[go: up one dir, main page]

RS54775B1 - Nova disupstituisana jedinjenja 3,4-diamino-3-ciklobuten-1,2-diona za lečenje bolesti u kojima posreduju hemokini - Google Patents

Nova disupstituisana jedinjenja 3,4-diamino-3-ciklobuten-1,2-diona za lečenje bolesti u kojima posreduju hemokini

Info

Publication number
RS54775B1
RS54775B1 RS20160367A RSP20160367A RS54775B1 RS 54775 B1 RS54775 B1 RS 54775B1 RS 20160367 A RS20160367 A RS 20160367A RS P20160367 A RSP20160367 A RS P20160367A RS 54775 B1 RS54775 B1 RS 54775B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
radical
methyl
atom
group
alkyl
Prior art date
Application number
RS20160367A
Other languages
English (en)
Inventor
Branislav Musicki
Jerôme Aubert
Jean-Guy Boiteau
Laurence Clary
Patricia Rossio
Marlène Schuppli-Nollet
Original Assignee
Galderma Res & Dev
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Galderma Res & Dev filed Critical Galderma Res & Dev
Publication of RS54775B1 publication Critical patent/RS54775B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Disupstituisano jedinjenje 3,4-diamino-3-ciklobuten-1,2-diona koje odgovara dole datoj opštoj formuli (I), ili jedna od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata:u kojoj:R1 predstavlja atom vodonika ili metil,R2 predstavlja prsten koji sadrži pet atoma, izabran od dole datih struktura (1), (2), (3) i (4):u kojima R5, R7a, X i X' imaju dole data značenja,R3 predstavlja aromatični ili heteroaromatični prsten izabran iz grupe koju čine prsteni koji odgovaraju donjim formulama (a) do (o):u kojima R7, R7a, Y i Z imaju dole dato značenje, pri čemu je navedeno da prsteni (a) do (o) mogu opciono imati nekoliko R7 grupa, koje mogu biti identične ili različite, ukupan najviši broj takvih R7 grupa je jedak broju atoma na prstenu koji se mogu supstituisati;R4 predstavlja aromatični ili heteroaromatični prsten izabran iz grupe koju čine prsteni koji odgovaraju dole datim formulama (p) do (z) i (aa) do (ak):u kojima R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 i R15 imaju dole data značenja,R5 predstavlja atom vodnika, atom fluora, alkil radikal koji ima od 1 do 5 ugljenikovih atoma ili fluoroalkil ili perfluoroalkil radikal koji ima od 1 do 5 ugljenikovih atoma,R6 predstavlja atom vodonika, -COOtBu radikal ili -COOBn radikal,R7 predstavlja halogen, ili -R16, -CF3, -COR16, -OR16, -NR16R17, -NO2, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -CONR16R17, -NR16CO2R17 ili -CO2R16 radikal,R7a predstavlja atom vodonika ili alkil radikal koji ima od 1 do 5 ugljenikovih atoma,R8 predstavlja atom vodonika, atom halogena -OH radikal, ili -SH, -CONHOR16,-CONR16OH, -NR16R17, -SO3H, -OCOR16, -NHSO2R16, -SO2NR16R17, -NHCOR16, -CONR16R17, -NR16CO2R17, -NHS02NR16R17, -CO2R16, pirolil, imidazolil, triazolil ili tetrazolil radikal,R9, R10, R11 i R12 su identični ili različiti i nezavisno su izabrani iz grupe koju čine vodonik, atom halogena i alkil, alkoksi, -CF3, -OCF3, -OH, -NO2, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -NR16CO2R17, -CONR16R17, -COR16 ili -CO2R16 radikal,ili alternativno, kada dva od R9, R10, R11 i R12 radikala su u orto položaju na aromatičnom ili heteroaromatičnom prstenu izabranom iz grupe koju čine prsteni koji odgovaraju gore datim formulama (p) do (z) i (aa) do (ak), tada oni mogu zajedno obrazovati, sa vezom koja ih spaja, aril, heteroaril, cikloalkil ili heterocikloalkil prsten,R13 i R14 su identični ili različiti, izabrani iz grupe koju čine atom vodonika, atom halogena i alkil, -CF3, -OCF3, -OH, -SH, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NHSO2NR16R17, -NR16R17, -NR16CONR16R17, -NR16COR17, -NR16CO2R17, -CONR16R17, -COR16 ili -CO2R16 radikal,R15 predstavlja atom vodonika ili -OH, -SO2R16, -COR16, -CO2R16, aril, heteroaril, arilalkil, heteroarilalkil, alkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil radikal,R16 i R17 su identični ili različiti, izabrani iz grupe koju čine atom vodonika, jedan od sledećih radikala: aril, heteroaril, arilalkil, heteroarilalkil, alkil, fluoroalkil koji ima od 1 do 5 ugljenikovih atoma, cikloalkil ili cikloalkilalkil, i -CH2COOR18 grupa u kojoj R18 predstavlja alkil radikal koji ima od 1 do 5 ugljenikovih atoma,ili alternativno, kada se R16 i R17 nalaze na istom atomu azota, obrazuju heterocikl koji ima između 3 i 7 članova i opciono jedan ili dva heteroatoma izabrana od kiselonika, sumpora i azota pored uobičajenog atoma azota za koji su vezani, pri čemu je moguće da taj heterocikl bude supstituisan sa alkil grupom koja ima od 1 do 5 ugljenikovih atoma ili -COOR18 grupom u kojoj R18 predstavlja alkil radikal koji ima od 1 do 5 ugljenikovih atoma;X i X', koji može biti identičan ili različit, predstavlja atom kiseonika, atom sumpora ili atom azota supstituisan sa R6 radikalom,Y predstavlja atom kiseonika, atom sumpora, ili atom azota supstituisan sa R15 radikalom, iZ predstavlja ugljenikov atom ili azotov atom.Prijava sadrži još 7 patentnih zahteva.

Description

Oblast pronalaska:
Prikazani pronalazak se odnosi na nova disupslituisana jedinjenja 3,4-diamino-3-ciklobuten-1,2-diona, na farmaceutske kompozicije koje sadrže ova jedinjenja i takođe na upotrebu ovih jedinjenja i ovih kompozicija u lečenju bolesti u kojima posreduju hemokini.
Stanje tehnike pronalaska: Hemokini ili citokini su mali rastvorljivi proteini. Njihova dobro poznata uloga je privlačenje ćelija imunog sistema i kontrola aktivacionog stanja pomenutih ćelija. Svi hemokini i spo Ij avaj u svoje dejstvo vezivanjem za receptore kuplovane sa G proteinom. Smatra se da su neki hemokini proinflamatomi. Lučenje ovih hemokina može biti indukovano u toku imunog odgovora u cilju pospešivanja dolaska ćelija imunog sistema na mesto infekcije .
Postoje dva tipa hemokina: proinflamatomi hemokini i konstitutivni hemokini.
Proinflamatomi (ili "inducibilni") hemokini se proizvode na mestima inflamacije od strane ćelija tkiva ili leukocita koji su inflitrirani, posle kontakta sa patogenim agensom.
Konstitutivni (ili "homeostatski") hemokini se proizovde u limfnim organima i izvesnim nelimfnim organima kao što je koža i mukozne membrane. Oni regulišu cirkulisanje limfocita i lokalizovanje limfocita u okviru ovih organa u toku limfopoeze, ali takođe održavanje zaštitne uloge imuno sistema.
Nomenklatura ovih receptora hemokina je zasnovana na grupi hemokina kojoj pripada njegov ligand. Prema tome, receptori koji odgovaraju hemokinima CXC grupe se, na primer, nazivaju CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, itd., a receptori koji odgovaraju hemokinima CC grupe se, na primer, nazivaju CCR1, CCR2, CCR3, itd. Svi ovi receptori imaju sličnu tercijarnu strukturu i kuplovani su za G proteinom: oni su prema tome deo GPCR (G Protein-Couplcd Receptor - receptora kuplovanih sa G-proteinom) superfamilije.
Interleukin-8 ili IL-8 (takođe poznat kao CXCL-8) je član CXC familije hemokina, koji igra esencijalnu ulogu u regrutovanju neutrofila za inflamaciono mesto. Poznato je da se dva , receptora, CXCR1 i CXCR2, specifično aktiviraju sa IL-8. Dok se CXCR2 vezuje sa jakim afinitetom za IL-8 i srodne hemokine, kao što su CXCL6, CXCL5, CXCL3, CXCL2 i CXCL1, CXCR1 se vezuje samo za IL-8. Visoki nivoi IL-8 i srodnih hemokina (CXCL5, CXCL2 & CXCL1) su opisani u lezijama inflamatornih akni (J Invest Dermatol. 2006;126:1071-9; Am J Pathol. 2005; 166(6): 1691-9; Diagn Pathol. 2007Jan 30;2:4).
Prve indikacije pokazuju ekspresiju CXCR2 u infiamatornim aknama (Triveđi et al. J Invest Dermatol. 2006 126(5): 1071-9). Prema tome, dvostruki antagonisti CXCR1 i CXCR2 mogu učiniti mogućim brzo smanjenje štetnih dejstava inflamatornog odgovara u kome posreduje IL-8.
Patentna prijava WO 02/083624 (Schering/Pharmacopcia) opisuje određenije supstituisana jedinjenja 1,2-ciklobutenđiona koja su u stanju da menjaju aktivnost receptora hemokina CXC-tipa, i određenije aktivnost CXCR1 i CXCR2 receptora. Među ovim jedinjenjaima, jedinjenje SCH-527123 (koje odgovara primeru 360.31 na strani 281), takođe nazvano Navarixin, je u postupku razvijanja (faza II) tretmana za hronične opstruktivne bolesti pluća (ili COPD chronic obstructive pulmonarv disease). Ovo jedinjenje je takođe bilo predmet faze II ispitivanja u vezi sa astmom ili psorijazom. ali su ova istraživanja zaustavljena.
Danas je poznato da u mnogo patologija inflamatornog tipa posreduju hemokini. Međutim, postoji potreba, koja do danas nije zadovoljena, za tretiranjem inflamatorne komponente u patologijama od interesa u oblasti dermatologije na primer akni, rozacea ili alternativnih neutrofilnih dermatoza, naročito psorijaze.
Isto tako, nije ispunjeno obećanje dobijanja efikasnih novih terapija za lečenje bolesti u kojima posreduju hemokini pomoću antagonista receptora hemokina. Zaista, faza II nekoliko kliničkih ispitivanja nije uspela. Jedan od razloga koji mogu objasniti ove neuspehe je preklapanje indukovanih bioloških efekata različitih hemokina u patološkoj situaciji. Danas, cilj pri standardnom otkrivanju leka je da sc identifikuju molekuli koji ciljaju specifični receptor bez efekta izvan ciljanog. Ovaj prilaz bez sumnje nije najpogodniji za tretiranje kompleksnih inflamatornih bolesti. Povećan je broj pristupa koji ide u korist traženja molekula antagonista sa širokim spektrom dejstva (promiskuitetna jedinjenja), pomenuti prilazi na ovaj način obezbeđuju veću efikanost u lečenju kompleksnih i multifaktrorijalnih bolesti, (Franz S. Drug discovery: plaving dirty. Nature. 2005 Oct 13;437(7061 ):942-3; Roth BL, Sheffler DJ, Kroeze WK. Magic shotguns versus magic bullets: sclcctivelv non-selcetive drugs for moođ disorders and schizophrenia. Nat Rev Drug Discov. 2004 Apr;3(4):353-9). Kao to već biva, prijavilac je otkrio nova jedinjenja koja ne samo da imaju antagonističku aktivnost u odnosu na receptore tipa CXCR1 i CXCR2, nego takođe i jaku antagonističku aktivnost u odnosu na receptore hemokina, naročito receptore CCR6 i CXCR3. Ova nova jedinjenja iznenađujuće pokazuju polifarmakologiju, što im daje dodatni značaj u odnosu na već poznata jedinjenja u lečenju patologija u kojima posreduju hemokini, i određenije u patologijama dermatološkog tipa.
Pored toga, ova nova jedinjenja pokazuju hepatičnu stabilnost koja je mnogo niža nego ona već opisanih jedinjenja koja su u stanju da blokiraju aktivaciju receptora CXCR1 i CXCR2, na primer jedinjenje SCH-527123. Ova posebna osobina obezbeđuje prednost novih jedinjenja koja, iznenađujuće, imaju profil koji je stabilniji za loklani tretman patologija dermatološkog tipa. Zaista, njihova hepatična stabilnost vođi ka niskim vrednoslima, ili čak nuli, sistemskog izlaganja i prema tome sa organičenim neželjenim dejstvima.
Još jedna posebnost jedinjenja opisanog u prikazanom pronalasku je njihova konstanta disocijacije u odnosu na receptore tipa CXCR1 i CXCR2, pomenuta konstanta je mnogo niža od jedinjenja opisanih u patentnoj prijavi WO 02/083624, na primer SCH-527123. Zaista, molekul SCH-527123 je opisan da ima vreme disocijacije od oko 22 h (pseudo-ireverzibilna disocijacija) (Pharmacological Charactcrization of SCH-527123, a Potent Allosteric CXCR1/CXCR2 Antagonist. JPET 322:477-485, 2007), gde su vremena disocijacije jedinjenja prema prikazanom pronalasku mnogo kraća.
Primeri u literaturi pokazuju da brza disocijacija antagonista pospešuje pad u njihovoj toksičnosti. Ovo je opisano za antagoniste đopaminskih D2 receptora( Am J Psychiairy(2001) 158(3):360-369), i JV-metil-D-aspartatne (NMDA) receptore (Nat Rev Drug Disc (2006) 5(2): 160-170.) i takođe za nesteroidne anti-inflamatorne lekove( Lett Drug Des Discov ( 2006) 3( 8) :569- 574. and Pharm Med ( 2008) 22( 1) :23- 34).Zaista, dugo vreme disocijacije bi umesto toga imalo tendenciju da izazove neželjena dejstva. Sa kratkim vremenima disocijacije, jedinjenja prema pronalasku posledično pokazuju smanjena neželjena dejstva.
Suština pronalaska:
Prvi predmet prema pronalasku se odnosi na nova disupslituisana jedinjenja 3,4-diamino-3-ciklobuten-l,2-diona koji odgovaraju dole datoj opštoj formuli (I):
i takodc njihovim farmaceutski prihvatljivim solima, solvatima ili hidratima, u kojima su supstiluenti Rl, R2, R3 i R4 dcfinisani kao što je dole dato u detaljnom opisu pronalaska.
Drugi predmet prema pronalasku se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži efikasnu količinu jedinjenja koje odgovara opštoj formuli (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili jedan od njegovih farmaceutski prihvatljivih solvata ili hidrata, u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračem ili nosačem.
Treći predmet prema pronalasku se odnosi na gore opisano jedinjenje ili farmaceutsku kompoziciju za upotrebu kao lek.
Četvrti predmet prema pronalasku se odnosi na gore opisano jedinjenje ili farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u lečenju bolesti u kojima posreduju hemokini.
Peti predmet prema pronalasku se odnosi na gore opisano jedinjenje ili farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u lečenju bolesti iz grupe koju čine neutrofilne dermatoze, a naročito psorijaza, atopijski dermalitis, akne, rozacea, astma, hronične opstruktivne bolesti pluća, respiratorne bolesti odraslih, artritis, inflamatorna bolest creva, Kronova bolest, odbacivanje transplanta, cistiČna fibroza i kanceri kože.
Detaljni opis pronalaska:
Ukoliko nije drugačije navedeno, sledeće definicije se primenjuju na celokupni opis i patentne zahteve.
Ove definicije se primenjuju nezavisno da li se termin koristi sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima. Prema tome, na primer, definicija izraza "aril" odnosi se na oba "aril" kao takav i na "aril" kao deo izraza "ariloksi".
"Alkil" označava linearne ili razgranate, zasićene ugljovodoniČne lance sa određenim brojem ugljenikovih atoma..
Kada broj ugljenikovih atoma nije naveden, to znači da alkil lanac sadrži od 1 do 20 ugljenikovih atoma.
Poželjni alkil radikali sadrže od 1 do 12 ugljenikovih atoma, i oni koji su čak poželjniji sadrže od 1 do 6 ugljenikovih atoma u lancu.
"Alkoksi" označava kiseonik supstituisan sa alkil radikalom kao što je prethodno definisano. Primeri alkoksi radikala obuhvataju metoksi, ctoksi, n-propoksi, izopropoksi i n-butoksi radikalc.
"Aril" označava monociklični ili policiklični (2 do 3 prstena) aromatični ciklični sistem koji sadrži od 6 do 14 ugljenikovih atoma, i poželjno od 6 do 10 ugljenikovih atoma.
Kao primeri aril radikala, mogu biti pomenuti fenil, naftil, indenil, tetrahidronaftil. indanil, antracenil i fluorenil radikali.
"Heteroaril" označava monociklične ili policiklične (2 do 3 prstena) aromatične sisteme koji sadrže od 5 do 14 cikličnih atoma, poželjno 5 do 10 cikličinih atoma, u kojima jedan ili više cikličnih atoma predstavlja jedna ili više (od 1 do 5) heteroatoma izabranih iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor .
Poželjni heteroarili sadrže 5 ili 6 cikličnih atoma i 1 do 3 heteroatoma.
Prefiks aza, oksa ili tia ispred imena korena heteroarila označava da su bar jedan azot, jedan kiseonik ili jedan sumpor respektivno prisutni u prstenu.
Atom azota heteroarila može opciono biti oksidovan do N-oksida.
Kao primeri odgovarajućih heteroarila, sledeći heteroarili mogu biti pomenuti:
piridil, pirazinil, furanil, tienil, pirimidinil, izoksazolil, izotiazolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil. furazanil, pirolil, pirazolil, triazolil, 1,2,4-tiadiazolil, pirazinil, piridazinil, hinoksalinil, ftalazinil, imiđazoj 1,2-a]piridinil, imidazo[2,l-bJtiazolil, benzofurazanil, indolil, azaindolil. benzimidazolil, benzotienil, hinolinil, imidazolil, tienopiridil, hinazolinil, tienopirimiđil. pirolopiridil, imidazopiridil, izohinolinil, benzoazaindolil, 1,2,4 triazinil i benzotiazolil.
"Arilalkil" označava radikal čiji aril i alkil deo su kao što je gore definisano.
Kao primeri arilalkila, mogu se pomenuti benzil, fenetil i naftalenilmetil radikali.
Veza sa strukturom za koju su vezani je preko alkil radikala.
"Heteroarilalkil" označava radikal u kome su hcteroaril i alkil delovi kao što je gore definisano.
Kao primeri heteroarilalkila, mogu se pomenuti piriđilmetil, piridiletil, imidazolilmetil, imidazoliletil, pirazolilmetil i pirazoliietil radikali.
Veza za strukturu za koju su vezani je preko alkil radikala.
"Cikloalkil" označava nearomatične ugljovodonične ciklične sisteme, koji imaju od 3 do 10 ugljenikovih atoma, poželjno od 5 do 10 ugljenikovih atoma, i od jednog do tri prstena. Poželjni cikloalkil radikali sadrže od 5 do 7 cikličnih atoma.
Kao primeri cikloalkil radikala, mogu se spomenuti ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, norbornil i adamantil radikali.
"Cikloalkilalkil" označava radikal čiji su cikloalkil i alkil delovi kao što je gore definisano. Kao primer cikloalkilalkila, mogu se pomenuti ciklopropilmetil, ciklopropiletil, ciklobutilmetil, ciklobutiletil, ciklopentilmetil, ciklopentiletil, cikloheksilmetil, cikloheksiletil, norbornilmetil i adamantilmetil radikali.
Veza za strukturu za koju su vezani je preko alkil radikala.
"Ileterocikloalkil" označava nearomatični ugljovodonični ciklični sistem, koji ima od 4 do 10 ugljenikovih atoma, poželjno 5 do 10 ugljenikovih atoma, i od jedan do tri prstena, i sadrži od jedan do tri heteroatoma izabrana iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor.
Poželjni heterocikloalkil radikali sadrže od 5 do 7 cikličnih atoma.
Kao primeri heterocikloalkil radikala, mogu biti pomenuti tetrahidrofuranil,letrahidrotiofenil, tetrahidropiranil i 7-oksabiciklo[2.2.1 jheptanil radikali.
"Fluoroalkil" označava alkil radikal kao što je ranije definisano, supstituisan sa jednim ili više atoma fluora.
Kao primeri fluoroalkil radikla, mogu se pomenuti fluorometil, difluorometil, 2-fluoroetiI, 2,2-difluoroetil i 2,2,2-trifluoroetil radikali.
"Perfluoroalkil" označava alkil radikal kako je ranije definisano, u kome je svaki atom vodonika supstituisan sa atomom fluora.
Kao primeri perfluororadikala, mogu se pomenuti trifluorometil i pentafluoroctil radikali.
Premalome. prvi predmet prema pronalasku se odnosi na novo disupstituisano jedinjenje 3,4-diamino-3-ciklobuten-l,2-diona koje odgovara dole datoj opštoj formuli (I), ili njegovi: farmaceutski prihvatljiva soli ili solvati:
Rl predstavlja atom vodonika ili metil,
R2 predstavlja prsten koji sadrži pet atoma, izabran od dole datih struktura (1), (2), (3) i (4):
u kojima R5, R7a, X i X' imaju dole data značenja,
R3 predstavlja aromatični ili heteroaromalični prsten izabran iz grupe koju čine prsteni odgovarajućih dole datih formula (a) do (o):
u kojima R7, R7a, Y i Z imaju dole data značenja, pri čemu je navedeno da prsteni (a) do (o) mogu opciono imati nekoliko R7grupa, koje mogu biti identične ili različite, pri čemu kada je ukupan broj takvih R7 grupa najveći jedak broju atoma koji se mogu supstitutisati na prstenu;
R4 predstavlja aromatični ili heteroaromatični prsten izabran iz grupe koju čine dole date formule (p) do (z) i (aa) do (ak):
u kojima R7, R8, R9, RIO, Rl 1, R12, R13, R14 i R15 imaju dole dato značenje,
R5 pedstavlja atom vodonika, atom fluora, alkil radikal koji ima od 1 do 5 ugljenikovih atoma ili fluoroalkil ili perfluoroalkil radikal koji sadrži od 1 do 5 ugljenikovih atoma,
R6 predstavlja atom vodonika, radikal -COOtBu ili -COOBn radikal,
R7 predstavlja halogen, ili -R16, -CF-„ -COR16, -OR16, -NR16R17, -N02, -CN, -S02R16.
-S02NR16R17, -NR16COR17, -CONR16R17, -NR16C02R17 ili -C02R16 radikal.
R7a predstavlja atom vodonika ili alkil radikal koji ima od 1 do 5 ugljenikovih atoma,
R8 predstvlja atom vodonika, atom halogena, -OH radikal. ili -SH, -CONHOR16,
-CONR160I1, -NR16R17, -S03H, -OCOR16, -NHS02R16, -S02NR16R17, -NHCOR16. -CONR16R17, -NR16C02R17, -NHSO2NRI6RI7, -C02R16, pirolil, imidazolil, triazolil ili tctrazolil radikal, R9, RIO, Rll i R12 su identični ili različiti i nezavisno su izabrani iz grupe koju čine vodonik, atom halogena i alkil, alkoksi, -CF3, -OCF3, -OH, -N02, -CN, -S02R16, -SO2NRI6RI7, -NR16C0R17, -NR16C02R17. -C0NR16R17, -COR16 ili -C02R16 radikal. ili alternativno, kada se dva radikala R9. RIO, Rll i R12 nalaze u orto položaju na aromatičnom ili heteroaromatiČnom prstenu izabranom iz grupe koju čine prsteni koji odgovaraju gore datim formulama (p) do (z) i (aa) do (ak), tada oni mogu zajedno obrazovati, sa vezom koja ih međusobno povezuje, aril, heteroaril, cikloalkil ili heterocikloalkil prsten, R13 i R14 su identični ili različiti i nezavisno su izabrani iz grupe koju čine vodonikov atom. atom halogena, i alkil, -CF3, -OCF3, -OH, -SH, -CN, -S02R16, -S02NR16R17, -NHS02NR16R17, -NR 16R17, -NR16C0NR16R17, -NR16C0R17, -NRI6C02R17,
-CONR16R17, -COR16 ili -C02R16 radikal,
R15 predstavlja atom vodonika ili -OH. -S02R16, -COR16, -C02R16, aril, heteroaril. arilalkil, heteroarilalkil, alkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil radikal,
R16 i R17 su identični ili različiti i nezavisno su izabrani iz grupe koju čine atom vodonika, jedan od sledećih radikala: aril, heteroaril, arilalkil, heteroarilalkil, alkil, fluoroalkil koji ima od 1 do 5 ugljenikoviha toma, cikloalkil ili cikloalkilalkil, i -CH2COORI8 grupa u kojoj R18 predstavlja alkil radikal koji ima 1 do 5 ugljenikovih atoma,
ili alternativno, kada su R16 i RI7 na istom atomu azota. obrazuju heterociki koji ima između 3 i 7 članova prstena i opciono sadrži jedna ili dva heteroatoma izabrana od kiseonika.
sumpora i azota pored uobičajenog atoma azota na kome se nalaze, moguće je za pomenute heterocikle da su supstituisani sa alkil grupom koja ima od 1 do 5 ugljenikovih atoma ili -COOR18 grupa u kojoj R18 predstavlja alkil radikal kojiima od 1 do 5 ugljenikovih atoma;
X i X', koji mogu biti identični ili različiti, predstavljaju atom kiseonika, atom sumpora ili atom azota susptituisan sa R6 radikalom,
Y predstavlja atom kiseonika. atom sumpora ili atom azota susptituisan sa R15 radikalom, i Z predstavlja ugljenikov ili azotov atom.
U poželjnom izvođenju prema pronalasku, jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati ili hidrati, odgovaraju gore pomenutoj opštoj formuli (I) u kojoj:
Rl predstavlja atom vodonika,
R2 predstavlja petočlani prsten izabran od dole datih struktura (1), (2) i (3):
u kojima R5, R7a, X i X' imaju dole dala značenja,
R3 predstavlja aromatični ili heteroaromatični prsten izabran iz grupe koju čine dole date formule (a), (b) i (d):
gde R7, R7a, Y i Z imaju dole data značenja, pri čemu je navedeno da (a), (h) i (d) mogu opciono imati nekoliko R7 grupa, koje mogu biti identične ili različite, pri Čemu kada je ukupan broj takvih R7 najveći jednak je broju atoma prstena koji se mogu supstituisati ;
R4 predstavlja aromatični ili heteroaromatični prsten izabran iz grupe koju čine dole dati prsteni odgovarajućih formula (p), (q), (t), (z), (ad), (ag) i (ah):
u kojima R8, R9, RIO, Rl l, R12, R13 i R15 imaju dole dato značenje,
R5 predstavlja atom vodonika, atom tluora, alkil radikal koji ima od 1 do 5 ugljenikovih atoma ili fluoroalkil ili perfluoroalkil radikal koji sadrže od 1 do 5 ugljenikovih atoma,
R6 predstavlja atom vodonika, radikal -COOtBu ili -COOBn radikal.
R7 predstavlja halogen, ili R16. -CF3, -COR16, -ORI6, -NR16R17, -N02, -CN, -S02NR16, -SO2RI6RI7,-NR16COR17, -CONR16R17, -NR16C02R17 ili -C02R16 radikal.
R7 predstavlja atom vodonika ili alkil radikal koji ima od 1 do 5 ugljenikovih atoma.
R8 predstavlja atom vodonika, ili -OH, -SH, -CONHOR16, -CONR160H, -NR16R17, -SO3II, -OCOR16, -NHSO2RI6, -S02NR16R17, -NHCOR16, -CONR16R17, -NR16C02R17.
-NHS02NR16R17, -C02R16, pirolil, imidazolil, triazolil ili tetrazolil radikal,
R9, RIO, Rl 1 i R12 su identični ili različiti i nezavisno su izabrani iz grupe koju čine atom vodonika. atom halogena i alkil, alkoksi, -CF3, -OCF3, -OH, -N02, -CN, -S02R16,
-S02NR16R17, -NR16COR17, -NR16C02R17. -C0NR16R17, -COR16 ili -C02R16 radikal, ili alternativno, kada su dva od R9, RIO, Rl 1 i R12 radikala u orto položaju aromatičnog ili heteroaromatičnog prstena izabranog iz grupe koju čine prsteni koji odgovaraju gore datim formulama (p), (q), (t), (z), (ad), (ag) i (ah), tada one mogu zajedno obrazovati, sa vezom koja ih međusobno povezuje, aril, heteroaril, cikloalkil ili heterocikloalkil prsten, Rl 3 jc izabran iz grupe koju čine atom vodonika, atom halogena, i alkil, -CFj, -OCF3, -OI I, -SH, -CN, -S02R16, -S02NR16R17, -NHS02NR16R17, -NR16R17. -NR16CONR16R17,
-NR16COR17, -NR16C02R17, -CONR16R17. -C0R16 ili -C02R16 radikal,
R15 predstavljaju atom vodonika ili -OH, -S02R16. -COR16, -C02R16, aril, heteroaril, arilalkil, heteroarilalkil, alkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil radikal,
R16 i R17 su identični ili različiti i nezavisno su izabrani iz grupe koju čine atom vodonika. jedan od sledećih radikala: aril, heteroaril, arilalkil, heteroarilalkil, alkil. fluoroalkil koji ima od 1 do 5 ugljenikovih atoma, cikloalkila ili cikloalkilalkila, i -CH2C00R18 grupa u kojoj R18 predstavlja alkil radikal koji ima od 1 do 5 ugljenikovih atoma,
ili alternativno, kada se RI6 i R17 nalaze na istom atomu azota, oni obrazuju heterocikl koji ima između 3 i 7 članova prstena i opciono sadrži jedan ili dva heteroatoma izabrana od kiseonika, sumpora i azota pored uobičajenog atoma azota za koji su vezani, pri čemu je moguće da taj heterocikl bude supstituisan sa alkil grupom koja ima od 1 do 5 ugljenikovih atoma ili -COOR18 grupom, gde R18 predstavlja alkil radikal koji ima od 1 do 5 ugljenikovih atoma;
X i X', koji mogu biti identični ili različiti, predstavljaju atom kiselonika, atom sumpora ili atom azota supstituisan sa R6 radikalom,
Y predstavlja atom kiseonika, atom sumpora ili atom azota supstituisan sa R15 radikalom. i
Z predstavlja atom ugljeni ka ili azota.
U jednom naročito poželjnom izvođenju prema pronalasku, jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati ili hidrati, koji odgovaraju gore pomenutoj formuli (I) u kojoj:
Rl predstavlja atom vodonika,
R2 predstavlja prsten koji se sastoji od pet atoma , i ima dole datu strukturu (1):
gde R5 i X imaju dole data značenja,
R3 predstavlja heteroaromatični prsten koji odgovara dole datoj formuli (d):
gde R7, Y i Z imaju dote data značenja, pri čemu je navedeno da prsten (d) može opciono imati R7 grupa, koje mogu biti identične ili različite, pri čemu kada je ukupni broj takvih R7 grupa najveći jednak je broju atoma prstena koji se mogu supstituisati;
R4 predstavlja aromatični prsten koji odgovara dole datoj formuli (t):
u kojoj R8, R9, RIO, Rl 1 i R12 imaju dole data značenja.
R5 predstavlja atom vodonika, atom fluora, alkil radikal koji ima od 1 do 5 ugljenikovih atoma ili fluoroalkil ili perfluoroalkil radikal koji sadrži od 1 do 5 ugljenikovih atoma.
R6 predstavlja atom vodonika, -COOtBu radikal ili -COOBn radikal,
R7 predstavlja atom halogena, ili R16, -CF3, -COR16, -ORI 6, -NR16R17, -N02. -CN, -S02R16, -S02NR16R17, -NR16COR17. -CONR16R17, -NR16C02R17 ili -C02R16 radikal,
R8 predstavlja atom vodonika, ili -OH, -SH. -CONHOR16, -CONR160H, -NR16R17. -S03H, -OCOR16, -NIIS02R16, -S02NR16R17, -NHCOR16, -CONR16R17, -NRI6CO2RI7, -NHS02NR16R17, -CO2RI6, pirolil, imidazolil, triazolil ili tetrazolil radikal,
R9, RIO, Rll i R12 su identični ili različiti i nezavisno su izabrani iz grupe koju čine atom vodonika, atom halogena i alkil, alkoksi, -CK3, -OCF3, -OH, -N02, -CN, -SO0RI6.
-S02NR16R17,-NR16COR17, -NR16C02R17.-C0NR16R17, -COR16 ili -C02R16 radikal,
ili alternativno, kada su dva R9, RIO, Rll i R12 radikala u orto položaju na aromatičnom prstenu (t), oni mogu zajedno obrazovati, sa vezom koja ih međusobno povezuje, aril. heteroaril, cikloalkil ili heterocikloalkil prsten,
R15 predstavlja atom vodonika ili -OH. -S02R16, -COR16, -CO2RI6, aril, heteroaril. arilalkil, heteroarilalkil, alkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil radikal,
R16 i R17 su identični ili različiti i nezavisno su izabrani iz grupe koju čine atom vodonika, jedan od sledećih radikala: aril, heteroaril, arilalkil, heteroarilalkil, alkil, fluoroalkil koji ima od 1 do 5 ugljenikovih atoma, cikloalkil ili cikloalkilalkil, i -CH2COOR18 grupa u kojoj R18 predstavlja alkil radikal koji ima 1 do 5 ugljenikovih atoma,
ili alternativno, kada su R16 i R17 na istom atomu azota, oni obrazuju heterocikl koji ima između 3 i 7 člana prstena i opciono sadrže jedan ili dva heteroatoma izabrana od kiseonika, sumpora i azota pored uobičajenog atoma azota na kome se nalaze, pri čemu je moguće da pomenuti heterocikl bude supstituisan sa alkil grupom koja ima od 1 do 5 ugljenikovih atoma
ili -C00R18 grupu u kojoj R18 predstavlja alkil radikal koji ima od 1 do 5 ugljenikovih atoma;
X predstavlja atom kiseonika, atom sumpora ili atom azota koji je supstituisan sa R6 radikalom,
Y predstavlja atom kisenika, atom sumpora, ili atom azota supstituisan sa R15 radikalom. i
Z predstavlja ugljenikov ili azotov atom.
Između jedinjnja koja su naročito poželjna, mogu biti pomenuta, na primer, ona izabrana iz liste koja obuhvata: 1/- 2-hidroksi-N,N-dimetil-3-(2-{[(5-mctiHiiran-2-il)-(2-metiltetrahidroIuran-2-il)metil]amino}-3,4-dioksociklobut-l-enilamino)bcnzamid
21-2-hidroksi-jV,A<r->dimetil-3-(2-{[(5-metilfuran-2-il)-(tctrahidrotiofen-2-iI)metiljamino}-3,4-dioksociklobut-1 -enilamino)bcnzamid
3/- metil (S)-l-[2-fluoro-3-(2-{[(5-metiiruran-2-il)-(tetrahidrotiofen-2-il)metil|amino}-3.4-dioksocikclobut-l-enilamino)benzoil]pirolidin-2-karboksilat
4/- izopropil (S)-l-[2-lfuoro-3-(2-{[(5-mctilfuran-2-il)-(tetrahidrotiofcn-2-il)metil]amino}-3,4-dioksociklobut-l-enilamino)benzoil]pirolidin-2-karboksilat
51-etil (S)-l-[2-lfuoro-3-(2-{[(5-metilfuran-2-iI)-(tetrahidrotioien-2-il)metir|amino}-3,4-đioksociklobut-l-enilamino)benzoil]pirolidin-2-karboksilat
61-metil (R)-l-[2-hidroksi-3-(2-{[(5-metilfuran-2-il)-(tetrahidrotiofen-2-il)mctil]amino}-3,4-dioksociklobut-l-enilamino)bcnzoiljpirolidin-2-karboksiiat
II-metil (S)-l-[2-hidroksi-3-(2-{[(5-metilfuran-2-il)-(tetrahidrotiofen-2-il)metilJamino}-3.4-dioksociklobut-l-enilamino)benzoil]pirolidin-2-karboksilat
8/- 2-hidroksi-N-metil-3-(2-{[(S)-(5-metiIfuran-2-il)tetrahidrotiofen-2-ilmetil|amino}-3,4-dioksociklobut-l-enilamino)-N-(2,2,2-tritluoroetil)benzamid
91-metil {[2-hidroksi-3-(2-{[(5-metilfuran-2-il)-(tetrahidrotiofen-2-il)rnetil]amino}-3.4-dioksociklobut-1-eni lamino)benzoil]metilamino} acetat
10/- 6-hloro-2-hidroksi-N,N-dimctil-3-{2-{|(5-mctilfuran-2-il)-(telrahidrotiofen-2-il)metil]amino}-3,4-dioksociklobut-l-enilamino)benzensulfonamiđ
11/- 2-hidroksi-N,N-dimetil-3-(2- {[(R)-(5-metilfuran-2-il)letrahidro-furan-2-ilmelil]amino}-3,4-dioksociklobut-l-cniIamino)benzamid
12/- 2-hidroksi-N,N-dimetil-3-(2-{[(S)-(5-metilm^ 3,4-dioksociklobut-l-enilamino)benzamid
15/ metil (S)-l-f2-fluoro-3-(2-{[(5-mctilfuran-2-il)-(tetrahidrotiofen-2-il)mctiriamino}-3,4-dioksociklobut-l-enilamino)benzoil]pirolidin-2-karboksilat
18/ (-)-2-hidroksi-N-metil-3-(2-{[(S)-(5-melilfuran-2-il)-(tetrahidrotiofcn-2-il)metillaminoi-3,4-đioksociklobut-l-enilamino)-N-(2,2,2-lrifluoroctil)benzamid
19/ metil (-)-{[2-hidroksi-3-(2-{[(S)-(5-metiiruran-2-il)-(tetrahidrotioferi-2-iI)metil]amino}-3,4-dioksociklobut-l-enilamino)benzoil]metilamino}acetat
20/ metil (-)-l-[2-hidroksi-3-(2-{[((S)-5-mctilfuran-2-il)-(tetrahidrotiofen-2-il)metil]aminoj-3,4-dioksociklobut-l-enilamino)benzoil]pirolidin-2-(R)-karboksilat
21/ (-)-6-hloro-2-hidroksi-N,N-dimetil-3-(2-{f((S)-5-metilfuran-2-il)-(tetrahidrotiofen-2-il)metil]amino}-3,4-dioksociklobut-l-enilamino)benzamid
22/ (-)-3-[4-hloro-2-hiđroksi-3-(4-metilpiperazin-l -sulfonil)fenilamino]-4-} [(5-metilfuran-2-il)-(tetrahidrotiofen-2-il)metil]amino}ciklobut-3-cn-l,2-diori.
Drugi predmet prema pronalasku odnosi se na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži efikasnu količinu jedinjenja koje odgovara opštoj formuli (I), ili farmaceutski prihvatljivu so pomenutog jedinjenja kao što je gore opisano, u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračem ili nosačem.
Treći predmet prema pronalasku odnosi se na jedinjenja koja odgovaraju opštoj formuli (I), i takođe njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvate ili hidratc, ili takođe na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži efikasnu količinu jedinjenja koje odgovara opštoj formuli (I), ili jednoj od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili jednom od njegovih farmaceutski prihvatljivih solvata ili hidrata za upotrebu kao lek.
Četvrti predmet prema pronalasku odnosi se na jedinjenja koja odgovaraju opštoj formuli (1), i takođe na njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvate ili hidrate ili takođe na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži efikasnu količinu jedinjenja koje odgovara opštoj formuli (I), ili jednu od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili jedan od njegovih farmaceutski prihvatljivih solvata ili hidrata, za upotrebu u lečenju bolesti u kojima posreduju a-hemokini.
Peti predmet prema pronalasku se odnosi na postupak lečenja bolesti u kojima posreduju a-hemokini u kome se koristi jedinjenje koje odgovara opštoj formuli (I), i takođe njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvati ili hidrati, ili takođe farmaceutska kompozicija koja sadrži efikasnu količinu jedinjenja koje odgovara opštoj lbmrmuli (I), ili jednu od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili jedan od njegovih farmaceutski prihvatljivih solvata ili hidrata.
Kao primeri bolesti u kojima posreduju a-hemokini, mogu se pomenuti neutrofilne dermatoze, naročito psorijaza, atopijski dermatitis, akne, rozacea, astma, hronične obstruktivne bolesti pluća, respiratorne bolesti kod odraslih, artritis, inflamatornc bolesti creva, Kronova bolest, odbacivanje transplanta, cistična fibroza i kanceri kože.
Izraz "neutrofilna dermatoza" označava u najširem smislu, Svitov sindrom, "hidradenitis žlezda sa spoljnjim lučenjem", SAPHO sindrom, Snedon-Vilkinsonov sindrom, gangrenozna pioderma, ervthcma elevatum duitinum, psorijaza, obična psorijaza, pustularna psorijaza, palmoplantarna pustuloza, egzantematozna pustuloza (AGBP), pustuloza sa vaskulitisom, infantilna akropustuloza, Behčetova bolest, i takođe izvesne bulozne bolesti kao što su herpes koji je razvijen u obliku dermatitisa, ncutofilnih IgA dermatoza, intraepidermalnih IgA pustuloza, buloznog pemfigoida, IgA pemfigusa, vaskulitisa, Leroj Reiter Fielngerovog sindroma, pustuloza koze glave, akrodermatitis continua prema I lalopou i dermatoze u vezi sa angioimunoblastnom limfađenopalijom, sa dezmijelopoiezom izazvanom ciklofosfamidom. sa p-ANCA antitelima.
U poželjnom izvođenju prema pronalasku, gore pomenuto jedinjenje ili farmaceutska kompozicija su korišćeni u lečenju bolesti kože kao što su neutrofilne dermatoze, naročito psorijaze, atopijski dermatititis, akne i rozacea .
Još jedan aspekt pronalaska odnosi se na upotrebu jedinjenja koje odgovara opštoj formuli (I), i takođe na njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvate ili hidrate, ili još na upotrebu farmaceutske kompozicije koja sadrži efikasnu količinu jedinjenja koje odgovara opštoj formuli (I), ili jednu od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili jednan od njegovih farmaceutsko prihvatljivih solvata i hidrata, za dobijanje leka za lečenje bolesti iz grupe koju čine neutrofilna dermatoza, naročito psorijaza, atopijski dermatitis, akne, rozacea, astma. hroničnc obstruktivne bolesti pluća, respiratorne bolesti kod odraslih, artritis, inflamatrone bolesti creva, Kronova bolest i kanceri kože.
Kompozicije opšte formule (I) prema prikazanom pronalasku su dobijene na osnovu jednog ili više dole opisanih sintetskih puteva ili na osnovu različitih dole datih primera dobijanja koji nisu ograničavajući.
Opšti sintetski put za dobijanje jedinjenja formule (III) je prikazan na Šemi 1. Sekvencijalni . treatman alkil skvarinskog intcrmcdijera (A) sa aminima R'2-NH2i R'3-NH2daje jedinjenje formule (III). U formuli (A), R<1>! je Ci-Cf, alkil, poželjno metil ili etil. Reakcija je izvedena u inertnom polarnom rastvaraču (ili u smeši rastvarača), kao što je etanol, metanol. dimetil sulfoksid, dimetilformamiđ ili acetonitril. Amini R'2-NH2i R'3-NH2mogu biti korišćeni kao slobodne baze ili u obliku soli. Reakcije mogu biti izvedene u prisustvu pogodnih baza. kao što su trietilamin, diizopropilctilamin, natrijum karbonat ili kalijum karbonat i na 25°C ili poželjno na višim temperaturama 50-80°C. Reakcione vreme je generalno između 1 sat i 72 sata da bi konverzija bila kompletna.
Amini R'3-NH2formule (IX) su pripremljeni prema šemi 2 od komercijalnih reagenasa pomoću postupka dobro poznatih osobama iz struke, ospisanim u organskim priručnicima za sinteze, na primer "Comprchensive Organic Functional Group Transformation" Vol. 1-7 A.R.Katritzky, O. Meth-Cohn, C.W.Rees, Pergamon Press, 1998.
Primarni alkoholi (IV) fu kojima X i R imaju ista značenja kao X i R5 gore respektivno za jedinjenja opšte formule (I)] su oksidovani u aldehide formule (V) pod Svernovim uslovima (Mancuso, A. J.; Iluang, S.-L.; Swern, D. (1978). "Oxidation of long-chain and relatcd alcohols to carbonyls by dimethyl sulfoxide "activated" by oxalyl chloride"./. Org. Chem. 43(12), 2480-2482) ili sa piridijum hlorohromatom.
AIdchiđ formule (V) je sukcesivno tretiran sa ari! ili heteroaril Grinjarovim reagensom ili sa litijumskim derivatom da bi se dobio sekundarni alkohol formule (VI). Odgovarajući azidi (VII) su pripremljeni iz alkohola (VI) ili njihovim konvertovanjem u mezilate (VIII) koji su naknadno tretirani sa metalnim azidima (na primer natrijum azidom), ili njihovim direktnim konvertovanjem u azid posle tretmana sa difenilfosforil azidom (DPPA). Azid (VII) je na kraju redukovan do odgovarajućeg amina (IX) sa vođonikom u prisustvu različitih katalizatora (na primer, paladijuma na aktivnom uglju) ili tretiranjem sa trifenilfbsfinom, a zatim hidrolizom imidofosforanskih intermedijera (Gololobov, Y. G. (1981), "Sixty ycars of staudinger reaction",Tetruhedron37 (3), 437).
Alternativno, primarni amini R'3-NH2formule (IX) mogu biti pripremljeni prema šemi 3 iz komercijalnih kiselina (X) [u kojima X i R imaju isto značenje kao gore X i R5 respektivno za jedinjenja opšte formule (I)|, njihovim konvertovanjem u Vienrebove amine (XI) (Nahm, S.: Weinreb, S. M. (1981), "N-methoxy-n-methylamides as effective acylating agents",Tetruhedron Leiters 22,3815), koji, posle reakcije sa aril ili heteroaril Grinjarovim reagensima ili sa aril ili heteroaril litijumskim derivatima daju ketone (XII) koji mogu biti redukovani u sekundarne alkohole (VI).
Sledeći korake opisane na šemi 2, alkohol (VI) je opciono konvertovan u amin R'3-NII2formule (IX).
Hiralni primarni amin R'3-NIl2koji ima strukturu (XV) može takođe biti pripremljen prema šemi 4 kondenzovanjem enantiomerno čistog 2-metil-2-propansulfinamida( lerc-butanesulfinamida, Elman's sulfinamiđe: Liu, G. et al.J. Am. Soc. Chem,1997,119.9913) sa aldehidom (IV) pod blagim uslovima. Ova reakcija daje/trc-butansulfinil imini (XIII).terc-Butansulfinil grupa aktivira imine za adiciju Grinjarovih reagenasa i služi kao važna hiralna dirigujuća grupa za dobijanje proizvoda (XIV) sa visokom dijastereoselektivnošću. Skidanje zaštite sa/erc-butansulfinil grupe pod blago kiselim uslovima daje hiralne amine (XV).
Amidni derivati 3-aminosalicilne kiseline formule (XVIII) su dobijeni prema šemi 5a/ iz 3-nitrosalicilne kiseline (XVI) pomoću standardnih uslova peptidnog kuplovanja( Rečeni
development of peptide coupling reagents in orgemic synthesis Tetrahedron, Valume 60( 1 J),
2447- 2467, Han, S.- Y. ;Kim, Y.- A. ),a zatim redukcijom nitro grupe u amino grupu sa vodonikom u prisustvu odgovarajućeg katalizatora (na primer, paladijuma na aktivnom uglju). Derivat (XVIII) zatim reaguje sa komercijalnim dimetoksiskvaratom ili dietoksiskvaratom da bi se dobio intermeđijer (XIX), koji je konvertovan u jedinjenje (XX) posle reakcije sa primernim aminom R'3-NH2.
Alternativno, kuplovanje 3-aminosalicilne kiseline (XXI) sa komercijalnim dimetoksiskvaratom ili dietoksiskvaratom daje, prema šemi 5b/, intermedijerni kiselinski derivat (XXII) koji, posle reakcije sa primarnim aminom R'3-NHt, može dati jedinjenje (XXIII). Poslednji može biti, na kraju, korišćen u reakciji peptidnog kuplovanja sa aminom formule RaRbNII da se dobije jedinjenje formule (XX).
Kao primeri, sledeća jedinjenja koja odgovaraju opštoj formuli (I) prikazanog pronalaska su dobijena prema jednoj od gore prikazanih šema.
PRIMER 1
Pobijanje 2- hidroksi- IN. N- dimetil- 3- f2-(| f5- metil- furan- 2- il)- f2- mctit- tetrahidrofuran- 2-
inmctinaminoi- 3, 4- diokso- ciklobut- l- enilamino) bcnzamida
Korak 1:
( 2- Metil- tetrahidrofuran- 2- U) metanol
19,94 g (0,145 mol, 1 ekv.) 2-metiltetrahidrofuran-2-karboksilne kiseline (komercijalni
proizvod) kao 95% rastvor u 100 ml dietil etra je dodat u kapima u suspenziju, ohlađenu na 10°C, od 16,6 g (0,438 mol, 3 ekv.) litijum aluminijum hidridau 100 ml dietil etra. Reakcioni medijum je mešan na temperaturi okoline u toku 24 sata. Reakcioni medijum je ohlađen i voda je dodata u kapima, a zatim zasićeni rastvor amonijum hlorida. Medijum je ekstrahovan sa dietil etrom. Organske faze su spojene, isprane sa vodom, osušene iznad magnezijum sulfata, proceđene i uparene. Dobijeno je 14,45 g (2-metil-tetrahidrofuran-2-il)metanola. Prinos = 86%. TLC/Si02: CH2Cl2/MeOH (95/5), razvijanje sa KMn04.
Korak 2:
2- Metil- tetrah idrofuran- 2- karhaldehid
Rastvor 14,44 g (0,124 mol, 1 ek.) (2-metil-telrahidrofuran-2-il)metanola u 140 ml dihlorometana je dođato u kapima u smešu 43,0 g (0,20 mol, 1,6 ekv.) piridinijum hlorohromata u 400 ml dihlorometana. Dodato je 15 g celita i reakcioni medijum je mešan na temperaturi okoline u toku 7 sati. Reakcioni medijum je proceđen na 280 g silicijum dioksida i eluiran sa dihlorometanom (4,5 I). Dobijeno je 6,0 g 2-metil-letrahidrofuran-2-karbafedhida . u obliku žute točnosti (1. frakcija na 77%). Dobijeno je 8,4 g of 2-metil-tetrahidrofuran-2-karbaldehida u obliku narandžaste tečnosti (2. frakcija na 54%). Prinos = 65%. TLC/Si02: heptan/EtOAc (40/60), razvijanje sa KMnO,(.
Korak 3:
( 5- Metil- furan- 2- i!)( 2- metiltetrahidrofuran- 2- il) metanol
24 ml (60 mmol, 1,5 ekv.) 2,5 M rastvora n-butillitijuma u heksanu je dodato u kapima u rastvor 5,0 g (60 mmol, 1,5 ekv.) 2-melilfurana u 100 ml tetrahidrofurana ohlađenog na - 70°C. Reakcioni medijum je mešan i omogućeno je da dođe do temperature okoline u toku 2 sata. Reakcioni medijum je ohlađen na -70°C i zatim je dodato 6,0 g (40 mmol, 1 ekv.) 77% 2-metil-tetrahiđrofuran-24<:arbaldehida. Reakciona smeša je mešana na temperaturi okoline u toku 3 sata. Reakcioni medijum je tretiran sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovan sa etil acetatom. Organske faze su spojene, isprane sa zasićenim rastvorom natrijum hlroda, proceđene preko magnezijum sulfata i uparene. Dobijeno je 5,21 g (5-metilfuran-2-il)-(2-metiltetrahidrofuran-2-il)metanola. Prinos = 66%. TEC/Si02: heptan/EtOAc (60/40), razvijanje sa KMnO,t.
Korak 4:
2-[ Azido-( 2- metHtetrahidrofuran- 2- il) metilj- 5- meiU- fiiran
8,77 g (31,8 mmol. 1,2 ekv.) difenilfosforil azid je dodat u kapima u rastvor 5,21 g (26,5 mmol, 1 ekv.) (5-metil-furan-2-il)-(2-metil-tetrahidrofuran-2-il)metanola u 90 ml toluena. Reakcioni medijum jc ohlađen na 0°C i zatim u kapima je dodato 4,75 ml (31,8 mmol, 1.2 ekv.) l,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-ena. Reakcioni medijum jc mešan na temperaturi okoline u toku 41 sali. Reakcioni medijum (heterogeni) je tretiran sa vodom i sa etil acetatom i zatim je odvojen taloženjem. Organska faza je isprana sa 1 N hlorovođoničnom kiselinom, osušena iznad magenezijum sulfata, proceđena i uparena. Ostatak je hromatografisan na HP silika gelu (kolona puriFlash IR50SI-200G, Spot II) eluirana sa heptan/etil acetatom (95/5). Dobijeno je 2,15 g of 2-[azido-(2-metiI-tetrahidrofuran-2-il)metilj-5-metilfurana. Prinos 37%.TLC/Si02:heptan/EtOAc (80/20), razvijeno sa KMn04.
Korak 5:
C-( 5- MetU- furan- 2- il)- C-( 2- metil- tetrahidrofuran- 2Al) metUamin
Rastvor 2,51 g (9,7 mmol, 1 ekv.) 2-[azido-(2-metiltetrahidroruran-2-ii)metil]-5-metilfurana u 45 ml etanola je mešan na atmosferskom pritisku vodonika u prisustvu 323 mg (15% u odnosu na masu) 10% paladijuma na ugljeniku (Pd/C) u toku 16 sati. Reakcioni medijum je proceđen i filtrat je uparen. Dobijeno je 1,82 g C-(5-metil-furan-2-il)-C-(2-metiltetrahidrofuran-2-il)metilamina. Prinos = 96%. TLC/SiO?: heptan/EtOAc (60/40), razvijanje sa KMn04.
Korak 6:
2- Hidroksi- N, N- dimetU- 3- nitro- benzamid
42,9 ml (0.50 mol, 3 ekv.) oksalil hlorida je dodato u kapima u supsenziju 30 g (0,16 mol, 1 ekv.) 3-nitrosalicilne kiseline u 1200 ml dihlorometana. Dodato je 30 kapi N.N-đimetilformamida (oslobođena je velika količina gasa, adaptacija sistema za hvatanje toksičnih para ugljen monoksida). Reakcioni medijum jc mešan na temperaturi okoline u toku 24 sata. Reakcioni medijum je ohlađen na 0-5°C i zatim je dodato 246 ml (0,49 mol, 3 ekv.) 2 N rastvora dimetilamina u tetrahidrofuranu. Reakcioni medijum je mešan na temperaturi okoline u toku 2 dana. Reakcioni medijum je koncentrovan do suvog i ostatak je rastvoren u 300 ml 1 N natrijum hidroksida. Vodeni rastvor (crven) je ekstrahovan 3 puta sa 300 ml dihlorometana. Vodena faza je ohlađena u kupatilu voda-led, i prilagođen je pH na 2 sa približno 50 ml 6 N hlorovodoničnc kiseline. Smeša (koja je postala žuta) je ekstahovana 3 puta sa 300 ml dihlorometana. Organske faze su spojene, isprane dva puta sa 250 ml vode i zatim jednom sa 250 ml zasićenog rastvora natrijum hlorida, osušene iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparene. Dobijeno jc 33,5 g 2-hidroksi-N,N-dimetil-3-nitro-bcnzamida u obliku žute čvrste supstance kao pamuk. Prinos = 97%.
Korak 7:
3- Amino- 2- hidroksi- N, N- dimetil- benzamid
Rastvor 33,5 g 2-hidroksi-N,N-dimetil-3-nitrobenzamida u 600 ml etanola je dodato u suspenziju 3,35 g Pd/C 10% u 70 ml etanola. Reakcioni medijum je mešan pod 2 bara vodonika u toku noći. TLC i HPLC kontrola (t=0.66 M+181). Reakcioni medijum je proceđen preko celita i filtrat je uparen. Dobijeno je 29 g of 3-amino-2-hidroksi-N,N-dimetilbenzamida u obliku uljaste braon čvrste supstance. Prinos = 100%).
Korak 8:
3~( 2- Etoksi- 3, 4- diokso- cikIobut- I- enilammo)- 2- hidroksi- N, N- dime
Pod azotom i na temperaturi okoline, dodato je 39,7 g dietoksiskvarata (u toku 15 minuta) u rastvor 28 g 3-amino-2-hidroksi-N,N-dimetil-benzamida u 840 ml etanola ohlađenog na 0°C. Reakcioni medijum jc mešan u toku 2 sata na 0°C i 48 sati na temperaturi okoline. Dodato je 700 ml etanola (koji povećava taloženje očekivanog proizvoda). Čvrsta supstanca je proceđenja, isprana na temperaturi okoline i osušena. Dobijeno je 36,9 g of 3-(2-etoksi-3,4-đioksociklobut-l-enilamino)-2~hidroksi-N,N-đimetil-benzamida u obliku lake braon zelene čvrste supstance. Prinos = 78%.
Step 9:
2- Hidroksi- N, N- dimetiI- 3-( 2-{ f( 5- metiIfuran- 2- i0-( 2- metifa^
it) metil] amino}- 3, 4- dioksociklobut- l- enUamino) benzamid ( dijastereoizomeri l / 2)
1,82 g (9,3 mmol, 1,5 ekv.) C-(5-metilfuran-2-il)-C-(2-metiltetrahidrofuran-2-il)mctilamin je dodat u 1,89 g (6,2 mmol, 1 ekv.) 3-(2-etoksi-3,4-diokso-ciklobut-l-enilamino)-2-hidroksi-N,N-dimetilbenzamid rastvoren na toplom u 100 ml metanola. Reakcioni medijum jc zagrejan na 60°C u toku tri i po sala. Metanol je uparen i ostatak je hromatograf]san na silika gelu (kolona puriFlash IR50SI-200G, Spot II) eluiranom sa dihlorometan/metanolom ■
(gradijentom).
Dijastereoizomer 1, 1,00 g 2-hidroksi-N.N-dimetil-3-(2-{[(5-metil-furan-2-il)-(2-metiltetrahidrofuran-2-il)metil]amino}-3,4-điokso-ciklobut-l-enilamino)benzamida jc dobijen u obliku bež čvrste supstance (Tt = 127-129°C). LC/MS: 98,41% [453].
'H NMR (DMSO, 400 MI Iz): 1.22 (s, 3H); 1.57-1.62 (m, IH); 1.67-1.74 (m, IH); 1.82-1.89 (m, IH); 1.95-1.99 (m, IH); 2.28 (s, 3H); 2.94 (s, 611); 3.6 (q, J = 6.7 Hz, IH); 3.8 (q, J - 7.5 Hz, IH); 5.3 (d, J = 10 Hz, III); 6.06 (d, J - 3.0 Hz, IH), 6.25 (dd, J = 3.0 Hz, III): 6.87 (m, 2H); 7.76 (dd, J = 6.7 Hz, IH); 8.93 (d, J = 10.0 Hz, IH); 9.56 (s, IH); 9.92 (s. IH). Dijastereoizomer 2, Dobijeno je 1,03 g 2-hidroksi-N,N-dimetil-3-(2-{[(5-metil-furan-2-il)-(2-metil-letrahidrofuran-2-il)metil]amino}-3,4-diokso-ciklobut-l -enilamino)bcnzamida. (Tt I27-129°C), LC/MS: 97,76% [453].
'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.16 (s, 3H); 1.65-1.70 (m, IH); 1.84-1.98 (m. 311); 2.28 (s. 3H); 2.94 (s, 6H); 3.76-3.80 (m, 211); 5.3 (d, .1 = 9.9 Hz, IH); 6.06 (dd, J 2.9 Hz, IH), 6.28 (d, J = 3.0 Hz, IH); 6.85-6.91 (m. 2H); 7.75 (dd, J - 6.9 Hz, IH); 8.85 (d, J = 10.0 Hz, IH); 9.54 (s, IH); 9.95 (s, 111).
2- Hidroksi- N, N- dimetU- 3-( 2-{[( 5- metil- furan- 2- tt)-( 2- metU^
il) metU] amino}- 3, 4- diokso- ciklobut- l- enUamino) benzamid ( enantiomeri l i 2
dijastereoizomera 2)
Odvajanje dijasteroizomera 2 na enantiomere 1 i 2 je izvedeno na hiralnoj koloni CIIIRALCEL<R>OD-H 5 um - 250 x 4,6 mm; mobilna faza: ugljen đioksid/metanoi (80/20), protok 120 ml/min.
Enantiomer 1 dijasteroizomera 2: retenciono vreme 3,91 min.
Enantiomer 2 dijasteroizomera 2: retenciono vreme 5,08 min.
PRIMER 2: Pobijanje 2- hidroksi-/ X/ V- dimetiU3-( 2- U( 5- metil- furan- 2- il)- ftetrahidro- tiofcn- 2-
il) metillamino}- 3, 4- diokso- ciklobut- l- enilaniino) benzamida
Korak 1:
Metoksi- metil- tetrahidro- tiofen- 2- karboksilamid
32,0 ml (0,44 mol; 1,27 ekv.) tionil hlorida je dodato u kapima, na temperaturi okoline, u toku 15 minuta, u rastvor 46,0 g (0,35 mol; 1,0 ekv.) tetrahiđro-tiofen-2-karboksilnc kiseline (komercijalni proizvod) u 200 ml dihlorometana. Reakcioni medijum je mešan na temperaturi okoline u toku 3 sata do prestanka razvijanja gasa. Dihlorometan i višak tionik hlorida je uparen pod vakumom i ostatak je ponovo uparen tri puta sa 100 ml toluena. Dobijeni kiselinski hlorid je rastvoren u 200 ml dihlorometana, i dodato je 37,34 g (0,38 mol; 1,1 ekv.) N.O-dimetilhidroksilarnin hidrohlorida. Reakcioni medijum je ohlađen na -10°C i smeša 116 ml (0,84 mol; 2,4 ekv.) trietilamina u 100 ml dihlorometana je dodata u kapima u toku jednog sata (dok je održavana temperatura ispod 5°C). Posle dodavanja, reakcioni medijum je mešan na temperaturi okoline u toku jednog sata i zatim jc ispran sa 250 ml 1 M rastvora vodene hlorovodonične kiseline. Vođena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom. Organske faze su
spojene, isprane sa 200 ml 1 M vodenog rastvora natrijumhidrogen fosfata, osušene iznad anhidrovanog magenzijum sulfata, proceđene i uparene. Dobijeno je 51,0 g meloksi-metil-tetrahidro-tiofen-2-karboksilamida u obliku narandžastog ulja. Prinos - 84%.
Korak 2:
( 5- Metil- furan- 2- U)-( tetrahidro- tiofen- 2- il) metanon
176 ml (440,8 mmol; 1,50 ekv.) 2,5 MM-butillitijuma u heksanu je dodato u kapima u rastvor 39,8 ml (440,8 mmol; 1,50 ekv.) 2-metilfurana u 1 1 tetrahidrofurana ohlađen na -78°C. Omogućeno je da smeša dođe do temperature okoline u toku 2 sata i zatim je ohlađena na -78°C. Rastvor 51,00 g (291 mmol; 1,00 ekv.) metoksi-meti-ltetrahidro-tiofen-2-karboksilamid u 400 ml tetrahidrofurana je dodat i reakciona smeša je ostavljena na 0°C u toku 2 sata. Reakcioni medijum je razblažen sa 500 ml etil acetata i zatim je ispran sa 1 1 1 N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Vodena faze je odvojena i ekstrahovana sa 500 ml etil acetata. Spojene su organske faze, isprane sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. osušene iznad magnezijum sulfata, proceđene i uparene. Dobijeno braon ulje je proceđeno na silicijum dioksidu (eluent; 90/10 heptan/EtOAc). Dobijeno je 49,67 g (5-metil-furan-2-il)-(tetrahidro-tiofen-2-il)metanona. Prinos - 87%.
Korak 3:
( 5- Metil- fiiran- 2- it)-( tetrahidro- tiofen- 2- it) metano!
6,69 g (0,18 mol; 1,20 ekv.) natrijum borohidrida je dodato u malim porcijama u rastvor 30,24
g (0,15 mol; 1,0 ekv.) (5-metiI-furan-2-il)-(tetrahidro-tiofen-2-il)metanona u 300 ml tetrahidro-furana i 50 ml metanola ohlađenog na 0°C. Reakcioni medijum je bio mešan na temperaturi okoline u toku 3 sata. Reakcioni medijum je sipan u 400 ml etil acetata i zatim je dodato 200 ml vode. Vodena faza jc ekstrahovana sa etil acetatom i zatim su organske faze spojene, isprane sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušene izanad anhidrovanog magenzijum sulfata, proceđene i uparene. Dobijeno je 30,22 g of (5-metil-furan-2-il)-(tetrahidro-tiofen-2-il)metanola. Kvantitativni prinos.
Korak 4:
2-[ Azido-( tetrahidro- tiofen- 2- il) metil]- 5- metU- furan
39,3 ml (0,18 mol; 1,2 ekv.) difenilfosforil azida i zatim 27,3 ml (0,18 mol; 1,2 ekv.) 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-ena je dodalo u kapima u rastvor 30,21 g (0,15 mol; 1,0 ekv.) (5-metil-furan~2-iI)-(tetrahidro-tiofen-2-il)metanola u 350 ml toluena ohlađenog u 0°C.
Omogućeno je da se temperatura smeše polako podigne do temperature okoline i zatim jc mešana u toku 2 dana. Reakcioni medijum je tretiran sa vodom i ekstrahovan sa etil acetatom. Organske faze su sakupljene, isprane sa 1 M rastvorom natrijum hidrogen fosfata, osušene iznad magenzijum sulfata, proceđene i uparene. Ostatak je hromatografisan na silika gelu (kolonan puriFlash IR-50SI/800G, puriFlash) cluiran sa heptan/etil acetatom (95/5). Dobijeno jc 26,95 g 2-faziđo-(tetrahidro-tiofen-2-iI)metil]-5-metil-furana (smeša 2 dijastereoizomera). Prinos - 79%.
Korak 5:
C-( 5- MetU- furan- 2- tt)- C-( tetrahidro- tiofen- 2- il) metilamin
Rastvor 26,95 g (0,12 mol, 1,0 ekv.) 2-[azido-(tctrahidrotiofen-2-il)mctil]-5-metilfurana u 540 ml etanola i u prisustvu 6,74 g (25% u odnosu na masu) 10% Pd/C je mešan na temperaturi okoline pri atmosferskom pritisku vodonika u toku 2 dana. Reakcioni medijum je proceđen i filtrat je uparen. Ostatak jc hromatografisan na silika gelu (kolona puriFlash IR-50SI-STD/800G, puriFlash) i eluiran sa dihloromctan/etil acetat (gradijentom).
Dijastereoizomer 1: Dobijeno je 5,52 g C-f(R)-C-(5-metil-furan-2-il)-C-tctrahidro-tiofen-2-iljmetilamina. Prinos = 22%.
Dijastereoizomer 2: Dobijeno je 13,30 g C-[(R)-C-(5-metiI-furan-2-il)-C-telrahidro-tiofcn-2-iljmctilamina. Prinos = 54%.
Koraci 6 do 8:
Na način analogan PR1MERU 1 (koraci 6 do 8). dobijen je 3-(2-etoksi-3,4-điokso-ciklobut-l-enilamino^-hidroksi-AfN-đimetilbenzamid.
Korak 9:2- Hidroksi- N, N- dimetil- 3-( 2-{[( 5- metil- furan- 2- U)-( tetrahid^
diokso- ciklobut- l- enUamino) benzamid ( dijastereoizomer 1)
Smeša 694 mg (2,28 mmol; 1,0 ekv.) 3-(2-etoksi-3,4-diokso-ciklobul-l-enilamino)-2-hidroksi-A/jV-dimetil-benzamida i 540 mg (2,74 mmol; 1.2 ekv.) C-(5-metil-furan-2-il)-C-(tctrahidro-tiofen-2-il)metilamina (dijastereoizomer I) u rastvoru u 20 ml metanola je mešana na temperaturi okoline u toku 4 dana. Nerastvorni materijal je proceđen i osušen pod vakumom na 50°C. Dobijeno je 560 mg 2-hidroksi-M/V-dimetil-3-(2-{[(5-metil-furan-2-il)-(tctrahidro-tiofen-2-il)metil]amino}-3,4-diokso-ciklobut-l-enilamino)benzamida
(dijastereoizomer 1). Prinos = 54%.
'H NMR (DMS0-d6, 400 MHz): 1.63-1.68 (m, IH), 1.88-1.92 (m, IH), 1.98-2.04 (m, 211), 2.26 (s, 3H), 2.81 (t, J = 5.9 Hz, 211), 2.94 (s. 611), 3.97 (q, J = 6.6 Hz, III), 5.41 (q, J = 6.8-2.7 Hz, IH), 6.06 (dd, J = 0.9-3.0 Hz, IH), 6.26 (d, J = 3.1 Hz, IH), 6.86-6.91 (m, 2H). 7.75 (dd, J = 2.6-7.0 Hz, IH), 8.82 (d, J = 9.6 I Iz, IH). 9.51 (s, IH), 9.94 (s, IH).
2- Hidroksi- N, N- dimetU- 3-( 2-{ f( 5- metU- furan- 2- il)-( tetrah^
diokso- cikfobut- l- enilamino) henzamid ( dijastereoizomer 2)
Smeša 1,29 g (4,22 mmol; 1.0 ekv.) 3-(2-etoksi-3,4-diokso-ciklobut-l-enilamino)-2-hidroksi-A/iV-dimetil-benzamida i 1,0 g (5,07 mmol; 1,2 ekv.) C-(5-metil-furan-2-il)-C-(tctrahiđro-tiofen-2-il)metilamina (dijastereoizomera 2) u rastvoru u 40 ml metanola je mešana na temperaturi okoline u toku dva i po dana. Ncrastvorni materijal je proceđen i osušen pod vakumom na 45°C. Dobijeno je 1,48 g 2-hidroksi-A<f>,A<f->dimetil-3-(2-{[(5-metil-furan-2-il)-(tetrahidro-tiofcn-2-il)metil]amino}-3,4-diokso-ciklobut-l-cnilamino)benzamida
(dijastereoizomer 2). Prinos = 77%.
'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.82-1.86 (m, 211), 1.90-1.93 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.75-2.84 (m, 2H), 2.93 (s, 6H), 3.86 (m, IH), 5.2 (t, J = 9.7 Hz, III), 6.06 (dd..1 = 1.0-3.0 Hz, IH). 6.30 (d, J = 3.1 Hz. 1II), 6.84-6.90 (m, 2H), 7.79 (dd, J - 2.3-7.2 Hz, IH), 8.77 (d, J = 9.6 Hz, IH), 9.34 (s, IH), 9.94 (s, IH).
2- Hidroksi- N, N- dimetil- 3-( 2-{[( 5- metil- furan- 2- il)-( tetrahidro- tty
diokso- ciklobut- I- enitamino) benzamid ( enantiomeri 1 i 2)
Odvajanje dijastereoizomera I u enantiomere je izvedno na hiralnoj koloni CHIRALPACKR IC um; mobilna faza: ugljen dioksid/etanol (100/0,5), brzina protoka 120 ml/min. Enantiomer 1 dijasteroizomera I: retenciono vreme na 6,1 min.
Enantiomer 2 dijasteroizomera 1: retenciono vreme na 8,0 min.
2- Hidroksi- N, N- dimetil- 3-( 2-{ f( 5- metil- faran- 2- i/)-( tetrahidro- tio^
diokso- ciklobut- l- enilamino) benzamid ( enantiomeri I i 2)
Odvajanje dijasteroizomera 2 u enantiomere je izvedeno na hiralnoj CHIRALPACKR ADI I 5 pm; mobilna faza: heptan/ctanol (60/40), brzina protoka 42,5 ml/min.
Enantiomer 1 dijasteroizomera 2: retenciono vreme na 3,6 min.
Enantiomer 2 dijasteroizomera 2: retenciono vreme na 4,7 min.
PRIMER 3
Pobijanje metil ( Sl- l- jl- fluoro^- fl- iKS- metil- furan- Z- iD- Ctetrahidro- tiofcn^-
iI) metil1amino}- 3, 4- diokso- ciklobut- l- enilamino) benzoillpirolidin- 2- karboksilata
Koraci 1 do 5:
Na način analogan PRIMERU 2 (koraci 1 do 5), dobijen je C-(5-metiI-furan-2-il)-C-(tetrahidro-tiofen-2-il)metilamin (dijastereoizomer 2).
Korak 6:
Metil ( S)- l-( 2- lfuoro- 3- nitro- henzoil) pirolidin- 2- karhoksilat
Smeša 18,51 g (0,10 mol; 1,0 ekv.) 2-fluoro-3-nitro-benzoeve kiseline i 100 ml tionil hlorida je refluktovana u toku 3 sata. Višak tionil hlorida je koncetrovan i ostatak je ponovo uparen dva puta sa toluenom. Dobijeni kiselinski hlorid je sakupljen sa 250 ml dihlorometana. Ovoj smeši, ohlađenoj na 0°C, dodato je 16,56 g (0,10 mol; 1,0 ekv.) L-prolin metil eslra hidrohlorida i zatim 30,50 ml (0,22 mol; 2,2 ekv.) trietilamina. Posle 30 minuta na 0°C i jedan sat na temperaturi okoline, reakcioni medijum je razblažen i ispran sa 250 ml 1 M vodenog rastvora hlorovodonične kiseline i zatim sa 250 ml vodenog rastvora zasićenog natrijum hidrogen karbonata. Organska faza je osušena u toku anhidrovanog magnezijum sulfata, proceđena i uparena. Dobijeno je 25,64 g metil (S)-l-(2-fluoro-3-nitrobenzoil)pirolidin-2-karboksilata. Prinos = 87%.
Korak 7:
Metil ( S)- l-( 3- amino- 2- fluoro- benzoil) pirolidin- 2- karboksilat
Rastvor 25,0 g (0,08 mol, 1.0 ekv.) metil (S)-l-(2-fluoro-3-nitro-benzoil)pirolidin-2-karboksilata u 250 ml mctanola u prisustvu 7,0 g (28% u odnosu na masu) 10% palađijuma na ugljeniku je mešano u atmosferi vodonika na temperaturi okoline u toku 4 dana. Reakcioni medijum je proceđen preko celita i ispran sa 100 ml metanola. Filtrat je uparen. Dobijeno jc 22,80 g metil (S)-l-(3-amino-2-fluoro-benzoil)pirolidin-2-karboksiIata u obliku svetlog ulja. Kvantitivni prinos.
Korak 8:
Metil ( S)- l- f2- fliwro- 3-( 2- metoksi- 3, 4- diokso- cikhbut- l- enilamino) hen^
karhoksilat
21,35 g (0,15 mol; 2,0 ekv.) 3,4-dimetoksi-3-ciklobuten-l,2-diona je dodato u rastvor 20,0 g (0,08 mol; 1,0 ekv.) metil (S)-l-(3-amino-2-fluoro-bcnzoil)piroliđin-2-karboksilata u 150 ml metanola. Reakcioni medijum je zagrejan na 50°C u toku 3 sata i koncentrovan. Ostatak jc eluiran sa kolača od silicijum dioksida (15 cm prečnika i visine 10 cm) sa 2 1 heptan/etil acetata (2/1), 2 I heptan/etil acetata (1/2) i 2 1 etil acetat/metanola (95/5). Dobijeno je 19 g proizvoda. Ovaj proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranom sa etil acetatom. Dobijeno je 15 g metil (S)-l-[2-fluoro-3-(2-metoksi-3,4-diokso-cikIobut-l-enilamino)benzoiI]pirolidin-2-karboksilata. Prinos = 53%.
Korak 9:
Metil ( S)- I-/ 2- jluoro- 3-( 2-{[( 5- metit- furan- 2- il)-( tetrahidro- tio^
diokso- ciklobut- l- enilamino) benzoiI] pirolidin- 2- karboksilat
Smeša 1,02 g (2,70 mmol; 1,0 ekv.) metil (S)-l-[2-fluoro-3-(2-mctoksi-3,4-diokso-ciklobut-l-enilamino)benzoil]pirolidin-2-karboksilata i 640 mg (3,24 mmol; 1,2 ekv.) C-(5-metil-furan-2-il)-C-(tetrahidro-tiofcn-2-il)metilamina (dijastereoizomer 2) u rastvoru u 25 ml metanoia je mešana na temperaturi okoline u toku tri i po dana. Reakcioni medijum jc uparen i ostatak je hromatografisan na silika gelu (kolona puriFlash IR-50S1/120G, Spot II) eluiran sa dihlorometan/etil acetatom (gradijentom). Dobijeno jc 1,01 g metil (S)-l-[2-fluoro-3-(2-{ [(5-metil-furan-2-il)-(tetrahidro-tiofen-2-il)metir]amino}-3,4-diokso-ciklobut-l-enilamino)benzoil]pirolidin-2-karboksilata (par enantiomera 1 i 2). Prinos = 69%.
'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.81-2.07 (m, 7H), 2.26 (s, 3H), 2.29 (m, IH), 2.75-2.84 (m, 2H), 3.35-3.38 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.86-3.90 (m, IH), 4.49-4.53 (m, 111), 5.17 (t, J - 9.5 Hz, IH), 6.07 (d, J = 2.9 Hz, IH), 6.33 (d, J = 3.1 Hz, IH), 7.02 (t, J = 6.6 Hz, IH), 7.26 (t, J = 7.9 Hz, IH), 8.05 (t, J = 7.9 Hz, IH), 7.56 (d, J = 9.6 Hz, IH), 9.64 (s, IH).
Korak 10:
Metil ( S)- I-[ 2- fluoro- 3-( 2-{[( 5- metil- furan- 24l)-( tetrahidrotiof^
diokso- ciklobut- l- enilamino) benzoil] pirolidin- 2- karboksilat ( enantiomer 1 i enantiomer 2)
Enantiomeri su odvojeni na koloni CHIRALPACK ADH 5 |im sa eluentom 85/15 ugljen dioksid / (etanol + 1% dietilamin), brzina protoka 120 ml/min.
Enantiomer 1: retenciono vrmene na 20,9 min.
Enantiomer 2: retenciono vrmene na 33,7 min.
PRIMER 4
Pobijanje izopropil fS)- l-[ 2- fluoro- 3-( 2-{[( 5- metil- furan- 2- ilHtetrahidro- tiofen- 2-
il) metillamino}- 3, 4- diokso- ciklobut- l- enilamino) benzoillpirolidio- 2- karboksilata
Koraci 1 do S:
Na način analogan PRIMERU 2 (koraci 1 do 5), dobijen je C-(5-metil-furan-2-il)-C-(tetrahidro-tiofen-2-il)metilamin (dijastereoizomer 2).
Korak. 6:
Izopropil ( S)- l-( 2- fluoro- 3- nitro- benzoil) pirolidin- 2- karboksilat
Smeša 1,50 g (8,10 mmol; 1,0 ekv.) 2-fluoro-3-nitro-benzoeve kiseline i 16 ml tionil hlorida je rcfluktovana u toku 3 sata. Višak tionil hlordia je zatim koncentrovan i ostatak je ponovo uparen dva puta sa toluenom. Dobijeni kiselinski hlorid je sakupljen sa 25 ml dihlorometana. 1,27 g (8.10 mmol; 1.0 ek.) izopropil (S)-pirolidin-2-karboksiIata je dodat u ovu smešu i ohlađeno na 0°C. Reakcioni medijum jc mešan na 0°C u toku 30 minuta i zatim na temperaturi okoline u toku 2 sata. Reakcioni medijum je razblažen i ispran sa 1 M rastvorom hlorovodonične kiseline (100 ml) i zatim sa zasićenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata (100 ml). Organska faza je osušena iznad MgS04, proceđena i uparena. Dobijeno je 2.12 g izopropil (S)-l-(2-fluoro-3-nitro-benzoil)pirolidin-2-karboksilata. Prinos = 81%.
Korak 7:
Izopropil ( S)- l-( 3- amino- 2- fluoro- benzoil) pirolidin- 2- karboksilat
Rastvor 2,12 g (6,55 mmol, 1,.0 ekv.) izopropil (S)-l-(2-fluoro-3-nitro-benzoil)pirolidin-2-karboksilata u 40 ml metanola u prisustvu 0,32 g (15% u odnosu na masu) 10% paladijuma na ugljeniku je mešano u atmosferi vodonika na temperaturi okoline u toku 16 sati. Reakcioni medijum je proceđen preko celita i koncentrovan do suvog. Dobijeno je 1,87 g izopropil (S)-l-(3-amino-2-fluoro-bcnzoil)pirolidin-2-karboksilala u obliku bezbojnog ulja. Prinos - 97%.
Korak 8:
Izopropil ( S)- l- f2- fluoro- 3-( 2- metoksi- 3, 4- diokso- ciklobut- I- enilamino) he
karboksilat
1,80 g (0,01 mol; 2,0 ekv.) 3,4-dimetoksi-3-ciklobuten-l,2-dion jc dodat u rastvor 1,87 g (0,08 mol; 1,0 ekv.) izopropil (S)-l-(3-amino-2-fluorobenzoil)piroIidin-2-karboksilata u 45 ml metanola. Reakcioni medijum je mešan na temperaturi okoline u toku 24 sata. Rastvarač je uparen i ostatak je hromatografisan na silika gelu (200 g prethodno spakovane kolone, eluent 20/80 zatim 0/100 heptan/etil acetat). Dobijeno je 1,32 g izopropil (S)-l-|2-ifuoro-3-(2-mctoksi-3,4-diokso-ciklobut-l-cnilamino)benzoiI]piroliđin-2-karboksilata u obliku biedo žute amorfne čvrste supstance. Prinos = 51%.
Korak 9:
Izopropil ( S)- I- f2- jluoro- 3-( 2- f/( 5- metiI- furan- 2- il)-( tetraltidro- tiofen- 2- il) m
3, 4- diokso- ciklobut- l- enilamino) benzoilJpirolidin- 2- karboksilat
Smeša 600 mg (1,48 mmol; 1,0 ekv.) izopropil (S)-I-[2-fluoro-3-(2-metoksi-3,4-dioksociklobut-l-enilamino)benzoil]pirolidin-2-karboksilata i 350 mg (1,78 mmol; 1,2 ekv.) C-(5-metil-furan-2-il)-C-(tetrahidro-tiofen-2-il)metilamina (dijastereoizomer 2) u rastvoru u 25 ml metanola je zagrejana na 60°C u toku 18 sati. Reakcioni medijum je uparen i ostatak je hromatografisan na silika gelu eluiranom sa dihlorometan/etil acetatom (75/25). Dobijena pasta je kristalisala iz etil etra, proceđena i osušena u vakumu na 40°C. Dobijeno je 575 mg of izopropil (S)-l-[2-fluoro-3-(2-{[(5-metil-furan-2-il)-(tetrahidro-tiofen-2-il)metilJamino}-3,4-diokso-ciklobut-l-eniIamino)benzoil]pirolidin-2-karboksilata u obliku bele čvrste supstance. Prinos = 67%.
'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 0.89 (m, IH), 1.06 (m, IH), 1.19-1.23 (m, 4H), 1.81-2.07 (m, 7H), 2.26 (s, 3H), 2.29 (m, IH), 2.75-2.83 (m, 2H), 3.35(m, 2H), 3.88-3.90 (m, IH), 4.42-4.45 (m, IH), 4.92-4.95 (m, IH), 5.17 (t, IH), 6.07 (d, J = 2.9 Hz, IH), 6.33 (d, J = 4 Hz, IH), 7.01 (t, IH), 7.26 (t, J = 8 Hz, IH), 8.04 (t, IH), 8.55 (d, J = 8 Hz, IH), 9.63 (s, IH).
PRIMER5
Pobijanje etil ( S)- l- r2- fluoro- 3-( 2- f|( 5- metil- furan- 2- inftetrahidro- tiofen- 2-
il) metillamino}- 3, 4- diokso- ciklobut- l- enilamino) benzoillpirolidin- 2- karboksilata
Koraci 1 do 5:
Na način analogan PRIMERU 2 (koraci 1 do 5), dobijen je C-(5-metilfuran-2-il)-C-(tetrahidrotiofen-2-il)metilamin (dijastereoizomer 2).
Koraci 6 do 9:
Na način analogan PRIMERU 2 (koraci 6 do 9), i korišćenjem hidrohlorida elil estra L-prolin. dobijen je etil (S)-l-[2-nuoro-3-(2-{[(5-metilfuran-2-il)-(tetrahidrotiofen-2-il)meti]]amino}-3,4-dioksociklobut-l-enilamino)benzoil]piolidin-2-karboksilat. Prinos = 30%.
PRIMER6
Pobijanje metil ( R)- l-[ 2- hidroksi- 3-( 2- U( 5- metil- furan- 2- ilV( tctrahidro- tiofen- 2-
il) metillamino|- 3. 4- diokso- cikIobut- l- eniIamino) benzoiIlpirolidin- 2- karboksilata
Koraci 1 do 5:
Na način analogan PRIMERU 2 (koraci 1 do 5), dobijen jc C-(5-metil-furan-2-il)-C-(tetrahiđro-tiofen~2-il)metilamin (dijastereoizomer 2).
Korak 6:
Metil ( R)- l-( 2- hidroksi- 3- nitro- benzoil) pirolidin- 2- karhoksilat
Smeša 3,74 g (20,4 mmol, 1 ekv.) 3-nitrosalicilne kiseline i 14,27 g (30,6 mmol, 1,5 ekv.) bromotripirolidinofosfonijum heksafluorofosfata u 56 ml dihlorometana i u prisustvu 12,3 ml (71,5 mmol, 3,5 ekv.) N,N-diizopropiIetilamina je mešano na temperaturi okoline u toku 5 minuta. 5,07 g (30,6 mmol, 1,5 ekv.) metil (R)-pirolidin-2-karboksiIat hidrohlorida u rastvoru u 10 ml dihlorometana je dodato u kapima i reakcioni medijum je mešan na temperaturi okoline u toku 24 sata. Reakcioni medijum je ispran tri puta sa 1 N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Organska faza je osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, proceđena i uparena. Dobijeno ulje je hromatografisano na silika gelu (800 g, prethodno spakovana kolona sa) eluirano sa heptan/etil acetatom (gradijent).
4.03 g metil (R)-l-(2-hidroksi-3-nilrobenzoil)piroIidin-2-karboksilata je dobijeno u obliku žute pene. Prinos = 67%.
Korak 7:
Metil ( R)- l-( 3- amino- 2- hidroksi- benzoi() pirolidin- 2- karboksilat
Rastvor 4,03 g (13,63 mmol; 1,0 ekv.) metil (R)-l-(2-hidroksi-3-nitrobenzoil)pirolidin-2-karboksilata u 50 ml metanola jc mešan na atmosferskom pritisku vodonika u prisustvu 390 mg (10% masenih) 10% paladijuma na ugljcniku u toku 3 dana. Reakcioni medijum je proceđen preko celita, ispran sa metanolom i uparen. Ostatak je hromatografisan na silika gelu (200 g, prethodno spakovana kolona) eluiran sa heptan/etil acetat (gradijentom). Dobijeno jc 2,65 g metil (R)-l-(3-amino-2-hidroksibcnzoil)pirolidin-2-karboksilata u obliku žutog ulja. Prinos = 74%.
Korak 8:
Metil ( R)- I-[ 2- hidroksi- 3-( 2- metoksi- 3, 4- diokso- ciklobut- I- enilamino) benzoil/ pirolidin- 2-
karboksilata
Smeša 2,64 g (10 mmol, 1 ekv.) metil (R)-l-(3-amino-2-hidroksi-benzoil)piroliđin-2-karboksilata i 2,84 g (20 mmol, 2,0 ekv.) 3,4-dimetoksi-3-ciklobuten-I,2-diona u 80 ml etanola je zagrevano na 50°C u toku četiri i po sata. Ostatak jc zatim sakupljen sa etil acetatom i ispran tri puta sa 1 M vodenim ratvorom natrijum dihiđrogen fosfata. Organska faza je osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedena i uparena. Ulje jc hromatografisano na silika gelu (300 g, prethodno spakovana kolona) cluirana sa heptan/etil acetatom (gradijentom). Dobijeno je 1,27 g metil (R)-l-[2-hidroksi-3-(2-metoksi-3,4-dioksociklobut-l-enilamino)benzoil]pirolidin-2-karboksilata u obliku bele čvrste supstance. Prinos - 34%.
Korak 9:
Metil ( R)- l- l2- hidroksi- 3-( 2-{ l( S- metil- furan- 2- il)-( tetraM
diokso- ciklobut- l- enilamino) benzoit] pirolidin- 2- karboksilat
Smeša 463 mg (1,24 mmol, 1 ekv.) metil (R)-l-[2-hidroksi-3-(2-metoksi-3,4-diokso-ciklobut-l-enilamino)benzoiljpiroliđin-2-karboksilata i 293 mg (1,48 mmol; 1,2 ekv.) C-[(R)-C-(5-metil-furan-2-il)-C-(tetrahidro-tiofen-2-il]metiIamina (dijastereoizomer 2) kao rastvora u 15 ml metanola je zagrejana na 50°C u toku 14 sati. Reakcioni medijum je uparen i ostatak jc hromatografisan na HP silika gelu (kolona puriFlash PF-15SI/40G, puriFlash) eluiranom sa dihlorometan/etil acetatom (gradijentom). Dobijeno je 538 mg metil (R)-l-[2-hidroksi-3-(2-
{[(5-metil-furan-2-iI)-(telrahidro-tiofen-2-il)^ eniIarnino)benzoil]pirolidin-2-karboksi!ata u obliku žute čvrste supstance. Prinos = 81%.
'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.82-1.99 (m, 5H), 2.03-2.05 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.75-2.84 (m, 2H), 3.59-3.67 (m, 2H), 3.84-3.88 (m, IH), 3.89 (s, 3H), 4.53 (m, IH), 5.19 (t, J = 9.6 Hz, III), 6.06 (dd, J = 1.0-3.0 Hz, IH), 6.30 (d, J = 3.1 Hz, IH), 6.92 (t, J = 9.6 Hz, IH), 7.12 (d, J = 6.2 Hz, IH), 7.88 (d, J - 7.9 Hz, IH), 8.77 (d, J = 9.6 Hz, IH), 9.38 (s, IH).
PRIMER 7
Pobijanje metil ( S)- l- 12- hidroksi- 3-( 2-{|( 5- metil- furati- 2- ilHtetrahidro- tiofen- 2-
il) metillamino|- 3, 4- diokso- ciktobut- l- enilamino) benzoillpiroIidin- 2- karboksitata
Koraci 1 do 5:
Na način analogan PRIMERU 2 (koraci 1 do 5), dobijen je C-(5-metilfuran-2-il)-C-(tetrahidro-tiofen-2-il)metilamin (đijastereoizomeri 1 i 2).
Koraci 6 do 9:
Na način analogan PRIMERU 6 (koraci 6 do 9), i korišcenjem hidrohlorida metil estra L-prolina i C-(5-metil-furan-2-il)-C-(tetrahidro-tiofen-2-il)metilamina (dijastereoizomer 2), dobijen je metil (S)-l-[2-hidroksi-3-(2-{[(5-metil-furan-2-il)-(tetrahidro-tiofen-2-il)metil]amino}-3,4-diokso-ciklobut-l-enilamino)bcnzoil]pirolidin-2-karboksilat. Prinos = 11%.
"H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.84-1.93 (m, 411), 2.01-2.04 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.29-2.33 (m, IH), 2.79-2.82 (m, 2H), 3.35-3.42 (m, III), 3.61-3.65 (m, 2H), 3.67 (s, 311), 3.95-3.97 (m, IH), 4.56 (m, IH), 5.40 (t, J = 8.0 Hz, IH), 6.06 (d, J = 2.0 Hz, IH), 6.26 (d, J = 2.9 Hz, IH), 6.92 (d, J = 7.3 Hz, IH), 7.12 (m, IH), 7.85 (d, .1 = 7.6 Hz, IH), 8.84 (d, J = 9.7 Hz, IH), 9.54 (s, IH).
Koraci 6 do 9:
Na način analogan PRIMERU 6 (koraci 6 do 9), i pomoću hidrohlorida metil estra L-prolina i C-(5-metil-furan-2-il)-C-(telrahidro-tiofen-2-i[)metilamina (dijastereoizomer 1), dobijen je metil (S)-l-[2-hidroksi-3-(2-{[(5-metiI-furan-2-il)-(tetrahidro-tiofen-2-il)metil]amino}-3,4-diokso-ciklobut-l-enilamino)benzoil]pirolidin-2-karboksilata. Prinos = 7%.
'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.64-1.68 (m, IH), 1.88-1.93 (m, 4H), 2.03-2.06 (m. 2H). 2.27 (s, 3H), 2.76-2.81 (m, 2H), 3.38 (m, 1II), 3.61-3.64 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.85 (m, IH), 4.52 (m, 111), 5.18 (t, J = 9.7 Hz, IH), 6.06 (d, J = 2.2 Hz, III), 6.30 (d, J = 3.1 Hz, III), 6.92 (d, J = 7.6Hz, IH), 6.94 (t, III), 7.12 (m, IH), 7.85 (m, IH), 8.77 (d, J = 9.6 Hz, III), 9.38 (s,
IH).
PRIMER 8
Pobijanje 2- hidroksi- N- metil- 3- f2-{ KS)- f5- metil- furan- 2- il) tetrahidro- tiofcn- 2-
ilmetilIamino}- 3, 4- diokso- ciklobut- l- enilamino)- N-( 2<2. 2- trilfuoroetil) ben/ amida
Koraci 1 do 5:
Na način analogan PRIMERU 2 (koraci 1 do 5), dobijen je C-(5-metiI-furan-2-iI)-C-(tetrahidro-tiofcn-2-il)metilamin (dijastereoizomeri 1 i 2).
Koraci 6 do 9:
Na analogan način PRIMERU 6 (koraci 6 do 9), i pomoću hidrohlorida metiI(2,2,2-trifluoroetil)-amina i C-(5-metil-furan-2-il)-C-(tetrahidro-tiofen-2-il)metilamina (dijastereoizomer 2), dobijen je 2-hidroksi-N-metil-3-(2-{[(S)-(5-metiI-furan-2-il)tetrahidro-tiofen-2-ilmetil]amino}-3,4-diokso-ciklobut-l-enilamino)-N-(2,2,2-lrifluoro-etil)benzamid. Primer = 8%.
'H NMR (DMS0-d6, 400 MHz): 1.83 (m, IH), 1.91 (m, IH), 2.06 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 2.96 (s, 2H), 3.08 (m, IH), 3.87 (m, IH), 4.34 (s, IH), 5.20 (t, J - 9.6 Hz, IH), 6.06 (d, J = 2.9 Hz, IH), 6.30 (d, J = 3.0 Hz, IH), 6.83 (d, J = 7.6 Hz, IH), 6.94 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, IH), 8.73 (d, J = 9.6 Hz, IH), 9.53 (s, IH), 9.79 (s, IH).
Koraci 6 do 9:
Na način analogan PRIMERU 6 (koraci 6 do 9), i pomoću hidrohlorida metil(2,2,2-trifluoroetil)amina i C-(5-metil-furan-2-il)-C-(tetrahidro-tiofen-2-il)metilamina (dijastereoizomer 1), dobijen je metil (S)-l-[2-hidroksi-3-(2-{f(5-metil-furan-2-il)-(tetrahidro-tiofen-2-il)metil]amino}-3,4-diokso-ciklobut-l -enilamino)benzoil]pirolidin-2-karboksilat. Prinos = 10%.
'H NMR (DMSO-d6,400 MHz): 1.65 (m, IH), 1.89 (m, IH), 2.02 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 4.01 (m, IH), 4.34 (s, IH), 5.41 (dd, J = 6.7 Hz, 9.4 Hz, IH), 6.06 (d, J = 3.0 Hz, IH), 6.26 (d, J = 3.0 Hz, IH), 6.83 (dd, J = 7.6 Hz, 1.2 Hz, IH), 6.94 (t, J = 7.8 Hz, IH), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, IH), 8.77 (d, J = 9.6 Hz, IH), 9.52 (s, IH), 9.81 (s, IH).
PRIMER 9
Pobijanje metil f[ 2- hidroksi- 3-( 2- iK5- metiI- furan- 2- il)-( tetrahidro- tiofen- 2-
il) metillamino)- 3, 4- diokso- ciklobut- l- enilamiDo) benzoillmetilamino| acetata
Koraci 1 do 5:
Na način analogan PRIMERU 2 (koraci 1 do 5), dobijeni su đijastereoizomeri 1 i 2 C-(5-metil-furan-2-il)-C-(tetrahidro-tiofen-2-il)metiIamina.
Koraci 6 do 9:
Na način analogan PRIMERU 6 (koraci 6 do 9), i pomoću metil metilamino-acetata i C-(5-metil-furan-2-il)-C-(tetrahidro-tiofen-2-il)metilamina (dijastereoizomera 2), dobijen je metil {[2-hidroksi-3-(2-{|(5-metil-furan-2-il)-(tetrahidro-tiofen-2-il)metiI]amino}-3,4-dioksociklobut-l-cnilamino)benzoil]metilamino}acetat. Prinos = 26%.
1II NMR (DMSOd6, 400 MHz): 1.81-1.98 (m. 211). 2.05 (m, 2H), 2.26 (s, 311), 2.78-2.85 (m. 2H),2.95 (s, 3H),3.67(s, 3H), 3.84-3.88 (m, HI), 4.20 (m, 2H), 5.19 (m, III). 6.07 (d, J = 3.0 Hz, IH), 6.30 (d, J = 3.0 Hz, 1II), 6.90 (m, IH), 7.78 (m, III), 8.79 (d, IH), 9.32 (s, III). 10.53 (s, IH).
Koraci 6 do 9:
Na način analogan PRIMERU 6 (koraci 6 do 9), pomoću metil metilamino-acetata i C-(5-metil-furan-2-il)-C-(tetrahidro-tiofen-2-il)metilamina (dijastereoizomer 1), dobijen je metil {[2-hidroksi-3-(2-{[(5-metil-furan-2-il)-(tetrahidro-tiofen-2-il)metil]amino}-3,4-dioksociklobut-l-enilamino)benzoil]metilamino}acetata. Prinos = 37%.
'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz); 1.65 (m, IH), 1.88-1.92 (m, 2H), 1.98-2.05 (m, 2H), 2.26 (s. 3H), 2.79-2.82 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 3.67 (s. 3H), 3.95-4.00 (m, IH), 4.22 (m, 211). 5.40 (dd. IH), 6.05 (dd, J = 3.0 Hz, IH). 6.26 (d, J = 3.0 I Iz, IH), 6.90 (m, 211), 7.76 (m, IH), 8.80 (d, IH), 9.52 (s. IH), 9.81 (s, IH).
PRIMER 10
Pobijanje 6- hloro- 2- hidroksi- N, N- dimetH- 3-( 2-{|( 5- mctil- furan- 2- tlVftetrahidro- tiofcn-2- il) metillamino]- 3, 4- diokso- ciklobut- l- enilamino) benzenesulfonamida
Korak 1:
C-( 5- MetU- furan- 2- il)- C-( tetrahidro- tiofen- 2- il) metitamin
Odvajanje dijastereoizomera 2 (dobijenih u PRIMERU 2) u enantiomere jc izvedeno na CHIRALPACK<R>AD-H 5 um i CFIIRALPACKR AZ-H 5\ xmpolu-preparativnim hiralnim kolonama; mobilna faza: heksan/etanol (70/30), brzina protoka 5 ml/min.
Enantiomer 1 (-)dijastereoizomer 2: 1. eluiran.
Enantiomer 2 (+)đijastcreoizomer 2: 2. eluiran.
Korak 2:
Dimetil amid 2- terc- butil- 6- hloro- benzooksazol- 7- sulfonske kiseline
12,9 ml (93 mmol; 3,0 ekv.) trietilamina i 93 ml 2 M dimetilamina u tetrahidrofuranu je dodato u kapima u rastvor 9,55 g (31 mmol; 1,0 ekv.) 2-terc-butil-6-hlon>bcnzoksazol-7-sulfonil hlorida u 200 ml tetrahidrofurana ohlađenog na 0°C. Reakcioni medijum je mešan na 0°C u toku 3 sata i zatim je tretiran sa vodom. Reakcioni medijum je ekstrahovan sa etil acetatom. Organske faze su sakupljene, isprane sa vodom, osušene iznad magnezijum sulfata, ■ proceđene i uparene. Dobijeno je 9,12 g dimetilamida 2-terc-butil-6-hIoro-bcnzooksazol-7-sulfonske kiseline u obliku bež čvrste supstance. Prinos = 93%.
Korak 3:
3~ Amino- 6- hloro- 2- bidroksi- IS, N- dimetU- benzenesulfonamid
11 ml (205 mmol; 1,20 V) sumporne kiseline i 11 ml vode je dodato u kapima u rastvor 9,12 g (28,8 mmol; 1,0 ekv.) dimetilamida 2-terc-butil-6-hloro-bcnzooksazol-7-sulfonske kiseline u 41 ml 1,4-dioksana. Reakcioni medijum je refluktovan u toku šest i po sati. Reakcioni medijum je koncentrovan i dodato je 440 ml 1 N natrijum hidroksida (pH na 8). Rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom. Organske laže su spojene, osušene iznad magenzijum sulfata, proceđene i uparene. Dobijeno je 6,94 g 3-amino-6-hloro-2-hidroksi-N,N-dimetil-benzensulfonamida u obliku braon čvrste supstance. Prinos = 96%.
Korak 4:
6- Hhro- 3~( 2- etoksi- 3, 4- diokso- ciklobut- I- enifamuw)- 2- hidroksi~ N, N-dimetilbenzensulfonamid
Smeša 6,94 g (27,7 mmol, 1,0 ekv.) 3-amino-6-hloro-2-hidroksi-N.N-dimetil-benzensulfonamida i 9,42 g (55,4 mmol; 2,0 ekv.) 3,4-dieloksi-3-ciklobuten-l ,2-điona u 70 ml etanola je mešana na temperaturi okoline u toku 2 sata (obrazovano 4% proizvoda). Reakcioni medijum je zagrejan na 50°C u toku 5 dana. Nerastvorni materijal je proceđen i osušen iznad vakuma na 45°C. Dobijeno je 7,67 g 6-hloro-3-(2-etoksi-3,4-diokso-ciklobut-l-enilamino)-2-hidroksi-N,N-dimetil-benzensulfonamida u obliku žute čvrste supstance. Prinos = 73%.
Korak 5:(-)- 6- Hloro- 2- hidroksi- N, N' dimetiI~ 3-( 2-{/( 5- nietil- furan^
il) metUlamino}- 3, 4- diokso- ciklobut- l- enilamino) benzenesu! fonamid
Smeša 500 mg (1,33 mmol, 1.0 ekv.) 6-hloro-3-(2-etoksi-3,4-diokso-ciklobul-l -enilamino)-2-hidroksi-N,N-dimetil-benzensulfonamiđa i 316 mg (1,60 mmol; 1,2 ekv.) (-)-C-(5-melil-furan-2-iI)-C-(tetrahidro-tiofen-2-il)metilamina kao rastvor u 20 ml metanola je zagrevana na 50°C u toku 16 sati. Nerastvorni materijal je proceđen, ispran sa malo metanola i osušen pod vakumom na 45°C. Dobijeno je 615 mg (-)-6-hloro-2-hidroksi-N,N-dimetil-3-(2-{[(5-metilfuran-2-il)-(tetrahidro-tiofen-2-il)metiI]amino}-3,4-diokso-ciklobut-l-enilamino)benzensulfonamida (dijastereoizomera 1) u obliku beličaste čvrste supstance. Prinos = 88%.
'II NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.81-1.98 (m, 2H), 2.05 (m, 211), 2.27 (s. 3H), 2.75-2.85 (m. 2H), 2.87 (s, 611), 3.17 (m, 2H), 3.84-3.90 (m, IH), 4.10 (m, IH), 5.19 (m, III), 6.07 (d, J
3.0 Hz, IH), 6.31 (d, J = 3.0 Hz, IH), 7.20 <m, IH), 8.02 (d, J = 12.0 Hz, IH), 8.84 (d, 111). 9.48 (s, IH), 10.53 (s, IH).
Korak 5bis:(+)- 6- Hloro- 2- hidroksi- N, N- dimeiil- 3-( 2-{/( 5- metil- furan- 2- U^
U) metUfamino}- 3, 4~ diokso- ciklobut- l- enilamino) benzenesulfonamid
Smeša 500 mg (1,33 mmol, 1,0 ekv.) 6-hloro-3-(2-etoksi-3,4-dioksoeiklobut-l-enilamino)-2-hidroksi-N,N-dimetilbenzensu!fonamida i 316 mg (1,60 mmol; 1,2 ekv.) (+)-C-(5-metilfuran-2-il)-C-(tetrahidro+tiofen-2-il)metilamina kao rastvor u 20 ml metanola jc zagrevan na 50°C u toku 16 sati. Nerastvorni materijal je proceđen, ispran sa malo metanola i osušen pod vakumom na 45°C. Dobijeno je 595 mg of (+)-6-hloro-2-hidroksi-N,N-dimelil-3-(2-}[(5-metil-furan-2-il)-(tctrahidro-tiofen-2-il)metil]amino}-3,4-dioksociklobut-l-enilamino)benzenesulfonamida (dijastereoizomer 2) u obliku beličaste Čvrste supstance. Prinos = 85%.
'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.81-1.98 (m, 211), 2.05 (m, 2H), 2.27 (s. 3H), 2.75-2.85 (m. 2H), 2.87 (s, 6H), 3.17 (m, 2H), 3.84-3.90 (m, IH), 4.10 (m, IH), 5.19 (m, 111), 6.07 (d, j = 3.0 Hz, IH), 6.31 (d, J = 3.0 Hz, IH), 7.20 (m, IH), 8.02 (d, J - 12.0 Hz, III), 8.84 (d, III), 9.48 (s, IH). 10.53 (s, IH).
PRIMER 11
Pobijanje 2- hidroksi- N, N- dimetiI- 3-( 2-{ KR)-( 5- metil- furan- 2- il) tetrahitlrofuran- 2-
ilmetil| amino}- 3. 4- diokso- ciklobut- l- enilamino) henzamida
Korak 1:
( R)- Tetrahidro- furan- 2- metoksi- metil- karboksamid
8,0 ml (110,1 mmol; 1,28 ekv.) tionil hlorida je dodato u kapima, na temperaturi okoline, u toku 15 minuta, u rastvor 10,0 g (86,1 mmol; 1,0 ekv) tctrahidro-furan-2-karboksilne kiseline u 50 ml dihlorometana. Reakcioni medijum je mešan na temperaturi okoline u toku 2 sata do
prestanka razvijanja gasa. Dihlorometan i višak tionil hlorida su upareni pod vakumom i ostatak je zajedno uparen tri puta sa 50 ml dihlorometana. Kiselinski hlorid jc rastvoren u 50 ml dihlorometana, i dodato je 9,24 g (94,7 mmol; 1,10 ekv.) 7V,0-dimetilhidroksilamin hidrohlorida. Reakcioni medijum je ohlađen na 0°C i dođata je u kapima smeša 27,5 ml (207,0 mmol; 2,40 ekv.) trietilamina u 50 ml dihlorometana u toku 90 minuta (dok jc temperatura održavana ispod 5°C). Posle dodavanja, reakcioni medijum je mešan na temperaturi okoline u toku jednog sata i zatim je ispran sa 250 ml 1 M vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Vodena faza je ekstrahovana sa 50 ml dihlorometana. Organske faze su sakupljene, isprane sa 50 ml zasićenog vodoneg rastvora natrijum hidrogen fosfata, osušene iznad anhidrovanog magenezijum sulfata, proceđene i uparene. Dobijeno je 8,5 g (R)-tetrahidro-furan-2- metoksi-metil-karboksamida u obliku ulja. Prinos = 62%.
Korak 2:
( 5- MetU- fumn- 2- iI)-( R)- tetrahidro- furan- 2- U- metanon
87 ml (215,6 mmol; 1,50 ekv.) 2,5 M n-butillitijum u heksanu je dodat u kapima u rastvor 19,5 ml (215,6 mmol; 1,50 ekv.) 2-metil-furana u 550 ml tetrahidrofurana ohlađenog na -78°C. Omogućeno je da smeša dođe na temperaturu okoline u toku 2 sata i zatim je ohlađena na -78°C, Dodat je rastvor 22,88 g (143,7 mmol; 1,00 ekv.) (R)-tetrahidro-furan-2-metoksi-metilkarboksamida u 200 ml tetrahidrofurana i reakciona smeša je ostavljna na 0°C u toku 2 sata. Reakcioni medijum je razblažen sa 200 ml etil acetata i zatim ispran sa 300 ml 1 N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Vodena faza je odvojena i ekstrahovana sa 200 ml ethil acetata. Organske faze su spojene, isprane sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušene iznad anhidrovanog magnezijum sulfata, proceđene i uparene. Dobijeno braon ulje je procedeno na silicijum dioksidu (eluent: 90/10 heptan/etil acetat). Dobijeno je 17,72 g (5-metilfuran-2-il)-(R)-tetrahidrofuran-2-ilmetanona. Prinos = 68%.
Korak 3:
( 5- Metil- furan- 2- il)-( R)- tetrahidro- furan- 2- il~ metanol
U malim porcijama dodato je 2,27 g (59,9 mmol; 1,20 ekv.) natrijum borohidrida u rastvor 9,00 g (49,9 mmol; 1,0 ekv.) (5-metil-furan-2-il)-(R)-tetrahidro-furan-2-ilmetanona u 100 ml tetrahidrofurana ohlađenog na 0°C. Reakcioni medijum je mešan na temperaturi okoline u toku 3 sata. Reakcioni medijum je sipan u 200 ml etil acetat i zatim je dodalo 100 ml vode. Vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom i zatim su spojene organske faze, isprane sa rastvorom natrijum hlorida, osušene iznad anhidrovanog magenzijum sulfata, proceđene i uparene. Dobijeno je 8,10 g (5-metil-furan-2-il)-(R)-tetrahidro-furan-2-il-mctanola. Prinos 92%.
Korak 4:
2-(( R)- Azido- tetrah idro- fiiran- 2- il- metil)- 5- metil- furan
11,9 ml (55,3 mmol; 1,2 ekv.) difenilfosfori 1 azida i zatim 8,3 ml (55,3 mmol; 1,2 ekv.) 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-ena je dodato u kapima u rastvor 8,40 g (46,1 mmol; 1,0 ekv.) (5-metil-furan-2-il)-(R)-tetrahidro-furan-2-il-metanola u 300 ml toluena ohlađenog na 0°C. Omogućeno je da smeša dodc do temperature okoline polako i zatim je mešana u toku 24 sata. Reakciona smeša je tretirana sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organske faze su sakupljene, isprane sa 1 M rastvorom natrijum đihidrogen fosfata, osušene iznad magnezijum sulfata, proceđene i uparene. Ostatak je hromatografisan na silika gelu (kolona puriFlash IR-50SI/300G, puriFlash) eluirana sa heptan/etil acetat (90/10). Dobijeno je 6,0 g 2-((R)-aziđo-tetrahiđro-furan-2-il-metil)-5-metil-furana (smeša 2 dijastereoizomera). Prinos = 63%.
Korak 5:
C- l( R)- C-( S- MetU- furan- 2- il)- C- tetrahidro- furan- 2- U} m^
Rastvor 6,00 g (29,0 mmol; 1.0 ekv.) 2-((R)-azido-tetrahidro-furan-2-il-metil)-5-metiFfurana u 250 ml metanola i u prisustvu 600 mg (10% u odnosu na masu) 10% Pd/C je mešan na temperaturi okoline u atmosferi vodonika u toku 5 dana. Reakcioni medijum je proceđen kroz celit i filtrat je uparen. Ostatak je hromatografisan na silika gelu (kolona puriFlash IR-50S1-STD/300G, puriFlash) eluiran sa dihlorometan/etil acetatom (gradijentom). Dobijeno jc 4,6 g C-[(R)-C-(5-metil-furan-2-il)-C-tetrahidro-furan-2-il]metilamina (smeša 2 dijastereoizomera). Prinos = 70%.
Korak 6:2- Hidroksi- N, N- đimetil- 3-( 2-{[( R)-( 5- metil- furan^
3f4- diokso- ciklobut- l- enUamino)- benz( imid
SmeŠa 4,5 g (14,7 mmol; 1,0 ekv.) 3-(2-etoksi-3,4-diokso-ciklobut-l-cnilamino)-2-hidroksi-MiV-dimetil-bcnzamida i 2,7 g (14,7 mmol; 1,0 ekv.) C-[(R)-C-(5-metil-furan-2-il)-Ctetrahidro-furan-2-il|metil-amina kao rastvor u 100 ml metanola je mešana na 50°C u toku noći. Reakcioni medijum je uparen i prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluent: 70/30 dihlorometan/etil acetat) i rekristalizovan je iz smeše heptan/đihlorometan (75/25). Dobijeno je 5,6 g 2-hidroksi-N,N-dimetil-3-(2-{[(R)-(5-metil-furan-2-il)tetrahidro-ruran-2-ilmetil]amino}-3,4-diokso-ciklobut-l-cnilamino)benzamida. Prinos = 54%.
<1>II NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.75-1.80 (m, 2H), 1.80-1.87 (m, IH), 1.88-2.02 m, III), 2.27 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 2.94 (s, 6H), 3.65-3.75 (m. 211), 4.24-4.26 (m, IH), 5.32 (dd. Ji = 9.2 Hz, J2= 5.6 Hz, III), 6.06 (dd, J, = 1.0 Hz, J2= 3.0 I Iz, IH), 6.28 (d, J - 3.1 Hz, III), 6.87 (m, 2H), 7.77 (m, IH), 8.84 (m, IH), 9.45 (s, IH), 9.95 (s, IH).
PRIMER 12
Pobijanje 2- hidroksi- N, N- dimetil- 3- f2-( I( S)-( 5- metilfuran- 2- iI) tetrahidrofuran- 2-
iimetiHamino}- 3, 4- dioksocikIobut- l- enilamino) benzamida
Na način analogan PRIMERU 11 (koraci 1 do 6), dobijen je 2-hidroksi-N,N-dimetil-3-(2-{[(S)-(5-metilfuran-2-il)tetrahidrofuran-2-i!metil]amino}-3,4-dioksociklobut-l-cni lami nojbenzamid.
'HNMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.50-1.80 (m, 2H); 1.84 (m, IH); 1.98 (m, II I); 2.27 (s, 311); 2.93 (s, 6H); 3.60-3.80 (m, 2H); 4.24 (m, IH); 5.20-5.40 (m. IH); 6.05 (d, J - 2.0 Hz. III); 6.28 (d, J = 3.0 Hz, IH), 6.87 (m, 211); 7.77 (m, IH); 8.81 (d, J - 9.6 Hz. III), 9.46 (s, IH), 9.97 (s, IH).
PIRMER 13
Pobijanje 3-( 3, 4- diokso- 2- nfenil( tetrahidrofuran- 2- inmetillaminolciklohut- l-enilamino)- 2- hidroksi- N, N- dimctilhenzamida
Na način analogan PRIMERU 1 (koraci 6 do 9), i pomoću komercijalnog C-fcnil-C-(tetrahidrofuran-2-il)metilamina i 3-(2-meloksi-3,4-dioksociklobut-1 -enilamino)-2-hidroksi-M jV-dimetilbenzamida,dobijen je 3-(3,4-điokso-2-{[feniI(tetrahidrofuran-2-il)metil]aminociklobut-1 -enilamino)-2-hidroksi-N,N-dimetilbcnzamid (smeša dijastereoizomera) (Tt = 120-125°C). LC/MS: 99,66% [435 ].
<l>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.57-1.91 (m, 5H); 2.94 (s, 6H); 3.64-3.73 (m, 2H); 3.84-3.93 (m, IH); 4.19-4.28 (m, IH); 5.27 (t, IH); 6.85 (d, J = 6.2 1 Iz, 2H), 7.3-7.42 (m. 6H): 7.73 (dd, J = 8.1 Hz, IH); 8.86-8.96 (dd, J = 9.6 Hz, IH).
PRIMER 14
Pobijanje 3-( 2-{ f(( R)- 2. 2- dimetil- fl, 3ldioksolan- 4- in-( 5- metilfuran- 2- iI) metillaminol-3, 4- dioksociklobut- l- enilamino)- 2- hidroksi- N, N- dimetilbcnzamida ( dijastereoizomeri 1 i
21
Na način analogan PRIMERU 1 (koraci 3 do 5), i pomoću (S)-gliceraldehid acctonida. dobijen je C-((R)-2,2-dimetil-[l,3Jdioksolan-4-il)-C-(5-metilfuran-2-iI)mctilamin. Prinos = 10%.
Odvajanje 2 dijastereoizomera je izvedeno na nivou azidnog intermedijera (dole je opisan 2. korak).
( R)- 4- fAzido-( S- metilfur( m- 24l) metil/- 2, 2- dimetH- fJ, 3Jdioksolan
4,15 g (15,0 mmol, 1,2 ekv.) difenilfosforil azida je dodato u kapima u rastvor 2,67 g (12,5 mmol, 1 ekv.) sirovog ((S)-2,2-dimetil-[l ,3]dioksolan-4-il)-(5-metiIfuran-2-il)metanola u 40 ml toluena. Reakcioni medijum je ohlađen na 0°C i zatim je dodato u kapima 2,2 ml (15.0 mmol, 1,2 ekv.) l,8-diazabiciklo[5.4.0|unđek-7-en. Reakcioni medijum je mešan na temperaturi okoline u toku 42 sata. Reakcioni medijum (heterogeni) je odvojen taloženjem, tretiran sa vodom i ekstrahovan sa etil acetatom. Organske faze su spojene, isprane sa 1 N rastvorom natrijum đihiđrogen fosfata, osušene iznad magnezijum sulfata, proceđene i
uparene. Ostatak je hromatografisan na silika gelu (kolona puriFlash IR-50SI/200G, Spot II, a zatim RedLSepRf Gold40g, Spot II) eluirana sa heptan/etil acetatom (95/5).
dobijeno je 562 mg (R)-4-fazido-(5-metilfuran-2-il)mctin-2,2-dimetil-[l ,3]dioksolana (dijastereoizomer 1).
dobijeno je 257 mg (R)-4-[azido-(5-mctilfuran-2-il)metil]-2,2-đimctil-[l,3]dioksoIana (dijastereoizomer 2).
Na način analogan PRIMERU 1 (koraci 6 do 9), i pomoću dijastereoizomera 2 C-((R)-2,2-dimetil-fl,3]dioksolan-4-il)-C-(5-metilfuran-2-il)metilamina i 3-(2-ctoksi-3,4-dioksociklobut-l-enilamino)-2-hidroksi-N,N-dimetilbenzamida, dobijeni su dijastereoizomeri 1 i 2, 3-(2-{[((R)-2,2-dimetil-[l,3]dioksolan-4-il)-(5-metilfuran-2-il)metiI|amino}-3,4-dioksocikIobut-l-enilamino)-2-hidroksi-N,N-dimetilbenzamiđa. Prinos 78% (dijastereoizomer 1) i 52%
(dijastereoizomer 2).
3-( 2-{ l(( R)- 2, 2~ dimetil-{ l, 3} dioksolan- 4- il)-( 5- metilfuran- 2- U^
dioksociklobut- l- enifamino)- 2- hidroksi- N, N- dimetiibenzamid ( dijastereoizomer I)
'l-I NMR (DMSO-d6, 400 MI Iz): 1.27 (s, 311); 1.29 (s, 3F1); 2.27 (s, 3H); 2.94 (s, 6H); 3.86 (m, IH); 4.14 (m, IH); 4.49 (q, J - 5.9 Hz, IH); 5.43 (dd, J = 9.4 Hz, IH); 6.06 (dd, J - 3.0 Hz, IH), 6.30 (d, J = 3.1 Hz, IH); 6.87 (dd, J = 6.8 Hz, 211); 7.76 (dd, J = 6.7 Hz, IH); 8.82 (đ, J = 9.6 Hz, IH); 9.40 (s, IH).
3-( 2-{[(( R)- 2f2- dimetif-[ l, 3Jdioksolan- 4- ii)-( 5- metilfuran- 2- il) meffl^
dioksocikfobttt- l- enitamino)- 2- hidroksi- N, N- dimetiIbenzamid ( dijastereoizomer 2)
1I I NMR (DMSO-đ6, 400 MI Iz): 1.30 (s, 3H); 1.36 (s, 3H); 2.27 (s, 311); 2.93 (s, 6H): 3.67 (q, J = 5.5 Hz, IH); 4.06 (q, J - 6.8 Hz, III); 4.51 (q, J = 6.6 Hz, IH); 5.32 (dd, J = 9.3 Hz, IH); 6.07 (dd, J = 3.0 Hz, IH), 6.35 (d. J = 3.1 Hz, IH); 6.87 (m, 2H); 7.76 (dd, J = 7.1 Hz, 111); 8.76 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 9.40 (s, 1H); 9.92 (s, 1H).
PRIMER 15: Pobijanje metil ( S)- l- f2- fluoro- 3- f2- fK5- metilfuran- 2- iI)-( tetrahidrotiofen- 2-inmetillamino|- 3, 4- dioksociklobut- l- eniIamino>benzoillpirolidin- 2- karboksiIata
Na način analogan PRIMERU 2 (koraci 1 do 5), dobijen je C-(5-metilfuran-2-il)-C-(tetrahidrotiofen-2-il)metilamin (dijastereoizomer 1),
Na način analogan PRIMERU 2 (koraci 6 do 9), i pomoću hidrohlorida metil estra L-prolina, dobijen je metil (S)-l-[2-fluoro-3-(2-{[(5-metilfuran-2-il)-(tetrahidrotiofen-2-il)metinamino | - 3,4-dioksociklobut-l -enilamino)bcnzoil]pirolidin-2-karboksilat.
'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.66 (m, IH), 1.85-2.05 (2m, 6H), 2.26 (s, 3H), 2.30 (m, IH), 2.80-2.83 (m, 2H), 3.35-3.38 (m, 2H), 3.46-3.68 (2s, 3H), 4.02 (m, IH), 4.32-4.53 (2m, IH), 5.40 (t, J = 9.0 Hz, IH), 6.06 (d, J = 3.0 Hz, IH), 6.28 (d, J = 3.0 Hz, IH), 7.02 (t, J = 6.2 Hz, IH), 7.27 (t, J = 7.9 Hz, IH), 8.05 (t, J = 8.1 Hz, III), 8.63 (d, i = 9.6 Hz, IH). 9.83 (s.
IH).
PRIMER16:
Pobijanje 3-( 2- hidroksipiridin- 3- ilamino)- 4-{|( 5- metilfuran- 2- il)-( tetrahidrotiofen- 2-
il) metilIamino} ciklobut- 3- en- l, 2- diona
Na način analogan PRIMERU 2 (koraci 1 do 5), dobijen je C-(5-metilfuran-2-ii)-C-(tetrahidrotiofen-2-il)metilamin (dijastereoizomer 2).
Korak 1:
3- Etoksi- 4-( 2- hidroksipiridin- 3- ilamino) ciklobut- 3- en- l, 2- dion
Smeša 1.82 g (16,5 mmol, 1 ekv.) 3-aminopiridin-2-ola i 3,6 ml (24.8 mmol, 1,5 ekv.) 3,4-dietoksiciklobut-3-en-l,2-diona (3,6 ml, 24,8 mmol) kao rastvor u 87 ml etanola je mešana na . temperaturi okoline u toku 16 sati i zatim grejana na 50°C u toku 3 dana uz obrazovanje taloga. Dodat je etanol u cilju pospešivanja taloženja, talog je proceđen. ispran sa dietil etrom i osušen pod vakumom na 45°C. Dobijeno je 3,47 g 3-etoksi-4-(2-hidroksipiridin-3-ilamino)ciklobut-3-en-l ,2-điona u obliku braon čvrste supstance. Prinos=90%.
Korak 2:
3-( 2- Hidroksipiridin- 3- ilamino)- 4-{[( 5- metitfuran- 2- il)- fe^
il) metiljamino} cikIobnt- 3- en- l, 2- dion
Smeša 500 mg (2,1 mmol, 1,0 ekv.) 3-etoksi-4-(2-hidroksipiridin-3-ilamino)ciklobut-3-en-1,2-diona i 505 mg (2,6 mmol; 1,2 ekv.) C-[(R)-C-(5-metilfuran-2-il)-C-tetrahidrofuran-2-iljmctilamina kao rastvor u 20 ml metanola je zagrevana na 50°C u toku 18 sati. Reakcioni medijum je uparen i ostatak jc hromatografisan na silika gelu sa pomenutim slojem (kolona puriFlash PF-15SI/40G, puriFlash) eluiranom sa dihlorometan/mctanolom (gradijentom). Čvrsta supstanca je sakupljena sa malo dietil etra. proceđena i osušena pod vakumom na 45°C. Dobijeno je 610 mg 3-(2-hidroksipiridin-3-ilamino)-4-{[(5-mctilfuran-2-il)-(tetrahiđrotiofen-2-il)metillamino}ciklobut-3-en-l,2-diona u obliku beličaste čvrste supstance. Yiclđ = 74%.
<!>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.79-1.84 (m, III), 1.88-1.92 (m, IH). 2.00-2.06 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.75-2.83 (m, 2H), 3.81-3.86 (m. IH), 5.17 (t, IH), 6.05 (d, J = 2.1 I Iz, III). 6.23-6.28 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 6.5-1.5 Hz, IH), 8.01 (dđ, J = 7.3-1.5 Hz, IH), 9.00 (d. IH). 9.53 (s, III), 11.98 (s, IH)
PRIMER 17:
Pobijanje 3-{[ f5- metHfuran- 2- il)- ftctrahidrotiofen- 2- il) meti]| amino}- 4-( l- mctil- 2- okso-1 J- dihidropiridin- 3- ilamino) cikIobut- 3- cn- l, 2- dion
Na način analogan PRIMERU 2 (koraci I do 5), dobijen je C-(5-metilfuran-2-il)-C-(tetrahiđrotiofen-2-il)mctilamin (dijastereoizomer 2).
Korak 1:
3- Metoksi- 4-( l- metU- 2- okso- l, 2- dihidro- piridm'^
Na način analogan PRIMERU 16 (korak 1), i pomoću 3,4-dimeloksi-ciklobut-3-en-1.2-diona dobijen je 3-metoksi-4-( 1 -metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)ciklobut-3-en-1,2-dion. Prinos = 50%.
Korak 2:3-{ l( 5- MetU- furan- 24l)~( tetraliidro- tiofen- 2- d') metil} am
piridin- 3- ilamino)- ciklobut- 3- en- l, 2- dhn
Na način analogan PRIMERU 16 (korak 2), dobijen je 3-{[(5-metil-furan-2-il)-(tetrahidrotiofen-2-il)meliljamino}-4-(l-metil-2-okso-l,2-dihidro-piridin-3-ilamino)ciklobut-3-en-l,2-dion. Prinos = 90%.
'li NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.77-1.84 (m, IH), 1.86-1.94 (m, IH), 1.98-2.08 (m, 211). 2.26 (s, 3H), 2.73-2.85 (m, 211), 3.52 (s, 3H). 3.82-3.88 (m, IH), 5.18 (t, J - 9.5 Hz, III). 6.05-6.07 (m, IH), 6.25-6.30 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 6.8 Hz, J = 1.6 Hz, IH). 7.99 (dd. J - 7.4 Hz, J = 1.6 Hz. IH), 9.02 (d, J = 9.6 Hz, IH), 9.57 (s, III)
PRINOS 18:
Pobijanje f-)- 2- hidroksi- N- metiI- 3- f2- UfS)- f5- metil- furan- 2- il)- ftetrahidro- tiofen- 2-inmetillamino!- 3, 4- diokso- ciklobut- l- enilamino)- N-( 2, 2, 2- trilfuoro- etinbenzamida
Na način analogan PRIMERU 10 (korak 1), dobijen je (-)-C-(5-metilfuran-2-il)-C-(tetrahidrotiofen-2-il)metilamin (enantiomer l).
Na način analogan PRIMERU 8 (koraci 6 do 9), i pomoću (-)-C-(5-metil-furan-2-il)-C-(tetrahidro-tiofcn-2-il)metilamina (enantiomer 1), dobijen je (-)-2-hidroksi-N-mctil-3-(2-{[(S)-(5-melil-Iuran-2-il>(tetrahidro-tiofen-2-il)metil]aiTiino}-3,4-diokso-ciklobut-l-enilamino)-N-(2,2,2-trinuoro-ctil)benzamid. Prinos = 22%.
'II NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.91 (m, IH), 1.96 (m, IH), 2.05 (m, III), 2.27 (s, 3H), 2.81 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 3.86 (m, IH), 4.11 (m, IH), 4.33 (s, IH). 5.20 (t. J - 9.6 Hz. III), 6.06 (dd, J = 0.9 Hz, 3.0 Hz, 111), 6.30 (d, J = 3.1 Hz, III), 6.82 (d, J - 6.5 Hz, 1 H), 6.92 (s, IH), 7.78 (d, J = 8.4 1 Iz, 1H), 8.72 (d, J = 9.2 I Iz, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.79 (s, 1H)
PRIMER 19:
Pobijanje metil (-)-{| 2- hidroksi- 3-( 2-{|( S)-( 5- metil- furan- 2- il)-( tetrahidro- tiofen- 2-il) metillamino}- 3, 4- diokso- eiklobut- l- cnilamino) benzoillmctil- amino} acetata
Na način analogan PRIMERU 10 (korak 1), dobijen jc (-)-C-(5-metil-furan-2-il)-C-(tetrahidro-tiofen-2-il)metilamin (enantiomer 1).
Na način analogan PRIMERU 6 (koraci 6 do 9), i pomoću metil metilamino-acetata i (-)-C-(5-metil-furan-2-il)-C-(tetrahidro-tiofen-2-il)metilamina (enantiomer 1), dobijen je metil (-)-
{[2-hidroksi-3-(2-{ [(S)-(5-metil-furan-2-iI)-(letrahidro-tiofen-2-il)metil]amino}-3,4-dioksociklobut-l-enilamino)benzoir]metil-amino}acetat. Prinos = 25%.
'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.80-1.96 (m, 2H), 1.99-2.10 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.74-2.85 (m, 2H), 2.95 (bs, 3H), 3.67 (bs, 3H), 3.83-3.89 (m, IH), 4.00-4.35 (m, 2H). 5.20 (t, J = 9.6 Hz, 111), 6.05-6.07 (m, IH), 6.30 (d, J = 3.1 Hz. IH), 6.65-6.95 (m, 2H), 7.80 (d, .1 7.8 Hz, IH), 8.77 (d, J = 9.6 Hz, IH), 9.36 (m, III), 9.82 (m, III)
PRIMER 20:
Pobijanje metil (-)- l- I2- hidroksi- 3- f2- nf( S)- 5- metiI- furan- 2- il)-( tetrahidro- tiofcn- 2-il) metil| amino{- 3, 4- diokso- cikIobut- l- enilamino) benzoillpirolidin- 2-( R)- karboksilata
Na način analogan PRIMERU 10 (korak 1), dobijen je (-)-C-(5-meti!-furan-2-il)-C-(tetrahidro-tiofcn-2-il)metilamin (enantiomer 1).
Na način analogan PRIMERU 6 (koraci 6 do 9), i pomoću metil estra L-prolina i (-)-C-(5-metil-furan-2-il)-C-(tctrahidro-tiofen-2-il)metilamina (enantiomer 1), dobijen je metil (-)-l-[2-hidroksi-3-(2-{[((S)-5-meti-lfuran-2-il)-(tctrahidro-tiofen-2-il)metil]amino}-3,4-dioksociklobut-l-enilamino)bcnzoil)pirolidin-2-(R)- karboksilat. Prinos = 7%.
1II NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.87-1.97 (m, 511), 1.99-2.10 (m, 2H), 2.21-2.33 (m, 4H). 2.73-2.85 (m, 2H), 3.56-3.70 (m, 511), 3.83-3.89 (m, III), 4.50-4.60 (m, IH), 5.20 (1, J - 9.6 Hz, IH), 6.05-6.07 (m, IH), 6.30 (d, J = 3.1 Hz, IH), 6.91 (t, J = 7.9 Hz, IH), 7.12 (d, J - 7.5 Hz, IH), 7.88 (d, J = 7.8 Hz, III), 8.78 (d, J = 9.5 Hz, IH), 9.37 (m, IH), 10.98 (m, IH).
PRIMER 21:
Pobijanje fO- 6- hloro- 2- hidroksi- N. N- dimetil- 3- f2- f|(( S)- 5- mctil- furan- 2- ilVgetrahidro-
tiofen- 2- il) metil| amino|- 3, 4- diokso- ciklobut- l- eniIamino) benzamida
Na način analogan PRIMERU 10 (korak 1), dobijen je {-)-C-(5-metil-furan-2-il)-0-(tetrahidro-tiofen-2-il)metilamin (enantiomer 1).
Korak 1:
2,6-Pihloro-N,N-dimetil-3-nitro-benzamid
Rastvor 10,0 g (42,4 mmol, 1 ekv.) 2,6-đihloro-3-nitrobenzoeve kiseline u 50 ml tionil hlorida je refluktovn u toku 2 sata. Reakcioni medijum je koncentrovan i zajedno uparen sa toluenom. Ostatak je sakupljen sa 35 ml tetrahidrofurana i zatim je u kapima dodato 48 ml rastvora dimetilamina u telrahidrofuranu. Posle 20 minuta mešanja na temperaturi okoline, dodata je voda kao i etil acetat. Organska faza je isprana sa vodom, osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, proceđena i koncentrovana. Dobijeno jc 11,36 g 2,6-dihloro-N,N-dimetil-3-nitro-benzamida u obliku žutog ulja. Kvantitativni prinos.
Korak 2:
6-Hloro-2-hidroksi-N,N-dimetil-3-nitrobenzamid
3,2 ml (177.6 mmol, 4,2 ekv.) vode i 11,04 g (41.96 mmol; 1,0 ekv.) 2,6-dihloro-N,N-dimctil-3-nitro-benzamida (41,96 mmol; 1,00 ekv.) kao rastvor u 130,00 ml tetrahidrofurana su dodali u suspenziju 7,16 g (179,01 mmol; 4,3 ekv.) natrijum hidrida u 250 ml tetrahidrofurana ohlađenog na 0°C. Posle 10 minuta, reakcioni medijum jc mešan na temperaturi okoline u toku 19 sati. Reakcioni medijum je hidrolizovan sa 1 N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i ekstrahovan sa etil acetatom. Organska faza je isprana sa 1 N vodenim rastvorom hlorovodnične kiseline, osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, proceđena i koncentrovana. Ostatak (11,82 g) je hromatografisan na silika gelu (prethodno spakovana
kolona sa 300 g, eluent heptan/etil acetat od 40 do 80% etil acetata, 150 ml/min). Dobijeno je 10 g 6-hloro-2-hidroksi-N,N-dimetil-3-nitro-benzamida u obliku žute čvrste supstance. Prinos = 59%.
Korak 3: 6-HIoro-3-(2-etoksi-3,4-diokso-ciklobut-l-eniIamino)-2-h^
Rastvor 5,96 g (24,4 mmol, 1 ekv.) 6-hloro-2-hidroksi-N,N-dimctil-3-nitro-benzamiđa u 100 ml metanola u prisustvu 0,58 g hidrata platina oksida je mešano na atmosferskom pritisku vodonika u toku 3 sata. Reakcioni medijum je proceđen preko celita i filtrat je koncentrovan. Dobijeni rastvor je dodat u kapima u 8,0 g (48,8 mmol, 2 ekv.) 3,4-dietoksi-3-ciklobuten-l,2-diona u rastvoru u 50 ml metanola. Reakcioni medijum je mešan na temperaturi okoline u toku 18 sati. Rastvarač je uparen i ostatak je hromatografisan na silika gelu (prethodno spakovana kolona sa 300 g, eluent heptan/aceton, od 50 do 100% acetona). Dobijeno je 4,42 g 6-hloro-3-(2-eloksi-3,4-diokso-ciklobut-l-enilamino)-2-hidroksi-N,N-dimetil-benzamida u obliku bež čvrste supstance. Prinos = 54%.
Korak 4: (-)-6-Hloro-2-hidroksi-N,N-dimc^ iI)metiI]amino}-3,4-diokso-ciklobut-l-enilamino)benzamid
Smeša 560 mg (2,83 mmol, 1,2 ekv.) (-)-C-(5-metil-furan-2-iI)-C-(tetrahidro-tiofen-2-il)metilamina (enantiomer 1, dobijen u PRIMERU 10, korak 1) i 800 mg (2,36 mmol, 1 ekv.) 6-hloro-3-(2-etoksi-3,4-diokso-ciklobut-l-enilamino)-2-hidroksi-N,N-đimetil-benzamida u 50 ml metanola jc zagrevana na 50°C u toku 23 sata. Mctanol je uparen i ostatak je sakupljen sa etil acetatom i ispran sa 1 M vodenim rastvorom natrijum đihidrogen fosfata. Organska faza je osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, proceđena i koncentrovana. Ostatak (0,90 g) je hromatografisan na silika gelu (prethodno spakovana kolona sa 120 g, eluent dihlorometan/metanol, ođ 0 do 10% metanola). Dobijeno je 530 mg (-)-6-hloro-2-hidroksi-N,N-dimetil-3-(2-{[((S)-5-metil-furan-2-il)-(tetrahidro-tiofen-2-il)metil]amino}-3.4-dioksociklobut-l-enilamino)benzamida u obliku braon čvrste supstance. Prinos = 45%. Tt = 153-154°C.
'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.75-1.95 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 211), 2.26 (s, 3H), 2.73-2.85 (m, 5H), 3.00 (s, III), 3.75-3.90 (m, IH), 5.15-5.22 (m, IH), 6.05 (s, III), 6.27-6.30 (m, IH), 6.98 (bd, J = 8.5 Ilz, III), 7.73-7.77 (m, IH), 8.73-8.78 (m, IH), 9.37 (m. III), 9.90-10.30 (m, IH).
PRIMER 22:
Pobijanje (-)- 3-[ 4- hIoro- 2- hidroksi- 3-( 4- mctil- DiDerazin- l- sulfoni0fenilamino 1- 4- 1K5-
metil- furan- 2- ilV( tctrahidro- tiofen- 2- il) metiHamino) ciklobut- 3- en- l, 2- diona
Na način analogan PRIMERU 10 (korak 1), dobijen je (-)-C-(5-metil-furan-2-il)-C-(letrahidro-tiolen-2-il)metilamin (enantiomer 1).
Korak 1:
2-terc-Butil-6-hloro-7-(4-mctil-piperazin-l-sulfonil)bcnzooksazol
1,62 ml (11,68 mmol; 1,2 ekv.) trietilamina, a zatim 1,20 ml (10,71 mmol; 1,1 ekv.) 1-metilpiperazina je dodato u rastvor 3,0 g (9,73 mmol; 1.0 ekv.) 2-terc-butil-6-hIoro-benzoksazol-7-sulfonil hlorida (komercijalni proizvod?) u 45 ml tetrahidrofurana. Reakcioni medijum je mešan na temperaturi okoline u toku 2 sata. Dodataje voda i reakcioni medijum je ekstrahovan sa etil acetatom. Organske faze su spojene, osušene iznad magnezij um sulfata, proceđene i uparene. Dobijeno jc 3,57 g 2-tcrc-butil-6-hloro-7-(4-metil-piperazin-l-sulfoniljbenzooksazola u obliku lepljivc braon pcnc. Prinos = 98%.
Korak 2:
6-Amino-3-hloro-2-(4-metil-piperazin-l-suIfonil)fenol
4,27 ml (0,08 mol; 1,20 V) sumporne kiseline razblažene u 4,3 ml vode je dodato u kapima u 3,56 g 2-terc-butil-6-hloro-7-(4-metil-pipcrazin-l-suIfonil)benzooksazoIa (0,01 mol; 1,0 ekv.) u rastvoru u 15 ml 1,4-dioksana. Reakcioni medijum je refluktovan u toku šest i po sati. Reakcioni medijum je koncentrovan i dodat jc 1 N natrijum hidroksid (do pH 7). Rastvor jc ekstrahovan sa dihlorometanom. Organske faze su spojene, osušene iznad magenzijum
sulfata, proceđene i uparene. Dobijeni ostatak je hromatografisan na silika gelu, eluent 95/5 etil acetat/đihlorometan. Dobijeno jc 2,0 g 6-amino-3-hloro-2-(4-metil-piperazin-l-sulfonil)fenola u obliku lepljivog braon ulja. Prinos = 68%.
Korak 3: 3-[4-Hloro-2-hidroksi-3-(4-metU-piperazin-l-s^ 1,2-dinn
Smeša 1,98 g (6,5 mmol, 1 ekv.) 6-amino-3-hloro-2-(4-metil-piperazin-l-sulfonil)fenola i 2,20 g (48,8 mmol, 2 ekv.) 3,4-đietoksi-3-ciklobuten-l,2-diona je smešleno u rastvor 20 ml etanola. Reakcioni medijum je zagrejan na 50°C u toku 16 sati. Nerastvorni materijal je proceđen, ispran sa etanolom i osušen pod vakumom na 45°C. Dobijeno je 2,05 g 3-[4-hloro-2-hiđroksi-3-(4-metil-piperazin-l-sulfoniI)fenilamino]-4-ctoksi-ciklobut-3-en-l,2-diona u obliku žute Čvrste supstance. Prinos = 74%.
Korak 4: (-)-3-[4-Hloro-2-hidroksi-3-(4-mctil-piperazin-l-sulfonil)fenilamino|-4-{[(5-metiI-furan-2-il)-(tctrahidro-tiofen-2-iI)mctil]amino}ciklobut-3-en-l,2-dion
Smeša 280 mg (1,4 mmol, 1,2 ekv.) (-)-C-(5-metil-furan-2-il)-C-(tetrahidro-tiofen-2-il)-metilamin (enantiomer 1, dobijen u PRIMERU 10, korak 1) i 500 mg (1,16 mmol, 1 ekv.) 3-|4-hloro-2-hidroksi-3-(4-metil-piperazin-l-sulfonil)fenilamino]-4-etoksiciklobut-3-en-l,2-diona u 20 ml metanola je zagrejana na 50°C u toku 20 sali. Metanol je uparen i ostatak je sakupljen sa dihlorometanom i ispran sa 1 M vodenim rastvorom natrijum dihidrogen fosfata. Organska faza je osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, proceđena i uparena. Ostatak je hromatografisan na silika gelu eluiranom sa dihlorometan/metanolom (98/2). Dobijeno je 410 . mg 3-[4-hloro-2-hidroksi-3-(4-metilpiperazin-l-sulfonil)fenilaminoJ-4-{[(5-metil-furan-2-il)-(tetrahidro-liofen-2-il)metil]amino}ciklobut-3-en-l,2-diona u obliku svetio žute čvrste supstance. Prinos = 61 %.
'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.81-1.85 (m. III); 1.90-1.93 (m, IH); 1.99-2.09 (m.2H); 2.26 (s, 3H); 2.41 (s,3H); 2.68 (bs, 4H); 2.74-2.84 (m, 211); 3.36 (bs, 4H): 3.83-3.88 (m, IH): 5.19 (t, j=9.6Hz, IH); 6.06 (m, IH); 6.29 (m, III); 6.80 (bs,lll); 7.90 (d, j=8.6Hz, IH); 8.91 (d, j=9.6Hz, IH); 9.48 (s, IH); 10.00 (bs, IH).
BIOLOŠKI TESTOVI
PRIMER23:In vi troafinitet
In vilroafinitet jedinjenja prema prikazanom pronalasku za receptore CXCR1 i CXCR2 jc određen funkcionalnim testom regrutovanja {3-arestina posle aktivacije receptora.
Pokazano je da aktivacija preko CXCL8 receptora CXCR2 u ćelijama PathHunter HEK293-CXCR2 linije ili receptora CXCR1 u ćelijama U20S h CXCR1 p-arestin linije dovodi do regrutovanja p-arestina (Richardson, R. M., R. J. Marjoram, L. S. Barak. R. Snvderman. 2003. Role of the cvtoplasmic tails of CXCR1 and CXCR2 in mediating leukocyte migration, acfivafion, and regulation. J. Immunol. 170 : 2904 - 2911).
U cilju procene direktne interakcije receptora CXCR2 ili CXCR1 sa P-arestinom 2, korišćen je test regrutovanja P-arestina 2 za CXCR2 ili CXCR1 zasnovan na komplementarnosti enzima p-galaktozidaze (Olson K.R, Eglen RM. Bcta galactosidase complementation: a cell-based luminescent assay platform for drug discovery. Assay Drug Dev Technol. 2007 Fcb; 5(1); 137-44), kako je ustanovljeno u DiscoveRx Corporation. Stimulacija ove dve ćelijske linije sa CXCL8 (10 nM) izaziva regrutovanjc P-arestina 2, na šta ukazuje značajani porast u inukcionom faktoru. Svi antagonisti CXCR2 su testirani na dozno-zavistan način i određene su koncentracije koje odgovaraju 50% inhibiciji odgovara (IC50= koncentracija pri polovini inhibicije).
Test regrutovanja p-arestina: Ćelije "PathHunter IIEK293-CXCR2" ili "U20S hCXCRl p-arestin" (DiscoveRx Corporation) su zasejane u toku noći 10 000 ćelija / bunarčiću (format 384-bunarčića) u 20 ul Opti MEM 1 medijumu. Preinkubacija sa antagonistom ili nosačem u toku 30 min na 37 °C i 5% CO2je praćena 60 minutnom stimulacijom sa CXCE8 na 37°C i 5% C02. Ćelije su zatim smeštene na temperaturu okoline u toku 30 minuta. Dodat je PathHunter reagens za detekciju (DiscoveRx Corporation). Posle inkubacije u toku 60 min na temperaturi okoline, p-galaktozidaza indukovana luminisencijom u toku interakcije P-areslin-CXCR2 je merena u toku 0,3 s u Envision 2102 Multilabel čitaču (PerkinElmcr Life and Analvtical Sciences). Podaci su analizirani pomoću postupka nelinearne krive pomoću XLFit4 eksploatacionog softvera (IDBS) i određene su 1C50 vređnosti.
PRIMER 24:Polifarmakologija: "profilisanje receptora"
Merenje fluksa kalcijuma na ćelijama:Eksperimenti su izvedeni na platformi FLIPR TETRA® od Molccular Devices. Posle očitavnja bazalnog nivoa, dodata su jedinjenja u ćelije koje eksprimuju receptor hemokina od interesa i merena je agonistička aktivnost u 10 sekundi. Posle dalje inkubacije od 10 minuta, ćelije su aktivirane, sa koncentracionim ekvivalentom AC80, pomoću referntnog agonista u cilju detektovanja da li ovo jedinjenje pokazuje antagonističku aktivnost.
Svaka ćelijska linija koja eksprimuje receptor hemokina je ustanovljena na osnovu ćelijske Chem-1 stabilnosti eksprimovanja rekombinantnog oblika receptora hemokina i takode sa njim u vezi G-proteina, sa ciljem kuplovanja receptora za kalcijumov signalni put. Analizirana su 21 receptora koji pripadaju familiji receptora hemokina (CCRs i CXCRs). Svi CXCR2 antagonisti su testirani na dozno-zavisni način i određivana je koncentracija koja odgovara 50% inhibiciji odgovora (IC?()).
Jedinjenja koja odgovaraju opštoj formuli (1) i takođe Schering-ovo jedinjenje SCH-527123 su profilisana na panelu od 20 receptora hemokina. Iz ovog profilisanja proizilazi da jedinjenja koja odgovaraju opštoj formuli (I) ispoljavaju polifarmakologiju. Na primer. jedinjenje prema primeru 1 (enantiomer 2 dijastereoizomera 2) inhibira CCR4, CCR6, CCR7 i CXCR3 receptore sa odgovarajućim IC50 vrednostima 410 nM, 2,0 nM, 8,7 uM i 1,3 nM. Jedinjenje prema primeru 2 (dijastereoizomer 2) inibira CCR4, CCR6, CCR7, CCR8, CXCR3 i FPR1 receptore sa odgovarajućim IC50 vrednostima 52 nM, 4,4 nM, 1.5 pM, 620 nM, 1.7 U.M i 6,5 uM.
Schering-ovo jedinjenje SCH-527123 je bilo inaktivno ili malo aktivno na svima od ovih receptora. Takođe bilo je ekstremno interesanto zabeležiti jaku aktivnost jedinjenja prema primeru 1 (enantiomer 2 dijastereoizomera 2) i jedinjenje prema primeru 2 (dijastereoizomer 2) na CXCR3 i CCR6.
ND: nije određeno
PRIMER25: Konstanta disocijacije Određivanje konstanti polu-disocijacije CXCR2 antagonista jc zasnovano na prethodno opisanomin vifromodelu regrutovanja P-arcstina: Ćelije "PathHunter HEK293-CXCR2"
(DiscoveRx Corporation) su zasejane u toku noći 20 000 ćelija/bunarčiću (na formatu 96-bunarčića) u lOOul/bunarčiću OptiMEM medijuma za kultivisanje -1% FCS. Preinkubacija sa antagonistom ili nosačem je izvedena u toku 1 sata na 37°C-5% C02. Zatim su ćelije isprane 3 puta sa 100 ul/bunarčiću OptiMEM medijumom-1% FCS i zatim je izvedena varjabilna inkubacija (0 h-0.5 h-6 h-12 h-24 h) ćelija na 37°C-5% C02. Zatim su ćelije stimulisane sa 4 nM CXCL8 na 37°C-5% C02u toku 1 h 30. PathHunter reagens za detekciju (DiscoveRx Corporation) je dodat u odnosu od 50u.l/bunarčiću. Posle inkubacije u toku 60 minuta na temperaturi okoline, emitovana luminisencija, preko hiđolize supstrata sa p-galaktoziđazom komplementarne toku interakcije p-arstin-CXCR2, je merena u toku 0,3 sekundi/bunarČiću sa Envision Multilabel čitačem (PcrkinElmer Life and Analvtical Sciences). Podaci su analizirani pomoću postupka nelinearne krive pomoću XLFit4 eksploatacionog softvera (IDBS) i određene su 1C50 vrednosti. Vreme polu-disocijacije jc određeno na regresiji tipa
y=(A<*>(l-exp(((-l)<*>B)<*>x))) (gde x=vreme i y=standardizovana luminiscencija) pri koncentraciji zasićena antagonista.
Rezultati: Molekuli opisani u primcrima prema pronalasku su upoređivani sa SCH-527123 molekulima (opisanim da imaju pseudo-ireverzibilnu disocijaciju) (Pharmacological Characterization of SCH-527123. a Potent Allosteric CXCR1/CXCR2 Antagonist. JPET 322:477^85, 2007).
PRIMER 26:A/Metaboličke stabilnosti u mikrozomina jetre
Mikrozomi jetre (Becton Dickinson) su inkubirani u koncentraciji proteina od 0,5 mg/ml u reakcionom međijumu.
Reakcioni medijum mikrozoma je sastavljen od fosfatnog pufera, pll: 7,4 100 mM. MgCl2100 mM (50/50), sistema za stvaranje ATP-a sastavljenog od smeše nikotinamid adenin difosfata (NADP), glukoza-6-fosfata (G6P) 1 mg/ml i glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (G6PDH) 4V/ ml.Jedinjenja su testirana pri 1 uM (0.1 % DMSO ).
Uzorci inkubacionog medijuma posle dodavanja mikrozoma su sakupljeni u toku 5. 10, 15, 30 i 60 minuta. U svakom vremenu, metabolička reakcija je zaustavljena dodavanjem metanola (1 zapremina inkubacionog mcđijuma/3 zapremine metanola). Nestajanje osnovnog proizvoda je mereno sa LC/MS/MS analizom. Vreme za koje 50% osnovnog proizvoda nestane (Tl/2) jc izračunato iz kinetičkog nestajanja osnovnog proizvoda u funkciji vremena.
B/ Metabiličkc stabilnosti u hepaticitima
Humani hepatociti su obezbedeni na Biopredic pločama sa 24-bunarČića. Posle 48 h prilagođavanja kulture, hepatociti su smeštcni u medijum za tretiranje koji sadrži 0.1% goveđeg albumina iz seruma, i jedinjenja su testirana pri 1 uM (0.1% DMSO).
Uzorci inkubacionog medij uma posle dodavanja testiranog jedinjenja su sakupljani u vremenima t=0, 1, 2, 4, 6 i 24 sata.
U svako vreme, metabolička reakcija je zaustavljena dodavanjem metanola (l zapremina inkubacionog medijuma/3 zapremine metanola). Nestajanje osnovnog proizvoda jc mereno sa LC/MS/MS analizom. Vreme za koje 50% (Tl/2) osnovnog proizvoda nestane je izračunato iz kinetike nestajanja osnovnog proizvoda u funkciji vremena.

Claims (8)

1. Disupstituisano jedinjenje 3,4-diamino-3-ciklobuten-l,2-diona koje odgovara dole datoj opštoj formuli (I), ili jedna od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata: u kojoj: Rl predstavlja atom vodonika ili metil, R2 predstavlja prsten koji sadrži pet atoma, izabran od dole datih struktura (1}, (2), (3) i (4): u kojima R5, R7a, X i X' imaju dole data značenja, R3 predstavlja aromatični ili hcteroaromatiČni prsten izabran iz grupe koju čine prsteni koji odgovaraju donjim formulama (a) do (o): u kojima R7, R7a, Y i Z imaju dole dato značenje, pri čemu jc navedeno da prsteni (a) do (o) mogu opciono imati nekoliko R7 grupa, koje mogu biti identične ili različite, ukupan najviši broj takvih R7 grupa jcjedak broju atoma na prstenu koji se mogu supstituisati ; R4 predstavlja aromatični ili heteroaromatični prsten izabran iz grupe koju čine prsteni koji odgovaraju dole datim formulama (p) do (z) i (aa) do (ak): u kojima R7, R8, R9, RIO, Rl 1, R12, R13, R14 i R15 imaju dole dala značenja, R5 predstavlja atom vodnika, atom fluora, alkil radikal koji ima od 1 do 5 ugljenikovih atoma ili fluoroalkil ili pcrfiuoroalkil radikal koji ima od I do 5 ugljenikovih atoma, R6 predstavlja atom vodonika, -COOtBu radikal ili -COOBn radikal, R7 predstavlja halogen, ili -RI6, -CF3, -COR16, -OR16, -NR16RI7, -N02, -CN, -S02R16, -S02NR16R17, -NR16COR17, -CONR16R17. -NR16C02R17 ili -C02R16 radikal. R7a predstavlja atom vodonika ili alkil radikal koji ima od 1 do 5 ugljenikovih atoma, R8 predstavlja atom vodonika, atom halogena -OH radikal, ili -SH, -CONHOR16, -CONR160H, -NR16R17, -S03H, -OCOR16, -NHS02R16, -S02NR16R17, -NHCOR16, -C0NR16RI7, -NR16C02R17, -NHS02NR16R17, -C02R16, pirolil. imidazolil, triazolil ili tetrazolil radikal, R9, RIO, Rll i R12 su identični ili različiti i nezavisno su izabrani iz grupe koju čine vodonik, atom halogena i alkil, alkoksi, -CF3, -OCF3, -OH, -N02, -CN, -S02R16, -S02NR16R17,-NR16C0R17, -NR16C02R17, -CONR16R17.-C0R16 ili -C02Ri 6 radikal, ili alternativno, kada dva od R9, RIO. Rl 1 i R12 radikala su u orto položaju na aromatičnom ili heteroaromatičnom prstenu izabranom iz grupe koju čine prsteni koji odgovaraju gore datim formulama (p) do (z) i (aa) do (ak), tada oni mogu zajedno obrazovati, sa vezom koja ih spaja, aril, heteroaril, cikloalkil ili heterocikloalkil prsten, RI3 i R14 su identični ili različiti, izabrani iz grupe koju čine atom vodonika, atom halogena i alkil. -CF3, -OCF3, -OH, -SH, -CN, -S02RI6, -S02NR16R17, -NIIS02NR16RI7, -NR16R17, -NR16CONR16R17, -NR16COR17, -NR16C02R17, -CONR16R17, -COR16 ili -C02R16 radikal, R15 predstavlja atom vodonika ili -OH, -S02R16, -COR16, -C02R16, aril, heteroaril, arilalkil, heteroarilalkil, alkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil radikal, R16 i R17 su identični ili različiti, izabrani iz grupe koju čine atom vodonika, jedan od sledećih radikala: aril, heteroaril, arilalkil. heteroarilalkil, alkil, fluoroalkil koji ima od 1 do 5 ugljenikovih atoma, cikloalkil ili cikloalkilalkil. i -CH2COOR18 grupa u kojoj R18 predstavlja alkil radikal koji ima od 1 do 5 ugljenikovih atoma, ili alternativno, kada se R16 i R17 nalaze na istom atomu azota, obrazuju heterocikl koji ima između 3 i 7 članova i opciono jedan ili dva heteroatoma izabrana od ki se Ion i ka. sumpora i azota pored uobičajenog atoma azota za koji su vezani, pri čemu je moguće da taj heterocikl bude supstituisan sa alkil grupom koja ima od 1 do 5 ugljenikovih atoma ili -COOR18 grupom u kojoj R18 predstavlja alkil radikal koji ima od 1 do 5 ugljenikovih atoma; X i X', koji može bili identičan ili različit, predstavlja atom kiseonika, atom sumpora ili atom azota supstituisan sa R6 radikalom, Y predstavlja atom kiseonika, atom sumpora, ili atom azota supstituisan sa R15 radikalom, i Z predstavlja ugljeni kov atom ili azotov atom.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačeno time,što u gore navedenoj formuli (I): Rl predstavlja atom vodonika, R2 predstavlja petoČlani prsten izabran od dole datih struktura (1), (2) i (3): u kojima R5, R7a, X i X' imaju dole dato značenje, R3 predstavlja aromatični ili heteroaromatični prsten izabran iz grupe koju čine prsteni koji odgovaraju dole datim formulama (a), (b) i (d): u kojima R7, R7a, Y i Z imaju dole dala značenja, pri čemu je navedeno da prsteni (a), (b) i (d) mogu opciono nositi nekoliko R7 grupa, koje mogu biti iste ili različite, ukupan broj takvih R7 grupa kada je najveći je jednak broj atoma prstena koji se mogu supstituisati; R4 predstavlja aromatični ili heteroaromatični prsten izabran iz. grupe koju Čine prsteni koji odgovaraju dole datim formulama (p), (q), (t), (z), (ad), (ag) i (ah); gde R8, R9, RIO, Rl 1, R12, Rl 3 i Rl 5 imaju dole dala značenja, R5 predstavlja alom vodonika, atom fluora. alkil radikal koji ima od 1 do 5 ugljenikovih atoma ili fluoroalkil ili pcrfluoroalkil radikal koji ima od 1 do 5 ugljenikovih atoma, R6 predstavlja atom vodonika, -COOtBu radikal ili -COOBn radikal, R7 predstavlja halogen, ili R16, -CF3, -COR16, -ORI 6, -NR16R17, -N02, -CN, -S02R16. - S02NR16R17, -NR16C0R17, -C0NR16R17, -NR16C02R17 ili -C02R16 radikal, R7a predstavlja vodonik ili alkil radikal koji ima od 1 do 5 ugljenikovih atoma, R8 predstavlja atom vodonika, ili -OH, -SH, -CONHOR16, -CONR160H, -NR16R17, -SO3II, -OCOR16, -NHSO2RI6, -SO2NRI6RI7, -NHCOR16, -CONR16R17, -NR16C02R17, -NHSO2NRI6RI7, -C02R16, pirolil. imidazolii, triazolil ili tetrazolil radikal, R9, RIO, Rll i R12 su identični ili različiti i nezavisno su izabrani iz grupe koju čine atom vodonika, atom halogena i alkil, alkoksi, -CF3, -OCF3, -OH, -N02, -CN, -S02R16, -S02NR16R17, -NR16COR17. -NR16COaR17, -CONR16R17, -COR16 ili -C02R16 radikal, ili alternativno, kada su dva od R9, RIO, Rl 1 i R12 radikala u orto položaju na aromatičnom ili hcteroaromatičnom prstenu izabrana iz grupe koju čine prstenovi koji odgovaraju gore datim formulama (p), (q), (t), (z), (ad), (ag) i (ah), oni zajedno mogu obrazovati, sa vezom koja ih povezuje, aril, heteroaril, cikloaril ili heterocikloalkil prsten, R13 jc izabran iz grupe koju čine atom vodonika, atom halogena, i alkil, -CF3, -OCF3, -OH, -SH, -CN, -S02R16, -S02NR16R17, -NHS02NR16R17, -NR16R17, -NR16CONR16R17, -NR16COR17, -NR16C02R17, -CONR16R17, -COR16 ili -C02R16 radikal, R15 predstavlja atom vodonika ili -OH, -S02R16, -C0R16, -C02R16, aril, heteroaril, arilalkil, heteroarilalkil, alkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil radikal, R16 i R17 su identični ili različiti i nezavisno su izabrani iz grupe koju Čine atom vodonika. jedan od slcdcćih radikala: aril, heteroaril, arilalkil, heteroarilalkil, alkil, fluoroalkil koji imaju od 1 do 5 ugljenikovih atoma, cikloalkil ili cikloalkilalkil, i -CH2COOR18 grupu u kojoj R18 predstavlja alkil radikal koji ima od 1 do 5 ugljenikovih atoma, ili alternativno, kada R16 i R17 su na istom azotovom atomu, obrazuju heterocikl koji ima između 3 i 7 Člana prstena i opciono sadrže jedan ili dva heteroatoma izabrana od kiseonika, sumpora i azota pored uobičajenog atoma azota za koji su povezani, pri čemu je moguće za pomenuti heterocikl da bude supstituisan sa alkil grupom koja ima od 1 đo 5 ugljenikovih atoma ili -COOR18 grupom u kojoj R18 predstavlja alkil radikal koji ima od 1 đo 5 ugljenikovih atoma; X i X', koji mogu biti identični ili različiti, i predstavljaju atom kiseonika, atom sumpora ili atom azota supstituisan sa R6 radikalom, Y predstavlja atom kiseonika, atom sumpora, ili atom azota supstituisan sa R15 radikalom, i Z predstavlja ugljenikov ili azotov atom.
3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2,naznačen time,što u gore navedenoj formuli (1): Rl predstavlja atom vodonika, R2 predstavlja prsten koji sadrži pet atoma, koji ima dole datu strukturu (1): u kojoj R5 i X imaju dole data značenja, R3 predstavlja heteroaromatični prsten koji odgovara dole datoj formuli (d): u kojoj R7, Y i Z imaju dole data značenja, pri čemu je navedeno da prsten (d) može opciono imati nekoliko R7 grupa, koje mogu biti identične ili različite, a ukupan broj takvih R7 grupa kada je najveći je jednak broju atoma prstena koji se mogu supslituisati; R4 predstavlja aromatični prsten koji odgovara dole datoj formuli (t): u kojoj R8, R9, RIO, Rll i R12 imaju gole data značenja, R5 predstavlja atom vodonika, atom fluora, alikil radikal koji ima 1 do 5 ugljenikovih atoma ili fluoroalkil ili perfluoroalkil radikal koji sadrži od 1 do 5 ugljenikovih atoma, R6 predstavlja vodonikov atom,-COOtBu radikal ili -COOBn radikal, R7 predstavlja atom halogena ili R16, -CF3. -COR16, -ORI 6, -NRI6R17, -N02, -CN, -S02RI6, -S02NRI6R17, -NR16COR17, -CONR16R17, -NR16C02R17 ili -C02R16 radikal, R8 predstavlja atom vodonika, ili -OH, -SH, -CONHOR16, -CONR160I1. -NR16R17, -S03H. -0C0R16. -NHS02R16, -S02NR16R17, -NHC0R16, -C0NR16R17, -NR16C02R17, -NHS02NR16R17, -C02R16, pirolil, imidazolil, triazolil ili tetrazolil radikal, R9, RIO, Rll i R12 identični ili različiti su nezavisno izabrani iz grupe koju čine atom vodonika, atom halogena i alkil, alkoksi, -CF3, -OCF3, -OH. -N02, -CN, -S02R16, -S02NR16R17, -NR16C0R17, -NR16C02R17, -CONR16R17, -C0R16 ili -C02R16 radikal, ili alternativno, kada su dva od R9, RIO, Rll i R12 radikala u orto položaju na aromatičnom prstenu (t), mogu zajedno obrazovati, sa vezom koja ih spaja, aril, heteroaril, cikloalkil ili heterocikloalkil prsten, Rl 5 predstavlja hidrogen atom ili -OH, -S02R16. -COR16, -C02R16, aril, heteroaril, arilalkil, heteroarilalkil, alkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil radikal, R16 i R17 su identični ili različiti, nezavisno izabrani iz grupe koju čine atom vodonika, jedan . od sleđećih radikala: aril, heteroaril, arilalkil. heteroarilalkil, alkil, fluoroalkil koji ima od 1 do 5 ugljenikovih atoma, cikloalkil ili cikloalkilalkil, i -CH2COOR18 grupa u kojoj R18 predstavlja alikl radikal koji ima od 1 do 5 ugljenikovih atoma, ili alternativno, kada R16 i R17 su na istom atomu azota, oni obrazuju heterocikl koji ima između 3 i 7 članova prstena i opciono sadrže jedan ili dva heteroatoma izabrana od kiseonika, sumpora i azota pored atoma azota za koji su vezani, pri čemu jc moguće da pomenuti heterocikl bude supstituisan sa alkil grupom koja ima od 1 do 5 ugljenikovih atoma ili -COOR18 grupom u kojoj R18 predstavlja alikil radikal koji ima od 1 do 5 ugljenikovih atoma; X predstavlja atom kiseonika, atom sumpora ili atom azota supstituisan sa R6 radikalom. Y predstavlja atom kiseonika, atom sumpora, ili atom azota supstituisan sa R15 radikalom. i Z predstavlja ugljenikov ili azotov atom.
4. Farmakološka kompozicija koja sadrži efikasnu količinu jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljive soli pomenutog jedinjenja, prema zahtevu 1. u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračem ili nosačem.
5. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 4, za upotrebu kao lek.
6. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 4, za upotrebu u lečenju bolesti u kojima posreduje a-hemokin, izabranih iz grupe bolesti koji Čine neutrofilne dermatoze, izabrane od psorijaze, atopijskog dermatitisa, akni, rozacee, astme, hroničnih obstruktivnih bolesti pluća, respiratornih bolesti kod odraslih, artritisa, inflamatornih bolesti creva, Kronove bolesti, odbacivanja transplanta, cistične fibroze i kancera kože.
7. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 6, za upotrebu u lečenju bolesti kože koje obuhvataju neutrofilne dermatoze, izabrane od psorijaze, atopijskog dermatitisa. akni i rozacee.
8. Jedinjenje 1, izabrano iz liste koju čine: 1/- 2-hidroksi-N,N-dimetil-3-(2-{[(5-metilfuran-2-il)-(2-metiltetrahodrofuran-2-il)metil]amino}-3,4-diokso-ciklobut-l-enilamino)bcnzamid21-2-hidroksi-A<f>,A^-đimetiI-3-(2-{[(5-metilfuran-2-il)-(tetrahtdro-tiofen-2-il)metil]amino}-3,4-dioksociklobut-1 -enilamino)benzamid 3/- metil (S)-l-[2-fluoro-3-(2-{[(5-metilfuran-2-il)-(tetrahidrotiofen-2-il)mctil]amino}-3,4-dioksociklobut-1 -enilamino)benzoii]pirolidin-2-karboksilat 4/- izopropil (S)-l-[2-nuoro-3-(2-{[(5-metilfuran-2-il)-(letrahidro-tiofcn-2-il)metil]aminoJ-3,4-diokso-ciklobut-l-enilamino)benzoillpirolidin-2-karboksilat51-etil (S)-l-[2-lfuoro-3-(2-{[(5-metilfuran-2-il)-(tetrahidrotiofen-2-il)metilJamino}-3,4-dioksociklobut-l-enilamino)benzoil]pirolidin-2-karboksilat 61- metil (R)-l-[2-hidroksi-3-(2-{[(5-metilfuran-2-il)-(tetrahidrotioten-2-il)metiljamino}-3,4-đioksociklobut-1 -enilamino)bcnzoiljpirolidin-24xarboksilat71-metil (S)-l-[2-hidroksi-3-(2-{[(5-metilfuran-2-il)-(tetrahidrotiofen-2-il)mctil]amino}-3,4-dioksociklobut-l-enilamino)benzoil]pirolidin-2-karboksilat 8/- 24iidroksi-N-metil-3-(2-{f(S)-(5-metilluran-2-il)tetrahidrotiofen-2-ilmetil]amino}-3,4-dioksociklobut-l-enilamino)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamid91-metil {[2-hidroksi-3-(2-{l(5-metilfuran-2-il)-(tetrahidrotiofen-2-il)metinamino}-3,4-dioksociklobut-l-enilamino)benzoiljmetilamino}acetat 10/- 6-hloro-2-hidroksi-N,N-dimetil-3-(2-{[(5-metilfuran-2-iI)-(tetrahidrotiofen-2-iI)metiljamino}-3,4-dioksociklobut-l-enilamino)benzensullbnamid 11/- 2-hidroksi-N,N-dimetil-3-(2-{[(R)-(5-metilfuran-2-il)tetrahidro-furan-2-ilmetil]amino}-3,4-dioksociklobut-l-eniIamino)benzamid 12/- 2-hidroksi-N,N-dimetil-3-(2-{[(S)-(5-mctilfuran-2-il)tetrahidrofuran-2-ilmetilJamino}-3,4-dioksocikIobut-l-enilamino)benzamid 1 31- 3-(3,4-diokso-2-{[fcnil(telrahidrofuran-2-il)metiljamino}ciklobut-l-enilamino)-2-hidroksi-N,N-dimetilbenzamid 14/- 3-(2-{[((R)-2,2-dimctil-[l,3]dioksolan-4-ilH5-metilfuran-2-il)metinamino}-3.4-dioksociklobut-1 -enilamino)-2-hidroksi-N,N-dimetilbenzamid 15/ metil (S)-l-f2-lfuoro-3-(2-{[(5-metilfuran-2-il)-(tetrahidrotiofen-2-iI)metil]amino}-3,4-dioksociklobut-1 -enilamino)benzoil]pirolidin-2-karboksilat 16/ 3-(2-hidroksipiridin-3-ilamino)-4-{[(5-metilfuran-2-iI)-(tetrahidrotiofcn-2-i!)metil]amino}ciklobut-3-en-l,2-dion 17/ 3-{[(5-metiIfuran-2-il)-(tetrahidrotiofen-2-il)-metil]-amino)-4-(l-metil-2-okso-l,2-dihidropiridin-3 -ilamino)ciklobut-3-en-l ,2-dion 18/ (-)-2-liidroksi-N-metil-3-(2-{f(S)-(5-metiIfuran-2-il)-(tetrahidrotiofen-2-iI)mctiljamino}-3,4-dioksociklobut-l-enilamino)-N-t2,2,2-trifluoroetil)bcnzamid 19/ metil (-)-{[2-hidroksi-3-(2-{[(S)-(5-mctilfuran-2-il>(tctrahidrotiofen-2-il)metiljamino}-3,4-dioksociklobut-l-cnilamino)benzoil]metilamino}acetat 20/ metil (-)-l-[2-hidroksi-3-(2-{[((S)-5-metilfuran-2-il)-(telrahidrotiof<e>n-2-il)metiljaminoi-3,4-dioksociklobut-l-enilamino)benzoil]pirolidin-2-(R)-karboksilat 21/ (-)-6-hloro-2-hidroksi-N,N-dimetil-3-(2-{[((S)-5-metilfuran-2-il)-(tetrahidrotiofen-2-il)mctil]amino}-3,4-dioksociklobut-l-enilamino)benzamid 22/ (-)-3- [4-hloro-2-hidroksi-3 -(4-meti lpiperazin-1 -sul foni l)feni lami no] -4- {[(5 -meti lfuran-2-il)-(tetrahidrotiofen-2-il)metil]amino}-ciklobut-3-en-l,2-đion.
RS20160367A 2011-10-28 2012-10-26 Nova disupstituisana jedinjenja 3,4-diamino-3-ciklobuten-1,2-diona za lečenje bolesti u kojima posreduju hemokini RS54775B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161552940P 2011-10-28 2011-10-28
FR1159833A FR2981935B1 (fr) 2011-10-28 2011-10-28 Nouveaux composes di-substitues de la diamino-3,4-cyclobutene-3-dione-1,2 utiles dans le traitement de pathologies mediees par des chimiokines.
EP12791825.8A EP2771329B1 (fr) 2011-10-28 2012-10-26 Nouveaux composés di-substitués de la diamino-3,4-cyclobutène-3-dione-1,2 utiles dans le traitement de pathologies médiées par des chimiokines
PCT/FR2012/052478 WO2013061004A1 (fr) 2011-10-28 2012-10-26 Nouveaux composés di-substitués de la diamino-3,4-cyclobutène-3-dione-1,2 utiles dans le traitement de pathologies médiées par des chimiokines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS54775B1 true RS54775B1 (sr) 2016-10-31

Family

ID=45809111

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160367A RS54775B1 (sr) 2011-10-28 2012-10-26 Nova disupstituisana jedinjenja 3,4-diamino-3-ciklobuten-1,2-diona za lečenje bolesti u kojima posreduju hemokini

Country Status (24)

Country Link
US (2) US9388149B2 (sr)
EP (1) EP2771329B1 (sr)
JP (1) JP6068486B2 (sr)
KR (1) KR20140090168A (sr)
CN (1) CN103906738B (sr)
AU (1) AU2012328198A1 (sr)
BR (1) BR112014009889A2 (sr)
CA (1) CA2848263A1 (sr)
CY (1) CY1117705T1 (sr)
DK (1) DK2771329T3 (sr)
ES (1) ES2569053T3 (sr)
FR (1) FR2981935B1 (sr)
HR (1) HRP20160608T1 (sr)
HU (1) HUE029128T2 (sr)
IN (1) IN2014CN02273A (sr)
MX (1) MX342924B (sr)
PL (1) PL2771329T3 (sr)
PT (1) PT2771329E (sr)
RS (1) RS54775B1 (sr)
RU (1) RU2014121390A (sr)
SI (1) SI2771329T1 (sr)
SM (1) SMT201600151B (sr)
WO (1) WO2013061004A1 (sr)
ZA (1) ZA201401678B (sr)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2016007128A (es) 2013-12-02 2016-08-11 Chemocentryx Inc Compuestos del receptor 6 de quimiocina (ccr6).
FR3030515B1 (fr) 2014-12-23 2017-01-20 Galderma Res & Dev Nouveaux composes antagonistes des recepteurs cxcr1 et cxcr2 aux chimiokines, et leur utilisation dans le traitement de pathologies mediees par des chimiokines
TWI724056B (zh) 2015-11-19 2021-04-11 美商卡默森屈有限公司 Ｃｘｃｒ２抑制劑
TWI734715B (zh) 2015-11-19 2021-08-01 美商卡默森屈有限公司 趨化因子受體調節劑
US10660909B2 (en) 2016-11-17 2020-05-26 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using chemokine antagonists
EP3668832A1 (en) 2017-08-14 2020-06-24 Allergan, Inc. 3,4-disubstituted 3-cyclobutene-1,2-diones and use thereof
AU2019205786B2 (en) * 2018-01-08 2023-12-14 Chemocentryx, Inc. Methods of treating generalized pustular psoriasis with an antagonist of CCR6 or CXCR2
WO2019165315A1 (en) 2018-02-23 2019-08-29 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using chemokine antagonists alone or in combination
SG11202101827RA (en) 2018-09-21 2021-04-29 Pfizer N-substituted-dioxocyclobutenylamino-3-hydroxy-picolinamides useful as ccr6 inhibitors
US20230174514A1 (en) 2020-04-30 2023-06-08 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Azetidin-3-ylmethanol derivatives as ccr6 receptor modulators
WO2023057548A1 (en) 2021-10-07 2023-04-13 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Ccr6 receptor modulators
CN118215662A (zh) 2021-10-26 2024-06-18 爱杜西亚药品有限公司 Ccr6受体调节剂
KR20240090693A (ko) 2021-10-28 2024-06-21 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 Ccr6 수용체 조절인자
WO2024222865A1 (zh) * 2023-04-28 2024-10-31 武汉朗来科技发展有限公司 作为ccr6拮抗剂的化合物、其药物组合物和用途
WO2025092968A1 (zh) * 2023-11-03 2025-05-08 武汉朗来科技发展有限公司 作为ccr6拮抗剂的化合物、其药物组合物和用途

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6652737B2 (en) * 2000-07-21 2003-11-25 Exxonmobil Research And Engineering Company Production of naphtha and light olefins
RU2344123C9 (ru) * 2001-04-16 2009-05-20 Шеринг Корпорейшн 3,4-дизамещенные циклобутен-1,2-дионы как лиганды схс-хемокинового рецептора
MX2009013276A (es) * 2007-06-06 2010-01-25 Novartis Ag Compuestos anti-inflamatorios de ciclobutenodiona sustituida.
UA103198C2 (en) * 2008-08-04 2013-09-25 Новартис Аг Squaramide derivatives as cxcr2 antagonists
KR200444641Y1 (ko) * 2008-12-03 2009-05-27 강민수 헤드작동형 다기능 스패너
WO2010063802A1 (en) * 2008-12-05 2010-06-10 Novartis Ag 3, 4-di-substituted cyclobutene- 1, 2 -diones as cxcr2 receptor antagonists
WO2010131145A1 (en) * 2009-05-12 2010-11-18 Pfizer Limited Cyclobutenedione derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IN2014CN02273A (sr) 2015-06-19
US9580412B2 (en) 2017-02-28
WO2013061004A8 (fr) 2014-04-17
US9388149B2 (en) 2016-07-12
RU2014121390A (ru) 2015-12-10
SI2771329T1 (sl) 2016-07-29
CN103906738A (zh) 2014-07-02
JP6068486B2 (ja) 2017-01-25
MX342924B (es) 2016-10-19
PL2771329T3 (pl) 2016-09-30
CA2848263A1 (fr) 2013-05-02
BR112014009889A2 (pt) 2017-04-25
US20160362403A1 (en) 2016-12-15
HRP20160608T1 (hr) 2016-07-01
DK2771329T3 (en) 2016-06-06
US20140296254A1 (en) 2014-10-02
CY1117705T1 (el) 2017-05-17
EP2771329A1 (fr) 2014-09-03
JP2014530894A (ja) 2014-11-20
CN103906738B (zh) 2016-09-07
WO2013061004A1 (fr) 2013-05-02
EP2771329B1 (fr) 2016-03-16
ES2569053T3 (es) 2016-05-06
SMT201600151B (it) 2016-07-01
HUE029128T2 (en) 2017-02-28
KR20140090168A (ko) 2014-07-16
AU2012328198A1 (en) 2014-04-03
FR2981935B1 (fr) 2015-08-07
FR2981935A1 (fr) 2013-05-03
MX2014003958A (es) 2014-08-27
PT2771329E (pt) 2016-06-17
ZA201401678B (en) 2015-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9580412B2 (en) Disubstituted 3,4-diamino-3-cyclobutene-1,2-dione compounds for use in the treatment of chemokine-mediated diseases
US9090596B2 (en) Disubstituted 3,4-diamino-3-cyclobutene-1,2-dione compounds for use in the treatment of chemokine-mediated pathologies
US9415039B2 (en) Disubstituted 3,4-diamino-3-cyclobutene-1,2-dione compounds for use in the treatment of chemokine-mediated diseases
KR101969689B1 (ko) 염증의 치료를 위한 ｃｃｒ2 조절물질로서 융합된 헤테로아릴 피리딜과 페닐 벤젠술폰아마이드
CA2194064C (en) Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5780503A (en) Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
Bai et al. Anti-inflammatory hybrids of secondary amines and amide-sulfamide derivatives
CN115894485B (zh) 杂芳基并哌啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US6201016B1 (en) Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
HK1225379B (zh) 作为tcr-nck相互作用的抑制剂的色烯衍生物