuće količine aktivnog leka.
Saradnja, odnosno poštovanje preporučene terapije od strane pacijenta je još jedan veliki problem. Pacijenti zaboravljaju da uzmu lek. prekidaju terapiju kada počnu da se osećaju bolje, a možda i ne mogu sebi da priušte celu terapiju, pa time stvaraju idealno okruženje za mikrobe da se adaptiraju umesto da budu ubijeni.
Zbog narastajuće multi-rezistentnosti na antibiotike lekari su suočeni sa infekcijama za koje ne postoji efikasna terapija. Morbiditet, smrtnost i finansijski troškovi takve infekcije nameću sve veći teret zdravstvenim sistemima širom sveta.
Stoga postoji velika potreba za novim jedinjenjima za lečenje bakterijskih infekcija, posebno mikobakterijskih, uključujući rezistentne i latentne mikobakterijske infekcije, kao i druge bakterijske infekcije, posebno one uzrokovane rezistentnim bakterijskim sojevima.
Dokumenti W02004/011436, WO2005/070924. VVO2005/070430 i W02005/07542 navode određene supstituisane derivate hinolina koji deluju protivMycobacteria,posebno protivMycobacterium tuberculosis.Dokument W02005/117875 opisuje supstituisane derivate hinolina koji deluju protiv rezistentnih sojeva mikobakterija. Dokument W02006/067048 opisuje supstituisane derivate hinolina koji deluju protiv latentne tuberkuloze. Jedno posebno jedinjenje ovih supstituisanih derivata hinolina je opisano u časopisu Science (2005). 307. 223-227, a način delovanjaje opisan u dokumentu WO2006/035051.
Drugi supstituisani hinolini su opisani u dokumentu US 5,965,572 (The United States of America) kao lekovi za lečenje infekcija sojevima rezistentnim na antibiotike i u dokumentu WO00/34265 u smislu sprečavanja rasta bakterijskih mikroorganizama.
Svrha ovog pronalaska je da obezbedi nova jedinjenja, posebno supstituisane derivate hinolina. koja imaju osobinu da sprečavaju rast bakterija, posebno mikobakterija, ali takođe i drugih bakterija poput Streptococci, i Staphvlococci, te su stoga pomenuta jedinjenja korisna u lečenju bakterijskih oboljenja, a posebno oboljenja izazvanih patogenim bakterijama kao što suStreptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureusiliMycobacterium tuberculosis{uključujući latentna oboljenja i sojeveM. tuberculosisrezistentne na antibiotike).M. bovis, M. leprae, M. ctviumiM. marinum.
KRATAK PREGLED PRONALASKA
Ovaj pronalazak se odnosi na nove supstituisane derivate hinolina formule (la) ili (lb):
uključujući sve njihove stereohemijske izomerske oblike, gdc je
q
ceo broj koji iznosi nula, 1, 2, 3 ili 4;
P
ceo broj koji iznosi 1, 2, 3 ili 4;
R<1>
je alkenil, alkinil, -ON-OR". amino, mono ili đi(alkil)amino, aminoalkil, mono ili di(alkil)aminoalkil, alkilkarbonilaminoalkil, aminokarbonil, mono ili di(alkil)aminokarbonil, arilkarbonil,R5aR<4a>Nalkil, R<5a>R<4a>N-, R<5a>R<4a>N-C(=0)-:
R<2>
vodonik, alkiloksi. aril, ariloksi, hidroksi, merkapto, alkiloksialkiloksi, alkiltio. mono ili di(alkil)amino, pirolidin ili radikal formule
gde je Y CH2, 0, S. NH ili JV-alkil;
R<3>
je alkil. arilalkil, aril-O-alkil, aril-alkil-O-alkil, aril, Hct, Het-alkil. Het-O-alkil, Het-alkil-O-alkil ili
R4 i R5
su - svaki nezavisno - vodonik; alkil ili benzil: ili
R4 i R5
zajedno, uključujući i atom N za koji su vezani, mogu da obrazuju radikal izabran između sledećih: pirolidinil. 2-piroIinil, 3-pirolinil, pirolil, imidazolidiniL pirazolidinil. 2-imidazolinil, 2-pirazolinil. imidazolil, pirazolil, triazolil, piperidinil. piridinil, piperazinil. imidazolidinil. piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, morfoiinil i tiomorfolinil, gde je svaki radikal opciono supstituisan sa alkilom. halo, haloalkilom, hidroksi. alkiloksi, amino. mono- ili dialkilamino. alkiltio, alkiloksialkilom, alkiltioalkilom. i pirimidinilom;
R4a iR5a
zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju radikal izabran između sledećih: pirolidin. piperidin. piperazin, morfolin, 4-tiomorfolin, 2,3-dihidroizoindol-l-il, tiazolidin-3-il, 1.2.3,6-tetrahiđropiriđil. heksahidro-l//-azepinil, heksahidro-l//-l,4-diazepinil, heksahidro-1,4-
oksazepinil, l,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-il, pirolinil. pirolil, imidazolidinil, pirazolidinil. 2-imidazolinil, 2-pirazoliniI, imidazolil, pirazolil. triazolil. piridinil, piridazinil, pirimidinil. pirazinil i triazinil, a gde je svaki radikal opciono supstituisan sa 1, 2. 3 ili 4 supstituenta, svaki supstituent je nezavisno izabran između: alkil. haloalkil. halo, arilalkil, hidroksi, alkiloksi, amino, mono- ili dialkilamino, alkiltio, alkiltioalkil, aril. piridil ili pirimidinil:
R<6>
je aril<1>ili I let;
R<7>
je vodonik, halo, alkil. aril ili Het;
R<s>
je vodonik ili alkil;
R<9>
je okso; ili
R8 i R9
zajedno obrazuju radikal -CH=CH-N=;
R"
je vodonik ili alkil;
aril
je homociklično jedinjenje izabrano između: fenil. nafti 1, acenaftil ili tetrahidronaftil. gde je svaki opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, svaki supstituent je nezavisno izabran između: hidroksi, halo. cijano. nitro. amino, mono- ili dialkilamino. alkil. haloalkil. alkiloksi, haloalkiloksi, karboksil. alkiloksikarbonil, aminokarbonil, morfolinil ili mono- ili dialkilaminokarbonil;
aril<1>
je homociklično jedinjenje izabrano između: fenil. nafti 1, acenaftil ili tetrahidronaftil, gde je svaki opciono supstituisan sa 1. 2 ili 3 supstituenta, svaki supstituent je nezavisno izabran između: hidroksi, halo. cijano, nitro, amino, mono- ili dialkilamino. alkil. haloalkil, alkiloksi. alkiltio, haloalkiloksi, karboksil, alkiloksikarbonil. aminokarbonil. morfolinil. Het ili mono- ili dialkilaminokarbonil;
Het
je monociklično heterociklično jedinjenje izabrano između: A'-fenoksipiperidinii, piperidinil. pirolil, pirazolil, imidazolil, furanil, ticnil, oksazolil, izoksazolil. tiazolil, izotiazolil. piridinil. pirimidinil, pirazinil ili piridazinil; odnosno biciklično heterociklično jedinjenje izabrano
između: hinolinil. hinoksalinil, indolil, benzimidazolil. benzoksazolil, benzizoksazolil. benzotiazolil. benziotiazolil, benzofuranil, benzotienil, 2.3-dihidrobenzo[l ,4]dioksinii ili benzo[l,3]dioksolil; gde je svako monociklično i biciklično heterociklično jedinjenje opciono supstituisano sa t, 2 ili 3 supstituenta. a svaki supstituent je nezavisno izabran između: halo. hidroksi, alkil ili alkiloksi;
njihovi A<f->oksidi, farmaceutski prihvatljive soli ili solvati.
Kada god se u tekstu pomene termin "jedinjenja formule (la) ili (lb)" ili "jedinjenja iz pronalaska" podrazumeva se da su u to uključene i njihove farmaceutski prihvatljive soli, odnosno njihoviN-oksid oblici ili njihovi solvati.
Jedinjenja formule (Ia) i (lb) su međusobno povezana, na primer jedinjenje formule (lb), sa R<9>koji je jednak okso grupi, jc tautomerni ekvivalent jedinjenja formule (Ia) sa R<2>koji je jednak hidroksilnoj grupi (keto-enolni tautomerizam).
U definiciji Heta. podrazumeva se da su uključeni svi mogući izomerni oblici heterocikličnih jedinjenja, na primer. pirolil uključuje I//-pirolil i 2/7-piroiil.
Aril, aril<1>ili Het nabrojani u definicijama supstituenata jedinjenja formule (la) ili (lb) (vidi na primer R<3>) kao što su navedeni u tekstu mogu biti vezani za ostatak molekula formule (Ia) ili (lb) preko bilo kog odgovarajućeg ugljenika u prstenu ili heteroatoma, ukoliko nije drugačije navedeno. Dakle, na primer, kada je Het imidazolil u pitanju, on može biti 1-imidazolil, 2-imidazolil, 4-imidazoIil i slično.
Linije nacrtane od supstituenata do sistema prstena označavaju da veza može biti ostvarena na bilo kom odgovarajućem atomu prstena.
Farmaceutski prihvatljive soli pomenute u tekstu podrazumevaju terapijski delotvorne netoksične soli koje jedinjenja formule (Ia) ili formule (lb) mogu obrazovati. Navedene kisele soli mogu se dobiti delovanjem odgovarajućih kiselina na osnovne oblike jedinjenja formule (Ia) ili formule (lb), na primer neorganskih kiselina, posebno hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina i fosforna kiselina; organske kiseline, na primer sirćetna kiselina, vodonik. hidroksi sirćetna kiselina, propionska kiselina. mlečna kiselina, pirogrožđana kiselina, oksalna kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, maleinska kiselina, fumarinska kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, metasultonska kiselina, etansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, p-toluensultbnska kiselina, ciklamska kiselina, salicilna kiselina, p-aminosalicilna kiselina i pamoinska kiselina.
Jedinjenja formule (Ia) ili (lb) koja sadrže protone kiselina rnogu se pretvoriti u svoje terapijski delotvorne netoksične metalne ili aminske adicione soli obrazovane dejstvom odgovarajućih organskih i neorganskih baza. Farmaceutski prihvatljive soli pomenute u tekstu podrazumevaju terapijski delotvorne netoksične metalne ili aminske adicione soli (oblici adicionih baznih soli) koje jedinjenja formule (Ia) ili formule (lb) mogu obrazovati. Odgovarajuće adicione bazne soli uključuju, na primer. amonijačne soli, soli alkalnih i zemno-alkalnih metala, na primer soli litijuma. natrijuma, kalijuma. magnezijuma, kalcijuma i slično, soli organskih baza, na primer primarnih, sekundarnih i tercijarnih alifatiČnih i aromatičnih amina kao što su metilamin. elilamin. propilamin, izopropilamin, četiri izomera butilamina, dimetilamin, dietilamin, dietanolamin. dipropilamin, diizogropilamin, di-«-butilamin, pirolidin, piperidin, morfolin. trimetilamin, trietilamin, tripropilamin, hinuklidin, piridin, hinolin i izohinolin. benzatin.N-metil-D-glukamin, 2-amino-2-(hidroksimelii)-l,3-propanediol. soli hidrabamina, kao i soli sa amino kiselinama, kao što su na primer, arginin, lizin i slične. 1 obratno, navedene kisele ili bazne adicione soli mogu se pretvarati delovanjem odgovarajućim bazom ili kiselinom.
Termin farmaceutski prihvatljiva so takođe uključuje i kvaternarne amonijačne soli (kvatemarni amini) koje jedinjenja formule (Ia) ili (lb) mogu obrazovati reakcijom između baznog azota i jedinjenja formule (Ia) ili (lb) i odgovarajućeg agenta kvaternizacije, kao što su na primer. opciono supstituisani Ci.f,alkilhalid, arilCi-f,alkilhalid, Cu,alkil karboni lhal i d. arilkarbonilhalid. HelCi-6alkilhalid ili Hetkarbonilhaliđ, na primer metiljodid ili benziljodid. Po mogućnosti. Het bi trebalo da predstavlja monociklično heterociklično jedinjenje izabrano između furanila ili tienila; ili biciklično heterociklično jedinjenje izabrano između benzofuranila i benzotienila; svako monociklično i biciklično heterociklično jedinjenje može opciono biti supstituisano sa 1.
2 ili 3 supstituenta. svaki supstituent je nezavisno izabran između: halo. alkil i aril. Po mogućnosti, agent kvaternizacije treba da bude O^alkilhaliđ. Mogu se koristiti i drugi reagensi sa dobrim izmenjivačkim grupama, kao što su O-oalkil trifluorometansulfonati. Ci-f,alkil metansulfonati, i C|.6alkil p-toluensulfonati. Kvaternarni amin ima pozitivno naelektrisan azol. Farmaceutski prihvatljivi kontrajoni uključuju hlor, hrom, jod. trifluoroacetat. acetat, triflat, sulfat, sulfonat. Poželjno je da kontrajon bude jod. Kontrajon izbora prilikom jonske izmene može biti uveden jonskom smolom.
Termin solvat uključuje hidrate i adicione oblike rastvarača koje jedinjenja formule (Ia) ili (lb) mogu da obrazuju, kao i njihove soli. Primeri su hidrati. alkoholati i slično.
U okiru ove primene, pod jedinjenjem iz ovog pronalaska se podrazumeva da uključuje sve stercohemijske izomerske oblike. Termin "stereohemijski izomerski oblici" u tekstu definiše sve moguće stereoizomerske oblike koje jedinjenja formule (Ia) i (lb), kao i njihovi A-oksidi, farmaceutski prihvatljive soli ili fiziološki funkcionalni derivati mogu imati. Ukoliko nije drugačije naznačeno, hemijsko određivanje jedinjenja označava smešu svih mogućih stereohemijskih izomerskih oblika.
Posebno, stereogeni centri mogu imati R- ili S-konfiguraciju; supstituenti bivalentnih cikličnih (delimično) zasićenih radikala mogu imaticis-,odnosnotrans-konfiguraciju. Jedinjenjasa dvostrukim vezama mogu imati E( enfgegen- suprotno)ili Z( zusammen- zajeđno)-stereohemjski oblik na pomenutoj dvostrukoj vezi. Terminicis, trans.R, S, E i Z su dobro poznati u struci. Stereohemijski izomerski oblici jedinjenja formule (la) i (lb) očigledno treba da budu prihvaćeni u okvirima svrhe ovog pronalaska.
Od posebnog interesa su jedinjenja formule (Ia) ili (lb) koja su stereohemijski Čista.
U skladu sa konvencijama CAS-nomenklature, kada su dva stereogena centra poznate apsolutne konfiguracije prisutna u molekulu, stavlja se deskriplorRiliS(na osnovu pravila Kan-Ingold-Prelog sekvence) na hiralni centar sa najmanjim prioritetom, referentni centar. Konfiguracija drugog stereogenog centra se navodi korišćenjem pripadajućih deskriptora[ R*, R*] ili [/?<*>,£<*>]. gde jeR<*>uvek određen kao referentni centar, a [/?*,/?*] označava isto-hiralne centre, dok [./?<*>,£<*>] označava ahiralne centre. Na primer, ukoliko hiralni centar najmanjeg prioriteta u molekulu ima konfiguracijuS,a drugi centarR,sterco deskriptor bi trebalo označiti sa Ukoliko se koriste oznake "a" i "p": položaj supstituenta najvećeg prioriteta na asimetričnom ugljenikovom atomu u sistemu prstena je arbitrarno uvek "a" položaj ravni prstena. Pozicija supstituenta najvećeg prioriteta na drugom asimetričnom atomu ugljenika u sistemu prstena u odnosu na položaj supstituenta najvećeg prioriteta na referentnom atomu je označen kao "a", ukoliko je na istoj strani ravni prstena, odnosno "(3". ukoliko je na drugoj strani ravni prstena.
Kada je naveden stereoizomerski oblik, to znači daje takav oblik suštinski čist, odnosno ima manje od 50%. a poželjno je manje od 20%, ili još bolje manje od 10%, čak i manje od 5%, još poželjnije manje od 2% a najpoželjnije manje od 1% drugog (drugih) izomera. Dakle, kada je jedinjenje formule (Ia) ili (lb) na primer označeno kao (R.S). to znači da ujedinjenju suštinski nema (S.R) izomera.
Jedinjenja formule (Ia) i (lb) i neka od intermedijamih jedinjenja moraju imati najmanje dva stereogena centra u strukturi što može rezultirati sa najmanje 4 stereohemijski različite strukture.
Jedinjenja formule (Ia) i (lb) mogu se sintetisati kao smeše, posebno kao racemske smeše, enantiomera koji se mogu odvojiti jedan od drugog procedurama poznatim u struci. Racemske smeše formule (Ia) i (lb) mogu se pretvoriti u odgovarajuće diastereomene soli reakcijom sa odgovarajućim hiralnim kiselinama. Navedene diastereomerne soli se zatim odvajaju, na primer, selektivnom ili frakcionalnom kristalizacijom, a enantiomcri se oslobađaju iz njih alkalima. Alternativni način odvajanja enantiomera iz jedinjenja formule (Ia) i (lb) uključuje tečnu hromatografiju koja koristi hiralnu stacionarnu fazu. Navedeni stereohemijski čisti izomeri mogu se dobiti i iz odgovarajućih stereohemijski čistih izomera odgovarajućih inicijalnih materijala, pod uslovom da se reakcija obavlja kao stereospecifična reakcija. Poželjno je da ako se traži specifični stereoizomer, takvo jedinjenje bude sintetisano stereospecifičnim metodom. Ovakvi metodi koriste prednost inicijalnih materijala koji su čisti enantiomeri.
Tautomemi oblici jedinjenja formule (Ia) ili (lb) podrazumevaju ona jedinjenja formule (Ia) ili (lb) gde je, na primer, enolska grupa pretvorena u keto grupu (keto-enol tautomerizam). Tautomerni oblici jedinjenja formule (Ia) ili (lb) ili tautomerni oblici prelaznih jedinjenja iz ovog pronalaska biće uključeni u okvir ovog pronalaska.
Podrazumeva se da su u N-oksidne oblike ovih jedinjenja uključena i jedinjenja formule (Ia) ili (lb) gde jedan ili više tercijarnih atoma azota oksidišu čineći takozvani/V-oksiđ.
Jedinjenja formule (Ia) i (lb) mogu se pretvoriti u odgovarajuće oblike /V-oksida po procedurama poznatim u struci koje se koriste za pretvaranje trovalentnog azota u A'-oksid oblik. Navedena reakcija A^-oksidacije uopšteno se može obaviti ako inicijalni materijal formule (la) ili (lb) reaguje sa odgovarajućim organskim ili neorganskim peroksidom. Odgovarajući neorganski peroksidi uključuju, na primer, vodonik peroksid, perokside alkalnih metala ili zemno-alkalnih metala, npr. natrijum peroksid, kalijum peroksid; odgovarajući organski peroksidi mogu uključiti peroksidne kiseline kao što su. na primer, benzenkarboperoksidna kiselina ili halo supstituisana benzenkarboperoksidna kiselina, na pr. 3-hl oro benzenkarboperoksidna kiselina, peroksoalkanoidne kiseline, na primer peroksisirćetna kiselina, alkilhidroperoksidi, na primer t.butil hidro-peroksid. Odgovarajući rastvarači su. na primer. voda. niži alkoholi, na primer etanol i slični, ugljovodonici, na primer toluen. ketoni, na primer 2-butanon. haiogenisani ugljovodonici, na primer dihlorometan, i smeše navedenih rastvarača.
U okviru ove primene. podrazumeva se da jedinjenje iz ovog pronalaska uključuje sve izotopske kombinacije hemijskih elemenata. U okviru ove primene. hemijski element, posebno kada se spominje u vezi sa jedinjenjem formule (Ia) ili (lb), uključuje sve izotope i izotopske smeše takvog elementa, bez obzira da li su nastale prirodno ili su sintetički proizvodi, bez obzira da li imaju prirodnu količinu ili su u izotopski obogaćenom obliku. Posebno, kada se spominje vodonik, podrazumeva se da se to odnosi na 'H,<2>H. } U i njihove smeše; kada se spominje ugljenik, podrazumeva se da se to odnosi na 1 'C,<l2>C.<I3>C,<l4>C i njihove smeše; kada se spominje azot, podrazumeva se da se to odnosina13N.<14>N,<b>N i njihove smeše; kada se spominje kiseonik, podrazumeva se da se to odnosi na 140, bO, ,60,<l7>0,<IK>0 i njihove smeše; i kada se pominje fluor, podrazumeva se da se to odnosi na l8F.<I9>F i njihove smeše.
Jedinjenje iz ovog pronalaska, stoga, podrazumeva jedinjenje jednog ili više elemenata sa jednim ili više izotopa, kao i njihove smeše, uključujući radioaktivna jedinjenja, takođe nazvana radio-obeležena jedinjenja, gde su jedan ili više ne-rađioaktivnih atoma zamenjena jednim od njihovih radioaktivnih izotopa. Pod terminom "radio-označeno jedinjenje" podrazumeva se svako jedinjenje formule (Ia) ili (lb), farmaceutski prihvatljiva so, ili A-oksidni oblik istih, odnosno njihov solvat, koji sadrži najmanje jedan radioaktivni atom. Na primer, jedinjenje može biti označeno pozitronom ili radioaktivnim izotopima sa emisijom gama. Za tehnike radio-iigand vezivanja (ogled membranskog receptom),<3>II-atom ili ,2T-atom je atom izbora koji se zamenjuje. Za snimanje, najčešće korišćeni pozitroni (PET) koji emituju radioaktivne izotope su "C,<l8>F, '-O i<1J>N, pri Čemu se svi proizvode u akceleratoru i imaju poluživot od 20. 100. 2 odnosno 10 minuta. Budući da je poluživot ovih radioaktivnih izotopa tako kratak, jedina izvodljiva mogućnost je da se koriste u institutima koji imaju akcelarator za proizvodnju istih na licu mesta, čime je njihova primena ograničena. Najviše korišćeni među navedenima su ISF.<99m>Tc,<20!>T1 i<l23>l. Način rukovanja ovim radioaktivnim izotopima, njihova proizvodnja, izolacija i inkorporacija u molekule su poznati u struci.
Posebno, radioaktivni atom se bira između sledećih: vodonik, ugljenik. azot. sumpor, kiseonik i halogeni element. Poželjno je da radioaktivni atom bude izabran između vodonika, ugljenika i halogenih elemenata.
Posebno, radioaktivni izotopi se biraju između<3>H, "C.ISF.<I22>I.I23I.<I25>I. 13ll, 75Br. 7f,Br.<77>Br i<82>Br. Poželjno je da se radioaktivni izotopi biraju između<3>II, "C i<S>F.
U okviru ove primene, alkil je ravnolančani nerazgranatni ili razgranati zasićeni radikal ugljovodonika koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika: ili je prstenasti zasićeni radikal ugljovodonika koji ima od 3 do 6 atoma ugljenika; ili je prstenasti zasićeni radikal ugljovodonika koji ima od 3 do 6 atoma ugljenika vezana za ravnolančani nerazgranati ili razgranati radikal ugljovodonika koji ima od I do 6 atoma ugljenika; gde svaki atom ugljenika može biti opciono supstituisan sa cijano, hidroksi, Ci-r,alkiloksi ili okso. Poželjno je đa alkil bude ravnolančani nerazgranatni ili razgranati radikal zasićenog ugljovodonika koji ima 1 do 6 atoma ugljenika; ili prstenasti radikal zasićenog ugljovodonika koji ima od 3 do 6 atoma ugljenika; gde svaki atom ugljenika može biti opciono supstituisan sa hidrosil ili Ci-6alkiloksi.
Poželjno je da alkil bude metil, etil ili cikloheksilmctil. poželjnije meti! ili etil. Interesantno izvođenje alkila u svim definicijama korišćenim u tekstuje C]-(,alkil koji predstavlja ravnolančani nerazgranatni ili razgranati radikal zasićenog ugljovodonika koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika kao što su na primer, metil, etil. propil, 2-metil-etil. pentil, heksil i slični. Poželjna podgrupa O-&alkila je Ci-talkil koji predstavlja ravnolančani nerazgranatni ili razgranati radikal zasićenog ugljovodonika koji ima od 1 do 4 atoma ugljenika 4 kao što su na primer metil, etil. propil, 2-metil-elil i slični.
U okviru ove primene C2-6alkenil je ravnolančani nerazgranatni ili razgranati radikal zasićenog ugljovodonika koji ima od 2 do 6 atoma ugljenika i dvostruku vezu kao što su na primer etenil. propcnil, butenil, pentenil, heksenil i slični; C2-ć,alkinil je ravnolančani nerazgranatni ili razgranati radikal zasićenog ugljovodonika koji ima od 2 do 6 atoma ugljenika i trostruku vezu kao što su etinil, propinil, butinil, pentinil. heksinil i slični; C3-6cikloalk.il je prstenasti radikal zasićenog ugljovodonika koji ima od 3 do 6 atoma ugljenika i obrazuje ciklopropil. ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil.
U okviru ove primene. halo je supstituent izabran između fiuoro, hloro, bromo i jodo. a haloalkil je ravnolančani nerazgranatni ili razgranati radikal zasićenog ugljovodonika koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika ili ciklični radikal zasićenog ugljovodonika koji ima od 3 do 6 atoma ugljenika ili ciklični radikal zasićenog ugljovodonika koji ima od 3 do 6 atoma ugljenika vezana za ravnolančani nerazgranatni ili razgranati radikal zasićenog ugljovodonika koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika; gde su jedan ili više atoma ugljenika supstituisani sa jednim ili više halo atoma. Poželjno je da halo bude brom, fluor ili hlor; posebno hlor ili brom. Poželjno je da haloalkil bude polihak>C|.f,alkil koji je definisan kao mono- ili polihalo supstituisani Ci^alkil, na primer, metil sajednim ili više atoma fluora, na primer. difluorometil ili trifluorometil. 1.1-difluoro-etil i slični. U slučaju daje više od jednog halo atoma vezano za alkil ili Ci-6alkil grupu u okviru definicije haloalkila ili polihaloC|.6alkila. oni mogu biti isti ili različiti.
Prvo interesantno izvođenje odnosi se na jedinjenje formule (Ia) ili (lb) ili na sve njegove podgrupe, kao šta je već ovde pomenuto kao interesantno izvođenje, gde
R<!>
je C2-6alkenil, C2-6aIkinil, -C=N-OR<n>, amino. mono ili di(C|.f,alkil)amino. aminoCi.6alkil. mono ili di(Ci-f,alkil)aminoC|.f,alkil, C]-6alkilkarbonilaminoCi-t,alkil. aminokarbonil. mono ili di(Cu6atkil)aminokarbonil, arilkarbonil, R<5a>R<4a>Nalkyl, R<5;>'R<4a>N-, R™R<4a>N-C(=0)-:
R<2>
je vodonik, Cu,alkiloksi, aril, ariloksi hidroksi, merkapto, Ci-(,alkiloksiCi-6alkiloksi, Ci-t,alkiItio, mono ili di(C|.f,alkil)amino, pirolidino ili radikal formule
gde je Y Clh, O. S, NM ili ^V-C i-6alkil;
R<3>
je Ci-6alkil, C^cikloalkil, arilCi-6alkiL aril-0-Ci-6alkil. arilCi-6alkil-0-Ci-r,alkil. aril. Het. Het-Ci-6alkil, Het-0-Ci-6alkil ili HetCi-6alkil-0-Ci.t,alkil, ili
R4 i R5
je svaki nezavisno vodonik; Ci-r,alkil ili benzil: ili
R4 i Rs
zajedno, i uključujući N za koji su vezani, obrazuju radikal izabran između sledećeg: pirolinil, pirolil, imidazolidinil. pirazolidinil, 2-imidazolinil, 2-pirazolinil, imidazolil, pirazolil, triazolil. piperidinil, piridinil, piperazinil, imidazolidinil. piridazinil. pirimidinil, pirazinil i triazinil, a svaki radikal je opciono supstituisan sa haloG-r,alkilom, hidroksi. Ci-r,alkiloksi, amino, mono-ili di(Ci-6alkil)amino, G-calkiltio, Ci^aikiloksiCi^alkilom, G-6alkiltioCi-6alkilom i pirimidinilom;
R4a iR3a
zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju radikal izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: pirolidino. piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorio!ino, 2,3-dihidroizoindol-l-il. tiazolidin-3-il, 1,2,3.6-tetrahidropiridil. heksahiđro-l//-azepinil, heksahiđro-1 #-l.4-diazepinil, heksahidro-l,4-oksazepinil, 1,2,3,4- tetrahidroizohinolin-2-il. pirolinil, pirolil. imidazolidinil. pirazolidinil, 2-imidazolinil, 2-pirazolinil. imidazolil. pirazolil. triazolil, piridinil. piridazinil. pirimidinil, pirazinil i triazinil, svaki radikal opciono supstituisan sa 1. 2. 3 ili 4 supstituenta, svaki supstituisan izabran nezavisno između: Ci-^alkil. polihaloCi-^alkil, halo, arilCi-6alkii, hidroksi, G_6alkiloksi, Ci-f,alkiloksiCi-f,alkil, amino, mono- ili di(Cu,alkil)amino. Ci.ealkiltio. Ci-6aIkiIoksiCi-6alkil, G-6alkiltioCi-f>alkil. aril. piridil ili pirimidinil;
R<6>
je aril<1>ili Het;
R<7>
je vodonik, halo, Ci-f,alkil, aril ili Het;
R<8>
je vodonik ili Cnsalkil;
R<9>
je okso; ili
R8 i R9
zajedno obrazuju radikal -CH=CH-N=;
R"
je vodonik, ili G-^alkil;
aril
je homociklično jedinjenje izabrano između: fenil. naftii. acenapfil ili tetrahidronaftil. gde je svako opciono supstituisano sa 1, 2 ili 3 supstituenta. svaki supstituisan izabran nezavisno između: hidroksi, halo, cijano, nitro. amino. mono- ili di(G-6alkil)amino. Ci.(,alkil, polihaloG-6alkil, Ci-f,alkiloksi, haloG-halkiloksi, karboksil, C|.6alkiloksikarbonil. aminokarbonil. morfolinil ili mono- ili difCi-dalkiOaminokarbonil;
aril<1>
je homociklično jedinjenje izabrano između: fenil. naftii. acenapfil iii tetrahidronaftil, gde je svaki opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta. svaki izabran nezavisno između: hidroksi. halo, cijano, nitro, amino. mono- ili di(G-6alkil)amino. C].(,alkil, polihaloCi-f,alkil, Cw,alkiloksi. Ci-6alkiitio, hak>Ci-f,alkiioksi. karboksil, Ci-f,alkiloksikarbonil, aminokarbonil, morfolinil. Het ili mono- ili di(Ci-6alkil)aminokarbonil;
Het
je monociklično jedinjenje izabrano između: jV-fenoksipiperidinil, piperidinil, pirolil, pirazolil. imidazolil, furanil, tienil, oksazolil, izoksazolil. tiazolii, izotiazolil, piridinil, pirimidinil. pirazinil ili piridazinil; ili biciklično heterociklično jedinjenje izabrano između: hinolinil. hinoksalinil. indolil, benzimidazolil. benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazolil. benzizotiazolil. benzofuranil, benzotienil, 2,3-dihidrobenzo[l .4]dioksinil ili bcnzo[l,3]dioksolil; svako monociklično i biciklično heterociklično jedinjenje je opciono supstituisano sa 1,2 ili 3 supstituenta, svaki supstituisan izabran nezavisno između: halo, hidroksi, Ct-6alkil ili C|.t,alkiloksi.
Drugo interesantno izvođenje odnosi se na jedinjenje formule (Ia) ili (lb) ili na bilo koju njegovu pod-gmpu, kao staje već ranije navedeno kao interesantno izvođenje, gde je
R' je Ci-6alkenil, C2-6alkinil, -C=N-OR<n>. amino, mono ili di(Ci-(,alkil)amino, aminoCi.(,alkil, mono ili di(Ci-6alkil)aminoCi-6alkii, C|.f,alkilkarbonilaminoCi-6alkil, aminokarbonil. mono ili di(C|.6alkil)aminokarbonil,R5aR<4a>Nalkil,R5aR<4a>N-, R<5a>R<4a>N-C(=0)-: a posebno gde R<1>je C2-6alkenil, C2-6alkinil, -C=N-ORM.R5aR<4a>Nalkif R<5a>R<4a>N-,R5aR<4a>N-C(=0)-; čak bolje<g>deR<1>je C2-6alkenil ili -C=N-OR".
Treće interesantno izvođenje se odnosi na jedinjenje sa formulom (Ia) ili (lb) ili na bilo koju njegovu pod-grupu, kao šta je već pomenuto kao interesantno izvođenje, gde p je jednak sa 1.
Četvrto interesantno izvođenje se odnosi na jedinjenje sa formulom (Ia) ili (lb) ili na bilo koju njegovu pod-grupu, kao Šta je već pomenuto kao interesantno izvođenje, gde R<2>je vodonik. alkiloksi, ili alkiltio, a posebno vodonik ili Ci-^alkiltio. Bolje, R12 je Ct-f,alkiloksi. preferirano metiloksi.
Peto interesantno izvođenje odnosi se na jedinjenje formule (Ia) ili (lb) ili bilo koju podgrupu prethodno pomenutu u tekstu kao interesantno izvođenje gde p je R<3>je alkil, arilalkil. aril. ili Het; a posebno Ci-^alkil. arilG-calkil, aril, ili Het; bolje Ci-r,alkil, opciono supstituisan sa fenilom. opciono supstituisan sa naftilom, arilCt-^alkil pri čemu aril predstavlja opciono supstituisani fenil ili opciono supstituisani naftii, ili Het; još bolje opciono supstituisani fenil. opciono supstituisani naftii, arilCi-6alkil pri Čemu aril predstavlja opciono supstituisani fenil ili opciono supstituisani naftii; pri čemu opcioni supstituent je preferirano halo. na primer. hloro. Preferirano R<J>je fenil; naftii; fenilCi-(>alkil ili naflilCi-6alk.il.
Šesto interesantno izvođenje odnosi se na jedinjenje formule (Ia) ili (lb) ili bilo koju podgrupu prethodno pomenutu u tekstu kao interesantno izvođenje gde je q je jednak sa 1. 2 ili 3. Bolje q je jednak sa 1 ili 3.
Sedmo interesantno izvođenje odnosi se na jedinjenje formule (Ia) ili (lb) ili bilo koju podgrupu prethodno pomenutu u tekstu kao interesantno izvođenje gde R4 i R<3>svaki nezavisno predstavljaju vodonik ili Ci-(1alkil. posebno G-oalkil. još bliže metil ili etil. Poželjno je da R<4>i R-1 budu metil.
Osmo interesantno izvođenje odnosi se na jedinjenje formule (la) ili (lb) ili bilo koju podgrupu prethodno pomenutu u tekstu kao interesantno izvođenje gde R<4>i R<5>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju radikal izabran između sledećeg: piperidino. piperazino, morfolino. imidazolil, triazolil, svaki od navedenih prstenova opciono supstituisan sa G.6alkilom; još bliže piperidino.
Deveto interesantno izvođenje se odnosi na jedinjenje formule (Ia) ili (lb) ili na bilo koju podgrupu koja je u tekstu pomenuta kao interesantno izvođenje gde R<6>is fenil opciono supstituisan sa halo. cijano ili Ci f,alkiloksi: a posebno fenil opciono supstituisan sa halo.
Deseto interesantno izvođenje se odnosi na jedinjenje formule (Ia) ili (lb) ili na bilo koju podgrupu koja je u tekstu pomenuta kao interesantno izvođenje gde R7 je vodonik.
Jedanaesto interesantno izvođenje se odnosi na jedinjenje formule (Ia) ili (lb) ili na bilo koju podgrupu koja je u tekstu pomenuta kao interesantno izvođenje gde je pomenuto jedinjenje upravo jedinjenje sa formulom (Ia).
Dvanaesto interesantno izvođenje se odnosi na jedinjenje formule (la) ili (lb) ili na bilo koju podgrupu koja je u tekstu pomenuta kao interesantno izvođenje gde je pomenuto jedinjenje upravo jedinjenje sa formulom (lb) i gde R8 je vodonik. a Ry je okso.
Trinaesto interesantno izvođenje se odnosi na jedinjenje formule (Ia) ili (lb) ili na bilo koju podgrupu koja je u tekstu pomenuta kao interesantno izvođenje gde je pomenuto jedinjenje upravo jedinjenje sa formulom (lb), a posebno gde RK je alkil, bolje Ci-t,alkil, tj. metil.
Četrnaesto interesantno izvođenje se odnosi na jedinjenje formule (Ia) ili (lb) ili na bilo koju podgrupu koja je u tekstu pomenuta kao interesantno izvođenje gde se R<1>nalazi na poziciji 6 u hinolinskom prstenu. U okvirima ove predmetne prijave, hinolinski prsten u jedinjenjima sa formulom (Ia) ili (b) se numeriše na sledeći način:
Četrnaesto interesantno izvođenje odnosi se na jedinjenje formule (Ia) ili (lb) ili bilo koju podgrupu prethodno pomenutu u tekstu kao interesantno izvođenje gde je aril naftii ili fenil. poželjno fenil, svaki opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta izabranih između: halo. na primer hlor; cijano; alkil na primer metil; ili alkiloksi, na primer metiloksi.
Petnaesto interesantno izvođenje odnosi se na upotrebu jedinjenja formule (Ia) ili (lb) ili bilo koju podgrupu prethodno pomenutu u tekstu kao interesantno izvođenje za izradu leka za lečenje bakterijske infekcije gram-pozitivnim i/ili gram-negativnim bakterijama, poželjno bakterijske infekcije gram-pozitivnim bakteri jama.
Šesnaesto interesantno izvođenje odnosi se na upotrebu jedinjenja formule (la) ili (lb) ili bilo koju podgrupu prethodno pomenutu u tekstu kao interesantno izvođenje za izradu leka za lečenje bakterijske infekcije gde jedinjenje formule (la) ili (lb) ima IO«) <15 ul/ml protiv najmanje jedne bakterije, posebno gram-pozitivne bakterije; poželjno je IC90<t0 u.l/ml; još bolje IC90 <5 ul/ml; vrednost 1C<q>o se određuje na ovde opisan način.
Sedamnaesto interesantno izvođenje odnosi se na jedinjenje formule (Ia) (Ia) ili bilo koju podgrupu prethodno pomenutu u tekstu kao interesantno izvođenje gde vredi jedno ili više. poželjno sve u skladu sa sledećim definicijama: R<1>je C2-6alkenil, C2.6alkinil, -C=N-OR<n>. amino. aminoG-6alkil. mono ili di(Ci-6alkil)aminoCi-(,alkil, Ci-6alkilkarboniIaminoC].6alkil. mono ili di(G-(,alkil)aminokarbonil. arilkarbonil.R5aR4<a>Nalkil, R<5a>R<4a>N-, R<5a>R<4a>N-C(<=>0)-: R2 je alkiloksi, a posebno Ct-6alkiloksi, poželjno metiloksi;
R3 je arilalkil ili aril. a posebno fenil; naftii iii fenilG-(,alkil koji je opciono supstituisan sa halo: R<4>i R"su G-f,alkil; posebno metil; ili R<4>i R<5>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju piperidino;
R6 je fenil opciono supstituisan sa halo;
R7 je vodonik;
R<11>je vodonik ili CMalkil; posebno vodonik ili metil:
q je 1 ili 3;
<p>je 1.
Poželjno je da ujedinjenjima formule (Ia) i (lb) ili u bilo kojoj podgrupi prethodno pomenutoj u tekstu kao interesantno izvođenje, termin "alkil" predstavlja Ci-f,alkil, poželjnije G-4alkil. a da termin haloalkil predstavlja<p>olihaIoG-6alkil.
Najpoželjnija jedinjenja formule (Ia) su jedinjenja izabrana iz
uključujući bilo koju njihovu stereohemijski izomernu formu, i farmaceutski prihvatljivu njihovu so. njihov N-oksid ili njihov sol vat.
Posebno, preferirana jedinjenja formule (Ia) su jedinjenja 7. 33. 9 ili 34 (vidi tabele u daljnjem tekstu); neka njihova farmaceutski prihvatljiva so, N-oksid ili solvat.
Poželjno je da jedinjenje formule (Ia) ili (lb) bude posebna smeša enantiomera (u daljem tekstu označeni kao posebni A ili B diastcrcoizomer) te da stoga bude suštinski čisto od drugih diastereoizomera. U slučaju da jedinjenje formule (Ia) ili (lb) ima dva hiralna centra, to znači da je jedinjenje smeša, posebno racemska smeša, sastavljena od (R,S) i (S.R) enantiomera ili smeša, posebno racemska smeša, sastavljena od (R,R) i (S.S) enantiomera. U daljem tekstu, smeše. posebno racemska smeša, od 2 enantiomera su označene kao diastereoizomer A ili B. Da li će smeša biti označena kao A ili B zavisi od toga koji je prvi izolovan u protokolu sinteze (tj. A) ili drugi (tj. B). Poželjno je da jedinjenje formule (Ia) ili (lb) bude posebni enantiomer (suštinski Čist od drugih enantiomera). U slučaju jedinjenja formule (Ia) ili (lb) sa dva hiralna centra to znači da je jedinjenje (R,S), (S.R). (R.R) ili (S,S) enantiomer. U daljem tekstu, navedeni posebni enantiomeri su označeni kao Al, A2. BI ili B2. Da li će enantiomer biti oznečen kao Al. A2. BI ili B2 zavisi od toga da lije izolovan kao prvi ili drugi (1 ili 2) u protokolu sinteze i da li je izdvojen iz diastereoizomera A (Al, A2) ili B (BI. B2).
FARMAKOLOGIJA
Jedinjenja izrađena u skladu sa pronalaskom su se pokazala iznenađujuće pogodnim za lečenje bakterijskih infekcija uključujući infekcije mikobakterijama kao što suMycobacterium tuberculosis(uključujući latentne i rezistentne oblike istih),M. bovis. M. leprae, M. avium, M. lepraeiM. marimim.Ovaj pronalazak se stoga odnosi na jedinjenja formule (Ia) ili (lb) definisana u prednjem tekstu, njihove farmaceutski prihvatljive soli iii njihove A/'-okside odnosno solvate, koji se koriste u medicini, a posebno za lečenje bakterijskh infekcija uključujući mikobakterijske infekcije.
Dalje, ovaj pronalazak se takođe odnosi i na korišćenje jedinjenja formule (Ia) ili (lb), njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili njihovih A'-oksida odnosno solvata, kao i bilo kojih drugih pomenutih farmaceutskih jedinjenja za proizvodnju lekova za lečenje bakterijskh infekcija uključujući mikobakterijske infekcije.
U tom smislu, u drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje metod lečenja pacijenata koji su oboleli. ili izloženi riziku da obole od bakterijske infekcije, uključujući mikobakterijsku infekciju, koje uključuje davanje pacijentu terapijski delotvorne količine jedinjenja ili farmaceutskog sastava u skladu sa pronalaskom.
Pored dejstva na mikobakterije. jedinjenja izrađena na osnovu pronalaska deluju i protiv drugih bakterija. Uopšteno, patogene bakterije mogu se klasifikovati kao gram-pozitivne i gram-negativne bakterije. Antibiotici koji deluju i protiv gram-pozitivnih i protiv gram-negativnih patogenih bakterija se obično smatraju antibioticima sa širokim spektrom dejstva. Jedinjenja iz ovog pronalaska se smatraju aktivnim protiv gram-pozitivnih i/ili gram-negativnih patogenih bakterija, a posebno protiv gram-pozitivnih bakterija. Posebno, ova jedinjenja su aktivna protiv najmanje jedne gram-pozitivnc bakterije, poželjno protiv više gram-pozitivnih bakterija, još poželjnije protiv jedne ili više gram-pozitivnih bakterija i/ili jedne ili više gram-negativnih bakterija.
Ova jedinjenja imaju baktericidno ili bakterio statičko dejstvo.
Primeri gram-pozitivnih i gram-negativnih aerobnih i anaerobnih bakterija uključuju, na primer. Staphvlococci, na primerS. aureus;Enterococci, na primerE. faecalis;Streptococci, na primerS. pneumoniae, S. mutans, S. pyogens;Bacilli, na primerBacillus subtilis:Listeria. na primerListeria monocytogenes;Hacmophilus, na primerH. infhtenza:Moraxella, na primerM. catarrhalis;Pseudomonas, na primerPseudomonas aeruginosa:i Escherichia, na primerE. coli.Gram-pozitivne patogene bakterije, na primer Staphvlococci, Enterococci i Streptococci su posebno važne zbog razvijanja rezistentnih sojeva koje je teško lečiti i iskoreniti. na primer iz bolničkog okruženja kada se jednom tamo usele. Primeri takvih sojeva suStaphylococcus aureusrezistentna na meticilin (MRSA), negativna koagulaza Staphvlococci rezistentna na meticilin (MRCNS),Streptococcus pneumoniaerezistentna na penicilin i multi-rezistentnaEnterococcus
faecium.
Jedinjenja iz ovog pronalaska pokazuju i dejstvo protiv rezistentnih bakterijskih sojeva.
Jedinjenja iz ovog pronalaska imaju posebno dejstvo protivStreptococcus pneumoniaeiStaphylococcus aureus,uključujući rezistentneStaphylococcus aureuskao što je na primerStaphylococcus aureusrezistentna na meticilin (MRSA). Jedinjenja iz ovoga pronalaska su posebno delotvorna protivStreptococcus pneumoniae.
Stoga, ovaj pronalazak se takođe odnosi i na korišćenje jedinjenja formule (Ia) ili (lb), njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili njihovih /V-oksida, kao i bilo kojih drugih pomenutih farmaceutskih jedinjenja za proizvodnju lekova za lečenje bakterijskih infekcija uključujući infekcije koje izazivaju Staphvlococci i/ili Streptococci.
U tom smislu, u drugom aspektu, pronalazak obezbeduje metod lečenja pacijenata koji su oboleli, ili izloženi riziku da obole od bakterijske infekcije, uključujući infekciju koju izazivaju Staphvlococci i/ili Streptococci, a koje uključuje davanje pacijentu terapijski delotvorne količine jedinjenja ili farmaceutskog sastava u skladu sa pronalaskom.
Bez vezivanja za bilo koju teoriju, zna se da dejstvo ovih jedinjenja leži u inhibiranju Fl FO ATP sintaze, posebno u inhibiranju FO kompleksa F1F0 ATP sintaze, bliže, inhibiranju podjedinice c FO kompleksa F1F0 ATP sintaze, što dovodi do ubijanja bakterija deplecijom ćelijskog nivoa ATP. Stoga su, naročito, jedinjenja iz ovog pronalaska aktivna nad bakterijama čija vijabilnost zavisi od dobrog funkcionisanja F1F0 ATP sintaze.
Bakterijske infekcije koje se mogu lečiti ovim jedinjenjima uključuju, na primer. infekcije centralnog nervnog sistema, spoljnjeg uha. srednjeg uha, kao što je akutna upala srednjeg uha, infekcije kranijalnih sinusa, oka, usne duplje, kao što su infekcije zuba, desni i sluzokože. infekcije gornjih disajnih puteva, donjih disajnih puteva, infekcije urogenitalnih organa, gastrointestinalne infekcije, ginekološke infekcije, septicemija, infekcije kostiju i zglobova, kože i kožnih tkiva, bakterijski endokarditis, opekline, antibakterijska profilaksa hiruških zahvata, i antibakterijska profilaksa kod imunosupresivnih pacijenata, kao što su pacijenti koji primaju hemioterapiju, ili pacijenti sa transplantiranim organima.
Kada god se u prethodnom ili daljem tekstu pomene da jedinjenja mogu lečiti bakterijske infekciju, to znači da jedinjenja mogu lečiti infekciju uzrokovanu od strane jednog ili više bakterijskih sojeva.
Pronalazak se. takođe, odnosi na jedinjenje koje uključuje farmaceutski prihvatljiv nosač i, kao aktivnu supstancu, terapijski delotvornu količinu u skladu sa pronalaskom, jedinjenja iz pronalaska mogu se formulisati kao različiti farmaceutski oblici u zavisnosti od primene. Kao adekvatni sastavi mogu se navesti svi sastavi koji se uobičajeno koriste pri sistemskom propisivanju lekova. Prilikom pripreme farmaceutskog sastava na osnovu ovog pronalaska, efektivna količina odgovarajućeg jedinjenja. opciono u formi adicione soli. kao aktivni sastojak se kombinuje u smešu sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, koji može biti izabran među velikim brojem formi u zavisnosti od načina željene pripreme za određeni tip propisivanja. Poželjno je đa takav farmaceutski sastav ima formu jedinične doze. posebno, za peroralnu primenu ili parenteralne injekcije. Na primer, prilikom pripreme sastava u obliku doze za peroralnu primenu, može se iskoristiti svaki uobičajeni farmaceutski medijum kao što su na primer, voda, glikoli, ulja, alkoholi i slično, a u slučaju tečnih formi za peroralnu primenu medijumi kao što su suspenzije, sirupi, napici, emulzije i rastvori; odnosno čvrsti nosači kao što su škrobovi, šećeri, kaolin, tečnosti za razredivanje. lubrikanli, vezivna sredstva, agensi za dezintegraciju i slično u slučaju praška, pilula, kapsula i tableta. Iz razloga olakšane primene. tablete i kapsule predstavljaju najpogodnije forme peroralnog jediničnog doziranja u kojima se svakako koriste čvrsti farmaceutski nosači. Što se tiče parenteralnih sastava, nosač obično uključujue sterilnu vodu. barem u velikom delu, iako se mogu uključiti i drugi sastojci koji, na primer. pomažu rastvorljivost. Rastvori za injektiranje, na primer, mogu se pripremati sa nosačem od fiziološkog rastvora, rastvora glukoze ili mcšavine fiziološkog rastvora i rastvora glukoze. Suspenzije za injektiranje mogu se takode pripremati sa odgovarajućim tečnim nosačima, gde mogu biti korišćene suspenzije i slične materije. Takode su uključeni preparati čvrste forme koje se neposredno pre primene pretvaraju u tečnu formu.
U zavisnosti od načina primene leka, farmaceutski sastav će poželjno činiti od 0,05 do 99% težine, poželjnije je da to bude od 0.1 do 70% težine, a još poželjnije od 0.1 do 50% težine atkive supstance (aktivnih supstanci) i, od 1 do 99,95% težine, poželjnije od 30 do 99,9% težine, još poželjnije od 50 do 99,9% težine farmaceutski prihvatljivog nosača, pri čemu su svi procenti zasnovani na ukupnoj težini jedinjenja.
Farmaceutski sastav može dodatno sadržati različite sastojke poznate u struci, na primer lubrikant, stabilizator, pufer, emulgator, agens za regulisanje viskoziteta, surfaktant, prezervans. aromu ili boju.
Posebnu prednost predstavlja formulisanje gorepomenutih farmaceutskih sastava u formi jedinične doze iz razloga lakšeg i ravnomernijeg doziranja. Forma jedinične doze u daljem tekstu podrazumeva fizički diskretne jedinice pogodne da budu jedinične doze. gde svaka jedinica sadrži unapred određenu količinu aktivnog sastojka izračunatog tako da proizvodi željeni terapijski efekat ako se veže sa traženim farmaceutskim nosačem. Primeri za formu jedinične doze su tablete (uključujući tablete sa žlebom ili obložene tablete), kapsule, pilule, kesice praška, pločice, supozitorijc, rastvori ili suspenzije za injektiranje. kao i njihove odvojene višestruke doze.
Dnevna doza jedinjenja iz ovog pronalaska će svakako varirati u zavisnosti od upotrebe, načina primene. željene terapije i indikovane mikobakterijske bolesti. Ipak, uopšteno, zadovoljavajući rezultati će biti postignuti kada se jedinjenje iz ovog pronalaska primeni u dnevnoj dozi koja ne prelazi 1 gram, na primer u opsegu od 10 do 50 mg/kg telesne težine.
Budući da jedinjenja formule (Ia) ili formule (lb) deluju protiv bakterijskih infekcija, ova jedinjenja se mogu kombinovati sa drugim antibakterijskim agensima kako bi se efektno sprovela borba protiv bakterijske infekcije.
Stoga se ovaj pronalazak odnosi i na kombinaciju (a) jedinjenja iz ovog pronalaska i (b) jednog ili više drugih antibakterijskih agenasa.
Ovaj pronalazak se odnosi i na kombinaciju (a) jedinjenja iz ovog pronalaska i (b) jednog ili više drugih antibakterijskih agenasa za primenu u medicini.
Ovaj pronalazak se odnosi i na upotrebu kombinacije ili farmaceutskog sastava na način definisan u prethodnom stavu, a za lečenje bakterijskih infekcija.
Farmaceutski sastav koji uključuje farmaceutski prihvatljiv nosač, kao aktivnu supstancu, i terapijski delotvomu količinu (a) jedinjenja iz ovog pronalaska i (b) jednog ili vise drugih antibakterijskih agenasa, takođe čini deo ovog pronalaska.
Maseni odnos između (a) jedinjenja iz ovog pronalaska i (b) drugog (drugih) bakterijskih agenasa, kada se koriste u kombinaciji, mogu odrediti lica iz struke. Navedeni odnos i tačna doza i frekvencija primanja leka zavise od konkretnog jedinjenja iz ovog pronalaska i drugog (drugih) upotrebljenog an ti bakterijskog agensa, konkretnog oboljenja koje se leci. ozbiljnosti oboljenja koje se ieči, uzrasta, težine, pola, režima ishrane, vremena primanja leka kao i opšteg fizičkog stanja konkretnog pacijenta, načina primene leka, kao i drugih lekova koje pacijent prima, što je sve poznato u struci. Dalje, očigledno je da efektivna dnevna količina može biti smanjena ili povećana u zavisnosti od toga kako pacijent reaguje na lek i/ili u zavisnosti od procene lekara koji propisuje jedinjenje iz ovog pronalaska. Posebni maseni odnos za jedinjenje formule (Ia) ili (lb) i drugog antibakterijskog agensa može se kretati u rasponu od 1/10 do 10/1, bliže od 1/5 do 5/1, još bliže od 1/3 do 3/1.
Jedinjenja iz ovog pronalaska i jedan ili više drugih antibakterijskih agenasa mogu se kombinovati prilikom jedinstvene pripreme ili se mogu formulisati odvojene pripreme tako da se takvi lekovi mogu primati istovremeno, odvojeno ili sekvencijski. Stoga, ovaj pronalazak se takođe odnosi i na proizvod koji sadrži (a) jedinjenje iz ovog pronalaska i (b) jedan ili više antibakterijskih agenansa, kombinovano pripremom za istovremeno, odvojeno ih sekvencijsko lečenje bakterijske infekcije.
Drugi antibakterijski agensi koji se mogu kombinovati sa jedinjenjima formule (Ia) ili (lb) su, na primer, antibakterijski agensi poznati u struci. Oni uključuju antibiotike iz [3-laktamske grupe kao što su prirodni penicilini, poiusintetički penicilini, prirodni cefalosporini. polusintetički cefalosporini, cefamicini, 1-oksacefemi, klavulanska kiselina, penemi, karbapenemi, nokardicini, monobaktami; tetraiklinis, anhidrotetraciklini, antracilini; aminoglikosidi: nukleozidi kao Što su A'-nukleozidi, C-nukleozidi, karbociklični nukleozid, blasticidin S; makrolidi kao što su 12-člani prsten makrolida. 14-člani prsten makrolida, 16-člani prsten makrolida; ansamicini; peptidi kao što su bleomicini, gramicidini, polimiksini, bacitracini, antibiotici širokog peptidnog prstena koji sadrže laklonske veze. aktinomicini, amfomicin. kapreomicin, distamicin, enduracidini, mikamicin, neokarcinostatin. stendomicin. viomicin, virginiamicin; cikloheksirnid; cikloserin: variotin; sarkomicin A: novobiocin; griseofulvin; hloramfenikol; mitomicini; fumagilin; monensini: pirolnitrin; fosfomicin; fusidinska kiselina: D-(p-hidroksifcnil)glicin; D-fenilglicin: enedini.
Specifični antibiotici koji se mogu kombinovati sa jedinjenjima formule (Ia) ili (lb) su, na primer, bcnzilpeniciiin (kalijum, prokain, benzatin). fcnoksimetilpenicilin (kalijum), fenetcilin kalijum. propicilin, karbenicilin (dinatrijum, fenil natrijum. indanil natrijum), sulbenicilin. tikarcilin dinatrijum, meticilin natrijum, oksacilin natrijum, kloksacilin natrijum. dikloksacilin, flukloksacilin, ampicilin, mezlocilin, piperaciiin natrijum, amoksicilin, ciklacilin, hektacilin, sulbaktam natrijum. talampicilin hidrohlorid, bakampicilin hidrohlorid. pivmecilinam. cefaleksin. cefahlor, cefaloglicin. cefadroksil. cefradin, cefroksadin, cefapirin natrijum. cefalotin natrijum, cefacetril natrijum, cefsulodin natrijum, cefaloridin, eefatrizin, cefoperazon natrijum, cefamandol, vefotiam hidrohlorid, cefazolin natrijum, ceftizoksim natrijum. cefotaksim natrijum, cefmenoksim hidrohlorid, cefuroksim, ceftriakson natrijum. ceftazidim. cefoksitin, cefmetazol, cefotetan, latamoksef, klavulaniska kiselina, imipenem, aztreonam, tetraciklin, hlortetraciklin hidrohlorid, demetilhlortetraciklin. oksitetraciklin, metaciklin. doksiciclin. rolitetraciklin. minociklin, daunorubicin hidrohlorid, doksorubicin. aklarubicin. kanamicin sulfat, bekanamicin, tobramicin, gentamicin sulfat, dibckacin. amikacin. mikronomicin. ribostamicin. neomicin sulfat, paromomicin sulfat, strcptomicin sulfat, dihidrostreptomicin, destomicin A, higromicin B, apramicin. sisomicin. netilmicin sulfat, speklinomicin hidrohlorid, astromicin sulfat, validamicin, kasugamicin, polioksin, blasticidin S. critromicin. critromicin estolat, oleandomicin fosfat, tracetiloleandomicin, kitasamicin, josamicin. spiramicin, tilosin. ivermectin, midekamicin. bleomicin sulfat, peplomicin sulfat, gramicidin S. polimiksin B, bacitracin, kolistin sulfat, kolistinmetansulfonat natrijum. enramicin. mikamicin. virginiamicin. kaprcomicin sulfat, viomicin, enviomicin, vankomicin. aktinomicin D, neokarcinostatin. bestatin, pepstatin, monensin, lasalocid, salinomicin, amfotericin B. nistatin, natamicin, trihomicin, mitramicin, linkomicin. klindamicin, klindamicin palmitat hidrohlorid, flavofosfolipol, cikloserin, pecilocin, griseofulvin. hloramfenikol, hloramfenikol palmitat, milomicin C, pirolnitrin, fosfomicin. fusidinska kiselina, bikozamicin, tiamulin. sikanin.
Drugi mikobakterijski agensi koji se mogu kombinovati sa jedinjenjem formule (Ia) ili (lb) su, na primer. rifampicin (^rifampin); izoniazid; pirazinamid; amikacin; etionamidi; etambutol; streptomicin; para-aminosalicilna kiselina; cikloserin; kapreonticin; kanamicin; tioacetazon: PA-824; hinoloni/fluorohinoloni kao što su. na primer. moksifloksacin. gatifloksacin. ofloksacin. ciprofloksacin, sparfloksacin; makrolidi kao što su klarilromicin. klofazimin, amoksicilin sa klavulanskom kiselinom; rifamicin; rifabutin; rifapentin; jedinjenja iz WO2004/011436.
OPŠTA PRIPREMA
Jedinjenja iz ovog pronalaska uopšteno se mogu pripremiti prateći niz koraka koji su poznati u struci.
Jedinjenja formule (Ia) ili (lb) gde R<1>predstavlja C2-6alkenil, pri čemu su pomenuta jedinjenja predstavljena sa formulom (Ia-1) ili (Ib-1). mogu se pripremiti reagovanjem intermedijarnog jedinjenja formule (Il-a) ili (Il-b) gde Wi predstavlja neku prikladnu izlaznu grupu poput, na primer, halo, npr. brom i slično, sa tributilom(C2-6alkenil)tin. kao što je na primer tributil(vinil)tin, u prisustvu odgovarajućeg katalizatora, kao što je na primer Pd(PPh3)4. u prisustvu odgovarajućeg rastvarača. kao što je na primer MN-dimctilformamid. Poželjno jc da se ova reakcija izvodi na visokoj temperaturi.
Jedinjenja formule (Ia) ili (lb) gde R<1>predstavlja R<5a>R<4i>,N-. pri čemu su pomenuta jedinjenja predstavljena sa formulom (Ia-2) ili (Ib-2). mogu se pripremiti iz intermedijarnog jedinjenja formule (Il-a) ili (Il-b) reakcijom sa R,aR4aNIl u prisustvu odgovarajućeg katalizatora, kao što je na primer tris(dibenzilidenaceton)paladijum, odgovarajućeg Uganda, kao što je na primer 2-(di-t-butilfosfino)bifenil, odgovarajuće baze, kao što je na primer natrijum t-butoksid. i odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer toluen.
Jedinjenja formule (Ia) ili (lb) gde R<1>predstavlja -C=N-OR'', pri čemu su pomenuta jedinjenja predstavljena sa formulom (IH-a) ili (Ill-b) mogu se pripremiti reakcijom sa hidroksilamin hidrohloridom ili Ci-f,alkoksilamin hidrohloridom u prisustvu odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer piri din.
Jedinjenja formule (Ia) ili (lb) gde R<1>predstavlja -CH2-NH2, pri Čemu pomenuta jedinjenja su predstavljena sa formulom (Ia-4) ili (ib-4), mogu se pripremiti iz intermedijarnog jedinjenja formule (Ill-a) ili (Ill-b) redukcijom u prisustvu H2, odgovarajućeg katalizatora, kao stoje na primer paladijum na ugljiku, i odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer Nlb/alkohol. npr. Nl-b/metanol.
Jedinjenja formule (Ia) ili (lb) gde R<1>predstavlja R-^R^N-CFh-, pri Čemu su pomenuta jedinjenja predstavljena sa formulom (Ia-5) ili (Ib-5). mogu se pripremiti reakcijom intermedijarnog jedinjenja formule (Ill-a) ili (Ill-b) sa odgovarajućim reagensom formule R?aR4aN-H u prisustvu odgovarajućeg agensa redukcije, kao što je na primer BH3CN, odgovarajućeg rastvarača. kao što je na primer acetonitril i tetrahidroturan, i odgovarajuće kiseline, kao što je na primer sirćetna kiselina.
Jedinjenja formule (Ia) ili (lb) gde R<1>predstavlja amino. pri čemu pomenuta jedinjenja su predstavljena sa formulom (Ia-6) ili (Ib-6) mogu đa se pripreme reagovanjem intermedijarnog jedinjenja sa formulom (IV-a) ili (IV-b) sa nekim odgovarajućim azidom. kao stoje na primer difenilfosforilazid (DPPA). i odgovarajućom bazom, kao što je na primer trietilamin. u odgovarajućem rastvaraču, kao što je na primer toluen. Dobijem" proizvod se podvrgava modifikovanom Kurtijusovom premeštanju. i dodavanjem trimctilsililetanola stvara se karbamat kao intermedijarni proizvod. U sledećem koraku, ovaj intermedijarni proizvod reaguje sa tetrabutilamonijum bromidom (TBAB) u odgovarajućem rastvaraču. kao što je na primer tetrahidrofuran da bi se dobio amino derivat.
Jedinjenja formule (la) ili (lb) gde R<1>predstavlja aminokarbonil. mono ili di(alkil)aminokarbonii ili R"'<a>R<4a>N-C(=0)-, pri čemu je pomenuti R<1>predstavljen saRla, a pomenuta jedinjenja su predstavljena sa formulom (Ia-7) ili (Ib-7) mogu da se pripreme reagovanjem intermedijarnog jedinjenja sa formulom (IV-a) ili (IV-b) sa odgovarajućim aminom. odgovarajućim reagensom kuplovanja, kao što je na primer hidroksibenzotriazol, odgovarajućim reagensom aktiviranja poput nekog odgovarajućeg karbodiimida, kao stoje na primer IJ'-karbonildiimidazol iliA'JV-dicikloheksilkarbodiimid ili l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid, odgovarajućom bazom, kao što je na primer trietilamin. i odgovarajućim rastvaračem, kao što su na primer tetrahidrofuran i metilenhlorid.
Jedinjenja formule (Ia) ili (lb) gde R<1>predstavlja arilkarbonil. pri čemu su pomenuta jedinjenja predstavljena sa formulom (Ia-8) ili (Ib-8). mogu se pripremiti reakcijom u prvom koraku (a) intermedijarnog jedinjenja formule (H-a) ili (Il-b) sa odgovarajućim arilaldehidom u prisustvu nBuLi i odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer tetrahidrofuran. Ovu reakciju je poželjno izvoditi na niskoj temperaturi, kao što je na primer -70 °C. U sledećem koraku (b). proizvod dobijen u koraku (a) se oksidira sa odgovarajućim oksidantom, kao što je na primer mangan oksid, u prisustvu odgovarajućeg rastvarača. kao što je na primer metilen hlorid.
Jedinjenja formule (I-a) ili (lb) mogu se pripremiti reagovanjem intermedijarnog jedinjenja sa formulom (V-a) ili (V-b) sa intermedijarnim jedinjenjem sa formulom (VI) u skladu sa sledećom reakcionom shemom:
koristeći nBuLi u smeši neke odgovarajuće baze. poput na primer diizopropil amina, odgovarajućeg rastvarača, poput na primer tetrahidrofurana, pri čemu su sve varijable definisane
kao u formuli (Ia) ili (lb). Mešanje može đa pospeši ratu reakcije. Reakcija može prikladno da se provede na temperaturi u rasponu od -20 °C do -70 °C.
Jedinjenja formule (la) ili (lb) gde q je jednak 2. 3 ili 4. pri čemu pomenuta jedinjenja su predstavljena sa formulom (Ia-9) ili (Ib-9), mogu se takođe pripremiti reagovanjem intermedijarnog jedinjenja formule (VH-a) ili (Vll-b) gde q' je 0. 1 ili 2. sa primernim ili sekundarnim aminom HNR<4>R<5>u prisustvu odgovarajućeg katalizatora, kao što je na primer Rh(cod)2BF4, opciono u prisustvu drugog katalizatora (za redukciju), poput na primer Ir(cod)2BF4, u prisustvu odgovarajućeg liganda poput Ksantfosa, u odgovarajućem rastvaraču. poput na primer telrahidrofurana i nekog alkohola, npr. metanola. u prisustvu CO i II?(pod pritiskom) na povišenoj temperaturi. Reakcija se preferirano provodi sa intermeđijarnim jedinjenjima formule (VII) gde q' je 1.
Jedinjenja formule (Ia) ili (lb) mogu se takođe pripremiti reagovanjem intermedijarnog jedinjenja predstavljenog sa formulom (VHI-a) ili (VIII-b) gde W2je odgovarajuća izlazna grupa, poput na primer halo. npr. hlor ili brom. sa odgovarajućim primarnim i sekundarnim aminom rINR4R:> opciono u prisustvu odgovarajućeg rastvarača, poput na primer acetonitrila. Smatra se da stručnjak zna ispitati odgovarajuće temperature, razređenja. i reakciona vremena sa ciljem da optimizuje pomenute reakcije kako bi se dobilo željeno jedinjenje.
Jedinjenja formule (Ia) ili (lb) mogu dodatno da se pripreme pretvaranjem jedinjenja formule (Ia) ili (lb) jedno u drugo u skladu sa reakcijama za transformaciju grupa koje su poznate struci.
Jedinjenja formule (la) ili (lb) mogu da se pretvore u odgovarajuće /v-oksidc uz pomoć procedura koje su poznate struci i koje se koriste za pretvaranje trovalentnog azota u njegovujV-oksidnu formu. Pomenuta reakcija N-oksidacije može generalno da se provede reagovanjem početnog materijala formule (Ia) ili (lb) sa odgovarajućim organskim ili neorganskim peroksidom. Odgovarajući neorganski peroksidi uključuju, na primer, vodonik peroksid, perokside alkalnih i zemno-alkalnih metala, npr. natrijum peroksid, kalijum peroksid; odgovarajući organski peroksidi mogu uključiti peroksidne kiseline kao što su na primer, benzenkarboperoksidna kiselina ili halo supstituisana benzenkarboperoksidna kiselina, npr. 3-hlorobenzenkarboperoksidna kiselina, peroksoalkanoidne kiseline, na primer peroksisirćetna kiselina, alkilhidroperoksidi, na primer tert.butil hidro-peroksid. Odgovarajući rastvarači su, na primer, vođa, niži alkoholi, na primer etanol i slični, ugljovodonici. na primer toluen, ketoni, na primer 2-butanon, halogenisani ugljovodonici, na primer dihlorometan, i smeše navedenih rastvarača.
Jedinjenja formule (Ia) ili (lb) mogu se takode pretvoriti u kvalernarne amine reakcijom sa odgovarajućim agensom kvaternizacije, kao što su na primer. opciono supstituisani Ci-6alkilhalid. arilCi-<,alkilhalid. Ci-6alkilkarbonilhalid, arilkarbonilhalid, Het'Ci^alkilhalid ili Het<!>karbonilhalid. npr. metiljodid ili benziljodid, u prisustvu odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer aceton gde Het<1>predstavlja furanil ili tienil; ili biciklično heterociklično jedinjenje izabrano između benzofuranila i bcnzotienila; svako monociklično i biciklično heterociklično jedinjenje može se opciono supstituisati sa 1. 2 ili 3 supstituenta, a svaki supstituent je nezavisno izabran između sledećih: halo, Ci-6alki! i aril. Navedeni kvaternarni amini su predstavljeni u donjoj formuli gde R<12>predstavlja G-oalkil. Ci-^alkilkarbonil, arilCi-f,alkil. arilkarbonil. Ile<t>'G.
(,alkil ili Ilet'karbonil gde A' predstavlja farmaceutski prihvatljiv kontrajon. kao što je na primer jodid.
Jedinjenja formule (Ia) ili (lb) gde R<6>predstavlja fenil supstituisan sa halo, mogu da se pretvore ujedinjenje formule (Ia) ili (lb) gde R<6>predstavlja fenil supstituisan sa Het. uz pomoć reakcije sa Het-B(OH)2u prisutnosti odgovarajućeg katalizatora, poput na primer Pd(PPli3)4. u prisutnosti odgovarajuće baze, poput na primer NaiCOj. i odgovarajućeg rastvarača. poput na primer toluena ili 1.2-dimetoksietana (DMF) i nekog alkohola, na primer metanola.
Jedinjenja formule (Ia-4) ili (Ib-4) mogu da se pretvore ujedinjenje formule (Ia) ili (lb) u kojoj R<1>predstavlja alkilkarbonilamino-CH2-. uz pomoć reakcije sa odgovarajućim alkilkarbonil hloridom, u prisutnosti odgovarajuće baze. poput na primer N,N-dietilelanamina, u odgovarajućem rastvaraču, poput na primer metilen hlorida.
Jedinjenja formule (Ia-4) ili (Ib-4) mogu da se pretvore u jedinjenje formule (Ia) ili (lb) gde R' predstavlja -CH2-N(Ci-Aalkil)2, uz pomoć reagovanja sa odgovarajućim aldehidom ili ketonom, poput na primer paraformaldehida ili formaldehida, u prisutnosti natrijum cijanoborohidrida. sirćetne kiseline i odgovarajućeg rastvarača. poput na primer acetonitrila.
Jedinjenja formule (Ia) gde R<2>predstavlja metoksi, mogu da se pretvore u odgovarajuće jedinjenje formule (lb) gde R<s>je vodonik. a R9 je okso, uz pomoć hidrolize u prisutnosti odgovarajuće kiseline, poput na primer hlorovodoničnc kiseline, u odgovarajućem rastvaraču, poput na prime dioksana.
Očigledno je da u prethodnim i sledećim reakcijama proizvodi reakcije mogu biti izolovani od medijuma reakcije i. po potrebi, dalje pročišćeni u skladu sa metodologijama poznatim u struci, kao što je na primer ekstrakcija, kristalizacija i hromatografija. Takođe je očigledno da proizvodi reakcije koji se mogu naći u više od jednog oblika enantiomera mogu biti izolovani od smeše poznatim tehnikama, posebno preparativnom hromatografijom, kao što su na primer preparalivna HPLC, hiralna hromatografija. Pojedinačni diastereoizomeri ili pojedinačni enantiomeri se takođe mogu dobiti super kritičnom tečnom hromatografijom (SCF).
Početni materijali i intermedijarna jedinjenja su jedinjenja koja su komercijalno dostupna ili mogu lako da se pripreme u skladu sa konvencionalnim reakcionim procedurama koje su generalno poznate struci. Na primer, intermedijarna jedinjenja sa formulama (Ha) do (Ud) mogu da se pripreme u skladu sa postupcima koji su opisani u dokumentima WO2004/011436, VVO2005/070924, WO2005/070430 ili WO2005/075428. čiji je sadržaj ovde uključen referencom.
Posebno, intermedijarna jedinjenja formule (Il-a) ili (Il-b) mogu da se pripreme iz intermedijanrog jedinjenja formule (IX-a) ili (!X-b) i iz intermedijarnog jedinjenja formule (VI) u skladu sa sledećom reakcionom shemom (1):
uz korišćenje nBuLi u smeši odgovarajuće baze, poput na primer diizopropil amina, u odgovarajućem rastvaraču. poput na primer tetrahidrofurana, pri čemu sve varijable su definisane formulom (Ia) ili (lb). Mešanje može da pospeši reakciju. Reakcija može da se provede na temperaturi u rasponu od -20 do -70 °C.
Intermedijarna jedinjenja formule (Ill-a) ili (111-b) mogu da se pripreme iz intermedijarnog jedinjenja formule (Il-a) ili (Il-b) reagovanjem sa A'./V-dimetilformamidom u prisutnosti odgovarajućeg rastvarača. poput na primer tetrahidrofurana. Reakcija se preferirano provodi na niskoj temperaturi, npr. -70 °C.
Intermedijarna jedinjenja formule (IV-a) ili (IV-b) mogu da se pripreme iz intermedijarnog jedinjenja formule (Il-a) ili (Il-b) reagovanjem sa CO2u prisutnosti nBuLi u odgovarajućem rastvaraču, poput na primer tetrahidrofurana. Reakcija se preferirano provodi na niskoj temperaturi, npr. -70 °C.
Intermedijarna jedinjenja formule (V-a) mogu da se pripreme u skladu sa sleđećom reakcionom shemom (2):
gde su sve promenljive definisane kao u Formuli (Ia). Shema reakcije (2) uključuje korak (a) u kome odgovarajuće supstituisani anilin reaguje sa odgovarajućim acilhloridom kao što je na primer 3-fenilpropionil hlorid, 3-fluorobenzenpropionil hlorid ili p-hlorobenzenpropionil hlorid. u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je na primer trietilamin, i odgovarajućeg rastvarača koji je inertan u reakciji, kao što je na primer metilen hlorid ili etilen dihlorid. Poželjno je da se reakcija obavi na temperaturi između sobne temperature i refluks temperature. U sledećem koraku (b) adukt dobijen u koraku (a) reaguje sa fosforil hloridom (POCb) u prisustvuN. N-dimetilformamida (Vilsmajer-Ilakovo formilovanjc posle koga sledi ciklizacija). Poželjno je da se reakcija obavi na temperaturi između sobne temperature i refluks temperature. U sledećem koraku (c-1). specifična R<2->grupa, gde je R2 na primer G-e>alkiloksi radikal se uvodi reakcijom intermedijarnog jedinjenja dobijenog u koraku (b) sa 0-Cw,alkilom u prisustvu odgovarajućeg rastvarača, kao stoje na primer HO-G-6alkil. Intermeđijarno jedinjenje dobijeno u koraku (b) može se takode pretvoriti u intermedijarni proizvod gde je R2 na primer Ci-(,alkiltio radikal reakcijom sa S=C(NH.2)2 u prisustvu odgovarajućeg rastvarača. kao što je na primer alkohol, npr. etanol, ili opciono smeša alkohol/voda. u prisustvu odgovarajuće baze, kao stoje na primer KOFI.
(vidi korak (c-2)) posle Čega reaguje sa C i-^alkil-I u prisustvu odgovarajuće baze, kao Stoje na primer K2CC>3 i odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer 2-propanon (vidi korak (d)). Intermedijarni proizvod dobijen u koraku (b) se takođe može pretvoriti u intermedijarni proizvod gde je R<2>-N(R<2a>)(alkil) gde je R2a vodonik ili alkil, reakcijom sa odgovarajućom soli NH(R<2a>)(aIkil) u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je na primer kalijum karbonat, i odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer acetonitril (korak (c-3)). Intermedijarni proizvod dobijen u koraku (b) se takođe može pretvoriti u intermedijarni proizvod gde je R2 G-6aIkiIoksiG-6alkiloksi opciono supstituisan sa G-r,aikiloksi, a navedeni R2 predstavlja R<2b>. reakcijom sa G-6alkitoksG-<,ialkilOH opciono supstituisan sa G-<,alkiloksi. u prisustvu NaH i odgovarajućeg rastvarača, kao stoje na primer tetrahidrofuran (korak (c-4)).
Intermedijarni proizvodi formule (V-a) gde R<2>i R<7>predstavljaju vodonik, a navedene intermedijarne proizvode predstavlja formula (V-a-5), mogu se pripremiti u skladu sa sledećom shemom reakcije (3), gde u prvom koraku (a) supstituisani indol-2,3-dion reaguje sa opciono supstituisanim 3-fenilpropionaldehidom u prisustvu odgovarajuće baze kao što je na primer natrijum hidroksid (Pfitzingerova reakcija), posle čega se jedinjenje karboksilne kiseline dekarboksilizuje u sledećem koraku (b) na visokoj temperaturi u prisustvu odgovarajućeg rastvarača inertnog u reakciji kao što je na primer difenileter.
Intermedijarni proizvodi formule (V-a) gde R<6>predstavlja Het. a navedene intermedijarne proizvode predstavlja formula (V-a-6), mogu se pripremiti u skladu sa sledećom shemom reakcije 3a:
Shema reakcije (3a) uključuje korak (a) u kome odgovarajuća komponenta hinolina reaguje sa Het-C(=0)-H koristeći nBuLi u smeši sa odgovarajućom bazom, kao što je na primer 2.2.6.6-tetrametilpiperidin, i odgovarajućim rastvaračem. kao što je na primer tetrahidrofuran. Mešanje može pospešiti reakciju. Reakcija se može uspešno obaviti na temperaturi između -20 i -70 °C. U sledećem koraku (b). proizvod dobijen u koraku (a) se pretvara u intermedijarni proizvod formule (V-a-6) reakcijom sa odgovarajućom kiselinom, kao što je na primer trifluorosirćetna kiselina, i triizopropilsilan, u prisustvu odgovarajućeg rastvarača. kao stoje na primer metilen hlorid.
Intermedijarni proizvodi formule (V-b), posebno (V-b-1) ili (V-b-2). mogu se pripremiti u skladu sa sledećom shemom reakcije (4).
Shema reakcije (4) uključuje korak (a) u kome sc komponenta hinolina pretvara u hinolinon reakcijom sa odgovarajućom kiselinom, kao što je na primer hlorovodonična kiselina. U sledećem koraku (b), uvodi se supstituent R<K>reakcijom intermedijarnog proizvoda dobijenog u koraku (a) sa odgovarajućim agensom alikilacije, kao sto je na primer alkiljođid. npr. metiljodid, u prisustvu odgovarajuće baze. kao što je na primer NaOH ili benziltrictilamonjium hlorid. odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer tetrahidrofuran.
Intermedijarni proizvodi formule (V-b) gde R<8>i R<9>zajedno obrazuju radikal -CH=CII-N=, a navedene intermedijarne proizvode predstavlja formula (V-b-3), mogu se pripremiti u skladu sa sledećom shemom reakcije (5).
Shema reakcije (5) uključuje korak (a) u kome intermedijarni proizvod reaguje sa NH2-CH2-CH(OCH3)2. U sledećem koraku (b), spojena imidazolil komponenta se obrazuje reakcijom sa acetnom kiselinom u prisustvu odgovarajućeg rastvarača. kao stoje na primer ksilen.
Intermedijarna jedinjenja formule (VI) su jedinjenja koja su komercijalno dostupna ili mogu da se lako pripreme u skladu sa konvencionalnim reakcionim procedurama koje su poznate struci. Na primer, intermedijanra jedinjenja formule (VI) mogu da se pripreme u skladu sa sledećom reakc ionom shemom (6):
Reakciona shema (6) obuhvata korak (a) u kojem R<3>, a posebno odgovarajuće supstituisani aril. bolje odgovarajuće supstituisani fenil, je reagovan primenom Friedel-Craft reakcije sa odgovarajućim acilhloridom poput 3-hloropropionil hlorida ili 4-hlorobutiril hlorida. u prisutnosti odgovarajuće Lewis-ove kiseline, poput na primer AlCh. FeCh, SnCU. TiCLt ili ZnCb i odgovarajućeg inertnog rastvarača, poput metilen hlorida ili etilen dihlorida. Reakcija može da se provede na temperaturi u rasponu od sobne temperature do temperature refluksa. U sledećem koraku (b), uvedena je amino grupa (-NR<4>R<?>) uz pomoć reagovanja intermedijarnog jedinjenja koje je dobiveno u koraku (a) sa primarnim ili sekundarnim aminom (HNR<4>R<3>).
Intermedijarna jedinjenja formule (VI) mogu takođe da se pripreme u sladu sa sledećom reakcionom shemom (7):
Reakciona shema (7) obuhvata korak (a) u kojem je R'-C(=0)-H, na primer neki odgovarajuće supstituisani arilkarboksaldehid. bolje neki odgovarajuće supstituisani fenil ili naftilkarboksaldehid, reagovan sa odgovarajućim intermedijarnim jedinjenjem poput na primer l-bromo-4-hiorobutana. u prisutnosti Grignard-ovog reagensa i odgovarajućeg rastvarača, poput na primer dietil etra, tetrahidrofurana. Reakcija može da se provede na niskoj temperaturi, na primer 5 °C. U sledećem koraku (b) se provodi oksidacija u prisutnosti Jones-ovog reagensa u nekom prikladnom rastvaraču, poput na primer acetona. U sledećem koraku (c) se uvodi amino grupa (-NR4R5) uz pomoć reagovanja intermedijatnog jedinjenja dobivenog u koraku (b) sa primarnim ili sekundarnim aminom HNR4R5u prisutnosti nekog prikladnog rastvarača. poput na primer acetonitrila, i odgovarajuće baze, poput na primer K2CO 3.
Alternativno, intermedijararna jedinjenja formule (VI) mogu da se pripreme u skladu sa sledećom reakcionom shemom (8):
Reakciona shema (8) obuhvata korak (a) u kojem, na primer, odgovarajuća kiselina reaguje sa NH(CH3)(OCH3) u prisutnosti l.l'-karbonildiimidazola i odgovarajućeg rastvarača. poput na primer CH2CI2. U sledećem koraku (b), produkt koji je dobiven u koraku (a) je reagovan sa odgovarajućim Grignard-ovim reagensom. npr. 4-hlorobutiI magnezij um bromid. u prisutnosti odgovarajućeg rastvarača, poput na primer tetrahidrofurana. U sledećem koraku (c) je uvedena amino grupa (-NR4R5) reagovanjem intermedijarnog jedinjenja iz koraka (b) sa primarnim ili sekundarnim aminom HNR4R5u prisutnosti odgovarajućeg rastvarača. poput na primer acetonitrila. i odgovarajuće baze, poput na primer K2CO3.
Alternativno, intermedijarna jedinjenja formule (VI) gde q je 1. pri čemu su pomenuta intermedijarna jedinjenja predstavljena formulom (Vl-a). mogu da se pripreme u skladu sa sledećom reakcionom shemom (9):
Reakciona shema (9) obuhvata korak u kojem odgovarajući acetilni derivat R<3>poput na primer acetilcikloheksana, reaguje sa paraformaldehidom i odgovarajućim primarnim ili sekundarnim aminom HNR4R\ preferirano u formi svoje soli. u prisutnosti odgovarajuće kiseline, poput na primer hlorovodonične kiseline i slično, u odgovarajućem rastvaraču. poput na primer u alkoholu, npr. etanolu.
Intermedijarna jedinjenja formule (VI) gde R<3>predstavlja R<3a>'-CH2-CH2- (koje je moguće za intermedijarna jedinjenja formule (VI) gde R<3>predstavlja alkil. arilalkil. aril-O-alkil. aril-alkil-O-alkil, Het-alkiI, Het-O-alkil ili Het-alkil-O-alkil. a R'a'je isti kao R<3>ali sa 2 atoma ugljenika manje u alki Inom lancu spojena na ostatak molekula i gde q je 1. pri čemu su pomenuta intermedijarna jedinjenja predstavljena formulom (Vl-b). mogu da se pripreme u skladu sa sledećom reakcionom shemom (10):
Reakciona shema (10) obuhvata korak (a) gde odgovarajući aldehid reaguje sa acetonom u prisutnosti odgovarajuće baze, poput na primer natrijum hidroksida. U sledećem koraku (b). produkt koji je dobiven u koraku (a) reaguje sa primarnim ili sekundarnim aminom I1NR<4>R- u prisutnosti CFi2(=0), odgovarajuće kiseline, poput na primer hlorovodonične kiseline i slično, u odgovarajućem rastvaraču, poput na primer nekom alkoholu, npr. etanolu. U sledećem koraku (c), produkt koji je dobiven u koraku (b) je hidrogenovan (H2) u prisutnosti odgovarajućeg katalizatora, poput na primer paiađijum na ugljeniku, u odgovarajućem rastvaraču. poput na primer vode i alkohola, na primer etanol.
[ntermedijarna jedinjenja formule (VH-a) mogu da se pripreme u skladu sa sledećom reakcionom shemom (11):
Reakciona shema (11) obuhvata korak reagovanja odgovarajuće supstituisanog hinolina u kojem W2predstavlja neku odgovarajuću izlaznu grupu, poput na primer halo. npr. brom. sa odgovarajuće supstituisanim deoksibenzoinom u prisutnosti odgovarajućeg katalizatora, poput na primer paladijum diacetata, odgovarajućeg iiganda. poput na primer X-PHOS, odgovarajuće baze. poput na primer cezijum karbonata, u odgovarajućem rastvaraču. poput na primer ksilena. uz protok N2. U sledećem koraku (b). produkt koji je dobiven u koraku (a) reaguje sa odgovarajućim Grignard-ovim reagensom (npr. CH2=CH-(CH2)irMg-Br, poput na primer alilmagnezijum bromida, u odgovarajućem rastvaraču, poput na primer tetrahidrofurana.
Intermedijarna jedinjenja formule (VH-b) mogu da se pripreme u skladu sa opisanim.
Intcrmedijarnajedinjenja formule (VHI-a) mogu da se pripreme u skladu sa sledećom reakcionim shemom (12):
U reakcionoj shemi (12), intermedijarno jedinjenje formule (V-a) reaguje sa intermedijarnim jedinjenjem formule (X). čija je sinteza opisana u shemama 6, 7 i 8. u prisutnosti wBuLi u odgovarajućem rastvaraču, poput na primer tetrahidrofurana, i odgovarajuće baze. poput na primer diizopropil amina. Mešanje može da pospeši reakciju. Reakcija može da se provede na temperaturi u rasponu od -20 do -70 °C.
Intermedijarna jedinjenja formule (VHI-b) mogu da se pripreme u skladu sa opisanim.
Intermedijarna jedinjenja formule (IX-a) ili (IX-b) mogu da se pripreme u skladu sa reakcionim procedurama koje su opisane iznad kod pripreme intermedijarnih jedinjenja (V-a) ili (V-b).
Sledeći primeri ilustruju ovaj pronalazak, pri čemu navedeni primeri nemaju ograničavajući karakter.
EKSPERIMENTALNI DEO
Kod nekih jedinjenja ili intermedijarnih proizvoda apsolutna stercohemijska konfiguracija stereogenog(ih) atoma ugljenika ili konfiguracija dvostruke veze nije eksperimentalno određena. U tim slučajevima, stereohemijski izomerski oblik koji je prvi izolovan označava se kao "A" a onaj koji je drugi izolovan kao "B", bez dalje reference na stvarnu stereohemijsku konfiguraciju. Ipak, navedene izomerske oblike "A" i "B" stručno lice može nedvosmisleno prepoznati korišćenjem metoda poznatih u struci kao sto je na primer NMR. Smatra se da znanje iz struke može biti dovoljno da sc prepozna najpogodniji metod za određivanje stvarne stereohemijske konfiguracije.
U slučaju da su "A" i "B" smeše stercohemijskih izomerskih oblika, posebno smeše enantiomera. oni se dalje mogu izdvojiti, pa se prva izolovana frakcija označava kao "Al" odnosno "BI" a druga kao "A2" odnosno "B2". bez dalje reference na stvarnu stereohemijsku konfiguraciju. Ipak. navedene izomerske oblike "Al". "A2" i "BI". "B2". a posebno enantiomerske oblike "Al". "A2" i "BI", "B2" stručno lice može nedvosmisleno prepoznati korišćenjem metoda poznatih u struci, kao što je na primer rendgenska difrakcija.
U nekim slučajevima kada se krajnji ili intermedijarni proizvod, označen kao posebni diastereoizomer ili enantiomer, pretvara u drugi krajnji ili intermedijarni proizvod, on može naslediti oznaku za diastereoizomer (A ili B) ili enantiomer (Al, A2, BI, B2J od prethodnika. U daljem tekstu "DMF" znači MV-dimetilformamid. "/PA" znači izopropilamin. "THF" znači tetrahidrofuran, a "DIPE" znači diizopropil etar.
A.Priprema intermedijarnih jedinjenja
Primer Al
a. Priprema intermedijarnog jedinjenja 18a
Smeša4-(4-fluorofenil)-2-butanona (0.029 mol), formaldchida (0.116 mol) i A'-metilmetanamina (0.116 mol) u konc. MCI (1.4 ml) i etanolu (48 ml) je mešana i refluksovana tokom 24 h, a tada je dovedena do sobne temperature. Dodanaje 1N HC1. Smeša je isprana sa dietil etrom. doveden u bazno područje uz pomoć 2M K2CO32M pa je ekstrahovan sa dietil etrom. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO.}). filtriran, a rastvarač je isparen. Ostatak je prečišćen na kolonskoj hromatografiji kroz silika gela (eluent: CHzCb/ClEOH/NFUOH 95/5/0.1; 15-40 um). Sakupljene su dve frakcije, a rastvarač je isparen. Prinos: 1.6 g intermedijarnog jedinjenja 18a (49%).
b. Priprema of intermedijarnog jedinjenja 1
1.6 M nBuLi u heksanu (0.0056 moi) je dodan kap po kap na -20 °C u rastvor A-(l-metiletil)-2-propanamina (0.0564 mol) u THF (10 ml) u protoku Ni. Smeša je mešana na -20 °C tokom 20 min, a tada je ohlađena do -70 °C. Dodan je rastvor of 6-bromo-2-metoksi-3-(fcniimetil)-hinolina [654655-69-3] (intermedijarno jedinjenje 3 iz dokumenta WO 2004/011436) (0.0051 mol) u THF (20 ml). Smeša je mešana na -70 °C tokom 90 min. Dodan je rastvorintermedijarnog jedinjenja 18a(pripremljeno u skladu sa Al.a) (0.0072 mol) u THF (18 ml). Smeša je mešana na -70 °C tokom 3 h. Dodana je f bO na -30 °C. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSOa), filtriran, a rastvarač je isparen. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (cluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98.5/1.5/0.1: 15-40 um), a tada i kroz kromasil (eluent: CII2CI2/CH3OII/NH4OH 99/1/0.1; 10 um). Sakupljene su dve frakcije, a rastvarač je isparen. Prinos: 0.2 g frakcije I i 0.13 g frakcije 2. Obe frakcije su kristalizovane iz DIPE. Precipitat je odstranjen filtriranjem pa je osušen. Prinos: 0.146 gintermedijarnog jedinjenja1 (5%) (t.t. 148 °C) i 0.076 gintermedijarnog jedinjenja2 (3%) (t.t. 157 °C).
c. Priprema of intermedijarnih jedinjenja 14 i 15
1.6 M nBuLi u heksanu (0.0018 mol) je dodan kap po kap na -20 °C u rastvor diizopropilamina (0.0018 mol) u THF (4 ml) uz protok N2. Smeša je mešana na -20 °C tokom 20 min. a tada je ohlađena do -70 °C. Dodan je rastvor 6-bromo-2-metoksi-3-(fenilmetil)-hinolina |654655-69-3], koji je opisan u dokumentu WO2004/011436 kao intermedijarno jedinjenje 3 (čiji je sadržaj ovde uključen referencom) (0.0015 mol) u TUF (5 ml). Smeša je mešana na -70 °C tokom 90 min. Dodan je rastvor 1 -fenil-5-(l -piperidinil)-1-pcntanona (0.0018 mol) u THF (5 ml). Smeša je mešana na -70 °C tokom 90 min. Dodana je H2O. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim NaCl. osušen (MgS04). filtriran, a rastvarač je isparen. Ostatak (0.9 g) je prečišćen kolonskom hromatografijom kroz kromasil (cluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1: lOum). Sakupljene su dve frakcije, a rastvarač je isparen. Prinos: 0.085g intermedijarnog jedinjenja 14 (10%; t.t.129 °C) i 0.133 g druge frakcije (15%).
Ova frakcija je kristal izovana iz DIPE. Precipitat je odstranjen filtriranjem pa je osušen na 60 °C u vakuumu. Prinos: 0.05 gintermedijarnog jedinjenja 15(6%; t.t. 166 °C).
Primer A2
a- 1. Priprema of intermedijarnog jedinjenja 4
1.6 M nBuLi u heksanu (0.0071 mol) je dodan kap po kap na -70 °C u rastvor 25903852, jedinjenja 190iz dokumenta WO2004/011436(0.0028 mol) u THF (17 ml) uz protok N2.Smeša je mešana na -70 °C tokom 1 h. Dodan je rastvor AOV-dimetilformamida (0.014 mol) u THF (11 ml) na -70 °C. Smeša je mešana na -70 °C tokom 2 h. Dodana je HiO. Smešaje ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim NaCl, osušen (MgS04), filtriran, a rastvarač je isparen. Prinos: 1.45 g intermedijarnogjedinjenja4 (dia A).
Intermedijarno jedinjenje5 jc pripremljeno u skladu sa istom procedurom kao i intermedijarnojedinjenje4, ali započinjući sa jedinjenjem 191 iz dokumenta WO2004/011436. Prinos: 0.92 g intermedijarnog jedinjenja 5 (dia B).
a- 2.Priprema of intermedijarnog jedinjenja 3
Intermedijarno jedinjenje3 je pripremljeno uz pomoć iste procedure kao iintermedijarno jedinjenje 4,ali započinjući sa jedinjenjem 66 iz dokumenta WO 2004/011436. Ostatak je kristalizovan iz DIPE. Prinos: 0.60 gintermedijarnog jedinjenja3 {69%; dia B).
a- 3. Priprema of intermedijarnih jedinjenja 10, 11, 12 i 13
nBuLi (1.6 M u heksanima, 14.1 ml, 0.0225 mol) je dodan kap po kap na-70 °C, uz protok azota. u rastvor jedinjenja 14 iz dokumenta WO2004/011436 (5.0 g, 9.0 mmol) u THF (50 mi). Smeša je mešana tokom 90 min na -70 °C. a tada je dodan AOV-dimetiiformamid (5.5 ml. 0.072 mol). Nastala smeša je mešana tokom 2 h na -70 °C, a tada je dodana voda. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa vodom i slanicom, osušen preko MgS04, filtriran i isparen do suvoće. Ostatak je kristalizovan iz diizopropiletra i metanola. Prinos: i.7 gintermedijarnog jedinjenja 10(38%).
Intermedijarno jedinjenje 11(dia B) je pripremljeno u skladu sa procedurom za pripremuintermedijarnog jedinjenja 10započinjući sa jedinjenjem 15 (B) iz dokumenta WO2004/011436). Prinos: 1.0 gintermedijarnog jedinjenja 11(22%).
Intermedijarno jedinjenje 12(A 1; 1R.2S) je pripremljeno u skladu sa procedurom za pripremuintermedijarnog jedinjenja 10,ali započinjući sa jedinjenjem 12 (Al; 1R.2S) iz dokumenta WO2004/011436). Prinos: 3.8 gintermedijarnog jedinjenja 12.
Intermedijarno jedinjenje 13(A2;1S,2R) je pripremljeno u skladu sa procedurom za pripremuintermedijarnog jedinjenja 10,ali započinjući sa jedinjenjem 13 (A2: 1S,2R) iz dokumenta WO2004/011436). Prinos: 2 gintermedijarnog jedinjenja 13.
Primer A3
Priprema intermedijarnog jedinjenja 6
Rastvor 6-bromo-2-metoksi-3-(fenilmetil)-hinolina [654655-69-3]. opisanog kao intermedijarno jedinjenje 3 u dokumentu WO2004/011436 (2.0 g. 6.1 mmol). morfolina (0.644 ml. 7.3 mmol). tris(dibenzilidenaceton)paladijuma (0.28 g, 0.31 mmol). 2-{di-/-butilfosfino)bifeniia (0.18 g, 0.61 mmol) i natrijum tert-butoksida (0.82 g. 8.54 mmol) u toluenu (20 ml) je mešan na 80 °C tokom 24 h, a tada je ohlađen do sobne temperature pa je izliven u vodu. Organski sloj je ekstrahovan sa EtOAc, ispran sa vodom, slanicom, osušen (MgS04), filtriran, a rastvarač je isparen. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (15-40 (im. 200 g. cikloheksan/EtOAc = 80:20). Frakcije su sakupljene, a rastvarač je isparen. Prinos: 2.4 gintermedijarnog jedinjenja6 (prinos: 78%).
Primer A4
a.Priprema intermedijarnog jedinjenja7
nBuLi (1.6 M u heksanima, 14.1 ml. 0.0225 mol) je dodan kap po kap na -70 °C, uz protok azota. u rastvor jedinjenja 14 iz dokumenta WO2004/011436 (5.0 g, 9.0 mmol) u THF (50 ml). Smeša je mešana tokom 2 h na -70 °C. a tada je dodan suvi led. Nastala smeša je mešana tokom 1 h na
-70 °C. a tada je dodana voda. Precipitat je odstranjen filtriranjem, ispran sa vodom. CH^OH, a
tada i sa CH3CH2OH pa je osušen u vakuumu. Prinos: 0.8 gintermedijarnog jedinjenja7(17<%>)<.>
Druga frakcija je dobivena iz pomenutog tiltrata. Prinos: 1.3 gintermedijarnog jedinjenja 7(28%).
b.Priprema intermedijarnih jedinjenja 8 i9
Difenilfosforilazid (DPPA. 0.454 ml. 2.11 mmol) je dodan u rastvorintermedijarnog jedinjenja7 (pripremljeno u skladu sa A4.a) (1.1 g, 2.11 mmol) i trietilamina (0.297 ml, 2.11 mmol) u toluenu (20 ml) uz protok azota. Smeša je mešana na 80 °C tokom 2 h. a tada je dodan 2-(trimetilsilil)etanol (0.61 ml, 4.2 mmol). Rastvor je mešan tokom 5 h na 80 °C. a tada i na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je izlivena u vodu pa je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa vodom, a tada i sa slanicom, osušen preko MgS04, filtriran i isparen do suvoće. Ostatak (1.3 g) je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu { S1O2 15-40 um. eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH: 98/2/0.1). Čiste frakcije su sakupljene, a rastvarač je isparen. Prinos: 0.46 gintermedijarnog jedinjenja 8(34%).
Intermedijarno jedinjenje9 (dia B) je pripremljeno u skladu sa procedurom za pripremuintermedijarnog jedinjenja 8(dia A), ali započinjući sa jedinjenjem 15 iz dokumenta WO 2004/011436. Prinos: 0.70 gintermedijarnog jedinjenja 9(52%).
Primer A5
a. Priprema intermedijarnih jedinjenja 16 i 17
1.6 M nBuLi u heksanu (0.563 ml. 0.90 mmol) je dodan kao po kap u rastvor jedinjenja 12 iz dokumenta WO2004/011436 (0.25 g. 0.45 mmol) u THF (3 ml) koji je bio ohlađen na -70°C uatmosferi Ni. Smeša je mešana tokom 1 h na -70 °C. a tada je pokalo dodan rastvor 3-bromobenzaldehida (0.105 ml, 0.90 mmol) u THF (0.5 ml). Reakciona smeša je mešana tokom 1 h na -70 °C. a tada je razređena sa vodom na -40 °C. Organski sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. pa je ispran sa slanicom. Sledeće, organski sloj je osušen (MgSO.4). filtriran i koncentrisan. Grubi produkt (0.34 g) je prečišćen hromatografijom na silika gelu (15-40 um, 30 g, CH2CI2/CH3OH/NH4OH = 97:3:0.1). Prinos: 0.11 gintermedijarnog jedinjenja 16(37%: 1R,2S).
Intermedijarno jedinjenje 17(dia A) je pripremljeno u skladu sa procedurom za pripremuintermedijarnog jedinjenja 16,ali započinjući sa jedinjenjem 14 iz dokumenta WO2004/011436) Prinos: 0.11 gintermedijarnog jedinjenja 17(34%).
b. Priprema intermedijarnog jedinjenja 18
Slično tome,intermedijarno jedinjenje 18(dia B) je pripremljeno u skladu sa procedurom za pripremuintermedijarnog jedinjenja16, ali započinjući sajedinjenjem36 iz dokumenta WO2004/011436. Prinos: 0.13 gintermedijarnog jedinjenja 18(36%).
B. Priprema krajnjih jedinjenja
Primer B 1
a. Priprema jedinjenja 8,9 i10
Smeša jedinjenja 14 iz dokumenta WO 2004/011436 (dia A. smeša RS i SR) (0.1 g. 0.18 mmol). tributilviniltina (0.114 g, 0.36 mmol) i PđCh(PPk02 (0.013 g. 0.018 mmol) uA'.A'-đimetilformamidu (3 mi) je grejana u mikrolaiasnoj pećnici (80 °C. 10 min. 100 W). Smeša je ohlađena, izlivena u vodeni rastvor KF (10% w/w). ekstrahovana sa EtOAc i odstranjena filtriranjem kroz kratku pločicu od Celita. Organski sloj je ispran sa vodom, a tada i sa slanicom pa je osušen preko MgS04. filtriran i isparen do suvoće. Ostatak (0.26 g) je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (eluent: CH2C12: 100 do ClhCh/CH.^OH/NFljOH; 98/2/0.2). Čiste frakcije su sakupljene, a rastvarač je isparen. Prinos: 0.018 g jedinjenja 8 (dia A; prinos: 45%, t.t.: 164 °C).
Jedinjenje9 je pripremljeno istom procedurom, ali započinjući sa jedinjenjem 12 iz dokumenta WO 2004/011436 (aS,(3R; [843663-66-1]). Prinos: 0.060g jedinjenja9 (Al: 1R.2S; prinos: 45%).
Jedinjenje10 je pripremljeno istom procedurom, ali započinjući sa jedinjenjem 15 iz dokumenta WO 2004/011436 (dia B, smeša RR i SS). Prinos: 0.055g jedinjenja10 (dia B; prinos: 31%, t.t. 185 °C).
b. Priprema jedinjenja 13 i 14
Jedinjenje13 je pripremljeno primenom procedure koja je korišćena kod jedinjenja 8. ali započinjući sa odgovarajućim alkinskim reagcnsom. Prinos: 45% (dia A:U.: 100 °C).
Jedinjenje 14je pripremljeno primenom procedure koja jc korišćena kod jedinjenja 10, ali započinjući sa odgovarajućim alkinskim reagensom. Prinos: 51% (dia Đ; t.t: 202 °C).
c. Priprema jedinjenja1 i2
Jedinjenje 1je pripremljeno primenom procedure koja je korišćena kod jedinjenja 8, ali započinjući sa jedinjenjem 37 iz dokumenta WO 2004/011436 (dia A). Prinos: 25% (dia A: t.t.: 184 °C).
Jedinjenje2 je pripremljeno primenom procedure koja je korišćena kod jedinjenja 10. ali započinjući sa jedinjenjem 36 iz dokumenta WO 2004/011436 (dia B). Prinos: 23% (dia B: t.t.: 187 °C).
d. Priprema jedinjenja11 i12
Jedinjenje 11je pripremljeno primenom procedure koja je korišćena kod jedinjenja 8. Prinos: 65 % (dia A, (E); t.t.: 190 °C;).
Jedinjenje 12je pripremljeno primenom procedure koja je korišćena kod jedinjenja 10. Prinos:
47 % (dia B, (E): t.t.: 189 °C).
e. Priprema jedinjenja 6 i 7
Rastvorintermedijarnog jedinjenja1 (0.2 g, 0.00036 mol), tributil(vinil}tina (0.21 ml, 0.000725 mol) i dihlorobi(trifenilfosfin)paladijuma (0.025 g, 0.000036 mol) u DMF (4 ml) je mešana tokom 10 min na 80 °C u mikrotalasnoj pećnici (100 W). Tada je dodano još tributil(vinil)tina (1 ekvivalent) i dihlorobi(trifeni]fosfin)paladijuma (0.05 ekvivalent), a smeša je mešana ponovo tokom 10 min na 80 °C u mikrotalasnoj pećnici (100 W). Tada je smeša ohlađena do sobe temperature, izlivena u rastvor 10% KF, pa je razređena u EtOAc. Smeša je mešana tokom 1 h na sobnoj temperaturi, fdtrirana kroz Celit pa je isprana sa vodom. Organski sloj je odvojen, ispran sa slanicom, osušen preko MgS04. filtriran, a rastvarač je isparen. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (eluent: CH2CI2/CH3OII/NH4OH; od 100/0/0 do 97/3/0.3; Sunftre 5 [ im). Čiste frakcije su sakupljene, a rastvarač je isparen. Tada je produkt kristalizovan iz DIPE. Prinos: 0.067g jedinjenja6 (37%; t.t.: 135 °C).
Slično tome,jedinjenje7 je pripremljeno istom procedurom, ali započinjući saintermedijarnim jedinjenjem 2 (pripremljeno u skladu sa Al.b).Prinos:Jedinjenje7 (20%; t.t: 156 °C).
f. Priprema jedinjenja 34 i 35
Smešaintermedijarnog jedinjenja 14(pripremljeno u skladu sa Al.c) (0.35 mmol), tributi!(vinil)tina (0.7 mmol) i PdCh(PPh3)2(0.035 mmol) u MA-dimetilformamidu (4 ml) je grejana u mikrotalasnoj pećnici (80 °C. 30'. 100W). Smeša je ohlađena pa je izlivena u vodeni rastvor KF (10% w/w). Dodan je EtOAc, a smeša je filtrirana kroz kratku pločicu od celita. Filtrat je dekantiran, a organski sloj je ispran sa vodom pa sa slanicom, osušen preko MgS04. filtriran i isparen do suvoće. Ostatak je prečišćen uz pomoć SFC (Pvridine kolona, eluent: COz/MeOH/izopropilamin: 80/20/0.5). Čiste frakcije su sakupljene, a rastvarač je isparen. Prinos: 0.02 g jedinjenja 34 (dia A; 11%).
Jedinjenje 35je pripremljeno u skladu sa procedurom za pripremujedinjenja 34.ali započinjući saintermedijarnim jedinjenjem 15(pripremljeno u skladu sa A1 .c). Prinos: 0.045 gjedinjenja 35(dia B) (25%).
Primer B2
a. Priprema jedinjenja 32 i 33
Rastvorintermedijarnog jedinjenja 4(pripremljeno u skladu sa A2.a-1) (0.38 mmol) i hidroksilamin hidrohlorida (0.57 mmol) u piridinu (2 ml) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Smeša je izlivena u vodu pa je ekstrahovana sa F.tOAc. Organski sloj je odvojen, ispran sa slanicom, osušen preko MgS04, filtriran, a rastvarač je isparen. Ostatak (0.4 g) je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (eluent: Cl I2CI2/CH3OH/NH4OI i96/4/0.4do 88/12/1.2; Kromasil Si 5 um). Čiste frakcije su sakupljene, a rastvarač je isparen. Prinos: 0.044g jedinjenja 33(21%, t.t.: 180 °C).
Jedinjenje 32jc pripremljeno u skladu sa istom procedurom, ali započinjući saintermedijarnim jedinjenjem5 (pripremljeno u skladu sa A2.a-1). Prinos: 0.1g jedinjenja 32(dia B) 33%.
b.Priprema jedinjenja 3
Jedinjenje3 je pripremljeno u skladu sa procedurom za pripremu jedinjenja 33. ali započinjući saintermedijarnim jedinjenjem3 (pripremljeno u skladu sa A2.a-2). Prinos: 0.072 gjedinjenja3 (dia B) 43%.
c.Priprema jedinjenja 4
Jedinjenje4 je pripremljeno u skladu sa procedurom za pripremu jedinjenja 33, ali započinjući saintermedijarnim jedinjenjem3 (pripremljeno u skladu sa A2.a-1) i metoksilamin hidrohloridom. Prinos: 0.082 gjedinjenja4 (dia B) 48%.
d. Priprema jedinjenja 23 i 24
Smešaintermedijarnog jedinjenja 10(dia A) (pripremljeno u skladu sa A2.a-3) (0.15 g, 0.297 mmol) i hidroksilamin hidrohlorida (0.031 g, 0.446 mmol) u piridinu (2 m!) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, pa je izlivena u vodu i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa vodom, a tada i sa slanicom, osušen preko MgSO^, filtriran i isparen do suvoće. Ostatak (0.17
g) je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (Sunfire 5 u.m, eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH: 99/1/0.1 do CH2CI2/CH3OH/NH4OH: 94/6/0.5). Čiste frakcije su
sakupljene, a rastvarač je isparen. Prinos: 0.07 g jedinjenja 23 (46%. t.t.=187 °C).
Jedinjenje24 (dia B) je pripremljeno u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripremejedinjenja23, ali započinjući saintermedijarnim jedinjenjem 11(dia B) (pripremljeno u skladu sa A2.a-3). Prinos: 0.064 g jedinjenja 24 (41%. t.t. 167 °C).
e. Priprema jedinjenja 25 i 26
Jedinjenje 26je pripremljeno u skladu sa procedurom koja je korišćena kodpripreme jedinjenje 23,ali započinjući saintermedijarnim jedinjenjem10 (pripremljeno u skladu sa A2.a-3) i metoksilamin hidrohloridom. Prinos: 0.083 gjedinjenja 26(dia A) (39%: l.t.-l 70 °C).
Jedinjenje 25je pripremljeno u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme jedinjenja 23, ali započinjući saintermedijarnim jedinjenjem 11(pripremljeno u skladu sa A2.a-3) i metoksilamin hidrohloridom. Prinos: 0.115g jedinjenja 25(dia B) (54%; t.t.=228 °C).
Primer B3
a. Priprema jedinjenja5 i36
1.6 M nBuLi u heksanu (2.24 ml, 3,60 mmol) je polako dodan na -20 °C. uz protok N2, u rastvor diizopropilamina (0.503 ml, 3.60 mmol) u TI IF (8 ml). Smeša je mešana na -20 °C tokom 20 min, a tada je ohlađena na -70 °C. Polako je dodan rastvorintermedijarnog jedinjenja 6(pripremljeno u skladu sa A3) (1.0 g, 3.0 mmol) u THF (10 ml). Smeša je mešana na -70 °C tokom 1 h i 30 min. Polako je dodan rastvor 3-(dimetilamino)-l-fenil-1-propanona (0.64 g. 3.6 mmol) u THF (7 ml). Smeša je mešana na -70 °C tokom 3 h, hidrolizovana na -30 °C sa ledenom vodom, pa je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, osušen preko MgS04, filtriran, a rastvarač je isparen. Ostatak (1.5 g) je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu
(SiOi 15-40 [ im. cluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH: 99/1/0.1). Čiste frakcije su sakupljene, a rastvarač je isparen. Produkti su kristalizovani iz metanola sa ciljem da se dobije 0.087 gjedinjenja 36(6%, t.t.= 190 °C) (dia A) i 0.088g jedinjenja 5(6%, t.t =140 °C) (dia B).
b.Priprema jedinjenja 30
Jedinjenje 30je pripremljeno u skladu sa procedurom za pripremujedinjenja5. ali započinjući saintermedijarnim jedinjenjem6 (pripremljeno u skladu sa A3) i 3-(dimctilamino)-l-(l-naftalenil)-l-propanonom kao u proceduri za pripremu jedinjenja 5. Prinos: 0.087g jedinjenja30 (diaB)(5%;t.t.=210°C).
Primer B4
Priprema jedinjenja 15 i 16
Tetrabutilamonijum bromid (1 M TBAB u TUF. 1.45 ml. 1.45 mmol) je dodan kap po kap na 0 °C u rastvorintermedijarnog jedinjenja 8(pripremljeno u skladu sa A4.b) (0.46 g, 0.72 mmol) u THF (5 ml). Smeša je mešana tokom 2 h na sobnoj temperaturi, a tada je izlivena u 10% vodeni NaHCO.3 pa je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa vodom, a tada i sa slanicom, osušen preko MgS04, filtriraniisparen do suvoće. Ostatak (0.45 g) je prečišćen kolonskom hromatografijom nasilika gelu (Sunfire 5 um. eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH: 98/2/0.2). Čiste frakcije su sakupljene, a rastvarač je isparen. Prinos: 0.014 gjedinjenja 15(4%, t.t. = 205 °C).Jedinjenje 16je pripremljeno u skladu sa procedurom zapripremu jedinjenja 15.ali započinjući saintermedijarnim jedinjenjem9 (pripremljeno u skladu sa A4.b). Prinos: 0.037g jedinjenja 16 (7%).
Primer B5
Priprema jedinjenja 17, 18, 19 i 20
Rastvorintermedijarnog jedinjenja 13(pripremljeno u skladu sa A2.a-3) (cnantio A2. 2.0 g. 3.96 mmol) u smeši NHi/MeOH (7 N. 40 ml) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 8 h, a tada je dodana smeša Pd/C (10% suva, 2.0 g). Nastala suspenzija je ostavljena pod pritiskom od 4 bara (gas Hj.) pa je mešana tokom 24 h. Smeša je filtrirana kroz kratku pločicu od celita, a rastvarači su ispareni do suvoćc. Ostatak (2.0 g) je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (Si0215-40 um, eluent: ClhCb/CHbOH/NfbOH: 93/7/0.5). Čiste frakcije su sakupljene, a rastvarač je isparen. Prinos:0.40 g jedinjenja 19(A2;1S,2R;20%).
Jedinjenje 17 (diaA) je pripremljeno u skladu sa procedurom koja je korišćena za pripremu jedinjenja 19, ali započinjući saintermedijarnim jedinjenjem 10(pripremljeno u skladu sa A2.a-3). Prinos: 0.083 gjedinjenja 17(8%, t.t.=180 °C).
Jedinjenje 20 (dia B)je pripremljeno u skladu sa procedurom za pripremu jedinjenja 19, ali započinjući saintermedijarnim jedinjenjem 11(pripremljeno u skladu sa A2.a-3). Prinos: 0.06g jedinjenja 20(20%. t.t.=184 °C).
Jedinjenje 18 (Al; 1R, S2) jepripremljeno u skladu sa procedurom za pripremu jedinjenja 19, ali započinjući saintermedijarnim jedinjenjem12 (pripremljeno u skladu sa A2.a-3). Prinos: 0.73 gjedinjenja 18(19%).
Primer B6
Priprema jedinjenja 29
Smešaintermedijarnog jedinjenja 10(pripremljeno u skladu sa A3.a-3) (dia A) (0.0002 mol) i metilpiperazina (0.0007 mol) u CH3CN (3 ml), THF (3 ml) i AcOH (0.15 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Tada je dodan BH3CN (polimerna potpora) (0.0003 mol), a nakon toga CH3CN (0.0003 mol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 48 h, izlivena u H2O i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim NaCl, osušen (MgS04), Filtriran, a rastvarač je isparen. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.2 do 92/8/0.8; 5 um). Čiste frakcije su sakupljene, a rastvarač je isparen. Prinos: 0.021g jedinjenja29 (12%).
PrimerB7
Pripremajedinjenja 21 i 22
Natrijum cijanoborohidrid (0.056 g. 8.9 mmol) je dodan urastvor jedinjenja 17(pripremljeno u skladu sa B5) (0.15 g, 0.30 mmol), 30% formaldehida u vodi (0.24 ml, 3.0 mmol) i sirćetne kiseline (0.15 ml) u acetonitrilu (3 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 48 h, pa je izlivena u vodu. Organski sloj je ekstrahovana sa AcOEt pa je ispran sa slanicom, osušen preko MgS04, filtriran i isparen do suvoće. Ostatak (0.18 g) je prečišćen koionskom hromatografijom na silika gelu (Sunfire 5 pm, cluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH: 98/2/0.2 do CH2CI2/CH3OII/NII4OH: 94/6/0.6). Čiste frakcije su sakupljene, a rastvarač je isparen. Prinos:0.07 g jedinjenja 21(44%).
Jedinjenje 22(dia B) je pripremljeno u skladu sa procedurom za pripremu jedinjenja 21, ali započinjućisa jedinjenjem 20(dia B) (pripremljeno u skladu sa B5). Prinos: 0.063g jedinjenja 22(40%).
Primer B8
Priprema jedinjenja27
Rastvor jedinjenja 20(pripremljeno u skladu sa B5) (80 mg. 0.158 mmol). acetil hlorida (0.011 ml, 0.158 mmol) i trietilamina (0.024 ml. 0.174 mmol) u CH2CI2(5 ml) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 24 h. Smeša je izlivena u vodu pa je ekstrahovana sa CH2CI2. Organski sloj je ispran sa vodom, osušen preko MgSOj. filtriran i isparen do suvoće. Ostatak (0.14 g) je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (Sunfire 5 u.m, eluent: CH2CI2/CH3OM/NH4OH: 98/2/0.2 do CH2CI2/CH3OH/NH4OH: 94/6/0.6). Ciste frakcije su sakupljene, a rastvarač je isparen. Prinos: 0.084 gjedinjenja 27(97%. t.t.= 203 °C).
Primer B9
a. Priprema jedinjenja 28
Rastvorintermedijarnog jedinjenja7 (pripremljeno u skladu sa A4.a) (0.15 g. 0.288 mol), dimetilamin hidrohlorida (0.047 g. 0.576 mol), hidroksibenzotriazola (0.047 g, 0.346 mol), l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida (0.066 g. 0.346 mol), trietilamina (0.081 ml. 0.576 mol) u THF (2 ml) i CH2CI2(2 ml) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 18 h. a tada je izliven u vodu. Organski sloj je ekstrahovan sa CH2C12pa je ispran sa vodom, osušen preko MgS04, filtriran i isparen do suvoće. Ostatak (0.15 g) je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (Kromasil 5 um, eluent: CFhCb/CFbOH/Nl^OH: 99/1/0.1). Čiste frakcije su sakupljene, a rastvarač je isparen. Prinos: 0.010 gjedinjenja 28(64%).
b. Priprema jedinjenja 31
Jedinjenje 31je pripremljeno u skladu sa procedurom zapripremu jedinjenja 28.ali započinjući saintermedijarnim jedinjenjem7 (pripremljeno u skladu sa A4.a) i 1-metilpiperazinom. Prinos: 0.039g jedinjenja 31(dia A) (39%: t.t.= 195 °C).
Primer BIO
a. Priprema jedinjenja37
1.6 M nBuLi u heksanu (1.4 ml, 0.018 mol) je dodan u rastvor 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoksi-a-l-naftalenil-(i-fenil-3-hinoIinetanola (dia A. smeša RS i SR; jedinjenje 14 iz dokumenta WO 2004/011436) (0.5 g. 0.009 mol) u THF (10 mol), koji je ohlađen na -70 °C u atmosferi Nj. Smeša je mešana tokom 2 h na -70 °C. a tada je kap po kap dodan rastvor .V-metil-jV-metoksibenzamida (0.3 g. 0.0018 mol) u THF (2.5 ml). Reakciona smeša je mešana na -70 °C tokom 3 h, a tada je razređena sa vodom. Organski sloj je osušen (MgSOa), filtriran i koncentrisan. Grubi produkt je prečišćen uz pomoć SFC hiralne hromatografije (ChiralPakADH 5 um, eluent: C02/MeOH 10//PA: 92/8/0.5). Prinos: 63 mg jedinjenja 37 (13%).
b. Priprema jedinjenja 38 i 39
Mangan oksid (0.11 g) je dodan deo po deo u rastvorintermedijarnog jedinjenja 16(pripremljeno u skladu sa A5.a) (0.11 g, 0.166 mmol) u CH2C12(5 ml), a reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 h. Nastao rastvor je filtriran kroz celit pa je ispran sa CH2CI2. Filtrat je koncentrisan do suvoće. Produkt je kristalizovan iz 2-propanola. Prinos: 82 mgjedinjenja 38(Al: 1 R.2S) (75%. t.t. = 118 °C).
Jedinjenje 39 je pripremljenou skladu sa proceduromza pripremu jedinjenja 38.ali započinjućisa intermedijarnim jedinjenjem 17(pripremljeno u skladu sa A5.a). Prinos: 0.030g jedinjenja 39(dia A) (34%).
c. Priprema jedinjenja 40
Jedinjenje 40je pripremljeno u skladu sa procedurom za pripremujedinjenja38. ali započinjući saintermedijarnim jedinjenjem 18(pripremljeno u skladu sa A5.b). Prinos: 0.13g jedinjenja
40 (dia B) (36%; t.t.= 185 °C).
Tabele 1 do 3 prikazuju jedinjenja formule (Ia) koja su pripremljena u skladu sa jednom od gore opisanih procedura (Pr. br.).
Za određeni broj jedinjenja tačke topljenja su dobijene pomoću Koflerovog aparata, koji sc sastoji od zagrejane ploče sa linearnim temperaturnim gradijentom, klizećeg pokazivača i termometra u stepenima Cclzijusa.
C.Analitički postupci
A. LCMS
Masa nekih od jedinjenja je zabeležena na LCMS (Tečna hromatografija-tnasena spektrometrija). Primenjeni metodi su opisani u daljem tekstu.
Opšti postupakA
HPLC merenje je obavljeno na Alliance HT 2795 (Waters) sistemu koji uključuje kvaternarnu pumpu sa degaserom. autosemplerom. detektorom diodnih zraka (DAD) i kolonom na način opisan udaljeni tekstu, a u koloni je održavana temperatura od 30 °C. Mlaz iz kolone je razdvojen na MS spektrometru. MS detektor je konfigurisan sa izvorom elektrosprej jonizacije. Kapilarna kolona je imala napon 3 kV, a temperatura izvora je održavana na 100 °C na LCT(Time of Flight Zspray™ maseni spektrometar Waters - kod metoda 1, 2, 3 i 4). odnosno 3,15 kV na 110 °C na ZQ™ (obični kvadrupol Zspray™ maseni spektrometar Waters - kod metoda 5, 6 i 7). Kao gas za raspršivanje je korišćen azot. Za dobijanje podataka je korišćcn Waters-Mikromass MassLynx-Openlynx sistem.
Pošti postupak B
LC merenje je provedeno na UPLC (tečna hromatografija ultra performanse) Acquity (Waters) sistemu koji uključuje binarnu pumpu sa degaserom, autosamplerom, detektorom diodnih zraka (DAD) i kolonom na način opisan u sledećem tekstu, pri čemu je temperatura u koloni održavana na 40 °C. Mlaz iz kolone je doveden u MS detektor. Pomenuti MS detektor je konfigurisan sa izvorom elektrosprej jonizacije. Kapilarna kolona je imala napon od 3 kV, a temperatura izvora je održavana na 130 °C na Quattro (triple kvadripol maseni spektrometar od Waters). Azot je korišćen kao gas za raspršivanje. Za dobijanje podataka je korišćen Waters-Mikromass MassLynx-Opcnlynx sistem.
Metod l
Uz opšti postupak A: Obrnuta faza HPLC je obavljena na Kromasil Cl 8 koloni (5 u.m, 4.6 x 150 mm) sa protokom 1,0 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A: 100 % 7 mM amonijum acetat; mobilna faza B: 100% acetonitril; mobilna faza C: 0.2% mravlja kiselina + 99,8% ultra-čista voda) su primenjene za pokretanje gradijenta od 30% A. 40% B i 30% C (drži se 1 minut) do 100% B 4 minuta, 100% B 5 minuta i vraćene u ravnotežu sa početnim uslovima za 3 minuta. Primenjena je injektirajuća zapremina od 5 pi. Napon konusa je bio 20 V u pozitivnom modu jonizacije. Maseni spektri su dobijeni skeniranjcm od 100 do 900 za 0,8 sekundi uz primenu odlaganja od 0.08 sekundi.
Metod 2
Uz opšti postupak A: Obrnuta faza HPLC je obavljena na Xterra-MS Cl 8 koloni (5 u,m, 4.6 x 150 mm) sa protokom 1.0 ml/min. Dve mobilne faze (mobilna faza A: 100% 7mM amonijum acetat + 50; mobilna faza B: 100% acetonitril) su primenjene za pokretanje gradijenta od 85% A. 15% B (drži se 3 minuta) do 20%o A, 80% B 5 minuta, drži se na 20% A i 80% B 6 minuta i vraća u ravnotežu sa početnim uslovima za 3 minuta. Primenjena je injektirajuća zapremina od 20 u-l. Napon konusa je bio 20 V u pozitivnom modu jonizacije. Maseni spektri su dobijeni skeniranjcm od 100 do 900 za 0,8 sekunda uz primenu odlaganja od 0,08 sekunda.
Metod 3:
Uz opšti postupak A; Obrnuta faza HPLC je obavljena na Xterra-MS Cl 8 koloni (5 um. 4.6 x 150 mm) uz protok od 1.0 ml/min. Dve mobilne faze (mobilna faza A: 100% 7 mM amonijum acetat; mobilna faza B: 100% acetonitril; su primenjene za pokretanje gradijenta od 85% A, 15% B (drži se 3 minuta) do 20% A. 80% B 5 minuta, drži se na 20% A i 80% B 6 minuta i vraća na u ravnotežu sa početnim uslovima za 3 minuta. Primenjena je injektirajuća zapremina od 20 ul. Napon konusa je bio 20 V u pozitivnom modu jonizacije i 20 V u negativnom modu jonizacije. Maseni spektri su dobijeni skeniranjem od 100 do 900 za 0.8 sekunda uz primenu odlaganja od 0.08 sekunda.
Metod 4:
Uz opšti postupak A: Obrnuta faza HPLC je obavljena na Kromasil Cl 8 koloni (5 um. 4.6 x 150 mm) uz protok od 1.0 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A: 100% 7 mM amonijum acetat; mobilna faza B: 100% acetonitril; mobilna faza C: 0.2% mravlja kiselina + 99.8% ultra-čista Voda) su primenjene za pokretanje gradijenta od 30% A. 40% B i 30% C (drži se 1 minut) do 100% B 4 minuta. 100% B 5 minuta i vraća na u ravnotežu sa početnim uslovima za 3 minuta. Primenjena je injektirajuća zapremina od 5 ul. Napon konusa je bio 20 V u pozitivnom i negativnom modu jonizacije. Maseni spektri su dobijeni skeniranjem od 100 do 900 za 0.8 sekunda uz primenu odlaganja od 0.08 sekunda.
Metod 5:
Uz opšti postupak A: Obrnuta faza HPLC je obavljena na Sunfire C18 koloni (3.5pm.4.6 x 100 mm) uz protok od 0.8 ml/min. Dve mobilne faze (mobilna faza A: 35% 6.5 mM amonijum acetal + 30% acetonitril + 35% mravlja kiselina (2 ml/l); mobilna faza B: 100% acetonitril) su primenjene za pokretanje gradijenta od 100% A (drži se 1 minut) do 100%) B 4 minuta, drži se na 100%) B uz protok od 1.2 ml/min 4 minuta i vraća na u ravnotežu sa početnim uslovima za 3 minuta. Primenjena je injektirajuća zapremina od 10 pl. Napon konusa je bio 20 V u pozitivnom i negativnom modu jonizacije. Maseni spektri su dobijeni skeniranjem od 100 do 1000 za 0.4 sekunda uz primenu odlaganja od 0.3 sekunda.
Metod 6:
Uz opšti postupak A: Obrnuta faza HPLC je obavljena na Sunfire C18 koloni (3.5 pm, 4.6 x 100 mm) uz protok od 0.8 ml/min. Dve mobilne faze (mobilna faza A: 35% 6.5 mM amonijum acetat + 30% acetonitril + 35%> mravlja kiselina (2 ml/l): mobilna faza B: 100% acetonitril) su primenjene za pokretanje gradijenta od 100% A (drži se 1 minut) do 100% B 4 minuta, drži se na 100%) B uz protok od 1.2 ml/min 4 minuta i vraća na u ravnotežu sa početnim uslovima za 3 minuta. Primenjena je injektirajuća zapremina od 10 ul. Modus za pozitivnu jonizaciju je korišćen sa Četiri različita napona konusa (20. 40. 50, 55 V). Maseni spektri su dobijeni skeniranjem od 100 do 1000 za 0.4 sekunda uz primenu odlaganja od 0.1 sekund.
Metod 7:
Uz opšti postupak A: Obrnuta faza HPLC je obavljena na Sunfire C18 koloni (3.5 pm, 4.6 x 100 mm) uz protok od 0.8 ml/min. Dve mobilne faze (mobilna faza A: 25% 7 mM amonijum acetat + 50% acetonitril + 25% mravlja kiselina (2 ml/l); mobilna faza B: 100% acetonitril) su primenjene za pokretanje gradijenta od 100% A (drži se 1 minut) do 100% B 4 minuta, drži se na 100%) B uz protok od 1.2 ml/min 4 minuta i vraća na u ravnotežu sa početnim uslovima za 3 minuta. Primenjena je injektirajuća zapremina od 10 ul. Napon konusa je bio 20 V za pozitivni i negativni modus jonizacije. Maseni spektri su dobijeni skeniranjem od 100 do 1000 za 0.4 sekunda uz primenu odlaganja od 0.3 sekunda.
Metod 8:
Uz opšti postupak B: Obrnuta faza UPLC je obavljena na Waters Acquity bridged ethylsiloxane/silica hybrid (BEH) C18 koloni (1.7 pm, 2.1 x 100 mm) uz protok od 0.4 ml/min. Dve mobilne faze (mobilna faza A: 100% 7 mM amonijum acetat; mobilna faza B: 100%) acetonitril) su primenjene za pokretanje gradijenta od 80%) A i 20% B (drži se 0.5 minuta) do 10%) A i 90% B 3.5 minuta, drži se 2 minuta i vraća na u ravnotežu sa početnim uslovima za 2 minuta. Primenjena je injektirajuća zapremina od 2 ul. Naponi konusa u bili 20. 30. 45. 60 V za pozitivni modus jonizacije. Maseni spektri su dobijeni skeniranjem od 100 do 1000 za 0.2 sekunda uz primenu odlaganja od 0.1 sekund.
Kada je jedinjenje smeša izomera koji daju različite pikove na LCMS metodu, u LCMS tabeli je dato samo vreme retencije glavne komponente,
B.Optička rotacija
Optička rotacija jc izmcrcna uz pomoć polarimetra. [ a] o2() pokazuje optičku rotaciju koja je izmcrcna svctlom sa talasnom dužinom od D-linije natrij uma (589 nm) na temperaturi od 20 °C. Duljina puta u ćeliji je 1 dm. Osim aktualne vrednosti, pomenuti su i koncentracija i rastvarač iz rastvora koji je korišćen za merenje optičke rotacije.
D.Farmakološki primeri
D. l.In vitrometod za ispitivanje dejstva jedinjenja protivM . tuberculosis .
Sterilne mikrotitarske plastične ploče sa ravnim dnom za 96 uzoraka (rupica za uzorke) su napunjene sa 100 ul rastvora Middlebrook (lx) bujona. Zatim je dodat standardni rastvor (10 x koncentracija završnog ispitivanja) jedinjenja u zapremini 25 ul u niz dvostrukih rupica za uzorke u koloni 2 da bi se omogućila procena dejstva na rast bakterija. Serijski petostruki rastvori su dodati direktno na mikrotitarske ploče od kolone 2 do 11 uz pomoć robotskog sistema (Zvmark Corp., Hopkinton, MA). Vrhovi pipcta su menjani posle svaka 3 rastvora kako bi se smanjila greška na pipetiranju kod visoko hidrofobnih jedinjenja. Netretirani kontrolni uzorci sa (kolona 1) i bez (kolona 12) inokuluma su dodati na svaku mikrotitarsku ploču. Oko 5000 CFU po posudi mikobakterijeMycobacterium tuberculosis(soj H37RV), u zapremini od 100 ul u rastvoru Middlebrook (lx) bujona je dodato redovima od A do H. izuzev kolone 12. Ista zapremina bujona bez inokuluma je dodata u kolonu 12 u redovima od A do H. Kulture su inkubirane na 37 °C 7 dana u humidifikovanoj atmosferi (inkubator sa ventilom za vazduh i kontinuiranom ventilacijom). Dan pre završetka inkubacije, 6 dana posle inokulacije. dodat je Resazurin (1:5) u sve rupice za uzorke u zapremini od 20 u.] i ploče su inkubirane još 24 sata na 37 °C. Sedmog dana rast bakterija je izmeren fiuorometrijski.
Fluorescencija je očitana na kompjuterski kontrolisanom fluorometru (Spectramax Gemini EM. Molecular Devices) na ekscitiranoj talasnoj dužini od 530 nm pri emisiji talasne dužine od 590 nm. Proccnat inhibicije rasta postignut jedinjenjima je izračunat u skladu sa standardnim metodama i izražen kao IGso (u-g/ml) što definiše 90% inhibitorsku koncentraciju za rast bakterija. Vidi Tabelu 6.D.2.In vitrometod za ispitivanje anti- bakterijskog dejstva jedinjenja protiv sojaM .
SmesmatisATCC607.
Sterilne mikrotitarske plastične ploče sa ravnim dnom za 96 uzoraka (rupica za uzorke) su napunjene sa 180 \ il sterilne dejonizovane vode. sa 0.25% BSA. Zatim je dodat standardni rastvor (7,8 x koncentracija završnog ispitivanja) jedinjenja u zapreminu od 45 p.1 u niz dvostrukih rupica za uzorke u koloni 2 da bi se omogućila procena dejstva na rast bakterija. Serijski petostruki rastvori (45 ul u 180 ud) su dodati direktno na mikrotitarske ploče od kolone 2 do 11 uz pomoć robotskog sistema (Zvmark Corp., Hopkinton, MA). Vrhovi pipeta su menjani posle svaka 3 rastvora kako bi se smanjila greška na pipetiranju kod visoko hidro fobnih jedinjenja. Netretirani kontrolni uzorci sa (kolona 1) i bez (kolona 12) inokuluma su dodati na svaku mikrotitarsku ploču. Oko 250 CFU po posudi inokuluma bakterije, u zapremini od 100 ul u 2.8x Mueller-Hinton bujonu, dodato je redovima od A do H, izuzev kolone 12. Ista zapremina bujona bez inokuluma je dodata u kolonu 12 u redovima od A do H. Kulture su inkubirane na 37 °C 48 sati u humidifikovanoj atmosferi obogaćenoj sa 5% CO?(inkubator sa ventilom za vazduh i kontinuiranom ventilacijom). Na kraju inkubacije, dva dana posle inokulacije, rast bakterija jc izmeren fluorometrijski. Dodat je Alamar Blue (10x) u sve rupice za uzorke u zapremini od 20 u.1 i ploče su inkubirane još 2 sata na 50 °C.
Fluorescencija je očitana na kompjuterski kontrolisanom fluorometru (Cvtofluor. Biosearch) na ekscitiranoj talasnoj dužini od 530 nm pri emisiji talasne dužine od 590 nm. (pojačanje 30). Procenat inhibicije rasta postignut jedinjenjima je izračunat u skladu sa standardnim metodama i izražen kao IC90(ug/ml) što definiše 90% inhibitorsku koncentraciju za rast bakterija. Vidi Tabelu 6.
D.3.In vitrometod za ispitivanje anti- bakterijskog dejstva jedinjenja protiv različitih ne-
mikobakterijskih sojeva
Priprema bakterijskih suspenzija za ispitivanje osetljivosti:
Bakterije korišćene u ovoj studiji se ostavljaju da rastu preko noći u bocama sa 100 ml Mueller-Hinton bujona (Becton Dickinson - kat. br. 275730) u sterilnoj dejonizovanoj vodi, i protresaju se na 37 °C. Standardni rastvori (0,5 ml/tuba) sc Čuvaju na -70 °C do upotrebe. Titracija bakterija se obavlja na mikrotitarskim pločama radi određivanja TCTD50. gde TCIDso predstavlja rastvor koji podiže rast bakterija kod 50% inokulisanih kultura. Uopšteno, koristi se nivo inokulacije od oko 100 TCID50za ispitivanje osetljivosti.
Ispitivanje anti bakterijske osetljivosti: određivanje IC90
Ogled sa mikrotitarskom pločom
Sterilne mikrotitarske plastične ploče sa ravnim dnom za 96 uzoraka (rupica za uzorke) su napunjene sa 180 ul sterilne dejonizovane vode, sa 0,25 % BSA. Zatim jc dodat standardni rastvor (7.8 x koncentracija završnog ispitivanja) jedinjenja u zapreminu od 45 u.1 u koloni 2. Serijski petostruki rastvori (45 ul u 180 pl) su dodati direktno na mikrotitarske ploče od kolone 2 do 11. Netretirani kontrolni uzorci sa (kolona 1) i bez (kolona 12) inokuluma su dodati na svaku mikrotitarsku ploču. U zavisnosti od vrste bakterija, oko 10 do 60 CFU po posudi inokuluma bakterija (100 TCIDSO), u zapremini od 100 ul u 2.8x Mueller-Hinton bujonu, dodato je redovima od A do H, izuzev kolone 12. Ista zapremina bujona bez inokuluma je dodala u kolonu 12 u redovima od A do H. Kulture su inkubirane na 37 °C 24 sali u normalnoj atmosferi (inkubator sa otvorenim ventilom za vazduh i kontinuiranom ventilacijom). Na kraju inkubacije, jedan dan posle inokulacije, rast bakterija je i/.meren fluorometrijski. Zatim jc dodat resazurin (0,6 mg/ml) u zapremini od 20 pl u sve rupice za uzorke 3 sata posle inokulacije, a ploče su ponovo preko noći stavljene na inkubaciju. Promena boje od plave do ljubičaste je ukazala na rast bakterija.
Fluorescencija je očitana na kompjuterski kontrolisanom fluorometru (Cvtofluor Biosearch) na ekscitiranoj talasnoj dužini od 530 nm pri emisiji talasne dužine od 590 nm. Procenat inhibicije rasta postignut jedinjenjem je izračunat u skladu sa standardnim metodama. IGjo (izražen kao pg/ml) je definisan na 90% inhibitorsku koncentraciju za rast bakterija. Rezultati su prikazani u Tabeli 6.
Metod agar razblaiivanja.
MIC99vrednosti (minimalna koncentracija za dobijanje 99% inhibicije rasta bakterija) može se odrediti primenom standardnog metoda agar razblaživanja u skladu sa standardima NCCLS<*>gde korišćeni medijum uključuje Mucllcr-Ilinton agar.
<*>Institut za standarde kliničke laboratorije. 2005. Metodi za razblaživanje za ispitivanje antimikrobne osetljivosti za bakterije koje rastu aerobno: usvojeni standard - šesto izdanje.
Ogled vremena ubijanja
Baktericiđno ili baktcriostatičko dejstvo jedinjenja može se odrediti u ogledu vremena ubijanja ako se koristi metod mikrorazblaživanja bujona<*.>U ogledu vremena ubijanjaStaphyhcoccus aureusi meticilin rezistentnogS. aureus(MRSA), početni inokulumS. auruesi MRSA iznosi IO<6>CFU/ml u Muller Hinton bujonu. Antibakterijska jedinjenja se koriste u koncentraciji od OJ do 10 puta MIC (tj. IC90se određuje ogiedom na mikrotitarskoj ploči). Rupice za uzorke koje ne dobijaju antibakterijski agens predstavljaju kontrolu. Ploče koje sadrže mikroorganizam i jedinjenja koja se ispituju se inkubiraju na 37 °C. Posle 0. 4, 24. i 48 sati inkubacije uzorci se skidaju radi određivanja broja bakterija serijskim razblaživanjem (10'<1>to 10"<6>) u sterilnom PBS i stavljanjem na ploču (200 pl) na Mueller Hinton agaru. Ploče se inkubiraju na 37 °C 24 sala i određuje se broj kolonija. Mogu se iscrtati krive ubijanja crtanjem logioCFU po ml kroz vreme. Baktericidni efekat se obično definiše kao 3-logio pad u broju CFU po ml u poređenju sa netretiranim inokulumom. Potencijalni efekat "carry over" se uklanja serijskim razblaživanjem i brojanjem kolonija u najvišoj diluciji korišćenoj pri ispitivanju.
<*>Zurenko, G.E. et al.In vitroactivities oflJ-100592 and LJ-100766, novel oxazolidinone antibacterial agents. Antimikrob. Agents Chemothcr. 40. 839-845 (1996).
Određivanje nivoa ćelijskog A TP
Kako bi se analizirala promena u ukupnoj ćelijskoj koncentraciji ATP (primenjuje se ATP pribor za bioluminescenciju Kit. Roche), ogledi se izvode gajenjem kultureS. aureus(ATCC29213) u bocama sa 100 ml Mueller Hintona i inkubiranjem u inkubatoru sa protresanjem 24 sata na 37 °C (300 o/min). Izmeri sc ODaosnm i izračuna CFU/ml. Kulture se razblaže na lxl0<6>CFU/ml (krajnja koncentracija za merenje ATP: IkIO^ CFU/100 pl po posudi) i doda se test jedinjenje 0,1 do 10 puta MIC (tj. IC90kao stoje definisan u ogledu sa mikrotitarskom pločom). Ove posude se inkubiraju 0, 30 i 60 minuta na 300 o/min i 37 °C. Koristi se 0.6 ml bakterijske suspenzije iz poklopljenih epruveta i ta količina se doda u nove Eppendorf epruvete od 2 ml. Doda se 0.6 ml reagensa za ćelijsku ližu (Roche kit), centrifugira se na maksimalnoj brzini i inkubira 5 minuta na sobnoj temperaturi. Ohladi se ledom. Luminometar se zagreje na 30 °C (Luminoskan Ascent Labsvstems sa injektorom). Jedna kolona (=6 posuda) se napuni sa 100 pl istog uzorka. Doda se 100 pl Luciferase reagensa u svaku posudu preko injektorskog sistema. Meri se luminescencijom 1 sekund. ECO 35218 znaciEscherichia coli(ATCC35218): EFA 29212 značiEnterococcus faeculis(ATCC29212); PAE 27853 značiPseudomonas aeruginosa(ATCC27853): SPN 6305 značiStreptococcus pneumoniae(ATCC6305); SPY 8668 značiStreptococcus pvogens(ATCC8668); STA 29213 značiStaphyiococcus aureus(ATCC29213): MSM 607 značiM. Smegmatis(ATCC607); MTB H37RV značiMycobacterium tuberculosis(soj H37RV); ATCC znači američki tip kulture tkiva.

Claims (25)

1. Jedinjenje.naznačeno time,što ima formulu (Ia) ili (lb) uključujući njegove stereohemijski izomerne forme, pri čemu q je ceo broj koji iznosi nula, 1, 2, 3 ili 4: p je ceo broj koji iznosi 1. 2. 3 ili 4: R<1>jc alkenil, alkinil, -C=N-OR<M>. amino. mono ili di(alkil)amino. aminoalkil. mono ili di(alkil)aminoalkil. alkilkarbonilaminoalkil. aminokarbonil. mono ili di(alkil)aminokarbonil, arilkarbonil. R<5a>R<4a>Nalkil, R<5a>R4aN-,R5aR<4a>N-C(=0)-; R<2>je vodonik, alkiloksi, aril, ariloksi, hidroksi, merkapto. alkiloksialkiloksi. alkiltio. mono ili di(alkil)amino. pirolidino ili radikal formule gde Y je CH2, 0. S. NH ili A'-alkil; RJ je alkil, arilalkil, aril-O-alkil. aril-alkil-O-alkil, aril. Het, Het-alkil. Het-O-alkil, Het-alkil-O-alkil ili R<4>i R<5>svaki nezavisno su vodonik, alkil ili benzil; ili R<4>i R<J>zajedno i uključujući N za koji su vezani mogu da obrazuju radikal koji je izabran iz grupe koja obuhvata pirolidinil, 2-pirolinil. 3-pirolinil, pirolil, imidazolidinil. pirazolidinil, 2-imidazolinil, 2-pirazolinil, imidazolil, pirazolil, triazolil. piperidinil. piridinil, piperazinil, imidazolidinil, piridazinil. pirimidinil, pirazinil, triazinil. morfolinil i tiomorfolinil, pri čemu je svaki radikal opciono supstituisan sa alkilom, halo, haloalkilom, hidroksi, alkiloksi. amino, mono- ili dialkilamino, alkiltio, alkiloksialkilom. alkiltioalkilom i pirimidinilom; R<4a>i R<3a>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju radikal koji je izabran iz grupe koja obuhvata pirolidino, piperidino. piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihiđroizoindol-l-il, tiazoliđin-3-il, 1,2,3,6-tetrahidropiridil, heksahidro-1//-azepinil.heksahidro-1 H-\,4-diazepinil,heksahidro-1.4-oksazepinil, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-il, pirolinil, pirolil, imidazolidinil, pirazolidinil, 2-imidazolinil, 2-pirazolinil. imidazolil. pirazolil, triazolil. piridinil, piridazinil. pirimidinil, pirazinil i triazinil, pri čemu svaki radikal je opciono supstituisan sa 1. 2, 3 ili 4 supstituenta. pri čemu je svaki supstituent nezavisno izabran iz alkila. haloalkila, halo, arilalkila, hidroksi. alkiloksi. amino. mono- ili dialkilamino. alkiltio. alkiltioalkila. arila, piridila ili pirimidinila; Rh je aril1 ili Het; R7 je vodonik, halo, alkil, aril ili Het; R8 je vodonik ili alkil; R9 jeokso; ili R<8>i R<9>zajedno obrazuju radikal -CH=CH-N=; R<11>je vodonik ili alkil; aril je homociklično jedinjenje izabrano iz fenila, naitila. acenaftila ili tetrahidronaftila, pri čemu jc svaki opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, od kojih je svaki supstituent nezavisno izabran iz hidroksi. halo, cijano. nitro. amino, mono- ili dialkilamino, alkila, haloalkila, alkiloksi. haloalkiloksi. karboksila, alkiloksikarbonila, aminokarbonila. morfolinila ili mono- ili dialkilaminokarbonila; aril<1>je homociklično jedinjenje izabrano iz fenila. naftila, acenaftila ili tetrahidronaftil a, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1. 2 ili 3 supstituenta, pri Čemu je svaki supstituent nezavisno izabran iz hidroksi, halo, cijano. nitro, amino. mono- ili dialkilamino, alkila, haloalkila, alkiloksi, alkiltio, haloalkiloksi, karboksila. alkiloksikarbonila, aminokarbonila. morfolinila. Het ili mono- ili dialkilaminokarbonila; 1let je monociklično heterociklično jedinjenje koje je izabrano iz A'-fenoksipiperidinila, piperidinila, pirolila. pirazolila, imidazolila, furanila, tienila, oksazolila. izoksazolila, tiazolila, izotiazolila, piridinila. pirimidinila, pirazinila ili piridazinila; ili biciklično heterociklično jedinjenje izabrano iz hinolinila. hinoksalinila, indolila, benzimidazolila. benzoksazolila. benzizoksazolila. benzotiazolila. bcnzizotiazolila, benzofuranila. benzotienila, 2,3-dihidrobenzo[l,4]dioksinila ili benzo[l,3]dioksolila; pri čemu je svako monociklično i biciklično heterociklično jedinjenje opciono supstituisano sa 1. 2 ili 3 supstituenta, od kojih je svaki nezavisno izabran iz halo. hidroksi. alkila ili alkiloksi; i njegovi A-oksidi, farmaceutski prihvatljive soli ili solvati.
2. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1. naznačenotime.Što R<1>jc C2-6alkenil, Ci-salkinil, -C=N-OR". amino, mono ili di(Ci-(,alkil)amino. aminoCt-6alkil, mono ili di(Ci-(,alkil)aminoCi-6alkil. Ci-6alkilkarbonilarninoCi-f,alkiI. aminokarbonil, mono ili di(Ci-6alkii)aminokarbonil. arilkarbonil. R5aR4<a>Nalkil, R<5>aR4aN-. R<5a>R<4a>N-C(=0)-; R2 je vodonik, Ci-<-,alkiloksi, aril. ariloksi. hidroksi. merkapto, Ci-r,alkiloksiCi-r,alkiloksi, G-salkiltio, mono ili di(Ci-<,alkil)amino, pirolidino ili radikal sa formulom gde Y je CH2. O. S, NH ili JV-C^alkil; R3 je C].f,alkil. C3-6cikloalkil. arilC|.6alkil, aril-0-Ci-6alkiL arilCi-ftalkil-O-Ci-^alkil. aril, Het, Het-Ci-f)alkil. Het-O-Ci^alkil ili HetCi-f,alkil-0-Ci-6alkil, ili fenil; R<4>i R^ svaki nezavisno su vodonik, Cnsalkil ili benzil; ili R<4>i R^ zajedno i uključujući N za koji su vezani mogu da obrazuju radikal koji je izabran iz grupe koja obuhvata pirolidinil, 2-piroIinil. 3-pirolinil. pirolil, imidazolidinil. pirazolidinil, 2-imidazolinil, 2-pirazolinil, imidazolil, pirazolil. triazolil, piperidinil. piridinil, piperazinil, imidazolidinil. piridazinil, pirimidinil. pirazinil, triazinil. morfolinil i tiomorfolinil. pri čemu je svaki radikal opciono supstituisan sa CVcalkilom, halo, haloCi-calkilom, hidroksi, Ci-6alkiloksi. amino. mono- ili di(Ci-ftalkil)amino. Cw,alkiltio, Ci-6aIkiloksiG-6alkilom, Ci-6alkiltioCi-f,alkilom i pirimidinilom; R<4a>i R<5>azajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju radikal koji je izabran iz grupe koja obuhvata pirolidino, piperidino, pipcrazino. morfolino, 4-tiomorfolino, 2.3-dihidroizoindol-l-ii. tiazolidin-3-il, 1,2.3,6-tetrahidropiridil. heksahidro-177-azepinil. heksahidro-177- 1,4-diazepinil. heksahidro-l ,4-oksazepinil, 1,2.3 4-tetrahiđroizohinolin-2-il. pirolinil. pirolil, imidazolidinil. pirazolidinil. 2-imidazolinil, 2-pirazolinil. imidazolil, pirazolil. triazolil, piridinil. piridazinil. pirimidinil, pirazinil i triazinil, pri čemu je svaki radikal opciono supstituisan sa 1, 2. 3 ili 4 supstituenta, od koji je svaki supstituent nezavisno izabran iz Ci-halkila, polihaloCw,alkila, halo, arilCi-f,alkila, hidroksi, Ci-f,alkiloksi, Ci-e,alkiloksiCi-ć,a]kila, amino. mono- ili di(Ci-6aIkil)amino.3. Ci. ćalkiltio, Ci-6alkiloksiCi-f,alkila, Ci-ć,alkiltioG-6alkila, arila, piridila ili pirimidinila; R6je aril1 ili I let; R7 je vodonik, halo, C|.6alkil, aril ili Het; R8 je vodonik ili G-6alkil; R<9>je oksi; ili R<8>i R<9>zajedno obrazuju radikal -CH=CH-N=; R11 je vodonik ili Ci-{,alkil; aril je homociklično jedinjenje izabrano iz ienila, naftila. acenaftila ili tetrahidronaftila, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta. pri čemu je svaki supstituent nezavisno izabran iz hidroksi. halo, cijano. nitro, amino. mono- ili di(G-(>alkil)amino Ci-^alkila, polihaloCi-6alkila, Ci-6alkiloksi. hatoCi-{,aIkiloksi. karboksila, CY6alkiloksikarbonila, aminokarbonila, morfolinila ili mono- ili di(C|.f,alkil)aminokarbonila; aril<1>je homociklično jedinjenje izabrano iz fenila, naftila. acenaftila ili tetrahidronaftila, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta. pri čemu je svaki supstituent nezavisno izabran iz hidroksi, halo. cijano, nitro. amino. mono- ili di(Ci-f,alkil)amino, C|.f,alkila, polihaloCi.(,alkila, Cu,alkiloksi. Ci-f,alkiltio, haloCi-6alkiloksi. karboksila. G ^alkiloksikarbonila. aminokarbonila. morfolinila, Het ili mono- ili di(G-6alkil)aminokarbonila; Het je monociklično heterociklično jedinjenje izabrano iz /V-fenoksipiperidinil piperidinila, pirolila, pirazolila. imidazolila. furanila, tienila, oksazolila. izoksazolila, tiazolila, izotiazolila, piridinila, pirimidinila. pirazinila ili piridazinila; ili biciklično heterociklično jedinjenje izabrano iz hinolinila. hinoksalinila. indolila. benzimidazolila, benzoksazolila, benzizoksazolila, benzotiazolila. benzizotiazolila. benzofuranila. benzotienila. 2,3-dihidrobenzo[1.4]dioksinila ili benzo[l,3]dioksolila; pri čemu je svako monociklično i biciklično heterociklično jedinjenje opciono supstituisano sa 1, 2 ili 3 supstituenta. od kojih je svaki supstituent nezavisno izabran iz halo. hidroksi. Ci-f>alkita ili Ci-ftalkiloksi.
3. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1 ili 2. naznačeno time. što R<1>je C2-(,alkenil. CVsalkinil. -C-N-OR", amino, mono ili di(Ci-6alkil)amino. aminoCi-dalkil. mono ili di(C|.6alkil)aminoC!-(,alkil, Ci-fialkilkarbonilaminoC|.6alkil, aminokarbonil. mono ili di{G-6alkil)aminokarbonil. R<S>a<R4a>NalkiI. R<5a>R<4>"N-. R<5a>R<4a>N-C(=0)-.
4. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 3. naznačeno time. što R<l>je CVnalkenil, C2-6alkinil, - C=N-OR'') R<5a>R<4>Nalkil. R<5a>R<4a>N- ili R5aR4a-C(-())-.
5. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 4. naznačeno time, što R<1>je C2-r>alkenil ili -C=N-OR'<l>.
6. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od prethodnih zahteva, naznačeno time. Što p je jednak 1.
7. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od prethodnih zahteva, naznačeno time, što R<2>je Ci-salkiloksi.
8. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 7, naznačeno time, što R2 je metiloksi.
9. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od prethodnih zahteva, naznačeno time, što RJ je arilG-ealkil ili aril.
10. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od prethodnih zahteva, naznačeno time, što q jc jednak 1 ili 3.
11. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od prethodnih zahteva. naznačeno time, što R4 i R<1>predstavlja G-6alkil ili gde R<4>i R<3>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju piperidino.
12. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od prethodnih zahteva. naznačeno time. što R6 je fenil opciono supstituisan sa halo.
13. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od prethodnih zahteva, naznačeno time, što R<7>je vodonik.
14. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od prethodnih zahteva. naznačeno time. što pomenuto jedinjenje je jedinjenje formule (Ia).
15. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1, naznačeno time. što pomenuto jedinjenje je jedinjenje formule (Ia) pri čemu R<1>je G^alkenil. C.2-r,alkinil, -C=N-OR<n>. amino. aminoCi-r,alkil. mono ili di(Ci-f,alkil)aminoCi-6alkil. Ci^alkilkarbonilaminoCi-halkil. mono ili di(Ci6alkil)aminokarbonil. arilkarbonil, R<5a>R4aNalkil. R<5a>R<4a>N-, R<Sa>R<4a>N-C(=0)-; R2 jc alkiloksi; R<3>je arilalkil ili aril; R<4>i R<?>su C|.f,aikil: ili R<4>i R^ zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju piperidino; R6 je fenil. opciono supstituisan sa halo; R<7>je vodonik; R" je vodonik ili Ci-6alk.il; q je 1 ili 3; p je 1.
16. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od prethodnih zahteva. naznačeno time. Što sc upotrebljava kao lek.
17. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 15. naznačeno time. što se upotrebljava kao lek za tretman bakterijske infekcije uključujući mikobakterijsku infekciju.
18. Farmaceutski sastav, naznačen time. što obuhvata neki farmaceutski prihvatljivi nosilac i. kao aktivni sastojak, terapijski efektivnu količinu jedinjenje koje jc definisano u bilo kojem od zahteva od 1 do 15.
19. Jedinjenje za upotrebu u skladu sa zahtevom 17. naznačeno time. što pomenuta bakterijska infekcija je infekcija sa gram-pozitivnom bakterijom.
20. Jedinjenje za upotrebu u skladu sa zahtevom 19, naznačeno time. što pomenuta gram-pozitivna bakterija jeStreptococcus pneumoniaeiliStaphilococcus aureus.
21. Jedinjenje, naznačeno time. što ima formulu u kojoj W]predstavlja odgovarajuću izlaznu grupu i pri čemu su varijable definisane u zahtevu 1.
22.Jedinjenje,naznačeno time.Što ima formulu u kojoj W?predstavlja odgovarajuću izlaznu grupu i pri čemu su varijable definisane u zahtevu 1.
23. Kombinacija,naznačena time,što obuhvata (a) jedinjenje u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 15, i (b) jedan ili više drugih antibakterijskih agenasa.
24. Produkt,naznačen time,što sadrži (a) jedinjenje u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 15, i (b) jedan ili više drugih antibakterijskih agenasa. kao kombinovani preparat za simultani, odvojeni ili uzastopni tretman bakterijske infekcije.
25. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 20,naznačen time,što pomenuta gram-pozitivna bakterija jeSlaphilococcus aureuskoji je otporna na meticilin.
RS20160374A 2006-12-06 2007-12-04 Antibakterijski derivati hinolina RS54794B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06125499 2006-12-06
EP07847811.2A EP2099758B1 (en) 2006-12-06 2007-12-04 Antibacterial quinoline derivatives
PCT/EP2007/063313 WO2008068267A1 (en) 2006-12-06 2007-12-04 Antibacterial quinoline derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS54794B1 true RS54794B1 (sr) 2016-10-31

Family

ID=38126091

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160374A RS54794B1 (sr) 2006-12-06 2007-12-04 Antibakterijski derivati hinolina

Country Status (32)

Country Link
US (1) US8415475B2 (sr)
EP (1) EP2099758B1 (sr)
JP (1) JP5466011B2 (sr)
KR (1) KR101490222B1 (sr)
CN (2) CN104744361B (sr)
AP (1) AP2479A (sr)
AR (1) AR064151A1 (sr)
AU (1) AU2007328887B2 (sr)
BR (1) BRPI0720220B8 (sr)
CA (1) CA2669819C (sr)
CL (1) CL2007003514A1 (sr)
CY (1) CY1117766T1 (sr)
DK (1) DK2099758T3 (sr)
EA (1) EA016733B1 (sr)
ES (1) ES2573689T3 (sr)
HR (1) HRP20160585T1 (sr)
HU (1) HUE028769T2 (sr)
IL (1) IL199083A (sr)
JO (1) JO3271B1 (sr)
ME (1) ME02498B (sr)
MX (1) MX2009005978A (sr)
MY (1) MY181645A (sr)
NO (1) NO341983B1 (sr)
NZ (1) NZ576823A (sr)
PL (1) PL2099758T3 (sr)
PT (1) PT2099758E (sr)
RS (1) RS54794B1 (sr)
SI (1) SI2099758T1 (sr)
TW (1) TWI406659B (sr)
UA (1) UA100972C2 (sr)
WO (1) WO2008068267A1 (sr)
ZA (1) ZA200903950B (sr)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013160435A1 (en) 2012-04-27 2013-10-31 Janssen Pharmaceutica Nv Antibacterial quinoline derivatives
IN2014MN02358A (sr) 2012-04-27 2015-08-14 Janssen Pharmaceutica Nv
CA2888485C (en) 2012-10-16 2021-01-26 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of ror.gamma.t
ME02794B (me) 2012-10-16 2018-01-20 Janssen Pharmaceutica Nv Metilen vezani hinolinil modulatori ror-gama-t
AU2013331493A1 (en) 2012-10-16 2015-04-09 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORyt
US10555941B2 (en) 2013-10-15 2020-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt
ES2742843T3 (es) 2013-10-15 2020-02-17 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de quinolinilo de ROR(gamma)t
BR112016008215A2 (pt) 2013-10-15 2017-09-26 Janssen Pharmaceutica Nv moduladores de quinolinila ligados por alquila de roryt
US9221804B2 (en) 2013-10-15 2015-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt
US9328095B2 (en) 2013-10-15 2016-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat
US9403816B2 (en) 2013-10-15 2016-08-02 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt
US9284308B2 (en) 2013-10-15 2016-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt
CN105330595B (zh) * 2014-07-14 2019-12-10 上海嘉坦医药科技有限公司 吡啶衍生物及其作为抗分支杆菌的应用
JP6362235B2 (ja) * 2014-07-14 2018-07-25 ツーセン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド ピリジン誘導体およびその抗マイコバクテリウムにおける使用
LT3250182T (lt) * 2015-01-27 2023-07-10 Janssen Pharmaceutica Nv Dispersinės kompozicijos
CN108473428B (zh) * 2016-01-13 2021-07-23 上海嘉坦医药科技有限公司 一种吡啶衍生物类化合物的制备方法及其中间体和晶型
CN105601566A (zh) * 2016-02-02 2016-05-25 张敏 一种护理烧伤后感染的药物组合物
JP6997095B2 (ja) * 2016-03-07 2022-02-03 ザ グローバル アライアンス フォー ティービー ドラッグ デベロップメント， インコーポレイテッド 抗菌性化合物およびその使用
WO2018048882A1 (en) 2016-09-06 2018-03-15 The Research Foundation For The State University Of New York Positron imaging tomography imaging agent composition and method for bacterial infection
CN111757879A (zh) * 2018-01-29 2020-10-09 卡地拉健康护理有限公司 用作抗菌剂的杂环化合物
CA3198350A1 (en) * 2020-10-22 2022-04-28 Lunella Biotech, Inc. Mitochondrial atp inhibitors targeting the gamma subunit prevent metastasis
WO2023178035A1 (en) 2022-03-14 2023-09-21 Slap Pharmaceuticals Llc Multicyclic compounds

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2270123A1 (en) * 1996-10-28 1998-05-07 Department Of The Army, U.S. Government Compounds, compositions and methods for treating antibiotic-resistant infections
AP2421A (en) * 2002-07-25 2012-06-08 Janssen Pharmaceutica Nl Quinoline derivatives and their use as mycobacterial inhibitors.
ATE392423T1 (de) 2004-01-23 2008-05-15 Janssen Pharmaceutica Nv Substituierte chinoline und deren verwendung als inhibitoren von mycobakterien
UA86952C2 (uk) * 2004-01-23 2009-06-10 Янссен Фармацевтика Н.В. Похідні хіноліну та їх застосування як мікобактеріальних інгібіторів
DE602005006744D1 (de) * 2004-01-29 2008-06-26 Janssen Pharmaceutica Nv Chinolinderivate zur verwendung als inhibitoren von mycobakterien
CN102908347A (zh) * 2004-05-28 2013-02-06 詹森药业有限公司 取代的喹啉衍生物在治疗耐药性分枝杆菌性疾病中的用途
CA2579971C (en) 2004-09-28 2018-02-13 Janssen Pharmaceutica N.V. A bacterial atp synthase binding domain
EE05394B1 (et) * 2004-12-24 2011-04-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Kinoliinihendid kasutamiseks latentse tuberkuloosi ravis
EE05697B1 (et) * 2005-06-08 2014-02-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Kinoliini derivaadid kui antibakteriaalsed toimeained
JO2855B1 (en) * 2005-08-03 2015-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline derivatives acting as antibacterial agents
JO2952B1 (en) * 2005-08-03 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline derivatives acting as antibacterial agents
JO2837B1 (en) * 2005-08-03 2014-09-15 جانسن فارمسيتكا ان في Quinoline derivatives acting as antibacterial agents

Also Published As

Publication number Publication date
ME02498B (me) 2017-02-20
CL2007003514A1 (es) 2008-07-11
KR101490222B1 (ko) 2015-02-05
JP5466011B2 (ja) 2014-04-09
HK1208437A1 (en) 2016-03-04
NO20092542L (no) 2009-08-25
AU2007328887B2 (en) 2013-01-17
CY1117766T1 (el) 2017-05-17
US8415475B2 (en) 2013-04-09
NZ576823A (en) 2012-01-12
EP2099758A1 (en) 2009-09-16
AR064151A1 (es) 2009-03-18
NO341983B1 (no) 2018-03-05
PT2099758E (pt) 2016-06-02
WO2008068267A1 (en) 2008-06-12
EA200970535A1 (ru) 2009-10-30
HRP20160585T1 (hr) 2016-06-17
JP2010511668A (ja) 2010-04-15
AU2007328887A1 (en) 2008-06-12
MX2009005978A (es) 2009-06-16
AP2009004874A0 (en) 2009-06-30
CA2669819A1 (en) 2008-06-12
TW200838528A (en) 2008-10-01
BRPI0720220A2 (pt) 2013-12-24
TWI406659B (zh) 2013-09-01
CN104744361A (zh) 2015-07-01
PL2099758T3 (pl) 2016-08-31
MY181645A (en) 2020-12-30
EA016733B1 (ru) 2012-07-30
BRPI0720220B1 (pt) 2020-06-09
UA100972C2 (ru) 2013-02-25
IL199083A0 (en) 2010-03-28
ZA200903950B (en) 2010-08-25
CN101553470A (zh) 2009-10-07
KR20090086604A (ko) 2009-08-13
US20100048566A1 (en) 2010-02-25
IL199083A (en) 2014-08-31
HUE028769T2 (en) 2017-01-30
CA2669819C (en) 2016-08-30
AP2479A (en) 2012-09-27
BRPI0720220B8 (pt) 2021-05-25
DK2099758T3 (en) 2016-06-13
SI2099758T1 (sl) 2016-07-29
JO3271B1 (ar) 2018-09-16
EP2099758B1 (en) 2016-03-09
CN104744361B (zh) 2021-06-08
ES2573689T3 (es) 2016-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS54794B1 (sr) Antibakterijski derivati hinolina
CN101547907B (zh) 抗菌的喹啉衍生物
CN104254527B (zh) 抗菌的喹啉衍生物
CN101553471B (zh) 抗菌喹啉衍生物
EP2086941B1 (en) Antibacterial quinoline derivatives
CN101547906B (zh) 抗菌喹啉衍生物
JP2010511669A (ja) 抗菌性キノリン誘導体
HK1137431B (en) Antibacterial quinoline derivatives
HK1137441B (en) Antibacterial quinoline derivatives
HK1205514B (en) Antibacterial quinoline derivatives
HK1137433B (en) Antibacterial quinoline derivatives
HK1208437B (zh) 抗菌的喹啉衍生物
HK1201520B (en) Antibacterial quinoline derivatives
HK1137428B (en) Antibacterial quinoline derivatives
HK1137435A (en) Antibacterial quinoline derivatives
EA040841B1 (ru) Антибактериальные производные хинолина
HK1201520A1 (en) Antibacterial quinoline derivatives