RS50726B

RS50726B - Postupak za proizvodnju derivata tiofenglikozida

Info

Publication number: RS50726B
Application number: RSP-2009/0003A
Authority: RS
Inventors: Volker Derdau; Lars Bierer; Michael Kossenjans
Original assignee: Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh.
Priority date: 2004-12-22
Filing date: 2005-12-08
Publication date: 2010-08-31
Also published as: EP1888613B1; RU2007127840A; US20080207882A1; DE102004063099B4; NO20073213L; DE502005006107D1; MA29111B1; AR052272A1; CL2008002563A1; BRPI0519438A2; DE102004063099A1; EP1888613A2; PL1888613T3; ES2318574T3; PT1888613E; ATE415407T1; UY29306A1; KR20070089946A; RU2394835C2; WO2006072334A3

Description

Pronalazak koji je pred nama odnosi se na proizvodnju derivata tiofen glikozida opšte formule (I)

Derivati tiofenglikozida pokazuju biološku aktivnost koja omogućava njihovu primenu i

to naročito u prevenciji i lečenju dijabetesa tip 1 i 2.

U patentu WO2004/007517 su opisani između ostalog i različiti postupci za proizvodnju derivata tiofenglikozida opšte formule (I). Najefikasniji i najkraće opisani postupak (B) pokazuje u odnosu na tehničku primenu različite nedostatke. Tako se npr. nastali produkti prečišćavaju uglavnom metodom hromatografije. Isto tako su i prinosi delimično tako mali, daje razdvajanje edukata i sporednih produkata otežava izolovanje željenog produkta. Isto tako nije preduzeta optimizacija u odnosu na ekonomiju atoma. Nadalje, primenajako toksičnih jedinjenja kao što je natrijum-cijanoborhidrid, ili

supstanci sa intenzivnim i neugodnim mirisom, kao što je dimetilsulfid, značajno otežavaju njegovu primenu kao tehničkog procesa.

S obzirom na prethodno slikovito opisane nedostatke i probleme, postoji potreba da se

stavi na raspolaganje jedan postupak, koji navedene nedostatke i probleme izbegava i da pri tome ne iziskuje velike dodotne troškove, da gaje moguće izvesti na jednostavan način i da omogućava dobijanje željenih produkata sa velikim prinosima i velikom selektivnošću i iskorišćenjem. Visoki prinos je centralni zahtev koji se postavlja pred traženi postupak.

Ovaj zahtev je na opšte iznenaćenje rešen jednim postupkom za proizvodnju jedinjenja opšte formule (I):

u kojoj označava

Y H, (CrC,0)-alkil;

Rl (Ci-Cg)-akil, pri čemu jedan, više ili svi vodonikovih atoma mogu da

budu zamenjeni sa fluorom; (C5-Ci0)-aril, pri čemu aril može da sadrši 1 do

3 heteroatoma iz niza O, N, S;

R2 H, Cl, Br, I;

koji je naznačen time, što se primenjuje jedan postupak sa više stupnjeva u kojima je A. Proizvodnja hidroksi ketona

A.1 pri čemu se komponenta tiofena formule (II)

u kojoj je Y definisano kao gore i

X stoji za 0-(Ci-Cg)-alkil ili 0-(C5-Cjo)-aril, pri čemu aril može takođe da sadrši 1 do 3 heteroatoma iz niza O, N, S;

sa jednim jedinjenj em formule (III)

u kojem su

Rl i R2 definisani kao gore i

R3 stoji za Cl, Br, I;

u prisustvu 0,1 do 10 ekvivalenata, prioritetno 0,8 do 1,5 ekvivalenata jedne ili više kiselina - pri čemu je jedna kiselina prioritetna -, prioritetno sa Lewis- kiselinama kao što su SnCl4, A1C13, TiCl4, BF3, FeCl3, ZnCl2, MgCl2, ZnBr2, MgBr2, ali isto tako i sa Bronsted - kiselinama kao CF3SO3H, H2SO4, toluensulfonska kiselina, a naročito prioritetno sa Lewis - kiselinama kao SnCl4ili A1C13, u jednom pogodnom rastvaraču, prioritetno u jednom halogenovanom rastvaraču, kao što je dihlormetan, hloroform, 1,2-dihloretan, pri temperaturi od -50 °C do +150 °C, prioritetao pri -20 °C do +80 °C, a naročito prioritetno pri temperaturi od 5 °C do 25 °C, izreaguje u jednenje formule (IV),

u kojem su X, Y, Rl i R2 definisani kao gore; i

ovo jedinjenje formule (IV)

u prisustvu od 0,1 do 10 ekvivalenata, prioriteta od 0,8 do 1,5 ekvivalenata jedne ili više kiselina - pri čemu je jedna kiselina prioritetna-, prioritetno Lewis-kiselina kao što je BBr3, BCI3, BF3, AICI3, SnCl4, TiCl4, pri temperaturi od -50 °C do +150 °C, prioritetno pri -20 °C do +80 °C, a naročito prioritetno pri temperaturi od 0°Cdo 25 °C, izreaguje ujedinjenjem formule (IVa)

u kojem su Y, Rl i R2 definisani kao gore, ili

A.2. komponenta tiofena formule (II),

u kojoj su X i Y definisani kao gore pod A. 1.,

sa jednim jedinjenjem formule (III)

u kojem su

Rl, R2 i R3 definisani kao gore pod Al;

u prisustvu 0,1 do 10 ekvivalenata, prioritetno 0,8 do 1,5 ekvivalenata jedne ili više kiselina - pri čemu je jedna kiselina prioritetna -, prioritetno sa Levvis- kiselinama kao što su SnCl4, AIC13, TiCl4, BF3, FeCl3, ZnCl2, MgCl2, ZnBr2, MgBr2, ali isto tako i sa ĐrSnsted - kiselinama kao što su CF3S03H, H2S04., toluensulfonska kiselina, a naročito prioritetno sa Lewis - kiselinama kao SnCl4ili AICI3, u jednom pogodnom rastvaraču, prioritetno u jednom halogenovanom rastvaraču, kao što je dihlormetan, hloroform, 1,2-dihloretan, pri temperaturi od -50 °C do +150 °C, prioritetno pri -20 °C do +100 °C, a naročito prioritetno pri temperaturi od 60 °C do 75 °C, izreaguje ujedinjenje formule

(IV),

u kojem su X, Y, Rl i R2 definisani kao gore; i

ovo direktno dalje u prisustvu jedne kiseline, kao što je gore definisano, pri temperaturi od 0 °C do 200 °C, prioritetno pri 20 °C do 120 °C, a posebno prioritetno pri temperaturi od 80 °C do 90 °C izreaguje ujedinjenje formule (IVa)

u kojem su Y, Rl i R2 definisani kao gore, ili

A.3. komponenta tiofena formule (II)

u kojoj su X i Y definisani kao gore,

sa jednom ili više organometalnih reaktanata iz reda M-(Ci-Cg)-alkil, MH, M-0-(Ci-Cg)-alkil ili M-N((CrC8)-alkil)2, a pri tome M stoji za Li, Na, K, Zn, Mg, Ca,

u apolarnom rastvaraču kao što je jedan etar, primera radi dietiletar, tetrahidrofuran, dibutiletar, diheksiletar i metil-terc. butiletar, pri temperaturi od -20 °C do 45 °C, prioritetno pri temperatri od 15 °C do 35 °C, a naročito prioritetno pri 30°C do 35°C se prevodi u reaktivni međuprodukt formule (V)

u kojem su X, Y i M definisani kao gore,

koji dalje reaguje sa jedinjenjem formule (Hla)

u kojem su Rl i R2 definisani kao gore, i

R3' stoji za Cl, Br, I,

NH-(C,-C8)-aIkil, NH-0-(CrC8)-alkil, N((CrC8)-alkil)2, N-(CrC8)-alkil-0-(Cr C8)-alkil, N(C3-C8)-cikloalkil, pri čemu alkilni prsten može da sadrži jedan ili više heteroatoma iz grupe N, O, S, N((C6-Ci0)-aril)- (Ci-C8)-alkil, N((C3-C8)-cikloalkil)-(C3-C8)-aril, N((C6-Cio)-aril)2, pri čemu aromati, odnosno ciklični alkani mogu da sadrže jedan ili više heteroatoma iz grupa N, O, S,

izreaguje ujedinjenje formule (IV),

u kojem su X, Y i R2 definisani kao gore; kao što je opisano pod A.l. pri temperaturi od -20 do +30 °C, prioritetno pri -5 °C do +15 °C; i na kraju ovo jedinjenje formule (IV) izreaguje u prisustvu jedne Lewis-ove kiseline kao Što su BBr3, A1C13, SnCl4, TiCl4pri 0 °C do 30 °C, prioritetno pri 5 °C do 15 °C u jedinjenje formule (IVa)

u kojem su Y, Rl i R2 definisani kao gore;

i u ovome slučaju se zatim jedinjenje formule (IVa) prečiSćava pogodnim metodama kao što su kristalizacija, destilacija ili hromatografija, prioritetno kristalizacija iz jednog ili smeše više rastvarača, kao što su alkani, aromati, halogenovani rastvarači, etri, ketoni, estri, alkoholi ili voda, naročito prioritetno preko kristalizacije iz metanola ili smeše od dihlormetan/heptan, odnosno metanol / voda ili prečišćavanjem iznad natrijumovih soli i - posle neutralizacije - kristalizacijom iz vode;

i na kraju

B. Proizvodnja scetoglukoketona

jedinjenje formule (IVa)

sa 0,5 do 10 ekvivalenata, prioritetno 1 do 4 ekvivalenta, a posebno prioritetno 1,5 do 2,0 ekvivalenata jednog derivata šećera formule (VI)

u kojem jedna OH- zaštitna grupa, kao primera radi metil, metiloksimetil (MOM), metiltiometil (MTM), fenildimetilsililmetoksimetil (SMOM), benziloksimetil (BOM), p-metoksibenziloksimetil (PMBM), t-butoksimetil, 4-penteniloksimetil, 2-metoksietoksimetil (MEM), 2-trimetiIsiliIetoksimetiI (SEM), trimetilsilil (TMS), tert-butildimetilsilil (TBDMS), tert-butildifenilsilil (TBDPS), triizopropilsilil (TIPS), ili slične silil zaštitne grupe, 1-metil-1-metoksietil (MIP), alil, benzil, acetil, trifluoracetil, fmoc, THP, i prioritetno stoji za acctil,

u prisustvu 1 do 15 ekvivalenata, prioritetno 3 do 6 ekvivalenata jedne organske ili neorganske baze, prioritetno kalcijum-karbonata, i 0,01 do 5 ekvivalenata, prioritetno 0,1 do 1 ekvivalenta, a naročito prioritetno od 0,3 do 0,6 ekvivalenata jednog

katalizatora transfera faza, prioritetno tetrabutilamonijurnbromid ili -hlorid, odnosno benzibutilamonijum hlorida ili - bromida, u jednoj smeši sa jednim organskim rastvaračem, prioritetno metilenhloridotn ili 2-metiltetrahidrofuranom, i vodom u odnosu 10000 : 1, prioritetno 500 : 1 do 10 : 1, a naročito prioritetno 200:1 do 50:1, pri temperaturi od -20 °C do +80 °C, prioritetno pri 5 °C do 40 °C, a naročito prioritetno pri 20 °C do 30 °C izreaguje ujedinjenje formule (VII);

u kojem su PG, Y, Rl i R2 definisani kao gore; i na zatim

C. Proizvodnja acetoglukometilena

jedinjenje formule (VII) kao što je prethodno opisano,

u jednom pogodnom organskom rastvaraču, kao što je npr. dihlormetan, acetonitril, tetrahidrofuran, dimetilformamid, DMSO i hloroform, prioritetno u acetonitrilu sa 1 do 15 ekvivalenata, prioritetno 2 do 6 ekvivalenata jednog ili više hidridnih donora, kao što su npr. kalijumborhidrid, natrijumborhidrid, natrijumcijanoborhidrid, trietilsilan, triacetoksiborhidriđ, prioritetno sa natrijumcijanoborhidridom ili natrijumborhdridom, a naročito prioritetno sa natrijumborhidridom, kao 0,1 do 5 ekvivalenata, prioritetno 0,5 do 1,5 ekvivalenata jednog ili više aktivatora izabranih iz grupe litijum-hlorid, brom, natrijum- ili kalijum-bromid, jod, natrijum- ili kalijum-jodid, jod, natrijum- ili kalijum-trijodid, prioritetno sa jodom i 1 do 25 ekvivalenata, prioritetno 3 do 10 ekvivalenata jedne ili više sledećih kiselina, Lewis-kiselina ili kiselinskih ekvivalenata, kao npr. trifluor-sirćetna kiselina, hlorovodonična kiselina, BF3, halogensilani, prioritetno hlorsilani, a naročito prioritetno trimetilsililhlorid pri -100 °C do +100 °C, prioritetno pri

-40 °C do +40 °C, a naročito prioritetno -15 °C do +15 °C izreaguje ujedinjenje formule

(VIII),

u kojem su PG, Y, Rl i R2 definisani kao gore; i na kraju

D. Proizvodnja derivata tiofenglikozida

se zaštitne grupe baznim, kiselim, oksidacionim, redukcionim sredstvima ili fluoridima odstrane shodno poznatim metodama, koje su opisane npr. u T.W. Green, P.Wuts, Protective Groups in Organic Svnthesis 1999, Wiley, New York; prioritetno kao što je prethodno opisano sa PG = acetil, u prisustvu 0,01 do 25 ekvivalenata, prioritetno 0,05 do 5 ekvivalenata, a naročito prioritetno sa 0,1 do 0,5 ekvivalenata jedne organske ili neorganske baze, prioritetno kao npr. natrijum- ili kalijum-metanolat, natrijum- ili kalijum-hidroksid, prioritetno natrijum-metanolat u jednom pogodnom rastvaraču, prioritetno metanolu pri temperaturi od -50 °C do +150 °C, prioritetno pri -20 °C do +80 °C, a naročito prioritetno pri 0 °C do 50 °C, i tako

se prevodi ujedinjenje formule (I)

u kojem su Y, Rl i R2 definisani kao gore;

i na kreju jednjenja formule (I) se pogodnim metodama prečišćavanja, kao što su kristalizacija ili hromatografija, prioritetno kristalizacijom iz jednog ili smeše rastvarača, kao što su alkani, aromati, halogenovani rastvarači, etri, ketoni, estri alkoholi ili voda, prioritetno kristalizacijom iz alkohola ili smeše alkohol/voda, a naročito prioritetno kristalizacijom iz smeše metanol/voda.

Za proizvodnju jedinjenja formule (I) prioritet imaju postupci u nekoliko stupnjeva pri čemu se stupanj A. Proizvodnja hidroksiketona kao što je gore opisano sastoji iz varijante A2 ili A3:

Postupak za proizvodnju jedinjenja formule (I):

u kojem označavaju

Y H, (CrC10)-alkil;

Rl (Ci-Cg)-alkil, pri čemu jedan, više ili svi vodonikovi atomi mogu da budu zamenjeni sa fluorom; (C5-Ci0)-aril pri čemu aril može da sadrži 1 do tri heteroatoma iz grupe O, N, S;

R2 H, Cl, Br, I;

naznačen time, što

A. Proizvodnja hidroksiketona

A.2. komponente tiofena formule (II),

u kojoj je Y đefinisano kao gore i

X stoji za 0-(CrC8)-alkil ili 0-(C5-Cio>aril, pri čemu aril može da sadrži 1 do 3 heteroatoma iz grupe O, N, S

sa jednim jedinjenjem formule (III)

u kojem su Rl i R2 su definisani kao gore i

R3 stoji za Cl, Br i I;

u prisustvu od 0,1 do 10 ekvivalenata jedne ili više kiselina u jednom pogodnom rastvaraču pr temperaturi od -50 °C do +150 °C se prevodi ujedinjenje formule (IV),

u kojem su X, Y, Rl i R2 definisani kao gore,

i nastalo jedinjenje se dalje izreaguje u prisustvu jedne kiseline kao što je gore đefinisano pri temperaturi od 0 °C do 200 °C izreaguje ujedinjenje formule (IVa)

u kojem su Y, Rl i R2 definisani kao gore, ili

A.3. komponenta tiofena formule (II)

u kojoj su X i Y definisani kao gore,

sa jednim ili više organometalnih reaktanata iz grupe M-(Ci-C8)-lakil, MH, M-0-(Cr C8)-alkil ili M-N((CrC8)-alkil)2, pri čemu M stoji za Li, Na, K, Zn, Mg, Ca,

u apolarnom rastvaraču pri temperaturi od -20 °C do 45 °C izreaguje u reaktivni međuprodukt formule (V)

u kojem su X, Y i M definisani kao gore,

i ovo jedinjenje dalje reaguje sa jedinjenjem formule (lila)

u kojem su Rl i R2 kao gore definisani i

R3' stoji za Cl, Br, I,

NH-(C,-C8)-alkil, NH-0-(C,-C8)-alkil, N((C,-C8)-alkil)2, N-(C,-C8)-alkil-0-(CrC8)-alkil, N(C3-C8)-cikloalkil, pri čemu alki Ini prsten može da sadrži jedan ili više heteroatoma iz grupe N, O, S,

N((C6-Ct0)-aril)- (C,-C8)-alkil, N((C3-C8)-cikloalkil)-(C3-C8)-aril, N((C6-C10)-aril)2, pri čemu aromati, odnosno ciklični alkani mogu da sadrže jedan ili više heteroatoma iz grupa N, O, S,

izreaguje u jedinjenje formule (IV)

u kojem su X, Y i R2 definisani kao gore;

kao što je opisano pod A.2. pri temperaturi od -20 do +30 °C,

i na kraju ovo jedinjenje formule (IV) izreaguje u prisustvu jedne Lewis-ove kiseline u jedinjenje formule (IVa)

u kojem su Y, Rl i R2 kao gore definisani i u datom slučaju se zatim jedinjenja formule (IVa) prečiste jdnom uobi;ajenom metodom;

i na kraju

B. Proizvodnja acetoglukoketona

jedinjenja formule (IVa)

sa 0,5 do 10 ekvivalenata jednog derivata šećera formule (VI)

u kojoj PG stoji za jednu zaštićenu OH- grupu u prisustvu 1 do 15 ekvivalenata, jedne organske ili neorganske baze i 0,01 do 5 ekvivalenta jednog katalizatora

transfera faza u smeši jednog organskog rastvarača i vode u odnosu od 10000 : 1 do 1:1, pri temperaturi -20 °C do +80 °C izreaguje ujedinjenje formule (VII);

u kojem su PG, Y, Rl i R2 definisani kao gore;

i zatim

C. Proizvodnja acetoglukometilena

jedinjenje formule (VII) kao što je prethodno opisano,

u jednom pogodnom organskom rastvaraču sa 1 do 15 ekvivalenata hidridnih donora, kao i 0,1 do 5 ekvivalenata jednog ili više aktivatora izabranih iz grupe litijum-hlorid, brom, natrijum- ili kalijum-bromid, jod, natrijum- ili kalijum-jodid, natrijum- ili kalijum-trijodid, prioritetno sa jodom i 1 do 25 ekvivalenata jedne ili više sledećih kiselina pri temperaturi od -100 °C do +100 °C izreaguje ujedinjenje formule (VIII),

u kojem su PG, Y, Rl i R2 definisani kao gore;

i zatim

D. Proizvodnja derivata tiofenglikozida

zaštitne grupe baznim, kiselim, oksidativnim, reduktivnim sredstvima ili sa fluoridom se odstrane odgovarajućim poznatim metodama u prisustvu 0,01 do 25 ekvivalenata jedne

organske ili neorganske baze u pogodnom rastvaraču pri temperaturi od -50 C do +150 °C i tako na kraju prevede u jednjenje formule (I)

u kojem su Y, Rl i R2 definisani kao gore,

i zatim se jedinjenje formule (I) prečisti uobičajenim metodama prečišćavanja.

Pronalazak obuhvata takođe jedan postupak za proizvodnju međuprodukta formule (VIII) u kome jedno jedinjenje formule (VII)

u kojem označava

PG jednu OH - zaštićenu grupu;

Y H, (C,-C,0)-alkil;

Rl (Ci-C8)-alkil, pri čemu jedan, više ili svi atomi vodonika mogu da budu zamenjeni sa fluorom; (C5-Cio)-aril, pri čemu aril može da sadrži 1 do 3 heteroatoma iz grupe O, N, S;

R2 H, Cl, Br, I;

u jednom pogodnom organskom rastvaraču sa 1 do 15 ekvivalenata hidridnih donora, kao i 0,1 do 5 ekvivalenata jednog ili više aktivatora izabranih iz grupe litijum-hlorid,

brom, natrijum- ih kahjum-bromid, jod, natrijum- ih kahjum-jodid, natrijum- ih kalijum-trijodid i 1 do 25 ekvivalenata jedne ili više kiselina pri temperaturi od -100 °C do +100 °C izreaguje u jedinjenje formule (VIII),

u kojem su PG, Y, Rl i R2 definisani kao gore.

U jednom prioritetnom postupku za proizvodnju međuprodukta formule (VIII) kao aktivator se koristi jod.

Jedan drugi prioritetni način izvođenja je jedan postupak za proizvodnju jedinjenja formule (I) u kojem označava

Y H;

Rl (Cj-C^-alkil, pri čemu su jedan, više ili svi atomi vodonika mogu da budu

zamenjeni fluorom, prioritetno CH3, C2H5, CF3;

R2 H.

Pronalazak se odnosi takođe na jedinjenja formule (I) u obliku njihovih racemata, racemskih smeša ili čistih enantiomera, na diastereomere i njihove smeše, kao i njihove alkalne-, zemnoalkalne-, amonijumove-, gvožđe- i slične farmakološki podnošljive soli.

Alkilni ostaci uključuju alkoksi, alkenil i alkinil u supstituentima Rl, R3\ X, Y i M mogu da budu kako linearni tako i razgranati.

Ostaci šećera ujedinjenjima formule (I) mogu da budu kako L- tako i D-šećeri u njihovom alfa (a)- ili beta (p)-obliku, kao npr. aloze, altroze, glukoze, manoze, guloze, idoze, galaktoze, talože. Prioritet imaju: D-glukoza, D-galaktoza, D-aloza i D-manoza,

naročito prioritetni su p-D-glukoza i P-D-galaktoza, a najveći prioritet ima p-D-glukoza.

Postupak prema ovome pronalasku ističe se posebno time što omogućava da se derivati tiofenglikozida dobiju tehnički izvodljivim postupkom i sa velikim prinosom. Postupak za proizvodnju jedinjenja formule (IV) pruža mogućnost korišćenja većeg broja kiselo ili bazno labilnih predstupnjeva jedinjenja (III).

Primeri koji slede pojašnjavaju postupak, bez da ga ograničavaju:

Primer 1:

a) (4-metoksi-fenil)-(3-metoksi-tiofen-2-il)-metanon (varijanta Al)

U jednom reakcionom sudu se rastvori 24.4 masena dela kalaj-tetrahlorida u 300

zapreminskih delova dihlormetana i pri temperaturi rastvora od 5 °C do 10 °C doda 15.0 masenih delova p-anizoilhlorida. Tada se u smešu pri temperaturi od 5 °C do 15 °C dodaje 9.56 masenih delova 3-metoksitiofena i reakciona smeša pri temperaturi od 20 °C do 25 °C meša 3 do 5 časova. Pri potpunom odigravanju reakcije (mora se određivati prinos) reakcionoj smeši se dodaje 135 zapreminskih delova vode. Zatim se reakciona smeša pere sa 25 zapreminskih delova 30 % hlorovodonične kiseline. Organska faza se

razdvaja od vodene faze, organska faza se zatim pere sa 100 zapreminskih delova vode, 100 zapreminskih delova 8 % rastvora natrijum-hidrogen -karbonata i 100 zapreminskih delova vode. Organska faza se destilacijom ugusti do 40 zapreminskih delova i dozira u 210 zapreminskih delova heptana pri temperaturi od 40 °C. Nastala suspenzija se ohladi do temperature od 0 °C i čvrsta supstanca oslobodi rastvarača. Zatim se bledo žuta čvrsta supstanca osuši. Produkt se dobija sa iskorišćenjem od 94 % : Smp. 98 - 99 °C,

'H-NMR (CDC13): d = 8.37 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.96 (d, J - 6.9 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 6.3 Hz, IH), 3.91, 3.88 (s, 6H) ppm.

b) (3 -hidroksi-tiofen-2-il)-(4-metoksi-fenil)-metanon

U rastvor 1.84 masena dela (4-metoksi-fenil)-(3-metoksi-tiofen-2-il)-metanona u 25

zapreminskih delova dihlormetana doda se pri temperaturi od 0 °C do 5 °C 1.86 masenih delova bor-tribromida i zatim meša 60 minuta pri temperaturi od 5 °C do 15 °C. Posle toga se reakciona smeša dalje meša još 3 časa pri temperaturi od 20 °C do 25 °C i potom se dodaje 1.0 zapreminski deo metanola i 12 zapreminskih delova vode. Zatim se pH reakcione smeše podešava sa 1.4 zapreminskih delova 33 % rastvora natrijum-hidroksida na vrednost pH=8. Nastale faze se razdvajaju i organska faza se ispere dva puta sa 10 zapreminskih delova vode. Organska faza se ugusti pod vakuumom i ostatak unese u 20 zapreminskih delova metanola. Rastvor se zatim zagreje na temperaturu od 60 °C i doda 4 zapreminska dela vode. Posle hlađenja do temperature od 0 °C istaložena čvrsta supstanca se odvaja i suši. Produkt se dobija u obliku čvrste supstance tamnograo boje sa iskorišćenjem od 91 %: Smp.: 86-87 °C. 'H-NMR (DMSO-d6): 5 = 11.85 (s, IH, OH), 7.96 (d, J = 5.4 Hz, IH), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 5.4 Hz, IH), 3.85 (s, 3H) ppm.

Primer2:

(3-hidroksi-tiofen-2-il)-(4-trifluormetoksi-fenil)-metanon (varijanta A2)

Jednom rastvoru od 1.0 masenih delova kalaj-tetrahlorida u 10.8 zapreminskih delova 1,2-đihloretana se dodaje 0.86 masenih delova 4-trifluormetoksibenzoilhlorida. Dobijeni rastvor se zagreva na temperaturu od 68 °C do 70 °C i pri toj temperaturi se u toku 2 časa dodaje 0.4 masena dela 3-metoksitiofena. Reakciona smeša se za 3 časa pri temperaturi od 70 °C (kontrola prinosa jedinjenja (IV)) i daljih 8 časova zagreva uz refluks (80-85 °C) uz kontrolu prinosa prevodi ujedinjenje (IV). Zatim se pri temperaturi od 25 °C u reakcionu smešu dodaje 3.7 masenih delova vode i 6.3 zapreminska dela 30 % hlorovodonične kiseline. Posle dodatka 24 zapreminska dela heptana nastale faze se razdvajaju i u organska faza se pere sa 10 zapreminskih delova E-vode. Rastvor se ugusti do 16 zapreminskih delova. Smeša se filtrira i pere sa heptanom. Filtrat se zatim pomeša sa 25 zapreminskih delova 0.8 % natrijum-hidroksida i nastale faze razdvoje. Vodena faza se pere sa heptanom. pH se sa 7,5 % rastvorom hlorovodonične kiseline dotera na vrednost pH= 9.0, pri čemu se produkt ponovo istaloži. Dobijeni produkt se odvoji od rastvarača, pere i suši. (3-hidroksi-tiofen-2-il)-(4-trifluormetoksi-fenil)-metanon se dobija sa prinosom od 53 % u obliku braonkaste do žućkaste čvrste supstance. Smp.: 67-70 °C; 'H-NMR (DMSO-d6): 8 = 11.45 (brs, IH, OH), 7.97 (d, J = 5.4 Hz, IH), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 5.4 Hz, IH) ppm.

Primer 3:

a) (4-trifluoromctoksi-fenil)-(3-metoksi-tiofen-2-il)-metanon (varijanta A3)

U rastvor 7 zapreminskih delova 3-metoksitiofena u 159 zaoreminskih delova dietiletra

se dodaje u atmosferi zaštitnog gasa pri temperaturi od 20 °C do 25 °C 8 zapreminskih delova n-BuLi (1,6 mol u Heksanu) i rastvor zagreva 30 minuta pri temperaturi od 40 °C. Reakciona smeša se dodaje u ledom ohlađen rastvor (0-5 °C) od 8.3 masena dela N-metoksi-N-metil-4-trifluormetoksi-benzamida u 100 zapreminskih delova dietiletra. Rastvor se zatim dalje meša 1 čas pri sobnoj temperaturi (kontrola prinosa). Zatim se doda 50 zapreminskih delova vode, nastale faze razdvoje i vodena faza se ekstrahuje tri puta sa dihlormetanom, a objedinjena organska faza se suši iznad Na2S04i rastvarač otpari u vakuumu. Na ovaj načinje izolovano 76 % produkta u obliku žučkastog ulja.

'H-NMR (DMSO-dfi): 8 = 8.04 (d, J =5.5 Hz IH), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 5.5 Hz, IH), 3.79 (s, 3H) ppm.

b) (3-hidroksi-tiofen-2-il)-(4-trifluormetoksi-fenil)-metanon

Ujedan rastvor od 8,2 masena dela BBr3x DMS u 500 zapreminskih delova

dihlormetana se pri temperaturi od 20 °C do 25 °C polako dodaje 7,56 masenih delova (3-metoksi-tiofen-2-il)-(4-trifluormetoksi-fenil)-metanona u 100 zapreminskih delova dihlormetana. Dobijeni tamni rastvor se pri temperaturi od 20 °C do 25 °C meša 7 časova (uz praćenje prinosa) i zatim dodaje u porciju od 80 zapreminskih delova zasićenog rastvora natrijumhidrogen-karbonata. Nastale faze se razdvajaju i nastala organska faza se pere sa 100 zapreminskih delova vode, suši i rastvarač ukloni u vakumu. Zaostala čvrsta supstanca se prekristališe u metanolu pri čemu se dobija 86 % proizvoda u obliku čvrste bledožute čvrste supstance.

Primer4: 4,5-diacetoksi-6-acetoksimetil-2-[2-(4-metoksi-benzoil)-tiofen-3-iloksi]-tetrahidro-piran-3-il-estar sirćetne kiseline

U jedan rastvor od 7.3 masena dela (3-hidroksi-tiofen-2-il)-(4-metoksi-fenil)-metanona u 280 zapreminskih delova dihlormetana se pri temperaturi od 20 °C do 25 °C sc dodaje 3.9 masenih delova benziltributilamonijumhlorida, 19.4 masenih delova kalijum-karbonata i 2,6 zapreminskih delova vode. U toku 2 časa se zatim dodaje 22,5 masnih delova 2,3,4,6-tetra-O-acetil-alfa-D-glukopiranoziI-bromida. Reakciona smeša se pri temperaturi od 20 °C do 25 °C meša u toku 16 časova (uz praćenje prinosa), zatim se odvoje čvrste supstance i organska faza 3 puta ispere sa vodom. Organska faza se zatim ugusti i unese u 95 zapreminskih delova metanola. Posle kristalizacije rastvor se ohladi na temperaturu od 0 °C. Čvrsta supatanca se odvoji i osuši. Dobija se 81 % proizvoda u obliku bezbojne čvrste supstance. Smp.: 149-151 °C; 'H-NMR (DMSO-d6): 8 = 8.0 (d, IH), 7.7 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 7.0 (d, IH), 5.6 (d, IH), 5.3 (dd, IH), 4.9 (m, IH), 4.7 (dd, IH), 4.2 (m, 2H), 4.1 (m, IH), 3.8 (s, 3H, 0-CH3), 2.05,2.00, 1.90, 1.85 (s, 12H, acetil-CH3) ppm.

Primer 5: 4,5-diacetoksi-6-acetoksimetil-2-[2-(4-tirfluorometoksi-benzoil)-tiofen-3-iloksi]-tetrahidro-piran-3-il-estar sirćetne kiseline

Ujedan rastvor od 7.1 masenih delova (3-hidroksi-tiofen-2-il)-(4-trifluormetoksi-fenil)-metanona u 250 zapreminskih delova dihlormetana se pri temperaturi od 20 °C do 25 °C dodaje 3.5 masenih delova benziltributilamonijumhlorida, 15.3 masena dela kalijum-karbonata i 2.5 zapreminskih delova vode. U toku 2 časa se pri temperaturi od 20 °C do 25 °C dodaje 18.7 masenih delova 2,3,4,6-tetra-O-acetil-alfa-D-glukopiranozil-bromida. Reakciona smeša se meša još 16 časova pri temperaturi od 20 °C do 25 °C (uz praćenje prinosa), čvrste supstance odvoje i organska faza pere 3 puta sa vodom. Organska faza se zatim ugusti i unese u 100 zapreminskih delova izopropanola. Pri temperaturi od 40 °C do 45 °C se dodaje 75 masenih delova vode i rastvor ohladi na temperaturu od 0 °C. Čvrsta supstanca se odvoji i osuši. Dobija se 90 % produkta u obliku bezbojne čvrste supstance; Smp.: 90 - 93 °C; 'H-NMR (DMSO-d6): 8 - 8.09 (d, J =5.5 Hz, IH), 7.78 (d, J = 6.7,2H), 7.43 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 5,5 Hz, IH), 5.60 (d, J = 7.9 Hz, IH), 5.27 (dd, J = 9.5/9.5 Hz, IH), 4.95 -4.90 (m, IH), 4.63 (dd, J = 9.6/9.5 Hz, IH), 4.21/ 4.17 (m, 2H), 4.06 - 4.04 (m, IH), 2.02, 1.90, 1.84 (s, 12H, acetil-CH3) ppm.

Primer 6: 4,5-điacetoksi-6-acetoksimetil-2-[2-(4-metoksi-benzil)-tioferi-3-iloksi]-te^ 3-il-estar sirćetne kiseline

Ujedan rastvor od 10.3 masena dela 4,5-diacetoksi-6-acetoksimetil-2-[2-(4-metoksi-benzoiI)-tiofen-3-iloksi]-tetrahidro-piran-3-il-estar sirćetne kiseline u 57 masenih delova acetonitrilase pri temperaturi od -10°C do 0 °C polako se dodaje 4.5 masenih delova joda i 2.1 masenih delova natrijum-borhidrida (dodavanje preko 60 minuta) kao i 11.5 masenih delova trimetilsililhlorida (dodavanje preko 45 minuta). Posle 90 minuta mešanja pri temperaturi od 0 °C reakciona smeša se razblaži sa 75 zapreminskih delova dihlormetana i uz hlađenje ukapava 75 zapreminskih delova vode. Posle višestrukog pranja sa vodom rastvarač se ukloni u vakuumu, a ostatak se unese u 51 zapreminski deo metanola. Sirovi produkt se prekristališe pri temperaturi od 50 °C do 60 °C i na kraju se rastvarač otfiltrira pri temperaturi od -5 °C. Posle sušenja dobijena je bezbojna čvrsta supstanca sa prinosom od 83 %. Smp.: 116 - 118 °C; 'H-NMR (DMSO-d6): 8 = 7.29 (d, J =5.5 Hz, IH), 7.09 (d, J = 6.7,2H), 6.87 (d, J = 5.5 Hz, IH), 6.84 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 5.41- 5.33 (m, 2H), 5.07-4.97 (m, 2H), 4.21 - 4.17 (m, 2H), 4.09 (d, J = 9.7 Hz, IH), 3.91 - 3.79 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.02, 1.99, 1.96, 1.95 (s, 12H, acetil-CH3) ppm.

Primer 7: 4,5-diacetoksi-6-acetoksimetil-2-[2-(4-trifluorometoksi-benzil)-tiofen-3-iloksi]-tetrahidro-piran-3-il-estar sirćetne kiseline

U rastvor od 7.98 masenih delova 4,5-diacetoksi-6-acetoksimetil-2-[2-(4-trifluonnetoksi-benzoil)-tiofen-3-iloksi]-tetrahidro-piran-3-il-estar sirćetne kiseline u 41.6 masenih delova acetonitrila se pri temperaturi od -10 °C do 0 °C dodaje 3.24 masena dela joda i 2.0 masena dela natrijum-borhidrida (dodavanje preko 60 minuta) kao i 11.1 masenih delova trimetilsililhlorida (dodavanje traje preko 45 minuta). Posle 90 minuta mešanja pri 0 °C reakciona smeša se razblaži sa 77 zapreminskih delova dihlormetana i uz hlađenje ukapava 77 zapreminskih delova vode. Posle višestrukog pranja sa vodom rastvarač se ukloni u vakuumu, a ostatak se unese u 35 zapreminski delova metanola. Sirovi produkt se prekristališe pri temperaturi od 40 °C do 50 °C i na kraju se rastvarač otfiltrira pri temperaturi od -10 °C. Posle sušenja produkt je dobijen u obliku bezbojne čvrste supstance sa prinosom od 81 %. Smp.: 113 -114 °C; 'H-NMR (DMSO-dfi): 8 = 7.47 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.40 (d, J = 5.5, 2H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 5,5 Hz, IH), 5.89 (d, J =3.6 Hz, IH), 5.45 (dd, J = 9.8/9.3 Hz, IH), 5.38 (d, J = 8.0 Hz, IH), 5.11 (dd, J = 8.0/9.8 Hz, IH), 5.04 (dd, J = 9.3/9.3 Hz, IH), 4.21 - 4.17 (m, 2H), 4.10 (dd, J = 5.0/9.8 Hz,lH), 2.09,2.01,2.00, 1.99 (s, 12H, acetil-CH3)l3C-NMR (DMSO-d&): 8= 170.0, 169.6,169.3,169.3,148.9, 147.2,144.1,129.5,127.4, 123.8,120.7, 118.9, 99.6, 71.8, 70.9, 70.8,68.1,66.1,61.7,20.4,20.4,20.3, 20.3 ppm.

Primer 8:

2-hidroksimetil-6-[2-(4-metoksi-benzil)-tiofen-3-iloksi]-tetrahidro-piran-3,4,5-triol

U suspenziju od 14.5 masenih delova 4,5-diacetoksi-6-acetoksimetil-2-[2-(4-metoksi-benzil)-tiofen-3-iloksi]-tetrahidro-piran-3-il-estara sirćetne kiseline u 91 masenog dela metanola pri 0 °C dodaje se 0.97 masenih delova natrijum-metanolata (30 % u metanolu). Reakciona smeša se zatim meša 90 minuta pri 0 °C i tada se sa 0,76 masenih delova sirćetne kiseline pH rastvora podesi na pH=7. Dodatkom vode istaloži se produkt i otfiltrira pri 0 °C. Produkt se dobija u obliku čvrste bezbojne supstance sa iskoriščenjem od 83 %. Smp.: 154- 155 °C; 'H-NMR (DMSO-d6): 8 = 7.16 - 7.14 (m, 3H), 6.91 (d, J = 5.5, IH), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.35 (s, IH), 5.05 (s, IH), 5.05 (s, IH), 4.99 (s, IH), 4.63 -4.53 (m, 2H), 4.01 - 3.97 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.66 (s, IH), 3.49 -3.44 (m, IH), 3.32 - 3.05 (m, 4H) ppm.

Primer 9: 2-hidroksimetil-6-[2-(4-trifluormetoksi-benzil)-tiofen-3-iloksi]-tetrahidro-piran-3,4,5-triol

U suspenziju od 12.3 masenih delova 4,5-diacetoksi-6-acetoksimetil-2-[2-(4-trifluormetoksi-benzil)-tiofen-3-iloksi]-tetrahidro-piran-3-il-estara sirćetne kiseline u 83.2 masena dela metanola pri 0 °C dodaje se 1.5 masenih delova natrijum-metanolata (30 % u metanolu). Reakciona smeša se zatim meša 90 minuta pri 10 °C i tada se sa 1,58 masenih delova sirćetne kiseline pH rastvora podesi na pH=7. Dodatkom vode istaloži se produkt i otfiltrira pri 0 °C. Produkt se dobija u obliku čvrste bezbojne supstance sa iskoriščenjem od 83 %. Smp.: 144 - 145 °C; 'H-NMR (DMSO-d*): 8 = 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 5.5 Hz, IH), 6.97 (d, J = 5.5 Hz, IH), 5.37 (d, J = 4.9 Hz, IH), 5.05 (d, J = 4.5 Hz, IH), 4.98 (d, J = 5.3, IH), 4.64 (d, J - 7.3 Hz, IH), 4.56 (dd, J = 5.7/5.7 Hz, IH), 4.12 - 4.04 (m, 2H), 3.72 - 3.68 (m, IH), 3.51 -3.47 (m, IH), 3.32 - 3.12 (m, 4H);,<9>F-NMR (DMSO-de): 8 = 56.8 ppm.

DOKUMENTANAVEDENA UOPISU

Ova lista navedenih dokumenata od strane podnosioca prijave prihvaćena je

isključivo kao informaija za čitaoce i nije sastavni deo evropskog patentnog

dokumenta. Ona je vrlo brižljivo sastavljena; EPA ipak ne preuzima nikakvu

odgovornost za eventualne greške ili propuste.

Patentna dokumenta navedena u opisu

• WO2004007517 A (00021

Nepatentna literatura navedena u opisu

•T.W. GREENE, P.WUTS. Protective Groups

on Organic Synthesis, Wiley, 1999[0004J

Claims

1. Postupak za proizvodnju jedinjenja opšte formule (I):

u kojoj označava

Y H, (C,-C,0)-alkil;

Rl (CrCg)-akil, pri čemu je jedan, više ili svi vodonikovi atomi mogu da

budu zamenjeni sa fluorom; (C5-Ci0)-aril, pri čemu aril može takođe da sadrši 1 do 3 heteroatoma iz niza O, N, S;

R2 H, CI, Br, I;

koji je naznačen time, što se A. proizvodnja hidroksi ketona A.l. komponenta tiofena formule (II)

u kojoj je Y đefinisano kao gore i

X stoji za 0-(Ci-Cg)-alkil ili 0-(C5-Cio)-aril, pri čemu aril može da sadrši 1 do 3 heteroatoma iz niza O, N, S;

sa jednim jedinjenjem formule (III)

u kojem su

Rl i R2 definisani kao gore i

R3 stoji za Cl, Br, I;

u prisustvu 0,1 do 10 ekvivalenata jedne ili više kiselina u jednom pogodnom rastvaraču pri temperaturi od -50 °C do +150 °C izreaguje ujedinjenje formule (IV),

u kojem su X, Y, Rl i R2 definisani kao gore; i

ovo jedinjenje formule (IV)

u prisustvu od 0,1 do 10 ekvivalenata jedne ili više kiselina pri temperaturi od -50 °C do +150 °C izreaguje ujedinjenjem formule (IVa),

u kojem su Y, Rl i R2 definisani kao gore, ili A.2. komponenta tiofena formule (II),

u kojoj su X i Y definisani kao gore pod A. 1.,

sa jednim jedinjenjem formule (III)

u kojem su

Rl, R2 i R3 definisani kao gore pod Al;

u kojem su X, Z, Rl i R2 definisani kao gore; i

ovo direktno dalje u prisustvu jedne kiseline, kao što je gore đefinisano, pri temperaturi od 0 °C do 200 °C izreaguje ujedinjenje formule (IVa)

u kojem su Y, Rl i R2 definisani kao gore, ili A.3. tiofenska komponenta formule (II)

u kojoj su X i Y definisani kao gore, sa jednim ili više organometalnih reaktanata iz reda M-(Ci-C8)-alkil, MH, M-O-(C,-C8)-alkil ili M-N((C,-C8)-alkil)2, u kojima M stoji za Li, Na, K, Zn, Mg, Ca, u apolarnim rastvaračima pri temperaturama od -20 °C do 45 °C izreaguje u reaktivni međuprodukt formule (V)

u kojem su X, Y i M definisani kao gore,

koji dalje reaguje sa jedinjenjem formule (lila)

u kojem su Rl i R2 definisani kao gore, i

R3' stoji za Cl, Br, I,

NH-(C]-C8)-alkil, NH-0-(C,-C8)-alkil, N((CrC8)-alkil)2, N-(C,-C8)-alkil-0-(Cj- C8)-alkil, N(C3-C8)-cikloalkil, pri čemu alkilni prsten može da sadrži jedan ili više heteroatoma iz grupe N, O, S, NKCfi-C^-arilKCrCg^ aril)2, pri čemu aromati, odnosno ciklični alkani mogu da sadrže jedan ili više heteroatoma iz grupa N, O, S,

izreaguje kao što je opisano pod A.l. pri temperaturi od -20 do +30 °C u jedinjenje formule (IV)

u kojem su X, Y, Rl i R2 definisani kao gore; i

na kraju ovo jedinjenje formule (IV) izreaguje u prisustvu jedne Lewis-ove kiseline u jedinjenje formule (IVa)

u kojem su Y, Rl i R2 definisani kao gore;

i u ovome slučaju se zatim jedinjenje formule (IVa) prečišćava uobičajenim metodama;

i na kraju B. Proizvodnja scetoglukoketona

jedinjenje formule (IVa)

sa 0,5 do 10 ekvivalenata jednog derivata šećera formule (VI)

u kojem PG stoji za jednu OH- zaštićenu grupu,

u prisustvu 1 do 15 ekvivalenata jedne organske ili neorganske baze i 0,01 do 5 ekvivalenata jednog katalizatora transfera faza u smeši jednog organskog rastvarača i vode u odnosu 10000 : 1 do 1 : 1 pri temperaturi -20 °C do +80 °C, izreaguje ujedinjenje formule (VII);

u kojem su PG, Y, Rl i R2 definisani kao gore;

i na kraju C. Proizvodnja acetoglukometilena

jedinjenje formule (VII) kao što je prethodno opisano,

u jednom pogodnom organskom rastvaraču sa 1 do 15 ekvivalenata jednog ili više hidridnih donora, kao 0,1 do 5 ekvivalenata jednog ili više aktivatora izabranih iz grupe litijum-hlorid, brom, natrijum- ili kalijum-bromid, jod, natrijum- ili kalijum-jodid, natrijum- ili kalijum-trijodid i 1 do 25 ekvivalenata jedne ili više kiselina pri -100 °C do +100 °C izreaguje ujedinjenje formule (VIII),

u kojem su PG, Y, Rl i R2 definisani kao gore;

i na kraju D. Proizvodnja derivata tiofenglikozida

se zaštitne grupe baznim, kiselim, oksidacionim, redukcionim sredstvima ili fiuoridima odstrane u prisustvu 0,01 do 25 ekvivalenata jedne organske ili neorganske baze u jednom pogodnom rastvaraču pri temperaturi od -50 °C do +150 °C i tako prevede ujedinjenje formule (I)

u kojem su Y, Rl i R2 definisana kao gore;

i na kreju jednjenja formule (I) se prečisti uobičajenim metodama. Postupak za proizvodnju jedinjenja opšte formule (I):

u kojem označavaju

Y H,(C,-C10)-alkil;

Rl (Ci-Cj)-alkil, pri čemu jedan, više ili svi vodonikovi atomi mogu da

budu zamenjeni sa fluorom; (C5-Ci0)-aril, pri čemu aril može da sadrži 1 do tri heteroatoma iz grupe O, N, S;

R2 H, Cl, Br, I;

naznačen time, što A. proizvodnja hidroksiketona A.2. komponenta tiofena formule (II),

u kojoj je Y đefinisano kao gore i

X stoji za 0-(CrCg)-alkil ili 0-(C5-C|o)-aril, pri čemu aril takođe može da sadrži 1 do 3 heteroatoma iz grupe O, N, S;

sa jednim jedinjenjem formule (III)

u kojem su

Rl i R2 definisani kao gore i

R3 stoji za Cl, Br i I;

u prisustvu od 0,1 do 10 ekvivalenata jedne ili više kiselina u jednom pogodnom rastvaraču pr temperaturi od -50 °C do +150 °C izreaguje ujedinjenje formule (IV),

koje direktno dalje u prisustvu jedne kiseline kao što je gore đefinisano pri 0 °C do 100 °C izreaguje ujedinjenje formule (IVa)

u kojem su Y, Rl i R2 definisani kao gore, ili A.3. komponenta tiofena formule (II)

u kojoj su X i Y definisani kao gore,

sa jednim ili više organometalnih reaktanata iz grupe M-(CrCg)-alkil, MH, M-0-(C,-C8)-alkil ili M-N((C,-C8)-alkil)2, pri čemu M stoji za Li, Na, K, Zn, Mg, Ca,

u kojem su X, Y i M definisani kao gore,

i ovo jedinjenje dalje reaguje sa jedinjenjem formule (lila)

u kojem su Rl i R2 definisani kao gore i

R3' stoji za Cl, Br, I,

NH-(C,-Cg)-alkil, NH-0-(CrC8)-alkil, N((C,-C8)-alkil)2, N-(C,-C8)-alkil-0-(CrC8)-alkil, N(C3-C8)-cikloalkil, pri čemu alkilni prsten može da sadrži jedan ili više heteroatoma iz grupe N, O, S, N((C6-Cl0)-aril)-(Cr^^ aril)2, pri čemu aromati, odnosno ciklični alkani mogu da sadrže jedan ili više heteroatoma iz grupa N, O, S,

izreaguje kao što je opisano pod A.2. pri temperaturi od -20 do +30 °C u jedinjenje formule (IV),

u kojem su X, Y i R2 definisani kao gore;

i na kraju ovo jedinjenje formule (IV) izreaguje u prisustvu jedne Lewis-ove kiseline ujedinjenje formule (IVa)

u kojem su Y, Rl i R2 kao gore definisani i u datom slučaju se zatim jedinjenja formule (IVa) prečiste jdnom uobičajenom metodom;

i na kraju B. Proizvodnja acetoglukoketona

jedinjenja formule (IVa)

sa 0,5 do 10 ekvivalenata derivata šećera formule (VI) u kojem PG stoji za jednu zaštićenu OH - grupu,

I

u prisustvu 1 do 15 ekvivalenata, jedne organske ili neorganske baze i 0,01 do 5 ekvivalenta jednog katalizatora transfera faza u smeši jednog organskog rastvarača i vode u odnosu 10000 :1 do 1:1, pri temperaturi -20 °C do +80 °C izreaguje u jedinjenje formule (VII);

u kojem su PG, Y, Rl i R2 definisani kao gore;

i zatim C. Proizvodnja acetoglukometilena

jedinjenje formule (VII) kao Stoje prethodno opisano,

u jednom pogodnom organskom rastvaraču sa 1 do 15 ekvivalenata jednog ili više hidridnih donora kao i 0,1 do 5 ekvivalenata jednog ili više aktivatora izabranih iz grupe litijum-hlorid, brom, natrijum- ili kalijum-bromid, jod, natrijum- ili kalijum-jodid, natrijum- ili kalijum-trijodid i 1 do 25 ekvivalenata jedne ili više kiselina pri temperaturi od -100 °C do +100 °C izreaguje u jedinjenje formule (VIII),

u kojem su PG, Y, Rl i R2 definisani kao gore; i na kraju

I D. Proizvodnja derivata tiofenglikozida

zaštitne grupe se baznim, kiselim, oksidativnim, reduktivnim sredstvima ili sa fluoridom odstrane odgovarajućim poznatim metodama u prisustvu 0,01 do 25 ekvivalenata jedne orgaske ili neorganske baze u pogodnom rastvaraču pri temperaturi od -50 °C do +150 °C i tako na kraju prevede u jednjenje formule (I)

u kojem su Y, Rl i R2 definisani kao gore,

i zatim se jedinjenje formule (I) prečisti uobičajenim metodama prečišćevanja.

Postupak za proizvodnju jedinjenja formule (I), shodno patentnim zahtevima 1 ili 2, naznačen time što je u stupnju C. Proizvodnja acetoglukometilena aktivator jod.

Postupak za proizvodnju međuprodukta formule (VIII), naznačen time što

jedno jedinjenje formule (VII),

u kojem označava

PG jednu OH - zaštitnu grupu; Y H, (C,-C,0)-alkil;

Rl (CrCg)-alkil, pri čemu jedan, više ili svi atomi vodonika mogu da budu zamenjeni sa fluorom; (C5-C[o)-aril, pri čemu aril može da sadrži 1 do 3 heteroatoma iz grupe O, N, S;

R2 H,Cl,Br,I;

u jednom pogodnom organskom rastvaraču sa 1 do 15 ekvivalenata jednog ili više hidridnih donora, kao i 0,1 do 5 ekvivalenata jednog ili više aktivatora izabranih iz grupe litijum-hlorid, brom, natrijum- ili kalijum-bromid, jod, natrijum- ili kalijum-jodid, natrijum- ili kalijum-trijodid i 1 do 25 ekvivalenata jedne ili više kiselina pri temperaturi od -100 °C do +100 °C izreaguje u jedinjenje formule (VIII),

u kojem su PG, Y, Rl i R2 definisani kao gore.

Postupak za proizvodnju međuprodukta - jedinjenje formule (VIII), prema patentnom zahtevu 4, naznačenog time što se jod koristi kao aktivator.

Postupak za proizvodnju jedinjenja formule (I), prema patentnim zahtevima 1 do 3, naznačenog time što u njemu označava

Y H;

Rl (Ci-C4)-aIkil, pri čemu jedan, više ili svi atomi vodonika mogu da budu

zamenjeni fluorom; i

R2 H.