[go: up one dir, main page]

RS52205B2 - 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)-fenil]piperazin kao jedinjenje sa kombinovanom aktivnošću ponovnog uzimanja serotonina, 5-ht3 i 5-ht1a, za tretman kognitivnih oštećenja - Google Patents

1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)-fenil]piperazin kao jedinjenje sa kombinovanom aktivnošću ponovnog uzimanja serotonina, 5-ht3 i 5-ht1a, za tretman kognitivnih oštećenja

Info

Publication number
RS52205B2
RS52205B2 RS20120107A RSP20120107A RS52205B2 RS 52205 B2 RS52205 B2 RS 52205B2 RS 20120107 A RS20120107 A RS 20120107A RS P20120107 A RSP20120107 A RS P20120107A RS 52205 B2 RS52205 B2 RS 52205B2
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
piperazine
phenyl
mixture
dimethylphenylsulfanyl
Prior art date
Application number
RS20120107A
Other languages
English (en)
Inventor
Benny Bang-Andersen
André Faldt
Arne Mörk
De Diego Heidi Lopez
René Holm
Tine Bryan Stensböl
Lone Munch Ringgaard
Michael J Mealy
Michael Harold Rock
Jörgen Brodersen
Morten Jörgensen
Nicholas Moore
Original Assignee
H Lundbeck A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39722479&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS52205(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by H Lundbeck A/S filed Critical H Lundbeck A/S
Publication of RS52205B publication Critical patent/RS52205B/sr
Publication of RS52205B2 publication Critical patent/RS52205B2/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Description

Opis pronalaska
Oblast pronalaska
[0001] Predmetni pronalazak odnosi se na jedinjenja, koja pokazuju aktivnost inhibicije ponovnog uzimanja serotonina, kombinovanu sa aktivnošću na serotoninskom receptoru 1A (5-HT1A) i serotoninskom receptoru 3 (5-HT3), i koja su kao takva korisna u tretmanu bolesti vezanih za CNS.
Stanje tehnike pronalaska
[0002] Selektivni inhibitori ponovnog uzimanja serotonina (SSRI) godinama su bili prvi izbor terapeutika za tretman određenih bolesti vezanih za CNS, posebno depresije, anksioznosti, i socijalnih fobija zato što su efektivni, dobro se podnose i imaju profil sigurnosti koji ih favorizuje u poređenju sa prethodno korišćenim jedinjenjima, tj. klasičnim tri-cikličnim jedinjenjima.
[0003] Uprkos tome, terapeutski tretman koji koristi SSRI je ograničen značajnom frakcijom onih koji ne reaguju, tj. pacijenata koji ne odgovaraju ili odgovaraju samo u ograničenom obimu na tretman sa SSRI. Štaviše, SSRI tretman tipično ne počinje da pokazuje efekte sve dok ne prođe nekoliko nedelja tretmana.
[0004] Sa ciljem da se prevaziđu neki od tih nedostataka SSRI tretmana, psihijatri ponekad koriste strategiju pojačavanja. Pojačavanje antidepresanata može se postići, na primer, kombinovanjem sa stabilizatorima raspoloženja, kao što su litijum karbonat ili trijodotironin, ili sa paralelnom upotrebom elektrošoka.
[0005] Poznato je da kombinacija inhibicije transportera serotonina (SERT) sa aktivnošću jednog ili više receptora serotonina može biti korisna. Prethodno je nađeno da kombinacija inhibitora ponovnog uzimanja serotonina sa jedinjenjem koje ima 5-HT2Cantagonistički ili inverzni angonistički efekat (jedinjenja koja imaju negativnu efikasnost na 5-HT2Creceptoru) obezbeđuje značajno povećanje u nivou 5-HT (serotonin) u terminalnim područjima, na osnovu merenja u eksperimentima mikrodijalize (WO 01/41701). To bi ukazivalo na brži početak delovanja antidepresantnih efekata na klinici i pojačavanje ili potenciranje terapeutskih efekata inhibitora ponovnog uzimanja serotonina (SRI).
[0006] Slično tome, objavljeno je da kombinacija pindolola, koji je delimični agonist 5-HT1A, sa inhibitorom ponovnog uzimanja serotonina dovodi do brzog započinjanja efekata [Psych. Res., 125, 81-86, 2004].
[0007] Bolesti vezane za CNS kao što su npr. depresija, anksioznost i shizofrenija su često komorbiditeti sa drugim poremećajima ili disfunkcionalnostima, kao što su kognitivni deficiti ili oštećenje [Scand.J.Psych., 43, 239-251, 2002; Arra.J.Psych., 158, 1722-1725, 2001].
[0008] Smatra se da je nekoliko neurotransmitera uključeno u neuronske događaje regulisanja spoznaje. Preciznije, holinergični sistem igra važnu ulogu u spoznaji, i jedinjenja koja deluju na holinergični sistem su, prema tome, potencijalno korisna za tretman kognitivnih poremećaja. Poznato je da jedinjenja koja deluju na 5-HT1Areceptor i/ili 5-HT3receptor utiču na holinergični sistem, i ona mogu kao takva biti korisna u tretmanu kognitivnih poremećaja.
[0009] Zbog toga se očekuje da će jedinjenje koje pokazuje aktivnost na receptor 5-HT1Ai/ili 5-HT3biti korisno u tretmanu kognitivnih poremećaja. Jedinjenje koje sem toga takođe pokazuje SERT aktivnost biće posebno korisno za tretman kognitivnih poremećaja kod depresivnih pacijenata pošto će takvo jedinjenje takođe obezbediti brz početak tretmana depresije.
[0010] WO 03/029232 otkriva npr. jedinjenje 1-[2-(2,4-dimetilfenil-sulfanil)fenil]piperazin (primer 1e) kao jedinjenje koje ima SERT aktivnost.
[0011] WO 03/053942 otkriva jedinjenja formule
za koja jedinjenja se smatra da su korisna u tretmanu kognitivnih poremećaja.
[0012] WO 2005/094896 otkriva jedinjenja formule
za koja jedinjenja se smatra da su inhibitori ponovnog uzimanja serotonina i da imaju 5-HT3aktivnost.
[0013] ES 2154605 otkriva jedinjenja formule
za koja jedinjenja se smatra da imaju 5-HT3i 5-HT1Aaktivnost.
Sažetak pronalaska
[0014] Predmetni pronalazači su iznenađujuće otkrili da 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazin pokazuje kombinaciju SERT inhibicije, antagonizma 5-HT3i 5-HT1Adelimičnog agonizma. Shodno tome, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje I koje je hidrobromidna so 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)-fenil]piperazina kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.
[0015] U jednom obliku pronalazak obezbeđuje jedinjenje I za upotrebu u tretmanu bolesti odabrane od afektivnih poremećaja, depresije, velikog depresivnog poremećaja, postnatalne depresije, depresije vezane sa bipolarnim poremećajem, Alchajmerove bolesti, psihoze, kancera, starenja ili Parkinsonove bolesti, anksioznosti, generalnog poremećaja anksioznosti, poremećaja socijalne anksioznosti, opsesivno kompulsivnog poremećaja, paničnog poremećaja, napada panike, fobije, socijalne fobije, agorafobije, stres urinarne inkontinencije, emesisa, IBS-a, poremećaja ishrane, hroničnog bola, delimičnih odgovora, teraporezistentne depresije, Alchajmerove bolesti, kognitivnog oštećenja, ADHD-a, melanholije, PTSD-a, valunga, apneje, žudnje za alkoholom, nikotinom ili ugljovodonicima, zloupotrebe supstanci i zloupotrebe alkohola ili droga.
[0016] Ovde je opisano i farmaceutsko jedinjenje koje sadrži jedinjenje I.
[0017] Ovde je opisana i upotreba jedinjenja I u pripremanju medikamenta.
Figure
[0018]
Figura 1: XRPD kristalne baze
Figura 2: XRPD alfa oblika hidrobromidne soli
Figura 3: XRPD beta oblika hidrobromidne soli
Figura 4: XRPD gama oblika hidrobromidne soli
Figura 5: XRPD hemi hidrata hidrobromidne soli
Figura 6: XRPD mešavine etil acetat rastvarača i alfa oblika hidrobromidne soli
Figura 7: XRPD hlorovodonične soli
Figura 8: XRPD monohidrata hlorovodonične soli
Figura 9: XRPD soli mesilata
Figura 10: XRPD soli fumarata
Figura 11: XRPD soli maleata
Figura 12: XRPD soli mezo-tatrata
Figura 13: XRPD L-(+)-soli tatrata
Figura 14: XRPD of D-(-)- soli tatrata
Figura 15: XRPD sulfatne soli
Figura 16: XRPD fosfatne soli
Figura 17: XRPD nitratne soli
Figura 18: Efekat jedinjenja predmetnog pronalaska u intradermalnom formalin testu. X-osa pokazuje količinu jedinjenja koje je davano; Y-osa pokazuje količinu vremena (sek) provedenog u lizanju šapica. Figura 18a: Odgovor u periodu od 0-5 minuta;
Figura 18b: Odgovor u periodu od 20-30 minuta
Figura 19a: Izvan-ćelijski nivoi acetilholina u prefrontalnom korteksu kod pacova koji se slobodno kreću nakon davanja HBr soli 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina
Figura 19b: Izvan-ćelijski nivoi acetilholina u ventralnom hipokampusu kod pacova koji se slobodno kreću nakon davanja HBr soli 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina.
Figura 20: Efekat HBr soli 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina na uslovljavanje kontekstualnog straha kod Sprague-Dawley pacova kada se daje 60 minuta pre akvizicije.
Zamrznuto ponašanje je zabeleženo tokom 58-s perioda habituacije pre šoka stopala US (pre-šok akvizicija) (beli stubići). Zamrznuto ponašanje je mereno 24 h nakon treninga (test retencije) (crni stubići).
Figura 21: Efekat HBr soli 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina na uslovljavanje kontekstualnog straha kod Sprague-Dawley pacova kada se daje 1 č pre testa retencije.
Zamrznuto ponašanje je mereno tokom 58-s pre šoka stopala US (akvizicija) (beli stubići).
Zamrznuto ponašanje je mereno 24 h nakon treninga (test retencije) (crni stubići).
Figura 22: Efekat HBr soli 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina na uslovljavanje kontekstualnog straha kod Sprague-Dawley pacova kada se daje odmah nakon akvizicije.
Zamrznuto ponašanje je mereno tokom 58-s pre šoka stopala US (pre-šok akvizicija) (beli stubići). Zamrznuto ponašanje je mereno 24 h nakon treninga (test retencije) (crni stubići).
Detaljni opis pronalaska
[0019] Pronalazak se odnosi na jedinjenje I, hidrobromidnu so 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)-fenil]piperazina, čija struktura je
pri čemu je to jedinjenje kristalno sa XRPD pikovima u skladu sa patentnim zahtevom 1.
[0020] Farmaceutski prihvatljive soli su kisele adicione soli kiselina koje nisu toksične. Pomenute soli uključuju soli napravljene od organskih kiselina kao što su maleinska, fumarna, benzočna, askorbinska, sukcininska, oksalična, bismetilensalicilna, metansulfonska, etandisulfonska, sirćetna, propionska, tartarična, salicilna, limunska, glukonska, mlečna, jabučna, mandelinska, cimetna, citrakoninska, aspartična, stearinska, palmitinska, itakonična, glikolna, p-aminobenzoeva, glutaminska, benzensulfonska, teofillične sirćetne kiseline, kao i 8-haloteofiline, na primer 8-bromoteofilina.
Pomenute soli mogu se takođe napraviti od neorganskih soli, kao što su hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, sulfaminska, fosforna i azotna kiselina. Posebno se spominju soli napravljene od metansulfonske kiseline, maleinske kiseline, fumarne kiseline, mezo-tartarične kiseline, (+)-tartarične kiseline, (-)-tartarične kiseline, hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline i azotne kiseline. Posebno se spominje hidrobromidna so.
[0021] Oralni dozni oblici, a posebno tablete, često su preferirani od strane pacijenata i od medicinskih praktičara zbog lakoće davanja i kao posledica toga boljeg podnošenja. Za tablete je poželjno da su aktivni sastojci kristalni. Jedinjenja predmetnog pronalaska su kristalna.
[0022] Kristali mogu biti solvati, tj. kristali u kojima su molekuli rastvarača iz dela kristalne strukture. Solvat može da se formira od vode, u kom slučaju se solvati često navode kao hidrati. Solvati se alternativno mogu formirati od drugih rastvarača, kao što su, npr. etanol, aceton ili etil acetat. Precizna količina solvata često zavisi od uslova. Na primer, hidrati će obično izgubiti vodu kako se temperatura povećava ili kako se relativna vlažnost snižava.
[0023] U jednom obliku, jedinjenja predmetnog pronalaska su nerastvoreni kristali.
[0024] Neka jedinjenja su higroskopna, tj. apsorbuju vodu kada su izložena vlazi. Higroskopnost se generalno smatra nepoželjnom karakteristikom za jedinjenja koja treba da se koriste u farmaceutskim formulacijama, posebno u suvim formulacijama, kao što su tablete. U jednom obliku, pronalazak obezbeđuje kristale sa niskom higroskopnošću. Za oralne dozne oblike koji koriste kristalne aktivne sastojke takođe je korisno ako su pomenuti kristali dobro definisani. U predmetnom kontekstu, termin "dobro definisani" specifično znači da je stehiometrija dobro definisana, tj. da je odnos između jona koji formiraju so odnos između malih celih brojeva, kao što je 1:1, 1:2, 2:1, 1:1:1, itd. U jednom obliku, jedinjenja predmetnog pronalaska su dobro definisani kristali.
[0025] Kristalna jedinjenja mogu postojati u više od jednog oblika, tj. ona mogu postojati u polimorfnim oblicima. Polimorfni oblici postoje ako jedinjenje može da kristalizuje u više nego jednom obliku.
Predmetno otkrivanje je zamišljeno tako da obuhvati sve takve polimorfne oblike, bilo kao čista jedinjenja ili kao njihove mešavine.
[0026] U jednom obliku, jedinjenja predmetnog pronalaska su u prečišćenom obliku. Termin "prečišćeni oblik" je namenjen da naznači da je jedinjenje u osnovi bez drugih jedinjenja ili drugih oblika istog jedinjenja, što inače može biti slučaj.
[0027] Otkrivanje obezbeđuje kristalne soli jedinjenja 1-[2(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina sa XRDP-om kao što je prikazano na Figurama 1-17, i posebno na Figurama 2, 3, 4 i 5.
[0028] Tabela niže pokazuje glavne XRDP refleksije za kristalna jedinjenja 1-[2(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina.
Odabrane pozicije pikova X-zraka (°2θ), Sve vrednosti - 0.1°
[0029]
[0030] Kao što je evidentirano, npr. figurama 2-5, kristalni 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazin, in casu hidrobromidne soli, mogu postojati u nekoliko oblika, tj. biti polimorfna. Polimorfni oblici imaju različite karakteristike, i kao što je prikazano u primeru 4d. Beta oblik hidrobromnidne soli je stabilniji kao što je pokazano na osnovu više DSC tačke topljenja i niže rastvorljivosti. Štaviše, beta oblik ima atraktivnu kombinaciju niske higroskopnosti i rastvorljivosti, što čini to jedinjenje posebno pogodnim za spravljanje tableta. Prema tome, pronalazak obezbeđuje hidrobromidnu so 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina sa XRDP refleksijama na približno 6.89, 9.73, 13.8 i 14.62 (°2θ), i posebno sa XRPD-om kao što je prikazano na figuri 3.
[0031] Rastvorljivost aktivnog sastojka je takođe od značaja za izbor doznog oblika zato što ona može imati direktan uticaj na bio-dostupnost. Za oralne dozne oblike, generalno se smatra da je viša rastvorljivost aktivnog sastojka korisna zato što povećava bio-dostupnost.
[0032] Kortikalna i hipokampalna holinergična neurotransmisija su od velikog značaja za spoznaju, i jedan broj prekliničkih zapažanja ukazuje na važnost serotoninskog receptora 1A (5-HT1A) za taj sistem. T. Koyama u Neacrosci. Lett., 265, 33-36, 1999 iznosi da kod pacova 5-HT1Aagonist, BAYX3702, povećava efluks acetilholina iz korteksa i hipokampusa. Interesantno je da je 5-HT1Aantagonist, WAY-100635, sposoban da eliminiše efekat BAYX3702 pokazujući da je efekat BAYX3702 posredovan sa 5-HT1A.
[0033] Jedan broj studija iznosi postojanje efekta modulatora 5-HT1Ana kognitivna oštećenja. A.
Meneses u Neurobiol. Learn. Memory, 71, 207-218, 1999 iznosi da parcijalni 5-HT1Aagonist (±)-8-hidroksi-2-(di-n-propilamino)-tetralin, HCl (8-OH-DPAT) olakšava konsolidovanje učenja kod normalnih pacova i normalizuje kognitivne funkcije kod pacova sa kognitivnim oštećenjima.
[0034] Izgleda da se ova pre-klinička zapažanja takođe ogledaju i na kliničkim. T. Sumiyoshi u Am. J. Psych., 158, 1722-1725, 2001 iznosi istraživanje u kom su pacijenti primili tipične anti-psihotike, kao što su haloperidol, sulprid i pimozid, koji svi nemaju aktivnost 5-HT1Au kombinaciji sa placebom ili tandospironom, koji je 5-HT1Aagonist. Pacijenti koji su primali tandospiron na vrhuncu anti-psihotičnosti pokazali su poboljšanje njihovog kognitivnog učinka dok pacijenti koji su primili placebo nisu. Slično tome, atipični anti-psihotici, kao što je klozapin, koji su takođe agonisti 5-HT1Apojačavaju spoznaju kod shizofreničnih pacijenata, dok tipični anti-psihotici, kao što je haloperidol koji nema 5-HT1Aaktivnost, ne pojačavaju, Y. Chung, Brain Res., 1023, 54-63, 2004.
[0035] Kao što je pomenuto gore, smatra se da je holinergični sistem uključen u neuronskim događajima regulacije spoznaje, i holinergični sistem može biti predmet inhibitorne kontrole od strane serotoninskog receptora 3 (5-HT3) [(Giovannini et al, J Pharmacol Exp. Ther 1998, 285:1219-1225; Costall and Naylor, Current Drug Targets - CNS & Neurobiol Disord 2004, 3: 27-37)J.
[0036] U testu habituacije kod miševa, u T-lavirintu sa pojačanim alternativnim zadacima kod pacova, i u razlikovanju objekata i reverznih zadataka učenja kod marmozeta, ondansetron je redukovao oštećenje uzrokovano muskarinskim antagonistom, skopolaminom ili lezijama holinergičnih puteva koji nastaju u nucleus basalis-u (Barnes et al, Pharamcol Biochem Behav 1990, 35: 955-962; Carey et al, Pharamcol Biochem Behav 1992, 42: 75-83). Boast et al (Neurobiol Learn Mem 1999, 71: 259-271) koristili su MK-801, nekompetitivni antagonist NMDA receptora, da prekinu spoznajne performanse kod pacova tretiranih na odloženo neslaganje na uzorku zadatka radijalnog lavirinta. Pokazalo se da ondansetron blokira kognitivno oštećenje. Štaviše, u studiji amnezijskog efekta etanola u zadatku pasivnog izbegavanja kod miševa, taj amnezijski efekat etanola je delimično vraćen na normalu pomoću ondansetrona (Napiorkowska-Pawlak et al, Fundam Clin pharmacol 2000, 14: 125-131). Prema tome, olakšavanje holinergične transmisije pomoću 5-HT3antagonizma nakon oštećenja holinergičnog sistema u prekliničkim modelima (Diez-Ariza et al, Psychopharmacology 2003, 169: 35-41; Gil-Bea et al, Neuropharmcol 2004, 47: 225-232), sugeriše osnovu za upotrebu ovog tretmana u terapiji kognitivnih poremećaja.
[0037] U nasumičnoj dvostruko slepoj ukrštenoj studiji kod zdravih muških subjekata, određivanje verbalne i prostorne memorije i odložene pažnje pokazalo je da je 5-HT3antagonist, alosetron oslabio deficite u verbalnoj i prostornoj memoriji indukovane skopolaminom (Preston, Recent Advances in the treatment of Neurodegenerative disorders and cognitive function, 1994, (eds.) Racagni and Langer, Basel Karger, p.89-93).
[0038] U zaključku, smatra se da su jedinjenja koja pokazuju parcijalnu agonističku aktivnost 5-HT1Au kombinaciji sa 5-HT3antagonističkom aktivnošću posebno korisna za tretman kognitivnog oštećenja. Jedinjenja koja, štaviše pokazuju inhibiciju ponovnog uzimanja serotonina biće posebno korisna za tretman kognitivnog oštećenja zajedno sa depresijom pošto će inhibicija ponovnog uzimanja serotonina u kombinaciji sa parcijalnim agonizmom 5-HT1Adovesti do bržeg započinjanja efekata tretmana depresije.
[0039] Kao što je pokazano u primeru 1, 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazin je potentni inhibitor humanog transportera serotonina, tj. inhibira ponovno uzimanje serotonina. Štaviše, jedinjenja su potentni antagonisti 5-HT3receptora kod miševa, pacova, morskog praseta i porodice pasa. Na humanom 5-HT3receptoru, kloniranom u oocite, utvrđeno je da su jedinjenja antagonisti u niskim koncentracijama (IC50približno 30 nM), dok u višim koncentracijama jedinjenja pokazuju agonističke karakteristike (ED50= 2.1 μM). Uzastopna primena jedinjenja predmetnog pronalaska u visokim koncentracijama nije pokazala agonistički odgovor, što može biti zbog brze desenitizacije ili direktnog antagonizma in vitro. Prema tome, pri niskim koncentracijama jedinjenja predmetnog pronalaska pokazuju značajan antagonizam na humanom 5-HT3receptoru kao što je to opaženo na 5-HT3receptoru iz drugih vrsta.
[0040] Jedinjenja predmetnog pronalaska vezuju se sa vrlo niskim afinitetom za 5-HT1Areceptor u homogenatu mozga i kod pacova i kod miševa. Međutim, jedinjenja predmetnog pronalaska se vezuju za humani 5-HT1Areceptor sa Kiod 40 nM. Štaviše, funkcionalni podaci pokazuju da su jedinjenja predmetnog pronalaska parcijalni agonisti na humanom 5-HT1Areceptoru, pokazujući efikasnost od 85%.
[0041] Predviđeno je da aktivnost predmetnog pronalaska na SERT, 5-HT3-, i 5-HT1Areceptorima doprinosi in vivo profilu jedinjenja kod ljudi.
[0042] Kao što je prikazano u primeru 26, jedinjenja predmetnog pronalaska dovode do povećanja u izvan ćelijskim nivoima acetilholina u prefrontalnom korteksu i ventralnom hipokampusu kod pacova. Očekivano je da se ovi pre-klinički nalazi prevedu u kliničke efekte u tretmanu kognitivnih oštećenja, cf. upotreba inhibitora acetilholin esteraze u tretmanu kognitivnih oštećenja, npr. kod Alchajmerove bolesti. Dalja podrška ovoj poziciji može se naći u primeru 27, gde podaci pokazuju da jedinjenja predmetnog pronalaska pojačavaju kontekstualnu memoriju kod pacova. Sve u svemu, farmakološki profil jedinjenja predmetnog pronalaska kombinovan sa efektima na nivou acetilholina i memoriji pacova, snažno sugerišu da su jedinjenja predmetnog pronalaska korisna u tretmanu kognitivnih oštećenja.
[0043] Kognitivni deficiti ili kognitivna oštećenja uključuju opadanje kognitivnih funkcija ili kognitivnih domena, npr. radne memorije, pažnje i opreza, verbalnog učenja i memorije, vizualnog učenja i memorije, rezonovanja i rešavanja problema, npr. izvršne funkcije, brzine obrade i/ili socijalnih spoznaja. Specifično, kognitivni deficiti ili kognitivna oštećenja mogu ukazivati na deficite pažnje, neorganizovano mišljenje, sporo mišljenje, teškoću u razumevanju, slabu koncentraciju, poremećaj u rešavanju problema, slabu memoriju, teškoće u izražavanju misli i/ili teškoće u integrisanju razmišljanja, osećanja i ponašanja, ili teškoće u nestajanju irelevantnih razmišljanja. Termini "kognitivni deficiti" i "kognitivna oštećenja" namenjeni su da označe isto i naizmenično se koriste.
[0044] U jednom obliku, pomenuti pacijent je takođe dijagnostikovan sa drugim poremećajem CNS-a, kao što su afektivni poremećaji, kao što su depresija; generalizovana depresija; veliki depresivni poremećaj; poremećaji anksioznosti uključujući generalni poremećaj anksioznosti i panični poremećaj; opsesivno kompulzivni poremećaj; shizofreniju; Parkinsonovu bolest; demenciju; AIDS demenciju;
ADHD; oštećenje memorije vezano za starost; ili Alchajmerovu bolest.
1
[0045] Kognitivno oštećenje je među klasičnim karakteristikama depresije, kao što je, npr. veliki depresivni poremećaj. Kognitivna oštećenja mogu biti u nekom stepenu sekundarna u odnosu na depresiju u tom smislu da će poboljšanje u statusu depresije takođe dovesti do poboljšanja kognitivnog oštećenja. Međutim, postoji takođe i jasan dokaz da su kognitivni poremećaji, u stvari, nezavisni od depresije. Na primer, ispitivanja su pokazala konstantno kognitivno oštećenje nakon oporavka od depresije [J. Nervous Mental Disease, 185, 748-754, 197]. Štaviše, diferencijalni efekti antidepresanata na depresiju i kognitivna oštećenja daju dodatnu podršku zapažanju da su depresija i kognitivna oštećenja nezavisni, iako su često komorbiditeti. I dok serotoninski i noradrenalinski medikamenti obezbeđuju uporediva poboljšanja simptoma depresije, nekoliko studija je pokazalo da modulacija noradrenergičkog sistema ne poboljšava kognitivne funkcije toliko kao modulacija serotonina [Brain Res. Bull., 58, 345-350, 2002; Hum Psychpharmacol., 8, 41-47, 1993].
[0046] Veruje se da će tretman kognitivnog oštećenja kod depresivnih pacijenata putem davanja jedinjenja predmetnog pronalaska biti posebno koristan. Očekuje se da višestruko usmerena farmakologija jedinjenja predmetnog pronalaska, posebno SERT-a, 5-HT3i 5-HT1Aaktivnosti dovede do poboljšanja kognitivnog funkcionisanja u kombinaciji sa brzim početkom tretmana depresivnog stanja.
[0047] Razmatranje kognitivnog oštećenja je posebno važno kod starijih osoba. Kognitivno oštećenje normalno raste sa godinama, i dodatno sa depresijom. Prema tome, u jednom obliku, pacijent kod kog se treba tretirati kognitivno oštećenje je starija osoba i posebno starija osoba sa depresijom.
[0048] Kognitivne funkcije, kao što je pomenuto gore, su često oštećena kod shizofreničnih pacijenata. Ispitivanja su takođe zaključila da je kognitivno funkcionisanje povezano sa govornim funkcionisanjem u shizofreniji [Scizophrenia Res., 45, 175-184, 2000]. U jednom obliku, pacijent kod kog se treba tretirati kognitivno oštećenje je shizofreničan.
[0049] Antagonisti 5-HT3receptora su dodatno preporučeni za tretman bolesti kao što je emesis, emesis indukovan hemioterapijom, žudnja, zloupotreba supstanci, bol, sindrom iritabilnih creva (IBS), shizofrenija, i poremećaji ishrane [Eur. J. Pharmacol., 560, 1-8, 2007; Pharmacol. Therapeut., 111, 855-876, 2006; Alimentary Pharmacol.Ther., 24, 183-205, 2006].
[0050] Kliničke studije pokazuju da je kombinacija mirtazipina i SSRI-ja superiorna u odnosu na same SSRI-ove za tretman depresivnih pacijenata sa neadekvatnim kliničkim odgovorom (teraporezistentne depresije, TRD-a, ili refraktorne depresije) [Psychother. Psychosom., 75, 139-153, 2006]. Mirtazapin je antagonist 5-HT2i 5-HT3koji daje podršku zapažanju da su jedinjenja predmetnog pronalaska korisna za tretman TRD-a.
[0051] Valunzi su simptom vezan sa prelazom u menopauzu. Neke žene mogu patiti od toga do te mere da se to preklapa sa spavanjem ili aktivnostima uopšte i gde je tretman neophodan. Terapija zamene hormona sa estrgenom je decenijama bila ustanovljena praksa, međutim, nedavno je iskazana zabrinutost zbog nuspojava, kao što su kancer dojke i srčani problemi. Klinička ispitivanja sa SSRI-ovima pokazala su da ova jedinjenja imaju efekt na valunge, iako manje nego estrogen [J. Am. Med. Ass., 295, 2057-2071, 2006]. Tretman valunga sa jedinjenjima koja inhibiraju ponovno uzimanje serotonina, npr. jedinjenja predmetnog pronalaska mogu, međutim, biti alternativni tretman za žene koje ne mogu ili ne žele da primaju estrogen.
[0052] Apneja ili opstruktivni spavajući sindrom apneja-hiponeja ili opstruktivni poremećaj disanja pri spavanju je poremećaj za koji efektivna farmakoterapija tek treba da se identifikuje. Međutim, nekoliko studija kod životinja sugeriše da antagonisti 5-HT3, npr. jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti efektivna u tretmanu ovih bolesti [Sleep, 21, 131-136, 1998; Sleep, 8, 871, 878, 2001].
[0053] Dobro je poznato da tretman sa anti-depresantima generalno i posebno sa SSRI-ovima može biti vezan sa seksualnom disfunkcijom i koja često dovodi do diskontinuiteta tretmana. Čak kod 30-70 % pacijenata koji su na SSRI-ovima iznose se deficiti u seksualnim funkcijama [J.Clin.Psych., 66, 844-848, 2005], taj deficit uključuje smanjenje libida, odlaganje, redukciju ili odsustvo orgazama, smanjenje pobude, i erektilne disfunkcije. Ukupno 114 subjekata je bilo izloženo jedinjenjima predmetnog pronalaska u kliničkim ispitivanjima; od tih 114 subjekata, samo jedan je pokazao seksualnu disfunkciju. Ovi podaci sugerišu da je klinička intervencija koja koristi jedinjenja predmetnog pronalaska vezana sa iznenađujuće malo deficita u seksualnom funkcionisanju.
[0054] Kao što je gore pomenuto, jedinjenja predmetnog pronalaska su posebno dobro prilagođena za tretman hroničnog bola. Hronični bol uključuje naznake kao što su fantomski bol u udovima, neuropatski bol, dijabetična neuropatija, neuralgija nakon herpesa (PHN), sindrom karpalnog tunela (CTS), HIV neuropatija, kompleksni regionalni sindrom bola (CPRS), trigeminalna neuralgija / trigeminus neuralgia / tic douloureux, hirurška intervencija (npr. post-operativna analgezija), dijabetična vaskulopatija, kapilarna rezistencija ili dijabetični simptomi vezani sa insulitisom, bol vezan sa anginom, bol vezan sa menstruacijom, bol vezan sa kancerom, zubobolja, glavobolja, migrena, glavobolja tenzionog tipa, trigeminalna neuralgija, sindrom temporomandibularnog zgloba, miofascialni bol povrede mišića, sindrom fibromialgije, bol kostiju i zglobova (osteoartritis), reumatoidni artritis, reumatoidni artritis i edem koji nastaje od traume vezane sa nepokretnošću, bol od istegnuća ili frakture kostiju zbog osteoartritisa, osteoporoze, metastaza u kostima ili iz nepoznatih razloga, gihta, fibrozitisa, miofascialnog bola, sindroma torakalnog izlaza, bola gornjeg dela leđa ili bola donjeg dela leđa (gde bol u leđima potiče od sistemske, regionalne ili primarne bolesti kičme (radikulopatija), bola u karlici, srčanog bola u grudima, ne-srčanog bola u grudima, povreda kičmene moždine, (SCI)-vezan bol, centralni bol nakon šloga, neuropatija od kancera, AIDS bol, bol srpastih ćelija, ili gerijatrijski bol.
[0055] Podaci prikazani u primeru 16 pokazuju da su jedinjenja predmetnog pronalaska korisna u tretmanu bola, i da ona mogu imati čak i analgetske efekte, dodatne studije na životinjskom modelu neuropatskog bola potvrđuju ovo zapažanje.
[0056] Termin "tretman" i "tretiranje", onako kako se ovde koriste, podrazumevaju održavanje i brigu o pacijentu sa ciljem prevladavanja stanja, kao što je bolest ili poremećaj. Termin je namenjen da uključi pun spektar tretmana za dato stanje od kojeg pacijent pati, kao što je davanje aktivnog jedinjenja da se smanje simptomi ili komplikacije, da se odloži napredovanje bolesti, poremećaja ili stanja, da se smanje ili uklone simptomi ili komplikacije, i/ili da se izleči ili eliminiše bolest, poremećaj ili stanje kao i da se spreči stanje, pri čemu prevencija treba da se shvati kao održavanje i briga o pacijentu sa ciljem savladavanja bolesti, stanja ili poremećaja i uključuje davanje aktivnih jedinjenja da se spreči početak simptoma ili komplikacija. Međutim, profilaktički (preventivni) i terapeutski (kurativni) tretman su dva odvojena aspekta pronalaska. Pacijent koji treba da se tretira je poželjno sisar, specifičnije ljudsko biće.
[0057] Tretman sa jedinjenjima predmetnog pronalaska tipično će uključiti dnevno davanje jedinjenja predmetnog pronalaska. To može uključiti jednom dnevno davanje, ili davanje dva puta dnevno ili čak i još učestalije.
[0058] U jednom obliku, otkrivanje se odnosi na upotrebu jedinjenja predmetnog pronalaska za pripremanje medikamenta za tretman afektivnih poremećaja, depresije, velikog depresivnog poremećaja, postnatalne depresije, depresije vezane sa bipolarnim poremećajem, Alchajmerove bolesti, psihoze, kancera, starenja ili Parkinsonove bolesti, anksioznosti, generalnog poremećaja anksioznosti, poremećaja socijalne anksioznosti, opsesivno kompulsivnog poremećaja, paničnog poremećaja, napada panike, fobije, socijalne fobije, agorafobije, stres urinarne inkontinencije, emesisa, IBS-a, poremećaja ishrane, hroničnog bola, delimičnih odgovora, teraporezistentne depresije, Alchajmerove bolesti, kognitivnih oštećenja, ADHD-a, melanholije, PTSD-a, valunga, apneje, žudnje za alkoholom, nikotinom ili ugljovodonicima, zloupotrebe supstanci ili zloupotrebe alkohola ili droga.
[0059] U jednom obliku, pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja predmetnog pronalaska za tretman bolesti odabrane od afektivnih poremećaja, depresije, velikog depresivnog poremećaja, postnatalne depresije, depresije vezane sa bipolarnim poremećajem, Alchajmerove bolesti, psihoze, kancera, starenja ili Parkinsonove bolesti, anksioznosti, generalnog poremećaja anksioznosti, poremećaja socijalne anksioznosti, opsesivno kompulsivnog poremećaja, paničnog poremećaja, napada panike, fobije, socijalne fobije, agorafobije, stres urinarne inkontinencije, emesisa, IBS-a, poremećaja ishrane, hroničnog bola, delimičnih odgovora, teraporezistentne depresije, Alchajmerove bolesti, kognitivnih oštećenja, ADHD-a, melanholije, PTSD-a, valunga, apneje, žudnje za alkoholom, nikotinom ili ugljovodonicima, zloupotrebe supstanci, i zloupotrebe alkohola i droga.
[0060] Efekat jedinjenja predmetnog pronalaska na spoznaju kod ljudi može se oceniti na više načina. Efekat se može oceniti putem testova gde se zdravim volonterima daje jedinjenje a zatim se mere kognitivne sposobnosti u testovima koji su prihvaćeni, kao što su, npr. Slušno verbalni test učenja (AVLT), Viskonsinov test sortiranja karata (WCST), ili zadržana pažnja, [Psycopharmacol, 163, 106-110, 2002; Psychiatry Clin. Neurosci., 60, 70-76, 2006]. Efekat se takođe može, naravno, proceniti kod
1
pacijenata koji pate od kognitivnih poremećaja koristeći istu vrstu testova. Alternativno, kognitivni modeli mogu se upotrebiti tamo gde je kognitivno oštećenje indukovano kod zdravih volontera i gde se meri efekat održavanja za jedinjenja predmetnog pronalaska. Kognitivna oštećenja mogu se indukovati npr. skopolaminom, ukidanjem spavanja, alkoholom i smanjenjem triptofana.
[0061] Farmaceutske formulacije mogu se pripremiti konvencionalnim postupcima iz tehnike. Posebno se spominju tablete, koje se mogu pripremiti mešanjem aktivnog sastojka sa uobičajenim adjuvansima i/ili razblaživačima i nakon toga se mešavina sabija u konvencionalnoj mašini za tabletiranje. Primeri adjuvanasa ili razblaživača obuhvataju: anhidridni kalcijum vodonik fosfat, PVP, PVP-VA ko-polimere, mikrokristalnu celulozu, natrijum skrob glikolat, kukuruzni skrob, manitol, krompirov skrob, talk, magnezijum stearat, želatin, laktozu, gume, i tome slično. Takođe se može upotrebiti bilo koji drugi adjuvans ili aditiv koji se obično koristi za takve namene kao što su sredstva za bojenje, ukus, sredstva za čuvanje itd. pod uslovom da su kompatibilni sa aktivnim sastojcima.
[0062] Rastvori za injekcije mogu se pripremiti rastvaranjem aktivnog sastojka i mogućih aditiva u delu rastvarača za injekcije, poželjno u sterilnoj vodi, doterivanjem rastvora do željene zapremine, sterilisanjem rastvora i punjenjem u prigodne ampule ili fiole. Mogu se dodati bilo koji pogodni aditivi koji se konvencionalno koriste, kao što su agensi toničnosti, sredstva za čuvanje, antioksidansi itd.
[0063] Farmaceutska jedinjenja mogu se davati na bilo koji prigodan način, na primer oralno u obliku tableta, kapsula, pudera, sirupa itd., ili parenteralno u obliku rastvora za injekcije. Za pripremanje takvih jedinjenja, mogu se upotrebiti postupci dobro poznati u tehnici i mogu se upotrebiti bilo koji farmaceutski prihvatljivi nosači, razblaživači, eksicipijensi ili drugi aditivi koji se normalno koriste u tehnici.
[0064] Jedinjenja pronalaska daju se prigodno u jediničnom doznom obliku koji sadrži pomenuta jedinjenja u količini od oko 1 do 50 mg. Smatra se da će se gornja granica postaviti na osnovu zavisnosti koncentracije aktivnosti 5-HT3. Ukupna dnevna doza je obično u rasponu od oko 1 - 20 mg, kao što je oko 1 do 10 mg, oko 5-10 mg, oko 10-20 mg, ili oko 10-15 mg jedinjenja pronalaska. Posebno se ističu dnevne doze napravljene od 5, 10, 15 ili 20 mg.
[0065] Tablete koje obuhvataju jedinjenje predmetnog pronalaska mogu se prigodno pripremiti vlažnom granulacijom. Koristeći ovaj postupak, suva čvrsta materija (aktivni sastojci, punilac, vezivo itd.) su umešani i ovlaženi sa vodom ili drugim agensom za vlaženje (npr. alkoholom) i aglomerati ili granule su formirane od ovlaženih čvrstih materija. Vlažno formiranje mase se nastavlja sve dok nije dostignuta željena veličina homogenih čestica, nakon čega je granulirani produkt osušen. Jedinjenja predmetnog pronalaska se obično mešaju sa laktoza monohidratom, kukuruznim skrobom i kopovidonom u širokom mikseru zajedno sa vodom. Nakon formiranja granulata, ovi granulati mogu se prosejati kroz sito sa pogodnom veličinom okaca i osušiti. Nastali, osušeni granulati su zatim pomešani sa mikrokristalnom celulozom, natrijum kroskaramelozom i magnezijum stearatom, nakon čega su tablete presovane.
Vlažna granulacija jedinjenja predmetnog pronalaska može se alternativno postići koristeći manitol, kukuruzni skrob i kopovidon, a ti granulati su pomešani sa mikrokristalnom celulozom, natrijum skrob glikolatom i magnezijum stearatom pre nego što su tablete presovane. Alternativno se vlažna granulacija jedinjenja predmetnog pronalaska može postići koristeći anhidrovani kalcijum vodonik fosfat, kukuruzni skrob i kopovidon, a ti granulati su pomešani sa mikrokristalnom celulozom, natrijum skrob glikolatom (tip A), talkom i magnezijum stearatom pre nego što su tablete presovane. Kopovidon je PVP-VA kopolimer.
[0066] Jedinjenje predmetnog pronalaska je kisela hidrobromidna so, npr. u beta obliku, i prigodne tablete mogu se sastaviti na sledeći način - naznačeni procenti su mas.%
HBr so 2-20%
Laktoza monohidrat 30-50%
Skrob 15-30%
Kopovidon 3-5%
Mikrokristalna celuloza 15-25%
Natrijum kroskarmeloza 2-5%
Mg stearat 0.5-5%
[0067] Posebno, tablete mogu biti sastavljene na sledeći način
HBr so 3-4%
Laktoza monohidrat 44-46%
Skrob 22-23%
Kopovidon 3-4%
Mikrokristalna celuloza 20-22%
Natrijum kroskarmeloza 3-3.5%
Mg stearat 0.5-1%
ili
HBr so 15-16%
Laktoza monohidrat 35-38%
Skrob 18-20%
Kopovidon 3-4%
Mikrokristalna celuloza 20-22%
Natrijum kroskarmeloza 3-3.5%
Mg stearat 0.5-1%
1
ili
HBr so 1-2%
Laktoza monohidrat 44-46%
Skrob 20-24%
Kopovidon 3-4%
Mikrokristalna celuloza 22-24%
Natrijum kroskarmelloza 3-4%
Mg stearat 0.5-1%
[0068] U jednom obliku, jedinjenje predmetnog pronalaska je kisela hidrobromidna so, npr. u beta obliku i prigodne tablete mogu se sastaviti na sledeći način.
HBr so 2-30%
Manitol 25-45%
Kukuruzni skrob 10-20%
Kopovidon 2-4%
Mikrokristalna celuloza 22-27%
Natrijum skrob glikolat 4-5%
Mg stearat 0.25-5%, kao što je 0.25-2%
[0069] Posebno, tablete mogu biti sastavljene na sledeći način
HBr so 20-22%
Manitol 35-36%
Kukuruzni skrob 10-12%
Kopovidon 2.5-3%
Mikrokristalna celuloza 24-25%
Natrijum skrob glikolat 3-4%
Mg stearat 0.25-1%
ili
HBr so 12-13%
Manitol 36-37%
Kukuruzni skrob18-19%
Kopovidon 3-4%
Mikrokristalna celuloza 24-25%
1
Natrijum skrob glikolat 3-4%
Mg stearat 0.25-1%
ili
HBr so 25-27%
Manitol 27-29%
Kukuruzni skrob 13-15%
Kopovidon 3-4%
Mikrokristalna celuloza 24-25%
Natrijum skrob glikolat 3-5%
Mg stearat 0.25-1%
ili
HBr so 3-4%
Manitol 40-42%
Kukuruzni skrob 20-22%
Kopovidon 3-4%
Mikrokristalna celuloza 26-28%
Natrijum skrob glikolat 3-5%
Mg stearat 0.5%
[0070] U jednom obliku, jedinjenje predmetnog pronalaska je hidrobromidna kisela so i pogodne tablete mogu se komponovati na sledeći način
HBr so 3-8%
Bezvodni kalcijum hidrogen fosfat 35-45%
Kukuruzni skrob 15-25%
Kopovidon 2-6%
Mikrokristalna celuloza 20-30%
Natrijum skrob glikolat 1-3%
Talk 2-6%
Mg stearat 0.5-2%
[0071] Posebno, tablete mogu biti komponovane na sledeći način
HBr so približno 5%
Bezvodni kalcijum hidrogen fosfat približno 39%
1
Kukuruzni skrob približno 20%
Kopovidon približno 3%
Mikrokristalna celuloza približno 25%
Natrijum skrob glikolat približno 3%
Talk približno 4%
Mg stearat približno 1%
[0072] Tablete sa različitim količinama aktivnog jedinjenja, kao što su one koje odgovaraju, npr.2.5, 5, 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60 ili 80 mg slobodne baze mogu se dobiti odabiranjem prave količine jedinjenja predmetnog pronalaska u kombinaciji sa tabletom odgovarajuće veličine.
[0073] Veličina kristala koji se koriste za pripremanje tableta koje sadrže jedinjenja predmetnog pronalaska je značajna. Ako su kristali previše mali oni se mogu pričvrstiti za gumeni deo mašina za tabletiranje. S druge strane, oni takođe ne smeju biti preveliki. Stopa rastvaranja u crevima smanjuje se sa porastom veličine kristala. Prema tome, ako su kristali preveliki to može kompromitovati biodostupnost jedinjenja. Distribucija veličine čestica može se opisati koristeći kvantile, npr. D5%, D10%, D50%, D90%, D95% i D98%. Onako kako se ovde koristi "distribucija veličina čestice" označava distribuciju veličine kumulativne zapremine ekvivalentnih sferičnih prečnika kao što je određeno laserskom difrakcijom na disprezivnom pritisku od 1 bara u Sympatec Helos opremi.
[0074] U jednom obliku, kristali jedinjenja predmetnog pronalaska i posebno beta oblik hidrobromne kisele soli imaju distribuciju veličine čestica koja odgovara D98%: 650-680 μm; D50%: 230-250 μm; i D5%: 40-60 μm. U sledećem obliku distribucija veličine čestica odgovara D98%: 370-390; d50%: 100-120 μm; D5%: 5-15 μm. U još jednom sledećem obliku distribucija veličine čestica odgovara D98%: 100-125 μm; D50%: 15-25 μm; i D5%: 1-3 μm. U čak još jednom sledećem obliku distribucija veličine čestica odgovara D98%: 50-70 μm; D50%: 3-7 μm; i D5%: 0.5-2.
[0075] Slobodna baza može se pripremiti kao što je opisano u WO 2003/029232. Soli predmetnog pronalaska mogu se pripremiti rastvaranjem slobodne baze u odgovarajućem rastvaraču, dodavanjem odgovarajuće kiseline, a nakon toga taloženjem. Taloženje može biti praćeno bilo sa dodavanjem drugog rastvarača i/ili isparavanjem, i/ili hlađenjem. Alternativno, slobodna baza predmetnog pronalaska i konačno jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se sintetizovati u reakciji katalizovanoj sa paladijumom kao što je dole opisano.
[0076] Formiranje aromatičnih ugljenik-heteroatom veza može se postići nukleofilnom aromatičnom supstitucijom ili Ulman reakcijom posredovanom sa bakrom. Nedavno je pokazano da je paladijum moćan katalizator za formiranje takvih veza i posebno za formiranje C-N i C-S veza, vidi npr. US 5,573,460.
[0077] U jednom obliku, pronalazak obezbeđuje postupak za pripremanje
1
postupak koji obuhvata reagovanje jedinjenja II
u kom R’ predstavlja vodonik ili mono-valentni jon metala, sa jedinjenjem formule III
u kom X1i X2nezavisno predstavljaju halogen, i sa jedinjenjem formule IV
u kom R predstavlja vodonik ili zaštitnu grupu, u prisustvu rastvarača, baze i katalizatora paladijuma koji se sastoji od izvora paladijuma i fosfinskog veznika na temperaturi između 60 °C i 130 °C.
[0078] U jednom obliku, proces je podeljen u pod-procese gde su jedinjenje II i jedinjenje III reagovani u prvoj reakciji da se obezbedi jedinjenje formule
1
[0079] Ovo jedinjenje je zatim po potrebi prečišćeno do pogodnog stepena pre nego što je reagovano sa jedinjenjem IV da se dobije 4-[2-(2, 4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazin.
[0080] Sinteze u jednom sudu, tj. sinteze u kojima se svi reaktanti pomešaju zajedno na početku reakcije ili procesa, su posebno korisne zbog njihove prirodne jednostavnosti. S druge strane, time se broj mogućih neželjenih reakcija dramatično povećava, što ponovo znači da broj i/ili količina neželjenih sporednih efekata mogu porasti i prinos željenog produkta se smanjuje na odgovarajući način. Za predmetne procese posebno, može se zapaziti da piperazin ima dva atoma azota od kojih svaki može potencijalno učestvovati u formiranju C-N veze. Na iznenađenje, bilo je otkriveno da predmetni proces može da se obavi kao sinteza u jednom sudu, tj. proces u kojem se jedinjenje II, jedinjenje III, i jedinjenje IV mešaju od samog početka, dok se istovremeno zadržava visok prinos čistog jedinjenja.
[0081] Jedinjenje II je tiol ili odgovarajući tiolat. Sa stanovišta zdravstvene perspektive okruženja može biti korisno da se koristi tiolat, kao što je Li<+>, Na<+>ili K<+>tiolat da se izbegnu problemi mirisa koji su vezani sa tiolima. Ipak, u jednom obliku, R’ je vodonik.
[0082] Jedinjenje III je 1,2-dihalogen aktivirani benzen, a halogeni mogu biti bilo koji od Cl, Br i J.
Specifično, jedinjenje II je 1-bromo-2-jodo-benzen ili 1,2-dibromo-benzen.
[0083] Rastvarač koji se koristi u procesu predmetnog pronalaska može biti odabran od aprotičnih organskih rastvarača ili mešavina takvih rastvarača sa tačkom ključanja u okviru raspona temperature reakcije, tj.60-130°C. Obično je rastvarač odabran od toluena, ksilena, trietil amina, tributil amina, dioksana, N-metilpirolidona, ili od bilo koje njihove mešavine. Posebno se spominje toluen kao rastvarač.
[0084] Za predmetni pronalazak glavna je upotreba katalizatora paladijuma bez kojeg reakcija ne bi mogla da se odigra. Paladijumski katalizator sastoji se od izvora paladijuma i fosfinskog veznika. Korisni izvori paladijuma uključuju paladijum u različitim oksidativnim stadijumima, kao što je, npr.0 i II. Primeri izvora paladijuma koji se mogu upotrebiti u procesu predmetnog pronalaska su Pd2dba3, Pddba2i Pd(OAc)2. dba je skraćenica za dibenzilidenaceton. Posebna pažnja se skreće na Pddba2i Pd2dba3. Izvor paladijuma se obično primenjuje u količini od 0.1-10 mol%, kao što je 1-10 mol%, kao što je 1-5 mol%. Kroz ovu prijavu, mol% je izračunat u odnosu na ograničavajući reaktant.
[0085] Poznati su brojni fosfinski veznici, i monedentati i bidentati. Korisni fosfinski veznici uključuju racemski 2,2’-bis-difenilfosfanil-[1,1’]binaftalenil (rac-BINAP), 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen (DPPF), bis-(2-difenilfosfinfenil)etar (DPEfos), tri-t-butil fosfin (Fu-ova so), bifenil-2-il-di-t-butil-fosfin, bifenil-2-il-
2
dicikloheksil-fosfin, dicikloheksilfosfanil-bifhenil-2-il) -dimetil-amin, [2’-(di-t-butil-fosfanil)- bifenil-2-il]-dimetil-amin, i dicikloheksil-(2’,4’,6’-tri-propil-bifenil-2-il)-fosfan. Štaviše, karben veznici, kao što je, npr. 1, 3-bis-(2, 6-di-izopropil-fenil)-3H-imidazol-1-ium; hlorid se može upotrebiti umesto fosfinskih veznika. U jednom obliku, fosfinski veznik je rac-BINAP, DPPF ili DPEfos, i specifično rac-BINAP. Fosfinski veznik se obično primenjuje u količini između 0.1 i 10 mol%, kao što je 1 i 5 mol%, obično oko 1-2 mol%.
[0086] Baza se dodaje reakcionoj mešavini da se poveća pH. Specifično su korisne baze odabrane od NaOt-Bu, KOt-Bu i Cs2CO3. Takođe se mogu primeniti organske baze, kao što su 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (DBU) i 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan (DABCO). Posebno se spominju NaO(t-Bu) i KO(t-Bu). Obično se baze dodaju u količini od oko 1-5 ekvivalenata, kao što je 1-3 ekvivalenta, kao što je 2-3 ekvivalenta.
[0087] Jedinjenje IV je jedinjenje piperazina. Piperazin ima dva atoma azota, od kojih samo jedan učestvuje u formiranju C-N veze. U jednom obliku, formiranje veza sa drugim atomom azota je izbegnuto koristići mono zaštićeni piperazin, tj. oblik u kom je R zaštitna grupa. Mnoge zaštitne grupe poznate su u tehnici i korisni primeri uključuju boc, Bn, Cbz, C(=O)O i Me, i posebno boc. Bn je skraćenica za benzil; boc je skraćenica za t-butiloksikarbonil; i cbz je skraćenica za benziloksikarbonil. Ako je zaštićeni piperazin upotrebljen u reakcijama, zaštitna grupa treba da se ukloni u sledećem koraku, obično dodavanjem vodene kiseline. Ako se metil koristi kao zaštitna grupa, metil se može ukloniti u rekaciji sa karbamatom i naknadnim uklanjanjem ove grupe.
[0088] Iznenađujuće je bilo otkriveno da nezaštićeni piperazin može da se upotrebi i bez formiranja neželjenih veza sa drugim atomom azota. Zaštićeni i nezaštićeni piperazin imaju različite rastvorljivosti u različitim rastvaračima; kao primer, piperazin je posebno nerastvorljiv u toluenu dok je boc zaštićeni piperazin visoko rastvorljiv u toluenu. Normalno bi se očekivalo da je zahtev za uspešnu reakciju da svi reagensi budu odmah rastvorljivi u primenjenom rastvaraču. Ipak, otkriveno je da se proces predmetnog pronalaska odigrava sa visokim prinosom sa toluenom kao rastvaračem i bez nezaštičenog piperazina, tj. u obliku gde je R vodonik. Ipak, u jednom obliku, rastvarač je toluen i jedinjenje IV je piperazin. U daljem obliku, ova kombinacija uslova je upotrebljena u sintezi u jednom sudu.
[0089] U jednom obliku, temperatura pod kojom se odigrava proces je približno 80°C - približno 120°C.
[0090] U jednom obliku, 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)fenil]-piperazin je pripremljen u procesu koji obuhvata sledeće korake
a. Rastvaranja ili dispergovanja 1-1.5 ekvivalenata jedinjenja II, III i IV u toluenu da se dobije mešavina A;
b. Dodavanja 1-2 mol% Pddba2i 1-2 mol% rac-BINAP zajedno sa 2-3 ekvivalenata NaOt-Bu, po potrebi dispergovano ili rastvoreno u toluenu, da se pomeša A da se dobije mešavina B, koja je zagrevana na oko 100°C dok jedinjenja II i III nisu potpuno pretvorena, obično za 5-10 časova; c. Povećanja temperature mešavine dobijene u koraku b do oko 120°C dok jedinjenje IV nije potpuno pretvoreno, obično za 16-32 sata; i
d. Po potrebi uklanjanja zaštitne grupe putem dodavanja vodene kiseline ako je jedinjenje III zaštićeni piperazin.
[0091] Koraci prečišćavanja mogu se prema potrebi uključiti u gornju sekvencu reakcionih koraka.
[0092] U jednom obliku 1-1.5 ekvivalenata 2,4-dimetil-tiola, 1-bromo-2-jodo benzena (ili 1,2-dibromobenzena) i piperazin su dispergovani u toluenu nako čega sledi dodavanje 2-5, kao što je 3 ekvivalenta NaOt-Bu i 1-2 mol% Pd2dba3i rac-BINAP dispergovanih u toluenu da se dobije mešavina koja je refluksovana tokom 2-10 časova, obično 3-5 časova da se dobije 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazin. Ovaj produkt može se, ako je potrebno, dalje reagovati sa vodenim HBr-om da se dostigne odgovarajuća adiciona so bromovodonične kiseline.
[0093] U jednom obliku, 2-5 ekvivalenata NaOt-Bu, 2-5 ekvivalenata piperazina, 0.2-0.6 mol% Pddba2, i 0.6-1 mol% rac-BINAP je dispergovano u toluena da se dobije A’, a toj mešavini je dodan približno 1 ekvivalent 2-bromojodobezena da se dobije mešavina B’, a toj mešavini je dodan 1 ekvivalent 2,4-dimetiltiofenola i nastala mešavina je zagrevana do refluksa tokom 3-7 časova, kao što je 4-6 časova da se dobije 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazin. Ovaj produkt se, prema potrebi, može dalje reagovati sa vodenim HBr-om da se dostigne odgovarajuća adiciona so bromovodonične kiseline.
[0094] U nekim situacijama može biti poželjno da se dobije kisela adiciona so 1-[2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)-fenil]-piperazina radije nego slobodna baza. Kisele adicione soli mogu se dobiti u daljem koraku procesa u kojem je dobijena slobodna baza reagovana sa odgovarajućom kiselinom, kao što je, npr. fumarna kiselina, sumporna kiselina, hlorovodonična kiselina ili bromovodonična kiselina. Kiselina se može dodati direktno u reakcionu mešavinu ili, alternativno, slobodna baza se može prečisti do bilo kog pogodnog stepena inicijalno pre takvog koraka. Ako je slobodna baza bila izolovana kao suvo jedinjenje, može biti neophodno da se upotrebi rastvarač sa ciljem da se slobodna baza unese u rastvor pre nego što reaguje sa kiselinom. U jednom obliku, vodena bromovodonična kiselina je dodana direktno u reakcionu mešavinu bez bilo kakvog inicijalnog prečišćavanja slobodne baze.
[0095] U procesima u kojima je upotrebljen zaštićeni piperazin, zaštitna grupa mora da se ukloni dodavanjem vodene kiseline kao što je objašnjeno gore. U jednom obliku, pomenuta vodena kiselina može biti odabrana tako da postigne dve transformacije, tj. uklanjanje zaštite zaštićenog piperazina i formiranje kisele adicione soli. Specifično se može upotrebiti vodena bromovodonična kiselina za uklanjanje zaštite zaštićenog piperazina i da se dobije adiciona so bromovodonične kiseline u jednom koraku procesa.
[0096] Za sve reakcije i reakcione mešavine koje su ovde pomenute važi da je korisno da se prečiste sa inertnim gasom ili da se propuste pod plaštom inertnog gasa. Azot je jeftin i lako dostupan primer inertnog gasa.
[0097] Upotreba termina "jedan" i "neki" i "taj" i sličnih prideva u kontekstu opisa pronalaska mora da se shvati da pokriva i jedninu i množinu, sem ako je ovde drugačije naznačeno ili jasno suprotstavljeno na osnovu konteksta. Na primer, fraza "to jedinjenje" treba da se shvati tako da se odnosi na različita jedinjenja pronalaska ili posebno opisani aspekt, sem ako je naznačeno drugačije.
[0098] Ako nije naznačeno drugačije, sve egzaktne vrednosti koje su ovde date predstavljaju odgovarajuće približne vrednosti (npr. sve egzaktne primerne vrednosti obezbeđene u odnosu na specifičan faktor ili merenje mogu se takođe smatrati da takođe obezbeđuju odgovarajuće približno merenje, modifikovano sa "oko", gde je prikladno).
[0099] Ovdašnji opisi bilo kog aspekta ili aspekta pronalaska koji koriste termin "obuhvata", "ima", "uključuje", ili "sadrži" sa pozivanjem na element ili elemente su namenjeni da obezbede podršku za sličan aspekt ili aspekt pronalaska koji se "sastoji od" "sastoji esencijalno od", ili "u potpunosti obuhvata" taj specifični element ili elemente, sem ako se ne tvrdi drugačije ili je jasno u suprotnosti sa sadržajem (npr. preparat koji je ovde opisan tako da obuhvata specifični element mora da se shvati da takođe opisuje preparat koji se sastoji od tog elementa, sem ako se ne tvrdi drugačije ili je jasno u suprotnosti sa sadržajem).
Primeri
Analitički postupci
[0100]<1>H NMR spektri su zabeleženi na 500.13 MHz na Bruker Avance DRX500 instrumentu. Dimetil sulfoksid (99.8% D) je upotrebljen kao rastvarač, i tetrametilsilan (TMS) je upotrebljen kao interni referentni standard.
[0101] Tačke topljenja su merene koristeći diferencijalnu skenirajuću kalorimetriju (DSC). Oprema je TA -Instruments DSC-Q1000 kalibrisan na 5°/min da se dobije tačka topljenja kao početna vrednost.
Zagrejano je oko 2 mg uzorka 5°/min u slabo zatvorenom kontejneru pod protokom azota.
[0102] Termo gravimetrijska analiza (TGA) upotrebljena za procenu sadržaja rastvarač/voda osušenog materijala izvedena je koristeći TA-instruments TGA-Q500.1-10 mg uzorka je zagrevano 10°/min u otvorenom kontejneru pod protokom azota.
[0103] Difraktogrami X-zraka praha su mereni na PANalytical X’Pert PRO difraktometru X-zraka koristeći CuKα1zračenje. Uzorci su mereni u refleksionom modu u 2θ-rasponu 5-40° koristeći X’celerator detektor.
Primer 1 Farmakologija receptora in vitro
2
[0104] Pacovski transporter serotonina: IC505.3 nM (uzimanje blokade 5-HT)
[0105] Humani serotoninski transporter: IC5040 nM (uzimanje blokade 5-HT)
[0106] Humani 5-HT1Areceptor: Ki40 nM sa pacijalnim agonizmom (efikasnost 85%)
[0107] Pacovski 5-HT3receptor: IC500.2 nM (antagonizam u funkcionalnom ogledu)
[0108] Humani 5-HT3Areceptor: IC50oko 20 nM (antagonizam u funkcionalnom ogledu). Pri višoj koncentraciji, jedinjenje pokazuje agonističku aktivnost sa ED50od 2.1 μM. Jedinjenje pronalaska takođe je pokazalo visok afinitet za humani 5HT3receptor u ogledu vezivanja in vitro (Ki4.5M).
Primer 2 Kognitivni efekti
[0109] Kao što je diskutovano gore, jedinjenja predmetnog pronalaska interaguju sa holinergičnim sistemom i trebalo bi očekivati da se vidi efekat u jednom ili više sledećih in vivo modela.
• Vremenski test serijske reakcije pet izbora (5-CSRT), koji je koristan za demonstriranje efekta na kontinuiranu pažnju
• Prostorni Y lavirint test, koji je koristan za demonstriranje efekata na kratkotrajnu, dugotrajnu i radnu memoriju
• Model set skretanja pažnje, koji je koristan za demonstriranje efekata na izvršno funkcionisanje, tj. rezonovanje i rešavanje problema.
Primer 3a Pripremanje slobodne baze jedinjenja I
[0110] 10 grama 1-[2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)-fenil]piperazin hidrobromida je tretirano sa mešanom mešavinom od 100 ml 3 M NaOH i 100 ml etil acetata tokom 10 minuta. Organska faza je odvojena, isprana sa 100 ml 15 mas.%NaCl (aq), osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrisana u vakuumu produkujući 7.7 grama (98 %) baze jedinjenja I kao čistog bezbojnog ulja.
[0111] NMR se slaže sa strukturom.
Primer 3b Pripremanje kristalne baze jedinjenja I
[0112] 3.0 grama bezbojnog ulja 1-[2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)-fenil]piperazina je tretirano sa 70 ml acetonitrila i zagrevano do refluksa. Gotovo bistar rastvor je filtriran i bistar filtrat je spontano ohlađen nakon čega je započelo taloženje ubrzo nakon filtracije. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi (22 °C) tokom 2 časa i produkt je izolovan filtracijom i osušen u vakuumu (40 °C) preko noći. Kristalna baza je izolovana kao bela čvrsta materija u 2.7 grama (90 %). NMR se slaže sa strukturom. Analiza elemenata: 72.40%C, 9.28%N, 7.58%H (teorijski: 72.26%C, 9.36%N, 7.42%H).
Primer 3c Karakterizacija kristalne baze jedinjenja I
[0113] Baza, onako kako je pripremljena u primeru 3b, je kristalna (XRPD) - vidi Figuru 1. Ima tačku topljenja od ∼117°C. Nije higroskopna i ima rastvorljivost od 0.1 mg/ml u vodi.
Primer 4a Pripremanje alfa oblika hidrobromidne soli jedinjenja I
[0114] 2.0 grama 1-[2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)-fenil]piperazina je rastvoreno u 30 ml vrućeg etil acetata i dodano 0.73 ml 48 mas.%HBr (aq). Ovo dodavanje je uzrokovalo formiranje guste kaše i dodano je 10 ml etil acetata sa ciljem da se postigne odgovarajuće mešanje. Kaša je mešana na sobnoj temperaturi tokom jednog sata. Filtracija i sušenje u vakuumu (20 °C) tokom noći produkovali su 2.0 grama produkta kao bele čvrste materije (80 %). NMR odgovara strukturi.
Analiza elemenata: 57.05%C, 7.18%N, 6.16%H (Teoriski za 1:1 so: 56.99%C, 7.39%N, 6.11%H).
Primer 4b Karakterizacija alfa oblika hidrobromida jedinjenja I
[0115] Alfa oblik hidrobromida, kao što je pripremljen u primeru 4a, je kristalan (XRPD) - vidi Figuru 2. Ima tačku topljenja od ∼226°C. Apsorbuje oko 0.3% vode kada je izložen visokoj relativnoj vlažnosti i ima rastvorljivost od 2 mg/ml u vodi.
Primer 4c Pripremanje beta oblika soli hidrobromida jedinjenja I
[0116] 49.5 grama bezbojnog ulja 1-[2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)-fenil]piperazina rastvoreno je u 500 ml etil acetata i dodano je 18.5 ml 48 mas.%HBr (aq). Ovo dodavanje uzrokovalo je formiranje guste kaše koja je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi. Filtracija i sušenje u vakuumu (50 °C) tokom noći produkovao je 26.9 grama produkta kao bele čvrste materije (47 %).
[0117] NMR se slaže sa strukturom. Analiza elemenata: 56.86%C, 7.35%N, 6.24%H (Teorijski za 1:1 so: 56.99%C, 7.39%N, 6.11%H).
Primer 4d Karakterizacija beta oblika hidrobromida jedinjenja I
[0118] Beta oblik hidrobromida, kao što je pripremljen u primeru 4c, je kristalan (XRPD) vidi Figuru 3. Ima tačku topljenja ∼231 °C. On apsorbuje oko 0.6% vode kada je izložen visokoj relativnoj vlažnosti i ima rastvorljivost od 1.2 mg/ml u vodi.
Primer 4e Pripremanje gama oblika soli hidrobromida jedinjenja I
[0119] 1 g 1-[2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)-fenil]piperazin hidrobromida kao što je pripremljen u primeru 4a dodano je 20 ml vode i zagrevano do 85°C. Rastvor je bio gotovo bistar. Dodavanje 1 kapi HBr-a učinilo ga je bistrim. HBr je dodavan sve dok nije zapažena tačka zamagljenja. Rastvor je ohlađen do sobne temperature i osušen. NMR se slaže sa strukturom. Analiza elemenata: 56.63%C, 7.18%N, 6.21%H (Teorijski za 1:1 so: 56.99%C, 7.39%N, 6.11 %H).
2
Primer 4f Karakterizacija gama oblika hidrobromida jedinjenja I
[0120] Hidrobromid, kao što je pripremljen u primeru 6e, je kristalan (XRPD) - vidi Figuru 4. DSC kriva pokazuje neke termalne događaje na oko 100°C; verovatno promena u kristalnom obliku. Onda se topi na oko 220°C. On apsorbuje oko 4.5% vode kada je izložen visokoj relativnoj vlažnosti i na 30%RH na sobnoj temperaturi oko 2% vode je apsorbovano.
Primer 4g Pripremanje hidrobromid hidrata jedinjenja I
[0121] 1.4 grama ulja 1-[2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)-fenil]piperazina dodano je 20 ml vode, i zagrejano do 60°C. pH je doteran do 1 koristeći 48%HBr-a. Rastvor je ohlađen do sobne temperature i osušen. NMR je u skladu sa strukturom. Analiza elemenata: 55.21%C, 7.16%N, 6.34%H (Teorijski za 1:1 soli hemihidrata: 55.68%C, 7.21%N, 6.23%H).
Primer 4h Karakterizacija hemi hidrata hidobromida jedinjenja I
[0122] Hidrat kao što je pripremljen u Primeru 4g je kristalan (XRPD) - vidi figuru 5.
[0123] Sadržaj vode zavisi izrazito od relativne vlažnosti. Na sobnoj temperaturi i 95%RH sadržaj vode je oko 3.7%. Dehidratacija se odigrava zagrevanjem na oko 100°C.
Primer 4i Pripremanje solvata etil acetata soli hidrobromida jedinjenja I
[0124] 0.9 grama ulja 1-[2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)-fenil]piperazina je rastvoreno u 35 ml etil acetata i dodano je 0.5 ml 48 mas.%HBr (aq). Ovo dodavanje je uzrokovalo formiranje guste kaše koja je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Filtracija i ispiranje sa 30 ml dietil etra praćeno sa sušenjem u vakuumu (50 °C) preko noći produkovalo je 1-[2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)-fenil]piperazin HBr EtOAc solvata u 1.0 grama (65 %). NMR je u skladu sa strukturom. Analiza elemenata: 56.19%C, 6.60%N, 6.56%H (Teorijski za 1:1 soli kada je korigovano za 8% Etil acetata i 0.5% vode kao što je određeno sa TGA i KF: 56.51%C, 6.76%N, 6.38%H).
Primer 4j Karakterizacija solvata etil acetata hidrobromida jedinjenja I
[0125] Solvat etil acetata, pripremljen kao u primeru 4i, je kristalan (XRPD) - vidi figuru 6. Prinos sadrži mešavinu solvata i alfa oblika jedinjenja I, verovatno zato što je sušenje uzrokovalo delimično uklanjanje solvata. Uklanjanje solvata započinje na ∼75°C kada se zagreva 10°/min. Nakon uklanjanja solvata formiran je alfa oblik.
[0126] Ako je izložen visokoj relativnoj vlažnosti, etil acetat je zamenjen sa vodom, koja se oslobađa kada se vlažnost postupno snižava. Nastala čvrsta materija je higroskopna i apsorbuje 3.2% vode pri visokoj vlažnosti.
2
Primer 5a Pripremanje hlorovodonične soli jedinjenja I
[0127] 1.0 gram ulja 1-[2-(2, 4-Dimetilfenilsulfanil)-fenil]piperazina je rastvoreno u 20 ml etil acetata koristeći nežno zagrevanje (30 °C). Kada je dobijen bistar rastvor dodavan je polako rastvor 2 M HCl u dietil etru sve dok pH nije bio približno 1-2. Tokom dodavanja zapaženo je spontano taloženje. Nakon konačnog dodavanja suspenzija je mešana tokom 1 časa pre nego što je izolovan beli talog putem filtracije i osušen u vakuumu (40 °C) tokom noći.1-[2-(2, 4-Dimetilfenilsulfanil)-fenil]piperazin hlorovodonik je izolovan u 1.1 gramu (99 %). NMR je u skladu sa strukturom. Analiza elemenata:
64.18%C, 8.25%N, 6.96%H (Teorijski za 1:1 so kada je korigovano za u 0.66% vode kao što je određeno sa TGA: 64.13%C, 8.31%N, 6.95%H).
Primer 5b Karakterizacija hlorovodonika jedinjenja I
[0128] Hlorovodonik, pripremljen kao u primeru 5a, je kristalan (XRPD) - vidi Figuru 7. Ima tačku topljenja ∼236°C. On apsorbuje oko 1.5% vode kada je izložen visokoj relativnoj vlažnosti i ima rastvorljivost 3 mg/ml u vodi.
Primer 5c Pripremanje hlorovodonik monohidrata jedinjenja I
[0129] 11.9 gram ulja 1-[2-(2, 4-Dimetilfenilsulfanil)-fenil]piperazina je rastvoreno u 100 ml etanola koristeći zagrevanje. Kada je dobijen homogeni rastvor odigralo se dodavanje 3.5 ml konc. HCl (aq) uzrokujući trenutno taloženje bele čvrste materije. Suspenzija je prvo mešana tokom 5 minuta a zatim još jedan sat u ledenom kupatilu pre filtracije. Bela čvrsta materija je isprana koristeći 100 ml svežeg hladnog etanola (stavljenog u zamrzivač na -18 °C tokom 2 časa), 50 ml acetona i konačno 50 ml dietil etra pre sušenja u vakuumu (50 °C) tokom noći.1-[2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)-fenil]piperazin HCl je izolovan u 5.1 gramu (38 %).
[0130] NMR je u skladu sa strukturom. Analiza elemenata: 61.23%C, 7.91%N, 7.16%H (teorijski za 1:1 so monohidrat: 61.26%C, 7.94%N, 7.14%H).
Primer 5d Karakterizacija hlorvodonik monohidrata jedinjenja I
[0131] Hlorovodonik monohidrat, pripremljen kao u primeru 5c, je kristalan (XRPD) - vidi Figuru 8. On dehidrira počevši na 50°C. Neki termalni događaji, verovatno rearanžmani, odigravaju se daljim zagrevanjem, i on se topi na oko 230°C a nakon toga rekristalizuje i topi se na oko 236°C. On ne apsorbuje dodatnu količinu vode kada je izložen visokoj relativnoj vlažnosti i hidratom vezana voda se ne oslobađa sve dok se relativna vlažnost ne smanji ispod 10%RH na sobnoj temperaturi. Ima rastvorljivost od oko 2 mg/ml u vodi.
2
Primer 6a Pripremanje soli mezilata jedinjenja I
[0132] 1.0 gram ulja 1-[2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)-fenil]piperazina je rastvoren u 20 ml etil acetata zagrevanjem (70 °C). Kada je dobijen bistar rastvor polako je dodano 0.35 grama metan sulfonske kiseline (1.1 eqv.). Nakon konačnog dodavanja rastvor je ohlađen na ledu i polako je dodan dietil etar uzrokujući taloženje produkta. Suspenzija je mešana tokom 2 časa na ledu pre nego što je izolovan beli talog filtracijom i osušen u vakuumu (40 °C) tokom noći.1-[2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)-fenil]piperazin mezilat je izolovan u 1.1 gramu (85%). NMR je u skladu sa strukturom. Analiza elemenata: 57.81%C, 6.81%N, 6.68%H (Teorijski za 1:1 so: 57.81%C, 7.10%N, 6.64%H).
Primer 6b Karakterizacija mezilata jedinjenja I
[0133] Mezilat pripremljen kao u primeru 7a, je kristalan (XRPD) - vidi Figuru 9. Ima tačku topljenja od ∼163°C. On je higroskopan (apsorbuje oko 8% vode kada je izložen 80% relativne vlažnosti i tako se transformiše u hidratisani oblik.
[0134] Poslednjih 6% apsorbovane vode nije oslobođeno sve dok je relativna vlažnost bila ispod 10%RH. On ima vrlo visoku rastvorljivost u vodi (>45 mg/ml).
Primer 7a Pripremanje fumarata jedinjenja I
[0135] 5.5 grama ulja 1-[2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)-fenil]piperazina je zagrevano do refluksa u mešavini od 50 ml metanola i 50 ml etil acetata. Rastvor je ostavljen da se neznatno ohladi pre dodavanja 2.1 grama fumarne kiseline što je dovelo do egzotermne reakcije i taloženje bele čvrste materije. Suspenzija je mešana i dozvoljeno je da se ohladi do sobne temperature, a nakon toga je bila 2 časa u zamrzivaču na -18 °C. Bela čvrsta materija je sakupljena filtracijom i isprana sa 20 ml hladnog etil acetata pre sušenja u vakuumu (50 °C) tokom noći. Produkt je izolovan u 3.1 grama (44 %).
[0136] NMR je u skladu sa strukturom. Analiza elemenata: 63.42%C, 6.64%N, 6.42%H (Teorijski za 1:1 so: 63.74%C, 6.76%N, 6.32%H).
Primer 7b Karakterizacija fumarata jedinjenja I
[0137] Fumarat, pripremljen kao u primeru 7a, je kristalan (XRPD) - vidi Figuru 10. Ima tačku topljenja na ∼194°C. Rastvorljivost u vodi je 0.4 mg/ml.
Primer 8a Pripremanje maleata jedinjenja I
[0138] 2.5 grama ulja 1-[2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)-fenil]piperazina je rastvoreno u 50 ml etil acetata i zagrevano do 60 °C, a nakon toga je dodan 1.1 gram maleinske kiseline. Mešavina je ponovo zagrevana do refluksa tokom 5 minuta i ostavljena da se ohladi do sobne temperature dok se mešala. Tokom hlađenja započelo je taloženje i završeno je za 4 časa u zamrzivaču (-18 °C). Bela čvrsta materija je
2
sakupljena filtracijom i isprana sa 50 ml dietil etra pre sušenja u vakuumu (50 °C) tokom noći. To je produkovalo 1.3 grama 1-[2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)-fenil]piperazin Maleata (38%) koji je rekristalizovan tretmanom sa 40 ml etil acetata i 5 ml metanola pri refluksu. Bistri rastvor je ohlađen do sobne temperature i smešten je u zamrzivač tokom 2 časa (-18 °C) pre filtriranja i ispiran dva puta sa 10 ml hladnog etil acetata, a nakon toga je usledilo sušenje u vakuumu (50 °C) tokom dva dana.1-[2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)-fenil]piperazin Maleat je izolovan u 0.9 grama (69 %).
[0139] NMR je u skladu sa strukturom. Analiza elemenata: 63.57%C, 6.79%N, 6.39%H (Teorijski za 1:1 so: 63.74%C, 6.76%N, 6.32%H).
Primer 8b Karakterizacija maleata jedinjenja I
[0140] Maleat, pripremljen kao u primeru 8a, je kristalan (XRPD) - vidi Figuru 11. Ima tačku topljenja na ∼152°C. Rastvorljivost u vodi je ∼1 mg/ml.
Primer 9a Pripremanje mezo-tartarata jedinjenja I
[0141] 11.1 ml od 0.30 M rastvora 1-[2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)-fenil]piperazina u acetonu je tretirano sa 0.5 grama mezo-tartarične kiseline rastvorene u 5 ml acetona. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta tokom čega se odigralo taloženje. Filtracija i ispiranje prvo sa 5 ml acetona i zatim sa 3 ml dietil etra dalo je produkt u vidu bele čvrste materije koji je osušen u vakuumu (50 °C) tokom noći.1-[2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)-fenil]piperazin mezo-tartarične kiseline je izolovan u 1.4 grama (93 %). NMR je u skladu sa strukturom. Analiza elemenata: 58.58%C, 6.29%N, 6.40%H (Teorijski za 1:1 so: 58.91%C, 6.25%N, 6.29%H).
Primer 9b Karakterizacija mezo-tartarata jedinjenja I
[0142] Mezo-tartarat, pripremljen kao u primeru 9a, je kristalan (XRPD) - vidi Figuru 12. Ima tačku topljenja na ∼ 164°C. Rastvorljivost u vodi je ∼0.7 mg/ml.
Primer 10a Pripremanje L-(+)-tartarata jedinjenja I
[0143] 11.1 ml 0.30 M rastvora 1-[2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)-fenil]piperazina u acetonu je tretirano sa 0.5 grama L-(+)-tartarične kiseline rastvorene u 5 ml acetona. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta tokom čega se odigralo taloženje. Filtracijom i ispiranjem, prvo sa 5 ml acetona i zatim sa 3 ml dietil etra, došlo se do produkta kao bele čvrste materije koja je osušena u vakuumu (50 °C) tokom noći.1-[2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)-fenil]piperazina (+)-tartarčne kiseline je izolovano u 1.2 grama (81 %). NMR je u skladu sa strukturom. Analiza elemenata: 58.86%C, 6.30%N, 6.38%H (Teorijski za 1:1 so: 58.91%C, 6.25%N, 6.29%H).
2
Primer 10b Karakterizacija L-(+)-tartarata jedinjenja I
[0144] L-(+)-tartarat, pripremljen kao u primeru 10a, je kristalan (XRPD) - vidi figuru 13. Ima tačku topljenja na ∼ 171°C. Rastvorljivost u vodi je ∼0.4 mg/ml.
Primer 11a Pripremanje D-(-)-tartarata jedinjenja I
[0145] 11.1 ml od 0.30 M rastvora 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)-fenil]piperazina u acetonu je tretirano sa 0.5 grama D-(-)-tartarične kiseline rastvorene u 5 ml acetona. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta tokom čega se odigralo taloženje. Filtracija i ispiranje prvo sa 5 ml acetona i zatim 3 ml dietil etra dalo je produkt kao belu čvrstu materiju koja je osušena u vakuumu (50 °C) tokom noći.1-[2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)-fenil]piperazin D-(-)-tartarčne kiseline je izolovan u 1.0 grama (68 %). NMR je u skladu sa strukturom. Analiza elemenata: 58.90%C, 6.26%N, 6.35%H (Teorijski za 1:1 so: 58.91%C, 6.25%N, 6.29%H).
Primer 11b Karakterizacija D-(-)-tartarata jedinjenja I
[0146] D-(+)-tartarat, pripremljen kao u primeru 11a, je kristalan (XRPD) - vidi figuru 14. Ima tačku topljenja od ∼ 175°C. Rastvorljivost u vodi je ∼0.4 mg/ml.
Primer 12a Pripremanje sulfata jedinjenja I
[0147] 11.1 ml od 0.30 M rastvora 1-[2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)-fenil]piperazina u acetonu je tretirano sa 2.2 ml 3 M rastvora H2SO4(aq). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta i zatim u ledenom kupatilu tokom sledeća 4 časa pre nego što se odigralo taloženje i izvršena finalizacija. Filtracija i ispiranje prvo sa 5 ml acetona i zatim sa 3 ml dietil etra dalo je produkt kao belu čvrstu materiju koja je osušena u vakuumu (50 °C) tokom noći.1-[2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)-fenil]piperazin sulfata je izolovan u 0.51 grama (39 %). NMR je u skladu sa strukturom. Analiza elemenata: 54.53%C, 7.22%N, 6.28%H (Teorijski za 1:1 so: 54.52%C, 7.07%N, 6.10%H)
Primer 12b Karakterizacija sulfata jedinjenja I
[0148] Sulfat, pripremljen kao u primeru 12a, je kristalan (XRPD) - vidi figuru 15. Ima tačku topljenja na ∼166 °C. Rastvorljivost u vodi je ∼0.1 mg/ml.
Primer 13a Pripremanje fosfata jedinjenja I
[0149] 11.1 ml od 0.30 M rastvora 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)-fenil]piperazina u acetonu je tretirano sa 0.2 ml 65 %H3PO4(aq). Mešavina je mešana na sobnoj temperature tokom 30 minuta tokom čega se odigralo taloženje. Filtracija i ispiranje prvo sa 5 ml acetona i zatim sa 3 ml dietil etra dalo je produkt kao čvrstu belu materiju koja je osušena u vakuumu (50 °C) tokom noći.1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazin fosfat je izolovan u 1.23 grama (94 %). NMR je u skladu sa strukturom. Analiza elemenata: 54.21%C, 7.15%N, 6.43%H (teorijski za 1:1 so: 54.53%C, 7.07%N, 6.36%H).
Primer 13b Karakterizacija fosfata jedinjenja I
[0150] Fosfat, pripremljen kao u primeru 13a, je kristalan (XRPD) vidi figuru 16. Ima tačku topljenja od ∼224 °C. Rastvorljivost u vodi je ∼1 mg/ml.
Primer 14a Pripremanje nitrata jedinjenja I
[0151] 11.1 ml od 0.30 M rastvora 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)-fenil] piperazina u acetonu je tretirano sa 0.2 ml od 16.5 M HNO3(aq). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta tokom čega se odigralo taloženje. Filtracija i ispiranje prvo sa 5 ml acetona i zatim sa 3 ml dietil etra dalo je produkt u vidu bele čvrste materije koja je osušena u vakuumu (50 °C) tokom noći.1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)-fenil]piperazin nitrat je izolovan u 0.87 grama (73 %). NMR je u skladu sa strukturom. Analiza elemenat: 59.80%C, 11.67%N, 6.51%H (teorijski za 1:1 so: 59.81%C, 11.63%N, 6.41%H).
Primer 14b Karakterizacija nitrata jedinjenja I
[0152] Nitrat, pripremljen kao u primeru 14a, je kristalan (XRPD) - vidi figuru 17. On se ne topi nego se razlaže u egzotermnoj reakciji na oko 160 °C. Rastvorljivost u vodi je ∼0.8 mg/ml.
Primer 15 Tableta
[0153] Primeri niže pokazuju reprezentativne primere toga kako se mogu pripremiti tablete koje obuhvataju jedinjenja predmetnog pronalaska. U svim primerima upotrebljen je beta oblik hidromidne soli.
Primer 15a
[0154] 63.55 g hidrobromidne soli, 923.65 g laktoze 350M, 461.8 g kukuruznog skroba i 76.0 g Kollidon VA64 mešani su tokom 2 minuta u Diosna PP1 visoko razdelnom mikseru pri brzini rotora od 1000 rpm. Dalje je brzina rotora smanjena na 800 rpm i dodano je 220 g vode tokom jednog minuta. Stvaranje mase je izvedeno tokom 7 minuta i nastale granule su propuštene kroz sito, veličina 4000 μm. Granule su osušene i propuštene kroz sito, veličina 710 μm.1383.5 g nastalih granula je pomešano sa 400 g Avicel PH200 i 60 g Ac-Di-Sol. Nakon lubrikacije mešavine mešanjem 15 g magnezijum stearata prah mešavine je prenet u presu za tablete. Tablete koje imaju ciljno jezgro težine od 200 mg i prečnik od 8 mm pripremljene su da se dobiju tablete sa ciljnim sadržajem koji odgovara 5 mg slobodne baze.
1
Primer 15b
[0155] 317.75 g hidrobromidne soli, 754.15 g laktoze 350M, 377.1 g kukuruznog skroba i 76.0 g Kollidon VA64 je pomešano tokom 2 minuta Diosna PP 1 visoko razdelnom mikseru pri brzini rotora od 1000 rpm. Dalje je brzina rotora smanjena na 800 rpm i dodano je 210 g vode tokom jednog minuta. Stvaranje mase je izvedeno tokom 7 minuta i nastale granule su propuštene kroz sito, veličina 4000 μm. Granule su osušene i propuštene kroz sito, veličina 710 μm.1386.2 g od nastalih granula je pomešano sa 400 g Avicel PH200 i 60 g Ac-Di-Sol. Nakon lubrikacije mešavine mešanjem 15 g magnezijum stearata prah mešavine je prenet u presu za tablete. Tablete koje imaju ciljno jezgro težine od 200 mg i prečnik od 8 mm pripremljene su da se dobiju tablete sa ciljnim sadržajem koji odgovara 25 mg slobodne baze.
Primer 15c
[0156] 32.2 g hidrobromne soli, 944.82 g laktoze 350M, 472.4 g kukuruznog skroba i 76.0 g Kollidon VA64 je pomešano tokom 2 minuta u Diosna PP 1 visoko razdelnom mikseru pri brzini rotora od 1000 rpm. Dalje je brzina rotora smanjena na 800 rpm i dodano je 220 g vode tokom jednog minuta. Stvaranje mase je izvedeno tokom 7 minuta i nastale granule su propuštene kroz sito, veličina 4000 μm. Granule su osušene i propuštene kroz sito, veličina 710 μm.1317 g od nastalih granula je pomešano sa 400 g Avicel PH200 i 60 g Ac-Di-Sol. Nakon lubrikacije mešavine mešanjem 15 g magnezijum stearata prah mešavine je prenet u presu za tablete. Tablete koje imaju ciljno jezgro težine od 208 mg i prečnik od 8 mm pripremljene su da se dobiju tablete sa ciljnim sadržajem koji odgovara 2.5 mg slobodne baze.
Primer 15d
[0157] 540.85 g hidrobromne soli, 953.00 g Pearlitol 50C, 296.22 g kukuruznog skroba i 70.5 g Kollidon VA64 je pomešano tokom 2 minuta u Aeromatic-Fielder PMA1 visoko razdelnom mikseru pri brzini rotora od 1000 rpm. Dalje je brzina rotora smanjena na 800 rpm i dodano je 241.87 g vode tokom jednog minuta. Stvaranje mase je izvedeno tokom 7 minuta i nastale granule su propuštene kroz sito, veličina 4000 μm. Granule su osušene i propuštene kroz sito, veličina 710 μm.1500 g od nastalih granula je pomešano sa 531.91 g Avicel PH200 i 85.11 g Primojel. Nakon lubrikacije mešavine mešanjem sa 10.64 g magnezijum stearata prah mešavine je prenet u presu za tablete. Tablete koje imaju ciljno jezgro težine od 125 mg i prečnik od 6 mm pripremljene su da se dobiju tablete sa ciljnim sadržajem koji odgovara 25 mg slobodne baze.
Primer 15e
[0158] 270.45 g soli hidrobromida, 772.0 g Pearlitol 50C, 386.41 g kukuruznog skroba i 70.5 g Kollidon VA64 je pomešano tokom 2 minuta u Aeromatic-Fielder PMA1 visoko razdelnom mikseru pri brzini rotora od 1000 rpm. Dalje je brzina rotora smanjena na 800 rpm i dodano je 195 g vode tokom jednog
2
minuta. Stvaranje mase je izvedeno tokom 5.5 minuta i nastale granule su propuštene kroz sito, veličina 4000 μm. Granule su osušene i propuštene kroz sito, veličina 710 μm.1200.3 g od nastalih granula je pomešano sa 425.5 g Avicel PH200 i 68.01 g Primojel. Nakon lubrikacije mešavine mešanjem sa 8.8 g magnezijum stearata prah mešavine je prenet u presu za tablete. Tablete koje imaju ciljno jezgro težine od 100 i prečnik od 6 mm pripremljene su da se dobiju tablete sa ciljnim sadržajem koji odgovara 10 mg slobodne baze.
Primer 15f
[0159] 504.85 g slobodne baze, 552.95 g Pearlitol 50C, 276.53 g kukuruznog skroba i 65.7 g Kollidon VA64 je pomešano tokom 2 minuta u Aeromatic-Fielder PMA1 visoko razdelnom mikseru pri brzini rotora od 1000 rpm. Dalje je brzina rotora smanjena na 800 rpm i dodano je 182 g vode tokom jednog minuta. Stvaranje mase je izvedeno tokom 5.5 minuta i nastale granule su propuštene kroz sito, veličina 4000 μm. Granule su osušene i propuštene kroz sito, veličina 710 μm.1250.7 g od nastalih granula je pomešano sa 443.31 g Avicel PH200 i 70.8 g Primojel. Nakon lubrikacije mešavine mešanjem sa 8.92 g magnezijum stearata prah mešavine je prenet u presu za tablete. Tablete koje imaju ciljno jezgro težine od 250 mg i prečnik od 8 mm pripremljene su da se dobiju tablete sa ciljnim sadržajem koji odgovara 50 mg slobodne baze.
Primer 15g
[0160] 135.23 g hidrobromidne soli, 863.2 g Pearlitol 50C, 432.69 g kukuruznog skroba i 70.66 g Kollidon VA64 je pomešano tokom 2 minuta u Aeromatic-Fielder PMA1 visoko razdelnom mikseru pri brzini rotora od 1000 rpm. Dalje je brzina rotora smanjena na 800 rpm i dodano je 195 g vode tokom jednog minuta. Stvaranje mase je izvedeno tokom 5.5 minuta i nastale granule su propuštene kroz sito, veličina 4000 μm. Granule su osušene i propuštene kroz sito, veličina 710 μm.1200 g od nastalih granula je pomešano sa 425.28 g Avicel PH200 i 68.2 g Primojel. Nakon lubrikacije mešavine mešanjem sa 8.58 g magnezijum stearata prah mešavine je prenet u presu za tablete. Tablete koje imaju ciljno jezgro težine od 100 mg i prečnik od 6 mm pripremljene su da se dobiju tablete sa ciljnim sadržajem koji odgovara 5 mg slobodne baze.
Primer 15h
[0161] 67.6 g soli hidrobromida, 908.0 g Pearlitol 50C, 453.9 g kukuruznog skroba i 70.51 g Kollidon VA64 je pomešano tokom 2 minuta u Diosna PP1 visoko razdelnom mikseru pri brzini rotora od 1000 rpm. Dalje je brzina rotora smanjena na 800 rpm i dodano je 195 g vode tokom jednog minuta. Stvaranje mase je izvedeno tokom 5.5 minuta i nastale granule su propuštene kroz sito, veličina 4000 μm. Granule su osušene i propuštene kroz sito, veličina 710 μm.1325 g od nastalih granula je pomešano sa 531.91 g Avicel PH200 i 85.11 g Primojel. Nakon lubrikacije mešavine mešanjem sa 10.64 g magnezijum stearata prah mešavine je prenet u presu za tablete. Tablete koje imaju ciljno jezgro težine od 207.8 mg i prečnik od 7 mm pripremljene su da se dobiju tablete sa ciljnim sadržajem koji odgovara 5 mg slobodne baze.
Primer 15i
[0162] 2290.1 g soli hidrobromida, 17568 g anhidrovanog kalcijum hidrogen fosfata i 8783 g kukuruznog skroba i 510 g kopovidona je mešano tokom 3 minuta u Aeromatic-Fielder PMA100 visoko razdelnom mikseru pri brzini rotora od 200 rpm. Dalje je dodano 5130 g vode tokom 2 minuta pri brzini rotora od 150 rpm. Stvaranje mase je obavljano tokom 15 minuta i nastale granule su propuštene kroz konusni mlin sa ekranom koji je radio na oko 2700 rpm, veličina 9.525 mm. Granule su osušene i propuštene kroz konusni mlin sa ekranom koji je radio na oko 1500 rpm, veličina 2.388 mm.28747 g nastalih granula je pomešano sa 11250 g mikrokristalne celuloze, 1350 g natrijum skrob glikolata (tip A) i 1800 g talka. Nakon lubrikacije mešavine mešanjem sa 450 g magnezijum stearata prah mešavine je prenet u presu za tablete. Tablete koje imaju ciljno jezgro težine od 125 mg i prečnik od 6 mm pripremljene su da se dobiju tablete sa ciljnim sadržajem hidrobromidne soli koji odgovara 5 mg slobodne baze. Sem toga, pripremljene su tablete koje imaju ciljno jezgro težine od 250 mg i prečnik od 8 mm pripremljene su da se dobiju tablete sa ciljnim sadržajem hidrobromidne soli koji odgovara 10 mg slobodne baze.
Primer 16 Efekti bola u interdermalnom formalin testu kod miševa
[0163] U ovom modelu, miševi primaju injekciju formalina (4.5%, 20 μl) u jastučić leve šapice. Nadražaj uzrokovan injekcijom formalina pobuđuje karakteristične bifazične odgovore ponašanja, što je kvantifikovano količinom vremena provedenog lizanjem povređene šapice. Prva faza minuta) predstavlja direktno hemijsko nadraženje i nocicepciju, dok se za drugu (∼20-30 minuta) smatra da prestavlja bol neuropatičnog porekla. Dve faze su razdvojene pasivnim periodom tokom kojeg se ponašanje vraća na normalu. Efektivnost test jedinjenja da redukuju bolne stimuluse je procenjena registrovanjem količine vremena provedenog u lizanju povređenih šapica tokom dve faze.
[0164] Jedinjenja predmetnog pronalaska pokazala su značajnu redukciju u drugoj fazi skorova bola (Figura 18b), ukazujući na efikasnost protiv bola neuropatskog porekla. Sem toga, jedinjenja predmetnog pronalaska pokazala su značajnu redukciju u prvoj fazi skorova (Figura 18a), ukazujući na još više analgezijskog delovanja u najvišoj dozi. U sažetku, ovi rezultati naznačavaju da su jedinjenja predmetnog pronalaska verovatno efektivna u tretmanu poremećaja bola.
Primer 17
[0165]
4
[0166] 20 g 2-bromojodobenzena (71 mmol) i 9.8 g 2,4-dimetiltiofenola (71 mmol) su rastvoreni u 100 ml toluena. Rastvor je prečišćen sa azotom pre dodavanja 324 mg Pd2dba3(0.35 mmola; 1 mol%) i 381 mg DPEPhos (0.71 mmol; 1 mol%). Reakciona mešavina je mešana 5 min tokom čega se boja promenila od tamno crvene do narandžaste. Odigralo se dodavanje 8.7 g KOBu<t>(78 mmola) i odmah se formirala heterogena mešavina. Suspenzija je zagrevana do 100 °C pod azotom. Nakon 1 časa mešavina je ohlađena do 0 °C i mešana tokom 2 časa pre nego što je filtrirana propuštanjem kroz filter od celita. Filter kolač je ispran sa 2 x 50 ml toluena i kombinovani filtrati su ispareni do 21 g narandžastocrvenkastog ulja (99 % prinos) što je pokazalo > 96 % čistoće na HPLC i GC-MS.
Primer 18
[0167]
[0168] 500 ml toluena stavljeno je u 1L trokrake okrugle boce sa mehaničkim mešačem i dodano je 203 mg Pddba2(0.35 mmola; 0.1 mol%) i 760 mg DPEPhos (1.5 mmola; 0.4 mol%). Tamno-crveni rastvor je prečišćen pod azotom tokom 5 minuta pre dodavanja 100 g 2-bromojodobenzena (353 mmola) i 48.9 g 2,4-dimetiltiofenola (353 mmola) se pojavilo. Dodavanje 43.6 g KOBut (389 mmola) izazvalo je egzotermnu reakciju povećavajući temperaturu od 20 °C do 36 °C istovremeno sa formiranjem heterogene mešavine. Suspenzija je zagrejana do 100 °C pod azotom. Nakon 7 časova mešavina je ohlađena do 0 °C i mešana tokom 2 časa pre filtriranja mešavine kroz filter od celita. Filter kolač je ispran sa 2 x 200 ml toluena i kombinovani filtrati su ispareni do 104 g narandžastog ulja (105 % prinos) što je pokazalo 97 % čistoće na HPLC i NMR potvrđuje željenu strukturu. Ulje se učvrstilo tokom stajanja na sobnoj temperaturi.
Primer 19
[0169]
[0170] Rastvoru 10 grama 1-(2-bromo-fenilsulfanil)-2,4-dimetil-benzena (34 mmola) u 50 ml suvog toluena dodano je 7 grama boc-piperazina (38 mmola), degasifikovano sa azotom tokom 5 minuta, dodano 312 mg Pd2dba3(2 mol%) i 637 mg rac-BINAP (3 mol%), degasifikovano za sledećih 5 minuta pre dodavanja 3.9 grama Bu<t>ONa (41 mmol) i zagrejano do 80 °C tokom 15 časova. Reakciona mešavina je ohlađena do ST i dva puta ekstrahovana sa 20 ml 15 % slanog rastvora, osušena preko Na2SOa, dodan je aktivni ugalj, refluksovano tokom 15 minuta, filtrirano kroz celit i ispareno do 14.2 grama braonkastog ulja (4-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-BOC-piperazin) koje ima čistoću od 95 % određenu sa NMR. Sirovo ulje je rastvoreno u 200 ml MeOH i 20 ml 6M HC (aq.) i refluksovano tokom 1 časa nakon čega je HPLC pokazao potpuno uklanjanje zaštite. Nakon hlađenja do ST metanol je uklonjen u vakuumu na rotirajućem isparivaču, 20 ml konc. NaOH (pH je meren do 13-14) je dodan nakon čega je mešavina mešana 15 minuta sa 100 ml EtOAc. Organska faza je sakupljena i ekstrahovana dva puta sa 30 ml 15 % slanog rastvora, osušena preko Na2SO4i dodano je 5.2 g fumarne kiseline (44 mmola) u 30 ml MeOH. Tokom zagrevanja do refluksa formira se homogeni rastvor iz kojeg se odigrava brzo taloženje bilo tokom dodatnog zagrevanja ili nakon hlađenja. Talog je sakupljen, ispran sa 20 ml EtOAc i 20 ml acetona, osušen u vakuumu dajući 9.3 grama 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazin fumarata (22 mmola) kao beli prah u 66 % ukupnog prinosa i ima čistoću od 99.5 % prema LC-MS.
Primer 20
[0171]
[0172] 100 g 1,2-dibrombenzena (424 mmola) i 58.6 g 2,4-dimetiltiofenola (424 mmola) je rastvoreno u 800 ml toluena. Rastvor je prečišćen sa azotom pre nego što je dodano 4.6 g Pddba2(8 mmola; 2 mol%) i 13.1 g rac-BINAP (21 mmol; 5 mol%). Reakciona mešavina je mešana 5 min. tokom čega se boja promenila od tamno crvene do narandžaste. Dodavanje 61 g NaOBu<t>(636 mmola) i 200 ml toluena je obavljeno i odmah se formirala heterogena mešavina. Suspenzija je zagrevana do 80 °C pod azotom. Nakon 10 časova mešavina je ohlađena do 60 °C pre dodavanja kaše od 102.6 g boc-piperazina (551 mmol) i dodatnog 61 g NaOBu<t>(636 mmola) u 500 ml toluena. Reakciona mešavina je prečišćena sa azotom pre nego što je dodan drugi deo od 4.6 g Pddba2(8 mmola; 2 mol%) i 13.1 g rac-BINAP (21 mmola; 5 mol%). Mešavina je zagrevana do refluksa ovog puta do (110 °C) tokom sledećih 6 časova ili sve dok HPLC nije pokazao punu konverziju. Reakciona mešavina je hlađena na ledu tokom 2 časa pre filtriranja mešavine kroz celitni filter. Filter kolač je ispran sa 2 x 200 ml toluena i kombinovani filtrati su ispareni do 242 g crvenog ulja. Ulje je rastvoreno u 1000 ml MeOH i polako je dodano 115 ml 48-mas.%HBr (aq.) a nakon toga zagrevano do refluksa tokom 2 časa nakon čega je sa HPLC detektovano potpuno uklanjanje zaštite. Mešavina je ohlađena, dodano je 1000 ml EtOAc i MeOH je uklonjen isparavanjem. Dodavanje 1000 ml Et2O uzrokovalo je taloženje. Mešanje je produženo na sobnoj temperaturi tokom 2 časa a kaša je ostavljena u zamrzivaču preko noći (-18°C). Filtriranje i ispiranje dva puta sa 200 ml Et2O produkovalo je 172 g braonkaste čvrste materije nakon sušenja u vakuumu na 40 °C. Braonkasta čvrsta materija je tretirana sa 1500 ml ključale H2O tokom 1 časa pre hlađenja do sobne temperature tokom sledeća 2 časa.
[0173] Filtriranje i sušenje u vakuumu na 40 °C tokom noći produkovalo je 98 g 4-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)-fenil]-piperazin hidrobromida (61 %).
Primer 21
[0174]
[0175] 102 g 2-bromo-jodobenzena (362 mmol) i 50 g 2,4-dimetiltiofenola (362 mmola) je rastvoreno u 1000 ml toluena. Ovom rastvoru je dodano 81 g BOC-piperazina (434 mmola) a nakon toga 2.08 g Pddba2(1 mol%) i 4.51 g rac-BINAP (2 mol%). Ova mešavina je prečišćena sa azotom tokom 5 minuta pre dodavanja kaše od 87 g NaOBu<t>(905 mmola) u 300 ml toluena. Ova suspenzija je zagrevana do 100 °C pod azotom preko noći. GCMS analiza je pokazala potpunu konverziju u intermedijarni produkt (1-(2-bromo-fenilsulfanil)-2,4-dimetil-benzen) i temperatura je povećavana do refluksa (120 °C) tokom sledeća 24 časa. HPLC analiza je pokazala potpunu konverziju u intermedijer (1-BOC-4-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)-fenil]-piperazin). Reakciona mešavina je ohlađena na ledu tokom jednog časa pre filtriranja mešavine. Filter kolač je ispran sa 2 x 200 ml toluena i dodani su kombinovani filtrati 80 ml 48-mas.%HBr (aq.) a nakon toga je usledilo zagrevanje do refluksa tokom 18 časova nakon čega je detektovano potpuno uklanjanje zaštite sa HPLC. Mešavina je ohlađena na ledu tokom 2 časa i filtrirana. Braonkasta čvrsta materija je rastvorena u 1000 ml ključale H2O tokom 1 časa zajedno sa aktivnim ugljem (25 g), filtrirana dok je bila vruća i ostavljena da se ohladi. Talog je sakupljen filtracijom i osušen u vakuumu na 40 °C preko noći produkujući 49 g 4-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazin hidrobromida (36 %) kao bele čvrste materije.
Primer 22
[0176]
[0177] 500 ml toluena je stavljeno u trokraku okruglu bocu od 1L sa mehaničkom mešalicom i dodano je 809 mg Pd2dba3(0.88 mmola; 0.5 mol%) i 952 mg DPEPhos (1.77 mmola; 0.5 mol%). Tamno crveni rastvor je prečišćen sa azotom tokom 5 minuta pre nego što se odigralo dodavanje 100 g 2-bromojodobenzena (353 mmola) i 48.9 g 2,4-dimetiltiofenola (353 mmola). Dodavanje 43.6 g KOBu<t>(389 mmola) uzrokovalo je egzotermnu reakciju povećavajući temperaturu od 20 °C do 42 °C istovremeno sa formiranjem heterogene mešavine i promenom boje od tamno crvene u narandžasto/braonkasto.
Suspenzija je zagrejana do 100 °C pod azotom. Nakon samo 20 minuta HPLC je pokazao punu konverziju u 1-(2-bromo-fenilsulfanil)-2,4-dimetil-benzen. Mešavina je ohlađena do 40 °C, dodano je 600 ml 15-mas.%NaCl i mešano je 5 minuta. Organska faza je razdvojena i vodena faza je isprana sa 2 x 100 ml toluena. Kombinovane organske faze su isprane sa 100 ml 2M HCl (aq.), 100 ml 15-mas.%NaCl, osušenog preko Na2SO4, refluksovano je tokom 15 minuta sa aktivnim ugljem (10 g), dva puta filtrirano i ispareno do 107.3 g narandžasto crvenog ulja (103 %) za koje je sa HPLC utvrđeno da je 98 % čisto.
[0178] Rastvoru od 90 grama narandžasto crvenog ulja (307 mmola) u 500 ml suvog toluena dodano je 57 grama boc-piperazina (307 mmola), degasifikovano sa azotom tokom 5 minuta, dodano 1.4 g Pd2dba3(1.53 mmola; 0.5 mol%) i 2.9 g rac-BINAP (4.6 mmola; 1.5 mol%), degasifikovano tokom dodatnih 2 minta pre dodavanja 35.4 grama Bu<t>ONa (368 mmola) i zagrejano do 80 °C tokom 18 časova. HPLC je pokazao potpunu konverziju i reakciona mešavina je ohlađena do ST, filtrirana i filter kolač je ispran sa 2 x 100 ml toluena. Kombinovani filtrati su ekstrahovani sa 2 x 150 ml 15-NaCl, osušeni preko Na2SO4, dodan je aktivni ugalj, refluksovani su tokom 30 minuta, filtrirani dva puta i ispareni do 140.7 grama branokastog ulja (4-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-BOC-piperazin). Sirovo ulje je rastvoreno u 300 ml MeOH i 200 ml 6M HCl (aq.) i refluksovano tokom 1 časa nakon čega je HPLC pokazao puno uklanjanje zaštite. Nakon hlađenja do ST uklonjen je metanol pomoću vakuuma na kružnom isparivaču, 200 ml konc. NaOH (pH je meren do 13-14) je dodano nakon čega je mešavina mešana 15 minuta sa 1000 ml EtOAc. Organska faza je sakupljena i ekstrahovana sa 300 ml 15-mas.% slanog rastvora, osušena preko Na2SO4dodana rastvoru od 46.3 g fumarne kiseline (399 mmola) u 300 ml MeOH. Mešavina je zagrevana do refluksa, ohlađena do sobne temperature i zatim ostavljena u zamrzivaču (-18 °C) tokom noći. Talog je sakupljen, ispran sa 100 ml EtOAc i 100 ml acetona, osušen u vakuumu (50 °C) produkujući 103.2 g 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazin fumarata (249 mmola) kao belog praha u ukupnom prinosu od 81 % sa čistoćom od 99%Na osnovu LC-MS. Fumarat je preveden u slobodnu bazu (1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)-fenil]-piperazin) koristeći EtOAc/H2O/konc. NaOH, organska faza je isprana sa slanim rastvorom, koristeći Na2SO4, filtrirana i filtratu je dodano 34 ml 48-mas.%HBr (aq.) uzrokujući taloženje bele čvrste materije. Čvrsta materija je sakupljena, tretirana sa 1000 ml ključale H2O, što je nakon hlađenja do sobne temperature formiralo kašu. Konačni produkt ( 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazin hidrobromid) je sakupljen filtriranjem i osušen u vakuumu (50 °C) produkujući 83 g belog praha (71 % ukupan prinos), CHN (teo.) 56.99; 6.11; 7.39; CHN (nađeno) 57.11; 6.15; 7.35.
Primer 23
[0179]
[0180] 815 g NaOBu<t>(8,48 mola), 844 g piperazina (9,8 mola), 6,6 g Pd(dba)2(11,48 mmola) i 13,6 g rac-BINAP (21,84 mmola) je mešano sa 4 L toluena tokom 50 minuta.
[0181] Zatim je dodano 840 g 2-bromo-jodobenzena (2,97 mola) zajedno sa 1,5 L toluena i mešanje je produženo tokom 30 min. Konačno je dodano 390,8 g 2,4-dimetiltiofenola (2,83 mol) zajedno sa 1,5 L toluena. Suspenzija je zagrejana do refluksa i refluks je produžen još 5 časova. Reakciona mešavina je ohlađena tokom noći. Dodano je 2 L vode i mešano 1 čas pre nego što je mešavina filtrirana kroz napravu za filtriranje. Filtrat je zatim ispran sa 3x 1L slanog rastvora. Kombinovane vodene faze su zatim ekstrahovane sa 600 ml toluena. Kombinovane toluenske faze su zatim zagrejane do 70 °C nakon čega je usledilo dodavanje 329,2 ml 48-mas.%HBr (aq.) i 164,6 ml vode. Mešavina je ohlađena do sobne temperature tokom noći. Konačni produkt (1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazin hidrobromid) je sakupljen filtriranjem i osušen u vakuumu (60 °C) dajući 895 g (84 % prinos).
Primer 24
[0182]
[0183] 40,76 g NaOBu<t>(424,1 mola), 0,33 g Pddba2(0,57 mmola) i 0,68 g rac-BINAP (1,09 mmola) su mešani sa 200 ml toluena. Dodano je 42 g 2-bromo-jodobenzena (362 mmol) i 19,54 g 2,4-dimetiltiofenola (362 mmola) sa 50 ml toluena. Suspenzija je zagrevana do refluksa i refluks je produžen preko noći. HPLC analiza pokazala je potpunu konverziju u intermedijerni produkt (1-(2-bromofenilsulfanil)-2,4-dimetil-benzen). Reakciona mešavina je ohlađena do ST i filtrirana kroz filter napravu. Filtrat je dodan mešavini od 40,76 g NaOBu<t>(424,1 mmola), 42,2 g piperazina (489,9 mmola), 0,33 g Pddba2(0,57 mmola) i 0,68 g rac-BINAP (1,09 mmola) i zagrevana do refluksa tokom 2 časa. Reakciona mešavina je ohlađena tokom noći. Dodano je 100 ml vode i vodena faza je odvojena. Organska faza je filtrirana kroz filter napravu i filtrat je zatim ispran sa 3x 80ml slanog rastvora. Kombinovane vodene faze su zatim ekstrahovane sa 50 ml toluena. Kombinovane toluenske faze su zatim zagrejane do 70 °C i zatim je usledilo dodavanje 16,5 ml 48-mas.%HBr (aq.) i 8,25 ml vode. Mešavina je ohlađena do sobne
4
temperature tokom noći. Konačni produkt (1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazin hidrobromid) je sakupljen filtriranjem i osušen u vakuumu (60 °C) dajući 40,18 g belog praha (75 % prinos)
Primer 25
[0184]
[0185] 40,76 g NaOBu<t>(424,1 mmola), 0,33 g Pddba2(0,57 mmola) i 0,68 g rac-BINAP (1,09 mmola) mešani su sa 200 ml toluena. Dodano je 42 g 2-bromo-jodobenzena (148,5 mmola) i 19,54 g 2,4-dimetiltiofenola (141,4 mmola) sa 50 ml toluena. Suspenzija je zagrejana do refluksa i refluks je produžen tokom noći. HPLC analiza je pokazala punu konverziju u intermedijerni produkt (1-(2-bromofenilsulfanil)-2,4-dimetil-benzen). Reakcija je ohlađena do 50 °C i dodano je 42,2 g piperazina (489,9 mmola) zajedno sa 100 ml toluena. Mešavina je zagrevana do refluksa tokom 4 časa.
Reakciona mešavina je ohlađena do ST preko noći. Dodano je 100 ml vode i reakciona mešavina je filtrirana kroz napravu za filtriranje. Filter kolač je zatim ispran sa 50 ml toluena.
[0186] Vodena faza je razdvojena i organska faza je zatim isprana sa 3 x 25 ml slanog rastvora i 25 ml vode. Kombinovane vodene faze su zatim ekstrahovane sa 30 ml toluena. Kombinovane toluenske faze su zatim zagrejane 70 °C i nakon toga je dodano 16,46 ml 48-mas.%HBr (aq.) i 8,23 ml vode. Mešavina je ohlađena do sobne temperature tokom noći. Konačni produkt (1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazin hidrobromid) je sakupljen filtracijom i osušen u vakuumu (60 °C) dajući 46,8 g (87% prinos).
Primer 26 Efekti na izvanćelijske nivoe acetilholina u mozgu pacova koji se slobodno kreću Postupci
[0187] Životinjama su davani 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]piparazin, HBr so.
Životinje
[0188] Upotrebljeni su mužjaci Male Sprague-Dawley pacova, početne težine 275-300 g. Životinje su čuvane pod ciklusom 12-h svetlo/mrak pod kontrolisanim uslovima sa regularnom temperaturom okruženja (21 ± 2 °C) i vlažnošću (55 ± 5%) sa česmenskom vodom i hranom dostupnim ad libitum. Hirurški i eksperimenti mikrodijalize
[0189] Pacovi su anestezirani sa hipnorm/dormikum (2 ml/kg) i sa intracerebralnim vođenim kanilama (CMA/12) su stereotaksično implementirani u mozak, sa ciljem da se pozicioniraju nastavci sa sondama u ventralnom hipokampusu (kordinate: 5,6 mm posteriorno u odnosu na bregma, lateralno -5,0 mm, 7,0 mm ventralno u odnosu na dura) ili u prefrontalnom korteksu (kordinate: 3,2 mm anteriorno u odnosu na bregma; lateralno, 0,8 mm; 4,0 mm ventralno u odnosu na dura). Za fiksaciju vođenih kanila upotrebljeni su sidreni zavrtnji i akrilni cement. Telesna temperatura životinja je praćena rektalnom sondom i održavana je na 37 °C. Pacovi su ostavljeni da se oporave od operacije tokom 2 dana, smešteni pojedinačno u kaveze. Na dan eksperimenta mikrodijalizna sonda (CMA/12, 0,5 mm prečnik, 3 mm dužina) je umetnuta kroz vođenu kanilu.
[0190] Sonde su povezane preko dvostrukog kanalnog nastavka za mikroinjekcionu pumpu. Perfuzija mikrodijalizne sonde sa filtriranim Ringer-ovim rastvorom (145 mm NaCl, 3 mM KCl, 1 mM MgCl2, 1,2 mM CaCl2koji sadrži 0.5 μM neostigmina) započela je kratko pre umetanja sonde u mozak i produžena je tokom trajanja eksperimenta pri konstantnom protoku od 1 μl/min. Nakon 180 min stabilizacije, započet je eksperiment. Dijalizati su sakupljani svakih 20 min. Nakon eksperimenata životinje su žrtvovane, mozgovi su uklonjeni, zamrznuti i napravljeni su odsečci za lociranje sonde i verifikaciju.
[0191] Jedinjenje je rastvoreno u 10 %HPbetaCD i injektovano subkutano (2.5 - 10 mg/kg). Doze su izražene kao mg soli/kg telesne težine. Jedinjenje je davano u zapremini od 2.5 ml/kg.
Analiza dijalizata acetilholina
[0192] Koncentracija acetilholina (ACh) u dijalizatima je analizirana sa HPLC sa elektrohemijskom detekcijom koristeći mobilnu fazu koja se sastojala od 100 mM dinatrijum hidrogenfosfata, 2.0 mM oktan sumporaste kiseline, 0.5 mM tetrametilamonijum hlorida i 0.005% MB (ESA), pH 8.0. Pre-kolonski enzimski reaktor (ESA) koji sadrži imobiliziranu holin oksidazu eliminisao je holin iz injektovanog uzorka (10 μl) pre razdvajanja ACh na analitičkoj koloni (ESA ACH-250); stopa protoka 0.35 ml/min, temperatura: 35 °C. Nakon analitičke kolone uzorak je prošao kroz post-kolonsku čvrstu fazu reaktora (ESA) koja je sadržala imobilisanu acetilholinesterazu i holin oksidazu. Kasnije je reaktor konvertovao ACh u holin i nakon toga holin u betain i H2O2. Ovo poslednje je detektovano elektrohemijski korišćenjem platinske elektrode (analitička ćelija: ESA, model 5040).
Predstavljanje podataka
[0193] U eksperimentima sa jednom injekcijom srednja vrednost 3 uzastopna ACh uzorka koji su neposredno prethodili davanje jedinjenja poslužila je kao osnovni nivo za svaki eksperiment i podaci su pretvoreni u procente osnovnog nivoa (srednja vrednost pre-injekcionih osnovnih vrednosti normalizovana do 100%).
Rezultati
[0194] Jedinjenje je značajno povećalo izvan-ćelijske nivoe ACh u prefrontalnom korteksu i ventralnom hipokampusu pacova - vidi figure 19a i 19b.
Primer 27 Uslovljavanje kontekstualnog straha kod pacova
[0195] Jedinjenje koje je davano u predmetnom eksperimentu bilo je 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]piparazin HBr so.
[0196] Mi smo ispitivali efekat jedinjenja nakon akvizicije, konsolidaciju i ponavljanje uslovljavanja kontekstualnog straha kod pacova. U paradigmi uslovljavanja straha životinje uče da asociraju neutralnu sredinu (kontekst, komora za trening, CS) sa averzivnim iskustvom (elektro šok stopala, US). Tokom ponovnog izlaganja trening komori, životinje ispoljavaju zamrznuto ponašanje, koje se uzima kao direktna mera pamćenja vezanog za strah. [Pavlov J. Biol. Sci., 15, 177-182, 1980]. Neuroanatomija uslovljavanja kontekstualnog straha je pažljivo izučavana i nekoliko studija je pokazalo da su hipokampus i amigdala neophodni za formiranje te memorije [Hippocampus, 11, 8-17, 2001; J. Neurosci., 19, 1106-1114, 1999; Behav. Neurosci., 106, 274-285, 1992].
Životinje i lekovi
[0197] Upotrebljeni su odrasli mužjaci Sprague-Dawley pacova (težine 250-300 g u vreme treninga) iz Charles River Laboratories, smešteni po dva u kavezu pod uslovima ciklusa 12h svetlo/mrak. Hrana i voda su bile dostupne ad libitum. Pacovi su upotrebljeni 1 nedelju nakon što su stigli. Jedinjenje rastvoreno u 10 %HpbetaCD i dato subkutano. Lek je dat u zapremini od 2.5 ml/kg.
Aparat
[0198] Trening i testiranje su izvedeni u zvučno izolovanoj komori (30 x 20 x 40 cm) smeštenoj u izolovanoj sobi i vezanoj za ventilacioni sistem. Osvetljenje je obezbeđeno sa belim svetlom (60 vati). Pod komore sastojao se od metalne rešetke priključene na generator elektro šokova. Pre treninga i testiranja, komora je očišćena sa rastvorom 70 % etanola. Video kamera je omogućila posmatranje ponašanja i beleženje trening sesija za naknadnu analizu.
Test akvizicije i retencije
[0199] Tokom akvizicije životinjama je dozvoljeno da slobodno istražuju novu sredinu tokom 1 min perioda habituacije, što je prekinuto sa jednim neizbežnim šokom stopala (neuslovljeni stimulus, US) kroz elektroprovodljivu mrežu poda. Šok stopala imao je trajanje od 2 s i jačinu od 0.75 mA. Životinje su ostale u komori za uslovljavanje tokom sledećih 60 s nakon US. Zamrznuto ponašanje je zabeleženo tokom prvih 58 s (pre-šok akvizicija; eksperimentator je obeležio grupe na slepo) da se odredi osnovni zamrzavajući odgovor na kontekst. Na kraju akvizicije životinje su pažljivo uklonjene i stavljene u njihove polazne kaveze. Nakon 24 h iste životinje su ponovo unete u trening kontekst (komora za uslovljavanje straha) i 2 min je izvođen test retencije. Tokom tog perioda nisu primenjeni šokovi stopala. Zamrznuto
4
ponašanje je beleženo tokom celog perioda trajanja testa sa slepo obeleženim grupama od strane eksperimentatora i predstavljeno je kao procenat ukupnog test perioda.
Rezultati i diskusija
Efekat jedinjenja na prepoznavanje kontekstualnog straha kod pacova
[0200] Efekat jedinjenja na uslovljavanje kontekstualnog straha kod pacova je ispitivan (i) nakon akvizicije (lek primenjen pre akvizicije, Figura 20), (ii) pozivanje na memoriju (lek primenjen pre testa, Figura 21) i (iii) pri konsolidaciji (lek primenjen odmah nakon akvizicije, Figura 22). U prvom setu eksperimenata, jedinjenje (1, 5 i 10 mg/kg) je dato 1 č pre sesije akvizicije. Figura 20 opisuje akviziciju zamrznutog ponašanja tokom treninga (58 s pre šoka stopala) i testa retencije nakon 24 časa. Sledeći nalazi su zapaženi:
- Jedinjenje ne utiče na osnovnu liniju zamrznutog ponašanja pre započinjanja šoka stopala u bilo kojoj testiranoj dozi.
- Jedinjenje u 5 mg/kg ima tendenciju da poveća vreme provedeno u zamrznutom stanju tokom testa retencije, 24 časa nakon akvizicije (39.24 ± 13.76 %, n= 6, u odnosu na 24.30 ± 4.40 %, n= 16, kod životinja tretiranih nosačem).
- Jedinjenje u 10 mg/kg značajno povećava vreme provedeno u zamrznutom stanju, tokom testa retencije, 24 časa nakon akvizicije (52.15 ± 5.68 %, n= 10, u odnosu na 24.30 ± 4.40 %, n= 16, kod životinja tretiranih nosačem, p< 0.01).
[0201] Model uslovljavanja straha, onako kako je opisan na Figuri 20, je standardna procedura opisana u literaturi za ispitivanje učenja i memorije. Sa ciljem da se dodatno razjasne akutni efekti ovog leka na pozivanje na memoriju, jedinjenje (5, 10 i 20 mg/kg) je primenjeno 1 č pre testa retencije. Zapaženo je da jedinjenje inhibira ekspresiju zamrznutog ponašanja pri 5 mg/kg tokom testa memorije (12.86 ± 3.57 %, n= 9, u odnosu na 33.61 ± 4.29 %, n= 13, kod životinja tretiranih sa nosačem, p< 0.05) (Figura 21).
[0202] Kao što je opisano gore, jedinjenje samo po sebi ne utiče na osnovnu liniju zamrznutog ponašanja pre početka US (Figure 20), prema tome, najverovatnija hipoteza je da je zapaženi efekat na figuri 21 nastao od anksiolitičkog efekta. Kondiciona memorija je procenjena preko zamrznutog ponašanja, odgovor koji je redukovan sa jedinjenjima koja imaju potencijalne anksiolitičke efekte. Ovaj eksperiment pokazuje da jedinjenje koje je dato odmah pre pozivanja na memoriju ima anksiolitičku efikasnost, tako da, prema tome, nije verovatno da je povećano zamrzavanje prikazano na figuri 20 nastalo kao anksiogeni efekat jedinjenja.
[0203] Sa ciljem da se pojača tvrdnja da jedinjenje nije anksiogenično već da ima prokognitivni potencijal, jedinjenje je davano u 5, 10 i 20 mg/kg nakon sesije akvizicije. Kao posledica, u ovom setu eksperimenata, jedinjenje nije bilo na raspolaganju ni tokom akvizicije niti tokom testa retencije. Ovde je zapaženo da jedinjenje pri 5 mg/kg značajno pojačava vreme provedeno u zamrznutom stanju tokom testa retencije, 24 h nakon sesije akvizicije (45.58 ± 4.50 %, n= 8, u odnosu na 25.26 ± 3.57 %, n= 19, kod

Claims (4)

  1. životinja tretiranih nosačem, p< 0.05). Procenat vremena provedenog u zamrznutom stanju tokom ponovnog izlaganja kontekstu opisan je kao mera memorije vezane za strah. [Pavlov J. Biol. Sci, 15, 177-182, 1980], što je pojačano kod pacova tretiranih jedinjenjem u poređenju sa životinjama tretiranim nosačem (Figure 20 i 21). Uzeto zajedno, podaci pokazuju da jedinjenje pojačava kontekstualnu memoriju. Patentni zahtevi 1. Hidrobromidna so 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)-fenil]piperazina, pri čemu je to jedinjenje u kristalnom obliku sa XRPD refleksijama na približno 6.89, 9.73, 13.78 i 14.64 (°2θ).
  2. 2. Kristalna hidrobromidna so 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)-fenil]piperazina prema zahtevu 1 za upotrebu u tretmanu bolesti odabrane od afektivnih poremećaja, depresije, velikog depresivnog poremećaja, postnatalne depresije, depresije vezane sa bipolarnim poremećajem, Alchajmerove bolesti, psihoze, kancera, starenja ili Parkinsonove bolesti, anksioznosti, generalnog poremećaja anksioznosti, poremećaja socijalne anksioznosti, opsesivno kompulsivnog poremećaja, paničnog poremećaja, napada panike, fobije, socijalne fobije, agorafobije, stres urinarne inkontinencije, emesisa, IBS-a, poremećaja ishrane, hroničnog bola, parcijalnih odgovora, teraporezistentne depresije, Alchajmerove bolesti, kognitivnog oštećenja, ADHD-a, melanholije, PTSD-a, valunga, apneje, žudnja za alkoholom, nikotinom ili ugljovodonicima, zloupotrebe supstanci i zloupotrebe alkohola ili droga.
  3. 3. Postupak za pripremanje kristalnog 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)-fenil]piperazina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli
    pri čemu postupak obuhvata reagovanje jedinjenja II 4
    u kom R’ predstavlja vodonik ili mono-valentni jon metala, sa jedinjenjem formule III
    u kom X1i X2nezavisno predstavljaju halogen, i jedinjenja formule IV
    u kom R predstavlja vodonik ili zaštitnu grupu, u prisustvu rastvarača, baze i paladijum katalizatora koji se sastoji od izvora paladijum i fosfinskog veznika na temperaturi između 60°C i 130°C.
  4. 4. Postupak prema zahtevu 3, gde su jedinjenje II i jedinjenje III reagovani u prvoj reakciji, i gde je produkt reakcije
    za pomenutu prvu reakciju po potrebi izolovan i prečišćen, i nakon toga sledi reakcija sa jedinjenjem IV. 4 5. Postupak prema zahtevu 3, gde su jedinjenje II, jedinjenje III i jedinjenje IV pomešani zajedno na početku procesa. 6. Postupak prema bilo kom od zahteva 3-5 gde X1i X2nezavisno predstavljaju Br ili I. 7. Postupak prema bilo kom od zahteva 3-6, gde je pomenuti rastvarač aprotični rastvarač. 8. Postupak prema bilo kom od zahteva 3-7, gde je izvor paladijuma odabran od Pddba2, Pd(OAc)2i Pd2dba3. 9. Postupak prema bilo kom od zahteva 3-8, gde je pomenuti fosfinski veznik odabran od 2,2’-bis-difenilfosfanil-[1,1’]binaftalenila (rac-BINAP), 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocena (DPPF), bis-(2-difenilfosfinofenil)etra (DPEfos), tri-t-butil fosfina (Fu-ova so), bifenil-2-il-di-t-butil-fosfina, bifenil-2-il-dicikloheksil-fosfina, dicikloheksilfosfanil-bifenil-2-il)-dimetil-amina [2’-(di-t-butil-fosfanil)-bifenil-2-il]-dimetil-amina, i dicikloheksil-(2’,4’,6’-tri-propil-bifenil-2-il)-fosfana. 10. Postupak prema bilo kom od zahteva 3-9, gde je pomenuta baza odabrana od NaO(t-Bu), KO(t-Bu), Cs2CO3, DBU i DABCO. 11. Postupak prema bilo kom od zahteva 3-10, gde R predstavlja vodonik. 12. Postupak prema bilo kom od zahteva 3-10, gde R predstavlja zaštitnu grupu odabranu od Boc, Bn, Cbz, C(=O)OEt i Me. 13. Postupak prema bilo kom od zahteva 3-12, gde je R’ vodonik. 14. Postupak prema zahtevu 5, gde su 2-5 ekvivalenata NaO(t-Bu), 2-5 ekvivalenata piperazina, 0.2-0.6 mol% Pddba2, i 0.6-1 mol% rac-BINAP dispergovani u toluenu da se dobije mešavina A’, pri 4 čemu je toj mešavini dodan približno 1 ekvivalent 2-bromo-jodobenzena da se dobije mešavina B’, gde je toj mešavini dodan 1 ekvivalent 2,4-dimentiltiofenola i nastala mešavina je zagrejana do refluksa tokom 3-7 časova da se dobije 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazin. 15. Postupak prema zahtevu 14, gde je pomenuta nastala mešavina zagrevana do refluksa tokom 4-6 časova, i gde je postupak praćen uzastopnim korakom u kojem je dobijeni produkt dalje reagovan sa vodenim HBr-om da se dobije odgovarajuća adiciona so bromovodonične kiseline. 16. Postupak za proizvodnju kristalne adicione soli bromovodonične kiseline 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)-fenil]-piperazina u kom postupku su 2-5 ekvivalenata NaO(t-Bu), 2-5 ekvivalenata piperazina, 0.2-0.6 mol% Pddba2, i 0.6-1 mol% rac-BINAP dispergovani u toluenu da se dobije mešavina A’, pri čemu je toj mešavini dodan približno 1 ekvivalent 2-bromo-jodobenzena da se dobije mešavina B’, gde je toj mešavini dodan 1 ekvivalent 2,4-dimetiltiofenola i nastala mešavina je zagrejana do refluksa tokom 4-6 časova da se dobije 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazin, koji je dalje reagovan sa vodenom bromovodoničnom kiselinom.
RS20120107A 2006-06-16 2007-06-15 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)-fenil]piperazin kao jedinjenje sa kombinovanom aktivnošću ponovnog uzimanja serotonina, 5-ht3 i 5-ht1a, za tretman kognitivnih oštećenja RS52205B2 (sr)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US80501406P 2006-06-16 2006-06-16
DKPA200600824 2006-06-16
US82666606P 2006-09-22 2006-09-22
DKPA200601223 2006-09-22
US86282606P 2006-10-25 2006-10-25
DKPA200601384 2006-10-25
DKPA200700427 2007-03-20
EP07764495.3A EP2044043B2 (en) 2006-06-16 2007-06-15 1- ý[- (2, 4-dimethylphenylsulfanyl) -phenyl]piperazine hydrobromide as a compound with combined serotonin reuptake, 5-ht3 and 5-ht1a activity for the treatment of cognitive impairment
PCT/DK2007/050075 WO2007144005A1 (en) 2006-06-16 2007-06-15 1- [2- (2, 4-dimethylphenylsulfanyl) -phenyl] piperazine as a compound with combined serotonin reuptake, 5-ht3 and 5-ht1a activity for the treatment of cognitive impairment

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS52205B RS52205B (sr) 2012-10-31
RS52205B2 true RS52205B2 (sr) 2021-05-31

Family

ID=39722479

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20120107A RS52205B2 (sr) 2006-06-16 2007-06-15 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)-fenil]piperazin kao jedinjenje sa kombinovanom aktivnošću ponovnog uzimanja serotonina, 5-ht3 i 5-ht1a, za tretman kognitivnih oštećenja

Country Status (31)

Country Link
US (13) US8722684B2 (sr)
EP (2) EP2439201B1 (sr)
JP (8) JP4590013B2 (sr)
KR (3) KR20090028712A (sr)
CN (3) CN102614179B (sr)
AR (1) AR061481A1 (sr)
AT (1) ATE540941T1 (sr)
AU (1) AU2007260355B2 (sr)
BR (3) BR122020011899B1 (sr)
CA (1) CA2655212C (sr)
CL (1) CL2011001610A1 (sr)
CY (1) CY1112635T1 (sr)
DK (1) DK2044043T4 (sr)
EA (1) EA015287B1 (sr)
ES (2) ES2432102T3 (sr)
FI (1) FI2044043T5 (sr)
HR (1) HRP20120173T4 (sr)
IL (1) IL195511A (sr)
MA (1) MA30575B1 (sr)
MX (1) MX2008016141A (sr)
MY (1) MY150647A (sr)
NO (1) NO343929B1 (sr)
NZ (1) NZ572986A (sr)
PL (1) PL2044043T5 (sr)
PT (1) PT2044043E (sr)
RS (1) RS52205B2 (sr)
SI (1) SI2044043T2 (sr)
TN (1) TNSN08460A1 (sr)
TW (1) TWI443091B (sr)
WO (1) WO2007144005A1 (sr)
ZA (1) ZA200810017B (sr)

Families Citing this family (117)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA81749C2 (uk) 2001-10-04 2008-02-11 Х. Луннбек А/С Фенілпіперазинові похідні як інгібітори зворотного захоплення серотоніну
ZA200810017B (en) 2006-06-16 2010-04-28 Lundbeck & Co As H 1- [2- (2, 4-Dimethylphenylsulfanyl) -phenyl] piperazine as a compound with combined serotonin Reuptake, 5-HT3 and 5-HT1A activity for the treatment of cognitive impairment
JP7179035B2 (ja) * 2006-06-16 2022-11-28 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 認識機能障害（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）を治療するための、組み合わされたセロトニン再取り込み、５－ＨＴ３および５－ＨＴ１Ａ活性を有する化合物としての１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン
TW200848411A (en) * 2007-03-20 2008-12-16 Lundbeck & Co As H Novel therapeutic uses of 1-[2-(2, 4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]-piperazine
TW200932233A (en) * 2007-11-13 2009-08-01 Lundbeck & Co As H Therapeutic uses of compounds having combined SERT, 5-HT3 and 5-HT1a activity
AU2014200364B2 (en) * 2007-11-13 2015-09-17 H. Lundbeck A/S Therapeutic uses of compounds having combined SERT, 5-HT3 and 5-HT1A activity
TW201033181A (en) * 2009-02-17 2010-09-16 Lundbeck & Co As H Purification of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazine
JP5722879B2 (ja) 2009-04-24 2015-05-27 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット １−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンの塩の液体製剤
KR20120065328A (ko) * 2009-08-24 2012-06-20 하. 룬드벡 아크티에셀스카브 １-［２-（２,４-디메틸-페닐술파닐）-페닐］피페라진의 신규한 조성물
EP2564838A4 (en) * 2010-04-30 2014-06-04 Takeda Pharmaceutical ENTERICIAN TABLET
ES3035088T3 (en) 2010-07-23 2025-08-28 Gruenenthal Gmbh Salts or co-crystals of 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol
TW201212918A (en) * 2010-08-23 2012-04-01 Lundbeck & Co As H Therapeutic uses of 1-[2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)phenyl]piperazine
BR112014016322B8 (pt) * 2012-01-03 2020-12-01 H Lundbeck As processo para a preparação de 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazina
US9713594B2 (en) * 2012-09-11 2017-07-25 Bend Research, Inc. Methods for making pharmaceutical solid dosage forms of spray-dried dispersions
US9499504B2 (en) 2012-09-19 2016-11-22 Sandoz Ag Crystalline form of vortioxetine hydrobromide
MY171802A (en) * 2012-12-13 2019-10-30 H Lundbeck As Compositions comprising vortioxetine and donepezil
PT2958903T (pt) * 2013-02-22 2017-05-26 H Lundbeck As Processo para manufatura de vortioxetina
EP3495347A1 (en) 2013-04-04 2019-06-12 LEK Pharmaceuticals d.d. New process for the synthesis of 1-(2-((2,4-dimethylphenyl)thio)phenyl)piperazine
WO2014177491A1 (en) 2013-04-29 2014-11-06 Lek Pharmaceuticals D.D. New solid form of 1-(2-((2,4-dimethylphenyl)thio)phenyl)piperazine hydrobromide
CN105339361A (zh) * 2013-05-31 2016-02-17 斯洛文尼亚莱柯制药股份有限公司 用于合成1-(2-((2，4-二甲基苯基)硫代)苯基)哌嗪的新方法
AU2014286308B2 (en) * 2013-07-01 2018-05-10 Lek Pharmaceuticals D.D. 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl) phenyl]piperazine acetate in crystalline form
US20160200698A1 (en) * 2013-09-12 2016-07-14 Hangzhou Pushai Pharmaceutical Technology Co., Ltd Vortioxetine salt and crystal thereof, their preparation method, pharmaceutical compositions and usage
WO2015044963A1 (en) 2013-09-30 2015-04-02 Cadila Healthcare Limited An amorphous vortioxetine and salts thereof
CN104650003A (zh) * 2013-11-22 2015-05-27 天津市汉康医药生物技术有限公司 一种沃替西汀化合物
EP2878596A1 (en) 2013-11-29 2015-06-03 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of vortioxetine via (2-(piperazine-1-yl)phenyl)lithium intermediates
KR20160093025A (ko) 2013-12-20 2016-08-05 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 멜랑코리성 특색을 갖는 우울 장애의 치료를 위한 카파-활성을 갖는 오피오이드 수용체 길항제 및 보티옥세틴의 용도
EP2894154A1 (en) * 2014-01-14 2015-07-15 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of vortioxetine via (2-(piperazine-1-yl)phenyl)aniline intermediates
CN103788020B (zh) * 2014-01-22 2015-11-04 苏州明锐医药科技有限公司 沃替西汀的制备方法
CN103788019B (zh) * 2014-01-22 2015-10-07 苏州明锐医药科技有限公司 沃替西汀的制备方法
US9822086B2 (en) 2014-01-31 2017-11-21 Egis Gyogyszergyar Zrt. Process for the preparation of vortioxetine salts
KR20160127126A (ko) * 2014-03-05 2016-11-02 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 우울증 및 주요 우울증을 치료하기 위한 방법
EP2930171A1 (en) * 2014-04-07 2015-10-14 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of vortioxetine via (2,4-dimethylphenyl)(2-iodophenyl)sulfane intermediate
CN104974110A (zh) * 2014-04-10 2015-10-14 江苏豪森药业股份有限公司 1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪氢溴酸盐的新晶型及其制备方法和用途
US10071092B2 (en) * 2014-04-28 2018-09-11 Alembic Pharmaceuticals Limited Polymorphic forms of vortioxetine and its pharmaceutically acceptable salts
CN105254590B (zh) * 2014-05-09 2019-09-03 江苏豪森药业集团有限公司 沃替西汀氢溴酸盐晶型及其制备方法和用途
CN104059030B (zh) 2014-05-30 2016-05-04 镇江圣安医药有限公司 [(苯硫烷基)-苯基]哌嗪的衍生物及其药物组合物和用途
CN105198837B (zh) * 2014-06-09 2018-05-04 上海医药工业研究院 一种沃替西汀氢溴酸盐晶体及其制备方法
CN105218482B (zh) * 2014-06-24 2018-04-06 杭州和泽医药科技有限公司 沃替西汀氢溴酸盐β晶型的制备方法
CZ2014471A3 (cs) 2014-07-08 2016-01-20 Zentiva, K.S. Způsob přípravy vortioxetinu
US9687484B2 (en) 2014-07-18 2017-06-27 Dipharma Francis S.R.L. Crystalline forms of an antidepressant compound
CN105330614A (zh) * 2014-08-04 2016-02-17 上海诺星医药科技有限公司 一种氢溴酸沃替西汀晶体及其制备方法
CN104119298B (zh) * 2014-08-13 2016-08-24 北京蓝贝望生物医药科技股份有限公司 氢溴酸沃赛汀或氢溴酸沃替西汀
CN104119299B (zh) * 2014-08-13 2016-08-17 北京蓝贝望生物医药科技股份有限公司 沃赛汀或沃替西汀的氢溴酸盐
CN104292183B (zh) * 2014-09-29 2016-01-06 杨献美 一种抗抑郁药物沃替西汀的制备方法
WO2016062860A1 (en) * 2014-10-24 2016-04-28 H E X A L Aktiengesellschaft Amorphous vortioxetine hydrobromide
CN105669594A (zh) * 2014-11-19 2016-06-15 康普药业股份有限公司 抗抑郁症药1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪的制备方法
EP3023417B1 (en) 2014-11-21 2017-06-28 Dipharma Francis S.r.l. Process for the preparation of an antidepressant and the intermediates thereof
CN104356092B (zh) * 2014-11-27 2017-03-22 合肥创新医药技术有限公司 沃替西汀的制备方法
CN104447622B (zh) * 2014-11-28 2017-01-04 郑州大明药物科技有限公司 氢溴酸沃替西汀β晶型的制备方法
CN105777667A (zh) * 2014-12-18 2016-07-20 康普药业股份有限公司 抗抑郁症药1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪的制备方法
CN105801517A (zh) * 2014-12-30 2016-07-27 上海奥博生物医药技术有限公司 一种沃替西汀氢溴酸盐新晶型及其制备方法
CZ201531A3 (cs) 2015-01-21 2016-08-03 Zentiva, K.S. Polymerem stabilizované amorfní formy vortioxetinu
CN104610195B (zh) * 2015-01-30 2017-06-27 上虞京新药业有限公司 沃替西汀的天冬氨酸盐或其水合物及其制备方法和用途
CN104644594A (zh) * 2015-02-03 2015-05-27 郑州大明药物科技有限公司 一种氢溴酸沃替西汀胃溶片及其制备方法
WO2016125190A2 (en) 2015-02-04 2016-08-11 Mylan Laboratories Limited Novel crystalline forms of vortioxetine, premixes, and processes for the preparation thereof
WO2016125191A2 (en) 2015-02-04 2016-08-11 Mylan Laboratories Limited Processes for the preparation of vortioxetine hydrobromide
US10227317B2 (en) 2015-02-25 2019-03-12 Lupin Limited Process for the preparation of vortioxetine
CN104650004B (zh) * 2015-03-06 2017-06-06 中山万汉制药有限公司 一种氢溴酸沃替西汀的制备方法
CN104628677A (zh) * 2015-03-16 2015-05-20 浙江大学 一种沃替西汀有机酸盐晶型及其制备方法
US20180072690A1 (en) 2015-03-26 2018-03-15 Cipla Limited Methods for Making Serotonin Reuptake Inhibitors
CN105367515B (zh) * 2015-05-08 2017-10-27 北京北陆药业股份有限公司 一种氢溴酸沃替西汀α晶型的制备方法
CN106279065A (zh) * 2015-05-12 2017-01-04 北京深蓝海生物医药科技有限公司 一种氢溴酸沃替西汀的精制转晶方法
JO3456B1 (ar) * 2015-05-13 2020-07-05 H Lundbeck As فيروتيوكسيتين بيروجلوتامات
CN104910099B (zh) * 2015-05-22 2017-03-08 扬子江药业集团有限公司 一种氢溴酸沃替西汀晶体的制备方法
CN106316986B (zh) * 2015-07-03 2019-02-05 成都弘达药业有限公司 一种1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪氢溴酸盐α型晶体的制备方法
CN105111167A (zh) * 2015-08-06 2015-12-02 华南理工大学 一种沃替西汀半盐酸盐及其制备方法和药物组合物
CN105061364A (zh) * 2015-08-17 2015-11-18 河北国龙制药有限公司 氢溴酸沃替西汀的制备方法
US20180237386A1 (en) * 2015-08-19 2018-08-23 Amneal Pharmaceuticals Company Gmbh Process For Preparation Of Vortioxetine Hydrobromide
CN105153066B (zh) * 2015-09-07 2018-01-09 浙江大学 盐酸沃替西汀的结晶型物及其制备方法
CN106632145B (zh) * 2015-11-04 2021-11-05 江苏豪森药业集团有限公司 沃替西汀氢溴酸盐晶型α的新制备方法
CN106674153A (zh) * 2015-11-05 2017-05-17 浙江京新药业股份有限公司 沃替西汀半盐酸盐晶体及其组合物与制备和应用
CN105294554B (zh) * 2015-11-18 2017-11-07 乳源瑶族自治县大众药品贸易有限公司 苯基哌嗪衍生物及其使用方法和用途
GB2557867A (en) * 2015-11-18 2018-07-04 Azad Pharmaceutical Ingredients Ag New synthetic path to vortioxetine salts
US11013830B2 (en) * 2015-11-20 2021-05-25 Institut Pasteur 5-hydroxytryptamine 1B receptor-stimulating agent for enhancing in vivo engraftment potential
EP3184102A1 (en) 2015-12-23 2017-06-28 Hexal AG Pharmaceutical composition of vortioxetine hydrobromide comprising an inert core formed of an acidic reacting compound
EP3184104B1 (en) 2015-12-23 2018-09-12 Hexal AG Pharmaceutical composition of vortioxetine hydrobromide comprising vortioxetine hydrobromide in a polyethylene oxide matrix
WO2017125504A1 (en) * 2016-01-20 2017-07-27 Amneal Pharmaceuticals Company Gmbh Polymorphic forms of vortioxetine hydrobromide tert-butanolate
WO2017154016A1 (en) * 2016-03-07 2017-09-14 Msn Laboratories Private Limited Novel crystalline polymorphs of 1-[2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-piperazine hydrobromide and process for preparation thereof
WO2017162536A1 (en) 2016-03-21 2017-09-28 H. Lundbeck A/S Vortioxetine prodrugs
AU2017242867B9 (en) * 2016-03-29 2019-07-04 Shanghai Synergy Pharmaceutical Sciences Co., Ltd Vortioxetine pamoic acid salt and crystal form thereof
JP2019525900A (ja) * 2016-06-16 2019-09-12 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． ジアリールチオエーテルピペラジン化合物、その調製方法及び使用
AU2017288456A1 (en) 2016-07-01 2018-12-13 H. Lundbeck A/S Vortioxetine dosing regimes for fast onset of antidepressant effect
BR112019000706A8 (pt) * 2016-07-15 2022-12-06 Pasteur Institut Agente de estímulo do receptor 1b de 5-hidroxitriptamina para reparo de pele e/ou cabelo
CN106243062A (zh) * 2016-07-31 2016-12-21 合肥远志医药科技开发有限公司 一种沃替西汀工业化生产方法
WO2018042168A1 (en) 2016-08-29 2018-03-08 King, Lawrence Stable pharmaceutical composition of vortioxetine hydrobromide
WO2018065348A1 (en) 2016-10-05 2018-04-12 Hexal Ag Novel enteric-coated tablet comprising vortioxetine
CN107954947A (zh) * 2016-10-14 2018-04-24 北京莱瑞森医药科技有限公司 沃替西汀氢溴酸盐晶型c及其制备方法
US10519121B2 (en) 2016-12-30 2019-12-31 Apicore Us Llc Process and novel polymorphic form of vortioxetine and its pharmaceutically acceptable salts
US10428033B2 (en) 2017-02-15 2019-10-01 Piramal Enterprises Limited Process for the preparation of vortioxetine and salts thereof
EP3582759A4 (en) * 2017-02-17 2021-01-06 Unichem Laboratories Ltd BIOEQUIVALENT PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF VORTIOXETINE BROMHYDRATE
WO2018154451A1 (en) * 2017-02-23 2018-08-30 Unichem Laboratories Ltd An improved process for preparation and purification of vortioxetine hydrobromide
MA49056A (fr) 2017-04-25 2020-03-04 H Lundbeck As Procédé de fabrication de la forme alpha de vortioxétine hbr
EP3412661A1 (en) 2017-06-08 2018-12-12 Enantia, S.L. Cocrystals of vortioxetine hydrobromide and resorcinol
KR102026337B1 (ko) 2017-07-07 2019-09-27 영진약품 주식회사 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진의 신규염 및 이의 제조방법
CN109503517A (zh) * 2017-09-14 2019-03-22 万全万特制药（厦门）有限公司 一种沃替西汀α晶型的制备方法
JP6876586B2 (ja) * 2017-09-27 2021-05-26 Ｔｏｗａ株式会社 加工装置
CN109928941A (zh) * 2017-12-19 2019-06-25 成都弘达药业有限公司 一种氢溴酸沃替西汀的结晶化合物及其制备方法
CN108017595A (zh) * 2017-12-20 2018-05-11 安徽源久源科技有限公司 一种1-[2-(2,5-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪的制备方法
US10111873B1 (en) 2018-01-17 2018-10-30 King Saud University Dihydropyrimidinone derivatives
EP3762371A1 (en) * 2018-02-06 2021-01-13 Piramal Enterprises Limited An improved process for the preparation of vortioxetine and salts thereof
WO2020087031A1 (en) 2018-10-26 2020-04-30 The Research Foundation For The State University Of New York Combination serotonin specific reuptake inhibitor and serotonin 1a receptor partial agonist for reducing l-dopa-induced dyskinesia
CN109535050A (zh) * 2018-12-14 2019-03-29 合肥创新医药技术有限公司 一种1,2-双（（2,4-二甲基苯基）硫基）苯的制备方法
CN114796222B (zh) 2019-09-04 2024-03-29 普济生物科技（台州）有限公司 用于口腔掩味的含氢溴酸沃替西汀的包衣颗粒、固体分散体和制剂
TR202001040A2 (tr) * 2020-01-23 2021-07-26 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Vorti̇okseti̇n hi̇drobromi̇di̇n kri̇stali̇n c formu
JP2023520016A (ja) 2020-04-03 2023-05-15 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 感情鈍麻の予防又は処置のための１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン
KR102455000B1 (ko) 2020-07-06 2022-10-17 원광대학교산학협력단 피페라진 화합물 및 이의 제조 방법
CN112006995A (zh) * 2020-08-14 2020-12-01 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种氢溴酸伏硫西汀片的制备方法
CN114075154B (zh) * 2020-08-20 2025-03-28 正大天晴药业集团股份有限公司 伏硫西汀的制备方法
US12281088B2 (en) 2020-09-10 2025-04-22 Suzhou Fude Zhaofeng Biochemical Technology Co., Ltd Process for the synthesis of vortioxetine
CN112125868B (zh) * 2020-09-25 2021-08-03 中山万远新药研发有限公司 一种氢溴酸伏硫西汀晶型及其制备方法、组合物与用途
WO2023036820A1 (en) 2021-09-10 2023-03-16 H. Lundbeck A/S Therapeutic uses of 1-[2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)phenyl]piperazine
CN116836132A (zh) * 2022-03-23 2023-10-03 浙江华海药业股份有限公司 一种沃替西汀氢溴酸盐晶型h及其制备方法和用途
CN115160258B (zh) * 2022-06-24 2023-11-17 辰欣药业股份有限公司 一种氢溴酸沃替西汀γ晶型的制备方法
GB2622880A (en) 2022-09-30 2024-04-03 Alkaloid Ad Skopje Palatable orodispersible formulation of vortioxetine
JP7632902B2 (ja) 2023-02-10 2025-02-19 株式会社Dhq タキシフォリン含有組成物
CN116589434A (zh) * 2023-05-22 2023-08-15 山东泰合医药科技有限公司 一种伏硫西汀昔萘酸盐晶型a及其制备方法与应用
WO2025132869A1 (en) 2023-12-21 2025-06-26 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of vortioxetine pharmaceutical compositions with low amounts of nitrosamine impurities

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4727064A (en) 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
ZA941544B (en) 1993-03-05 1994-10-31 Hexal Pharma Gmbh Crystalline cyclodextrin complexes of ranitidine hydrochloride, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same.
JPH07110050A (ja) 1993-10-13 1995-04-25 Daikin Mfg Co Ltd 捩じり振動減衰装置
KR100533431B1 (ko) * 1995-01-23 2006-05-03 다이이치 아스비오파마 가부시키가이샤 허혈성질환에기인하는증상의완화또는치료용약제및이에유용한화합물
AU4918796A (en) 1995-02-10 1996-08-27 Eli Lilly And Company Methods of treating or preventing psychiatric disorders
SI0930302T1 (en) 1998-01-16 2003-10-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzosulfone derivatives
WO1999061027A1 (en) 1998-05-22 1999-12-02 Eli Lilly And Company Combination therapy for treatment of refractory depression
ES2257864T3 (es) 1998-07-10 2006-08-01 Massachusetts Institute Of Technology Ligandos para metales y procesos mejorados catalizados por metales basados en los mismos.
ES2154605B1 (es) * 1999-09-14 2001-11-16 Univ Madrid Complutense Nuevos derivados mixtos de bencimidazol-arilpiperazina con afinidad por los receptores serotoninergicos 5-ht1a y 5-ht3
UA77650C2 (en) 1999-12-06 2007-01-15 Lundbeck & Co As H Use of serotonin reuptake inhibitor in combination with deramcyclane
NZ519647A (en) 1999-12-30 2004-02-27 H Substituted phenyl-piperazine derivatives, their preparation and use
PE20020063A1 (es) 2000-06-20 2002-01-30 Upjohn Co Bis-arilsulfonas como ligandos del receptor de 5-ht
UA76130C2 (en) 2000-11-20 2006-07-17 Merck Patent Gmbh Use of compounds combining properties of selective inhibitors of serotonin re-uptake and agonists of 5-ht1a receptor for treatment of irritable bowel syndrome
ES2271086T3 (es) 2000-11-28 2007-04-16 Pfizer Products Inc. Sales de una isotiazol-4-carboxamida y su uso como agentes de antihiperproliferacion.
UA81749C2 (uk) * 2001-10-04 2008-02-11 Х. Луннбек А/С Фенілпіперазинові похідні як інгібітори зворотного захоплення серотоніну
CN100457738C (zh) 2001-12-20 2009-02-04 H·隆德贝克有限公司 芳氧基苯基和芳硫基苯基衍生物
DK1531822T3 (da) 2002-06-12 2009-12-07 Chemocentryx Inc 1-aryl-4-substituerede piperazin derivater til anvendelse som CCR1 antagonister til behandlingen af inflammation og immunforstyrrelser
EP1626720B1 (en) * 2003-04-04 2008-09-03 H. Lundbeck A/S 4-(2-phenylsulfanyl-phenyl)-piperidine derivatives as serotonin reuptake inhibitors
US9029363B2 (en) * 2003-04-30 2015-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Telmisartan sodium salt pharmaceutical formulation
EP1732610A2 (en) 2004-03-26 2006-12-20 Baylor University Targeted serotonin reuptake inhibitors
CN101098850B (zh) 2005-01-06 2010-09-15 Cj第一制糖株式会社 西布曲明的无机酸盐
CN1270776C (zh) 2005-05-08 2006-08-23 纪辉 治疗粘膜溃疡的药物组合物，其制备和用途
CA2656057C (en) 2006-06-16 2012-10-02 H. Lundbeck A/S Crystalline forms of 4-[2-(4-methylphenylsulfanyl)-phenyl]piperidine with combined serotonin and norepinephrine reuptake inhibition for the treatment of neuropathic pain
ZA200810017B (en) * 2006-06-16 2010-04-28 Lundbeck & Co As H 1- [2- (2, 4-Dimethylphenylsulfanyl) -phenyl] piperazine as a compound with combined serotonin Reuptake, 5-HT3 and 5-HT1A activity for the treatment of cognitive impairment
TW200848411A (en) * 2007-03-20 2008-12-16 Lundbeck & Co As H Novel therapeutic uses of 1-[2-(2, 4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]-piperazine
TW200938194A (en) 2007-12-14 2009-09-16 Lundbeck & Co As H Therapeutic uses of compounds having affinity to the serotonin transporter, serotonin receptors and noradrenalin transporter
US9499504B2 (en) 2012-09-19 2016-11-22 Sandoz Ag Crystalline form of vortioxetine hydrobromide

Also Published As

Publication number Publication date
SI2044043T2 (sl) 2021-04-30
HK1134483A1 (en) 2010-04-30
TNSN08460A1 (en) 2010-04-14
US20140256943A1 (en) 2014-09-11
BR122020011920A2 (pt) 2020-08-25
CN102614179A (zh) 2012-08-01
AR061481A1 (es) 2008-08-27
MX2008016141A (es) 2009-02-04
JP2013056933A (ja) 2013-03-28
EP2439201A1 (en) 2012-04-11
ES2379200T5 (es) 2021-10-20
US20100297240A1 (en) 2010-11-25
PL2044043T3 (pl) 2012-06-29
CN101472906A (zh) 2009-07-01
MA30575B1 (fr) 2009-07-01
AU2007260355A1 (en) 2007-12-21
DK2044043T4 (da) 2021-04-12
JP5763609B2 (ja) 2015-08-12
ES2379200T3 (es) 2012-04-23
FI2044043T5 (fi) 2023-11-21
US20150005318A1 (en) 2015-01-01
JP5702929B2 (ja) 2015-04-15
MY150647A (en) 2014-02-14
ES2432102T3 (es) 2013-11-29
JP2009541216A (ja) 2009-11-26
PT2044043E (pt) 2012-03-26
US9125908B2 (en) 2015-09-08
NO343929B3 (no) 2019-07-08
US9101626B2 (en) 2015-08-11
IL195511A (en) 2014-03-31
EP2044043B2 (en) 2021-03-03
ATE540941T1 (de) 2012-01-15
KR101627901B1 (ko) 2016-06-13
HRP20120173T4 (hr) 2021-04-16
EA200970018A1 (ru) 2009-06-30
AU2007260355B2 (en) 2013-08-15
RS52205B (sr) 2012-10-31
BRPI0713425A2 (pt) 2012-03-13
KR20130079619A (ko) 2013-07-10
NO20090229L (no) 2009-02-12
KR20130133078A (ko) 2013-12-05
NO343929B1 (no) 2019-07-08
TWI443091B (zh) 2014-07-01
US20140377363A1 (en) 2014-12-25
US20230021520A1 (en) 2023-01-26
US20160083359A1 (en) 2016-03-24
US9861630B1 (en) 2018-01-09
US20170360777A1 (en) 2017-12-21
US8722684B2 (en) 2014-05-13
JP2018199689A (ja) 2018-12-20
US8969355B2 (en) 2015-03-03
WO2007144005A1 (en) 2007-12-21
US20140315921A1 (en) 2014-10-23
US20140248355A1 (en) 2014-09-04
US9125910B2 (en) 2015-09-08
HK1171951A1 (en) 2013-04-12
CN101472906B (zh) 2012-04-25
SI2044043T1 (sl) 2012-04-30
US20200163959A1 (en) 2020-05-28
CL2011001610A1 (es) 2011-10-14
CY1112635T1 (el) 2016-02-10
JP2015157872A (ja) 2015-09-03
US20180333408A1 (en) 2018-11-22
KR20090028712A (ko) 2009-03-19
DK2044043T3 (da) 2012-03-19
BR122020011899B1 (pt) 2021-05-11
US9227946B2 (en) 2016-01-05
US9125909B2 (en) 2015-09-08
US9095588B2 (en) 2015-08-04
IL195511A0 (en) 2009-09-01
JP2023009175A (ja) 2023-01-19
US11458134B2 (en) 2022-10-04
CA2655212C (en) 2012-07-31
HK1172014A1 (en) 2013-04-12
JP2017008086A (ja) 2017-01-12
EP2044043A1 (en) 2009-04-08
EP2439201B1 (en) 2013-08-07
CN102617513B (zh) 2015-09-23
JP2010090165A (ja) 2010-04-22
JP6101742B2 (ja) 2017-03-22
HRP20120173T1 (en) 2012-03-31
CN102614179B (zh) 2015-11-25
NZ572986A (en) 2012-02-24
EP2044043B1 (en) 2012-01-11
FI2044043T3 (sr) 2012-03-30
TW200817340A (en) 2008-04-16
CA2655212A1 (en) 2007-12-21
US20140371453A1 (en) 2014-12-18
KR101445514B1 (ko) 2014-09-29
ZA200810017B (en) 2010-04-28
PL2044043T5 (pl) 2022-05-02
CN102617513A (zh) 2012-08-01
US20140248356A1 (en) 2014-09-04
JP6724082B2 (ja) 2020-07-15
EA015287B1 (ru) 2011-06-30
JP4590013B2 (ja) 2010-12-01
JP2025021476A (ja) 2025-02-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230021520A1 (en) 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine as a compound with combined serotonin reuptake, 5-ht3 and 5-ht1a activity for the treatment of cognitive impairment
JP7179035B2 (ja) 認識機能障害（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）を治療するための、組み合わされたセロトニン再取り込み、５－ＨＴ３および５－ＨＴ１Ａ活性を有する化合物としての１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン
AU2013254939A1 (en) 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl] piperazine as a compound with combined serotonin reuptake, 5-HT3 and 5-HT1A activity for the treatment of cognitive impairment