RS51128B

RS51128B - 18 metil-19-nor-17-pregn-4-on-21,17-karbolaktoni kao i farmaceutski preparati koji sadrže iste

Info

Publication number: RS51128B
Application number: RSP-2009/0443A
Authority: RS
Inventors: Rolf Bohlmann; Karl-Heinrich Fritzemeier; Dieter Bittler; Hermann Kuenzer; Peter Esperling; Hans-Peter Muhn; Ulrike Fuhrmann; Katja Prelle; BORDEN (FRÜHER KURZ), Steffen
Original assignee: Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft
Priority date: 2004-12-30
Filing date: 2005-12-30
Publication date: 2010-10-31
Also published as: IL184288A; NZ556150A; CA2594171C; GT200500394A; UA90496C2; CA2594171A1; PL1831240T3; PA8658401A1; HK1112627A1; UY29320A1; EP1831240B8; JP2008526709A; PT1831240E; EP1831240B1; JP5043681B2; CY1109498T1; PE20060853A1; KR20070093443A; TW200635942A; ZA200706254B

Abstract

18-metil-19-nor-17-pregn-4-en-21,17-karbolakton opšte formule Iu čemu jeZ atom kiseonika, dva atoma vodonika, raspored u grupe NOR = ili = NNHSO2R, pri čemu je R atom vodonika ili akrilna grupa pravog ili razgranatog lanca sa 1 do 4 odnosno 3 do 4 atoma ugljenika.R4 atom vodonika, halogen-atom, metil grupa ili trofluormetil grupaR6 i/ili R7 može biti α- ili β-stalan i nezavisno jedan od drugog označavaju alkilnu grupu pravog ili razgranatog lanca sa 1 do 4 odnosno 3 do 4 atoma ugljenika ili R6 atom vodonika i R7 α- ili β-stalnu alkilnu grupu pravog ili razgranatog lanca sa 1 do 4 odnosno 3 do 4 atoma ugljenika iliR6 i R7 zajedno jednu α - ili β -stalnu metilen grupu ili dodatno jedinjenje.Prijava sadrži još 16 patentnih zahteva.

Description

Podneti pronalazak se odnosi na 18 metil-19-nor-17-pregn-4-on-21,17- karbolaktone opšte formule I

u čemu je

Z atom kiseonika, dva atoma vodonika, raspored u grupe NOR = ili = NNHSO2R, pri čemu je R atom vodonika ili akrilna grupa pravog ili razgranatog lanca sa 1 do 4 odnosno 3 do 4 atoma ugljenika.

R<4>atom vodonika, halogen-atom, metil grupa ili trifluormetilgrupa

R<6>i/ili R<7>može biti a- ili (3-stalan i nezavisno jedan od drugog označavaju alkilnu grupu pravog ili razgranatog lanca sa 1 do 4 odnosno 3 do 4 atoma ugljenika ili R<6>atom vodonika i R<7>a- ili p-stalnu alkilnu grupu pravog ili razgranatog lanca sa 1 do 4 odnosno 3 do 4 atoma ugljenika ili

R<6>i R<7>zajedno jednu a- ili P-stalnu metilen grupu ili dodatno jedinjenje.

Z stoji pre svega za atom kiseonika.

U slučaju da Z stoji za raspored grupe = NOR ili NNHSO2R, R je prvenstveno atom vodonika.

Za alkilnu grupu pravog ili razgranatog lanca 1 do 4 odnosno 3 do 4 atoma ugljenika u obzir dolazi metil, etil, n-propil ili n-butil grupa odnosno izo-propil, izo ili tert.-butil grupa.

R<4>je prvenstveno atom vodonika.

Kao halogen-atom R<4>u obzir dolazi atom fluora, hlora, broma ili joda; među njima prvenstveno hlor.

U slučaju daje R<6>i/ili R<7>alkilna grupa pravog ili razgranatog lanca sa 1 do 4 odnosno 3 do 4 atoma ugljenika, u obzir dolazi metil, etil, n-propil ili n-butil grupa odnosno izo-propil, izo- ili tert. -butil grupa. R<6>i R<7>prvenstveno stoje za atom vodonika i metil grupu ili zajedno za metilen grupu ili dvostruku vezu.

Prema pronalasku su posebno pogodna niže navedena jedinjenja: 18-metil-15(5,16(B-metilen-3-okso-19-nor-17-pregna-4,6-dien-21,17-karbolakton 18-metil-6a,7a-15p, 16p-dimetilen-3-okso-19-nor-17-pregn-4-en-21,17-karbolakton 18-metil-6p,7P-15p, 16P-dimetilen-3-okso-19-nor-17-pregn-4-en-21,17-karbolakton 7a, 18-dimetil-15 p, 16P-metilen-3-okso-l 9-nor-17-pregn-4-en-21,17-karbolakton 7P, 18-dimetil-15p, 16P-metilen-3-okso-l 9-nor-17-pregn-4-en-21,17-karbolakton 3- hidroksilamino-l 8-metil-6p,7P-15P, 16P-dimetilen-19-nor-17-pregn-4-en-21,17-karbolakton 4- hlor-18-metil-6p,7p-15 P, 16p-dimetilen-3-okso-19-nor-17-pregn-4-en-21,17-karbolakton 7a-etil-18-metil-15 p, 16p-metilen-3 -okso-19-nor-17-pregn-4-en-21,17-karbolakton 7p-etil-18-metil-15p, 16p-metilen-3-okso-19-nor-17-pregn-4-en-21,17-karbolakton 18-metil-15P, 16P-metilen-3-okso-7u-propil-19-nor-17-pregn-4-en-21,17-karbolakton 18-metil-15P, 16p-metilen-3-okso-7p~propil-19-nor-17-pregn-4-en-21,17-karbolakton Drospirenon (6p,7p-15p,l 6P-dimetilen-3-okso-l 7-pregn-4-en-21,17P-karbolakton) je novi gestagen, koji se na primer nalazi u oralnom kontraceptivnom sredstvu YASMrN® i preparatu ANGELIQ® radi terapije tegoba u postmenopauzi (oba od firme SCHERING AG) (DE3022337). Na osnovu njegovog uporedivo malog afiniteta za gestagen receptor i njegovih uporedivo velikih doza za sprečavanje ovulacije drospirenon u YASMIN®-u je sadržan u

relativno velikim dnevnim dozama od 3 mg. Drospirenon se odlikuje time, da uz gestageno dejstvo takođe raspolaže i aldosteronantagonističkim (antimineralkortikoidinim) kao i antiandrogenim dejstvom. Obe ove osobine čine drospirenon u njegovom farmakološkom profilu veoma sličnim prirodnom gestagenu progesteronu, koji za razliku od drospirenona nije dovoljno oralno bioraspoloživ.

Zadatak podnesenog pronalaska je zbog toga da stavi na raspolaganje jedinjenja, koja raspolažu jačom vezom u receptom gestagena nego drospirenon i time treba da raspolažu većom gestagenom potencijom nego drospirenon. To bi na kraju trebalo da se manifestuje u malim dnevnim dozama i da dovede do male potrebe za supstancom u aktivnom jedinjenju.

Ovaj zadatak se rešava stavljanjem na raspolaganje ovde opisanog 18-metil-19-nor-17-pregn-4-en-21,17-karbolaktona opšte formule I. Jedinjenja opšte formule I (i posebno jedinjenje 3b, vidi eksperimentalni deo) treba smatrati kao konstitutivne izomere drospirenona. Nova jedinjenja se odlikuju u testu jedinjenja gestagen receptora uz primenu citosola iz homogenata istraživanja kunića i 3H-progesterona kao referentne supstance sa velikim afinitetom prema gestagen receptoru kao drospirenon i uporedivim afinitetom prema mineralokortikoidreceptoru iz homogenata bubrega pacova.

Vezivanje za gestagen receptor je pri tome na iznenađujući način do pet puta jači od drospirenona.

Jedinjenja prema pronalasku se odlikuju na iznenađujući način jakom gestgenskom delotvornošću i veoma su aktivna u testu održavanja trudnoće na pacovima posle subkutane aplikacije.

Sprovođenje testa održavanja trudnoće na pacovima:

Gravidnim pacovima se indukuje odstranjivanje corpora lutea ili kastracije jednog abortusa. Pomoću egzogenog dovoda progestinena (gestagena) u kombinaciji sa pogodnom dozom nekog estrogena, uspeva održavanje trudnoće. Test održavanja trudnoće na pacovima sa odstranjenim jajnicima služi za određivanje periferne gestagenske aktivnosti jedinjenja.

Pacovi se za vreme proestrusa preko noći pare. Ujutro sledećeg dana se kontroliše parenje pomoću ocenjivanja vaginalnog brisa. Prisutnost spermatozoida se pri tome ocenjuje kao dan 1. početne trudnoće. Osmog dana trudnoće se životinjama pod anestezijom etrom odstranjuju jajnici. Tretiranje test jedinjenjem i egzogenim estrogenom (estron,5\ig(kg/dan) se sprovodi subkutano jednom dnevno od 8. do 15. dana ili 21. dana trudnoće. Prva primena 8. dana se sprovodi 2 sata posle kastracije. Intaktne kontrolne životinje imaju u sebi isključivo sastojak (vehikulum).

Procena:

Na kraju eksperimenta (dan 15. ili dan 21.) se ubijaju C02-atmosferom, živi fetusi (fetusi sa srcem koje kuca) i utvrđuje se broj mesta implatacije (rane resorpcije i mrtvi fetusi uključujući autolize i atrofične placente) u oba uterusna roga. Osim toga se 22. dana fetusi mogu pregledati na anomalije. U uterusima bez fetusa ili mesta implatacije broj mesta nidacije se dobija bojenjem 10 % rastvorom amonijumsulfida. Stopa održavanja trudnoće se izračunava kao koeficijent iz broja živih fetusa i ukupnog vroja mesta nidacije (kako resorbovanih fetusa tako i mesta nidacije). Sa test supstancom 18-metil-6a,7a-15(3,16(3-dimetilen-3-okso-19-nor-17-pregn-4-en-21,17-karbolakton (jedinjenje 3a, vidi eksperimentalni deo) je pri tome dobijena doza za održavanje trudnoće (ED5o) od 120 ug/kg/dan. Za drospirenon ova vrednost iznosi 3,5 mg/kg/dan.

Jedinjenja prema pronalasku opšte formule I raspolažu veoma jakom gestagenskom delotvornošću uz istovremeno slabo vezivanje za androgene receptore (dissocijacija).

Pored toga je pronađeno da jedinjenja prema pronalasku pokazuju dejstvo zadržavanja kalijuma , uretralno zadržavanje natrijuma kod pacova sa odstranjenim bubrezima.

Na osnovu njegove gestagenske delotvornosti mogu se u farmaceutskim preparatima za kontracepciju primeniti nova jedinjenja formule I sama ili u kombinaciji sa estrogenom. Zbog svog povoljnog profila delovanja jedinjenja su prema pronalasku posebno dobro pogodna za terapiju predmenstrualnih tegoba, kao što su glavobolje, depresivna neraspoloženja, zadržavanje vode i mastodinije.

Doziranje jedinjenja prema pronalasku u preparatima za kontracepciju treba da iznosi 0,01 do 5 mg, prvenstveno 0,01 do 2 mg na dan.

Dnevna doza kod terapije predmenstrualnih tegoba iznosi oko 0,1 do 20 mg.

Komponente sa gestagenim i estrogenim dejstvom se u kontraceptivnim sredstvima prvenstveno zajedno oralno apliciraju. Dnevna doza se pre svega prepisuje jednokratno.

Kao estrogeni u obzir dolaze sintetički estrogeni, pre svega etinilestradiol, ali takođe i mestranol.

Estrogen se prepisuje u jednoj dnevnoj količini, koja odgovara 0,01 do 0,04 mg etinilestradiola.

Nova jedinjenja opšte formule I mogu da se koriste i u farmaceutskim preparatima za terapiju tegoba pre, za vreme i posle menopauze kao i u preparatima za hormonsku supstitucionu terapiju (HRT).

Kao estrogeni u takvim preparatima u prvom redu za primenu dolaze prirodni estrogeni, pre svega estradiol ili njegovi estri, na primer estradiolvalerat ili takođe konjugovani estrogeni (CEEs = Conjugated Equine Estrogens), kako su na primer sadržani u preparatu PREMARIN®.

Formulacija farmaceutskih preparata na bazi novih jedinjenja sledi na poznati način, tako što se aktivna supstanca, ako je potrebno, u kombinaciji sa nekim estrogenom, sa u galenici uobičajenim nosivim supstancama, sredstvima za razblaživanje, ako je potrebno sredstvima za korigovanje ukusa itd., prerađuje i prevodi u željenu formu aplikacije.

Za povoljnu oralnu aplikaciju u obzir dolaze specijalne tablete, dražeje, kapsule, pilule, suspenzije ili rastvori.

Za parenterlanu aplikaciju su posebno pogodni uljani rastvori, kao na primer rastvori u ulju sušama, ricinusovom ulju i ulju od semena pamuka. Za povećanje rastvorivosti se mogu dodati agensi za rastvaranje kao na primer benzilbenzoat ili benzilakohol.

Takođe je moguće da se supstance prema pronalasku ugrade u transdermalni sistem i da se tako transdermalno apliciraju.

Nova jedinjenja opšte formule I se proizvode prema pronalasku kako je dalje opisano. Put sinteze za nove vrste 18-metil-6,7-15,16-dimetilen-3-okso-19-nor-17-pregn-4-en-21,17-karbolaktone prema šemi 1 potiče na primer od jedinjenja 1 (DE 3402329). Uvođenje jedne A<6->dvostruke veze sledi na primer preko bromiranja 3,5-dienaminsa ili pomoću modifikovanog bromiranja dienoletera kao i u nastavku cepanja bromvodnika (vidi npr. J. Fried, J. A. Edvvards,Organic Reactions in Steroid ChemistryNostrand Reinhold Companv 1972., strana 265-374).

Bromiranje dienoletra može da usledi npr. analgono pravilu J. A. Zedric, Humberto Carpio , A. Bovvers i Carl Djerassi u Steroids 1, 233 (1963). Cepanje bromvodonika uspeva zagrevanjem 6-bromjedinjenja sa baznim reagensima, kao sto su npr. LiBr ili LiaCOsu aprotičnim sredstvima za rastvaranje kao što je dimetilformamid na temperaturama od 50 - 120° C ili tako što zagrejano 6-jedinjenje broma u sredstvu za rastvaranje kao stoje kolidin ili lutidin postaje jedinjenje 2 (primer 1).

Jedinjenje 2 onda metiliranjem A<6->dvostruke veze prema poznatim postupcima npr. sa dimetilsulfoksoniummetilidom (vidi npr DE-A 11 83 500, DE-A 29 22 500, EP-A 0 019 690, US-A 4,291, 029; E. J. Corey i M. Chaykovsky, J.Am. Chem. Soc.84, 867 (1962)) prevodi u jedinjenje 2, pri čemu će se dobiti mešavina a- i P-izomera (jedinjenja 3a/3b) (odnos zavisi od primenjenih supstrata i iznosi ca. 1:1), koja se npr. može hromatografijom razdvojiti na pojedinačne izomere.

Uvođenje supstituenta R<4>može na primer da se obrađuje počev od jedinjenja formule 3 epoksidiranjem A<4->dvostruke veze sa vodonikperoksidom u alkalnim uslovima i zamenom nastalog epoksida u pogodnom sredstvu za rastvaranje sa kiselinama opšte formule H-R<4>, pri čemu -R može biti halogeni atom ili pseudohalogen, ili zamenjen katalitičkom količinom mineralne kiseline i u tom slučaju se zamenjuju dobijeni 4-jedinjenja brombiranja opšte formule I (pri čemu R<4>= brom) sa 2,2-difluor-2-fluorsulfonilmetilestar sirćetne kiseline u dimetilformamidu uz prisustvo bakar(I)jodida.

Uvođenje 6-metilengrupe može na primer da usledi počev od 3-amino-3,5-dien-derivata zamenom sa formalinom u alkoholnom rastvoru uz stvaranje 6a-hidroksimetilgrupe i posle toga kiselo odvajanje vode npr. sonom kiselinom u dioksan/vodu. Odvajanje vode može uslediti i na način tako da se hidroksilna grupa najpre zameni bolje isparljivom grupom, a onda eliminiše. Kao ispraljiva grupa su pogodne npr. mesilat, tosilat ili benzoat (vidi DE-A 34 02 3291, EP-A 0 150 157, US-A, 584,288; K. Nickisch et al.,J. Med. Chem.34 2464 (1991)).

Druga mogućnost za proizvodnju 6-metilen jedinjanja sastoji se od direktne zamene 4(5) nezasićenih 3-ketona sa acetalenom formaldehida uz prisustvo natrijumacetata sa npr. fosforoksihloridom ili fosforpentahloridom u pogodnom sredstvu za rastvaranje kao što je hloroform (vidi npr. K. Annen, H. Hofmesiter, H. Laurent i R.Weichert,Synthesis 34(1982)).

6-metilen jedinjenja mogu da se koriste za prikazivanje jedinjenja opšte formule I, u kojima je R6 jednak metilu, a R<6>i R<7>zajedno čine dodatnu vezu.

Uz to se može npr. primeniti jedan postupak koji je opisao D. Burn et al. uTetrahedron 21, 1619(1965), kod koga se izomerizacija dvostruke veze postiže zagrevanjem 6-metilen jedinjenja u etanolu sa 5 % paladijum-ugljenik-katalizatorom, koji prethodno nije obrađivan niti vodonikom niti zagrevanjem sa malom količinom cikloheksena. Izomerizacija se takođe može vršiti katalizatorom koji nije prethodno obrađivan, ukoliko se radi reakcije mešavine dodaje mala količina cikloheksana. Nastanak malih udela hidriranih produkata se može sprečiti dodavanjem viška natrij umacetata.

Prikazivanje 6-metil-4,6-dien-3-on-derivata takođe može da usledi direktno (vidi K-Annen, H- Hofmeister, H. Laurent u R. Wiechert,Lieb. Ann. 712(1983)).

Jedinjenja, u kojima R<6>predstavlja a-metil funkciju, mogu biti predstavljena od 6-metilen jedinjenja hidriranjem u pogodnim uslovima. Najbolji rezultati (selektivno hidriranje egzo-metilenfunkcija) se postižu transfer-hidriranjem (E.A. Brande, R.P. Linstead u P. W. D. Mitchell,./Chem. Soc.3578 (1954)).6-metilen derivati se zagravaju u pogodnom sredstvu za rastvaranje, kao što je npr. etanol, uz prisustvo hidrid donatora, kao što je npr. cikloheksan, tako se uz dobro iskorišćavanje dolazi do 6a-metil derivata. Mali udeli 6P-metil jedinjenja mogu postati kiselo izometrični (vidi npr. D. Burn , D. N. Kirk i V. Petrow,Tetrahedron

1619( 1965)

Takođe je moguće i ciljano prikazivanje 6p-alkil jedinjenja. Za ovo se 4(5)-nezacićenih 3-ketona npr. etilenglikol, trimetilortoformijat u dihlormetanu uz prisustvo katalitičke količine neke kiseline (npr. p-toluolsulfonska kiselina) pretvara u odgovarajući 3-ketalen. Za vreme ove katalizacije dvostruka veza na poziciji 5(6) izmomerizira. Selektivno epoksidiranje ove 5(6)-dvostruke veze uspeva npr. primenom organske perkiseline, npr. m-hlorperbenzoe kiselina, u pogodnom sredstvu za rastvaranje kao što je dihlormetan. Alterantivno uz to epoksidiranje može da se vrši i sa vodonik peroksidom uz prisustvo npr. heksahloracetona ili 3-nitrofluoracetofenona. Obrazovani 5,6a-epoksidi onda mogu da se otvaraju aksijalno uz primenu odgovarajućih alkilmagnezijum halogenida ili alkillitijum jedinjenja. Tako se stiže do 5a-hidroksi-6P-alkilnih jedinjenja. Cepanjem 3-keton zaštitne grupe može da se vrši prijem 5a- hidroksi funkcije obradom u blago kiselim uslovima (sirćetna kiselina ili 4 n hlorovodonična kiselina na 0° C). Bazna eliminacija 5a-hidroksifunkcije sa npr. vodenastom natron lužinon daje 3-keto-4-en-jedinjenja sa jednom p-stalnom 6-alkil grupom. Alternativno uz to cepanje ketala u drastičnim uslovima daje

(vodenasta hlorovodonična kiselina ili neka druga jaka kiselina) odgovarajuća 6ct-aklil jedinjenja.

Dobijena jedinjenja opšte formule 1, u kojima Z stoji za atom kiseonika, mogu u željenom slučaju da se zamenom sa hiroksilaminhidrohloridom uz prisustvo nekog tercijarnog amina na temperaturama između -20 i + 40° C da prevedu u i njihove odgovarajuće oksime (opšta formula I sa Z u značenju = NOH), pri čemu hidroksi grupa može biti stalna i nestalna). Pogodne tercijarne baze su na primer trimetilamin, trietilamin, piridin, N,N-dimetilaminopiridin, l,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-en (DBN) i l,5-diazabiciklo[5.4.0]undec-5-en (DBU), pri čemu se daje prednost piridinu. To ide analagono kako je opisano u WO 98/24801 za proizvodnju odgovarajućeg 3-oksiimino-derivata drospirenona.

Odstranjivanje 3-oksi grupe za proizvodnju krajnjeg proizvoda opšte formule I sa Z u značenju od dva atoma vodonika može na primer uslediti prema u DE-A 28 05 490 navedenom pravilu reduktivnim cepanjem tioketala 3-keto jedinjenja.

Sledeći primeri služe bližem objašnjenju pronalaska:

Primer 1

18-metil-15p,16P-metilen-3-okso-19-nor-17-pregna-4,6-dien-21,17-karbolakton

Uz rastvor od 11,0 g 18-metil-15 P,16[3-metilen-3-okso-l 9-nor-17-pregn-4-en-21,17-karbolaktona (DE3402329) u 110 ml dioksana dodato je 11 ml o-trietilester mravlje kiseline kao ili ml dioksina/sumporna kiselina (12+0,42). Dobijeno je 14,4 g 3-etoksi-18-metil-153,16p-metilen-19-nor-17-pregna-3,5-dien-21,l 7-karbolakton kao sirovi produkt. Isti je rastvoren u 380 ml acetona, sa 2,3 ml piridina, 10,3 g natrij umacetata, 28 ml vode i pomešano sa 7,6 g N-bromsuccinimida, pa 0,5 časova mešano na temperaturi ledene kupke. Nakon toga je umešan u vodu sa ledom, filtriran talog, opran vodom, talog je prihvaćen u dihlormetanu, opran vodom osušen preko natrij umsulfata i koncentrovan u vakuumu. Dobilo se 17 g 6-brom-18-metil-3-okso-15(3,16p-metilen-19-nor-17-pregn-4-en-21,17-karbolaktona kao sirovi produkt. Isti je rastvoren u 170 ml dimetilformamida, mešan jedan sat na temperaturi od 100° C sa 6,65 g litijumbromid kao i 7,87 g litijumkarbonata. Posle toga je umešan u vodu s ledom, filtririan talog, opran vodom, talog prihvaćen u dihlormetanu, opran vodom, sušen preko natrij umsulfata i koncentrovan u vakuumu. Posle hromatografije na silika gelu sa heksanom/acetonom dobilo se 6,5 g 18-metil- 15p,l 6P-metilen-3-okso-l 9-nor-17-pregna-4,6-dien-21,17-karbolaktona (jedinjenje 2 u šemi 1) sa tačke topljenja 187° C.

Primer 2

18-metil-6a,7a-15P,16P-dimetiIen-3-okso-19-nor-17-pregn-4-en-21,17-karbolakton

Rastvor od 5,8 g 18-metil-15p,16p-metilen-3-okso-19-nor-17-pregna-4,6-dien-21,17-karbolaktona u 200 ml dimetilsulfoksida je pomešan sa 9,06 g trimetilsulfoksoniumjodida i 1,613 g natrijumhidrida (55% suspenzija u ulju), i mešana 20 časova pod argonom na sobnoj temperaturi. Posle toga umešan je u vodu s ledom, podešen slabo kiselo, filtriran talog, talog prihvaćen u dihlormetanu, opran vodom, sušen preko natrij umsulfata, koncentrovan u vakuumu, i urađena hromatografija na silika gelu sa heksanom/acetonom. Posle ponovne kristalizacije frakcije III iz 2-propanola/acetona dobijeno je 0,8 g 18-metil-6a,7a-15P,16p-dimetilen-3-okso-l 9-nor-17-pregn-4-en-21,17-karbolaktona (jedinjenje 3a) kao kristali sa tačke topljenje 262° C. [a]D= + 89,7° (metanol, c = 10,15 mg/ml).

Primer 3

18-metil-6p,7p-15p,16p-dimetilen-3-okso-l 9-nor-17-pregn-4-en-21,17-karbolakton

Prema metodi primera 2 dobija se posle hromatografije kao frakcija IV 0,9 g 18-metil-6P,7p-15p,16p-dimetilen-3-okso-19-nor-17-pregn-4-en-21,17-karbolaktona (jedinjenje 3b) kao čvrsta supstanca sa tačkom topljenja 189-190° C. [a]o= 121,4<0>(hloroform, c = 10,7 mg/ml) i [a]D= 137,9<0>(metanol, c = 10,63 mg/ml)

Primer 4

7a-18-dimetiI-15p,16p-metiIen-3-okso-19-nor-17-pregn-4-en-21,17-karboIakton

U rastvoru od 0,4 g 18-metil-15p,16P-metilen-3-okso-19-nor-17-pregna-4-dien-21,17-karbolaktona u 7 ml tetrahidrofurana dobijeno je na sobnoj temperaturi 12 mg bakar-l-hlorida i mešano 10 minuta pre nego se ohladilo na - 15° C, pomešano sa 75 mg aluminijumhlorida, na toj temperaturi je mešano 30 minuta, pomešano kap po kap sa 0,8 ml rastvora metilmagnezijumbromida (3M u dietiletru), i na temperaturi od -10<0>C mešano jedan sat. Radi pripreme je mešavina reakcije pomešana na -10 ° C sa 4n-hlorovodonične kiseline, 1,5 sati mešana na sobnoj temperaturi, sipana u vodu, tri puta ekstrahirana sa sirćetnim estrom, osušena preko natrij umsulfata, koncentoravana u vakuumu, i urađena hroamtografija na silika gelu sa heksanom/sirćetnim estrom. Posle ponovne kristalizacije frakcije I dobijeno je 182 mg 7a-18-dimetil-15 p, 16P-metilen-3-okso-19-nor-17-pregn-4-en-21,17-karbolaktona u obliku kristala sa tačke topljenja 250° C. [a]D= 53,1+/- 0,3<0>(hloroform, c = 10,3 mg/ml)

Primer 5

7p,18-dimetil-15p,16p-metiIen-3-okso-19-nor-17-pregn-4-en-21,17-karbolakton

Prema metodi primera 4 je posle hromatografije dobijeno kao frakcija II 36 mg 7p,18-dimetil-15p,16p-metilen-3-okso-19-nor-17-pregn-4-en-21,17-karbolaktona kao čvrsta materija sa tačke topljenja 226° C. [a]D= 9,0 +/- 0,5 0 (hloroform, c = 10,2 mg/ml)

Primer 6

7a-etiI-18-metil-15p,16p-metilen-3-okso-19-nor-17-pregn-4-en-21,17-karbolakton

U rastvoru od 0,5 g 18-metil-15p,l6P-metilen-3-okso-l9-nor-17-pregn-4,6-dien-21,17-karbolaktona u 10 ml tetrahidrofurana dodato je na sobnoj temperaturi 15 mg bakar-l-hlorida i mešano 10 minuta pre nego se ohladilo na - 15° C, pomešano je sa 93 mg aluminijumhlorida, mešano 30 minuta na ovoj temperaturi, pomešano je kap po kap sa 1,0 ml rastvora etilmagnezijumbromida (3 M dietileter), i mešano na - 10° C jedan sat. Radi pripreme je reakciona mešavina pomešana na - 10° C sa 3 ml 2n-hlorovodonične kiseline, na sobnoj temperaturi mešana 0,5 sati, dodata u vodu, tri puta ekstrahirana sa sirćetnim estrom, sušena preko natrijumsulfata, koncentrovana u vakuumu, i urađena hromatografija na silikat gelu sa heksanom/sirćetnim estrom. Posle ponovne kristalizacije frakcije I dobijeno je 180 mg 7a-etil-18-metil-153,16p-metilen-3-okso-19-nor-17-pregn-4-en-21,17-karbolaktona u obliku kristala sa tačke topljenja 205-208° C. [a]D= + 34,4 +/- 0,3 ° (hloroform, c - 10,3 mg/ml)

Primer 7

7p-etil-18-meti!-15p,16p-metilen-3-okso-19-nor-17-pregn-4-en-21,17-karbolakton

Prema metodi primera 6 se posle hromatografije dobija kao frakcija II 110 mg 7f5-etil-l 8-metil-15p,16P-metilen-3-okso-19-nor-17-pregn-4-en-21,17-karbolaktona kao čvrsta materija sa tačke topljenja 169-171° C. [a]D= + 30,8 +/- 0,5 0 (hloroform, c = 10,1 mg/ml)

Primer 8

18-metil-15 p, 16 P-metilen-3-okso-7a-propil-19-n o r-17-pregn-4-en-21,17-karbolakton

U rastvor od 0,5 g 18-metil-15(3,16p-metilen-3-okso-l 9-nor-17-pregn-4,6-dien-21,17-karbolaktona u 10 ml tetrahidrofurana dodato se na sobnoj temperaturi 15 mg bakar-l-hlorida i mešano je 10 minuta pre nego se ohladi na - 15° C, pomešano je sa 93 mg aluminijumhlorida, mešano 30 minuta na ovoj temperaturi, pomešano kap po kap sa 1,5 ml rastvroa propilmagnezijumbromida (2 M u tetrahidrofuranu), i mešano jedan sat na - 10° C. Radi pripreme reakciona mešavina je na -10° C pomešana sa 3 ml 2n-hlorovodonične kiseline, 0,5 sati mešana na sobnoj temperaturi, dodata u vodu, tri puta estrahirana sirćetnim estrom, sušena preko natrijumsulfata, koncentrovana u vakuumu, i urađena hroamtografija na silikat gelu sa heksanom/sirčetnim estrom. Posle ponovne kristalizacije frakcije I dobilo se 177 mg 18-metil-15 P, 16P-metilen-3 -okso-7a-propil-19-nor-17-pregn-4-en-21,17-karbolaktona. U obliku kristala sa tačke topljenja 167,5° C. [a]D= + 31,2 +/- 0,3<0>(hloroform, c = 10,1 mg/ml)

Primer 9

18-metil-15p,16p-metilen-3-okso-7p-propil-19-nor-17-pregn-4-en-21,17-karboIakton

Prema metodi primera 9 se posle hromatografije dobilo kao frakcija II 105 mg 18-metil-15P, 16p-metilen-3-okso-7p-propil-19-nor-17-pregn-4-en-21,17-karbolaktona kao čvrsta materija sa tačke topljenja 90,9° C. [a]D= + 27,4 +/- 0,4<0>(hloroform, c = 10,3 mg/ml)

Claims

1. 18-metil-19-nor-17-pregn-4-en-21,17-karbolakton opšte formule I u čemu je Z atom kiseonika, dva atoma vodonika, raspored u grupe NOR = ili = NNHSO2R, pri čemu je R atom vodonika ili akrilna grupa pravog ili razgranatog lanca sa 1 do 4 odnosno 3 do 4 atoma ugljenika. R<4>atom vodonika, halogen-atom, metil grupa ili trofluormetil grupa R<6>i/ili R<7>može biti a- ili p-stalan i nezavisno jedan od drugog označavaju alkilnu grupu pravog ili razgranatog lanca sa 1 do 4 odnosno 3 do 4 atoma ugljenika ili R<6>atom vodonika i R<7>a- ili P-stalnu alkilnu grupu pravog ili razgranatog lanca sa 1 do 4 odnosno 3 do 4 atoma ugljenika ili R<ć>i R<7>zajedno jednu a- ili p-stalnu metilen grupu ili dodatno jedinjenje.

2. Jedinjenja opšte formule I prema zahtevu 1, u čemu Z stoji za atom kiseonika.

3. Jedinjenja opšte formule I prema zahtevu 1, u čemu Z stoji za raspored grupe = NOR ili NNHSO2R, a R u tome stoji za atom vodonika.

4. Jedinjenja opšte formule I prema zahtevu 1, u čemu je R<4>atom vodonika.

5 Jedinjenja opšte formule 1 prema zahtevu 1, u čemu je R<4>atom hlora.

6. Jedinjenja opšte formule 1 prema zahtevu 1, u čemu R stoji za atom vodonika, a R za metil grupu.

7. Jedinjenja opšte formule 1 prema zahtevu 1, u čemu R<6>stoji za atom vodonika, a R<7>za propil grupu.

8. Jedinjenja opšte formule 1 prema zahtevu 1, u čemu R<6>R7 zajedno stoje za metilen grupu.

9. Jedinjenja opšte formule 1 prema zahtevu 1, u čemu R 6 i R 7zajedno stoje za dvostruku vezu.

10. Jedinjenja opšte formule I prema zahtevu 1, naime, 18-metil-15b\ 16(3-metilen-3-okso-19-nor-17-pregna-4,6-dien-21,17-karbolakton 18-metil-6ot,7a-15 P, 16P-dimetilen-3 -okso-19-nor-17-pregna-4-en-21,17-karbolakton 18-metil-6p,7p-15p, 16p-dimetilen-3-okso-l 9-nor-l 7-pregna-4-en-21,17-karbolakton 7a, 18-dimetil-15P, 16p-metilen-3-okso-19-nor-17-pregn-4-en-21,17-karbolakton 7p, 18-dimetil-15p, 16p-metilen-3-okso-19-nor-17-pregn-4-en-21,17-karbolakton 3 -hidroksilamino-18-metil-6p,7p-15 p, 16p-dimetilen-19-nor-17-pregn-4-en-21,17-karbolakton 4-hlor-l 8-metil-6p,7p-l 5p,16p-dimetilen-3-okso- 19-nor-17-pregn-4-en-21,17-karbonlakton 7a-etil-18-metil-15p, 16p-metilen-3 -okso-19-nor-17-pregn-4-en-21,17-karbonlakton 7p-etil-18-metil-15(3,16p-metilen-3-okso-19-nor-17-pregn-4-en-21,17-karbolakton 18-metil-15 P, 16p-metilen-3-okso-7a-propil-19-nor-17-pregn-4-en-21,17-karbolakton 18-metil-15p, 16P-metilen-3-okso-7P-propil-19-nor-17-pregn-4-en-21,17-karbolakton

11. Farmaceutski preparati koji sadrže minimum jedno jedinjenje prema zahtevu 1 kao ijedan farmaceutski prihvatljiv nosač (punilac).

12. Farmaceutski preparati prema zahtevu 11, koji pored toga sadrže minimum jedan estrogen.

13. Farmaceutski preparati prema zahtevu 12, koji sadrže etilenestradiol.

14. Farmaceutski preparati prema zahtevu 12, koji sadrže prirodni estrogen.

15. Farmaceutski preparati prema zahtevu 14, koji sadrže estradiol.

16. Farmaceutski preparati prema zahtevu 14, koji estradiolvalerat.

17. Farmaceutski preparati prema zahtevu 14, koji sadrže minimum jedan konjugovani estrogen.