RS54791B1 - Oralni sastav molsidomina sa produženim oslobađanjem za aterosklerozu - Google Patents

Abstract

Upotreba molsidomina ili jedne od njegovih farmaceutski prihvatljive soli, u obliku oralnog čvrstog sastava sa odloženim dejstvom delotvornim tokom 24 sata, za pravljenje leka namenjenog prevenciji ili ublažavanju razvoja ateroskleroza, u kojoj pomenuti sastav predstavlja nivo rastvora in vitro, meren spektrofotometrijski na 286 ili 311 nm u skladu sa metodom opisanom u Evropskoj farmakopeji, trećem izdanju (ili U.S.P. XXIV) od 50 t.p.m. u 500 ml u rastvoru HCl 0,1 N, na 37°C, od :- 15 do 25 % molsidomina oslobođenog posle sat vremena- 20 do 35 % molsidomina oslobođenog posle 2 sata- 50 do 65 % molsidomina oslobođenog posle 6 sati- 75 do 95 % molsidomina oslobođenog posle 12 sati- > 85 % molsidomina oslobođenog posle 18 sati- > 90 % molsidomina oslobođenog posle 24 sati,Plazmatksi vrh molsidomina dobijen in vivo se pokazuje za 2,5 do 5 sati, posebno za 3-4sata, posle davanja pomenutog oblika i imao je vrednost između 25 i 40 ng/ml plazme, u kojoj čvrsti oralni sastav napred spomenut sadrži, po jedinici doziranja namenjene da bude davana dnevno, između 14 i 24 mg molsidomina, i u kojoj je tretman u trajanju od bar 6 meseci.Prijava sadrži još 2 patentna zahteva.

Description

ORALNI SASTAV MOLSIDOMINA

SAPRODUŽENIMOSLOBAĐANJEM ZA

ATEROSKLEROZU

[0001 ]Ovaj pronalazak ima za cilj novu terapeutsku upotrebu molsidomina i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, u jednom 24 sata delotvornom galenskom oralnom obliku sa produženim oslobađanjem, u prevenciji i tretmanu ateroskleroze.

[0002]Ateroskleroza je progresivna bolest arterija koja ugrožava prokrvljenost okolnih organa. Tako, arteromske pločice koje se pojavljuju na zidovima koronarnih arterija mogu da izazovu smanjenje prokrvljenosti srca (ishemija) koja može da dovede do infarkta miokarda, glavnog uzroka smrti u industrijskim zemljama.

[0003] Faktori rizika kao što su hiperholesterolemija ili hipertenzija podstiču stvaranje arterosklerotičnih lezija.

(0004]U slučaju hiperholesterolemije, može se ukratko navesti sledeći mehanizam koji dovodi do stvaranja ovih lezija:

[0005]Lipoproteini male gustine (obično zvani LDL) se skupljaju u intimi (unutrašnji zid arterije) gde oksidišu u Ox-LDL.

[0006JPrisustvo ovih oksidisanih molekula u intimi dovodi do sinteze i ispoljavanja adhezionih molekula kao što su ICAM-1 (međućelijski vezujući molekul-1) i VCAM-1 (vaskulami ćelijski adhezioni molekul-1) na površini endotelijuma.

[0007]Ovi molekuli adhezije imaju tu osobinu da vezuju monocite iz krvne cirkulacije, koji se infiltriraju u vaskularni zid i pretvaraju u makrofage.

[0008]Makrofagi apsorbuju Ox-LDL (fagocitoza) i transformišu se tako polako u penaste ćelije zasićene Iipidima. Pored toga, ovi makrofazi oslobađaju citokine koji izazivaju lokalnu inflamatornu reakciju, koja podstiče još veće skupljanje monocita.

[0009]Ćelije glatkih mišića se umnožavaju i migriraju u intimu. One tu luče kolagen, elastična vlakna i proteoglikane dovodeći do progresivnog zadebljanja lezija.

[0010]Penaste ćelije sintetišu takođe jedan element tkiva koji učestvuje u taloženju fibrina u arteromatoznoj ploči. Od toga nastaju sve ozbiljnije i ozbiljnije endotelijalne lezije.

]0011]Iz prethodno navedenog proizlazi da adhezioni molekuli i pre svega ICAM-1 deluju u procesu stvaranja arterosklerotičnih lezija.

[0012]U stvari, ICAM-1 je u izuzetnoj količini prisutan na endotelijumu pokrivajući arteromatozne pločice u ljudskim koronarnim i karotidnim arterijama.

[0013]Skorašnje kliničke studije pokazuju da je ozbiljnost ateroskleroze u korelaciji sa nivoom rastvorljivog ICAM1 (ovde kasnije ICAM-1 s). Pored toga, u arterosklerotičnim modelima miševa, primećeno je da smanjenje ICAM-ls zaštitno delujc protiv napredovanja ateroskleroze.

[0014]Tako, smanjenje nivoa rastvorljivog ICAM-1 izgleda Čini efikasan način da se obnove normalne endotelijalne funkcije i da sc preventivno deluje i/ili da se uspori napredovanje ateroskleroze.

[0015|Zna se, pored toga, da je molsiđomin jedinjenje posebno korisno u preventivnim tretmanima anginskih kriza u svim njenim oblicima, koji deluje tako što opušta vlakna vaskularnog glatkog mišića, i sprečava rane faze stvaranja pločica. Studija koju su objavili Grodzinska i al. u J. Drug Dev. 1991, 4(1), 39-46, ističe vazodilatatorna svojstva molsidomina u tretmanu simptoma povezanih sa arterosklerotičnim stanjem.

[0016]Molsiđomin je bio najpre komercijalizovan u najvećoj meri : - u obliku deljivih tableta sa trenutnim oslobađanjem u dozama od 2 mg i 4 mg, obično prepisanih tri puta na dan u tretmanu stabilne angine pektoris i četiri puta dnevno u tretmanu nestabilne angine pektoris i ozbiljnijih slučajeva stabilne angine pektoris. - zatim u obliku tableta sa odloženim oslobađanjem u dozama od 8 mg, namenjene da se propisuju dva puta dnevno za profilaktički tretman i dugotrajno za anginu pektoris.

[0017]Još skorije, molsiđomin je komercijalizovan (naročito pod imenom Coruno® u Belgiji) u obliku čvrstog oralnog sastava sa odloženim đelovanjem, delotvornim tokom 24 sata i u dozi od 16 mg, za prevenciju i hronični tretman stabilne angine pektoris. Dcjstvo i tolerancija ovog sastava su pokazani kod velikog broja pacijenata u kratkim i dugotrajnim studij<a>ma.

[0018]U tom kontekstu otkriveno je, na iznenađujući način i potpuno neočekivano, da je molsiđomin, u obliku čvrstog oralnog sastava sa odloženim oslobađanjem, delotvoran 24 sata, omogućavao obnavljanje endotelijalne funkcije i tako preventivno deluje na fiziopatološke procese koji dovode do ateroskleroza i/ili do usporenja njenog napredovanja.

[0019]JoŠ skorije, otkriveno je da svakodnevnim davanjem jednog takvog galenskog oblika molsidomina dovodi do značajnog smanjenja količine rastvorljivog pokretnog ICAM-1, koji se smatra biomarkerom ateroskleroza i da tako, pored svojih poznatih svojstava koja deluju protiv angine, molsiđomin omogućava sprečavanje fiksiranja monocita na endotelijum i tako omogućava obnavljanje endotelijalnih funkcija i prevenciju i/ili usporavanje napredovanja ateroskleroza.

[0020]Tako prema prvom aspektu, ovaj pronalazak ima za cilj takvu upotrebu molsidomina ili jedne od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, kao stoje definisano u zahtevima.

[0021]U okviru ovog pronalaska, molsiđomin može da se koristi u slobodnom obliku ali i u obliku jedne farmakološki prihvatljive soli, kao stoje posebno hlorhidral,

[0022]U opisu koji sledi, upotrebiće se termin molsiđomin da se označi isto tako dobro slobodni oblik kao i oblik soli ovoe molekula.

[0023]Izraz "delolvoranlokom 24 sala" upolrebljen ovde znači da je količina molsidomina oslobođena upolrebljenim farmaceutskim oblikom dovoljna da bi dovela do terapeutske plazmatične koncentracije od bar 5ng/ml, i prvenstveno bar lOng/ml u plazmi, tokom perioda od oko 24 sata.

[0024] Dejstva molsidomina u tretmanu ateroskleroza su posebno značajna u okviru tretmana dugog trajanja (bar 6 meseci). Ova dejstva su posebno uočljiva na pacijentima sa stabilnom anginom.

[0025]Posebno interesantni rezultati u tretmanu aterioskleroze su dobijeni prema ovom pronalasku davanjem tableta sa odloženim đelovanjem od 16mg što odgovara farmaceutki kvalitetnom proizvodu Coruno® koji je komercijalizovan u Belgiji.

[0026] Ovaj galeniČki oblik i njegov postupak pravljenja su opisani u zahtevu međunarodnog patenta WO 01/62256.

[0027]Na jedan opšti način, galenski oblici molsidomina opisani u ovom zahtevu međunarodnog patenta imaju suštinsku osobinu da imaju nivo rastvora in vitro [meren spektrofotometrično na 286 ili 311nm u skladu sa metodom opisanom u Evropskoj farmakopeji, treće izdanje, (ili U.S.P. XXIV) na 500 t p m u 500ml sredine HCI 0,1 N, na 37°C] od :

- 15 do 25 % molsidomina oslobođenog posle sat

- 20 do 35 % molsidomina oslobođenog posle 2 sata

- 50 do 65 % molsidomina oslobođenog posle 6 sati

- 75 do 95 % molsidomina oslobođenog posle 12 sali

- > 85 % molsidomina oslobođenog posle 18 sati

- > 90 % molsidomina oslobođenog posle 24 sati,

Plazmatksi vrh molsidomina dobijen in vivo se pokazuje za 2.5 do 5 sati, posebno za 3-4sata, posle davanja pomenutog oblika i imao je vrednost između 25 i 40 ng/ml u plazmi.

[0028]U tom kontekstu, „plazmatski vrh molsidomina dobijen in vivo" odgovara maksimalnoj srednjoj koncentraciji molsidomina nađenog u plazmi kod bar 10 dobrovoljaca dobrog zdravlja.

[0029]U okviru ovog pronalaska, svi galenski oblici koji su opisani u međunarodnoj patentnoj prijavi WO 01/62256 mogu se koristi.

[0030]Na jedan opšti način, ovi galenski oblici omogućavaju davanje molsidomina u dnevnim dozama između 14 i 24 mg i prvenstveno između 16 i 20mg.

[0031]Takvi galenski oblici mosidomina, koji imaju profil oslobađanja tokom 24 sata takav đa nema preblizih vrhova i previše izraženih dolina, su posebno prilagođeni za tretman ateroskleroze, obezbeđujući stalno i stabilno oslobađanje molsidomina na delove koji su ugroženi aterosklerozom.

[0032] Tako, relativno sporo i konstantno oslobađanje molsidomina bez izraženih i preblizih plazmatskih vrhova izgleda da je važna karakteristika da bi se dobilo traženo đclovanje u tretmanu ateroskleroza.

[0033] Upotreba molsidomina u njegovim galenskim oblicima sa odloženim oslobađanjem je podsebno zanimljiva jer ovo jedinjenjc sc dobro prihvata i njegova sigurna upotreba je pokazana kod velikog broja pacijenata.

Ističemo delovanje molsidomina u tretmanu ateroskleroza:

1. Karakteristike ispitivane populacije i eksperimentalna shema

[0034] Povoljna dejstva molsidomina u tretmanu ateroskleroze su pokazana kliničkom studijom dugog trajanja, reaiizovanom sa 172 pacijenata koji su imali stabilnu anginu pektoris.

[0035] Ova studija je sadržala 3 uzastopne faze: -jednu predstudiju od 7 dana na placebu; -jednu unakrsnu, slučajnu studiju dvostruko šlepu i dvostruko placebo od 4 nedelja tokom kojih su pacijenti dobili naizmenično (2puta po 2 nedelje) jedan oblik na bazi molsidomina od 8 mg koji je sada komercijalizovan u Belgiji pod imenom Corvatard® (2 uzimanja dnevno) i jedan oblik na bazi molsidomina od 16mg koji deluje 24 sata, sada komercijalizovan u Belgiji pod imenom Coruno® (jedno uzimanje dnevno); -jednu studiju od 12 meseci tokom koje je 172 pacijenata primilo oblik na bazi molsidomina od 16 mg sada komercijalizovan u Belgiji pod imenom Coruno®.

[0036| Ova studija može shematski da se prikaže na sledeći način.

J0037] Na ovoj shemi i opisu koji sledi, skraćenica "b.i.d" {za "bis in die") je upotrebljena za opis administracije molsidomina 8mg u dva dnevna uzimanja a skraćenica "o.a.d" (za "oncc a day") je upotrebljena za opis administracije molsidomina 16 mg u jednom dnevnom uzimanju.

[0038]Treba zabeležiti da je tokom druge faze studije, istovremeno uzimanje drugih antianginskih lekova zabranjeno, osim dinitrata izosorbida sublingvalno (s.l.) (ISDN) 5 mg u

tabletama, koji je mogao da se koristi po volji da se ublaže simptomi anginoznog bola.

[0039]Pored toga, tokom treće faze studije, istovremena upotreba beta-blokatora i/ili kalcijumskog antagoniste je bila dozvoljena, dok je oralna upotreba nitrata i sildenafila uvek bila zabranjena.

[0040]Molsiđomin 16 mg o.a.d. je trebalo da se uzima oralno svakog jutra tokom godinu dana.

[0041]Studija je preduzeta po Direktivama za klinička istraživanja za antianginske lekove koju izdaje CPMP, u skladu sa dobrim kliničkim praksama (etapa 4) kao što su one postavljene u Evropskoj uniji.

[0042]Tokom ove studije, zabeležena je učestalost nedeljnih anginoznih kriza i nedeljna učestalost korišćenja tableta ISDN s.l. od 5 mg.

[0043]Pored toga i naročito, koncentracije ICAM-1 s su merene na kraju svake od ove tri faze studije, prvo mercnje čini osnovnu liniju.

[0044]Još preciznije, koncentracije ICAM-1 s su bile merene na sledeći način.

[0045JUzorci krvi (5ml) su uzimani unapred u epruvetama koje nisu heparinizovane. Ovi uzorci su čuvani na ambijentalnoj temperaturi, a onda su centrifugovani. Serum je izdvojen i odmah zaleđen na 20°C sve do analize.

[0046]Cirkulišući ICAM-1 je meren koristeći test ELISA dostupan komercijalno.

2. Statistička analiza

[0047]Opisane statistike (prošek , standarna devijacija i %) su upotrebljene da bi se opisala demografija i ostali parametri populacije pacijenata iz studije.

[0048]Analize varijanse za ponovljena merenja, sa vremenom kao kriterijumom klasifikacije, posle koji su rađeni Bonferoni post-hoc testovi kad su one bile značajne, su upotrebljene da se proceni evolucija nedeljne učestalosti anginskih kriza, nedeljne upotrebe tableta nitrata s.l. i nivoa cirkulišućeg ICAM tokom kratkotrajnih delova (druga faza) i dugotrajnih (treća faza) studije.

[0049]Testovi Student ili ANOVA sa jednim kriterijumom klasifikacije su upotrebljeni za procenu delovanja pola. korišćenja alkohola, pušačkih navika i istovremene upotrebe lekova na nivoe ICAM izmerenih tokom svake faze studije (osnovna linija pred studije pod placebom, posle tretmana od četiri nedelje i posle tretmana od jedne godine)

[0050] Analize varijanse za ponovljena merenja su upotrebljene da se procene delovanja istih faktora rizika na evaluaciju nivoa ICAM- ls.

[0051] Koeficijenti korelacije Pearson su izračunati da bi se otkrile moguće veze između nivoa ICAM-1 s i stalnih demografskih varijabli ili faktora rizika. Ista metoda je upotrebljena da se proceni korelacija među varijacijama nivoa ICAM-1 s i promena faktora rizika.

[0052] Pored toga, određena su četiri kvartala promena nivoa ICAM-ls posle godinu dana tretmana. Test ANOVA sa jednim kriterijumom klasifikacije za kojim slede, kad je značajno, prilagođeni testovi Bonferoni post-hoc. je upotrebljen da se odrede delovanja promena nivoa ICAM-ls, u 4 kategorije tako definisanc (4 kvartala) na posmatranim promenama (od osnovne linije do kraja tretmana od jedne godine) u nedeljnoj učestalosti anginskih kriza i upotrebi tableta ISDN.

3. Rezultati

[0053] Demografske karakteristike populacije na osnovnoj liniji (tokom pred studije pod placebom) su date detaljno u tabeli 1.

[0054]Kao što to pokazuje tabela 1. pacijenti studije su bili stari od 56.2 ±68,3 godina (prosek±standardna devijacija), većinom muškarci (68,0%) i patili su od stabilne angine pektoris tokom 4,4± 4,5 godina u prošeku.

[0055]Tokom prve faze studije pod placebom. koja prethodi aktivnom tretmanu, nedeljne učestalosti anginskih kriza i upotrebe tableta ISDN su bile respektivno 3,7±3,8 kriza/nedelja i 2,5±3,2 tableta/nedelja.

[0056]lako je istovremena upotreba antianginskih tableta bila dozvoljena tokom ove faze studije, 67,4% pacijenata nije uzelo nijedan drugi lek osim molsidomina i 29,1% pacijenata je uzelo samo beta-blokatore.

[0057]Naslici1 predstavljena je evolucija nedeljne učestalosti anginskih kriza i upotrebe sublingvalnih tableta nitrata tokom druge i treće faze studije.

[0058]Rezultati su prikazani kao srednja vrednost ± greška srednje vrednosti (SEM); ANOVA za ponovljena merenja, p<0,0001: testovi Bonferoni post-hoc :<*>poređenje u odnosu na osnovnu liniju, p<0,0001; £ poređenje između 4 nedelja i godine, p=0,002; NS poređenje između 4 nedelja ijedne godine, p=0,105. ;[0059]Kao što pokazujeslika1, značajna opšta smanjenja nedeljne učestalosti anginskih kriza i upotrebe tableta nitrata s.l. su merena (p<0,0001; ANOVA) tokom studije. ;[0060]Za učestalost anginskih kriza, razlike su bile značajne između osnovne linije i tretmana od 4 nedelje (p<0,0001; Bonferoni) kao i između osnovne linije i tretmana od jedne godine (p<0,0001; Bonferoni). Raazlike su takođe bile značajne između tretmana od 4 nedelje i tretmana od jedne godine (p=0,002; Bonferoni). ;[0061]Za učestalost anginskih kriza, razlike su bile značajne između osnovne linije i tretmana od 4 nedelje (p<0,0001; Bonferoni) kao i između osnovne linije i tretmana od jedne godine (p<0,0001; Bonferoni). ;[0062] U tabeli2 ovde kasnije, prikazane su koncentracije ICAMls (ng/ml) izmerene tokom kratkih delova (druga faza) i dugih delova (treća faza) studije, kako bi se odredila naročito uticaj pola, upotrebe alkohola, pušačkih navika i istovremenih lekova na evoluciju nivoa ICAM-ls koji je u opticaju. ;[0063]Kao šio to pokazuje tabela 1, tretman od 4 nedelje sa molsidominom (16mg o.a.d. ili 8mg b.i.d.) nema nikakvo dejslvo na nivoe ICAM-ls koji je u opticaju. ;[0064]Međutim posle 12 meseci svakodnevnog uzimanja molsidomina 16 mg o.a.d., nivoi ICAM-ls su bili značajno (p<0,0001) mnogo niži (oko 10 %), poređeni sa vrednoslima osnovne linije pre ukrštene studije. ;[0065jNivoi ICAM-ls koji je u opticaju su težili da budu viši kod žena nego kod muškaraca. Međutim, interakcija sa polom nije bila značajna (p=0,914) po ANOVA, pokazujući da je smanjenje ICAM-ls tokom tretmana od jedne godine sa molsidominom bilo globalno jednako za oba pola. ;[0066]Korisnici alkohola su imali tendenciju da pokažu nivoe ICAM-ls mnogo niže nego oni koji ga nisu koristili. Sve razlike su bile neznačajne i evolucija nivoa ICAM-ls tokom tretmana od jedne godine je globalno bila ista kod dve grupe (p=0,149). ;[0067]PuŠači su imali tendenciju da imaju nivoe ICAM-ls povišenije u odnosu na nepušače ili u odnosu na bivše pušače ali ponovo je evolucija nivoa ICAM-ls bila globalno ista bez obzira na pušačke navike (p-0,192). ;[0068] Upotreba paralelnih lekova kao što su statin. beta-blokatori ili njih dva zajedno nije imala nikakav uticaj na nivo ICAM-ls. Nijedna razlika nije bila značajna i evolucija nivoa ICAM-ls je bila nezavisna od tipa leka istovremeno upotrebljcnog tokom godinu dana tretmana (p=0,598). ;[0069]Na osnovnoj liniji, nije bilo nijedne korelacije između koncentracija ICAM-ls i demografskih faktora ili faktora rizika kao Što su godine (r = -0,068), težina (r = -0,079), trajanje stabilne angine (r = 0,042), nedeljna učestalost anginskih kriza (r = 0,137), nedeljna učestalost upotrebe tableta ISDN s.l. (r = 0.124), distolni arterijski pritisak (r = 0,051). sistolni arterijski pritisak (r - 0,097) ili srčana učestalost (r = 0,176). ;[0070]Isti zaključci bi mogli đa se izvuku u vezi sa korelacijama između varijacija nivoa ICAM-ls i promena demografskih faktora i faktora rizika posle jednogodišnjeg tretmana sa molsidominom (činjenice nisu prikazane). ;[0071]Naslici2 je prikazano smanjenje nedeljne učestalosti upotrebe tableta ISDN zavisno od varijacije nivoa ICAM-ls koji je u opticaju posle jednogodišnjeg tretmana sa molsidominom 16 mg o.a.d.; 4 kategorije promena ICAM-ls odgovaraju 4 kvartala distribucije. ;[0072]Rezultati su predstavljeni u obliku prosečnih 6 grešaka u odnosu na prošek (SEM); ANOVA p = 0,031;<*>testovi Bonferoni post-hoc p=0,038.

[0073]Slika 2, sa raspodelom u 4 kvartala promena nivoa ICAM-ls tokom treče faze studije pokazuje da je dejstvo promene nivoa ICAM-ls na evoluciju učestalosti upotrebe tableta ISDN s.l. značajno (p=0,031).

[0074]Testovi Bonferoni posthoc su pokazali daje smanjenje upotrebe ISDN između početka i kraja treće faze studije (12 meseci kasnije) bilo izraženije kod grupe koja pokazuje najveće smanjenje ICAM-ls (četvrti kvartal raspodele) (p=0,038).

[0075]Ista tendencija je izmerena za promenu nedel jne učestalosti anginskih kriza ali razlika između 4 kvartala promene ICAM-1 s nije bila značajna (p-0,072) (činjenice nisu prikazane)

4. Diskusija

[0076]Ova studija je omogućila kod pacijenata koji imaju stabilnu anginu pektoris procenu dejstva za kratki period (4 nedelje) i za dug period (godinu dana) tretmana sa molsidominom 16 mg o.a.d.

[0077]Dobijeni rezultati pokazuju na iznenađujući način da posle davanja od godinu dana ovog galenskog oblika, značajna antianginska dejstva. već izmerena posle tretmana od 4 nedelje, opstaju, i da nivoi ICAM-ls koji su u opticaju, protivupalni marker disfunkcije endoleliela i moguća terapeutska meta u patologiji su značajno smanjeni.

[0078]Na početku studije, posle perioda predstudije pod placebom 7 dana, nivoi ICAM-ls su bili uporedivi sa vrednostima dobijenim u drugim studijama kod pacijenata koji su patili od neke srčane koronarne bolesti ili neke stabilne angine. Žene i pušači pokazuju tendenciju da imaju nivoe više nego muškarci i nepušaci ili bivši pušači. potvrđujući posmatranja ranijih studija.

[0079] Kratkoročni tretman (4 nedelje) sa molsidominom ne izaziva nikakvo dejstvo na nivoe ICAM-ls koji je u opticaju. Kod pacijenata sa stabilnom anginom, dejstvo antianginskog tretmana ođ 4 nedelje je bilo međutim značajno imajući u vidu da su se broj anginskih kriza i upotreba sublingvalnog nitrata smanjili.

[0080] Posle 12 meseci svakodnevnog uzimanja molsidomina 16 mg o.a.d., nivoi ICAM-ls su bili značajno niži. Ovo smanjenje je bilo nezavisno od drugih parametara kao Što su pol, korišćenje alkohola, pušačke navike ili istovremeni lekovi. Posle jedne godine, antianginska delovanja su održana ili čak poboljšana i najveće smanjenje upotrebe sublingvalnog nitrata je bilo primećeno kod pacijenata koji su imali najveće smanjenje nivoa ICAM-ls (četvrti kvartal).

[0081] U zaključku, smanjenje markera ICAM-ls posle svakodnevnog jednogodišnjeg tretmana sa molsidominom 16 mg o.a.d. pokazuje da ovaj sastav, pored svoje antianginske funkcije, podstiče jedno manje aktivno stanje endoteiijuma i tako omogućava prevenciju i/ili usporenje progresije ateroskleroza naročito kod pacijenata sa stabilnom anginom pektoris.

Claims (3)

1. Upotreba molsidomina ili jedne od njegovih farmaceutski prihvatljive soli. u obliku oralnog čvrstog sastava sa odloženim dejsivom delotvornim tokom 24 sata, za pravljenje Jeka namenjenog prevenciji ili ublažavanju razvoja ateroskleroza. u kojoj pomenuti sastav predstavlja nivo rastvora in vilro, meren spektrafotometrijski na 286 ili 311 nm u skladu sa metodom opisanom u Evropskoj farmakopeji, trećem izdanju (ili U.S.P. XXIV) od 50 t.p.m. u 500 ml u rastvoru HC1 0,1 N, na 37°C, od : - 1 5 do 25 % molsidomina oslobođenog posle sat vremena - 20 do 35 % molsidomina oslobođenog posle 2 sata - 50 do 65 % molsidomina oslobođenog posle 6 sati - 75 do 95 % molsidomina oslobođenog posle 12 sati - > 85 % molsidomina oslobođenog posle 18 sati - > 90 % molsidomina oslobođenog posle 24 sati. Plazmatksi vrh molsidomina dobijen in vivo se pokazuje za 2,5 do 5 sati, posebno za 3-4sala. posle davanja pomenutog oblika i imao je vrednost između 25 i 40 ng/ml plazme, u kojoj čvrsti oralni sastav napred spomenut sadrži, po jedinici doziranja namenjene da bude davana dnevno, između 14 i 24 mg molsidomina, i u kojoj je tretman u trajanju od bar 6 meseci.

2. Upotreba u skladu sa zahtevom 1, se odlikuje time što Čvrsti oralni sastav gore spomenut sadrži, po jedinici doziranja namenjene da bude davana dnevno, 16 mg molsidomina.

3. Upotreba u skladu sa zahtevom 1 ili 2, se odlikuje time što se pomenuti oralni čvrsti sastav daje pacijentima koji pate od angine pektoris.