[go: up one dir, main page]

RS20060382A - Antagonisti receptora za peptid povezan sa genom za kalcitonin - Google Patents

Antagonisti receptora za peptid povezan sa genom za kalcitonin

Info

Publication number
RS20060382A
RS20060382A YUP-2006/0382A YUP20060382A RS20060382A RS 20060382 A RS20060382 A RS 20060382A YU P20060382 A YUP20060382 A YU P20060382A RS 20060382 A RS20060382 A RS 20060382A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
oxo
dihydro
piperidin
methyl
quinazolin
Prior art date
Application number
YUP-2006/0382A
Other languages
English (en)
Inventor
John E. Macor
Gene M. Dubowchik
Andrew P. Degnan
Ling Chen
Rita Civiello
Xiaojun Han
Xiang Jun J. Jiang
Guanglin Luo
George Tora
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34748456&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS20060382(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company, filed Critical Bristol-Myers Squibb Company,
Publication of RS20060382A publication Critical patent/RS20060382A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule (I), kao antagoniste receptora za peptid povezan sa genom za kalcitonin ("CGRP-receptor"), farmaceutske kompozicije koje ih sadrže, postupke za njihovu identifikaciju, postupke za lečenje njihovom primenom i na njihovu primenu u terapiji za lečenje neurogene vazodilatacije, neurogenog zapaljenja, migrene i druge glavobolje, termalne povrede, cirkulatornog šoka, nastupa crvenila koje je povezano sa menopauzom, zapaljenskih bolesti disajnih puteva, kao što su astma i hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), kao i ostalih stanja čije se lečenje može postići preko antagonizma CGRP-receptora.

Description

ANTAGONISTI RECEPTORA ZA PEPTID POVEZAN SA GENOM ZA
KALCITONIN
Oblast pronalaska
Predstavljeni pronalazak se odnosi na nove male molekule, antagoniste receptora za peptid povezan sa genom za kalcitonin ("CGRP-receptor"), farmaceutske kompozicije koje ih sadrže, postupke za njihovu identifikaciju, postupke za lečenje njihovom primenom i njihovu primenu u terapiji za lečenje neurogene vazodilatacije, neurogenog zapaljenja, migrene, klaster glavobolje i drugih glavobolja, termalne povrede, cirkulatornog šoka, nastupa crvenila koji su povezani sa menopauzom, zapaljenskih bolesti disajnih puteva, kao što su astma i hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), kao i drugih stanja čije se lečenje može postići preko antagonizma CGRP-receptora.
Osnova pronalaska
Peptid povezan sa genom za kalcitonin (CGRP) je prirodan peptid od 37 aminokiselina koji je prvi put identifikovan 1982. (Amara, S. G. et al,Science 1982, 298, 240-244). Eksprimirana su dva oblika peptida koji se razlikuju prema jednoj i tri aminokiseline kod pacova i ljudi, redom. Ovaj peptid je široko rasprostranjen kako u perifernom (PNS) tako i u centralnom nervnom sistemu (CNS), uglavnom je prisutan u senzornim aferentnim i centralnim neuronima, a pokazuje određen broj bioloških aktivnosti, uključujući vazodilataciju.
Kada se oslobodi iz ćelije, CGRP se vezuje za specifične receptore koji su spojeni sa proteinom G i koji se nalaze na ćelijskoj površini, a ispoljava svoju biološku aktivnost pretežno preko aktivacije unutarćelijske adenilat ciklaze (Povner, D. R. et al,Br J Pharmacol 1992, 105, 441-7;Van Valen, F. et al,Neurosci Lett 1990, 119, 195-8.).Predložene su dve klase CGRP receptora, CGRP]i CGRP2, na osnovu antagonističkih osobina peptidnog fragmenta CGRP (8-37) i sposobnosti linearnih analoga CGRP da aktiviraju CGRP2receptore (Juaneda, C. et al.TiPS2000,21,432-438). Međutim, za CGRP2receptor nedostaju molekularni dokazi (Brain, S. D. et al,TiPS 2002, 23, 51-53).CGRP, receptor ima tri dela: (i) 7 transmembranski receptor sličan receptom za kalcitonin (CRLR); (ii) protein tip jedan, koji modifikuje aktivnost jednog transmembranskog receptora (RAMPI); i (iii) unutarćelijski protein sastavni deo receptora (RCP) (Evans B. N. et al.,J Biol Chem.2000, 275. 31438-43). RAMPI je potreban za transport CRLR do plazma membrane i za vezivanje liganda za CGRP-receptor (McLatchie, L. M. et al,Nature1998,393,333-339). RCP je potreban za prenos signala (Evans B. N. et al.,J Biol Chem.2000,275,31438-43). Poznate su razlike, specifične za vrste, u vezivanju malih molekula antagonista za CGRP-receptor, sa tipično većim afinitetom antagonizma prema humanom receptom u odnosu na ostale vrste (Brain, S. D. et al,TiPS2002,23,51-53). Aminokiselinska sekvenca RAMPI određuje selektivnost vrste, posebno je aminokiselinski ostatak Trp74 odgovoran za fenotip humanog receptora (Mallee et al.,JBiol Chem2002,277, 14294-8).
Predpostavlja se da su inhibitori CGRP na nivou reeptora korisni kod patofizioloških stanja kod kojih se javlja prekomerna aktivacija CGRP receptora. Neka od njih obuhvataju neurogenu vazodilataciju, neurogeno zapaljenje, migrenu, klaster glavobolju i druge glavobolje, termalnu povredu, cirkulatorni šok, napade crvenila u menopauzi i astmu. Aktivacija CGRP receptora uključena je u patogenezu migrenske glavobolje (Edvinsson L.CNSDrugs2001; 15(10): 745-53; Williamson, D. J.Microsc. Res. Tech.2001,53,167-178.; Grant, A. D.Brit. J. Pharmacol.2002,135,356-362. ). Nivoi CGRP u serumu su povišeni u toku migrene (Goadsbv PJ, et al.Ann Neurol1990; 28: 183-7) i tretman lekovima protiv migrene vraća nivoe CGRP do normalnih vrednosti, pri čemu se istovremeno migrena ublažava (Gallai V. et al.Cephalalgia1995; 15: 384-90). Osobe sa migrenom imaju povišene osnovne nivoe CGRP u poređenju sa kontrolama (Ashina M, et al., Pain. 2000; 86 (1-2): 133-8.2000). Intravenozna infuzija CGRP proizvodi dugotrajnu glavobolju kod osoba koja pate od migrene (Lassen LH, et al.Cephalalgia.2002 Feb; 22(1): 54-61). Prekliničkim ispitivanjima kod pasa i pacova nađeno je da sistemska blokada CGRP peptidnim antagonistom CGRP (8-37) ne menja sistemski protok krvi u toku mirovanja, niti regionalni protok krvi (Shen, Y-T. Et al,J Pharmacol Exp Ther2001,298,551-8). Prema tome, antagonisti CGRP-receptora mogu predstavljati novi tretman za migrenu kojim su izbegnute kardiovaskularne smetnje aktivne vazokonstrikcije povezane sa ne-selektivnim 5-HTib/idagonistima, „triptanima"
(npr., sumatriptan).
U literaturi su poznati različitiin vivomodeli migrene (pogledati De Vries, P. et al,Eur J Pharmacol1999,375,61-74). U nekima od njih vrši se električna stimulacija trigeminalne ganglije i meri se dilatacija intrakranijalnih sudova koje te ganglije inervišu (npr., Williamson et al.Cephalalgia1997 17: 518-24). S obzirom da trigeminalni nerv takođe inerviše i facijalne arterije, drugi modeli ispituju promene facijalnog protoka krvi koje je indukovano električnom trigeminalnom aktivacijom (npr.. Escott et al.Brain Res1995 669: 93). Alternativno, ispitivani su drugi periferni nervi (npr., nervus saphenus) i delovi krvotoka
(npr., abdominalni protok krvi) (npr., Escott et al.Br J Pharmacol 1993, 110,1993 772-6;). Pokazano je da su svi modeli bili blokirani pretretmanom peptidnim antagonistom CGPR(8-37), peptidnim fragmentom kome nedostaje prvih sedam ostataka, ili malim molekulom antagonistom CGRP-receptora. U nekim slučajevima, kao stimulus je korišćen cgzogeni CGRP. Međutim, ovi modeli svi predstavljaju invazivne terminalne postupke i nijedan od njih nije pokazao klinički značajno dejstvo u vidu poništavanja uspostavljenog povećanja arterijske dilatacije ili povećanog protoka krvi primenom post-tretmana antagonistom CGRP-receptora. Williamson et al. Cephalalgia 1997 17: 518-24 i Williamson et al. Cephalalgia. 1997 17: 525-31, između ostalog, koristili su intravenozni CGRP kao stimulus za povećanje prečnika intrakranijalne duralne arterije kod pacova anesteziranih natrij um pentobarbom, primenom terminalnogin vivopostupka koji je obuhvatao bušenje lobanje i stvaranje zatvorenog kranijalnog prozora da bi se mogle videti duralne arterije. Dejstvo je blokirano pretretmanom sa i.v. CGRP (8-37). Escott et al. Brain Res 1995 669: 93; između ostalog su vršili bušenje lobanje pacova i koristili su moždane elektrode radi električne stimulacije trigeminalne ganglije, kao i laser Doppler merenje facijalnog protoka krvi u terminalnom postupku na pacovima anesteziranim natrijum pentobarbom uključujući nervnomišićnu blokadu, trahealnu intubaciju i veštačku ventilaciju. Efekat je blokiran pretretmanom sa CGRP (8-37). Escott et al.Br J Pharmacol1993110,772-6; između ostalog koristili su intradermalni (i.d.) CGRP kao stimulus za povećanje protoka krvi u koži abdomena pacova, na životinjama koje su anestezirane natrijum pentobarbom, životinje su kanilama kroz jugularne vene primale anestetik i lek. Efekat je blokiran pretretmanom sa i.v. CGRP (8-37). Chu et al.Neurosci Lett2001310,169-72 između ostalog, koristili su i.d. CGRP kao stimulus kod pacova i laser Dopplerom merene su promene u protoku krvi u koži leđa u terminalnom postupku, korišćenjem životinja koje su anestezirane natrijum pentobarbom i kojima je u dušnik postavljena kanila; i pokazali su blokadu pretretmanom kontinuiranim oslobađanjem CGRP (8-37) iz subkutano (s.c.) implantiranih osmotskih pumpi. Hali et alBr J Pharmacol1995114,592-7 i Hali et al.Br J Pharmacol1999126,280-4, između ostalog, koristili su lokalni CGRP za povećanje prečnika arteriole obraza hrčka i i.d. CGRP za povećanje protoka krvi u koži leđa kod pacova, kod životinja koje su anestezirane natrijum pentobarbom i kojima su postavljene kanile u jugularne vene za primenu anestetika i leka. Efekat je blokiran pretretmanom sa i.v. CGRP (8-37). Doods et al.Br J Pharmacol.2000 Feb; 129(3): 420-3, između ostalog, bušili su lobanju marmozeta i koristili su moždane elektrode za električnu stimulaciju trigeminalne ganglije, merili su facijalni protok krvi u invazivnom terminalnom postupku koji je obuhvatao nervnomišićnu blokadu i veštačku ventilaciju primata anesteziranih natrijum pentobarbitalom. Povećanje protoka je blokirano pretretmanom malim molekulom antagonistom CGRP. Pogledati takođe WO 03/272252 Isolated DNA Molecules Encoding Humanized Calcitonin Gene-Related Peptide Receptor, Related Non-Human Transgenic Animals and Assay Methods. Prema tome, postupak predstavljenog pronalaska ima značajnu vrednost i to je, između ostalog, ne-invazivni model sa preživljavanjem, na primatima, u kome se vrši merenje egzogenim CGRP-indukovanih promena u facijalnom protoku krvi i koji pokazuje efekte pre- i post-tretmana peptidnim i malim molekulima antagonistima CGRP kod marmozeta sa sponatnim disanjem, koji su anestezirani izofluranom i koji su se oporavili od postupka.
Nedavno je opisan određen broj ne-peptidnih, malih molekula antagonista CGRP-receptora. WO 97/09046 i ekvivalenti opisuju, između ostalog, jedinjenja srodna hininu i hinidinu koja su ligandi, posebno antagonisti, CGRP-receptora. WO 98/09630 i WO 98/56779 i ekvivalenti opisuju, između ostalog, različito supstituisana, jedinjenja nitrobenzamida kao antagoniste CGRP-receptora. WO 01/32649, WO 01/49676 i WO 01/32648 i ekvivalenti opisuju, između ostalog, seriju 4-oksobutanamida i srodnih derivata ciklopropana kao antagoniste CGRP-receptora. WO 00/18764, WO 98/11128 i WO 00/55154 i ekvivalenti opisuju, između ostalog, benzimidazolinil piperidine kao antagoniste CGRP-receptora. Nevezano za CGRP, serija somatostatin antagonista opisana je u WO 99/52875 i WO 01/25228 i ekvivalentima. Pogledati takođe U.S. 6,344,449, U.S. 6,313,097, U.S. 6,521,609, U.S. 6,552,043, US 20030181462, US20030191068 i WO 03/076432 i slične prijave. Prema tome, novi antagonisti CGRP-receptora koji su efikasni za lečenje neurogenog zapaljenja, migrene i drugih poremećaja bili bi veoma korisni.
Rezime pronalaska
Prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja formule (I)
i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvati
gde
Vje-N(R')(R2) ili OR4;
R4 je H, C].6alkil, C^haloalkil ili (Ci.4alkilen)0.iR<4>'
R4 je C3_7cikloalkil, fenil, adamantil, hinuklidil, azabiciklo[2.2.1]heptil, azetidinil, tetrahidrofuranil, furanil, dioksolanil, tienil, tetrahidrotienil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, piranil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, piperidinil, piperazinil, morfolino, tiomorfolino ili dioksolanil; i
R4 je izborno supstituisan sa 1 ili 2 ista ili različita supstituenta izabrana iz grupe koju čine halo, cijano, Ci^alkil, Ci^haloalkil, C^alkoksi, hidroksi, amino, C3_7cikloalkil, Ci.
3alkilamino, Ci_3dialkilamino, fenil i benzil; i
R<4>izborno sadrži 1 ili 2 karbonila, pri čemu je atom ugljenika pomenutog karbonila član prstenaste strukture R<4>;
12 1 1
Svako R i R<T>nezavisno je L , pri čemu je L izabran iz grupe koju čine H, Ci-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, -Ci_6alkilen-amino(Ci_3alkil)2, C3_7cikloalkil, fenil, azetidinil, adamantil, tetrahidrofuranil, furanil, dioksolanil, tienil, tetrahidrotienil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, piranil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, piperidinil, piperazinil, morfolino, tiomorfolino i dioksolanil; i
Svako R<1>i R<2>izborno i nezavisno je supstituisano sa 1 ili 2 ista ili različita supstituenta izabrana iz grupe koju čine halo, cijano, Ci-4alkil, Ci^haloalkil, Ci_4alkoksi, hidroksi, amino, C3-7cikloalkil, Ci^alkilamino, Ci-3dialkilamino, (Ci_3alkil)o-2ureido, fenil i benzil;
R' 1 i Rz 2izborno i nezavisno sadrže 1 ili 2 karbonila, pri čemu je atom ugljenika pomenutog karbonila član heterocikličnih prstenova koji sadrže R<1>i R<2>;
gde je L<1>izborno i nezavisno prekinut od azota za koji je vezan preko L<2>, pri čemu je L<2>nezavisno Ci-3alkilen ili C^alkildien; ili
R 1 iR 2 zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju X,
pri čemu, X je azetidinil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, pirazolinil, pirazolidinil, azepinil, diazepinil, piperazinil, piperidinil, morfolino ili tiomorfolino;
gde, X je izborno supstituisan sa Y, gde je Y dioksolanil, Ci^alkil, C2_9alkenil, C2.9alkinil, Ci-4alkilamino, Ci^dialkilamino, Ci^alkoksi, C3.7cikloalkil, fenil, azetidinil, furanil, tienil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, pirolidinonil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, imidazolidinonil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, azepinil, diazepinil, piridil, pirimidinil, dihidrobenzimidazolonil, piperazinil, piperidinil, morfolino, benzotiazolil, benzizotiazolil ili tiomorfolino;
i gde su X i Y izborno prekinuti sa Z, gde je Z -NHC(0)0-, -NHC(0)NH-, NC(0)NH2, -NH-, -Ci.3alkilen-, -C1.3alkilen-NHC(0)0-Ci.3alkilen i
izborno i nezavisno su supstituisani sa 1 ili 2 ista ili različita supstituenta izabrana iz grupe koju čine Ci^alkil, amino, Ci^alkilamino, -Ci_6alkilen-amino(Ci.3alkil)2, (Ci.3alkil)0.2ureido, fenil i benzil;
X i Y izborno i nezavisno sadrže 1 ili 2 karbonila, pri čemu je atom ugljenika iz pomenutog karbonila član heterocikličnih prstenova koji sadrže X i Y;
uz uslov, ako je X supstituisan sa Y i ako X i Y nisu prekinuti sa Z, tada X i Y izborno dele jedan atom ugljenika i zajedno formiraju spirocikličnu grupu;
QjeQ' ili Q";
gde
Q'je(S<y>)sR<3>;i
Q" je NH(S<y>)sR<3>, NHC(0)(S<y>)sR<3>, NHC(0)0(S<y>)sR<3>, NHC(0)NH(S<y>)sR<3>, 0(S<y>)sNHR<3>, (S<y>)sNHC(0)R<3>, (S<y>)sNHC(0)OR<3>, (S<y>)sNHC(0)NHR<3>ili (S<y>)sOR<3>;
gde, Sy je Ci^alkilen ili Ci^alkiliden i s je 0 ili 1;
UjeCH2 iliNH;
Uz uslov da ako je Q = Q", tada je U = CH2;
R3jeR3a ili R3b
gde
R<3a>je
(i) heterocikličan prsten koji ima dva fuzionisana prstena sa 5 do 7 članova u svakom od pomenutih prstenova, pri čemu pomenuti heterocikličan prsten sadrži jedan do pet istih ili različitih heteroatoma izabrana iz grupe koju čine O, N i S, a pomenuti heterocikličan prsten izborno sadrži 1 ili 2 karbonila gde je atom ugljenika iz pomenutog karbonila član pomenutih fuzionisanih prstenova; (ii) heterocikličan prsten sa 4 do 6 članova koji sadrži jedan do tri ista ili različita heteroatoma izabrana iz grupe koju čine O, N i S, a izborno sadrži 1 do 2 karbonila, gde je atom ugljenika pomenutog karbonila član pomenutog heterocikličnog prstena od 4 do 6 članova; (iii) C3_7cikloalkil;
(iv) karbazolil, fluorenil, fenil, -O-fenil, -0-Ci.4alkilen-fenil ili naftil; ili
(v) Ci-salkil, C2-7alkenil, -C(0)R<3>', CHC(0)0-R<3>', CH(CH3)C(0)0-R<3>', -C(0)0-R<3>' ili C2-7alkinil; i
gde je R<3a>izborno supstituisan sa 1 do 3 ista ili različita supstituenta izabrana iz grupe koju čine benzil, fenil, -O-fenil, -0-Ci.3alkilenfenil, -Ci_3alkilen-OC(0)-fenil, cijano, amino, nitro, halo, Ci-ealkil, Ci.3mono-bi-tri-haloalkil, Ci.3mono-bi-tri-haloalkiloksi, (Ci_3alkil)i_2amin, -OR<3>', -C(0)R<3>', -C(0)0-R<3>',-0-C(0)R<3>', -N(R<3>')2, -C(0)N(R<3>')2, -N(R<3>')C(0)(R<3>')2, - N(R<3>')C(0)N(R<3>')2, -N(R<3>')C(0)OR<3>', -0-C(0)N(R<3>')2, -N(R<3>')S02R<3>', -S02N(R<3>')2i -S02R<3>';
R3> H ili-C^alkil;
Uz uslov da ako je R<3a>jednako -C(0)R<3>', CHC(0)0-R<3>', CH(CH3)C(0)0-R<3>' ili - C(0)0-R<3>', tada su pomenuti -C(0)R<3>', CHC(0)0-R<3>', CH(CH3)C(0)0-R<3>' ili -C(0)0-R<3>' nesupstituisani;
R3b je R<3a>, ali nijefenil, 1-naftil, 2-naftil, 1,2,3,4-tetrahidro-l-naftil, lH-indol-3-il, 1-metil-lH-indol-3-il, l-formil-lH-indol-3-il, l-(l,l-dimetiletoksikarbonil)-lH-indol-3-il, 4-imidazolil, 1-metil-4-imidazolil, 2-tienil, 3-tienil, tiazolil, lH-indazol-3-il, 1-metil-lH-indazol-3-il, benzo[b]fur-3-il, benzo[b]tien-3-il, piridinil, hinolinil ili izohinolinil; izborno supstituisan u ugljeničnom skeletu, mono-, di- ili trisupstituisan atomima fluora, hlora ili broma ili granatim ili negranatim alkil grupama, C3_8-cikloalkil grupama, fenilalkil grupama, alkenil, alkoksi, fenil, fenilalkoksi, trifluorometil, alkoksikarbonilalkil, karboksialkil, alkoksikarbonil, karboksi, dialkilaminoalkil, dialkilaminoalkoksi, hidroksi, nitro, amino, acetilamino, propionilamino, benzoil, benzoilamino, benzoilmetilamino, metilsulfoniloksi, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, alkanoil, cijano, tetrazolil, fenil, piridinil, tiazolil, furil, trifluorometoksi, trifluorometiltio, trifluorometil sulfinil ili trifluorometilsulfonil grupama;
pri čemu pomenuti supstituenti mogu biti isti ili različiti i prethodno pomenute benzoil, benzoilamino i benzoilmetilamino grupe mogu biti dodatno supstituisane u fenil grupi atomom fluora, hlora ili broma, ili alkil, trifluorometil, amino ili acetilamino grupom;
D je O, NCN ili NS02Ci-3alkil;
AjeC,Nili CH;
m i n su nezavisno 0, 1 ili 2;
uz uslov da
ako su m i n jednaki 0, tada A nije N;
ako je m jednako 2, tada n nije 2; ili
ako je n jednako 2, tada m nije 2;
EjeN, CH iliC;
pjeO ili 1;
ako je p jednako 1, tada G, J i E zajedno formiraju A<x>ili A<y>;
A<x>je fuzionisana heterociklična grupa koja ima dva fuzionisana prstena sa 5 do 7 članova u svakom od pomenutih prstenova, gde pomenuta heterociklična grupa sadrži jedan do četiri ista ili različita heteroatoma izabrana iz grupe koju čine O, N i S; i
izborno sadrži 1 ili 2 karbonila, gde je atom ugljenika pomenutog karbonila član pomenute fuzionisane heterociklične grupe;
A<y>je heterociklična grupa od 4 do 6 članova koja sadrži jedan do tri heteroatoma izabrana iz grupe koju čine O, N i S; i
izborno sadrži 1 do 2 karbonila, gde je ugljenikov atom pomenutog karbonila član pomenute heterocikluične grupe od 4 do 6 članova;
gde su A<x>i A<y>izborno supstituisani sa Ci^alkil, Ci_4alkoksi, Cj^haloalkil, cijano, Cv7cikloalkil, fenil, halofenil, halo, furanil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, piridil, pirimidinil, piperidinil, piperazinil ili morfolino; ili
ako je p jednako 0, tako da su i G i J vezani za A, tada je A jednako C, a G, J i A zajedno formiraju spirocikličan sistem prstena, gde pomenuti prstenovi pomenutog sistema sadrže A i gde su G, J i A zajedno GJA' ili GJA";
gde
GJA' je A<x>ili A<y>;i
GJA" je Ax ili Ay;
uz uslov da
A<x>nije 1,3-diaza-fuzionisana heterociklična grupa;
i
A<y>nije 1,3-diaza-heterociklična grupa;
i uz dodatni uslov da
ako je Q jednako Q", tada je R<3>jednako R3a;i
ako je Q jednako Q\ tada
R3jeR3b; ili
R<3>je R<3a>, p je 0 i G, J i A zajedno formiraju GJA".
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska, gde je Q jednako Q' i R<3>je R3b
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde Q je Q', R3 je R<3a>i p je 0, tako da G, J i A zajedno formiraju GJA".
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde Q je Q', Q' je (S<y>)sR<3>i s je 0.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde Q je Q', Q' je (S<y>)sR<3>, Sy je Ci-3alkilen i s je 1.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde Q je Q', Q' je (S<y>)sR<3>, S<y>je Ci^alkiliden i s je 1.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde Q je Q' i Uje CH2.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde Q je Q', Q' je (S<y>)sR<3>, s je 0iUjeCH2.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde Q je Q', Q'je (S<y>)sR<3>,S<y>jeCj^alkilen, s je 1 i U je CH2.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde Q je Q', Q'je (S<y>)sR<3>, S<y>je Ci-3alkiliden, s je 1 i U je CH2.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde Q je Q' i U je NH.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde Q je Q', Q' je (S<y>)sR<3>, s je OiUjeNH.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde Q je Q', Q'je (S<y>)sR<3>, S<y>je Ci_3alkilen, s je 1 iUjeNH.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde Q je Q', Q'je (S<y>)sR<3>, Sy je Ci_3alkiliden, s je 1 i U je NH.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde Q je Q".
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde Q je Q" i Q" je NH(S<y>)sR<3.>
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde Q je Q", Q" je NH(S<y>)sR<3>i sjeO.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde Q je Q", Q" je NH(S<y>)sR<3>, Sy je Ci-3alkilen i s je 1.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde Q je Q", Q" je NH(S<y>)sR<3>, S<y>je Ci-3alkiliden i s je 1.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde Q je Q" i Q" je NHC(0)(S<y>)sR<3.>
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde Q je Q", Q" je NHC(O)(S<y>)sR<3>isje0.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde Q je Q", Q" je NHC(0)(S<y>)sR<3>, Sy je Ci_3alkilen i s je 1.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde Q je Q", Q" je NHC(0)(S<y>)sR<3>, Sy je C^alkiliden i s je 1.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde Q je Q" i Q" je NHC(0)0(S<y>)sR<3>.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde Q je Q", Q" je NHC(0)0(S<y>)sR<3>isjeO.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde Q je Q", Q" je NHC(0)0(S<y>)sR<3>, S<y>je Ci.3alkilen i s je 1.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde Q je Q", Q" je NHC(0)0(S<y>)sR<3>, S<y>je Ci-3alkiliden i sje 1.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde Q je Q" i Q" je NHC(0)NH(S<y>)sR<3.>
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde Q je Q", Q" je NHC(O)NH(S<y>)sR<3>isje0.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde Q je Q", Q" je NHC(0)NH(S<y>)sR<3>, S<y>je C,.3alkilen i sje 1.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde Q je Q", Q" je NHC(0)NH(S<y>)sR<3>, S<y>je C,.3alkiliden i s je 1.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde V je OR<4.>
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde V je OR<4>i R4 je Ci^alkil.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde V je -N(R')(R<2>).
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde
Vje-N(R')(R2) ili OR4;
R4 je H, Ci.6alkil, CMhaloalkil, (Ci.4alkilen)o-iR<4>'
R<4>je C3.7cikloalkil, fenil, adamantil, hinuklidil, azabiciklo[2.2.1]heptil, azetidinil, tetrahidrofuranil, furanil, dioksolanil, tienil, tetrahidrotienil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil. oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, piranil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, piperidinil, piperazinil, morfolino, tiomorfolino ili dioksolanil; i
R<4>je izborno supstituisan sa 1 ili 2 ista ili različita supstituenta izabrana iz grupe koju čine halo, cijano, Ci^alkil, Ci^haloalkil, Ci^alkoksi, hidroksi, amino, C3_7cikloalkil, Ci.3alkilamino, Ci.3dialkilamino, (Ci_3alkil)0-2ureido, fenil i benzil;
R<4>izborno sadrži 1 ili 2 karbonila, pri čemu je atom ugljenika pomenutog karbonila
član prstenaste strukture R<4>;
Svako R<1>i R<2>nezavisno je L<1>, pri čemu je L<1>izabran iz grupe koju čine H, Ci^alkil, - Ci-6alkilen-amino(Ci_3alkil)2, C3-7cikloalkil, fenil, adamantil, azetidinil, tetrahidrofuranil, furanil, dioksolanil, tienil, tetrahidrotienil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, piranil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil,
. triazinil, piperidinil, piperazinil, morfolino, tiomorfolino i dioksolanil; i
Svako R<1>i R<2>izborno i nezavisno su supstituisani sa 1 ili 2 ista ili različita supstituenta izabrana iz gruope koju čine halo, cijano, Ci^alkil, Cj^haloalkil, Ci^alkoksi, hidroksi, amino, C3-7cikloalkil, Ci^alkilamino, Ci^dialkilamino, (Ci.3alkil)0.2ureido, fenil i benzil;
12* *
R i R izborno i nezavisno sadrže 1 ih 2 karbonila, pri čemu je atom ugljenika
* • • 12
pomenutog karbonila član heterocikličnih grupa koje sadrže R i R ;
gde L 1 je izborno prekinut od azota za koji j* e vezan preko L 2 , gde je L 2 Ci-3alkilen; ili R i R zajednio sa azotom za koji su vezani formiraju X,
pri čemu je X azetidinil, pirolinil, pirolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, pirazolinil,
pirazolidinil, azepinil, diazepinil, piperazinil, piperidinil, morfolino ili tiomorfolino;
gde je X izborno supstituisan sa Y, gde je Y dioksolanil, Ci^alkil, Cj^alkilamino, Ci.4dialkilamino, Ci^alkoksi, C3_7cikloalkil, fenil, azetidinil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, pirolidinonil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, imidazolidinonil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, azepinil, diazepinil, piridil, pirimidinil, dihidrobenzimidazolonil, piperazinil, piperidinil, morfolino, benzotiazolil, benzizotiazolil ili tiomorfolino;
i gde su X i Y izborno prekinuti sa Z, gde je Z -NHC(0)0-, -NHC(0)NH-, NC(0)NH2, -NH-, -C].3alkilen-NHC(0)0-Ci-3alkilen-: i izborno i nezavisno supstituisani sa 1 ili 2 ista ili različita supstituenta izabrana iz grupe koju čine Ci^alkil, amino, Ci.3alkilamino, - Ci-6alkilen-amino(Ci-3alkil)2, (Ci_3alkil)o-2ureido, fenil i benzil;
X i Y izborno i nezavisno sadrže 1 ili 2 karbonila gde je atom ugljenika pomenutog
karbonila član heterocikličnih grupa koje sadrže X i Y;
Uz uslov, ako je X supstituisan sa Y i ako X i Y nisu prekinuti sa Z, tada X i Y izborno dele jedan atom ugljenika i zajedno formiraju spirocikličnu grupu.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde R<4>je H, Ci^alkil, Cj.4haloalkil ili (Ci-4alkilen)0-iR<4>; R4 je C3_7cikloalkil, fenil, adamantil, hinuklidil, azabiciklo[2.2.1]heptil, azetidinil, tetrahidrofuranil, furanil, dioksolanil, tienil, tetrahidrotienil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, piranil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, piperidinil, piperazinil, morfolino, tiomorfolino ili dioksolanil; i R<4>je izborno supstituisan sa 1 ili 2 ista ili različita supstituenta izabrana iz grupe koju čine halo, cijano, Ci^alkil, Ci^haloalkil, Ci^alkoksi, hidroksi, amino, C3-7cikloalkil, Ci.3alkilamino, Ci_3dialkilamino, (C]-3alkil)0-2ureido, fenil i benzil.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde R<4>je H, Cj^alkil, Ci-4haloalkil ili (Ci-4alkilen)o-iR<4>; R<4>je C3.7cikloalkil, fenil, adamantil, hinuklidil, azabiciklo[2.2.1]heptil, azetidinil, tetrahidrofuranil, furanil, dioksolanil, tienil, tetrahidrotienil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, piranil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, piperidinil, piperazinil, morfolino, tiomorfolino ili dioksolanil.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde R<4>je H, Ci^alkil ili (Ci. 4alkilen)o-iR4 ; R<4>je C3_7cikloalkil.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde V je -N(R')(R<2>) i
1*2 • * 1 • ■ I *
svako R i R nezavisno je L , pri čemu je L izabran iz grupe koju čine H, Ci_6alkil, - Ci.6alkilen-amino(Ci-3alkil)2, C3_7cikloalkil, fenil, azetidinil, adamantil, tetrahidrofuranil, furanil, dioksolanil, tienil, tetrahidrotienil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, piranil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, piperidinil, piperazinil, morfolino, tiomorfolino i dioksolanil; ili
R 1 l• R 2 zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju X,
gde je X azetidinil, pirolinil, pirolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, pirazolinil, pirazolidinil, azepinil, diazepinil, piperazinil, piperidinil, morfolino ili tiomorfolino;
gde je X supstituisan sa Y, pri čemu je Y dioksolanil, Ci_4alkil, CMalkoksi, C3_7cikloalkil, fenil, azetidinil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, pirolidinonil, imidazolil, imidazolinil,
imidazolidinil, imidazolidinonil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, azepinil, diazepinil, piridil, pirimidinil, dihidrobenzimidazolonil, piperazinil, piperidinil, morfolino, benzotiazolil, benzizotiazolil ili tiomorfolino;
i gde, X i Y izborno dele jedan atom ugljenika i zajedno formiraju spirocikličnu grupu.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde V je -N(R')(R<2>) i
12 1 1
Svako R i R<z>nezavisno je L , pri čemu je L izabran iz grupe koju čine H, Ci^alkil, ili
R iR zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju X,
gde je X piperidinil ili morfolino;
gde je X supstituisan sa Y, pri čemu je Y dioksolanil, Ci^alkil ili piperidinil;
i gde, X i Y izborno dele jedan atom ugljenika i zajedno formiraju spirocikličnu grupu.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde V je -N(R 1 )(R 2) i gde su svako R<1>i R<2>nezavisno L<1>, pri čemu je L<1>izabran iz grupe koju čine H, Ci^alkil.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja 12*
prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde V je -N(R )(R ) i gde
R<1>i R<2>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju X,
gde je X piperidinil ili morfolino;
gde je X supstituisan sa Y, pri čemu je Y dioksolanil, Ci^alkil ili piperidinil;
i gde, X i Y izborno dele jedan atom ugljenika i zajedno formiraju spirocikličnu grupu.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde V je -N(R')(R<2>) i gde
R i R zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju X,
gde je X piperidinil;
gde je X supstituisan sa Y, pri čemu je Y piperidinil.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde V je -N(R<]>)(R<2>) i gde 1*2
R i R zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju X,
gde je X morfolino;
gde je X supstituisan sa Y, pri čemu je Y Ci-4alkil.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde V je -N(R')(R<2>) i gde
R i R~ zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju X,
gde je X piperidinil;
gde je X supstituisan sa Y, pri čemu je Y Ci^alkil.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde V je -N(R 1 )(R 2) i gde 19 •
R i R zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju X,
gde je X piperidinil;
gde je X supstituisan sa Y, pri čemu je Y dioksolanil;
i gde, X i Y dele jedan atom ugljenika i zajedno formiraju spirocikličnu grupu.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde X i Y nisu prekinuti sa Z.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde X i Y nisu prekinuti sa Z; i X i Y dele jedan atom ugljenika i zajdno formiraju spirocikličnu grupu.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde R3 je R<3a>.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde R3 je R<3b.>
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde R3a je heterociklična grupa koja ima dva fuzionisana prstena sa 5 do 7 članova u svakom od pomenutih prstenova, a pomenuta heterociklična grupa sadrži jedan do pet istih ili različitih heteroatoma koji su izabrani iz grupe koju čine O, N i S.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde R3a je heterociklična grupa koja ima dva fuzionisana prstena sa 5 do 7 članova u svakom od pomenutih prstenova, pri čemu pomenuta heterociklična grupa sadrži jedan do pet istih ili različitih heteroatoma koji su izabrani iz grupe koju čine O, N i S i pomenuta heterociklična grupa izborno sadrži 1 ili 2 karbonila, gde je atom ugljenika pomenutog karbonila član pomenutih fuzionisanih prstenova.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde R3a je heterociklična grupa koja ima dva fuzionisana prstena sa 5 do 7 članova u svakom od pomenutih prstenova, pri čemu pomenuta heterociklična grupa sadrži jedan do pet istih ili različitih heteroatoma koji su izabrani iz grupe koju čine O, N i S i pomenuta heterociklična grupa izborno sadrži 1 ili 2 karbonila, gde je atom ugljenika pomenutog karbonila član pomenutih fuzionisanih prstenova; gde je R<3a>izborno upstituisan sa 1 do 3 ista ili različita supstituenta izabrana iz grupe koju čine benzil, fenil, -O-fenil, -0-Ci_3alkilfenil, -Ci-3alkilen-OC(0)-fenil, cijano, amino, nitro, halo, Ci.3mono-bi-tri-haloalkil, Ci_3mono-bi-tri-haloalkiloksi, Ci^alkoksi, (Ci.3alkil)i.2amin, - OR<3>', -C(0)R<3>', -C(0)0-R<3>', -0-C(0)R<3>', -N(R<3>')2, -C(0)N(R<3>')2, -N(R<3>')C(0)(R<3>')2, - N(R<3>')C(0)N(R<3>')2, -N(R<3>')C(0)OR<3>', -0-C(0)N(R<3>')2, -N(R<3>')S02R<3>', -S02N(R<3>')2i -S02R<3>'; R<3>'jeHili-Ci.6alkil.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde R3a je heterociklična grupa sa 4 do 6 članova koja sadrži jedan do tri ista ili različita heteroatoma koji su izabrani iz grupe koju čine O, N i S.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde R3a je heterociklična grupa sa 4 do 6 članova koja sadrži jedan do tri ista ili različita heteroatoma koji su izabrani iz grupe koju čine O, N i S, izborno sadrži 1 do 2 karbonila, pri čemu je atom ugljenika pomenutog karbonila član pomenute heterociklične grupe od 4 do 6 članova.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde R3a je heterociklična grupa od 4 do 6 članova koja sadrži jedan do tri ista ili različita heteroatoma koji su izabrani iz grupe koju čine O, N i S, izborno sadrži 1 do 2 karbonila, pri čemu je atom ugljenika pomenutog karbonila član pomenute heterociklične grupe od 4 do 6 članova; gde je R<3a>izborno supstituisan sa 1 do 3 ista ili različita supstituenta izabrana iz grupe koju čine benzil, fenil, -O-fenil, -O-Cijalkilfenil, -Cj.3alkilen-OC(0)-fenil, cijano, amino, nitro, halo, C]_3mono-bi-tri-haloalkil, Ci_3mono-bi-tri-haloalkiloksi, Ci^alkoksi, (Ci.3alkil)i.2amin, -OR3, - C(0)R<r>, -C(0)0-R<3>', -0-C(0)R<3>, -N(R<3>')2, -C(0)N(R<3>')2, -N(R<3>')C(0)(R<3>')2, - N(R<3>')C(0)N(R<3>')2, -N(R<3>')C(0)OR<3>', -0-C(0)N(R<3>')2, -N(R<3>')S02R<3>', -S02N(R<3>')2i -S02R<3>'; R3'jeHili -C,.6alkil.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde R3a je C3.7cikloalkil.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde R3a je C3_7cikloalkil; gde je R<3a>izborno supstituisan sa 1 do 3 ista ili različita supstituenta izabrana iz grupe koju čine benzil, fenil, -O-fenil, -0-Ci_3alkilfenil, -Ci_3alkilen-OC(0)-fenil, cijano, amino, nitro, halo, C).3mono-bi-tri-haloalkil, Ci-3mono-bi-tri-haloalkiloksi, C|_6alkoksi, (Ci_3alkil)i_2amin, -OR3 ,
-C(0)R<3>', -C(0)0-R<3>, -0-C(0)R<3>, -N(R<3>')2, -C(0)N(R<3>')2,-N(R<3>)C(0)(R<3>')2, -
N(R<3>')C(0)N(R<3>')2, -N(R<3>')C(0)OR<3>', -0-C(0)N(R<3>')2, -N(R<3>')S02R<3>', -S02N(R<3>')2i -S02R<3>'; R3'je H ili -Ci^alkil.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde R3a je karbazolil, fiuorenil, fenil, -O-fenil, -0-Ci_4alkilen-fenil ili naftil.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde R3a je karbazolil, fiuorenil, fenil, -O-fenil, -0-Ci_4alkilen-fenil ili naftil; gde je R<3a>izborno supstituisan sa 1 do 3 ista ili različita supstituenta izabrana iz grupe koju čine benzil, fenil, -O-fenil, -0-C]_3alkilfenil, -Ci_3alkilen-OC(0)-fenil, cijano, amino, nitro, halo, Ci.3mono-bi-tri-haloalkil, Ci.3mono-bi-tri-haloalkiloksi, C^alkoksi, (C,.3alkil)1.2amin, -OR<3>', -C(0)R<3>', -C(0)0-R<3>', -0-C(0)R<3>', - N(R<3>')2, -C(0)N(R<3>')2, -N(R<3>')C(0)(R<3>')2, -N(R<3>')C(0)N(R<3>')2, -N(R<3>')C(0)OR<3>', -0-C(0)N(R<3>')2, -N(R<3>')S02R<3>', -S02N(R3')2 i -S02R<3>'; R<3>'je H ili -Ci^alkil.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde R<3a>je Ci.galkii, C2.valkenil, -C(0)R<3>', -C(0)0-R<3>' ili C2.7alkinil.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde R<3a>je Ci-salkil, C2.7alkenil, -C(0)R3, -C(0)0-R3 ili C2-7alkinil; gde je R<3a>izborno supstituisan sa 1 do 3 ista ili različita supstituenta izabrana iz grupe koju čine benzil, fenil, -O-fenil, -0-C]-3alkilfenil, -Ci_3alkilen-OC(0)-fenil, cijano, amino, nitro, halo, C].3mono-bi-tri-haloalkil, Ci_3mono-bi-tri-haloalkiloksi, C,.6alkoksi, (C,.3alkil),.2amin, -OR<3>', -C(0)R<3>', -C(0)0-R<3>', -0-C(0)R<3>', - N(R<3>')2, -C(0)N(R<3>')2, -N(R<3>')C(0)(R<3>')2, -N(R<3>')C(0)N(R<3>')2, -N(R<3>')C(0)OR<3>', -O-C(0)N(R<3>')2, -N(R<3>')S02R<3>', -S02N(R<3>)2i -S02R<3>'; R<3>je H ili -C^alkil; uz uslov ako je R<3a>jednako -C(0)R<3>', -CHC(0)0-R<3>', CH(CH3)C(0)0-R<3>' ili -C(0)0-R<3>', tada su pomenuti - C(0)R<3>', -CHC(0)0-R<3>', CH(CH3)C(0)0-R<3>' ili -C(0)0-R<3>' nesupstituisani.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde R<3>je R<3a>i R<3a>je fenil, hidroksifenil, azetidinil, naftil, Ci^alkil, C2.6alkenil, C2-6alkinil, dihidrohinolinonil, hidrohinolinonil, hinolinil, dihidroizohinolinonil, hidroizohinolinonil, izohinolinil, dihidrohinazolinonil, hidrohinazolinonil, hinazolinil, dihidrohinoksalinonil, hidrohinoksalinonil, hinoksalinil, benzimidazolil, indazolil, đihidrobenzimidazolonil, hidrobenzimidazolonil, benzimidazolinil, dihidro-benztiazolonil, hidrobenztiazolonil, benztiazolil, dihidrobenzoksazolil, benzotriazolil, dihidrobenzotiofenonil, hidrobenzotiofenonil, benzotienil, dihidrobenzofuranonil, dihidroindolonil, hidroindolonil, indolil, indolizinil, izoindolil, indolinil, indazolil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, furanil, tienil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, piridil, purinil, karbazolil, pirimidinil, piperidinil, triazolopirimidinil, tctrahidropirazolopiridinil, piperazinil ili morfolino; izborno supstituisan kao stoje navedeno u prvoj varijanti prvog aspekta.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde R<3>jeR3<a>i R<3a>je fenil, naftil, indazolil, benzimidazolinil, dihidrobenzoksazolil, benzotriazolil, benzotienil, benzdioksolanil, dihidroindolonil, indolil, furanil, tienil, piridil, purinil, karbazolil, piperidinil, triazolopirimidinil, tetrahidropirazolopiridinil; izborno supstituisan kao što je navedeno u prvoj varijanti prvog aspekta.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde R<3>je R<3a>i R3a je dihidro-benztiazolonil, hidrobenztiazolonil, benztiazolil, dihidrobenzotiofenonil, hidrobenzotiofenonil, benzotienil, dihidrobenzofuranonil, hidrobenzofuranonil, dihidroindolonil, hidroindolonil, indolil, indolizinil, izoindolil, indolinil ili indazolil; izborno supstituisan kao što je navedeno u prvoj varijanti prvog aspekta.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde R<3>je R<3a>i R<3a>je dihidrobenzoksazolil, benzotriazolil, indolil, halonitrofenil, halopirimidin, halopurinil, Ci.3alkil-nitroaminopirimidin, triazolopirimidinil, piridil, indazolil, fenil ili benzdioksolanil; izborno supstituisan kao što je navedeno u prvoj varijanti prvog aspekta.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde R<3>je R<3a>i R<3a>jenaftil, fenil-O-fenil ili tienil; izborno supstituisan kao što je navedeno u prvoj varijanti prvog aspekta.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde R<3>je R<3b>.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde R<3>je R<3b>i R<3b>je lH-indol-5-il
lH-indazol-5-il 1 H-benzotriazol-5-il 1,3-dihidro-indol-2-on-5-il 3H-benzooksazol-2-on-6-il l,3-dihidro-benzoimidazol-2-on-5-il 1-metil-l,3-dihidro-benzoimidazol-2-on-6-il 3,4-dihidro-lH-hinolin-2-on-6-il 1,4-dihidro-berrzo[d][l ,3]oksazin-2-on-6-il 3,4-dihidro-l H-hinazolin-2-on-6-il 3-metil-3,4-dihidro-lH-hinazolin-2-on-6-il 4H-benzo[l,4]oksazin-3-on-7-il
gde, Ty je II, CMalkil, F, Cl, Br ili nitril.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde R<3>je R<3b>i R3b je azetidinil, Ci^alkil, Ci^alkenil, C2-6alkinil, dihidrohinolinonil, hidrohinolinonil, dihidroizohinolinonil, hidroizohinolinonil, dihidrohinazolinonil, hidrohinazolinonil, hinazolinil, dihidrohinoksalinonil, hidrohinoksalinonil, hinoksalinil, benzimidazolil, lH-indazol-5-il, dihidrobenzimidazolonil, hidrobenzimidazolonil, benzimidazolinil, dihidro-benztiazolonil, hidrobenztiazolonil, benztiazolil, dihidrobenzotiofenonil, hidrobenzotiofenonil, dihidrobenzofuranonil, hidrobenzofuranonil, benzdioksolanil, dihidrobenzoksazolil, benzotriazolil, dihidroindolonil, hidroindolonil, indolizinil, izoindolil, indolinil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, furanil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, purinil, karbazolil, pirimidinil, piperidinil, piperazinil ili morfolino; izborno supstituisan kao što je navedeno u prvoj varijanti prvog aspekta.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde R<3>je R<3b>i R<3b>je dihidrobenzimidazolonil, hidrobenzimidazolonil, benzimidazolinil, dihidro-benztiazolonil, hidrobenztiazolonil, benztiazolil, dihidrobenzotiofenonil, hidrobenzotiofenonil, dihidrobenzofuranonil, hidrobenzofuranonil, lH-indazol-5-il, benzdioksolanil, dihidrobenzoksazolil, benzotriazolil, dihidroindolonil, hidroindolonil, indolizinil, izoindolil, indolinil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, furanil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, purinil, karbazolil, pirimidinil, piperidinil, piperazinil ili morfolino; izborno supstituisan kao što je navedeno u prvoj varijanti prvog aspekta.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde R3 je R<3b>i R3b je azetidinil, Ci-ćalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, dihidrohinolinonil, hidrohinolinonil, dihidroizohinolinonil, hidroizohinolinonil, dihidrohinazolinonil, hidrohinazolinonil, hinazolinil, dihidrohinoksalinonil, hidrohinoksalinonil, hinoksalinil, benzimidazolil, lH-indazol-5-il, dihidrobenzimidazolonil, hidrobenzimidazolonil, benzimidazolinil, dihidro-benztiazolonil, hidrobenztiazolonil, benztiazolil, dihidrobenzotiofenonil, hidrobenzotiofenonil, dihidrobenzofuranonil, hidrobenzofuranonil, benzdioksolanil, dihidrobenzoksazolil, benzotriazolil, purinil, karbazolil, pirimidinil, piperidinil, piperazinil ili morfolino; izborno supstituisan kao što je navedeno u prvoj varijanti prvog aspekta.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde R3 je R3b i R3b je Ci_6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, dihidrohinolinonil, hidrohinolinonil, dihidroizohinolinonil, hidroizohinolinonil, dihidrohinazolinonil, hidrohinazolinonil, hinazolinil, dihidrohinoksalinonil, hidrohinoksalinonil, hinoksalinil, benzimidazolil, benzdioksolanil, dihidrobenzoksazolil, benzotriazolil, dihidroindolonil, hidroindolonil, lH-indazol-5-il, indolizinil, izoindolil, indolinil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, furanil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, purinil, karbazolil, pirimidinil, piperidinil, piperazinil ili morfolino; izborno supstituisan kao stoje navedeno u prvoj varijanti prvog aspekta.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde R<3>je R<3b>i R<3b>je benzdioksolanil, dihidrobenzoksazolil, benzotriazolil, purinil, karbazolil; izborno supstituisan kao što je navedeno u prvoj varijanti prvog aspekta.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde R<3>je R<3b>i R<3b>je dihidrobenzoksazolil, benzotriazolil, indolil, halonitrofenil, halopirimidinil, halopurinil,C\.3alkil-nitroaminopirimidinil, triazolopirimidinil, piridil, lH-indazol-5-il, fenil ili benzdioksolanil.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde Q je Q' i gde pomenuta jedinjenja imaju apsolutnu konfiguraciju R.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde Q je Q' i gde pomenuta jedinjenja imaju apsolutnu konfiguraciju S.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde Q je Q"i gde pomenuta jedinjenja imaju apsolutnu konfiguraciju R.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde Q je Q"i gde pomenuta jedinjenja imaju apsolutnu konfiguraciju S.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde su svako m i n jednaki 1.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde D je O.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde A je C.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde A je CH.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde A je N.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde E je N.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde E je CH.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde E je C.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde pomenuta jedinjenja pokazuju, kao što je to ovde opisano, vezivanje za CGRP sa IC50manje od 10 nM.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde pomenuta jedinjenja pokazuju kao što je to ovde opisano vezivanje za CGRP sa IC50manje od 100 nM.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde pomenuta jedinjenja pokazuju kao što je to ovde opisano vezivanje za CGRP sa IC50manje od 1000 nM.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde p je 1; a G, J i E zajedno formiraju A<x>ili A<y>.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde p je 1; i G, J i E zajedno formiraju A<x.>
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde p je 1; i G, J i E zajedno formiraju A<y>.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde A<x>je fuzionisana heterociklična grupa koja ima dva fuzionisana prstena sa 5 do 7 članova u svakom od pomenutih prstenova, pri čemu pomenuta heterociklična grupa sadrži jedan do četiri ista ili različita heteroatoma izabrana iz grupe koju čine O, N i S; i izborno sadrži 1 ili 2 karbonila, gde je atom ugljenika pomenutog karbonila član pomenute fuzionisane heterociklične grupe.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde A<x>je fuzionisana heterociklična grupa koja ima dva fuzionisana prstena sa 5 do 7 članova u svakom od pomenutih prstenova, pri čemu pomenuta heterociklična grupa sadrži jedan do četiri ista ili različita heteroatoma izabrana iz grupe koju čine O, N i S.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde A<x>je fuzionisana heterociklična grupa koja ima dva fuzionisana prstena sa 5 do 7 članova u svakom od pomenutih prstenova, pri čemu pomenuta heterociklična grupa sadrži jedan do četiri ista ili različita heteroatoma izabrana iz grupe koju čine O, N i S i gde je A<x>supstituisan sa fenil grupom.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde A<x>je ovde opisana fuzionisana heterociklična grupa.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde Ay je heterociklična grupa od 4 do 6 članova koja sadrži jedan do tri heteroatoma izabrana iz grupe koju čine O, N i S; i izborno sadrži 1 do 2 karbonila. pri čemu je atom ugljenika pomenutog karbonila član pomenute heterociklične grupe od 4 do 6 članova.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde Ay je heterociklična grupa od 4 do 6 članova koja sadrži jedan do tri heteroatoma izabrana iz grupe koju čine O, N i S.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde Ay je heterociklična grupa od 4 do 6 članova koja sadrži jedan do tri heteroatoma izabrana iz grupe koju čine O, N i S; i izborno sadrži 1 do 2 karbonila, pri čemu je atom ugljenika pomenutog karbonila član pomenute heterociklične grupe od 4 do 6 članova; i gde je A<y>supstituisan fenil grupom.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde A<y>je ovde opisana heterociklična grupa od 4 do 6 članova.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde p je 0, tako da su G i J vezani za A, tada G, J i A zajedno formiraju spirocikličan sistem prstena, pri čemu pomenuti prstenovi pomenutog sistema sadrže A i gde su G, J i A zajedno GJA' ili GJA".
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde p je 0, tako da su G i J vezani za A, tada G, J i A zajedno formiraju spirocikličan sistem prstena, pri čemu pomenuti prstenovi pomenutog sistema sadrže A i gde su G, J i A zajedno GJA'.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde p je 0, tako da su G i J vezani za A, tada G, J i A zajedno formiraju spirocikličan sistem prstena, pri čemu pomenuti prstenovi pomenutog sistema sadrže A i gde su G, J i A zajedno GJA".
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde p je 0, tako da su G i J vezani za A, tada G, J i A zajedno formiraju spirocikličan sistem prstena, pri čemu pomenuti prstenovi pomenutog sistema sadrže A i gde su G, J i A zajedno GJA', a GJA<1>je A<x.>
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde p je 0, tako da su G i J vezani za A, tada G, J i A zajedno formiraju spirocikličan sistem prstena, pri čemu pomenuti prstenovi pomenutog sistema sadrže A i gde su G, J i A zajedno GJA', a GJA'je A<y>.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde p je 0, tako da su G i J vezani za A, tada G, J i A zajedno formiraju spirocikličan sistem prstena, pri čemu pomenuti prstenovi pomenutog sistema sadrže A i gde su G, J i A zajedno GJA", a GJA" je A<x>.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde p je 0, tako da su G i J vezani za A, tada G, J i A zajedno formiraju spirocikličan sistem prstena, pri čemu pomenuti prstenovi pomenutog sistema sadrže A i gde su G, J i A zajedno GJA", a GJA" je A<y>.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde p je 0, tako da su G i J vezani za A, tada G, J i A zajedno formiraju spirocikličan sistem prstena, pri čemu pomenuti prstenovi pomenutog sistema sadrže A i gde su G, J i A zajedno heterociklična grupa koja je izabrana iz grupe koju čine imidazolinonil, imidazolidinonil, dihidrohinolinonil, dihidroizohinolinonil, dihidrohinazolinonil, dihidrohinoksalinonil, dihidrobenzoksazinil, hidrobcnzoksazinil, dihidrobenzoksazinonil, dihidrobenzimidazolonil, dihidrobenzimidazolil, dihidro-benztiazolonil, dihidrobenztiazolil, dihidrobenzotiofenonil, dihidrobenzofuranonil, dihidroindolonil, indolinil, pirazolinil, pirazolidinil, pirolinil, pirolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, piperidinil, piperazinil i morfolino; gde je pokmenuta heterociklična grupa izborno supstituisana sa Ci^alkil, Ci^alkoksi, Ci.4haloalkil, cijano, C^.vcikloalkil, fenil, halofenil, furanil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, piridil, pirimidinil, piperidinil, piperazinil ili morfolino.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde p je 0, tako da su G i J vezani za A, tada G, J i A zajedno formiraju spirocikličan sistem prstena, pri čemu pomenuti prstenovi pomenutog sistema sadrže A i gde G, J i A zajedno formiraju heterocikličnu grupu koja je izabrana iz grupe koju čine imidazolinonil, imidazolidinonil, dihidrohinolinonil, dihidroizohinolinonil, dihidrohinazolinonil, dihidrohinoksalinonil, dihidrobenzoksazinil, hidrobenzoksazinil, dihidrobenzoksazinonil, dihidrobenzimidazolonil, dihidrobenzimidazolil, dihidro-benztiazolonil, dihidrobenztiazolil, dihidrobenzotiofenonil, dihidrobenzofuranonil, dihidroindolonil, indolinil, pirazolinil, pirazolidinil, pirolinil, pirolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, piperidinil, piperazinil i morfolino; gde je pomenuta heterociklična grupa izborno supstituisana sa CMalkil, Ci-4alkoksi, Ci^haloalkil, cijano, C3-7cikloalkil, fenil, halofenil, furanil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, piridil, pirimidinil, piperidinil, piperazinil ili morfolino.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde p je 0, tako da su G i J vezani za A, tada G, J i A zajedno formiraju spirocikličan sistem prstena, pri čemu pomenuti prstenovi pomenutog sistema sadrže A i gde G, J i A zajedno formiraju heterocikličnu grupu koja je izabrana iz grupe koju čine imidazolinonil, imidazolidinonil, dihidrohinolinonil, dihidroizohinolinonil, dihidrohinazolinonil, dihidrobenzofuranonil, dihidroindolonil, indolinil, pirazolinil, pirazolidinil, pirolinil, pirolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, piperidinil, piperazinil i morfolino; gde je pomenuta heterociklična grupa izborno supstituisana sa Ci.4alkil, Ci^alkoksi, Ci^haloalkil, cijano, C3.7cikloalkil, fenil, halofenil, piperazinil ili morfolino.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde p je 0, tako da su G i J vezani za A, tada G, J i A zajedno formiraju spirocikličan sistem prstena, pri čemu pomenuti prstenovi pomenutog sistema sadrže A i gde G, J i A zajedno formiraju heterocikličnu grupu koja je izabrana iz grupe koju čine imidazolinonil, imidazolidinonil, dihidrohinolinonil, dihidroizohinolinonil, dihidrohinazolinonil, dihidrohinoksalinonil, dihidrobenzoksazinil, hidrobenzoksazinil, dihidrobenzoksazinonil, dihidrobenzimidazolonil, dihidrobenzimidazolil, dihidro-benztiazolonil, dihidrobenztiazolil, dihidrobenzotiofenonil, dihidrobenzofuranonil, dihidroindolonil, indolinil, pirazolinil, pirazolidinil, pirolinil, pirolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, piperidinil, piperazinil i morfolino.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde p je 0, tako da su G i J vezani za A, tada G, J i A zajedno formiraju spirocikličan sistem prstena, pri čemu pomenuti prstenovi pomenutog sistema sadrže A i gde G, J i A zajedno formiraju heterocikličnu grupu koja je izabrana iz grupe koju čine imidazolinonil, imidazolidinonil, dihidrohinolinonil, dihidroizohinolinonil, dihidrohinazolinonil, dihidrohinoksalinonil, dihidrobenzoksazinil, hidrobenzoksazinil i dihidrobenzoksazinonil.
Prema sledećoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska data su jedinjenja prema prvoj varijanti prvog aspekta predstavljenog pronalaska gde p je 0, tako da su G i J vezani za A, tada G, J i A zajedno formiraju spirocikličan sistem prstena, pri čemu pomenuti prstenovi pomenutog sistema sadrže A i gde G, J i A zajedno formiraju heterocikličnu grupu koja je izabrana iz grupe koju čine imidazolinonil, imidazolidinonil, dihidrohinolinonil, dihidroizohinolinonil, dihidrohinazolinonil, dihidrohinoksalinonil i dihidrobenzoksazinil.
Prema različitim varijantama drugog aspekta predstavljenog pronalaska date su farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja formule (I), kao što su ta jedinjenja ovde određena.
Prema različitim varijantama trećeg aspekta predstavljenog pronalaska dati su postupci za lečenje zapaljenja (posebno neurogenog zapaljenja), glavobolje (posebno migrene), bola, termalne povrede, cirkulatornog šoka, dijabetesa, Reynaud-ovog sindroma, periferne arterijske insuficijencije, subarahnoidnog/kranijalnog krvarenja, rasta tumora, nastupa crvenila koje je povezano sa menopauzom i drugih stanja čije se lečenje može postići preko antagonizma CGRP receptora, primenom farmaceutskih kompozicija koje sadrže jedinjenja formule (I), kao što su ta jedinjenja ovde određena.
Prema različitim varijantama četvrtog aspekta predstavljenog pronalaska date su primene jedinjenja predstavljenog pronalaska koje su izabrane iz grupe koju čine (a) imuna regulacija u mukozi creva (b) zaštitno delovanje protiv kardijačne anafilaktičke povrede (c) stimulacija ili prevencija interleukin-lb(IL-lb)-stimulacije resorpcije kostiju (d) modulacija ekspresije NK1 receptora u kičmenim neuronima i (e) zapaljenske bolesti disajnih puteva i hronična opstruktivna bolest pluća uključujući astmu. Pogledati( a)Calcitonin Receptor-Like Receptor Is Expressed on Gastrointestinal Immune Cells. Hagner, Stefanie; Knauer, Jens; Haberberger, Rainer; Goeke, Burkhard; Voigt, Karlheinz; McGregor, Gerard Patrick. Institute of Physiology, Philipps Universitv, Marburg, Germany. Digestion (2002), 66 (4), 197-203;( b)Protective effects of calcitonin gene-related peptide-mediated evodiamine on guinea-pig cardiac Rang, Wei-Qing; Du, Yan-Hua; Hu, Chang-Ping ; Ye, Feng; Tan, Gui-Shan; Deng, Han-Wu; Li, School of Pharmaceutical Sciences, Department of Pharmacologv, Central South Universitv, Xiang-Ya Road 88, Changsha, Hunan, Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology (2003), 367(3), 306-311;( c)The experimental study on the effect calcitonin gene-related peptide on bone resorption mediated by interleukin-1. Lian, Kai; Du, Jingyuan; Rao, Zhenyu; Luo, Huaican. Department of Orthopedics, Xiehe Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan, Peop. Rep. China. Journal of Medical University (2001), 21(4), 304-307,( d)Calcitonin gene-related Peptide regulates expression of neurokininl receptors by rat spinal neurons. Seybold VS, McCarson KE, PG, Groth RD, Abrahams LG. J. Neurosci. 2003 23 (5): 1816-1824. Department of Neuroscience, University of Minnesota, Minneapolis, Minnesota 55455, and Department of Pharmacologv, Toxicology, and Therapeutics, University of Kansas Medical Center, Kansas City, Kansas 66160( e)Attenuation of antigcn-induced airway hyperresponsiveness in CGRP-deficient mice. Aoki-Nagase, Tomoko; Takahide; Oh-Hashi, Yoshio; Shindo, Takayuki; Kurihara, Yukiko; Yamaguchi, Yasuhiro; Yamamoto, Hiroshi; Tomita, Tetsuji; Ohga, Eijiro; Nagai, Ryozo; Kurihara, Hiroki; Ouchi, Yasuyoshi. Department of Geriatric Medicine, Graduate School of Medicine, University of Tokyo, Tokyo, Japan. American Journal of Physiology
(2002), 283 (5.Pt. 1), L963- L970;( f)Calcitonin gene-related peptide as inflammatory mediator. Springer, Jochen; Geppetti, Pierangelo; Fischer, Axel; Groneberg, David A. Charite Campus-Virchovv, Department of Pediatric Pneumology and Immunology, Division of Allergy Research, Humboldt-University Berlin, Berlin, Germany. Pharmacology & Therapeutics (2003), 16(3), 121-130; i( g)Pharmacological targets for the inhibition of neurogenic inflammation. Helyes, Zsuzsanna; Pinter, Erika; Nemeth, Szolcsanyi, Janos. Department of Pharmacology and Pharmacotherapy, Faculty of Medicine, University of Pecs, Pecs, Hung. Current Medicinal Chemistry: Anti-Inflammatory & Anti-Allergy Agents (2003), 2(2), 191-218, pri čemu su ovde date reference za sve navedene radove.
Prema različitim varijantama petog aspekta predstavljenog pronalaska date su kombinacije jedinjenja predstavljenog pronalaska sa jednim ili više sredstava koja su izabrana iz grupe koju čine COX-2 inhibitori, NSAIDS, aspirin, acetaminofen, triptani, ergotamin i kafein za lečenje migrene.
Prema šestom aspektu predstavljenog pronalaska dati suin vivone-terminalni postupci za identifikaciju anti-migrenskih jedinjenja.
Prema prvoj varijanti šestog aspekta predstavljenog pronalaska dat jein vivone-terminalni postupak za identifikaciju anti-migrenskih jedinjenja, koji obuhvata primenu agonista CGRP-receptora na sisara u količini koja može da indukuje povećanje protoka krvi, a zatim primenu test jedinjenja u količini koja može da poništi pomenuto CGRP-indukovano povećanje protoka krvi, pri čemu je pomenuti sisar transgeni sisar sa humanizovanim RAMPI koji ima Trp74 ili sisar koji endogeno eksprimira RAMPI koji ima Trp74.
Prema sledećoj varijanti šestog aspekta predstavljenog pronalaska dat jein vivone-terminalni postupak za identifikaciju anti-migrenskih jedinjenja koji obuhvata primenu na sisara test jedinjenja pre primene agonista CGRP-receptora, pri čemu se pomenuti agonist CGRP-receptora primenjuje u količini koja može da indukuje povećanje protoka krvi, gde se pomenuto test jedinjenje primenjuje u količini koja može da suprimira pomenuto CGRP-indukovano povećanje protoka krvi, gde je sisar transgeni sisar sa humanizovanim RAMPI koji ima Trp74 ili sisar koji endogeno eksprimira RAMPI koji ima Trp74.
Prema sledećoj varijanti šestog aspekta predstavljenog pronalaska dat jein vivone-terminalni postupak za identifikaciju anti-migrenskih jedinjenja koji obuhvata primenu na sisara agonista CGRP-receptora u količini koja može da indukuje povećanje prečnika periferne arterije, a zatim primenu test jedinjenja u količini koja može da poništi pomenuto CGRP-indukovano povećanje prečnika periferne arterije, pri čemu je pomenuti sisar transgeni sisar sa humanizovanim RAMPI koji ima Trp74 ili sisar koji endogeno eksprimira RAMPI koji ima Trp74.
Prema sledećoj varijanti šestog aspekta predstavljenog pronalaska dat jein vivone-terminalni postupak za identifikaciju anti-migrenskih jedinjenja koji obuhvata primenu na sisara test jedinjenja pre primene agonista CGRP-receptora, pri čemu se pomenuti agonist CGRP-receptora primenjuje u količini koja može da indukuje povećanje prečnika periferne arterije, gde se pomenuto test jedinjenje primenjuje u količini koja može da suprimira pomenuto CGRP-indukovano povećanje prečnika periferne arterije, gde je pomenuti sisar transgeni sisar sa humanizovanim RAMPI koji ima Trp74 ili sisar koji endogeno eksprimira RAMPI koji imaTrp74.
Prema sledećim varijantama šestog aspekta predstavljenog pronalaska dati suin vivone-terminalni postupci za identifikaciju anti-migrenskih jedinjenja kao što su ovde opisana, pri čemu je pomenuti protok krvi facijalni protok krvi.
Prema sledećim varijantama šestog aspekta predstavljenog pronalaska dati suin vivone-terminalni postupci za identifikaciju anti-migrenskih jedinjenja kao što su ovde opisana, pri čemu, pomenuti sisar, koji endogeno eksprimira RAMPI koji ima Trp74, je ne-humani primat.
Prema sledećim varijantama šestog aspekta predstavljenog pronalaska dati suin vivone-terminalni postupci za identifikaciju anti-migrenskih jedinjenja kao što su ovde opisana, pri čemu, pomenuti sisar, koji endogeno eksprimira RAMPI koji ima Trp74, je čovek.
Prema sledećim varijantama šestog aspekta predstavljenog pronalaska dati suin vivone-terminalni postupci za identifikaciju anti-migrenskih jedinjenja kao što su ovde opisana, pri čemu, pomenuti sisar, koji endogeno eksprimira RAMPI koji ima Trp74, je ne-humani primat, a pomenuti ne-humani primat je marmozet.
Prema sledećim varijantama šestog aspekta predstavljenog pronalaska dati suin vivone-terminalni postupci za identifikaciju anti-migrenskih jedinjenja kao što su ovde opisana, pri čemu, pomenuta anti-migrenska jedinjenja su antagonisti CGRP-receptora.
Druge varijante predstavljenog pronalaska mogu da obuhvataju pogodnu kombinaciju dve ili više varijante i/ili aspekata koji su ovde opisani.
Sledeće varijante predstavljenog pronalaska mogu da sadrže pogodnu podgrupu varijante i/ili aspketa koji su ovde opisani.
Sledeće varijante i aspekti pronalaska biće jasni na osnovu opisa koji je dat u daljem tekstu.
Kratak opis slika
Slika 1. Schild analiza.
Odgovor na dozu CGRP stimulisane proizvodnje cAMP u odsustvu (ispunjeni kvadrati) i prisustvu (svi ostali) rastućih koncentracija (sa leva na desno) antagonista CGRP Primer 2. U prilogu je dat Schild grafikon logaritma odnosa doze minus 1 (Y-osa) prema logaritmu koncentracije antagonista Primer 2 (X-osa): Nagib = 0.94,Kb= 0.16 nM.
Slika 2. Direktna procena facijalnog protoka krvi kao zamena za intrakranijalnu arterijsku dilataciju kod pacova.
Intravenozna primena i.v. haCGRP indukuje slična procentualna povećanja (100-120% od osnovne linije) prečnika srednje meningealne arterije kod pacova i facijalnog protoka krvi kod pacova (levi i desni prugasti stub, redom). Pretretman peptidnim antagonistom CGRP (8-37) proizvodi 50% inhibiciju naknadne i.v. primene za oba merenja (ispunjeni stubovi). Prečnik intrakranijalne arterije i facijalni protok krvi mereni su istovremeno kod svih životinja (n = 5 pacova). Rezultati su predstavljeni kao srednja vrednost ± standardna greška<*>p < 0.05,<**>p < 0.01 u odnosu na sam odgovarajući haCGRP.
Slika 3. Doza-Odgovor za haCGRP kod merenja facijalnog protoka krvi laser Doppler-om kod ne-humanog primata.
Primena haCGRP indukuje od doze zavisno povećanje facijalnog protoka krvi koji je meren laser-Doppler-om kod ne-humanih primata (npr., običan marmozct). Životinje (n= 6) su primale rastuće doze haCGRP u intervalima od 30 minuta. Rezultati su predstavljeni najvećom % promenom od osnovne linije ± standardna greška, pri čemu je svaka životinja služila kao svoja kontrola.
Slika 4. Inhibicija CGRP-indukovanih promena u facijalnom protoku krvi kod ne-humanog primata.
Novi antagonist CGRP - Primer 2 (ispunjeni stubovi) koji je primenjcn pre haCGRP (prugasti stub), na način koji je zavistan od doze, inhibira CGRP-indukovano povećanje facijalnog protoka krvi koji je meren laser-Doppler-om. Nosač (prazan stub) bio je bez dejstva. Rezultati su predstavljeni kao srednja vrednost ± standardna greška (n = broj primata po grupi).<*>p < 0.05 u poređenju sa samim CGRP.
Slika 5. Dejstvo antagonista CGRP na krvni pritisak ne-humanog primata.
Za razliku od dozno-zavisne inhibicije facijalnog protoka krvi kod primata (pogledati Sliku 4.), Primer 2 ima neznatno dejstvo na krvni pritisak (paralelna ispitivanja kod odvojenih životinja, n=6). Životinje su primale ponovljene doze Primera 2 u intervalima od 20 minuta. Rezultati krvnog pritiska predstavljeni su kao srednja vrednost ± standardna greška u toku od 20-minutnog perioda merenja pomoću ručne manžete.
Detaljan opis pronalaska
Opis pronalaska ovde bi trebalo tumačiti shodno zakonima i principima hemijske veze. Na primer, može biti neophodno uklanjanje atoma vodonika u cilju prilagođavanja supstituenta na bilo kom datom položaju.
Kao što je ovde korišćen, "heterocikličan" ili "heterociklična grupa" obuhvata ciklične grupe koje sadrže jedan ili više heteroatoma, (npr., O, N ili S), pri čemu pomenute heterociklične grupe obuhvataju one koje su aromatične i one koje to nisu, tj., „aliciklične", osim ukoliko nije drugačije naznačeno.
Kao što je ovde korišćen, termin "fuzionisani biciklični sistem", kada opisuje na primer 5.6-fuzionisani biciklični sistem koji sadrži 1 do 4 atoma azota, on obuhvata aromatične i aliciklične sisteme, npr. indolizin, indol, izoindol, 3H-indol, indolin, indazol ili benzimidazol.
Ako je supstituent naveden generičkim nazivom, tada sve vrste tog roda sadrže taj aspekt pronalaska. Na primer, supstituent sa generičkim nazivom "pirolonil" (radikal "pirolona", pirol koji ima karbonil) obuhvata pirol-2-onile, gde se karbonil nalazi pored azota i pirol-3-onile gde karbonil i azot imaju između sebe metilen.
Slično, predstavljeni pronalazak obuhvata slučajeve gde supstituent može biti vezan na bilo kojoj i svim pogodnim tačkama vezivanja na pomenutom supstituentu, osim ukoliko nije drugačije naznačeno.
Međutim, takođe je jasno da su jedinjenja obuhvaćena predstavljenim pronalaskom ona jedinjenja koja su hemijski stabilna, tj., heteroaliciklični supstituenti predstavljenog pronalaska ne bi trebalo da budu vezani na takav način da heteroatom u pomenutom heteroalicikličnom supstituentu bude u alfa položaju u odnosu na tačku vezivanja, pri čemu je tačka vezivanja takođe heteroatom.
Varijanta ili aspekt koji zavisi od druge varijante ili aspekta, opisaće samo promenljive koje imaju vrednosti ili uslove koji se razlikuju od varijante ili aspekta od kojih ona zavisi. Ako se, na primer, zavisna varijanta odnosi samo na R , tada bi promenjive i uslovi koji nisu povezani sa R<2>trebalo da prikazuju promenljive i uslove varijante od koje ona zavisi.
Ako je promenljiva kvantitativno određena sa vrednošću nula, tada veza koja vezuje pomenutu promenljivu ne bi treblo da bude prikazana.
Kao što je ovde korišćen, "alkilen" označava dvovalentni alkan, tj., alkan koji ima dva atoma vodonika uklonjena iz pomenutog alkana (pomenuti vodonik uklonjen sa dva različita atoma ugljenika, kada pomenuti alkan sadrži više od jednog atoma ugljenika). npr., - CH2CH2CH2-.
Kao što je ovde korišćen, "alkiliden" označava alkan koji ima dva atoma vodonika uklonjena sa jednog atoma ugljenika u pomenutom alkanu, npr.,
Potrebno je razumeti da su naizmenične oznake dvogube veze u šestočlanom prstenu 5,6-člane fuzionisane strukture prikazane u formuli (I) relativne i predstavljaju delokalizovane orbitalne elektrone pomenutog prstena.
Kao što je ovde korišćen, "aril" ili "ar-" obuhvata fenil ili naftil.
Kao što je ovde korišćen, "heterocikličan" ili "heterociklo" obuhvata kako heteroaril tako i heteroaliciklične grupe.
Kao što je ovde korišćen,"halo" ili "halogen" obuhvata fluoro, hloro, bromo i jodo, a dalje označava da jedan ili više istih ili različitih halogena može biti supstituisan na odgovarajućoj grupi.
Osim ukoliko nije naznačeno drugačije, aciklični ugljovodonici kao što su alkil, alkoksi, alkenil i alkinil mogu biti granati ili pravolančani.
Potrebno je razumeti da predstavljeni pronalazak može da obuhvata bilo koji i sve moguće stereoizomere, geometrijske izomere, diastereoizomere, enantiomere, anomere i optičke izomere, osim ukoliko u opisu nije naznačeno drugačije.
Kao što je ovde korišćen, "Trp74", označava da je 74-ti ostatak u RAMPI triptofan (Mallee et al.JBiol Chem 2002, 277,14294-8), čija je referenca ovde navedena.
Kao što je ovde korišćeno, „anti-migrensko jedinjenje" obuhvata svako jedinjenje, peptid ili peptidni fragment (modifikovan ili nemodifikovan) koje može da oslabi ili poništi vazodilataciju posredovanu CGRP-receptorom, (npr., antagonisti CGRP-receptora).
Kao što je ovde korišćeno, „test jedinjenje" obuhvata svako jedinjenje, peptid ili peptidni fragment (modifikovan ili nemodifikovan) koje se testira da bi se utvrdilo da li to jedinjenje može da oslabi ili poništi vazodilataciju posredovanu CGRP-receptorom, (npr., navodni antagonisti CGRP-receptora).
Kao što je ovde korišćen, „agonist CGRP-receptora" obuhvata svako jedinjenje, peptid ili peptidni fragment (modifikovan ili nemodifikovan) koje može da indukuje vazodilataciju posredovanu CGRP-receptorom, posebno preko aCGRP ili PCGRP; drugih članova kalcitonin familije, kao što su npr. adrenomedulin; N-terminalni fragmenti CGRP, npr. CGRP(1-12) CGRP(1-15) i CGRP(l-22); verzije CGRP sa C-terminalnim amidom (NH2) npr., CGRP(l-8+NH2), CGRP(1-13+NH2) ili CGRP(1-14+NH2); i neprirodni analozi CGRP npr., [Ala<1>y/(CH2NH)Cys<2>]hCGRP koji sadrži pseudopeptidnu vezu između Ala<1>i Cys<2>. Pogledati Maggi CA, Rovero P, Giuliani S, Evangelista S, Regoli D, Meli A. Biological activity of N-terminal fragments of calcitonin gene-related peptide. Eur J Pharmacol. 1990 Apr 10; 179(1-2): 217-9; Qing X, Wimalawansa SJ, Keith IM. Specific N-terminal CGRP fragments mitigate chronic hypoxic pulmonary hypertension in rats. Regul Pept. 2003 .lan 31; 110(2): 93-9; i Dennis T, Fournier A, St Pierre S, Quirion R. Structure-activity profile of calcitonin gene-related peptide in peripheral and brain tissues. Evidence for receptor multiplicitv. J Pharmacol Exp Ther. 1989 Nov; 251(2): 718-25, čije su reference ovde navedene.
Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti u obliku farmaceutski prihvatljivih soli. Takve soli mogu da obuhvataju adicione soli sa neorganskim kiselinama kao što je, na primer, hlorovodonična kiselina i sumporna kiselina, kao i sa organskim kiselinama kao što su, na primer, sirćetna kiselina, limunska kiselina, metansulfonska kiselina, toluensulfonska kiselina, vinska kiselina i maleinska kiselina. Osim toga, u slučaju da jedinjenja ovog pronalaska sadrže kiselu grupu, kisela grupa može da bude u obliku soli alkalnih metala kao što su, na primer, kalijumova so i natrijumova so; soli zemnoalkalnih metala kao što su, na primer, magnezijumova so i kalcijumova so; kao i soli sa organskim bazama kao što je trietilamonijum so i argininska so. U slučaju sublingvalne formulacije, saharinska so ili so maleat mogu biti od posebne koristi. Jedinjenja predstavljenog pronalaska mogu biti hidratisana ili ne-hidratisana.
Jedinjenja ovog pronalaska mogu se primenjivati u takvim oblicima oralne doze kao što su tablete, kapsule (od kojih svaka obuhvata formulacije sa produženim oslobađanjem ili formulacije sa oslobađanjem koje je vremenski usklađeno), pilule, praškovi, granule, eliksiri, tinkture, suspenzije, sirupi i emulzije. Jedinjenja ovog pronalaska takođe se mogu primenjivati intravenozno, intraperitonealno, subkutano ili intramuskularno, pri čemu se kod svakog od ovih načina koriste oblici doze koji su dobro poznati osobama kvalifikovanim u oblasti farmaceutske tehnike. Jedinjenja se mogu primenjivati sama, ali će se generalno primenjivati sa farmaceutskim nosačem koji je izabran na osnovu izabranog načina primene i standardne farmaceutske prakse. Jedinjenja ovog pronalaska takođe se mogu primenjivati u intranazalnom obliku lokalnom primenom pogodnih intranazalnih nosača, ili transdermalnim načinom, primenom transdermalih kožnih flastera. Kada se jedinjenja ovog pronalaska primenjuju transdermalno, doziranje će biti kontinuirano u toku režima doziranja.
Dok je doza od 0.01 mg/kg do 30 mg/kg predviđena za jedinjenja predstavljenog pronalaska, doza i režim doziranja, kao i vremenski raspored doziranja jedinjenja predstavljenog pronalaska, moraju biti u svakom pojedinačnom slučaju pažljivo podešeni, primenom objektivnog profesionalnog mišljenja i uzimajući u obzir starost, telesnu težinu i stanje primaoca, način primene, kao i prirodu i stepen stanja bolesti. U skladu sa pouzdanom kliničkom praksom, poželjno je ovde data jedinjenja primenjivati na nivou koncentracije koji će proizvesti efikasna korisna dejstva bez izazivanja bilo kakvih štetnih ili neprijatnih sporednih dej stava.
Sinteza
Jedinjenja predstavljenog pronalaska se mogu sintetisati prema opštim šemama koje su date u daljem tekstu. Promenljive date u donjoj šemi određene su u skladu sa opisom jedinjenja gornje formule, osim ukoliko nije drugačije naznačeno. Jedinjenja predstavljenog pronalaska mogu biti pripremljena prema Semi 1 ili Semi 2. Takođe je moguće koristiti varijacije navedenih šema da bi se pripremila jedinjenja predstavljenih pronalazaka, pri čemu su pomenute varijacije poznate tehnički kvalifikovanim osobama.
Sinteza opisana u Šemi 1 počinje od jedinjenja Formule II, koje je aminokiselina sa zaštićenim amino krajem. Uobičajene amino zaštitne grupe (PG) obuhvataju BOC, CBZ i FMOC, a njihovo dodavanje i uklanjanje su dobro poznati u ovoj oblasti. Karboksilna grupa jedinjenja Formule II spojena je sa ammom formule HNR'R<2>primenom standardnih reagenasa za spajanje peptida, da bi se formirao amid Formule III. Amino zaštitna grupa je uklonjena čime se dobija jedinjenje Formule IV. Ovo jedinjenje se zatim spaja sa aminom Formule V (pogledati u daljem tekstu) u reakciji sa mešanom ureom ili izosternom ureom, formirajući na taj način jedinjenje Formule I. Formiranje mešane uree pogodno se izvodi primenom fozgena, disukcinimidil karbonata, karbonil diimidazola ili drugih ekvivalenata. Formiranje izostera uree, kao što su cijanoguanidini i sulfonilguanidini, poznato je u literaturi.
Sinteza koja je opisana u Šemi 2 počinje od jedinjenja Formule V, koje je aminokiselina sa zaštićenim karboksilatnim krajem. Zaštita je generalno metilestar, ali mogu se koristiti i druge zaštitne grupe kao što su etil, t-butil i benzilestri. Jedinjenje Formule V spojeno je sa aminom Formule VIII (pogledati u daljem tekstu) u reakciji sa mešanom ureom ili izosterom uree, kao u prethodnom tekstu, da bi se stvorilo jedinjenje Formule VI. Jedinjenje Formule VI prevedeno je ujedinjenje slobodne kiseline Formule VII, koje je zatim spojeno sa aminom Formule HNR'R<2>da bi se stvorilo jedinjenje Formule I.
Sinteza opisana u Šemi 3 počinje od jedinjenja Formule VII iz Šeme 2. Jedinjenje Formule V spojeno je sa alkoholom, R<4->OH. Takve reakcije za formiranje estara dobro su poznate u tehnici i mogu se izvesti, na primer, sa karbodiimidnim sredstvima za spajanje kao što je N,N-dicikloheksilkarbodiimid. Pored toga, često je korisno, posebno za estre sekundarnih i tercijarnih alkohola, da sadrže aditive koji ubrzavaju acilacije, kao što je 4-dimetilaminopiridin.
Priprema HNR 1 R 2 i amina Formule VIII
Amini Formule VIII i FTNR'r2 amini su komercijalno dostupni, pripremljeni primenom postupaka iz literature ili postupaka koji su ovde opisani.
Priprema aminokiselina Formule II i Formule V
Aminokiseline Formule II i Formule V mogu biti komercijalno dostupne ili pripremljene kao stoje opisano u Semi 4.
Sinteza opisana u Šemi 4 počinje od aldehida Formule IX, koji reaguje sa glicin fosfonatom Formule X u Wadsworth-Emmons-ovoj reakciji. Jedinjenje Formule X je deprotonovano primenom baze kao stoje diazabicikloundecen ili tetrametilguanidin, ili druge organske ili neorganske baze koje su dobro poznate u tehnici. Dvoguba veza dobijenog jedinjenja Formule XI redukovana je da bi se dobila jedinjenja Formule XII. Redukcija se može izvesti da bi se dobio racemat ili primenom stereoselektivnog katalizatora da bi se dobio svaki enantiomer Formule XII. Takve redukcije mogu da budu rezultat prenosa vodonika od davaoca vodonika kao što su mravlja kiselina ili cikloheksadien, ili hidrogenizacijom primenom gasovitog vodonika. u oba slučaja u prisustvu pogodnog katalizatora. Jedinjenja Formule II pripremljena su kiselom ili baznom hidrolizom estra. Jedinjenja Formule V su pripremljena uklanjanjem zaštitne grupe (PG) primenom postupaka koji su dobro poznati u tehnici.
Drugi aminokiselinski derivati Formule XII mogu se pripremiti kao što je prikazano u Šemi 5.
U cilju primene prema Šemi 5, jedinjenja Formule XIV su nukleofilna jedinjenja kao što su amini ili alkoholi koji mogu da učestvuju u Michael reakciji sa jedinjenjem Formule XIII kao što je prikazano.
Druga jedinjenja Formule I mogu biti pripremljena prema Šemi 6 ili Šemi 7. Takođe može biti moguće koristiti varijacije pomenitih šema za pripremu jedinjenja predstavljenih pronalazaka, pri čemu su pomenute varijacije poznate tehnički kvalifikovanim osobama.
Sinteza opisana u Šemi 6 počinje od komercijalno dostupnih ili sintetisanih aldehida. Dvo-ugljenična homologacija i redukcija dvogube veze dobro su poznati u literaturi i daju jedinjenja Formule XV. Neka jedinjenja Formule XV takođe su komercijalno dostupna, a druga se mogu pripremiti drugim postupcima koji su dobro poznati u tehnici. Jedinjenja Formule XVI i XVII su poznata u literaturi kao supstrati i proizvodi Evans-ove hiralne asimetrične sinteze. Hidroliza daje jedinjenja Formule XVIII. Kao i sa jedinjenjima Formule
v• ... 12
VII u Semi 2, ove karbonske kiseline mogu da reaguju sa aminima formule R R NH da bi se dobila jedinjenja Formule XIX primenom dobro poznatih protokola spajanja amida. Hidroliza estra daje jedinjenja Formule XX, koja se zatim mogu spojiti sa jedinjenjima Formule VIII da bi sc dobila jedinjenja Formule I.
Šema 7 takođe počinje od komercijalno dostupnih ili sintetisanih aldehida. Oni reaguju sa dimetil sukcinatom u prisustvu baza da bi se dobila jedinjenja Formule XXI. Dvoguba veza jedinjenja Formule XXI je redukovana da bi se dobila jedinjenja Formule XXII. Redukcija se može izvesti da bi se dobio ili racemat, ili primenom stereoselektivnog katalizatora da bi se dobio svaki enantiomer Formule XXII. Takve redukcije mogu da nastanu kao posledica transfer hidrogenizacije od donora vodonika, kao što je mravlja kiselina ili cikloheksadien, ili hidrogenizacije primenom gasovitog vodonika, u oba slučaja u prisustvu pogodnog katalizatora. Spajanje amida sa aminima Formule VIII dovodi do formiranja jedinjenja Formule XXIII primenom dobro poznatih protokola sinteze amida. Hidroliza metilestra dovodi do formiranja jedinjenja Formule XXIV, koji se dalje spajaju sa različitim aminima ili alkoholima da bi se dobili amidi Formule I i estri Formule I, redom.
Jedinjenja Formule I takođe se mogu pripremiti prema Semi 8.
Sinteza opisana u Šemi 8 počinje od komercijalno dostupnog benzilestraN-terc-butiloksikarbonil-L-asparaginove kiseline. Različito zaštićeni derivati asparaginove kiseline takođe se mogu koristiti za pogodniju sintezu. Beta karboksilna grupa je spojena sa aminima Formule VIII primenom standardnih protokola spajanja peptida. Alfa-karboksilna zaštitna grupa jedinjenja Formule XXV je uklonjena hidrogenolizom čime se dobijaju jedinjenja Formule XXVI. Ova jedinjenja se dalje spajaju sa aminima formule HNR R~ da bi se dobila jedinjenja Formule XXVII. Amino zaštitna grupa je uklonjena tretmanom sa jakim kiselinama kao što je trifluorosirćetna kiselina ili hlorovodonik u organskim rastvaračima. Dobijena jedinjenja Formule XXVIII zatim reaguju sa različitim elektrofilnim reagensima da bi se dobila jedinjenja Formule I. Na primer, ta jedinjenja mogu da se spoje sa halo-aromatičnim jedinjenjima primenom poznatih postupaka koji obuhvataju zagrevanje na različitim temperaturama ili katalizom sa prelaznim metalima kao što su paladijum ili bakar, bilo u stehiometrijskim količinama ili kao katalizatori. Ta jedinjenja takođe mogu da reaguju sa različitim aldehidima ili ketonima pod uslovima reduktivne alkilacije, što je dobro dobro opisano u tehnici. Ta jedinjenja takođe mogu da reaguju sa izocijanatima, acil hloridima ili karbamoil hloridima da bi se dobili derivati uree, amida ili karbamata, redom. Jasno je daje moguće menjati redosled prethodno opisanih modifikacija u zavisnosti od izbora zaštitnih grupa i redosleda njihovog uklanjanja.
Jedinjenja Formule I takođe se mogu pripremiti prema Šemi 9.
Sinteza opisana u Šemi 9 počinje od imina Formule XXIX, koji je pripremljen kondenzacijom etil glioksalata i amina formule R<3->NH2. Ova jedinjenja su reagovala sa 2-ferc-butoksi-2-oksoetilcink hloridom da bi se dobila jedinjenja Formule XXX. Tretman sa jakim kiselinama uklanja/erc-butilestar zaštitnu grupu da bi se dobile slobodne kiseline Formule XXXI koje su spojene sa aminima Formule VIII da bi se dobila jedinjenja Formule XXXII. Etilestar je hidrolizovan sa metal hidroksidnom soli ili vodenim rastvorom baze da bi se dobile slobodne alfa-kiseline Formule XXXIII. Ove kiseline se zatim spajaju sa aminima formule FFNR'R2 da bi se dobila jedinjenja formule I.
Ureidoamidni intermedijeri i Primeri
Uopšteno. 'H- i<13>C-NMR spektri praćeni su na Bruker 500 ili 300 MHz instrumentu i hemijska pomeranja su beležena u ppm (5) u odnosu na tetrametilsilan (5 = 0.0). Sva isparavanja su izvedena pod sniženim pritiskom. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, LC/MS analize su izvedene na Shimadzu instrumentu primenom YMC C18 kolone (3 x 50 mm) korišćenjem 2 min. linearnog gradijenta od 0% do 100% rastvarača B u A, u trajanju od 3 minuta. Za LC/MS i za Shimadzu preparativni HPLC sistem, rastvarač A bio je: 10% metanol/90% voda/0.1% trifluorosirćetna kiselina, a rastvarač B bio je 90% metanol/10% voda/0.1%) trifluorosirćetna kiselina sa UV detektorom podešenim na 220 nm.
1 -Benzil-2' ,3' -dihidro-2' -oksospiro- [piperidin-4,4' (1 'H)-hinazolin
Polifosforna kiselina (113 g) zagrevana je do 100-110°C i mešana, dok je istovremeno dodavan 1-benzil-piperidin-4-on (9.27 ml, 50 mmol). Neposredno nakon toga, dodavana je fenil urea (9.55 g, 70. mmol) u delovima koji su dovoljno mali da bi se izbeglo prekomerno stvaranje pene. Smeša je zagrevana preko noći na 150-160°C. Voda (200 mL) je zatim lagano dodavana u smešu koja je bila ostavljena da se ohladi do 100-110°C (na nižim temperaturama smeša postaje previše viskozna čime je otežano njeno mešanje). Dobijeni rastvor je neutralizovan sa 10N NaOH do oko pH 8 i zatim ekstrahovan hloroformom. Organska faza je sušena preko magnezijumsulfata i zatim koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen "flash" hromatografijom na koloni silikagela (6:4 etilacetat/heksani) da bi se dobio željeni proizvod (9.0 g, 58%). Mas spek.: 308.25 (MH)<+>.
2' ,3' -Dihidro-2 '-oksospiro- [piperidin-4,4' (1' H)-hinazolin
U rastvor l-benzil-2\3'-dihidro-2'-oksospiro-[piperidin-4,4Xl'H)-hinazolina (1.00 g) u degaziranom metanolu (50 ml) i 6N hlorovodoničnoj kiselini (2.0 ml) dodat je 10% paladizovani ugalj (150 mg). Smeša je preko noći mućkana na Parr uređaju pod atmosferom vodonika na 60 psi. LC/MS je pokazao nepotpunu reakciju. Dodato je još 10% paladizovanog uglja (200 mg) i smeša je mućkana još 2 dana. Nakon toga, sav početni materijal je bio potrošen. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan da bi se dobilo 531 mg željenog jedinjenja (64%). Mas spek.: 218.12 (MH)<+>.
te/'c-butilestar 4-amino-4-cijano-piperidin-l -karbonske kiseline
U dobro mešani rastvor ferc-butilestra 4-okso-piperidin-l-karbonske kiseline (9.0 g, 45.3 mmol) u metanolu dodat je amonijum hlorid (2.66 g, 49.8 mmol) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana 1 čas. Dodat je natrijumcijanid (2.44 g, 49. mmol) i mešanje je nastavljeno još 16 časova. Reakciona smeša je ugašena sa 5% vodenim rastvorom natrijumhidrogenkarbonata (50 mL), razblažena vodom i rotacionim isparavanjem je uklonjen metanol. Cijanoamin je ekstrahovan primenom metilenhlorida (3x 100 mL), sušen preko natrijumsulfata, a rastvarači su isparavam da bi se dobilo željeno jedinjenje u obliku ulja u prinosu od 91%. 'H-NMR (300 MHz, CDC13): 8 3.95-3.90 (m, 1 H), 3.80-3.71 (m, 1 H), 3.42-3.06 (m, 2 H), 2.04-1.94 (m. 1 H), 1.71-1.50 (m, 3 H). Mas spek.: 226 (MH)+.
2-fenil-l ,3,8-triaza-spiro [4.5]dec-l-en-4-on, hidrohlorid
U rastvor to'obutilestra 4-amino-4-cijano-piperidin-l -karbonske kiseline (1.0 g, 4.44 mmol) u metilenhloridu (30 mL) dodat je trietilamin (1.24 mL, 8.88 mol), a zatim i benzoilhlorid (936 mg, 6.66 mmol). Posle 30 minuta, dodat je 4-(dimetilamino)piridin (40 mg, 0.33 mmol) i mešanje je nastavljeno još 12 časova. Reakciona smeša je zatim ugašena natrijumhidroksidom (10 mL), razblažena etilacetatom (100 mL) i razdvojena. Organski sloj je postepeno ispiran IM natrij umhidroksidom (40 mL), vodenim rastvorom natrijumhidrogenkarbonata (50 mL) i rastvorom soli (50 mL), a zatim sušen preko natrijumsulfata. Željeni proizvod, kiseli estar dobijen je u prinosu od 90% i to kristalizacijom uz primenu 30%> etilacetata u heksanu kao rastvarača.
U rastvorferc-butilestra 4-benzoilamino-4-cijano-piperidin-l-karbonske kiseline (1.3 g, 4 mmol) u etanolu (10 mL) dodat je 6M natrijumhidroksid (1.5 mL), a zatim 30%> vodonik-peroksid. Reakciona smeša je zatim refluksovana 3 časa. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom (30 mL) i uklonjen je etanol. Ostatak je razblažen etilacetatom (100 mL). Organska faza je isprana rastvorom soli (30 mL) i sušena preko natrijumsulfata. Željeni proizvod,/erc-butilestar 4-okso-2-fenil-l,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-l-en-8-karbonske kiseline, dobijen je u prinosu od 80% i to kristalizacijom iz 30% etilacetata u heksanu. terc-Butilestar je zatim rastvoren u metilenhloridu (5 mL) i dodat je zasićeni rastvor hlorovodonika u dioksanu (25 mL). Posle 2 časa, uklonjen je rastvarač da bi se dobio 2-fenil-l,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-l-en-on, hidrohlorid kao beli prašak u prinosu od 95%>. 'H-NMR (500 MHz, CD3OD): 5 8.23-8.21 (m, 2 H), 7.96-7.92 (m, 1 H), 7.79-7.76 (m, 2 H), 3.68-3.64 (m, 3 H), 3.31-3.30 (m, 1 H), 2.47-2.44 (m, 4 H). Mas spek.: 230 (MH)<+>.
/erc-butilestar 5-formil-indazol-l-karbonske kiseline
Rastvor di-/erc-butildikarbonata (388 mg, 1.78 mmol) u metilenhloridu (2 mL) na sobnoj temperaturi je ukapavan u rastvor karbaldehida (273 mg, 1.87 mmol), 4-dimetilaminopiridina (114 mg, 0.94 mmol) i trietilamina (0.26 mL, 1.87 mmol) u metilenhloridu (10 mL). Dobijeni svetio žuti rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 16 časova. Rastvarači su uklonjeniin vacuoi ostatak je podvrgnut „flash" hromatografiji na silikagelu (25 g) i uz primenu etilacetata/heksana (1:1) koji sadrže 1% trietilamina kao eluentom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braonkasto žuta tečnost (414 mg, 90%).
'H-NMR (CDC13, 500 MHz) 8 10.08 (s, IH), 8.38 (s, IH), 8.34 (s, IH), 8.25 (d, J = 8.5 Hz, IH), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, IH), 1.71 (s, 9H).<13>CNMR (CDC13, 125 MHz) 8 191.8, 149.0, 142.5, 140.6, 133.0, 128.3,126.4, 125.8, 115.3, 85.7, 27.8.
terc-butilestar 5-(2-benziloksikarbonilamino-2-metoksikarbonil-vinil)-indazol-l-karbonske kiseline
Rastvor7V-(benziloksikarbonil)-a-fosfonoglicin trimetilestra (5.50 g, 16.6 mmol) i tetrametilguanidina (1.99 mL, 15.9 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (50 mL) mešan je 20 minuta na -78°C. Ovoj smeši je lagano, pomoću šprica dodavan rastvor to-c-butilestra 5-formil-indazol-1-karbonske kiseline (3.72 g, 15.1 mmol) u tetrahidrofuranu (25 mL) u trajanju od 10 minuta. Reakciona smeša je 4 časa mešana na -78°C i zatim je ostavljena preko noći da se zagreva do sobne temperature. Rastvarač je isparavan i dobijeni ostatak je podvrgnut „flash" hromato grafiji na koloni silikagela (1:2 etilacetat/heksan) čime se dobij a jedinjenje iz naslova kao bela pena (5.77 g, 85%). 'H-NMR (CDC13, 500 MHz) 5 8.09 (d, J = 9.0 Hz, IH), 8.08 (s, IH), 7.84 (s, IH), 7.67 (d, J = 9.0 Hz, IH), 7.47 (s, IH), 7.30 (br s, 5H), 6.43 (br s, IH), 5.09 (s, 211), 3.84 (s, 3H), 1.72 (s, 9H). Mas spek.: 452 (MH)<+>.
terc-butilestar (±)-5-(2-amino-2-metoksikarbonil-etil)-indazol-1 -karbonske kiseline
Smešaferc-butilestra 5-(2-benziloksikarbonilamino-2-metoksikarbonil-vinil)-indazol-1-karbonske kiseline (524 mg, 1.16 mmol) i 10%> paladijuma na uglju (60 mg) u metanolu (20 mL) mućkana je 4.5 časa pod 50 psi gasovitog vodonika primenom Parr hidrogenatora. Reakciona smeša je ispražnjena i prečišćena azotom. Reakciona smeša je zatim filtrirana kroz čep od celita i čep je ispran sa nekoliko delova metanola. Metanolski filtrat je isparavan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (351 mg, 95%). 'H-NMR (CDC13, 500 MHz) 8 8.12-8.10 (m, 2H), 7.55 (br s, IH), 7.37 (dd, J = 8.9, 1.5 Hz, IH), 3.77-3.75 (m, IH), 3.70 (s, 3H), 3.19 (dd, J= 13.7, 5.5 Hz, IH), 2.99 (dd, J = 13.7, 8.0 Hz, IH), 1.72 (s, 9H). Mas spek.: 320 (MH)<+>.
/erobutilestar (±)-5-(2-metoksikarbonil-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2//-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil]-amino} -ctil)-indazol-1 -karbonske kiseline
Rastvor/e/r-butilestra 5-(2-amino-2-metoksikarbonil-etil)-indazol-l -karbonske kiseline (307 mg, 0.96 mmol), A^A<f->disukcinimidilkarbonata (246 mg, 0.961 mmol) iN, N-diizopropiletilamina (0.67 mL, 3.84 mmol) u metilenhloridu mešan je 30 minuta na sobnoj temperaturi. Dodat jc 3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-lH-hinazolin-2-on (238 mg, 1.03 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 časova. Rastvarač je isparavan i ostatak je podvrgnut „flash" hromatografiji primenom metilenhlorida/metanola/trietilamina (93:5:2) kao eluenta, čime se dobija proizvod (259 mg, 47%). 1 H-NMR (CDC13, 300 MHz) 5 8.13-8.10 (m, 2H), 7.48 (br s, IH), 7.31 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, IH), 7.16 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.05 (d, J = 7.0 Hz, IH), 6.94 (t, J = 7.7 Hz, IH), 6.82 (s, IH), 6.66 (d, J = 8.0 Hz, IH), 4.98 (d, J = 7.7 Hz, IH), 4.87-4.81 (m, IH), 4.58-4.49 (m, IH), 4.26 (s, 2H), 4.05-3.97 (m, 2H), 3.74-3.67 (m, 4H), 3.29-3.23 (m, 2H), 2.93-2.84 (m, 2H), 1.76-1.62 (m, IH), 1.70 (s, 9H), 1.48-1.42 (m, IH). Mas spek.: 577 (MH)<+>.
2-trimetilsilanil-etansulfonil hlorid
Sulfuril hlorid (43 ml, 539 mmol) je 3 minuta dodavan u bistar rastvor trifenilfosfina (129 g, 490 mmol) u metilenhloridu (200 mL) na 0°C u posudi sa tri grlića i sa okruglim dnom, koja je sušena na plamenu. Posle 5 minuta mešanja na 0°C, kupatilo sa ledom i vodom je uklonjeno i u delovima je dodavan natrijum 2-trimetilsililetansulfonat (50 g, 245 mmol) u trajanju od 10 minuta. Dobijena bela suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 16 časova, zatim je filtrirana kroz čep od celita. Filtrat je koncentrovan do oko 50 mL i dodati su etilacetat/heksani (1:3, 1000 mL) i celit (40 g). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta i filtrirana kroz čep od celita. Rastvarači su uklonjeniin vacuoi ostatkom je napunjena prethodno ovlažena kolona silikagela (300 mL), uz primenu 1:3 etilacetata/heksana kao eluenta. Rastvarači su uklonjeni i dobijeno je jedinjenje iz naslova kao svetio žutomrka tečnost (41.9g, 85%). Ako se ne koristi odmah, krajnji proizvod bi trebalo čuvati pod azotom u zamrzivaču ili frižideru da bi se razlaganje svelo na najmanju moguću meru.<!>H-NMR (DCC13, 500 MHz) 8 3.61-3.57 (m, 2H), 1.32-1.27 (m, 2H), 0.10 (s, 9H).
etilestar l-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-l//-indol-5-karbonske kiseline
Rastvor etilestra l/f-indol-5-karbonske kiseline (10.3 lg, 58.8 mmol) u dimetilformamidu (50 mL) ukapavan je na 0°C u smešu natrijumhidrida (1.83g, 76.4 mmol) u dimetilformamidu (150 mL). Dobijena smeša je 30 minuta mešana na 0°C, a zatim je u prethodnu smešu lagano na 0°C dodavan rastvor 2-trimetilsilanil-etansulfonil hlorida (17.7 g, 2 mmol) u dimetilformamidu. Posle 2 časa, dodat je zasićeni vodeni rastvor amonijumhlorida (200 mL) i smeša je ekstrahovana etilacetatom (300 mL). Posle razdvajanja, vodeni sloj je ekstrahovan etilacetatom (2 x mL). Spojeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom (3 x 150 mL) i sušeni preko anhidrovanog natrijumsulfata. Rastvarači su uklonjeniin vacuoi ostatak je podvrgnut „flash" liromatografiji na silikagelu primenom 1:1.5 metilenhlorida/heksana kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (15.8 g, 79%). 'H-NMR (CDCI3, 500 MHz) 8 8.36 (d, J = 1.5 Hz, IH), 8.03 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, IH), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.50 (d, J = 3.5 Hz, IH), 6.75 (d, J = 3.5 Hz, IH), 3.94 (s, 3H), 3.21-3.18 (m, 2H), 0.84-0.80 (m, 2H), -0.06 (s, 9H).<13>C-NMR (CDC13, 125 MHz) 8 167.3, 137.7, 130.3, 128.3, 125.9, 125.5, 124.0, 112.8, 108.3, 52.2, 51.2, 10.1, -2.1. Mas. spek. 354.12 (MH)+.
Slično pripremljen:
eilestar 1 -(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-17/-indazol-5-karbonske kiseline 1 H-NMR (CDCI3, 500 MHz) 5 8.51 (s, IH), 8.34 (s, IH), 8.21 (dd, J = 8.9, 1.5 Hz, IH), 8.12 (d, J = 9.2 Hz, IH), 3.96 (s, 3H), 3.42-3.39 (m, 2H), 0.86-0.82 (m, 2H), -0.02 (s, 9H).<13>C-NMR (CDCI3, 125 MHz) 8 166.4, 143.1, 141.2, 130.1, 126.5, 125.0, 124.2, 112.9, 52.5, 51.3, 9.8, -2.1. Mas. spek. 355.13 (MH)<+.>
[l-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-l//-indol-5-il]-melanol
Rastvor diizobutilaluminijum hidrida (82.9 mL, IM u toluenu, 82.9 mmol) na 0°C je lagano dodavan u rastvor etilestra l(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-l//-indol-5-karbonske kiseline (8.8 lg, 25.9 mmol) u toluenu (200mL). Zatim je 45 minuta mešan na 0°C, reakcija je ugašena dodavanjem metanola (26 mL), pulverizovanog natrijumsulfat dekahidrata (194 g) i celita (26 mL). Smeša je zagrejana do sobne temperature za 1 čas i filtrirana kroz čep od celita. Rastvarači su uklonjeni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao veoma viskozna tečnost, koja hlađenjem prelazi u čvrsto stanje. Bela čvrsta supstanca (8.08 g, 100% prinos). 1 H-NMR (CDCI3, 500 MHz) 8 7.87 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.62 (s, IH), 7.44 (d, J = 3.7 Hz, IH), 7.35 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, IH), 6.66 (d, J = 3.7 Hz, IH), 4.79 (s, 2H), 3.18-3.14 (m, 2H), 1.73 (s, IH), 0.85-0.82 (m, 2H), -0.06 (s, 9H). Mas. spek. 312.14 (MH)<+>.
[1 -(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1 /7-indazoI-5-il]-metanol
Rastvor etilestra l-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-l//-indazol-5-karbonske kiseline (azeotropno sušen toluenom (2x), 5.77g, 16.9 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL) na 0°C je dodat u smešu litijum borohidrida (3.68 g, 169 mmol) u tetrahidrofuranu (100 mL). Smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana 14 časova. Zatim je hlađena do 0°C i dodat je litijum borohidrid (3.5 g). Smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana 14 časova. Zatim je ponovo hlađena i lagano je dodavan zasićeni vodeni rastvor amonijumhlorida (25 mL). Dobijena bela suspenzija je filtrirana kroz čep od celita, rastvarači su uklonjeni i ostatak je podvrgnut „flash" hromatografiji primenom etilacetata/heksana (1:1.5) sa 1% trietilaminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (3.8g, 78%). 'H-NMR (CD3OD, 500 MHz) 5 8.41 (s, IH), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.85 (s, IH), 7.61 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, IH), 4.76 (s, 2H), 3.49-3.46 (m, 2H), 0.76-0.72 (m, 2H), -0.03 (s, 9H);<l3>C-NMR (CD3OD, 125 MHz) 5 141.2, 140.9, 138.3, 129.2, 125.8, 119.6, 112.7, 63.8, 50.8, 9.9, -3.2. Mas. spek. 313.12 (MH)+.
1-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-l/f-indol-5-karbaldehid
Rastvor [l-(24rimetilsilanil-etansulfonil)-lJr7-indol-5-il]-metariola (2.1 g, 6.74 mmol) u metilenhloridu (30 mL) na 0°C je dodat u smešu aktivnog mangan dioksida (22 g, azeotropno osušen toluenom (2x)) i metilenhlorida (70 mL) u posudi od 500 mL sa okruglim dnom. Reakciona smeša je 30 minuta mešana na 0°C i filtrirana kroz čep od celita. Rastvarači su uklonjeniin vacuoda bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (1.8 g, 80%). 1 H-NMR (CDC13, 500 MHz) 5 10.06 (s, IH), 8.15 (s. IH), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.87 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, IH), 7.54 (d, J = 3.4 Hz, IH), 6.80 (d, J = 3.6 Hz, IH), 3.24-3.20 (m, 2H), 0.86-0.82 (m, 2H), -0.06 (s, 9H).<13>C-NMR (CDC13, 125 MHz) 8 191.9, 138.5, 132.3, 130.7, 128.8, 125.3, 125.1, 1134.6, 108.4, 51.4, 10.2, -2.1. Mas. spek. 310.12 (MH)<+>.
Slično pripremljen:
1-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1//-indazol-5-karbaldehid
Mas. spek. 311.10 (MH)+.
metilestar 2-benziloksikarbonilamino-3-[l -(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-l//-indol-5-il]-akrilne kiseline
1,1,3,3-Tetrametilguanidin (0.68 mL, 5.43 mmol) na sobnoj temperaturi je dodat u rastvor N-(benziloksikarbonil)-a-fosfonoglicin trimetilestra (1.88g, 5.69 mmol) u tetrahidrofuranu (40 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta i hlađena do - 78°C, a zatim je lagano dodavan rastvor l-(2-(trimetilsilanin-etansulfonil)-l//-indol-5-karbaldehida (1.6g, 5.17 mmol) u tetrahidrofuranu (15 mL). Dobijena reakciona smeša je 2 časa mešana na -78°C i zatim zagrejana do sobne temperature za 3 časa. Rastvarači su uklonjeniin vacuoi ostatak je podvrgnut „flash" hromatografiji na silikagelu primenom metilenhlorida/heksana (1:1.5) sa trietilaminom kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao 92:8 Z/E smeša (što je određeno ugradnjom CO2CH3za Z izomer na 3.79 ppm, i E izomer na 3.65 ppm). Za Z izomer: 'H-NMR (CD3CN, 500 MHz) 5 7.96 (s, IH), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.56 (d, J = 3.7 Hz, IH), 7.51 (s, IH), 7.43-7.35 (m, 5H), 7.67 (d, J = 3.7 Hz, IH), 5.16 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.42-3.38 (m, 2H), 0.87-0.83 (m, 2H), -0.04 (s, 9H). Mas. spek. 515.20 (MH)<+>.
Slično pripremljen:
metilestar 2-benziloksikarbonilamino-3-[l-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-l//-indazol-5-il]-akrilne kiseline „Flash" hromatografijom na silikagelu uz primenu metilenhlorida koji sadrži 1% trietilamina kao eluenta, dobij eno je jedinjenje iz naslova kao 95:5 Z/E smeša (što je određeno preko ugradnje -CH=C(C02Me)(NHCBz) (3.72g, 92%). Za Z izomer: 'H-NMR (CD3CN, 500 MHz) 5 8.39 (s, IH), 8.12 (s, IH), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, IH), 7.84 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, IH), 7.51 (s, IH), 7.43-7.35 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.51-3.47 (m, 2H), 0.83-0.79 (m. 2H), -0.02 (s, 9H). Mas. spek. 516.18 (MH)<+>. metilestar (±)-2-amino-3-[l-(24rimetilsilanil-etansulfonil)-l//-indol-5-il]-propionske kiseline
U posudu od 500 mL sa okruglim dnom koja je sušena na plamenu dodat je metilestar 2-benziloksikarbonilamino-3-[l-(24rimetilsilanil-etansulfonil)-ljt/-indol-5-il]-akrilne kiseline (2.24 g, 4.36 mmol), metanol (100 mL) i 10% paladijum na uglju (0.52 g). Smeša je degazirana i prečišćena vodonikom pet puta. Čuvana je na sobnoj temperaturi 1 čas i filtrirana kroz čep od celita. Rastvarači su uklonjeni i ostatak je podvrgnut „flash" hromatografiji primenom etilacetata/heksana (1:1 i 2:1) koji sadrži 1% trietilamina da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojna viskozna tečnost (1.27 g, 76%), koja hlađenjem prelazi u čvrsto stanje. 'H-NMR (CD3CN, 500 MHz) 5 7.82 (d, J = 8.2 Hz, IH), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, IH), 6.72 (d, J = 3.7 Hz, IH), 3.70 (dd, J = 7.3, 6.1 Hz, IH), 3.65 (s, 3H), 3.38-3.34 (m, 2H), 3.08 (dd, J = 13.4, 5.8 Hz, IH), 2.95 (dd, J = 13.4, 7.3 Hz, IH), 0.82-0.79 (m, 2H), -0.05 (s, 9H).<13>C-NMR (CDC13, 125 MHz) 8 176.0, 134.4, 133.4, 131.1, 127.9, 126.4, 122.4, 113.1, 107.7, 56.6, 51.7, 50.8, 41.3, 10.1, -2.7. Mas. spek. 383.16 (MH)<+>.
Slično pripremljen:
metilestar (±)-2-amino-3-[l-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-l//-indazol-5-il]-propionske kiseline 1 H-NMR (CD3CN, 500 MHz) 5 8.34 (s, IH), 7.98 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.69 (s, IH), 7.46 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, IH), 3.71 (dd, J = 7.3, 5.8 Hz, IH), 3.65 (s, 3H), 3.48-3.44 (m, 2H), 3.12 (dd, J = 13.7, 5.8 Hz, IH), 2.97 (dd, J = 13.7, 7.6 Hz, IH), 0.83-0.79 (m, 2H), -0.02 (s, 9H).<13>C-NMR (CDCI3, 125 MHz) 6 175.9, 141.1, 140.5, 134.6, 131.5, 126.0, 122.2, 112.7, 56.4, 51.8, 51.1,40.9, 9.8, -2.6. Mas. spek. 384.15 (MH)<+>. metilestar (i?)-2-benziloksikarbonilamino-3-[l-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-l//-indazol-5-il]-propionske kiseline
U komori sa unutrašnjim rukavicama, koja je bila podvrgnuta 3 ciklusa prečišćavanja vakuumom/azotom, AIRFREE<®>(Schlenk) reakciona posuda povezana sa šipkastom mešalicom napunjena je (-)-l ,2-bis((2R,5R)-2,5-dietilfosfolano)benzol(ciklooktadien)rodijum (I) trifluorometilsulfonatom (123 mg, 0.17 mmol, 5 mol%), posuda je zatvorena gumenim zapušačem i izvađena iz komore. Metilestar 2-benziloksikarbonilamino-3-[l-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-l#-indazol-5-il]-akrilne kiseline (1.75 g, 3.40 mmol) odmeren je u drugu AIRFREE<®>(Schlenk) reakcionu posudu koja ima šipkastu mcšalicu i zatvorena gumenim zatvaračem. Posle 3 ciklusa prečišćavanja vakuumom/azotom, prethodno jedinjenje je rastvoreno u smeši anhidrovanog metanola (75 mL) i anhidrovanog metilenhlorida (15 mL). Oba rastvarača su redukovana pre dodavanja i to prskanjem azotom najmanje 1 čas. Pošto je u rastvoru, smeša je ponovo podvrgnuta prečišćavanju kroz 3 ciklusa. Rastvor dehidroamino kiseline pomoću kanile je uveden u AIRFREE<®>(Schlenk) reakcionu posudu koja sadrži katalizator. Reakciona smeša je podvrgnuta prečišćavanu kroz 5 ciklusa, a zatim je posuda otvorena prema 1 atmosferi vodonika (balon). Posle 16 časova, reakciona smeša jc prečišćena sa 3 ciklusa prečišćavanja vakuumom/azotom. Rastvarač je isparavan i ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni (gradijent 1:4 etilacetat/heksani do 1:2 etilacetat/heksani) da bi se dobilo 1.5 g (85%) jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca sa enantiomernim viškom od 98.4%o, kao što je određeno pomoću HPLC analize primenom Chirocel OD kolone sa 80% heksana/20% etanola kao eluenta (vreme zadržavanja: 13.9 minuta za jedinjenje iz naslova i 2 minuta za S-enantiomer). 'H-NMR (CDC13, 500 MHz) 5 8.17 (s, IH), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, IH), 7.47 (s, IH), 7.35-7.25 (m, 6H), 5.29-5.24 (m, IH), 5.08 (dd, 19.0, 12.1 Hz, 2H), 4.73-4.67 (m, IH), 3.73 (s, 3H), 3.38-3.32 (m, 2H), 3.29 (dd, J = 14.2, 5.6 Hz, IH), 3.19 (dd, J = 13.9, 5.6 Hz, IH), 0.91-0.85 (m, 2H), -0.02 (s, 9H). Mas. spek.: 518 (MH)<+>.
metilestar (i?)-2-amino-3-[ 1 -(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1 i/-indazol-5-il]-propionske kiseline
Smeša metilestra (i?)-2-benziloksikarbonilamino-3-[l -(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-l//-indazol-5-il]-propionske kiseline (1.24 g, 2.40 mmol) i 10% paladijuma na uglju (124 mg) u metanolu (50 mL) mešana je 2 časa pod 50 psi vodonika primenom Parr hidrogenatora. Reakciona smeša je prečišćena sa 3 ciklusa prečišćavanja vakuumom/azotom. Reakciona smeša je zatim filtrirana kroz čep od celita i čep je ispran sa nekoliko delova metanola. Metanolski filtrat je isparavan da bi se dobilo 879 mg (96%) jedinjenja iz naslova kao lepljiva guma. 'H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 8.21 (s, IH), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, IH), 7.59 (s, IH), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, IH). 3.72 (s, 3H), 3.38-3.32 (m, 2H), 3.21 (dd, J = 13.9, 5.1 Hz, IH), 2.98 (dd, J = 13.9, 7.9 Hz, IH), 0.91-0.85 (m, 2H), -0.02 (s, 9H). Mas. spek.: 384 (MH)<+>.
7-metil-2-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-2//-indazol-5-karbaldehid
U suspenziju 7-metilindazol 5-aldehida (3.0 g, 18.7 mmol) u metilenhloridu (150 mL) dodat je trietilamin (7.83 mL, 56.2 mL, 3 ekviv.), a zatim je ukapavanjem dodavan čist 2-trimetilsilanil-etansulfonil hlorid (5.60 g, 28.1 mmol, 1.5 ekviv.). Smeša postepeno postaje homogena i ostavljena je da se meša na sobnoj temperaturi 16 časova. Rastvor je koncentrovan do minimalne količine mctilenhlorida i zatim podvrgnut „flash" hromatografiji na koloni silikagela (1:4 etilacetat/heksani) da bi se dobilo 4.7 g (77%) proizvoda kao bledo žuta čvrsta supstanca. 'H-NMR (CDC13, 300 MHz) 5 9.98 (s, IH), 8.77 (s, IH), 8.09 (s, IH), 7.64 (s, IH), 3.64-3.58 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 0.88-0.82 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).
metilestar 2-benziloksikarbonilamino-3-[7-metil-2-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-2i/-indazol-5-il]-akrilne kiseline
U rastvor trimetilestra (4.93 g, 14.9 mmol, 1.1 ekviv.) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (75 mL) dodat je tetrametilguanidin (1.78 mL, 1.05 ekviv.). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom 5 minuta i zatim je hlađena do -78°C. Posle mešanja od 15 minuta na -78°C, dodat je rastvor 7-metil-2-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-2//-indazol-5-karbaldehida u tetrahidrofuranu (25 mL). Reakciona smeša je ostavljena da se lagano preko noći zagreva do sobne temperature. Iako reakcija nije bila završena, rastvarač je isparavan. Dobijeni ostatak je rastvoren u etilacetatu i ispran sumpornom kiselinom. Organski sloj je odvojen, sušen preko magnezijumsulfata, filtriran i isparavan. „Flash" hromatografijom na koloni (1:4 etilacetat/heksani) dobijeno je 2.66 g (37 %) proizvoda kao bela staklena pena. 1 H-NMR (CDC13, 300 MHz) § 8.48 (s, IH), 7.62 (s, IH), 7.38-7.25 (m, 7H), 6.48 (bs, IH), 5.10 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.58-3.52 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 0.89-0.83 (m, 2H), 0.02 (s, 9H). Mas. spek.: 530 (MH)+. metilestar (i?)-2-benziloksikarbonilamino-3-[7-metil-2-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-2i/- indazol-5-ilJ-propionske kiseline U komori sa unutrašnjim rukavicama, koja je bila podvrgnuta 3 ciklusa prečišćavanja vakuumom/azotom, AIRFREE<®>(Schlenk) reakciona posuda sa šipkastom mešalicom napunjena je (-)-l,2-bis((2R,5R)-2,5-dietilfosfolano)benzol(ciklooktadien)rodijum (I) trifluorometilsulfonatom (259 mg, 0.36 mmol, 9 mol-%), zatvorena gumenim zatvaračem i izvađena iz komore. Metilestar 2-bcnziloksikarbonilamino-3-[7-metil-2-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-2i/-indazol-5-il]-akrilne kiseline (2.03 g, 3.83 mmol) odmeren je u drugu AIRFREE<®>(Schlenk) reakcionu posudu sa šipkastom mešalicom i posuda je zatvorena gumenim zatvaračem. Posle 3 ciklusa prečišćavanja vakuumom/azotom, prethodno jedinjenje je rastvoreno u anhidrovanom metanolu (80 mL, redukovan pre dodavanja prskanjem azotom najmanje 1 čas). Pošto je u rastvoru, ponovo je podvrgnuto 3 ciklusa prečišćavanja vakuumom/azotom. Rastvor dehidroamino kiseline je pomoću kanile prebačen u AIRFREE® (Schlenk) reakcionu posudu koja sadrži katalizator. Reakciona smeša je prečišćena sa 5 ciklusa prečišćavanja vakuumom/azotom, a zatim je posuda otvorena prema balonu sa vodonikom (1 atmosfera). Posle 2.5 časa, reakciona smeša je prečišćena sa 3 ciklusa prečišćavanja vakuumom/azotom. Rastvarač je isparavan i ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni (gradijent 1:4 etilacetat/heksani do 1:2 etilacetat/heksani) da bi se dobilo 1.4 g (68%; enantiomerni višak = 99. 2%) jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca. 'H-NMR (CDC13, 300 MHz) 8 8.43 (s, IH), 7.34 (s, 5H), 7.19 (s, IH), 6.87 (s, IH), 5.24 (d, J = 8.1 Hz, IH), 5.08 (dd, J = 18.3, 12.1 Hz, 2H), 4.67 (dd, J = 13.9, 6.2 Hz, IH), 3.73 (s, 3H), 3.57-3.51 (m, 2H), 3.16 (dd, J = 14.0, 5.9 Hz, IH). 3.06 (dd, J = 13.9, 6.6 Hz, IH), 2.55 (s, 3H), 0.89-0.83 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).<I3>C-NMR (CDC13, 75 MHz) 5 172.0, 155.7, 151.7, 136.2, 132.2, 129.8, 129.5, 128.6, 128.4, 128.2, 125.1. 121.1, 118.1, 67.1, 54.7, 52.5, 51.1, 38.6, 17.1, 9.7, -2.0. Mas. spek.: 532 (MH)<+>. metilestar (i?)-2-amino-3-[7-metil-2-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-2/7-indazol-5-il]-propionske kiseline
Metilestar 2-benziloksikarbonilamino-3-[7-metil-2-(24rimetilsilanil-etansulfonil)-2//- indazol-5-il]-propionske kiseline (1.35 g, 2.54 mmol) i 10% paladijum na uglju (135 mg) u metanolu (40 mL) mešani su 3.0 časa pod 55 psi vodonika primenom Parr uređaja. Reakciona smeša je prečišćena sa 3 ciklusa prečišćavanja vakuumom/azotom. Reakciona smeša je zatim filtrirana kroz čep od celita i čep je ispran sa nekoliko delova metanola. Metanolski filtrat je isparavan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.01 g, kvantitativni prinos) kao lepljiva guma. 'H-NMR (CDC13, 300 MHz) 5 8.45 (s, IH), 7.29 (s, IH), 6.97 (s, IH), 3.79-3.73 (m, IH), 3.73 (s, 3H), 3.56-3.50 (m, 2H), 5.12 (dd, J = 13.5, 5.12 Hz, IH), 4.85 (dd, 13.5, 8.1 Hz, IH), 2.58 (s, 3H), 0.87-0.81 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).<13>C-NMR (CDC13, 75 MHz) 5 175.5, 151.8, 133.7, 129.9, 129.4, 125.0, 121.3, 117.9, 55.5, 52.1, 51.1, 41.4, 17.1, 9.8, -2.1. Mas. spek.: 398 (MH)<+>.
metilestar (i?)-3-[7-metil-2-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-2//-indazol-5-il]-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2//-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline
Smeša metilestra 2-amino-3-[7-metil-2-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-2i/-indazol-5-il]-propionske kiseline (500 mg, 1.26 mmol), TV^A^-diizopropiletilamina (0.66 mL, 3.77 mmol) i disukcinimidilkarbonata (322 mg, 1.26 mmol) 30 minuta je mešana u metilenhloridu (20 mL) na sobnoj temperaturi. Zatim je dodat 3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-l//-hinazolin-2-on (444 mg, 1.35 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Rastvarač je isparavan i ostatak je podvrgnut "flash" hromatograflji na koloni (1:4 aceton/etilacetat) da bi se dobilo 490 mg (60 % prinos) jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca. 'H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 8.47 (s, IH), 7.23 (s, IH), 7.19-7.14 (m, IH), 7.04 (d, J = 7.3 Hz, IH), 6.97-6.93 (m, 2H), 6.77 (s, IH), 6.65 (d, 7.7 Hz, IH), 4.99 (d, J = 7.3 Hz, IH), 4.81 (dd, J = 13.5, 6.2 Hz, IH), 4.58-4.46 (m, IH), 4.27 (s, 2H), 4.10-3.98 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.57-3.51 (m, 2H), 3.14-3.11 (m, 2H), 2.95-2.83 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.77-1.65 (m, 4H), 0.92-0.84 (m, 2H), -0.01 (s, 9H). Mas. spek.: 655 (MII)<+>.
Slično pripremljen:
metilestar (±)-2- {[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -karbonil ]-amino} -3-[l-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-lH-indol-5-il]-propionske kiseline 'H-NMR (CD3OD, 500 MHz) 8 7.85 (d, .1 = 8.2 Hz, IH), 7.55 (s, IH), 7.51 (d, J = 3.7 Hz, IH), 7.27 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, IH), 7.16 (t, J = 7.6 Hz, IH), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, IH), 6.95 (t, J = 7.6 Hz, IH), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, IH), 6.73 (d, J = 3.7 Hz, IH), 4.44-4.38 (m, IH), 4.26 (s, 2H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.34-3.29 (m, 4H), 3.13 (dd, J = 13.5, 9.4 Hz, IH), 2.89-2.79 (m, 2H), 1.76-1.70 (m, IH), 1.63-1.59 (m, 3H), 0.76-0.72 (m, 2H), -0.07 (s, 9H); Mas. spek.: 640.40 (MH)<+>. metilestar (i?)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2i7-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-3-[1 -(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-l//-indazol-5-il]-propionske kiseline
Rastvor metilestra (i?)-2-amino-3-[l-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-l//-indazol-5-il]-propionske kiseline (764 mg, 1.99 mmol), diizopropiletilamina (1.10 mL, 5.97 mmol) i disukcinimidilkarbonata (509 mg, 1.99 mmol) u metilenhloridu (20 mL) mešan je 40 minuta na sobnoj temperaturi. Zatim je dodat 3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-lH-hinazolin-2-on (70% čist, 703 mg, 2.13 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se mesa preko noći na sobnoj temperaturi. Rastvarač je isparavanin vacuoi ostatak je podvrgnut „flash" hromatografiji na koloni (1:4 aceton/etilacetat) da bi se dobilo 1.15 g (90 %>) jedinjenja iz naslova. 'H-NMR (CDC13, 300 MHz) 5 8.21 (s, IH), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.53 (s, IH), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.16 (t, J = 7.8 Hz, III), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, IH), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, IH), 6.76 (s, IH), 6.65 (d, J = 7.9 Hz, IH), 5.01 (d, J = 7.6 Hz, IH), 4.84 (dd, J = 13.1. 6.0 Hz, IH), 4.56-4.49 (m, IH), 4.28 (s, 2H), 4.13-3.98 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.39-3.35 (m, 2H), 3.28 (dd, J = 14.0, 6.1 Hz, IH), 3.24 (dd, J - 13.7, 5.8 Hz, IH), 2.94-2.87 (m, 2H), 1.75-1.67 (m, 4H), 0.91-0.87 (m, 2H), -0.02 (s, 9H). Mas. spek.: 641 (MH)<+>.
Slično pripremljen: metilestar (±)-2-{[4-(2-okso-2,3-dihidro-benzimidazol-l-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-3-[ 1 -(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1 //-indol-5-il]-propionske kiseline
'H-NMR (CD3CN, 500 MHz) 5 9.78 (s, IH), 7.86 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.56 (s, IH), 7.49 (d, J = 3.7 Hz, IH), 7.28 (dd, J - 8.5, 1.5 Hz, IH), 7.10-7.08 (m, IH), 7.05-7.03 (m, IH), 6.99-6.97 (m, 2H), 6.70 (d, J = 3.7 Hz, IH), 5.91 (d, J = 7.9 Hz, IH), 4.66 (q, J = 8.2 Hz, IH), 4.45-4.39 (m, IH), 4.14 (br s, IH), 3.68 (s, 3H), 3.36-3.32 (m, 2H), 3.27 (dd, J = 14.0, 5.5 Hz, IH), 3.18 (dd, J = 13.7, 8.5 Hz, IH), 2.90-2.84 (m, 2H), 2.55 (br s, IH), 2.36-2.21 (m, 2H), 1.74-1.70 (m, 2H), 0.82-0.78 (m, 2H), -0.09 (s, 9H). Mas. spek. 626.26 (MH)<+.>
metilestar (±)-2- {[4-(2-okso~2,3 -dihidro-benzimidazol-1 -il)-piperidin-1 -karbonil] -amino } -3 -
[l-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-lj7-indazol-5-il]-propionske kiseline
'H-NMR (CD3CN, 500 MHz) 8 9.61 (br s, IH), 8.35 (s, IH), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.74 (s, IH), 7.51 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, IH), 7.10-7.06 (m, IH), 7.05-7.02 (m, IH), 7.00-6.97 (m, 2H), 5.90 (d, J = 7.9 Hz, IH), 4.67-4.62 (m, IH), 4.42-4.36 (m, IH), 4.13-4.07 (br s, IH), 3.68 (s, 311), 3.45-3.42 (m, 2H), 3.30 (dd, J = 14.0, 5.8 Hz, IH), 3.20 (dd, J = 13.7, 8.8 Hz, IH), 2.89-2.84 (m, 2H), 2.52 (br s, IH), 2.33-2.23 (m, 2H), 1.72-1.69 (m, 2H), 0.80-0.76 (m, 2H), -0.07 (s, 9H). Mas. spek. 627.25 (MH)<+>.
metilestar (±)-2- {[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -karbonil] -amino} -3 -
[l-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-lH-indol-5-il]-propionske kiseline
'H-NMR (CD3OD, 500 MHz) 8 7.85 (d, J = 8.2 Hz, IH), 7.55 (s, IH), 7.51 (d, .1 = 3.7 Hz, IH), 7.27 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, IH), 7.16 (t, 7.6 Hz, IH), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, IH), 6.95 (t, J = 7.6 Hz, IH), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, IH), 6.73 (d, J = 3.7 Hz, IH), 4.44-4.38 (m, IH), 4.26 (s, 2H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.34-3.29 (m, 4H), 3.13 (dd, J = 13.5, 9.4 Hz, IH), 2.89-2.79 (m, 2H), 1.76-1.70 (m, IH), 1.63-1.59 (m, 3H), 0.76-0.72 (m, 2H), -0.07 (s, 9H). Mas. spek. 640.40 (MH)<+>. metilestar (±)-2- {[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil]-amino} -3-[1 -(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-lH-indazol-5-il]-propionske kiseline 'H-NMR (CD3OD, 500 MHz) 5 8.39 (d, J = 0.5 Hz, IH), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.75 (s, IH), 7.52 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, IH), 7.14-7.10 (m, 2H), 6.94 (t, J = 7.5 Hz, IH), 6.78 (d, J = 7.5 Hz, IH), 4.63-4.60 (m, IH), 4.43-4.37 (m, IH), 4.27 (s, 2H), 4.11 (br s, IH), 4.08 (br s, IH), 3.71 (s, 3H), 3.47-3.43 (m, 2H), 3.37-3.33 (m, IH), 3.18 (dd, J = 13.5, 10.0 Hz, IH), 2.87-2.79 (m, 2H), 1.73-1.59 (m, 4H), 0.80-0.75 (m, 2H), -0.05 (s, 9H);<13>C-NMR (CD3OD, 125 MHz) 5 173.7, 155.5, 158.1, 141.0, 140.6, 137.2, 134.4, 131.3, 128.2, 126.1, 125.8, 122.2, 121.9, 118.3, 113.4, 112.6, 55.9, 52.1, 51.7, 50.8, 48.9, 48.6, 48.4, 48.2, 48.0, 47.9, 47.7, 47.5, 43.8, 43.7, 43.1, 37.2, 28.5, 9.8, -3.2. Mas. spek.: 641.40 (MH)<+>. Primer 1 (±)-3-(l//-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2i/-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino }-propionska kiselina
Rastvor terc-butilestra 5-(2-metoksikarbonil-2- {[4-(2-okso-1,4-dihidro-2/7-hinazolin-3-il)-piperidin-l -karbonil]-amino}-etil)-indazol-l -karbonske kiseline (168 mg, 0.29 mmol) rastvoren je u tetrahidrofuranu (5 mL) i u metanolu (5 mL) je hlađen do 0°C. Dodat je rastvor litijumhidroksid monohidrata (49 mg, 2.04 mmol) u vodi (5 mL). Reakciona smeša je 6 časova mešana na 0°C i zatim držana u zamrzivaču još 16 časova. Rastvarači su uklonjeniin vacuoi ostatak je rastvoren u vodi (15 mL). pH vrednost vodenog rastvora je podešena do oko 1 primenom IN hlorovodonične kiseline. Dobijena bela čvrsta supstanca koja se istaložila sakupljena je filtracijom. Čvrsta supstanca je sušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (108 mg, 80%). 'H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 12.94 (bs, IH), 9.19 (s, IH), 8.01 (s, IH), 7.61 (s, IH), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.28 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, IH), 7.13-7.06 (m, 2H), 6.86 (t, J = 7.0 Hz, IH), 6.76-6.72 (m, 2H), 4.32-4.24 (m, 2H), 4.09-4.02 (m, 4H), 3.17-2.97 (m, 2H), 2.72-2.59 (m, 2H), 1.57-1.35 (m, 4H). IR (KBr, cm-<1>) 3424, 2963, 2930, 1660, 1628, 1505,1474, 1446, 753. Mas. spek.: 463 (M1I)<+>.
( R)- 2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2i/-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -karbonil]-amino} -3-[l -(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-l//-indazol-5-il]-propionska kiselina
Rastvor metilestra( R)- 2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2//-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil] -amino} -3 - [ 1 -(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1 //-indazol-5 -il] -propionske kiseline (775 mg, 1.21 mmol) u tetrahidrofuranu (9 mL) i metanolu (3 mL) hlađenje do 0°C. Dodat je rastvor litijumhidroksid monohidrata (115 mg, 4.84 mmol) u vodi (3 mL). Reakciona smeša je 2 časa mešana na 0°C i zatim držana 16 časova u zamrzivaču na -15°C. Uz istovremeno hlađenje reakcione smeše u ledenom kupatilu, pH vrednost je povećana do oko 7 dodavanjem IN hlorovodonične kiseline (3.8 mL). Organski rastvarači su uklonjeni pod vakuumom. Posle dodavanja nove količine IN hlorovodonične kiseline (0.5 mL), dobijeni vodeni rastvor je ekstrahovan etilacetatom. Spojeni ekstrakti su sušeni preko magnezijumsulfata, filtrirani i isparavam da bi se dobilo 684 mg (90%) jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca. 'H-NMR (DMSO-d6,300 MHz) 8 9.21 (s, IH), 8.58 (s, IH), 7.90 (d, 8.4 Hz, IH), 7.78 (s, IH), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.13-7.09 (m, 2H), 6.88-6.83 (m, IH), 6.76-6.74 (m, 2H), 4.33-4.27 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.09-3.96 (m, 3H), 3.57-3.51 (m, 2H), 3.25-3.04 (m, 2H), 2.74-2.60 (m, 2H), 1.54-1.43 (m, 4H), 0.70-0.64 (m, 2H), -0.08 (s, 9H). Mas. spek.: 627 (MH)<+>.
Slično pripremljen: (±)-2- {[4-(2-okso-1,4-dihidro-benzimidazol-1 -il)-piperidin-1 -karbonil] -amino} -3 - [ 1 -(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-l//-indol-5-il]-propionska kiselina
Mas. spek. 612.25 (MH)+.
(±)-2- {[4-(2-okso-2,3 -dihidro-benzimidazol-1 -il)-piperidin-1 -karbonil] -amino} -3 - [ 1 -(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-l//-indazol-5-il]-propionska kiselina
Mas. spek. 613.26 (MH)+.
(±)-2-{[4-(2-okso-2,3-dihidro-^ trimetilsilanil-etansulfonil)-li/-indazol-5-il]-propionska kiselina
'H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 (CD3CN, 500 MHz) 5 8.37 (s, IH), 8.08 (s, IH), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.77 (s, IH), 7.53 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, IH), 7.19 (t, J = 7.3 Hz, IH), 7.14 (d, .1 = 7.3 Hz, IH), 6.98 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, IH), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, IH), 6.28 (br s, 3H), 4.54-4.49 (m, IH), 4.37-4.32 (m, IH), 4.30 (s, 2H), 3.98-3.92 (m, 2H), 3.45-3.41 (m, 2H), 3.37 (dd, J = 14.0, 4.9 Hz, IH), 3.20 (dd, J = 14.0, 9.7 Hz, IH), 2.84-2.77 (m, 2H), 1.65-1.57 (m, 4H), 0.79-0.76 (m, 2H), -0.05 (s, 9H). Mas. spek.: 627.30 (MH)<+>. {2- [ 1,4' Jbipiperidinil-1' -il-2-okso-1 - [ 1 -(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1 //-indazol-5 -ilmetil] - etil}-amid (7?)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2//-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonske kiseline
U rastvor( R)- 2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2/f-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil]-amino}-3-[l-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-l//-indazol-5-il]-propionske kiseline (554 mg, 0.88 mmol) i A^N-diizopropiletilamina (0.62 mL, 3.54 mmol) u metilenhloridu (20 mL) dodat je rastvor 4-piperidinopiperidina (164 mg, 0.97 mmol) i PyBOP<®>(460 mg, 0.88 mmol) u metilenhloridu (15 mL). Reakciona smeša je mešana 16 časova na sobnoj temperaturi. Zatim je koncentrovana do približno 2 mL i podvrgnuta „flash" hromatografiji na koloni primenom metilenhlorida/metanola/trietilamina (94:5:1) kao eluenta, da bi se dobilo 599 mg (87%) jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca. 'H-NMR (CD3CN, 300 MHz) 8 8.37 (s, 0.5H), 8.36 (s, 0.5H), 8.02-7.96 (m, IH), 7.74 (s, 0.5H), 7.71 (s, 0.5H), 7.55-7.46 (m, IH), 7.21-7.12 (m, 2H), 6.97-6.92 (m, IH), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, IH), 5.71 (t, J = 8.1 Hz, IH), 5.00 (dd, J = 15.0, 8.1 Hz, IH), 4.63-4.51 (m, IH), 4.39-4.29 (m, IH), 4.29 (s, 2H), 4.10-3.96 (m, 3H), 3.46-3.40 (m, 2H), 2.92-2.70 (m, 8H), 2.58-2.37 (m, 5H), 1.74-1.40 (m, 13H), 0.80-0.74 (m, 2H), -0.04 (s, 9H). Mas. spek.: 778 (MH)<+>.
Slično pripremljen: {2-[l,4']bipiperidinil-r-il-2-okso-l-[l-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-li/-indazol-5-ilmetil]-etil} -amid (±)-4-(2-okso-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-piperidin-1 -karbonske kiseline 'H-NMR (CD3CN, 500 MHz) S 9.42 (br s, IH), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 0.6 H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 0.4 H), 7.50 (s, IH), 7.43 (t, J = 3.0 Hz, IH), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 0.6 H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 0.4 H), 7.10-7.07 (m, IH), 7.02-6.95 (m, 3H), 6.69 (s, 0.4H), 6.68 (s, 0.6H), 5.88 (d, 8.5 Hz, 0.6H), 5.85 (d, J = 8.4 Hz, 0.4H), 5.04-4.98 (m, IH), 4.49 (s, 0.4 H), 4.46 (s, 0.6 H), 4.36-4.30 (m, IH), 4.11-4.07 (m, IH), 3.97-3.91 (m, IH), 3.31-3.28 (m, 2H), 3.11-3.05 (m, 6 H), 2.87-2.80 (m, 2H), 2.43-2.07 (m, 8 H), 1.78-1.74 (m, 4H), 1.71-1.65 (m, 2H), 1.46-1.40 (m, 2H), 1.37-1.31 (m, 2H), 0.80-0.74 (m, 2H), -0.10 (s, 9H). LC/MS:tR=2.47 min, 762.37 (MH)<+>. {2-[l,4']bipiperidinil-r-il-2-okso-l-[l-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-l//-indazol-5-ilmetil]-etil}-amid (±)-4-(2-okso-2,3-dihidro-benzoimidazol-l-il)-piperidin-l-karbonske kiseline 1 H-NMR (CD3CN, 500 MHz) 5 9.67 (s, IH), 8.32 (s, IH), 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 0.55 H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 0.45H), 7.70 (s, IH), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 0.55H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 0.45 H), 7.08-7.05 (m, IH), 7.03-6.99 (m, IH), 6.98-6.94 (m, 2H), 6.01 (d, J = 7.9 Hz, 0.45H), 5.96 (d, J - 7.9 Hz, 0.55H), 5.05-5.00 (m, IH), 4.49-4.46 (m, IH), 4.35-4.29 (m, IH), 4.10-4.05 (m, IH), 4.00-3.93 (m, IH), 3.40-3.36 (m, 2H), 3.17-3.30 (m, 6H), 2.91-2.71 (m, 2H), 2.52-2.13 (m, 8H), 1.76 (br s, 4H), 1.69-1.65 (m, 2H), 1.44-1.41 (m, 2H), 1.34-1.30 (m, 2H), 0.77-0.71 (m, 2H), -0.08 (s, 9H). LC/MS:tR= 2.35 min, 763.35 (MH)<+>. {2- [ 1,4' Jbipiperiđinil-1' -il-2-okso-1 - [ 1 -(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1 //-indol-5-ilmetil] - etil}-amid (±)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonske kiseline 'H-NMR (CD3CN, 500 MHz) S 8.17 (s, 0.6H), 8.16 (s, 0.4H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 0.6 H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 0.4 H), 7.54 (s, 0.4 H), 7.53 (s, 0.6H), 7.48 (t, J = 4.1 Hz, IH), 7.31 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 0.6 H), 7.28 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 0.4 H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, IH), 7.09-7.06 (m, IH). 6.93 (t, J = 7.3 Hz, IH), 6.83 (d, J = 7.9 Hz, IH), 6.72 (d, J = 3.6 Hz, IH), 6.09 (d, J = 8.2 Hz, IH), 5.05-4.99 (m, IH), 4.53-4.50 (m, IH), 4.40-4.34 (m, IH), 4.26 (s, 1.2H) < 4.24 (s, 0.8H), 3.99-3.94 (m, IH), 3.35-3.30 (m, 2H), 3.15-3.07 (m, 3H), 3.08-3.03 (m, IH), 2.81-2.73 (m, 3H), 2.55-2.37 (m, 6H), 2.21-2.16 (m, IH), 2.13-2.08 (m, IH), 1.69-1.57 (m, 4H), 1.51-1.45 (m, 4H), 1.41-1.35 (m, 4H), 0.83-0.74 (m, 211), -0.06 (s, 9H). Mas. spek.: 776.44 (MH)<+>. { 2- [ 1,4' ]bipiperidinil-1' -il-2-okso-1 - [ 1 -(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1 //-indazol-5 -ilmetil] - etil}-amid (±)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonske kiseline
Prečišćavanje je izvršeno hromatografijom na silikagelu primenom metilenhlorida:metanola/trietilamina (90:10:0.5) kao eluenta. 'H-NMR (CD3CN, 500 MHz) 5 8.36 (s, IH), 8.04 (s, IH), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 0.6H), 7.97 (dd, J = 8.8 Hz, 0.4 H), 7.74 (s, IH), 7.54 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 0.6 H), 7.51 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 0.4 H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, IH), 7.11 (t. J = 7.3 Hz, IH), 6.94 (t, J = 7.3 Hz, IH), 6.83 (d, J = 7.9 Hz, IH), 6.05 (d, J = 8.5 Hz, 0.4 H), 6.02 (d, J = 8.5 Hz, 0.6 H), 5.06-5.01 (m, IH), 4.52-4.50 (m, IH), 4.39-4.34 (m, IH), 4.27 (s, 1.2 H), 4.25 (s, 0.8 H), 4.00-3.97 (m, 2H), 3.45-3.40 (m, 2H), 3.20-3.08 (m, 2H), 2.81-2.74 (m, 2H), 2.56-2.39 (m, 8H), 2.27-2.24 (m, IH), 2.20-2.16 (m, 1 H), 1.68-1.57 (m, 4H), 1.52-1.45 (m, 4H), 1.34 (m, 4H), 1.06-1.01 (m, IH), 0.80-0.75 (m, 2H), -0.07 (s, 9H). Mas. spek.: 777.40 (MH)<+>.
{2-(4-izobutil-piperazin-1 -il)-2-okso-1 - [ 1 -(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1 //-indol-5 -i lmetil] - etil}-amid (±)-4-(2-okso-2,3-dihidro-benzoimidazol-l-il)-piperidin-l-karbonske kiseline
1 H-NMR (CD3CN, 500 MHz) 5 9.75 (s, IH), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, IH), 7.54 (s, IH), 7.48 (d, J = 3.6 Hz, IH), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.12-7.09 (m, IH), 7.04-7.02 (m, IH), 7.00-6.97 (m, 2H), 6.72 (d, J = 3.7 Hz, IH), 5.97 (d, J = 8.2 Hz, IH), 5.01 (dd, J = 14.6, 7.2 Hz, IH), 4.40-4.34 (m, IH), 4.15-4.08 (m, 2H), 3.58-3.54 (m, IH), 3.50-3.45 (m, 2H), 3.39-3.35 (m, IH), 3.36-3.32 (m, 2H), 3.14-3.10 (m, 8H), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.34-2.23 (m, 4H), 2.17-2.13 (m, IH), 0.85 (d, J = 6.7 Hz, 611), 0.83-0.80 (m, 2H), -0.06 (s, 9H). Mas. spek.: 736.40 (MH)<+>. {2-(l,4-dioksa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-il)-2-okso-l-[l-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-l//-indol-5-ilmetil]-etil}-amid (±)-4-(2-okso-2,3-dihidro-benzoimidazol-l-il)-piperidin-l-karbonske kiseline 'H-NMR (CD3CN, 500 MHz) 8 9.27 (s, IH), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.55 (s, IH), 7.48 (d, J = 3.6 Hz, IH), 7.28 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, IH), 7.13-7.10 (m, IH), 7.06-7.03 (m, IH), 7.01-6.98 (m, 2H), 6.72 (d, J = 3.6 Hz, IH), 5.95 (d, J = 8.0 Hz, IH), 5.05 (dd, J = 15.0, 7.3 Hz, IH), 4.41-4.34 (m, IH), 4.14-4.08 (m, 2H), 3.90-3.86 (m, 3H), 3.68-3.64 (m, IH), 3.60-3.56 (m, 2H), 3.45-3.40 (m, IH), 3.35-3.31 (m, 2H), 3.15 (dd, J = 13.4, 7.1 Hz, III), 3.05 (dd, J = 13.4, 7.0 Hz, IH), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.34-2.19 (m, 3H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.64-1.56 (m, 2H), 1.53-1.49 (m, IH), 1.29-1.26 (m, IH), 0.84-0.80 (m, 2H), -0.05 (s, 9H). Mas. spek.: 737.37 (MH)<+>. {2-(4-izobutil-piperazin-l-il)-2-okso-l-[l-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-l//-indazol-5-ilmetil]-etil}-amid (±)-4-(2-okso-2,3-dihidro-benzoimidazol-l-il)-piperidin-l-karbonske kiseline 'H-NMR (CD3CN, 500 MHz) 8 9.84 (s, IH), 8.37 (s, IH), 7.98 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.74 (s, IH), 7.52 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, IH), 7.11-7.09 (m, IH), 7.06-7.03 (m, IH), 7.02-6.98 (m, 2H), 5.97 (d, J = 8.2 Hz, IH), 5.02 (dd, .1 = 14.3, 7.3 Hz, IH), 4.39-4.33 (m, IH), 4.14-4.07 (m, 2H), 3.53-3.50 (m, 3H), 3.46-3.42 (m, 2H), 3.45-3.39 (m, IH), 3.20-3.06 (m, 5H), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.30-2.27 (m, 4H), 2.21-2.17 (m, IH), 1.74-1.70 (m, 3H), 0.86 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 0.81-0.77 (m, 2H),- 0.04 (s, 9H). Mas. spek.: 737.40 (MH)<+>. {2-(l ,4-dioksa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-il)-2-okso-l -[1 -(2-trimetilsilanil-etansulfoniI)-l/f-indazol-5-ilmetil]-etil}-amid (±)-4-(2-okso-2,3-dihidro-benzoimidazol-l-il)-piperidin-l-karbonske kiseline
'H-NMR (CD3CN, 500 MHz) 5 '9.34 (s, IH), 8.36 (s, IH), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.74 (s, IH), 7.52 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, IH), 7.11-7.08 (m, IH), 7.06-7.03 (m, IH), 7.02-6.98 (m, 2H), 5.98 (d, J = 8.2 Hz, IH), 5.06 (dd, J = 14.6, 7.3 Hz, IH), 4.39-4.32 (m, IH), 4.13-4.03 (m, 2H), 3.92-3.88 (m, 2H), 3.71-3.66 (m, IH), 3.63-3.53 (m, 2H), 3.48-3.45 (m, IH), 3.44-3.40 (m, 2H), 3.19 (dd, J = 13.4, 6.5 Hz, III), 3.08 (dd, J = 13.7, 7.3 Hz, IH), 2.85 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 2.32-2.20 (m, 4H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.67-1.51 (m, 3H), 1.38-1.33 (m, IH), 0.81-0.77 (m, 2H), -0.04 (s, 9H). Mas. spek.: 738.32 (MH)<+>.
Primer 2
[2-[ 1,4'Jbipiperidinil-1 '-il-l-(l//-indazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid (i?)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2i/-hinazolin-3-il)-piperidin-l -karbonske kiseline
Rastvor (2-[ 1,4']bipiperidinil-1 '-il-2-okso-1 -[ 1 -(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1 H-indazol-5-ilmetil] -etil} -amida (i?)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 - karbonske kiseline (568 mg, 0.73 mmol) i cezijumfluorida (1.11 g, 7.31 mmol) 4.5 časa je zagrevan na 80°C u acetonitrilu (50 mL). Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je podvrgnut „flash" hromatografiji na koloni (metilenhlorid/metanol/trietilamin, 94:5:1) da bi se dobilo 280 mg (63% prinos) jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca sa enantiomernim viškom od 98.2%, što je određeno pomoću HPLC analize primenom Chirocel OD kolone sa 20% B (A = etanol, B = 0.05% dietilamin u heksanima) kao eluenta (vremena zadržavanja: 9.51 min za jedinjenje iz naslova i 15.9 min za S-enantiomer). 'H-NMR (CD3OD, 500 MHz) 5 8.04 (s, 0.75H), 8.03 (s, 0.25H), 7.67 (s, 0.75H), 7.65 (s, 0.25H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 0.75H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 0.25H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 0.75H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 0.25H), 7.19-7.12 (m, 2H), 6.97-6.94 (m, IH), 6.80 (d, J = 7.9 Hz, IH), 5.08-5.05 (m, IH), 4.60-4.53 (m, IH), 4.48-4.40 (m, IH), 4.37 (s, 1.5H), 4.26 (s, 0.5H), 4.24-4.14 (m, 2H), 4.06-3.97 (m, IH), 3.15 (d, J = 7.9 Hz, 1.5H), 3.12-3.05 (m, 0.5H), 2.94-2.86 (m, 3H), 2.57-2.51 (m. 1.5H), 2.47-2.42 (m, IH), 2.37-2.33 (m, 0.75H), 2.03-2.02 (m, 1.5H), 1.87-1.75 (m, 3.75H), 1.73-1.68 (m, 2H), 1.67-1.54 (m, 3H), 1.53-1.44 (m, 4H), 1.43-1.34 (m, 2H), 1.30-1.26 (m, IH), 0.83-0.77 (m, 0.75H), -0.16 do-0.24 (m, 0.75H). Mas. spek.: 613 (MH)<+>.
Slično pripremljen:
Primer 3
[2-[l,4']bipiperidiniI-l'-il-l-(li^-indol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid (±)-4-(2-okso-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-piperidin-1 -karbonske kiseline
'H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) 5 10.99 (s, 0.6 H), 10.96 (s, 0.4 H), 10.85 (s, IH), 7.41 (s, 0.4H), 7.36 (s, 0.6H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 0.6H), 7.29-7.26 (m, IH), 7.16-7.14 (m, IH), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 0.4 H), 7.02-6.96 (m, 4H), 6.81 (br s, IH), 6.37-6.35 (m, IH), 4.86 (q, J = 8. Hz, 0.6H), 4.80 (q, J = 7.5 Hz, 0.4 H), 4.45 (br s, IH), 4.38-4.32 (m, IH), 4.21-4.16 (m, IH), 3.98 (br s, IH), 3.18 (d, J = 5.2 Hz, 0.6H), 3.04-2.92 (m, 2.4 H), 2.82-2.74 (m, 4H), 2.37-2.33 (m, 2H), 2.25-2.08 (m, 4H), 2.04-1.90 (m, 2H), 1.47-1.24 (m, 10H), 0.75-0.71 (m, IH). LC/MS:tR=1.90 min, 598.42 (MH)<+>. Primer 4 [2-[l,4']bipiperidinil-l'-il-l-(l//-indazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid (±)-4-(2-okso-2,3-dihidro-benzoimidazol-l-il)-piperidin-l-karbonske kiseline 'H-NMR (DMSO-de, 500 MHz) 5 10.70 (s, IH), 8.22 (d, J = 8.2 Hz, 0.6H), 8.11 (s, 0.4H), 8.00 (s, 0.6H), 7.89 (d, J = 9.1 Hz, 0.4 H), 7.62-7.57 (m, IH), 7.50-7.43 (m, IH), 7.30-7.26 (m, IH), 7.14-7.08 (m, IH), 6.99-6.95 (m, 2H), 6.85 (br s, IH), 4.89-4.80 (m, IH), 4.45-4.31 (m, 2H), 4.18-4.00 (m, 2H), 3.26-3.16 (m, IH), 3.09-2.96 (m, 2H), 2.82-2.73 (m, 4H), 2.38-2.34 (m, 2H), 2.24-2.08 (m, 4H), 2.03-1.88 (m, 2H), 1.47-1.22 (m, 10H), 0.90-0.84 (m, IH). LC/MS:tR=1.73 min, 599.32 (MH)<+>. Primer 5 [2-[l,4']bipiperidinil-r-il-l-(l//-indol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid(±)-4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -karbonske kiseline
Smeša {2-[l,4']bipiperidinil-r-il-2-okso-l-[l-(24rimetilsilanil-etansulfonil)-li/- indol-5-ilmetil]-etil}-amida 4-(2-okso-1.4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline (52 mg, 0.067 mmol), cezijumfluorida (51 mg, 0.33 mmol) u acetonitrilu (5 mL) 4 časa je zagrevana na 80°C. Rastvarači su uklonjeniin vacuoi ostatak je podvrgnut hromatografiji na silikagelu primenom mctilcnhlorida/metanola/trietilamina (93:5:2) kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (70% prinos). 'H-NMR (CD3CN, 500 MHz) 5 9.30 (s, IH), 7.48 (s, IH), 7.42 (s, IH), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 0.6H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 0.4 H), 7.24-7.21 (m, IH), 7.19 (t, J = 7.9 Hz, IH), 7.12-7.09 (m, IH), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 0.6 H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 0.4 H), 6.95 (t, J = 7.4 Hz, IH), 4.04-3.93 (m, IH), 3.07-3.02 (m, 1.6H), 2.95 (dd, J = 13.7, 7.1 Hz, 0.4 H), 2.85-2.72 (m, 3H), 2.56-2.37 (m, 3H), 2.42-2.37 (m, IH), 1.99-1.95 (m, 7H), 1.76-1.51 (m, 8H), 1.45-1.40 (m, 3H). LC/MS:tR=1.91 min, 612.44 (MH)+.
Primer 6
[2-[l,4']bipiperidinil-l'-il-l-(li7-indazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid(±)-4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonske kiseline
Prečišćavanje je izvršeno hromato grafijom na silikagelu primenom metilenhlorida:metanola:trietilamina (93:5:2) kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (90% prinos). 'H-NMR (CD3OD, 500 MHz) 8 8.04 (s, 0.7 H), 8.02 (s, 0.3 H), 7.67 (s, 0. 7 H), 7.65 (s, 0.3H), 7.56 (d, .1 = 8. 5 Hz, 0.7 H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 0.3 H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 0.7 H), 7.33 (d, .1 = 8.5 Hz, 0.3 H), 7.19-7.12 (m, 2H), 6.97-6.94 (m, IH), 6.80 (d, .1 = 8.0 Hz, IH), 5.08-5.05 (m, IH), 4.59-4.54 (m, III), 4.48-4.42 (m, IH), 4.37
(s, 1 H), 4.27-4.20 (m, 2H), 4.04 (d, J = 13.4 Hz, 0.3 H), 3.99 (d, J = 13.4 Hz, 0.7 H), 3.19-3.08 (m, 2H), 2.94-2.86 (m, 3H), 2.57 (br s, 2H), 2.51-2.36 (m, 2H), 2.07-2.05 (m, IH), 1.90-1.31 (m, 16H). LC/MS:tR=1.85 min, 613.44 (MH)<+>. (R)-enantiomer, čija je posebna sinteza opisana u prethodnom tekstu (Primer 1), dobijen je hiralnim razdvajanjem racemata korišćenjem sledećih uslova: Chiracel OD prep. kolona, 50 x 500 mm, 20 um; A = EtOH, B= 0.05% dietilamin/heksan; 20% B @ 65 ml/min za 45 min; vremena zadržavanja: 20.5 min za R i 32.8 min za S enantiomere.
Primer 7
[l-(lH-indol-5-ilmetil)-2-(4-izobutil-piperazin-l-il)-2-okso-etil]-amid (±)-4-(2-okso-2,3-dihidro-benzomidazol-l-il)-piperidin-l-karbonske kiseline
LC/MS:tR= 2.05 min, 572.31 (MH)<+>.
Primer 8
[2-(l,4-dioksa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-il)-l-(l//-indol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid (±)-4-(2-okso-2,3-dihidro-benzoimidazol-l-il)-piperidin-l-karbonske kiseline
LC/MS:tR= 2.35 min, 573.26 (MH)<+>.
Primer 9
[l-(lH-indazol-5-ilmetil)-2-(4-izobutil-piperazin-l-il)-2-okso-etil]-amid (±)-4-(2-okso-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-piperidin-1 -karbonske kiseline
LC/MS:tK= 1.86 min, 573.28 (MH)<+>.
Primer 10
[2-(l,4-dioksa-8-aza-spiro[4.5]de^ okso-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-piperidin-1 -karbonske kiseline
LC/MS:/*= 2.18 min, 574.23 (MH)<+>.
Primer 11
[2-(l,4-dioksa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-il)-l-(lif-indazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid(±)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2//-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -karbonske kiseline
U rastvor 3-(1 #-indazol-5-il)-2- {[4-(2-okso-1,4-dihidro-2//-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline (95 mg, 0.21 mmol) i A/jV-diizopropiletilamina (0.14 mL, 0.82 mmol) u dimetilformamidu (5 mL) dodat je rastvor 1,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dekana (32 mg, 0.23 mmol) i PyBOP<®>(107 mg, 0.21 mmol) u metilenhloridu (5 mL). Reakciona smeša je 16 časova mešana na sobnoj temperaturi. Sav rastvarač je uklonjen primenom visokog vakuuma. Ostatak je podvrgnut „flash" hromatografiji na koloni primenom metilenhlorida/metanola/trietilamina (93:5:2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (67 mg, 56% prinos). 'H-NMR (CDC13, 500 MHz) 6 10.52 (s, IH), 7.97 (s, IH), 7.54 (s, IH), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.20 (d, J = 10.7 Hz, IH), 7.16 (t, J = 7.2 Hz, IH), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, IH), 7.01 (s, 1 H), 6.94 (t, J = 8.6 Hz, IH), 6.67 (d, J = 7.6 Hz, IH), 5.64 (d, J = 7.9 Hz, IH), 5.16 (dd, J = 15.0, 6.7 Hz, IH), 4.56-4.49 (m, IH), 4.25 (s, 2H), 4.11 (br t, J = 15.6 Hz, 2H), 3.92-3.84 (m, 4H), 3.73-3.69 (m, IH), 3.60-3.56 (m, IH), 3.48-3.43 (m, IH), 3.22-3.17 (m, IH), 3.11 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.90-2.85 (m, 2H), 2.68-2.60 (m, 4H), 1.67-1.61 (m, 2H), 1.54-1.49 (m, 2H). Mas. spek.: 588 (MH)<+>.
4-bromo-2,6-dimetilfenildiazo-t-butilsulfid
<-N>
Br
4-Bromo-2,6-dimetilanilin (20.00 g, 100 mmol) je samleven u prašak primenom avana i tučka, a zatim suspendovan u 24% hlorovodoničnoj kiselini (41 mL). Mešana smeša je hlađena do -20°C i tretirana natrijumnitritom (7.24 g, 1.05 ekviv.) u vodi (16 mL), koji je ukapavan u trajanju od 40 minuta, dok je temperatura održavana ispod -5°C. Posle dodatnih 30 minuta na -5°C do -20°C, smeša je puferisana do oko pH 5 primenom čvrstog natrijumacetata. Ova smeša (koja je održavana na oko -10°C) u delovima je dodavana u mešani rastvor t-butil tiola (11.3 mL, ekviv.) u etanolu (100 mL) na 0°C u trajanju od oko 10 minuta. Posle dodavanja, smeša je 30 minuta mešana na 0°C i zatim je dodat izmrvljeni led
(oko 150 mL). Smeša je preko noći čuvana u frižideru. Dobij ena svetio braon čvrsta supstanca sakupljena je filtracijom, isprana vodom i sušena pod visokim vakuumom nekoliko časova.
(26.90 g, 89%). Jedinjenje se pokazalo kao stabilno u čvrstom stanju, ali kada je pokušana rekristalizacija iz etanola ono je podleglo značajnom stepenu razlaganja. 'H-NMR (CDCI3, 500 MHz) 8 1.58 (9H, s), 1.99 (6H, s), 7.21 (2H, s). Mas. spek.: 303.05 (MH)<+>.
5-bromo-7-metilindazol
U posudu sa okruglim dnom koja je sušena na plamenu, spojeni su 4-bromo-2,6-dimefilfenildiazo-t-butil sulfid (12.50 g, 41.5 mmol) i kalijum t-butoksid (46.56 g, 10 ekviv.). Dodata je šipkasta mešalica i smeša je postavljena pod azot. Ovome je dodat suvi DMSO (120 mL). Smeša je snažno mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim pažljivo sipana u smešu izmrvljenog leda (400 mL) i 10%> hlorovodonične kiseline (200 mL). Dobijena suspenzija je ostavljena da odstoji preko noći na 4°C i čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana vodom. Sirova čvrsta supstanca je rastvorena u 5:1 metilenhloridu/metanolu i rastvor je sušen preko magnezijumsulfata i isparavan da bi se dobio proizvod kao prljavo bela čvrsta supstanca (7.60 g, 87%). 1 H-NMR (CDCI3/CD3OD, 500 MHz) § 2.51 (3H, s), 7.22 (IH, s), 7.69 (IH, s), 7.94 (IH, s). Mas. spek.: 211.03 (MH)<+>.
7-metilindazol-5-karboksaldehid
5-Bromo-7-metilindazol (6.10 g, 28.9 mmol) i natrijumhidrid (60% u mineralnom ulju, 1.27 g, 1.1 ekviv.) odmereni su u posudu sa okruglim dnom koja je sušena na vazduhu i koja sadrži magnetnu šipkastu mešalicu. Pod atmosferom azota na sobnoj temperaturi, dodat je suvi tetrahidrofuran (30 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta i za to vreme je postala homogena. Mešana smeša je hlađena do -70°C i u trajanju od nekoliko minuta dodavanje rastvor sek-butililij uma u cikloheksanu (1.4M, 45 mL, 2.2 ekviv.). Posle 1 časa, u trajanju od nekoliko minuta dodavanje dimetilformamid (10 mL). Smešaje ostavljena da se zagreva do sobne temperature i preko noći mešana. Zatim je hlađena do 0°C i pažljivo tretirana IN hlorovodoničnom kiselinom (60 mL). Posle nekoliko minuta, dodat je čvrsti natrijumbikarbonat da bi se smeša bazifikovala do pH vrednosti od 9-10. Slojevi su se razdvojili i vodena faza je isprana dva puta etilacetatom. Spojene organske faze su ekstrahovane sa 0.8M natrijumhidrogensulfatom (3 x 125 mL). Spojene organske faze su isprane etilacetatom (100 mL) i zatim je pH vrednost podešena do oko 10 primenom čvrstog natrijumhidroksida. Dobijena suspenzija je ekstrahovana etilacetatom (3 x 150 mL). Spojene organske faze su isprane slanim rastvorom, sušene (magnezij umsulfatom) i isparavane da bi se dobio proizvod kao svetio žutomrka čvrsta supstanca (3.01 g, 65%). 'H-NMR (CDCI3, 500 MHz) 5 2.63 (3H, s), 7.73 (IH, s), 8.12 (IH, s), 8.25 (IH, s), 10.03 (IH, s). Mas. spek.: 161.06 (MH)+.
metilestar 2-benziloksikarbonilamino-3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-akrilne kiseline
Mešani rastvor N-benziloksikarbonil-a-fosfonoglicin trimetilestra (5.51 g, 1.2 ekviv.) u tetrahidrofuranu (30 mL) na sobnoj temperaturi je tretiran tetrametilguanidinom (1.91 mL, 1.1 ekviv.). Posle 10 minuta, dodat je 7-metilindazol-5-karboksaldehid (2.22 g, 13.86 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL). Nestanak početnog materijala je praćen pomoću TLC i LC/MS. Posle 5 dana na sobnoj temperaturi, rastvarač je isparavan i ostatak je rastvoren u etilacetatu. Rastvor je ispran 2% fosfornom kiselinom i slanim rastvorom, sušen (magnezijumsulfatom) i isparavan. Ostatak je prečišćen „flash" hromatografijom na silikagelu, eluiranjem sa 1) 1:1 i 2) 2:1 etilacetatom/heksanom, da bi se dobio proizvod kao bezbojna pena (4.93 g, 97%).<]>H-NMR (CDCI3, 500 MHz) 5 2.43 (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.12 (2H, s), 6.66 (IH, s), 7.28 (5H, brs), 7.33 (IH, s), 7.47 (IH, s), 7.74 (IH, s), 7.96 (IH, s). Mas. spek.: 366.16 (MH)'.
metilestar (±)-2-amino-3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-propionske kiseline
Rastvor metilestra 2-benziloksikarbonilamino-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-akrilne kiseline (4.93 g, 13.49 mmol) u metanolu (125 mL) degaziran je propuštanjem kroz taj rastvor mehurića azota u trajanju od 30 minuta i zatim je pažljivo dodat 10%> paladijum na uglju (0.6 g). Smeša je preko noći hidrogenizovana na 40 psi u Parr mućkalici. Katalizator je uklonjen filtracijom kroz čep od celita i filtrat je koncentrovanin vacuoda bi se dobio proizvod kao bezbojna pena (3.62 g, kvantit.). 1 H-NMR (CD3OD, 500 MHz) 8 2.45 (3H, s), 2.99 (IH, Abq), 3.22 (III, Abq), 3.74 (3H, s), 3.89 (IH, m), 6.91 (IH, s), 7.31 (IH, s), 7.73 (IH, s). Mas. spek.: 234.11 (MH)<+>. Primer 12 metilestar (±)-3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil] -amino} -propionske kiseline
Mešani rastvor metilestra (±)-2-amino-3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-propionske kiseline (162.9 mg, 0.698 mmol) u metilenhloridu (3 mL) na sobnoj temperaturi tretiranje karbonil diimidazolom (113.2 mg, ekviv.). Posle 1.5 čas na sobnoj temperaturi, dodat je 3-piperidin-4-il-3.4-dihidro-lH-hinazolin-2-on (161.5 mg, ekviv.). Smeša je preko noći mešana na sobnoj temperaturi. Formiran je beli talog za koji je pokazano da predstavlja željeni proizvod. Rastvarač je isparavan i ostatak je triturisan metilenhloridom. Proizvod je sakupljen filtracijom, ispran metilenhloridom i sušenin vacuoda bi se dobila bela čvrsta supstanca (241.5 mg, 71%). Određena količina proizvoda ostala je u ishodnim tečnostima. 'H- NMR (dimetilformamid-d7, 500 MHz) 5 1.75 (4H, m), 2.78 (3H, s), 2.7-3.1 (4H, m), 3.35 (2H, m), 3.86 (3H, s), 4.44 (2H, s), 4.57 (IH, m), 4.72 (IH, m), 7.11 (3H, m), 7.31 (IH, s), 7.34 (2H, m), 7.72 (2H, s), 9.34 (IH, s). Mas. spek.: 491.13 (MH)<+>.
Slično pripremljen:
Primer 13 metilestar 3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-2-[2',3'-dihidro-2'-oksospiro-(piperidin-4,4'-(lH)-hinazolin)karbonil amino]-propionske kiseline
'H-NMR (DMSO-d6) 5 1.59 (4H, m), 2.46 (3H, s), 3.00-3.08 (4H, m), 3.6 (3H, s), 3.78-3.81 (2H, m), 4.30-4.32 (IH, m), 6.78-6.88 (4H, m), 7.03 (IH, s), 7.10 (IH, m), 7.13 (IH, s), 7.41 (IH, s), 7.96 (IH, s), 9.12 (IH, s). Mas. spek.: 477.11 (MH)<+>.
Primer 14
metilestar 3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-2-( 1,2-dihidro-2-oksospiro-4H-3,1 -dihidro-benzoksazin-4',4'- piperidin-karbonilaminoj-propionske kiseline
Mas. spek.: 478.15 (MH)+.
metilestar 3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-2-{3',4'-dihidro-2'-oksospiro-(piperidin-4,4'-(lH)-hinolinkarbonil amino }-propionske kiseline
'H-NMR (DMSO-d6) 8 1.42-1.56 (4H, m), 2.47 (3H, s), 2.50-2.54 (IH, d), 2.60-2.64 (IH, d), 2.98-3.06 (4H, m), 3.60 (3H, s) 3.80 (2H, m), 4.30 (IH, m), 6.86 (2H, d), 6.95 (2H, m), 7.15 (IH, m), 7.40 (IH, s), 7.95 (IH, s), 8.32 (IH, s), 10.14 (IH, s), 13.05 (IH, s). Mas. spek.: 476.17 (MH)<+>. metilestar 3-(7-metil-1 H-indazol-5 -il)-2- [2-fenil-1 ',3',8'-triaza-spiro(4',5')deo-1 -en-8-karbonil amino]-propionske kiseline
1 H-NMR (DMSO-d6) 8 1.50 (2H, m), 1.68 (2H, m), 2.46 (3H, s se preklapao sa DMSO), 3.05 (2H, m), 3.30 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.86 (2H, m), 4.28 (IH, m), 6.98 (IH, d), 7.04 (IH, s), 7.40 (IH, s), 7.58 (2H, m), 7.65 (IH, m), 8.00 (IH, s), 8.04 (2H, m). Mas. spek.: 489.15
(MH)<+>.
Primer 15
(±)-3 -(7-metil-1 H-indazol-5 -il)-2- {[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 - karbonil]-amino }-propionska kiselina
Suspenzija metilestra (±)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline (240.0 mg, 0.489 mmol) u 1:1 tetrahidrofuranu/metanolu (20 mL) na sobnoj temperaturi tretirana je rastvorom litijumhidroksida (140.5 mg, 7 ekviv.) u vodi (10 mL). U roku od 1 minuta, smeša postaje homogena i ostavljena je da odstoji preko noći na 4°C. Rastvarači su isparavam na oko 30°C i pH vrednost je podešena do oko 1 primenom IN hlorovodonične kiseline. Dobijena bela suspenzija je čuvana na 4°C nekoliko časova i proizvod je sakupljen filtracijom, ispran malom količinom vode i sušenin vacuo(169.0 mg, 73%). Filtratu je dodat čvrsti natrijumhlorid što ima za rezultat taloženje nove količine proizvoda (5.2 mg, ukupni prinos 75%). 1 H-NMR (CD3OD, 500 MHz) 5 1.2-1.7 (4H, m), 2.58 (3H, s), 2.5-3.2 (4H, m), 3.35 (2H, m), 4.15 (2H, m), 4.36 (IH, m), 4.60 (IH, m), 6.79 (IH, d), 6.96 (IH, t), 7.18 (3H, m), 7.49 (IH, s), 8.00 (IH, s). Mas. spek.: 477.13 (MH)<+>.
Slično pripremljena: 3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-2-[2',3'-dihidro-2'-oksospiro-(piperidin-4,4'-(lH)-hinazolinkarbonil aminoj-propionska kiselina 'H-NMR (DMSO-d6) 6 1.58 (4H, m), 2.46 (3H, s), 3.00-3.23 (3H, m), 3.78-3.91 (3H, m), 3.88 (2H, m) 4.28 (IH, s), 6.70 (IH, d), 6.75-6.85 (3H, m), 7.04 (IH, d), 7.11 (IH, m) 7.18 (IH, s), 7.96 (IH, s), 13.02 (IH, m). Mas. spek.: 463.09 (MH)<+>. metilestar 3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-2-(1.2-dihidro-2-oksospiro-4H-3,l-dihidro-benzoksazin-4'4-piperidin-karbonilamino)-propionske kiseline <!>H-NMR (DMSO-d6) 8 1.63-1.98 (4H, m), 2.46 (3H, s, 7-Me se preklapao sa DMSO), 2.98-3.32 (4H, m), 3.90 (2H, m), 4.28 (IH, m), 6.78 (IH, d), 6.87 (2H, m), 6.96 (IH, m), 7.05 (IH, s), 7.24 (IH, m), 7.41 (IH, s), 7.96 (IH, s), 10.22 (IH, s) 12.42 (IH, br.), 13.02 (IH, m). Mas. spek.: 464.07 (MH)<+.>3 -(7-metil-1 H-indazol-5-il)-2- {3 ',4'-dihidro-2'-oksospiro-(piperidin-4,4'-( 1 H)-hinolin-carbonil amino}-propionska kiselina 'H-NMR (DMSO-d6) 8 1.39-1.45 (2H, m), 1.53-1.56 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.50-2.54 (IH, d), 2.60-2.63 (IH, d), 2.88-3.00 (3H, m), 3.09-3.11 (IH, m), 3.78-3.81 (2H, m), 4.27 (IH, m), 6.69-6.70 (IH, d), 6.86-6.87 (IH, d), 6.93-6.94 (IH, m) 6.99-7.00 (IH, m), 7.05 (IH, m), 7.41 (IH, s), 7.95 (IH, s), 10.13 (IH, s), 12.50 (IH, m), 13.03 (IH, m). Mas. spek.: 462 (MH)<+>. 3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-2-[2'-fenil-1 ',3',8'-triaza-spiro(4',5')deo-1 -en-8-karbonil amino]-propionska kiselina 'H-NMR (DMSO-d6) 5 1.36 (2H, m), 1.63 (2H, m), 2.46 (3H, s se preklapao sa DMSO), 2.98-3.03 (2H, m), 3.09-3.11 (2H, m), 3.86 (2H, m), 4.21 (IH, m), 6.69 (IH, m), 7.04 (IH, s), 7.40 (IH, s), 7.52-7.58 (3H, m), 7.99 (3H, m), 11.55 (IH, m), 13.00 (IH, m). Mas. spek.: 475.08 (MH)<+>. Primer 16 [2-[l,4']bipiperidinil-l'-il-l-(7-metil-lH-indazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid (±)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonske kiseline
Mešani rastvor (±)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-2- {[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline (65.7 mg, 0.138 mmol) u 2:1 dimetilformamidu/metilenhloridu (1.5 mL) na 0°C, tretiranje 4-(l-piperidil)-piperi dinom (46.5 mg, 2 ekviv.), diizopropiletilaminom (0.048 mL, 2 ekviv.) i PyBOP<®>(75.5 mg, 1.05 ekviv.). Ledeno kupatilo je ostavljeno da se topi i smeša je preko noći mešana na sobnoj temperaturi. Rastvarači su uklonjeni pod visokim vakuumom i ostatak je prečišćen „flash" hromatografijom na silikagelu, eluiranjem sa 18:1 metilenhloridom/metanolom koji sadrži 1% trietilamin, da bi se dobio proizvod kao bledo žuta čvrsta supstanca (80.4 mg, 93%). 'H-NMR (CD3OD, 500 MHz) 5 -0.28 (IH, m), 0.75 (IH, m), 1.2-2.0 (12H, m), 2.08 (2H, m), 2.4-2.5 (3H, m), 2.59 (3H, s), 2.68 (2H, m), 2.90 (4H, m), 3.08 (4H, m), 3.9-5.1 (4H, nekoliko m), 6.81 (IH, d), 6.96 (IH, t), 7.16 (3H, m), 7.49 (IH, s), 8.03 (IH, s). Mas. spek.: 627.29 (MH)<+>.
Slično pripremljen:
Primer 17
[l-(7-metil-lH-indazol-5-ilmetil)-2-okso-2-piperidin-l-il-etil]-amid (±)-4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonske kiseline
'H-NMR (CD3OD, 500 MHz) 5 0.87 (IH, m), 1.33 (IH, m), 1.47 (2H, m), 1.80 (6H, m), 2.57 (3H, s), 2.89 (2H, m), 3.06 (2H, m), 3.18 (4H, m), 3.40 (2H, m), 3.61 (IH, m), 4.16 (IH, m), 4.28 (IH, Abq), 4.43 (IH, m), 5.02 (IH, m), 6.51 (IH, d), 6.79 (IH, d), 6.96 (IH, t), 7.11 (III,
d), 7.15 (IH, t), 7.48 (IH, s), 8.01 (IH, s). Mas. spek.: 544.24 (MH)<+>.
Primer 18
[l-dimetilkarbamoil-2-(7-metil-lH-indazol-5-il)-etil]-amid(±)-4-(2-okso-l,4-d hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -karbonske kiseline
'H-NMR (CD3OD, 500 MHz) 5 1.12 (2H, d), 1.64 (2H, m), 2.57 (3H, s), 2.74 (IH, m), 2.87 (3H, s), 2.89 (3H, s), 2.86 (2H, m), 3.07 (2H, m), 3.20 (III, m), 4.17 (IH, m), 4.25 (IH, Abq), 4.43 (IH, m), 4.97 (IH, m), 6.79 (IH, d), 6.95 (IH, t), 7.0-7.4 (3H, m), 7.48 (IH, d), 8.01 (IH, s). Mas. spek.: 504.15 (MH)<+>.
Primer 19
[ 1 -(7-metil-1 H-indazol-5 -ilmetil)-2-(4-metil-piperazin-1 -il)-2-okso-etil] -amid (±)-4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline
'H-NMR (CD3OD, 500 MHz) 5 1.30 (2H, m), 1.66 (2H, m), 1.78 (IH, m), 1.90 (IH, m), 2.00 (3H, s), 2.19 (IH, m), 2.35 (IH, m), 2.58 (3H, s), 2.88 (2H, m), 3.09 (2H, d), 3.10-3.45 (3H, m), 3.66 (IH, m), 4.19 (2H, d), 4.20 (2H, s), 4.43 (IH, m), 4.98 (IH, t), 6.80 (IH, d), 6.95 (IH, t), 7.11 (2H, m), 7.16 (IH, t), 7.47 (IH, s), 8.02 (IH, s). Mas. spek.: 559.23 (MH)<+>.
Primer 20
[ 1 -(7-metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-2-okso-2-pirolidin-1 -il-etil]-amid (±)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonske kiseline
'H-NMR (CD3OD, 500 MHz) 5 1.40-1.90 (5H, m), 2.02 (3H, brs), 2.57 (3H, s), 2.86 (IH, m), 2.89 (2H, q), 3.09 (2H, m), 3.16 (IH, m), 3.25 (2H, m), 3.40 (IH, m), 3.56 (IH, m), 4.17 (2H, d), 4.27 (2H, s), 4.40 (IH, m), 4.69 (IH, t), 6.80 (IH, d), 6.95 (IH, t), 7.10 (IH, s), 7.16 (IH, m), 7.48 (IH, s), 7.53 (IH, m), 8.01 (IH, s). Mas. spek.: 530.19 (MH)<+>. Primer 21 [ 1 -(7-metil-1 H-indazol-5 -ilmetil)-2-okso-2-(4-piridin-4-il-piperazin-1 -il)-etil] -amid (±)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -karbonske kiseline
'H-NMR (CD3OD, 500 MHz) 5 1.38 (IH, t), 1.68 (2H, m), 1.81 (IH, m), 2.30 (IH, m), 2.53 (3H, s), 2.95 (4H, m), 3.13 (2H, d), 3.22 (IH, m), 3.35-3.65 (4H, m), 3.79 (IH, m), 4.18 (2H,
d), 4.31 (2H, s), 4.42 (IH, m), 4.99 (IH, t), 6.64 (2H, d), 6.80 (IH, d), 6.89 (IH, m), 6.96 (IH, t), 7.14 (3H, m), 7.51 (IH, s), 7.99 (IH, s), 8.10 (2H, d), 8.16 (IH, m). Mas. spek.: 622.26
(MH)<+>.
Primer 22
[ 1 -(7-metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-2-okso-2-(4-piridin-2-il-piperazin-1 -il)-etil]-amid (±)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-pipcridin-1 -karbonske kiseline
'H-NMR (CD3OD, 500 MHz) 5 1.27 (IH, m), 1.38 (IH, m), 1.67 (2H, m), 1.84 (IH, m), 2.54 (3H. s), 2.65 (IH, m), 2.88 (2H, m), 3.15 (4H, m), 3.35 (1H, m), 3.58 (3H, m), 3.77 (IH, m),
4.18 (2H, d), 4.30 (2H, s), 4.42 (IH, m), 5.01 (IH, t), 6.62 (IH, d), 6.70 (IH, t), 6.80 (IH, d), 6.95 (IH, t), 7.10 (3H, m), 7.50 (IH, s), 7.54 (IH, t), 7.99 (IH, s), 8.05 (IH, 7). Mas. spek.: 622.25 (MH)<+>.
Primer 23
(±)-1 -(7-metil-1 H-indazol-5 -ilmctil)-2- [ 1,4-bipipcridin] -1 -il-2-oksoetil)-2' ,3' -dihidro-2' - oksospiro-[piperidin-4,4'-(lH)-hinazolin]-l-karboksamid
1 H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) 8 1.2-1.73 (14H, m), 2.46 (3H, s), 2.75-3.24 (12H, m), 3.87 (2H, m), 4.45 (IH, m), 4.78-4.85 (IH, m), 6.80 (IH, m), 6.86 (IH, m), 7.05 (IH, m), 7.12 (IH, m), 7.21 (IH, m), 7.27 (2H, m), 7.98 (IH, m), 9.23 (IH, m). Mas. spek.: 613.25 (MH)<+>. Primer 24 (±)-1 -(7-metil-1 H-indazol-5 -ilmetil)-2-( 1 -piperidinil)-2-oksoetil)-2' ,3' -dihidro-2' -oksospiro-[piperidin-4,4' -(1 H)-hinazolin] -1 -karboksamid 1 H-NMR (CD3OD, 500 MHz) 5 0.87 (IH, m), 1.28-1.47 (5H, m), 1.74-1.85 (4H, m), 2.53 (3H, s), 3.02-3.38 (8H, m), 3.92 (2H, m), 5.02 (IH, m), 6.82 (IH, d), 6.99 (IH, d), 7.04-7.09 (2H, m), 7.17 (IH, m), 7.32 (2H, s), 7.45 (IH, s), 7.96 (IH, s). Mas. spek.: 530.17 (MH)<+>.
Primer 25
(±)-1 -(7-metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-2- [ 1,4-bipiperidin] -1 -il-2-oksoetil)-1' ,2' -dihidro-2' - oksospiro-[4H-3',l -benzoksazin-4,4'-piperidin]-l -karboksamid
'H-(DMSO-d6, 500 MHz) 8 1.88 (14H, m), 2.64 (3H, s), 2.78 (12H, m), 4.0 (2H, m), 4.4 (IH, m), 4.85 (IH, m), 6.80-6.88 (2H, m), 7.03 (2H. m), 7.11 (IH, m), 7.23 (IH, m), 7.36 (2H, m), 7.97 (IH, m). Mas. spek.: 614.73 (MH)<+>.
Primer 26
(±)-l-(7-metil-l H-indazol-5-ilmeti^^
[4H-3', 1 -benzoksazin-4,4' -piperidin] -1 -karboksamid
'H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) 5 1.15-1.91 (10H, m), 2.47 (3H, s), 2.95-3.05 (6H, m) 3.40 (4H, m) 3.95 (2H, d), 4.81 (IH, m), 6.81 (1 H, d), 6.88 (IH, d), 6.94 (IH, m), 6.99 (IH, m), 7.04 (IH, s), 7.24 (IH, m), 7.37 (IH, s), 7.96 (IH, s). Mas. spek.: 531.23 (MH)<+>. Primer 27 (±)- [ 1 -dimetilkarbamoil-2-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-etil] -1' ,2' -dihidro-2' -oksospiro- [4H-3', 1 -benzoksazin-4,4' -piperidin] -1 -karboksamid
'H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) 5 1.68-1.88 (4H, m). 2.47 (3H, m), 2.79 (6H, s), 2.89-3.04 (4H, m), 3.96 (2H, d), 4.75 (IH, m), 6.81 (IH. d), 6.88 (IH, m), 6.93 (IH, m), 6.98 (IH. m),
7.05 (IH, s), 7.24 (IH, m), 7.43 (IH, s), 7.97 (IH, m), 8.32 (IH, s). Mas. spek.: 491.14
(MH)<+>.
Primer 28
(±)-[l-(2-adamantil-karbamoil)-2-(7-metil-lH-indazol-5-il)-etil]-r,2'-dihidro-2'-oksospiro-[411-3', 1 -benzoksazin-4,4' -piperidin] -1 -karboksamid
'H-NMR (DMSO-d6,500 MHz) 5 1.40-1.95 (15H, m), 2.46 (3H, m), 2.89-3.07 (4H, m), 3.81 (IH, m), 3.90 (2H, m), 4.48 (IH, m), 6.74 (2H, m), 6.86 (IH, d), 6.97 (IH, m), 7.11 (III, s), 7.24 (IH, m), 7.36 (IH, s), 7.44 (IH, s), 7.96 (IH, s). Mas. spek.: 597.27 (MH)<+>. Primer 29 [ 1 -(7-metil-1 H-indazol-5 -ilmetil)-2-okso-2-(4-piridin-4-il-piperazin-1 -il)-etil] -amid (±)-1' ,2' - dihidro-2'-oksospiro-[4H-3', 1 -benzoksazin-4,4'-piperidin]-1 -karbonske kiseline
LC/MS:tR=1.56 min, 609.14 (MH)<+>.
Primer 30
(2-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-1 -[(piridin-4-ilmetil)-karbamoil]-etil} -amid (±)-1',2'-dihidro-2'-oksospiro-[4H-3', 1 -benzoksazin-4,4'-piperidin]-1 -karbonske kiseline
LC/MS:tR= 1.49 min, 553.12 (MH)<+>.
Primer 31
(±)-[ 1 -(7-metil-1 H-indazol-5 -ilmetil)-2- [ 1,4-bipiperidin] -1 -il-2-oksoetil] -3' ,4' -dihidro-2' - oksospiro-[piperidin-4,4'-(lH)-hinolin]-l-karboksamid
1 H-NMR (DMSO-d6,500 MHz) 5 1.20-2.00 (14H, m), 2.46 (3H, s), 2.38-3.03 (12H, m), 3.87 (2H, m), 4.34 (IH, m), 4.76-4.87 (IH, m), 6.65 (IH, m), 6.82-7.64 (3H, m), 7.13-7.23 (2H, m), 7.36 (3H, m), 7.96 (IH, s). Mas. spek.: 612.32 (MH)<+>. Primer 32 (±)- [ 1 -(7-metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-2- [ 1 -piperidinil] -2-oksoetil] -3' ,4' -dihidro-2' -oksospiro-[piperidin-4,4' -(1 H)-hinolin] -1 -karboksamid 1 H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) 5 1.10-1.68 (10H, m), 2.46 (3H, s), 2.50-2.60 (2H, m), 2.82-2.97 (4H, m), 3.39 (2H, m), 3.85 (2H, m), 4.80 (IH, m), 6.68 (IH, m), 6.87 (IH, d), 6.94 (IH, m), 7.03 (III, s), 7.06 (III, m), 7.15 (IH, m), 7.37 (IH, s), 7.40 (III, s), 7.96 (IH, s). Mas. spek.: 529.25 (MH)<+>. Primer 33 (±)- [ 1 -dimetilkarbamoil-2-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-etil] -3' ,4 '-dihidro-2' -oksospiro-[piperidin-4,4' -(1 H)-hinolin] -1 -karboksamid
'H-NMR (DMS0-U6, 500 MHz) 5 1.43 (2H, m), 1.56 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.56 (2H, m), 2.79 (3H, s), 2.90 (5H, m), 3.84 (2H, m), 4.73 (IH, m), 6.69 (IH, d), 2.69 (IH, d), 6.94 (IH, m), 7.05 (2H, m), 7.14 (IH, m), 7.37 (IH, s), 7.42 (IH, s), 7.96 (IH, s). Mas. spek.: 489.2
(MH)<+>.
Primer 34
{1 -(7-metil-1 H-indazol-5 -ilmetil)-2- [ 1,4]bipiperidinil-1' -il-2-okso-etil} -amid (±)-4-okso-2-fenil-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dec-l-en-8-karbonske kiseline
'H-NMR (DMSO-d6,500 MHz) 5 1.34-2.00 (1411, m), 2.48 (3H, s se preklapa sa DMSO), 2.70-3.30 (12H, m), 3.90 (2H, m), 4.40 (IH, m), 4.82 (IH, m), 6.82 (IH, m), 7.04 (IH, s), 7.37 (2H, m), 7.56 (3H, m), 7.98 (3H, m). Mas. spek.: 625.29 (MH)<+>.
Primer 35
{1-(7-metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-2-[l-piperidinilil]-2-okso-etil}-amid (±)-4-okso-2-fenil-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dec-l-en-8-karbonske kiseline
1 H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) 8 1.10-1.62 (6H, m), 1.73 (4H, m), 2.48 (3H, s), 3.00 (6H, m), 3.39 (2H, m), 3.93 (2H, m), 4.82 (IH, m), 6.78 (IH, m), 7.05 (IH, s), 7.37 (2H, s), 7.40 IH, s), 7.53 (2H, m), 7.98 (2H, m). Mas. spek.: 543.26 (MH)<+>. Primer 36 [l-dimetilkarbamoil-2-(7-metil-lH-indazol-5-il)-etil]amid (±)-4-okso-2-fenil-l,3,8-triaza-spiro [4,5]dec-1 -en-8-karbonske kiseline 'H-NMR (DMSO-d6,500 MHz) 8 1.28-1.61 (4H, m), 2.78 (4H, m), 2.90 (6H, m), 3.94 (2H, m), 4.74 (IH, m), 6.77 (IH, m), 7.05 (IH, s), 7.37 (4H, s), 7.42 (IH, s), 7.52 (2H, m), 7.98 (2H, m). Mas. spek.: 502.21 (MH)<+>. Primer 37 {l-(lH-indazol-5-ilmetil)-2-okso-2-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-il]-etil}-amid 4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline
LC/MS: ? = 1.51 min, 674 (MH)".
Primer 38
benzilestar 4-(3 -(1 H-indazol-5 -il)-2- {[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 - karbonil] -amino} -propionil)-piperazin-1 -karbonske kiseline
LC/MS:tR= 1.74 min, 665 (MH)<+>.
Primer 39
[ 1 -(1 H-indazol-5-ilmetil)-2-okso-2-piperazin-1 -il-etil]-amid 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonske kiseline
U degazirani rastvor benzilestra 4-(3-(lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l -karbonil]-amino}-propionil)-piperazin-1 -karbonske kiseline (280 mg, 0.42 mmol) u metanolu (50 ml) dodat je 10% paladizovani ugalj (50 mg). Smeša je 3 časa mućkana u Parr uređaju pod atmosferom vodonika na 50 psi. Smeša je filtrirana kroz celit. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod u prinosu od 91%. LC/MS:tR = 1.22min, 531 (MH)<+>.
Primer 40a
{l-(lH-indazol-5-ilmetil)-2-[4-(2-metil-butil)-piperazin-l-il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonske kiseline
Mešani rastvor [1-(1 H-indazol-5-ilmetil)-2-okso-2-piperazin-l-il-etil]-amida 4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline (100 mg, 0.188 mmol) u metanolu (25 mL) tretiranje 2-metil-butiraldehidom (0.03 ml, 0.376 mmol). Posle 1 časa na sobnoj temperaturi, dodat je natrijum-triacetoksiborohidrid (80 mg, 0.316 mmol). Smeša je ostavljena da se meša preko noći. Rastvor je filtriran kroz SCX uložak. Uložak je eluiran prvo metanolom i zatim rastvorom amonijaka u metanolu. Rastvarač je uklonjenin vacuoda bi se dobio željeni proizvod u prinosu od 50%. LC/MS:tR =1.31 min, 601 (MH)<+>.
Opšti eksperimentalni postupak za pripremu primera 40b- 40k
Odgovarajući aldehid (0.04 mmol) dodat je u rastvor piperazina iz Primera 39 (0.02 mmol) u metanolu (2.0 mL) i dobijeni rastvor je mućkan na sobnoj temperaturi 1 čas. Zatim je dodat natrijum-triacetoksiborohidrid (0.2 mmol) i rastvor je ostavljen da se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Rastvor je zatim filtriran kroz SCX uložak i uložak je ispran metanolom i rastvorom amonijaka/metanola. Rastvor amonijaka/metanola je koncentrovanin vacuoi sirovi proizvodi su prečišćeni preparativnom HPLC da bi se dobili proizvodi navedeni u Tabeli 1.
Primer 41a
cikloheksilestar 3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil] -amino} -propionske kiseline
U mešani rastvor (±)-2-amino-3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-propionske kiseline (20 mg, 0.042 mmola), 4-(dimetilamino)piridina (2.5 mg, 0.02 mmola) i l-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilkarbodiimid hidrohlorida (33 mg, 0.17 mmola) u metilenhloridu (2 mL) i dimetilforamidu (1 mL), dodat je cikloheksanol (13.3 uL, 0.126 mmola). Reakciona smeša je 4 časa mešana na 50-55°C. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, ostatak je prečišćen preparativnom TLC na silikagelu (9:1 hloroform/metanol) da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (9.4 mg, 40%). 'H-NMR (CD3OD, 500 MHz) § 1.32-1.87 (14H, m), 2.57 (3H, s), 2.86 (2H, m), 3.11-3.26 (2H, m), 4.13-4.22 (3H, m), 4.46 (IH, m), 4.55 (IH, m), 4.80 (IH, m), 6.79 (IH, d), 6.97 (IH, m), 7.08-7.18 (2H, m), 7.35 (IH, s), 7.47 (IH, s), 8.01-8.02 (IH, m). Mas. spek.: 559.22 (MH)<+>.
Slično pripremljen:
Primer 41b
1 -benzil-piperidin-4-ilestar 3 -(7-metil-1 H-indazol-5 -il)-2- {[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil]-amino} -propionske kiseline
LC/MS: tR= 1.76 min, 650.30 (MH)<+>.
Primer 41c
1 -metil-piperidin-4-ilestar 3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil]-amino}-propionske kiseline
LC/MS: tR= 1.59 min, 574.27 (MH)<+>.
Primer 41d
4-fenil-cikloheksilestar 3 -(7-metil-1 H-indazol-5-il)-2- {[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -karbonil] -amino } -propionske kiseline
LC/MS: tR= 2.69 min, 635.29 (MII)<+>.
Primer 41e
(R)-1 -piridin-4-il-etilestar 3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -karbonil] -amino} -propionske kiseline
LC/MS: tR= 1.66 min, 582.22 (MH)<+>.
Primer 4 lf
(S) -1 -piridin-4-il-etilestar 3 -(7-metil-1 H-indazol-5-il)-2- {[4-(2-okso -1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil]-amino}-propionske kiseline
4-bromo-2-hloro-6-metilfenildiazo-t-butilsulfid
4-Bromo-2-hloro-6-metilanilin (4.0 g, 3 mmol) suspendovan je u 24% hlorovodoničnoj kiselini (5 mL). Mešana smeša je hlađena do -20°C i tretirana natrijumnitritom (1.32 g, 1.05 ekviv.) u vodi (2 mL), koji je ukapavan u trajanju od 10 minuta, dok je istovremeno temperatura održavana ispod -5°C. Posle dodatnih 30 minuta na -5°C do - 20°C, smeša je puferisana do oko pH 5 primenom čvrstog natrijumacetata. Ova smeša (koja je održavana na oko -10°C) u delovima je dodavana u mešani rastvor t-butiltiola (2.06 mL, ekviv.) u etanolu (18.5 mL) na 0°C u trajanju od oko 10 minuta. Posle dodavanja, smešaje 30 minuta mešana na 0°C i zatim je dodat izmrvljeni led (oko 50 mL). Smeša je preko noći
čuvana u frižideru. Dobijena svetio braon čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom i sušena pod visokim vakuumom nekoliko časova (4.60 g, 78%). Mas. spek.: 323.03
(MH)<+>.
5 -bromo-7-hloroindazol
U posudu sa okruglim dnom koja je sušena na plamenu, spojeni su 4-bromo-2-hloro-6- metilfenildiazo-t-butilsulfid (4.60 g, 14.4 mmol) i kalijum t-butoksid (16.1 g, 10 ekviv.). Dodataje šipkasta mešalica i smeša je postavljena pod azot. Ovome je dodat suvi DMSO (50 mL). Smeša je snažno mešana 10 minuta na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim pažljivo sipana u smešu izmrvljenog leda (150 mL) i 10% hlorovodonične kiseline (74 mL). Dobijena suspenzija je ostavljena da odstoji preko noći na 4°C i čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana vodom. Čvrsta supstanca je sakupljena i sušenain vacuoda bi se dobilo 2.86 g (86%) jedinjenja iz naslova kao bež čvrsta supstanca. 'H-NMR (CDCI3, 500 MHz) S 7.52 (d, J=1.5, IH), 7.82 (d, J=1.5, IH), 8.08 (s, IH). Mas. spek.: 230.90 (MH)<+>.
7- hloroindazol-5-karboksaldehid
5-Bromo-7-hloroindazol (2.0 g, 8.7 mmol) i natrijumhidrid (221 mg, 1.1 ekviv.) odmereni su u posudu sa okruglim dnom koja je sušena na plamenu i koja sadrži magnetnu
šipkastu mešalicu. Pod atomosferom azota na sobnoj temperaturi, dodat je suvi tetrahidrofuran (30 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta i za to vreme je postala homogena. Mešana smeša je hlađena do -78°C i nekoliko minuta je dodavan rastvor te/r-butilitijuma u pentanu (1.7 M, 10.5 mL, 2.0 ekviv.). Posle 30 minuta na -78°C, reakcija je postepeno zagrevana -50°C, održavana na toj temperaturi 15 minuta i zatim ponovo hlađena do -78°C. Dimetilformamid (2.8 mL) je lagano dodavan i smeša je ostavljena da se zagreva do -50°C. Rastvor je brzo prebačen u levak za odvajanje koji sadrži dietiletar i vodu. Talog je zakišeljen dodavanjem IM kalijumhidrogensulfata i neutralizovan dodavanjem natrijumbikarbonata. Talog je ekstrahovan dietiletrom (3x) koji je ispran vodom, zatim slanim rastvorom, sušen preko magnezijumsulfata i koncentrovan da bi se dobilo 1.7 g (100%) skoro čistog materijala. Analitički čist uzorak je dobijen rekristalizacijom iz vrelog metanola. 'H-NMR (CDC13,500 MHz) 5 7.97 (s, IH), 8.20 (s, IH), 8.30 (s, IH), 10.02 (s, IH). Mas. spek.: 181.09 (MH)+.
metilestar 2-benziloksikarbonilamino-3-(7-hloro-l H-indazol-5-il)-akrilne kiseline
Mešana suspenzija kalijum terobutoksida (375 mg, 1.2 ekviv.) u metilenhloridu (20 mL) hlađena je do -20°C i tretirana rastvorom N-benziloksikarbonil-a-fosfonoglicin trimetilestra (1.11 g, 1.2 ekviv.) u metilenhloridu (5 mL). Posle 10 minuta, dodat je 7-hloroindazol-5-karboksaldehid (0.50 g, 2.79 mmol) u metilenhloridu (5 mL). Reakcija je ostavljena da se postepeno zagreva do sobne temperature i mešana je 3 dana. Reakcija je sipana u levak za razdvajanje koji sadrži vodu i dietiletar. Talog je ekstrahovan dietiletrom (3x) koji je ispran slanim rastvorom, sušen preko magnezij umsulfata i koncentrovan. Hromatografijom na koloni dobijeno je 0.40 g (37%) proizvoda zajedno sa 0.20 g (40%) početnog materijala. 'H-NMR (CDC13. 500 MHz) 5 3.64 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 6.44 (bs, IH), 7.30 (bs, 5H), 7.43 (s, IH), 7.62 (s, IH), 7.80 (s, IH), 8.07 (s, IH). Mas. spek.: 386.16 (MH)<+>.
metilestar (±)-2-amino-3-(7-hloro-lH-indazol-5-il)-propionske kiseline
Rastvor metilestra 2-benziloksikarbonilamino-3-(7-hloro-l H-indazol-5-il)-akrilne kiseline (300 mg, 0.78 mmol) u metanolu (10 mL) tretiran je trifluorosirćetnom kiselinom (0.2 mL), preliven azotom i zatim tretiran 10% paladijumom na uglju (30 mg). Posuda je prelivena vodonikom i ostavljena je da se meša pod atmosferom vodonika. Posle 4 dana, sav početni materijal je bio potrošen. Reakcija je prelivena azotom, filtrirana kroz celit i koncentrovana. Hromatografijom na koloni dobijeno je 78 mg (40%). 'H-NMR (CDCI3, 500 MHz) 8 1.31 (bs, 3H), 2.95 (dd, J = 13.7, 7.9, IH), 3.18 (dd, 13.77, 5.2, IH), 3.48 (s, 3H), 3.78 (dd, J=7.9, 5.2, IH), 7.23 (s, IH), 7.46 (s, IH), 8.00 (s, IH). Mas. spek.: 254.06 (MH)<+>.
Primer 42
metilestar (7-hloro-1 H-indazol-5 -il)-2- {[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -karbonil]-amino}-propionske kiseline
Mešani rastvor metilestra (±)-2-amino-3-(7-hloro-lH-indazol-5-il)-propionske kiseline (78 mg, 0.31 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) na 0°C tretiranje karbonil diimidazolom (50 mg, ekviv.). Reakcija je mešana 5 minuta, zagrevana do sobne temperature, mešana 10 minuta i tretirana 3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-lH-hinazolin-2-onom (78 mg, 1.1 ekviv.). Smeša je preko noći mešana na sobnoj temperaturi. Rastvarač je isparavan i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo 148 mg (94%) jedinjenja iz naslova kao beli prašak.1 H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) 8 1.46 (m, 4H), 2.55-2.80 (m, 2H), 3.05 (dd, J = 13.7, 10.7, IH), 3.15 (m, IH), 3.62 (s, 3H), 4.04 (d, J = 13.4, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.22-4.39 (m, 2H), 6.76 (d, J=7.9, IH), 6.87 (dd, 5=73, 7.3, IH), 6.90 (d, J - 8.2, IH), 7.08 (d, J = 7.6, IH), 7.12 (dd, J = 7.6, 7.6, IH), 7.40 (s, IH), 7.60 (s, IH), 8.15 (s, IH), 9.18 (s, IH), 13.48 (s, IH). Mas. spek.: 511.18 (MH)+.
Primer 43
[2-[ 1,4']bipiperidinil-1 '-il-1 -(7-hloro-1 H-indazol-5-ilmetil)-2-ooko-etil]-amid (±)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline
Suspenzija metilestra (±)-3-(7-hloro-1 H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline (15 mg, 0.029 mmol) u 1:1 tetrahidrofuranu/metanolu (1 mL) na sobnoj temperaturi tretirana je rastvorom litijumhidroksida (3.0 mg, 2.5 ekviv.) u vodi (0.25 mL), a dobijeni rastvor je mešan 1.5 čas. Rastvor je hlađen do 0°C, tretiran vodenim IM rastvorom kalijumhidrogensulfata (60 uL, 2.0 ekviv.) i koncentrovan da bi se dobila sirova kiselina koja je korišćena odmah bez prečišćavanja. Sirova kiselina je rastvorena u dimetilformamidu (0.3 mL) i postepeno tretirana metilenhloridom (0.15 mL), 4-piperidil-piperidinom (10.1 mg, 2 ekviv.), diizopropiletilaminom (10 uL, 2 ekviv.) i PyBOP<®>(16.5 mg, 1.1 ekviv.). Rastvor je mešan 30 minuta i koncentrovan. Proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo 14.7 mg (77%, 2 koraka). 'H-NMR (CDC13,500 MHz) 5 1.30-1.60 (m, 8H), 1.65-1.88 (m, 5H), 2.14 (m, IH), 2.23 (m, IH), 2.30-2.70 (m, 7H), 2.80-3.20 (m, 511), 3.94 (d, J = 13.4, 13.1, IH), 4.10-4.30 (m, 4H), 4.55 (m, IH), 4.62 (dd, J = 13.1, 12.8, IH), 5.19 (m, IH), 5.91 (dd, J = 30.2, 22.3, IH), 6.70 (d, J=7.6, IH), 6.92 (dd, J=7.6, 7.3, IH), 7.01 (dd, J = 7.9, 7.6, IH), 7.13 (s, 0.4H), 7.15 (dd, J=7.9, 7.6, IH), 7.24 (s, 0.6H), 7.33 (s, 0.4H), 7.43 (s, 0.6H), 7.49 (bs, IH), 7.91 (s, 0.4H), 7.95 (s, 0.6H), 11.25 (bd, J = 50.7, IH). Mas. spek.: 647.37 (MH)<+>.
4-bromo-2-etil-6-metil-fenilamin
2-Etil-6-metil-fenilamin (14 mL, 100 mmol) rastvoren je u koncentrovanoj hlorovodoničnoj kiselini (30 mL) i vodi (220 mL) i hlađen do 0°C. Ovome je dodat brom (5.1 mL, ekviv.) ukapavanjem. Brzo je formiran beo talog. Talog je filtriran i ispran dietiletrom. Talog je suspendovan u vodi i neutralizovan vodenim rastvorom kalijumkarbonata. Formirano je ulje koje je ekstrahovano u dietiletar. Etarska smeša je sušena preko kalijumkarbonata, filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo 7.0 g (33%) jedinjenja iz naslova kao ljubičasto ulje koje je upotrebljeno bez njegovog prečišćavanja. Mas. spek.: 214.01 (MH)<+>.
4-bromo-2-etil-6-metilfenildiazo-t-butilsulfid
4-Bromo-2-etil-6-metilanilin (7.0 g, 33 mmol) suspendovan je u 7.8 M hlorovodoničnoj kiselini (30 mL). Mešana smeša je hlađena do -20°C i tretirana natrijumnitritom (2.27 g, 1.05 ekviv.) u vodi (5 mL), koji je ukapavan u trajanju od 10 minuta, dok je temperatura održavana ispod -5°C. Posle još 30 minuta na -5°C, smeša je puferisana do oko pH 5 primenom čvrstog natrijumacetata. Ova smeša (koja je održavana na oko -10°C) u delovima je dodavana u mešani rastvor t-butiltiola (3.7 mL, ekviv.) u etanolu (50 mL) na 0°C u trajanju od oko 10 minuta. Posle dodavanja, smeša je 30 minuta mešana na 0°C i zatim je dodat izmrvljeni led (oko 50 mL). Smeša je čuvana u frižideru 2 časa. Dobijena svetio braon čvrsta supstanca sakupljena je filtracijom, isprana vodom i sušena pod visokim vakuumom nekoliko časova (9.47 g, 92%). Mas. spek.: 315.05 (MH)<+>.
5-bromo-7-etil-l H-indazol
U mešani rastvor kalijum t-butoksida (33.6 g, 10 ekviv.) u DMSO (200 mL) dodat je rastvor 4-bromo-2-etil-6-metilfenildiazo-t-butil sulfida (9.4 g, 30 mmol) u DMSO (100 mL) preko kanile. Smeša je snažno mešana 1 čas. Reakciona smeša je zatim pažljivo sipana u smešu izmrvljenog leda (500 mL), koncentrovane hlorovodonične kiseline (25 mL) i vode (100 mL). Dobijeni talog je filtriran, ispran vodom, rastvoren u metanolu i koncentrovan da bio se dobilo 5.7 g (85%) jedinjenja iz naslova kao žutomrka čvrsta supstanca. 'H-NMR (CDCI3, 500 MHz) 8 1.39 (t, J=7.6, 3H), 2.92 (q, J=7.6, 2H), 7.30 (s, IH), 7.75 (s, IH), 8.04 (s, IH). Mas. spek.: 225.00 (MH)<+>.
7-etil-lH-indazol-5-karbaldehid
5-Bromo-7-etil-lH-indazol (2.0 g, 8.9 mmol) i natrijumhidrid (226 mg, 1.1 ekviv.) odmereni su u posudu sa okruglim dnom koja je sušena na plamenu i koja sadrži magnetnu šipkastu mešalicu. Pod atmosferom azota na sobnoj temperaturi, dodat je suvi tetrahidrofuran (60 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta. Mešana smeša je hlađena do - 78°C i u trajanju od nekoliko minuta dodavanje rastvor ferc-butilitijuma u pentanu (1.7 M, 10.5 mL, 2.0 ekviv.). Posle 15 minuta na -78°C, reakcija je postepeno zagrevana do -50°C, a zatim ponovo hlađena do -78°C. Lagano je dodavan dimetilformamid (2.8 mL) i smeša je ostavljena da se zagreva do -50°C. Rastvor je brzo prebačen u mešani rastvor vode 300 mL i IM kalijumhidrogensulfata (25 mL). Dobijena suspenzija je ekstrahovana dietiletrom, isprana vodom, zatim slanim rastvorom, sušena preko magnezijumsulfata i koncentrovana. Hromatografijom na koloni dobijeno je 160 mg (10%) jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca. 'H-NMR (CD3OD, 500 MHz) 8 1.38 (t, J=7.6, 3H), 2.98 (q, J=7.6, 2H), 7.71 (s, 1 H), 8.22 (s, IH), 8.24 (s, IH), 9.96 (s, IH). Mas. spek.: 175.08 (MH)<+>.
metilestar 2-benziloksikarbonilamino-3-(7-etil-lH-indazol-5-il)-akrilne kiseline
U mešani rastvor N-benziloksikarbonil-a-fosfonoglicin trimetilestra (0.61 g, 2.0 ekviv.) i 7-etil-lH-indazol-5-karbaldehida (160 mg, 0.92 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) na 0°C dodat je tetrametilguanidin (0.22 mL, 1.9 ekviv.). Reakcija je ostavljena preko noći da se lagano zagreva do sobne temperature. Reakcija je koncentrovana, rastvorena u dietiletru, isprana vodom, zatim slanim rastvorom, sušena (magnezij umsulfatom) i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo 333 mg (95%) jedinjenja iz naslova kao ulje. 'H-NMR (CDC13, 500 MHz) 8 1.33 (t, J=7.6, 3H), 2.86 (q, J=7.3, 2H), 3.83 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 6.39 (bs, IH), 7.29 (bs, 5H), 7.43 (s, IH), 7.50 (s, IH), 7.78 (s, IH), 8.04 (s, IH). Mas. spek.: 380.17 (MH)<+>.
metilestar (±)-2-amino-3-(7-etil-lH-indazol-5-il)-propionske kiseline
U rastvor metilestra 2-benziloksikarbonilamino-3-(7-etil-lH-indazol-5-il)-akrilne kiseline (330 mg, 0.78 mmol) u metanolu (5 mL) pod azotom dodat je paladijum na uglju (10%), 33 mg). Posuda je prelivena vodonikom i ostavljena preko noći da se meša pod atmosferom vodonika. Reakcija je prelivena azotom, filtrirana kroz celit i koncentrovana da bi se dobilo 210 mg (98%) koji je upotrebljen bez njegovog daljeg prečišćavanja. 'H-NMR (CDCI3, 500 MHz) 5 1.34 (t, J=7.6, 3H), 2.85 (q, J=7.6, 2H), 2.96 (dd, J=13.7, 7.6, IH), 3.19 (dd, J = 13.7, 8.6, IH), 3.48 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.80 (dd, J=7.6, 5.2, IH), 6.99 (s, IH), 7.38 (s, IH), 7.97 (s, IH). Mas. spek.: 248.15 (MH)<+>.
Primer 44
metilestar (±)-3 -(7-etil-1 H-indazol-5 - il)-2 - {[4-(2-okso -1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -karbonil]-amino}-propionske kiseline
Mešani rastvor metilestra (±)-2-amino-3-(7-etil-lH-indazol-5-il)-propionske kiseline (100 mg, 0.41 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) na 0°C tretiranje karbonil diimidazolom (66 mg, ekviv). Reakcija je mešana 5 minuta, zagrejana do sobne temperature, mešana 15 minuta i zatim tretirana 3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-lH-hinazolin-2-onom (103 mg, 1.1 ekviv.). Smeša je preko noći mešana na sobnoj temperaturi. Rastvarač je isparavan i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo 188 mg (92%) jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca. 'H-NMR (CDCI3, 500 MHz) 6 1.36 (t, J=7.6, 3H), 1.69 (m, 4H), 2.86 (m, 2H), 2.90 (q, J=7.6, 2H), 3.22 (dd, J=5.5, 4.9, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.03 (dd, J=44.0, 13.7, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.51 (m, IH), 4.84 (m, IH), 5.02 (m, IH), 6.70 (d, J=7.9, IH), 6.90-7.05 (m, 4H), 7.16 (dd, .1=7.6, 7.6, IH), 7.34 (s, IH), 8.03 (s, IH). Mas. spek.: 505.29 (MH)<+>.
Primer 45
[2-[l,4']bipiperidinil-l'-il-l-(7-etil-lH-indazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid (±)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l -karbonske kiseline
U rastvor metilestra (±)-3-(7-etil-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline (15 mg, 0.03 mmol) u metanolu (0.6 mL) dodat je rastvor litijumhidroksid monohidrata (3.0 mg, 2.5 ekviv.) u vodi (0.1 mL) i dobijeni rastvor je mešan 6 časova. Rastvor je hlađen do 0°C, tretiran vodenim IM rastvorom kalijumhidrogensulfata (60 uL, 2.0 ekviv.) i koncentrovan da bi se dobila sirova kiselina koja je odmah upotrebljena bez prečišćavanja. Sirova kiselina je rastvorena u dimetilformamidu (0.4 mL), hlađena do 0°C i postepeno tretirana metilenhloridom (0.2 mL), 4-piperidil-piperidinom (11 mg, 2.2 ekviv.), diizopropiletilaminom (12 uL, 2.3 ekviv.) i PyBOP<®>(19 mg, 1.2 ekviv.). Rastvor je mešan 15 minuta na 0°C, zagrevan do sobne temperature, mešan 1.5 čas i koncentrovan. Proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo 14.5 mg (76%, 2 koraka). 'H-NMR (CDC13, 500 MHz) 8 1.28-1.48 (m, 10H), 1.52 (m, 2H), 1.60-1.82 (m, 6H), 1.95 (m, 1.4H), 2.06 (m, 1.6H), 2.20-2.50 (m, 5H), 2.77-2.93 (m, 5H), 2.96-3.17 (m, 2H), 3.76 (d, J = 13.4, 0.4H), 3.86 (d, J = 13.7, 0.6H), 4.10-4.20 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.57 (m, 2H), 5.10-5.24 (m, IH), 5.67 (d, J=8.2, 0.6H), 5.74 (d, J=7.9, 0.4H), 6.67 (d, J=7.9, IH), 5.67 (d, J=8.2, 0.6H), 5.74 (d, J=7.9, 0.4H), 6.67 (d, J = 7.9, IH), 6.93 (dd, J=7.6, 7.3, IH), 6.96 (s, 0.4H), 7.03 (dd, J = 7.0, 6.7, IH), 7.09 (m, 1.6H), 7.15 (dd, J = 7.0, 6.7, IH), 7.31 (s, 0.4H), 7.38 (s, 0.6H), 7.94 (s, 0.4H), 7.95 (s, 0.6H). Mas. spek.: 641.50 (MH)+.
(3,4-dinitro-fenil)-metanol
Bor-tetrahidrofuran kompleks (IM u tetrahidrofuranu, 800 mL, 800 mmol) na -20°C i u trajanju od 45 minuta dodavanje u rastvor 3,4-dinitrobenzoeve kiseline (93.5 g, 441 mmol) u tetrahidrofuranu (300 mL). Dobijena smeša je 1 čas mešana na -20°C, zatim zagrevana do sobne temperature i mešana preko noći. Ugašena je dodavanjem 32 mL 1:1 sirćetne kiseline/vode. Rastvarači su uklonjeniin vacuoi ostatak je sipan u ledeno-hladan zasićeni natrijumbikarbonat (1000 mL), uz snažno mešanje u trajanju od 15 minuta. Smeša je ekstrahovana etilacetatom (3 x 500 mL). Spojeni organski slojevi su isprani zasićenim natrijumbikarbonatom, slanim rastvorom i sušeni preko natrijumsulfata. Posle filtracije, uklonjeni su rastvarači da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetio žuta čvrsta supstanca (100%). 1 H-NMR (CDC13, 500 MHz) 5 7.91 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.89 (s, IH), 7.71 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, IH), 4.87 (s, 2H), 2.30 (s, IH).
3,4-Dinitro-benzaldehid
Rastvor (3,4-dinitro-fenil)-metanola (95.3g, 481 mmol) u metilenhloridu (500 mL) odjednom je dodat u suspenziju piridinijum hlorhromata (156 g, 722 mmol) u metilenhloridu (900 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1.5 čas i zatim je dodat etar (1500 mL). Supernatant je dekantovan iz dobijene crne gume i nerastvorljivi ostatak je temeljno ispran metilenhloridom (3 x 250 mL). Spojeni organski rastvor filtriranje kroz čep od florisila, da bi se dobio svetio žuti bistar rastvor. Rastvarači su uklonjeniin vacuoi ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu primenom metilenhlorida kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (71%). 'H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 8.45 (d, J = 1.5 Hz, IH), 8.28 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, IH), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, IH).<13>CNMR (CD3OD, 125 MHz) 8 187.7, 139.2, 134.2, 126.2, 125.7.
Metilestar 2-benziloksikarbonilamino-3-(3,4-dinitro-fenil)-akrilne kiseline
1,1,3,3-Tetrametilguanidin (41.2 mL, 329 mmol) na sobnoj temperaturi je dodat u rastvor N-(benziloksikarbonil)-alfa-fosfonoglicin trimetilestra (114.1 g, 344 mmol) u tetrahidrofuranu (800 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta i hlađena do - 78°C. Preko kanile lagano je dodavan rastvor 3,4-dinitro-benzaldehida (61.4 g, 313 mmol) u tetrahidrofuranu (200 mL). Dobijena smeša je 2 časa mešana na -78°C i zatim ostavljena preko noći da se zagreva do sobne temperature. Rastvarači su uklonjeniin vacuo,a žuti ostatak je rastvoren u 4.5 L etilacetata. Rastvor je ispran sa 1.5 L IN sumporne kiseline, vodom dva puta, slanim rastvorom i sušen preko natrijumsulfata. Posle filtracije, rastvarači su uklonjeniin vacuoi ostatak je kristalizovan iz etilacetata (20 g sirovog proizvoda/100 mL etilacetata). Žuti kristali su sakupljeni i dalje prečišćavani hromatografijom na silikagelu primenom metilenhlorida kao eluenta. Jedinjenje iz naslova je dobijeno u obliku žutih kristala (77%). 'H-NMR (CDC13, 500 MHz) 8 7. (d, J = 1.5 Hz, IH), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.62 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, IH), 7.35-7.34 (m, 3H), 7.34 (br s, 2H), 7.23 (s, IH), 6.95 (br s, IH), 5.07 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
Slično pripremljen:
Metilestar 2-benziloksikarbonilamino-3-(3-hidroksi-4-nitro-fenil)-akrilne kiseline
'H-NMR (CDCI3, 500 MHz) 5 7.93 (d, J = 9.0 Hz, IH), 7.32 (br s, sH), 7.28 (br s, 2H), 7.17 (s, 1 H), 7.16 (d, J = 2.0 Hz, IH), 7.01 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, IH), 6.74 (br s, IH), 5.06 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
Metilestar (R)-2-benziloksikarbonilamino-3-(3,4-dinitro-fenil)-propionske kiseline
Shlenck posuda od 500 mL, koja je sušena u termostatu, postavljena je u komoru sa unutrašnjim rukavicama koja je napunjena azotom. Pošto je komora ispražnjena i napunjena azotom (3x), posuda je zatvorena, izvađena iz komore i izmerena. Postavljena je nazad u komoru sa unutrašnjim rukavicama, ispražnjena i napunjena azotom (3x), zatim je napunjena (-)-l ,2-bis((2R,5R)-2,5-dietilfosfolano) benzol(ciklooktadien)rodijum (I) trifluorometansulfonatom. Posuda je zatvorena, izvađena iz komore sa unutrašnjim rukavicama i izmerena (784 mg, 1.08 mmol). Metilestar 2-benziloksikarbonilamino-3-(3,4-dinitro-fenil)-akrilne kiseline (8.72 g, 21.7 mmol) dodat je u novu Schlenck posudu od 500 mL koja je zatim ispražnjena i napunjena azotom (3x). Dodat je metilehlorid (350 mL, degaziran azotom 2 časa) i dobijeni rastvor je kanilom prebačen u posudu sa katalizatorom. Posuda je očišćena i napunjena vodonikom (4x), a smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi 4 časa. Rastvarači su uklonjeniin vacuoi ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu primenom etilacetata /heksana (1:1) kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetio žutomrka gumasta čvrsta supstanca (99% prinos i 99.2% enantiomernog viška određeno je HPLC analizom primenom sledećih uslova: Chiralpak AD kolona (4.6 x 250 mm, 10 um; A = etanol, B = heksan; 40% B @ 1.0 mL/min za 14 min; vremena zadržavanja: 10.9 min za R enatiomer i 6.9 min za S enantiomer). 1 H-NMR (CDC13, 500 MHz) 8 7.80 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.63 (s, IH), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.38-7.31 (m, 5H), 5.37 (d, J = 6.0 Hz, IH), 5.13-5.05 (m, 2H), 4.68 (d, J = 6.0 Hz, IH), 3.71 (s, 3H), 3.36 (dd, J = 13.5, 5.0 Hz, IH), 3.17 (dd, J = 13.5, 6.0 Hz, IH).
Slično pripremljen: Metilestar (R)-2-benziloksikarbonilamino-3-(3-hidroksi-4-nitro-fenil)-propionske kiseline 'H-NMR (CDCI3, MHz) 5 7.97 (d, J = 9.0 Hz, IH), 7.36-7.30 (m, 5H), 6.90 (s, IH), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, IH), 5.29 (d, J = 7.0 Hz, IH), 5.11 (d, J = 12.5 Hz, IH), 5.07 (d, J = 12.0 Hz, IH), 4.68 (dd, j = 13.0, 6.0 Hz, IH), 3.74 (s, 3H), 3.20 (dd, j = 13.5, 5.0 Hz, IH), 3.05 (dd, J = 13.5,6.0 Hz, IH). Metilestar (R)-2-benziloksikarbonilamino -3-(3,4-diamino-fenil)propionske kiseline Čvrsti amonijum formijat (2.27 g, 36 mmol) na 0°C u malim delovima dodavanje u suspenziju metilestra (R)-2-benziloksikarbonilamino-3-(3,4-dinitro-fenil)-propionske kiseline (1.45 g, 3.6 mmol) i cinka u prašku (1.41 g, 21.6 mmol) u metanolu (50 mL, degaziran azotom 2 časa). Dobijena smeša je preko noći mešana na sobnoj temperaturi. Rastvarači su uklonjeniin vacuoi zatim su dodati toluen (30 mL, degaziran) i etilacetat (30 mL, degaziran), a nakon toga i sirćetna kiselina (3 mL). Smeša je dalje razblaživana sve dok se sve organske čvrste supstance nisu rastvorile, zatim je isprana vodom, slanim rastvorom i sušena preko natrijumsulfata. Posle filtracije, rastvarači su uklonjeni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje sadrži 1 ekvivalent sirćetne kiseline, kao crvenkasta gumasta čvrsta supstanca (85%). Mas. Spek.: 344.18 (MH)+. Metilestar (R)-2-benziloksikarbonilamino-3-(2-metil-lH-benzoirnidazol-5-il)-propionske kiseline
Rastvor metilestra (R)-2-benziloksikarbonilamino-3-(3,4-diamino-fenil)-propionske kiseline-sirćetne kiseline (640 mg) u sirćetnoj kiselini (8 mL) zagrevan je 4 časa na 130°C. Smeša je zatim sipana u vodu i hlađena do 0°C. pH je podešen do 8 postepenim dodavanjem čvrstog natrijumbikarbonata. Smeša je zatim ekstrahovana etilacetatom (3 x 100 mL), a spojeni organski slojevi su isprani vodom, slanim rastvorom i sušeni preko natrijumsulfata. Posle filtracije, rastvarači su uklonjeni, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braonkasta penasta čvrsta supstanca (95%). 'H-NMR (CDC13. 500 MHz) 5 7.39 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.35 (s, IH), 7.26-7.22 (m, 5H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, IH), 5.03 (d, J = 12.5 Hz, 1 H), 4.99 (d, J = 13.0 hz, IH), 4.51 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, IH), 3.70 (s, 3H), 3.27 (dd, J = 13.5, 5.0 Hz, IH), 3.03 (dd, 14.0, 9.0 Hz, IH), 2.55 (s, 3H). Mas. spek.: 368.19 (MH)<+>.
Metilestar (R)-2-benziloksikarbonilamino-3-[2-metil-3-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-3H-benzoimidazol-5-il]-propionske kiseline
i
Metilestar (R)-2-benziloksikarbonilamino-3-[2-metil-1 -(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1H-benzoimidazol-5-il]-propionske kiseline
U suspenziju metilestra (R)-2-benziloksikarbonilamino-3-(2-metil-lH-benzoimidazol-5-il)-propionske kiseline (533 mg, 1.96 mmol) i natrijumkarbonata u acetonitrilu (20 mL) dodat je čisti 2-trimetilsilanil-etansulfonil hlorid, sva količina odjednom. Smeša je preko noći mešana na sobnoj temperaturi. Rastvarači su uklonjeni i ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu primenom etilacetata/heksana (1:2) kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao voskasta čvrsta supstanca (1:1 smeša NI i N3 izomera, 66%). 'H-NMR (CDC13, 500 MHz) 8 7.68 (d, J = 8.5 hz, 0.5H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 0.5 H), 7.53 (s, 0.5H), 7.41 (s, 0.5 H), 7.34-7.29 (m, 5H), 7.06-7.04 (m, IH), 5.22 (d, J = 8.0 Hz, 0.5 H), 5.17 (d, J = 7.5 Hz, 0.5 H), 5.11-5.07 (m, 2H), 4.72-4.69 (m, IH), 3.75 (s, 1.5 H), 3.72 (s, 1.5 H), 3.24-3.17 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 0.92-0.83 (m, 2H), -0.02 (s, 4.5 H), -0.05 (s, 4.5H). Mas. spek.: 532.26 (MH)<+>.
Metilestar (R)-2-amino-3-[2-metil-l-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-lH-benzoimidazol-5-il]-propionske kiseline
i
Metilestar (R)-2-amino-3-[2-metil-3-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-3H-benzoimidazol-5-il]-propionske kiseline
Suspenzija metilestra (R)-2-benziloksikarbonilamino-3-[2-metil-3-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-3H-benzoimidazol-5-il]-propionskc kiseline i metilestra (R)-2-benziloksikarbonilamino-3 - [2-metil-1 -(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1 H-benzoimidazol-5 -il] - propionske kiseline (1:1 smeša, 600 mg) i 10% paladijuma na uglju (180 mg) u metanolu (50 mL) mešana je na Parr uređaju preko noći pod 40 psi vodonika na sobnoj temperaturi. Posle promene atmosfere vodonika atmosferom azota, smeša je filtrirana kroz čep od celita. Rastvarači su uklonjeniin vacuo,da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žutomrka čvrsta supstanca (80%). 'H-NMR (CD3OD, 500 MHz) 8 7.81 (d, J = 8.5, 0.5 Hz, 0.5 H), 7.70 (s, 0.5 H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 0.5 H), 7.49 (s, 0.5 H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, IH), 3.89 (dd, J = 14.0, 6.5 Hz, IH), 3.75 (s, 1.5 H), 3.72 (s, 1.5 H), 3.55-3.51 (m, 2H), 3.18 (d, J = 6.0 Hz, IH), 3.22-3.18 (m, 0.5 H), 3.14-3.09 (m, 0.5 H), 2.81 (s, 1.5 H), 2.80 (s, 1.5 H), 0.92-0.88 (m, 2H), 0.02 (s, 4.5 H), 0.01 (s, 4.5H);<l3>CNMR (CD3OD, 125 MHz) 8 174.3, 174.1, 153.5, 153.3, 141.7, 140.6, 133.9, 133.82, 133.78, 132.7, 126.5, 126.3, 119.7, 119.0, 114.1, 113.4, 55.6, 51.8, 51.7, 51.6, 40.2, 39.8, 15.83, 15.77, 9.9, -3.07, -3.11. Mas. spek.: 398.20 (MH)<+>.
Metilestar (R)-3-[2-metil-l-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-lH-benzoimidazol-5-il]-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline i
Metilestar (R)-3-[2-metil-3-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-3H-benzoimidazol-5-il]-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -karbonil] -amino} -propionske kiseline
Pripremljeni kao što je opisano u prethodnom tekstu za metilestar (R)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-3-[l-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-lH-indazol-5-il]-propionske kiseline. Prečišćavanje je izvršeno hromatografijom na silikagelu primenom etilacetata sa 1% trietilaminom kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova as kao prljavo bela čvrsta supstanca (87%). 'H-NMR (CD3OD, 500 MHz) 5 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 0.5 H), 7.80 (s, 0.5H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 7.55 (s, 0.5H), 7.33-7.30 (m, IH), 7.16 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.12 (t, J = 7.5 Hz, IH), 6.95 (t, J = 7.5 Hz, IH), 6.79 (d, J = 7.5 Hz, IH), 4.60-4.55 (m, 1 H), 4.45-4.40 (m, 1 H), 4.29-4.27 (m, 2H), 4.15-4.10 (m, 2H), 3.77 (s, 1.5 H), 3.74 (s, 1.5 H), 3.56-3.51 (m, 2H), 3.35-3.31 (m, 2H), 3.21-3.15 (m, IH), 2.91-2.80 (m, 2H), 2.78 (s, 1.5 H), 2.77 (s, 1.5 H), 1.76-1.73 (m, IH), 1.66-1.61 (m, 2H), 0.92-0.87 (m, 2H), 0.009 (s, 4.5 H), -0.007 (s, 4.5 H).<13>CNMR (CD3OD, 125 MHz) 5 173.8, 173.7, 158.2, 158.1, 155.6, 153.4, 153.2, 141.6, 140.3, 137.2, 135.3, 135.1, 133.7, 132.5, 128.2, 126.4, 126.3, 125.7, 122.13, 122.10, 119.6, 118.8, 118.4, 114.0, 113.4, 113.2, 57.3, 56.2, 51.9, 51.7, 51.5, 43.8, 43.7, 42.9, 37.6, 37.2, 28.4, 17.4, 15.7, 15.6, 9.9, -3.1, -3.2. Mas. spek.: 655.36
(MH)<+>.
(R)-3-(2-metil-lH-benzoimidazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil]-amino}-propionska kiselina
Smeša 1:1 metilestra (R)-3-[2-metil-l-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-lH-benzoimidazol-5 -il] -2- {[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -karbonil] - amino}-propionske kiseline i metilestra (R)-3-[2-metil-3-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-3H-benzoimidazol-5-il]-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2I I-hinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline tretirana je kao što je opisano u prethodnom tekstu za (R)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-3-[l-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-lH-indazol-5-il]-propionsku kiselinu. Korišćeni su uslovi za hidrolizu (litijumhidroksid/metanol-tetrahidrofuran-voda (1:1:1)) na -15°C preko noći. Jedinjenje iz naslovaje dobijeno kao bela čvrsta supstanca (25%). Mas. spek.: 477.24 (MH)<+>.
Primer 46
[2-[ 1,4']bipiperidinil-1'-il-1 -(2-metil-1 H-benzoimidazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid (R)-4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline
Pripremljeno kao što je opisano u prethodnom tekstu za {2-[l,4']bipiperidinil-r-il-2-okso-1 -[ 1 -(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1 H-indazol-5-ilmetil]-etil}-amid (R)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline. Prečišćavanje je izvršeno hromatografijom na silikagelu primenom metilenhlorida:metanola:trietilamina (93:5:2) kao eluenta, da bi se dobila bela čvrsta supstanca. Ona je rastvorena u etilacetatu (60 mL) i isprana sa 1:1 zasićenim natrij umbikarbonatom/slanim rastvorom dva puta i sušena preko natrijumsulfata. Posle filtracije, rastvarači su uklonjeni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (11% prinos). LC/MS:tR=1.59 min, 627.34 (MH)<+>.
Metilestar hidrohlorid (R)-3-(4-amino-3-hidroksi-fenil)-2-benziloksikarbonilamino-propionske kiseline
Gvožđe u prahu (3.7 g, 66.4 mmol) i amonijumhlorid (5.9 g, mmol) na 0°C dodati su u rastvor metilestra (R)-2-benziloksikarbonilamino-3-(3-hidroksi-4-nitro-fenil)-propionske kiseline (2.07 g, 5.53 mmol) u degaziranom 1:1 metanolu/vodi (400 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 48 časova. Dodata je trifluorosirćetna kiselina (7 mL) i smeša je brzo mešana sve dok se nije dobio bistar tamnocrveni rastvor koji sadrži suspenziju neodreagovalog gvožđa u prahu. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovanin vacuo.Ostatak je ekstrahovan etilacetatom (2 x 150 mL), spojeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom i sušeni preko natrijumsulfata. Posle filtracije, dodata je hlorovodonična kiselina (4.2 mL, 4M u dioksanu). Rastvarači su uklonjeniin vacuoi dobijeno je jedinjenje iz naslova kao žutomrka penasta čvrsta supstanca (80%). 'H-NMR (CD3OD, 500 MHz) 5 7.34-7.28 (m, 5H), 7.20 (d, J = 8.0 hz, IH), 6.88 (s, IH), 6.78 (d, J = 7.5 Hz, IH), 5.05-5.00 (m, 2H), 4.42 (dd, J = 8.5, 5.0 Hz, IH), 3.70 (s, 3H), 3.65 (s, IH), 3.33 (br s, 2H), 3.11 (dd, J = 14.0, 5.0 Hz, IH), 2.90 (dd, J = 13.5, 9.0 Hz, IH).<13>CNMR (CD3OD, 125 MHz) 8 172.5, 157.4, 151.2, 140.2, 137.0, 128.5, 128.0, 127.7, 123.8, 120.9, 117.0, 116.9, 67.2, 55.7, 52.0, 37.2. Mas. spek.: 345.20 (MH)<+>.
Metilestar (R)-2-benziloksikarbonilamino-3-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-propionske kiseline
Rastvor karbonil diimidazola (498 mg, 3.07 mmol) u metilenhloridu (15 mL) na 0°C je dodat u rastvor metilestra (R)-3-(4-amino-3-hidroksi-fenil)-2-benziloksikarbonilamino-propionske kiseline (17g, 3.07 mmol), diizopropiletilamina (1.60 mL, 9.21 mmol) i metilenhlorida (85 mL). Smeša je 4 časa mešana na 0°C. Rastvarači su uklonjeniin vacuoi ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu primenom etilacetata/heksana kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (51%). 'H-NMR (CDC13, 500 MHz) 8 9.07 (s, IH), 7.37-7.29 (m, 5H), 6.96 (s, IH), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, IH), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, IH), 5.36 (d, J = 8.0 Hz, IH), 5.11 (d, J = 12.0 Hz, IH), 5.07 (d, J = 12.5 Hz, IH), 4.65 (dd, .1 = 13.5, 5.5 Hz, IH), 3.74 (s, 3H), 3.17 (dd, J =14.0, 5.5 Hz, IH), 3.07 (dd, J = 14.0, 6.0 Hz, IH).,<3>CNMR (CDC13, 125 MHz) 8 171.9, 155.7, 155.5, 144.1, 136.2, 130.8, 128.6, 128.42, 128.38, 128.2, 125.1, 111.1, 109.8.67.2, 55.1, 52.6, 38.3. Mas. spek.: 371.18 (MH)<+>.
Metilestar (R)-2-amino-3-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-propionske kiseline
Rastvor metilestra (R)-2-benziloksikarbonilamino-3-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-propionske kiseline (310 mg) u 4.4% mravljoj kiselini u metanolu (20 ml, sveže pripremljena u degaziranom metanolu) preko kanile je dodat u suspenziju 10% paladijuma na uglju u 4.4% mravljoj kiselini u metanolu (20 ml, sveže pripremljena u degaziranom metanolu). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 časa. Posle filtracije kroz čep od celita, rastvarači su uklonjeniin vacuočime je dobijena žutomrka čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je rastvorena u smeši etilacetata (50 mL), toluena (10 mL) i etanola (40 ml), a zatim je dodat čvrsti natrijumbikarbonat (3.1 g). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa i filtrirana. Rastvarači su uklonjeniin vacuoda bi sc dobilo jedinjenje iz naslova. 1 H-NMR (CD3OD, 500 MHz) 5 8.41 (br s, 2H), 7.17 (s, IH), 7.09 (br s, 2H), 4.32 (s, IH), 3.83 (s, 3H), 3.33 (s, IH), 3.30 (s, IH), 3.22 (s, IH). Mas. spek.: 237.20 (MH)<+>.
Metilestar (R)-3-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -karbonil] -amino} -propionske kiseline
1 J I
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za metilestar (R)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-3-[l-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-lH-indazol-5-il]-propionske kiseline. Prečišćavanje je izvedeno hromatografijom na silikagelu primenom metilenhlorida:metanola:trietilamina (93:5:2) kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (33%). 1 H-NMR (CD3OD, 500 MHz) 8 7.17-7.13 (m, 3H), 7.08 (d, J = 7.9 hz, IH), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, IH), 6.95 (t, J = 7.0 Hz, IH), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, IH), 4.55-4.51 (m, IH), 4.44-4.41 (m, IH), 4.33 (s, 2H), 4.14-4.10 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.33 (br s, 2H), 3.23 (dd, j = 13.7, 5.2 Hz, IH), 3.03 (dd, J = 14.0, 9.7 Hz, IH), 2.92-2.82 (m, 2H), 1.79-1.63 (m, 4H).<13>CNMR (CD3OD, 125 MHz) 173.8, 158.2, 156.2, 155.6, 144.4, 137.1, 132.7, 129.3, 128.2, 125.7, 125.0, 122.2, 118.4, 113.4, 110.6, 109.6, 56.2, 52.0, 51.7, 43.8, 42.9, 37.3, 28.4. Mas. spek.: 494.30 (MH)<+>.
(R)-3-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil] -amino} -propionska ki selina
Pripremljena kao što je opisano u prethodnom tekstu za (R)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinaz.olin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-3-[l-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1 H-indazol-5-il]-propionsku kiselinu. Korišćeni su uslovi hidrolize (litijumhidroksid/metanol-tetrahidrofuran-voda (1:1:1)) na -15°C preko noći. Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (95%). Mas. spek.: 480.30 (MH)<+>.
1 JO
Primer 47
[2-[l,4']bipiperidinil-r-ol-2-okso-l-(2-okso-23-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-etil]-amid (R)-4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za {2-[l,4']bipiperidinil-l'-il-2-okso-1 -[ 1 -(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1 H-indazol-5-ilmetil]-etil}-amid (R)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silikagelu primenom metilenhlorida:metanola:trietilamina (93:5:2) kao eluenta, da bi se dobila bela čvrsta supstanca. Ova supstanca je rastvorena u etilacetatu (60 mL) i isprana sa 1:1 zasićenim natrij umbikarbonatom/slanim rastvorom dva puta i sušena preko natrijumsulfata. Posle fdtracije, rastvarači su uklonjeni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (70%). 'H-NMR (CD3OD, 500 MHz) 5 7.20-7.14 (m, 4H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, IH), 6.96 (td, .1 = 7.5, 1.0 Hz, IH), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, IH), 4.99-4.94 (m, IH), 4.61-4.58 (m, IH), 4.47-4.43 (m, IH), 4.39 (s, IH), 4.23-4.16 (m, 2H), 4.08-4.04 (m, IH), 3.06-2.88 (m, 5H), 2.74-2.69 (m, 2H), 2.59-2.52 (m, 2H), 2.41-2.33 (m, 2H), 1.96-1.89 (m, IH), 1.88-1.47 (m,16H). LC/MS: tR= 1.86min, 630.31 (MH)<+>.
Metilestar (R)-3-(lH-benzotriazol-5-il)-2-benziloksikarbonilamino-propionske kiseline
U rastvor monoacetata metilestra (R)-2-benziloksikarbonilamino-3-(3,4-diamino-fenil)-propionske kiseline (2.68 g, 6.65 mmol) u sirćetnoj kiselini (30 mL) i vodi (40 mL), na sobnoj temperaturi dodat je rastvor natrijumnitrita (0.46 g, 6.65 mmol) u vodi (8 mL), koji je ukapavan nekoliko minuta. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 minuta, zatim hlađena do 0°C, dodat je koncentrovani amonijumhidroksid da bi se pH podesila do 11. Smeša je ekstrahovana etilacetatom dva puta u prisustvu čvrstog natrijumhlorida, a organski slojevi su sušeni preko natrijumsulfata. Posle filtracije, rastvarači su uklonjeniin vacuoi ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu primenom etilacetata/heksana (6:4) kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žutomrka čvrsta supstanca (94% prinos).<1>H-NMR (CD3OD, 500 MHz) 5 7.75 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.58 (s, IH), 7.31-7.25 (m, 5H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, IH), 5.39 (d, J = 8.0 Hz, IH), 5.10 (d, J = 12.0 Hz, IH), 5.05 (d, J = 12.0 Hz, IH), 4.74 (dd, j = 13.5, 6.0 Hz, IH), 3.73 (s, 3H), 3.34 (dd, J = 14.0, 5.5 Hz, IH), 3.22 (dd, J = 13.5, 6.0 Hz, IH).<13>CNMR (CD3OD, 125 MHz) 8 172.1, 156.0, 136.1, 128.6, 128.3, 128.1, 67.2, 55.2, 52.7, 38.5. Mas. spek. 355.18 (MH)<+>.
Metilestar (R)-2-amino-3-(lH-benzotriazol-5-il)-propionske kiseline
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za metilestar (R)-2-amino-3-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-propionske kiseline. 'H-NMR (CD3OD, 500 MHz) 8 8.38 (br s, 2H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, IH), 7.81 (s, IH), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, IH), 4.44 (s, IH), 3.81 (s, 3H), 3.48-3.45 (m, IH), 3.40-3.37 (m, IH), 3.33 (br s, IH).<13>CNMR (CD3OD, 125 MHz) 8 169.8, 139.4, 138.9, 133.0, 127.6, 115.52, 115.47, 54.3, 52.6, 36.7. Mas. spek. 221.15
(MH)<+>.
Primer 48
Metilestar (R)-3 -(1 H-benzotriazol-5 -il)-2- {[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -karbonil]-amino}-propionske kiseline
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za metilestar (R)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil] -amino} -3 - [ 1 -(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-! H-indazol-5-il]-propionske kiseline, sa tom razlikom što je ovde korišćen karbonil diimidazol umesto N-disukcinimidil karbonata (DSC). 'H-NMR (CD3OD, 300 MHz) 6 7.82 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.24 (s, IH), 7.39 (dd, J = 8.7, 1.2 Hz, IH), 7.15-7.08 (m, 2H), 6.94 (td, J = 7.5, 0.9 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 7.8 Hz, IH), 4.67-4.60 (m, IH), 4.39-4.31 (m, IH), 4.15 (s, 2H), 4.08-4.03 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.38 (dd, .1 = 13.9, 5.5 Hz, IH), 3.32-3.29 (m, IH), 3.17 (dd, J = 13.9, 10.3 Hz, IH), 2.87-2.71 (m, 2H), 1.64-1.48 (m, 4H). Mas. spek. 478.30 (MH)<+>.
Primer 49
[l-(lH-benzotriazol-5-ilmetil)-241,4']bipiperidinil-r-il-2-okso-etil]-amid (R)-4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l -karbonske kiseline
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za {2-[l,4']bipiperidinil-l'-il-2-okso-1 -[ 1 -(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1 H-indazol-5-ilmetil]-etil}-amid (R)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline. Prečišćavanje je izvršeno hromatografijom na silikagelu primenom metilenhlorida/metanola/trietilamina (93:5:2) kao eluenta. 'H-NMR (CD3OD, 500 MHz) § 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 0.75H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 0.25H), 7.71 (s, 0.25H), 7.69 (s, 0.75H), 7.33 (d, J = 9.2 Hz, IH), 7.16-7.12 (m, 2H), 6.96-6.91 (m, IH), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 0.75H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 0.25H), 5.07-5.03 (m, IH), 4.58-4.55 (m, IH), 4.45-4.40 (m, IH), 4.34 (s, 1.25H), 4.24 (s, 0.75H), 4.20-4.05 (m, 2.25H), 4.00-3.96 (m, 0.75H), 3.24-3.09 (m, 2H), 2.91-2.78 (m, 4H), 2.64-2.61 (m, 2H), 2.56-2.42 (m, 2H), 2.15-2.10 (m, 1.25H), 2.02-1.98 (m, 1.75H), 1.90 (m, IH), 1.68-1.60 (m, 8H), 1.54-1.46 (m, 6H). LC/MS:tR= 1.86 min, 614.28 (MH)<+>.
Metilestar (R)-2-benziloksikarbonilamino-3-(2-okso-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-propionske kiseline
PyHBr3(1.28 g, 4.02 mmol) u malim delovima je dodavan u trajanju od 30 minuta u rastvor metilestra (R)-2-benziloksikarbonilamino-3-(lH-indol-5-il)-propionske kiseline (0.47 g, 1.34 mmol) u t-butanolu (10 mL), dok je reakciona temperatura održavana između 25-30°C. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3.5 časa. Rastvarač je uklonjenin vacuo,a ostatak je ekstrahovan etilacetatom (2x). Spojene organske faze su isprane slanim rastvorom i sušene preko natrijumsulfata. Posle filtracije, rastvarači su uklonjeni i ostatak je azeotropno sušen anhidrovanim etanolom. Ostatak je rastvoren u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (10 mL) i dodat je cink u prahu (0.88 g, 13.4 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Pošto je sirćetna kiselina uklonjenain vacuo,ostatak je prečišćen „flash" hromatografijom na silikagelu primenom etilacetata /heksana [(1:3) prvo i zatim (3:2)] kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (41% za 2 koraka). ]H-NMR (CDCI3, 500 MHz) 5 8.03 (s, IH), 7.36-7.31 (m, 5H), 6.94 (s, IH), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, IH), 6.73 (d, J = 7.5 Hz, IH), 5.26 (d, J = 8.0 Hz, IH), 5.11 (d, J = 12.0 Hz, IH), 5.05 (d, j = 12.5 Hz, IH), 4.61 (dd, J = 13.5, 6.0 hz, IH), 3.72 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 3.10 (dd, J = 14.0, 5.5 Hz, IH), 3.00 (dd, J = 14.0, 6.0 Hz, IH).<I3>CNMR (CDCI3, 125 MHz) 8 177.7, 172.2, 155.7, 141.7, 136.3, 129.8, 128.9, 128.6, 128.3, 128.2, 125.8, 125.6, 109.8, 67.1, 55.1, 52.5, 38.0, 36. Mas. spek. 369.20 (MH)<+>.
Metilestar (R)-2-amino-3-(2-okso-2,3-dihidro-lH-indol-5-il)-propionske kiseline
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za metilestar (R)-2-amino-3-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-propionske kiseline. 'H-NMR (CD3OD, 500 MHz) 5 8.48 (br s, 2H), 7.16 (s, III), 7.10 (s, III), 6.89 (s, IH), 4.21 (s, IH), 3.81 (s, 3H), 3.54 (s, IH), 3.33 (s, 2H), 3.20 (s, IH), 3.12 (s, IH).<13>CNMR (CD3OD, 125 MHz) 5 178.9, 170.7, 143.3, 129.0, 128.6, 126.9, 125.6, 110.0, 57.3, 54.6, 52.3, 37.0. Mas. spek. 235.30 (MH)<+>.
Metilestar (R)-3-(2-okso-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -karbonil] -amino} -propionske kiseline
Rastvor fozgena u toluenu (2M, 0.158 mL, 0.30 mmol) dodat je u snažno mešanu smešu metilestra (R)-2-amino-3-(2-okso-2,3-dihidro-lH-indol-5-il)-propionske kiseline (70 mg, 0.25 mmol) u metilenhloridu (15 mL) i zasićenog natrijumbikarbonata (7.5 mL). Pošto je smeša mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta, dodat je 3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-lH-hinazolin-2-on (58 mg, 0.25 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1.5 čas, razblažena etilacetatom i isprana sa 0.25 N hlorovodoničnom kiselinom koja je zasićena čvrstim natrijumhloridom. Organski slojevi su sušeni preko natrijumsulfata. Posle filtracije, rastvarači su uklonjeni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žutomrko viskozno ulje. LC/MS:tR= 2.01 min, 492.10 (MH)<+>.
Primer 50
[241,4']bipiperidinil-l'-il-2-okso-l-(2-okso-2,3-dihidro-lH-indol-5-ilmetil)-etil]-amid (R)-4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za {2-[l,4']bipiperidinil-l'-il-2-okso-1 -[ 1 -(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1 H-indazol-5-ilmetil]-etil}-amid (R)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline. Prečišćavanje je izvedeno „flash" hromatografijom na silikagelu primenom metilenhlorida/metanola/trietilamina (93:5:2) kao eluenta. 'H-NMR (CD3OD, 500 MHz) 5 7.20-7.09 (m, 4H), 6.97 (t, J = 7.3 Hz, IH), 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 0.65 H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 0.35II), 6.80 (d, J = 7.7 IIz, III), 5.51 (s, 0.65 H), 5.23 (s, 0.35 H), 4.99-4.95 (m, 0.65 H), 4.92-4.88 (m, 0.35 H), 4.60-4.56 (m, 1.65 H), 4.46-4.41 (m, 1.35 H), 4.39 (s, 1.3 H), 4.36 (s. 0.7 H), 4.24-4.17 (m, 2H), 4.05-4.02 (m, IH), 3.65-3.61 (m, 2H), 3.52-3.47 (m, IH), 3.20-3.16 (m, IH), 3.00-2.88 (m, 2H), 2.70-2.64 (m, 2H), 2.53-2.46 (m, 2H), 2.40-2.34 (m, 2H), 1.94-1.46 (m, 15H), 1.39-1.36 (m, 2H). LC/MS: tR= 1.83 min, 628.40 (MH)<+>.
Metilestar 2-(di-ferc-butoksikarbonilamino)-akrilne kiseline
U rastvor metilestra 2-fe/x-butoksikarbonilamino-3-hidroksi-propionske kiseline (10.0 g, 39 mmol) i di-terc-butil-dikarbonata (21.8 g, 2.6 ekviv.) u acetonitrilu (40 mL) dodat je 4-dimetilaminopiridin (0.48 g, 0.1 ekviv.) na sobnoj temperaturi. Rastvor je preko noći mešan i koncentrovan. Ostatak je rastvoren u dietiletru, postepeno ispiran sa IM kalijumhidrogensulfatom (2x), zasićenim natrijumbikarbonatom, slanim rastvorom, sušen preko magnezij umsulfata i koncentrovan da bi se dobilo 15.6 g (kvantit.) u obliku ulja. Ispitivanje primenom 'H-NMR pokazalo je smešu jedinjenja iz naslova i metilestra2-(di-re/x-butoksikarbonilamino)-3-ferc-butoksikarboniloksi-propionske kiseline. Kao što je kasnije pokazano, oba ova jedinjenja su reagovala sa sekundarnim aminima da bi se dobili isti proizvodi, smeša je korišćena bez razdvajanja. Metilestar 2-(di-terc-butoksikarbonilamino)-akrilne kiseline: 'H-NMR (CDCfe) 5 1.45 (s, 18H), 3.78 (s, 3H), 5.63 (s, IH), 6.33 (s, IH). Mas. spek.: 324.14 (M+Na)<+>. Metilestar 2-(di-terc-butoksikarbonilamino)-3-to'c-butoksikarboniloksi-propionske kiseline: 1 H-NMR (CDC13, 500 MHz) 5 1.46 (s, 9H), 1.49 (s, 18H), 3.72 (s, 3H), 4.42 (dd, J=l 1.6, 9.2, IH), 4.75 (dd, J=l 1.3, 4.6, IH), 5.30 (dd,3=9. 2,4.6, IH). Mas. spek.: 442.21 (M+Na)<+>.
Metilestar (±)-3 -(4-benziloksi-2-okso-2H-piridin-1 -il)-2-(di-/e/x-butoksikarbonilamino)-propionske kiseline
U rastvor metilestra 2-(di-/e/r-butoksikarbonilamino)-akrilne kiseline (900 mg, 3.0 mmol) i 4-benziloksi-lH-piridin-2-ona (630 mg, 1.03 ekviv.) u acetonitrilu (2.5 mL) dodat je cezijumkarbonat (100 mg, 0.10 ekviv.). Dobijena suspnezija je zagrevana do 80°C u mikrotalasnoj pećnici 2 časa. Reakcija je koncentrovana, rastvorena u vodi i ekstrahovana metilenhloridom (3x). Spojene organske faze su isprane slanim rastvorom, sušene preko magnezij umsulfata i koncentrovane da bi se dobilo 1.47 g (97%) jedinjenja iz naslova koje je korišćeno bez prečišćavanja. Mas. spek.: 503.56 (MH)<+>.
(±)-4-benziloksi-l-[3-[l,4']bipiperidinil-l'-il-2-(di-/e7x-butoksikarbonilamino)-3-okso-propil] -1 H-piridin-2-on
U mešani rastvor metilestra 3-(4-benziloksi-2-okso-2H-piridin-l-il)-2-(di-fcrc-butoksikarbonilamino)-propionske kiseline (1.47 g, 2.9 mmol) u metanolu (17 mL) dodat je rastvor litijumhidroksid monohidrata (0.50 g, 4 ekviv.) u vodi (2.85 mL). Reakciona smeša je mešana 3 časa na sobnoj temperaturi, hlađena do 0°C, tretirana koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom (0.99 mL) i koncentrovana da bi se dobila sirova kiselina, a polovina te kiseline uzeta je za sledeći korak. Sirova kiselina je rastvorena u metilenhloridu (6 mL), hlađena do 0°C i postepeno tretirana 4-piperidil-piperidinom (0.25 g, ekviv.), trietilaminom (0.31 mL, 2.5 ekviv.) i bis-2-okso-3-oksazolidinilfosfinskim hloridom (0.38 g, ekviv.). Reakcija je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana preko noći. Reakcija je koncentrovana i prečišćena preparativnom HPLC da bi sc dobilo 489 mg (52%, 2 koraka). Mas. spek.: 639.41 (MH)<+>.
Primer 51
[ 1 -(4-benziloksi-2-okso-2H-piridin-1 -ilmetil)-2-[ 1,4']bipiperidinil-1 '-il-2-okso-etil]-amid (±)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -karbonske kiseline
U mešani rastvor 4-benziloksi-l-[3-[l,4']bipiperidinil-r-il-2-(di-/erc-butoksikarbonilamino)-3-okso-propil]-lH-piridin-2-ona u metilenhloridu (3 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (1 mL) na 0°C. Posle 2 časa, reakcija je koncentrovana da bi se dobio sirovi amin (151 mg, 97%) u obliku njegove soli sa trifluorosirćetnom kiselinom [Mas. spek.: 439.61 (MH)<+>] koji je podeljen u dva dela, a polovina je korišćena u sledećem postupku. U rastvor sirovog amina (75 mg, 0.11 mmol) i diizopropiletilamina (80 uL, 4 ekviv.) u metilenhloridu (3 mL) na 0°C dodat je karbonil diimidazol (29 mg, 1.6 ekviv., u 2 dela). Posle mešanja od 10 minuta, rastvor je tretiran 3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-lH-hinazolin-2-sirćetnom kiselinom (40 mg, 1.15 ekviv.). Reakcija je zagrevana do sobne temperature i mešana preko noći. Reakcija je koncentrovana i prečišćena preparativnom TLC da bi se dobilo 40.8 mg (53%). 1 H-NMR (CD3OD, 500 MHz) 6 1.25-1.56 (m, 4H), 1.56-1.84 (m, 9H), 1.90-2.08 (m, 2H), 2.60-2.95 (m, 8H), 3.11 (dd, J = 24.1, 12.8, IH), 3.89 (ddd, J=22.0, 13.2, 9.2, IH), 4.10 (dd, J=14.3, 14.1, 211), 4.27-4.54 (m, 5H), 4.60 (bd, J=11.9, IH), 5.08 (dd, J = 13.2, 12.2, 2H), 5.26 (ddd, J = 9.4, 9.4, 4.8, IH), 6.05 (dd, J = 13.7, 2.7, IH), 6.16 (m, IH), 6.77 (d, J=8.0, IH), 6.84 (ddd, J=7.6, 7.6, 2.1, IH), 7.04 (d, J=7.6, IH), 7.12 (dd, J=7.6, 7.4, IH), 7.28-7.43 (m, 5H), 7.48 (d, J = 7.6, IH). Mas. spek.: 696.85 (MH)<+>.
Primer 52
[2- [ 1,4'] bipiperidinil-1 '-il-1 -(4-hidroksi-2-okso-2H-piridin-1 -ilmetil)-2-okso-etil] -amid (±)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -karbonske kiseline
Mešani rastvor [l-(4-benziloksi-2-okso-2H-piridin-l-ilmetil)-2-[l ,4'Jbipiperidinil-l'-il-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline (29 mg) i 10%o paladijuma na uglju (5 mg) u metanolu (1 mL) postavljen je pod atmosferu vodonika. Posle 1 časa na sobnoj temperaturi, reakcija je isprana vodonikom, filtrirana kroz celit i koncentrovana da bi se dobio proizvod. 'H-NMR (CD3OD, 500 MHz) 8 1.40-1.85 (m, 12H), 2.04 (dd, J = 27.4, 17.0, 2H). 2.66 (dd, J = 21.1, 11.0, IH), 2.80-3.19 (m, 8H), 3.95 (ddd, .1=49.8, 12.5, 7.9. IH), 4.07-4.28 (m, 3H), 4.34 (bs, 2H), 4.36-4.59 (m, 2H), 4.63 (bd, J = 12.8, IH), 5.20 (m, IH), 5.75 (dd, 3=73, 2.1, IH), 5.97 (dd, J = 8.9, 7.6, IH), 6.78 (d, J=7.6, IH), 6.93 (dd, .1=7.6, 7.3, IH), 7.08-7.18 (m, 2H), 7.33 (dd, J=18.3, 11.0, IH). Mas. spek.: 606.32 (MH)<+>.
Metilestar (±)-2-(di-rerc-butoksikarbonilamino)-3-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-propionske kiseline
U rastvor metilestra 2-(di-terc-butoksikarbonilamino)-akrilne kiseline (1.0 g, 3.0 mmol) u acetonitrilu (10 mL) dodat je piperidin-4-ol (0.33 g, ekviv.). Blaga struja azota postavljena je preko reakcije uz istovremeno mešanje preko noći. Dobijeno sirovo ulje rastvoreno je u etilacetatu, isprano vodom, zatim slanim rastvorom, sušeno preko magnezijumsulfata i koncentrovano da bi se dobilo 1.38 g (kvant.) jedinjenja iz naslova kao ulje koje je upotrebljeno bez prečišćavanja. Mas. spek.: 403.42 (MH)<+>.
(±)-l-[l,4']bipiperidinil-r-il-2-(di-/e7'C-butoksikarbonilamino)-3-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-propan-l-on
U rastvor metilestra 2-(di-/e7X"-butoksikarbonilamino)-3-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-propionske kiseline (1.0 g, 2.5 mmol) u metanolu (6 mL) dodat je rastvor litijumhidroksid monohidrata (400 mg, 3.9 ekviv.) u vodi (1 mL). Reakcija je mešana 6 časova, hlađena do 0°C, neutralizovana koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom i koncentrovana. Sirova kiselina je upotrebljena bez prečišćavanja. Sirova kiselina je suspendovana u metilenhloridu (25 mL), tretirana sa nekoliko kapi metanola da bi se olakšalo rastvaranje kiseline i hlađena do 0°C. Dobijena suspenzija postepeno je tretirana 4-piperidil-piperidinom (0.53 g, 1.25 ekviv.), trietilaminom (0.70 mL, 2. ekviv.) i bis-2-okso-3-oksazolidinilfosfinskim hloridom (0.80 g, 1.25 ekviv.). Reakcija je ostavljena da se zagreva do sobne temperature preko noći. Reakcija je koncentrovana i zatim prečišćena preparativnom HPLC da bi se dobilo 310 mg (23%, 2 koraka). Mas. spec: 539.49 (MH)<+.>
(±)-2-amino-1 -[ 1,4']bipiperidinil-1 '-il-3 -(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-propan-1 -on
U rastvor 1-[1,4']bipiperidinil-r-il-2-(di-fe7-c-butoksikarbonilamino)-3-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-propan-l-ona (310 mg, 0.58 mmol) u metilenhloridu (5 mL) na 0°C dodata je trifluorosirćetna kiselina (2.0 mL). Ledeno kupatilo je uklonjeno i reakcija je mešana 30 minuta. Reakcija je koncentrovana da bi se dobio proizvod u obliku svoje soli sa trifluorosirćetnom kiselinom (400 mg, kvant.) koji je upotrebljen bez prečišćavanja. Mas. spek.: 339.46 (MH)<+>.
te/-c-Butilestar (±)-[2-[ 1,4']bipiperidinil-1 '-il— 1 -(4-hidroksi-piperidin-1 -ilmetil)-2-okso-etil]-karbaminske kiseline(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-propan-1 -on
U rastvor 2-amino-1 - [ 1,4']bipiperidinil-1 '-il-3 -(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-propan-1 -ona (so trifluorosirćetne kiseline, 300 mg, 0.58 mmol) i diizopropiletilamina (0.30 mL, 4 ekviv.) u tetrahidrofuranu (5 mL) dodat je di-fcrc-butil-dikarbonat (128 mg, 1 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 1 čas i koncentrovan. Ostatak je rastvoren u etilacetatu, ispran vodom, zatim slanim rastvorom, sušen preko magnezij umsulfata i koncentrovan da bi se dobilo 248 mg (98%) jedinjenja iz naslova koje je upotrebljeno bez prečišćavanja. Mas. spek.: 439.65 (MH)<+>.
ferc-Butilestar (±)-[2-[l ,4']bipiperidinil-1 '-il-2-okso-1 -(4-okso-piperidin-1 -ilmetil)-etil]-karbaminske kiseline
U rastvor l-[l,4']bipiperidinil-r-il-2-(di-rerc-butoksikarbonilamino)-3-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-propan-l-ona (200 mg, 0.37 mmol) u metilenhloridu (4 mL) dodat je Dess-Martin perjodinan (316 mg, 2 ekviv.) u dva dela. Posle 1 časa, reakcija je ugašena dodavanjem zasićenog natrijumbikarbonata i ekstrahovana u metilenhloridu (3x). Spojene organske faze su isprane slanim rastvorom, sušene preko magenzijumsulfata i koncentrovane da bi se dobilo 187 mg (94%) jedinjenja iz naslova koje je upotrebljeno bez prečišćavanja. Mas. spek.: 437.63 (MH)<+>.
152
(±)-l-(2-amino-341,4']bipiperidinil-<r->il-3-okso-pro<p>il)-pi<p>eridin-4-on
U rastvor te/r-butilestra [2-[l,4']bipiperidinil-r-il-2-okso-l-(4-okso-piperidin-l-ilmetil)-etil]-karbaminske kiseline (100 mg, 0.23 mmol) u metilenhloridu (5 mL) na 0°C dodata je trifluorosirćetna kiselina. Ledeno kupatilo je uklonjeno, mešanje je nastavljeno 1 čas i reakcija je koncentrovana da bi se dobilo 150 mg (96%) jedinjenja iz naslova u obliku njegove soli sa trifluorosirćetnom kiselinom. Mas. spek.: 337.64 (MH)<+>.
Primer 53
[2-[ 1,4']bipiperidinil-1 '-il-1 -(4-hidroksi-piperidin-1 -ilmetil)-2-okso-etil]-amid (±)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonske kiseline
U rastvor [2-[l ,4']bipiperidinil-l'-il-l-(4-hidroksi-piperidin-l-ilmetil)-2-okso-etil]-amida 4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline (3 so trifluorosirćetne kiseline, 200 mg, 0.39 mmol) u metilenhloridu (5 mL) na 0°C diizopropiletilamin (0.27 mL, 3.9 ekviv.) i karbonil diimidazol (63 mg, ekviv.). Posle od 15 minuta, rastvor je tretiran 3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-lH-hinazolin-2-onom (so kiseline, 142 mg, 1.25 ekviv.). Rastvor je zagrevan do sobne temperature i mešan pre Reakcija je koncentrovana i prečišćena preparativnom TLC da bi se dobilo 130 m jedinjenja iz naslova u obliku ulja. LC/MS:tR= 1.17 min, 596.44 (MH)<+>.
/erc-Butilestar 3 -dimetilaminometilen-4-okso-piperidin-1 -karbonske kiseline
te7x-Butilestar 4-okso-piperidin-l-karbonske kiseline (10 g, 50 mmol) rastvoren je u dimetilformamid dimetilacetalu (50 mL) i zagrevan do refluksa 1.25 čas. Rastvor je hlađen, koncentrovan i prečišćen ,.flash" hromatografijom da bi se dobilo 2.55 g (19%). Mas. spek.: 255.16 (MH)<+>.
re/r-Butilestar 1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonske kiseline
U rastvor/e/r-butilestra 3-dimetilaminometilen-4-okso-piperidin-l-karbonske kiseline (2.55 g, 10 mmol) u metanolu (50 mL) dodat je hidrazin hidrat (0.61 mL, 1.25 ekviv.). Rastvor je zagrevan do refluksa, odmah ostavljen da se hladi do sobne temperature i koncentrovan da bi se dobilo 1.4 g (63%) jedinjenja iz naslova koje je upotrebljeno bez prečišćavanja. Mas. spek.: 224.11 (MH)<+>.
4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridin
ferc-Butilestar l,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonske kiseline (0.70 g, 3.1 mmol) rastvoren je u trifluorosirćetnoj kiselini (10 mL) na 0°C, mešan 1 čas i koncentrovan. Ostatak je rastvoren u etanolu i tretiran koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom (1 mL). Bis-hidrohloridna so se istaložila kao bela čvrsta supstanca koja je filtrirana da bi se dobilo 510 mg (83%). Slobodna baza je pripremljena prema potrebi rastvaranjem soli u vodi, punjenjem SCX kolone sa rastvorenom soli, ispiranjem metanolom i zatim eluiranjem sa 2 M amonijakom u metanolu. Metilestar (±)-2-(di-efrc-butoksikarbonilamino)-3-(l,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-propionske kiseline
U rastvor 4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridina (160 mg) u 2.5 mL metanola dodat je metilestar 2-(di-fc7x--butoksikarbonilamino)-akrilne kiseline (400 mg). Reakcija je koncentrovana do približno 1.5 mL primenom blage struje azota. Rastvor je preko noći mešan na sobnoj temperaturi. Reakcija je koncentrovana, rastvorena u etilacetatu, isprana slanim rastvorom, sušena preko magnezijumsulfata i koncentrovana. Dobijeni ostatak je bio dovoljno čist da se upotrebi bez prečišćavanja. 'H-NMR (CDC13, 500 MHz) 5 1.44 (s, 9H), 2.73 (m, 3H), 2.91 (m, IH), 3.06 (dd, J=13.4, 8.6, IH), 3.22 (dd, J=13.4, 8.2, IH), 3.54 (d, J=13.4, IH), 3.63 (d, J=13.4, IH), 3.71 (s, 3H), 5.11 (dd, J=8.5, 5.2, IH), 7.25 (s, IH). Mas. spek.: 425.23
(MH)<+>.
Metilestar (±)-2-amino-3-(l,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-propionske kiseline
U rastvor metilestra 2-(di-/e/x-butoksikarbonilamino)-3-(l,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-propionske kiseline (0.55 g, ekviv.) u metilenhloridu (5 mL, 0°C) dodata je trifluorosirćetna kiselina (1.5 mL). Ledeno kupatilo je uklonjeno i mešanje je nastavljeno 2 časa. Rastvor je koncentrovan, rastvoren u metanolu i propušten kroz kolonu snažno katjonsko izmenjivačke smole. Posle ispiranja metanolom, proizvod je uklonjen iz kolone eluiranjem sa 2M amonijakom u metanolu, da bi se dobio proizvod u obliku svoje slobodne baze (275 mg, 95%). 'H-NMR (CDC13, 500 MHz) 8 2.71 (dd, J = 12.8, 8.6, IH), 2.74-2.91 (m, 6H), 3.48 (s, 2H), 3.54 (d, J=13.4, IH), 3.62 (d, J=13.4, IH), 3.69 (dd, J=8.2, 4.9, IH), 3.73 (s, 3H), 7.27 (s, IH). Mas. spek.: 225.16 (MH)<+>.
terc-Butilestar 3,3-dimetil-4-okso-piperidin-l-karbonske kiseline
U rastvorfcrc-butilestra 4-okso-piperidin-l-karbonske kiseline (16 g, 80 mmol) u tetrahidrofuranu (400 mL) na 0°C dodat je natrijumhidrid (4.1 g, 2.1 ekviv.) u 4 dela. Ovome je dodat jodometan (12.5 mL, 2.5 ekviv.) ukapavanjem. Reakcija je ostavljena da se postepeno zagreva do sobne temperature i mešana preko noći. Reakcija je koncentrovana, rastvorena u dietiletru, isprana slanim rastvorom, sušena preko magnezijumsulfata i koncentrovana. Proizvod je kristalizovan iz vrelog pentana (2X) da bi se dobilo 5.9 g (32%) jedinjenja iz naslova. 1 H-NMR (CDC13, 500 MHz) 5 1.09 (s, 6H), 1.47 (s, 9H), 2.47 (dd, J=6.4, 6.4, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.70 (m, 2H). Mas. spek.: 250.12 (M+Na)<+>.
te/r-Butilestar 5-dimetilaminometilen-3,3-dimetil-4-okso-piperidin-1 -karbonske kiseline
fe/r-Butilestar 3,3-dimetil-4-okso-piperidin-l-karbonske kiseline (5 g, 22 mmol) rastvoren je u dimetil formamid dimetilacetalu (25 mL) i zagrevan na refluksu 2 časa. Reakciona smeša je zatim 1 čas zagrevana do 130°C primenom mikrotalasne pećnice i zatim koncentrovana da bi se dobilo 6.43 g (kvant.) jedinjenja iz naslova kao ulje koje je upotrebljeno bez prečišćavanja. 'H-NMR (CDC13, 500 MHz) 5 1.07 (s, 6H), 1.45 (s, 9H), 3.06 (s, 6H), 3.37 (m, 2H), 4.57 (m, 2H), 7.41 (bs, IH).
terc-Butilestar 7,7-dimetil-l ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonske kiseline
U rastvor terc-butilestra 5-dimetilamonmetilen-3,3-dimetil-4-okso-piperidin-l-karbonske kiseline (6.35 g, 22 mmol) u metanolu (15 mL) dodat je hidrazin hidrat (1.2 mL, 1.1 ekviv.). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći i koncentrovan da bi se dobilo 5.3 g (94%) jedinjenja iz naslova koje je upotrebljeno bez prečišćavanja. Mas. spek.: 252.19
(MH)<+>.
7,7-Dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridin
U rastvor terc-butilestra 7,7-dimetil-l,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonske kiseline (5.3 g, 21 mmol) u metilenhloridu (10 mL) na 0°C dodata je trifluorosirćetna kiselina (5 mL). Reakcija je ostavljena da se zagreva do sobne temperature, mešana 15 minuta i tretirana novom količinom tridfluorosirćetne kiseline (5 mL). Posle 1 časa, reakcija je koncentrovana, rastvorena u etanolu (10 mL), hlađena do 0°C, tretirana koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom (3 mL) i koncentrovana. Dobijena čvrsta supstanca je triturisana etanolom i filtrirana da bi se dobilo 3.02 g (64%) jedinjenja iz naslova u obliku njegove bis-hidrohloridne soli. Slobodna baza je pripremljena prema potrebi rastvaranjem soli u vodi, punjenjem SCX kolone tim rastvorom soli, ispiranjem metanolom i zatim eluiranjem sa 2M amonijakom u metanolu. 'H-NMR (D20, 500 MHz) 5 1.49 (s, 6H), 3.46 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 7.86 (s, IH). Mas. spek.: 152.14 (MH)<+>.
Metilestar (±)-2-(di-etrc-butoksikarbonilamino)-3-(7,7-dimetil-l,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-propionske kiseline
U rastvor 7,7-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridina (160 mg) u metanolu (3 mL) dodat je metilestar 2-(di-te7X"-butoksikarbonilamino)-akrilne kiseline (331 mg). Primenjena je blaga struja azota i reakcija je preko noći mešana. Ujutro, zapremina je bila vrlo smanjena. Poslednji tragovi rastvarača uklonjeni su pod visokim vakuumom, da bi se dobilo 490 mg (kvant.) jedinjenja iz naslova koje je upotrebljeno bez prečišćavanja. 'H-NMR (CDC13, 500 MHz) 5 1.24 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.38 (s, 18H), 2.33 (d, J = 11.3, IH), 2.57 (d, J = 11.3, IH), 3.09 (dd, J = 13.1, 5.5, IH), 3.15 (dd, J = 13.4, 9.5, IH), 3.35 (d, J = 12.8, IH), 3.57 (d, J = 12.8, IH), 3.68 (s, 3H), 5.13 (dd, J = 9.5, 3.7, IH), 7.16 (s, IH), Mas. spek.: 453.30 (MH)<+>.
Metilestar (±)-2-amino-3-(7,7-dimetil-l,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-propionske kiseline
U rastvor metilestra 2-(di-/erc-butoksikarbonilamino)-3-(7,7-dimetil-l,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-propionske kiseline (0.49 g, ekviv.) u metilenhloridu (5 mL. 0°C) dodata je trifluorosirćetna kiselina (1.5 mL). Ledeno kupatilo je uklonjeno i mešanje je nastavljeno 2 časa. Rastvor je koncentrovan, ponovo rastvoren u metanolu i njime je napunjena kolona snažno katjonsko izmenjivačke smole. Posle ispiranja metanolom, proizvod je uklonjen iz kolone eluiranjem sa 2M amonijakom u metanolu, da bi se dobio proizvod u obliku svoje slobodne baze (250 mg, 94%). 1 H-NMR (CDC13, 500 MHz) 5 1.27 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 2.41 (d, J = 11.3, IH), 2.50 (d, .T = 11.3, IH), 2.69 (dd, J = 12.5, 7.9, IH), 2.82 (dd, J=12.5, 5.2, IH), 3.45 (d, J = 12.8, IH), 3.52 (d, J=12.8, IH), 3.67 (m, IH), 3.69 (s, 3H), 7.19 (s, IH). Mas. spek.: 253.16 (MH)<+>.
Metilestar (±)-2- {[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -karbonil] -amino} -3 -
(l,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-propionske kiseline
U rastvor metilestra 2-amino-3-(l,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-propionske kiseline (260 mg, ekviv.) u metilenhloridu (2 mL, 0°C) dodat je karbonil diimidazol (188 mg, ekviv.). Posle 15 minuta, dodat je 3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-lH-hinazolonil-2-on (295 mg, 1.1 ekviv.) u jednom delu. Ledeno kupatilo je uklonjeno i mešanje je nastavljeno preko noći. Reakcija je koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni da bi se dobilo 118 mg (21%) jedinjenja iz naslova. 'H-NMR (CDC13, 500 MHz) 5 1.60-1.80 (m, 4H), 2.70-3.05 (m, 8H), 3.45 (s, 2H), 3.56 (d, J=13.4, IH), 3.62 (d, J=13.4, IH), 3.75 (s, 3H), 4.02 (d, J=13.1, IH), 4.10 (d, J = 12.5, IH), 4.24 (s, 2H), 4.45-4.57 (m, 2H), 5.79 (bs, IH), 6.68 (d, J=7.94, IH), 6.90 (dd, 5=73, 7.3, IH), 7.00 (d, 5=73, IH), 7.13 (dd, 5=7. 6, 7.3, IH), 7.25 (s, IH), 7.82 (s, IH). Mas. spek.: 482.27 (MH)<+>.
Primer 54
[2-[ 1,4']bipiperidinil-r-il-2-o^ amid (±)-4-(2-okso-l ,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonske kiseline
U rastvor metilestra 2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-3-(l,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-propionske kiseline (16 mg, ekviv.) u metanolu (0.6 mL) dodat je litijumhidroksid monohidrat (3 mg, 2.2 ekviv.) u vodi (0.1 mL) i rastvor je mešan 4 časa na sobnoj temperaturi. Rastvor je hlađen do 0°C, tretiran vodenim 1 M rastvorom kalijumhidrogensulfata (60 ul, 1.8 ekviv.) i koncentrovan, da bi se dobila sirova kiselina koja je odmah upotrebljena bez prečišćavanja. Sirova kiselina je rastvorena u dimetilformamidu (0.3 mL) i postepeno tretirana metilenhloridom (0.15 mL), 4-piperidil-piperidinom (11 mg, 2 ekviv.), diizopropiletilaminom (12 ul, 2 ekviv.) i PyBOP<®>(19 mg, 1.1 ekviv.). Rastvor je mešan 30 minuta i koncentrovan. Proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo 17.6 mg (85%, 2 koraka) jedinjenja iz naslova.<*>H-NMR (CDC13, 500 MHz) 5 1.30-1.60 (m, 9H), 1.62-1.78 (m, 5H), 1.81 (bd, J=l 1.0, 2H), 2.23-2.49 (m, 6H), 2.55-3.10 (m, 11H), 3.59 (d, .1=7.3, 2H), 4.00-4.20 (m, 3H), 4.23 (s, 2H), 4.50 (m, IH), 4.63 (m, IH), 5.03 (m, IH), 5.71 (d, J=7.3, IH), 6.67 (d, J = 7.9, IH), 6.91 (dd, J=7.6, 7.3, IH), 7.02 (dd, J=7.9, 7.3, IH), 7.14 (dd, L-7.6, 7.6, IH), 7.24 (s, IH), 7.39 (s, IH), 10.76 (bs, IH). Mas. spek.: 618.34 (MH)<+>.
Primer 55
Metilestar (±)-3-(7,7-dimetil-l,4,6,74etrahidro-pirazolo[43-c]piridin-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -karbonil] -amino} -propionske kiseline
U rastvor metilestra 2-amino-3-(7,7-dimetil-l,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-propionske kiseline (250 mg, ekviv.) u tetrahidrofuranu (4 mL, 0°C) dodat je karbonil diimidazol (162 mg, 1 ekviv.). Posle 5 minuta, ledeno kupatilo je uklonjeno i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Ovome je dodat 3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-lH-hinazolin-2-on (250 mg, 1.1 ekviv.) u jednom delu i reakcija je preko noći mešana. Reakcija je koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni, da bi se dobilo 228 mg (45%) jedinjenja iz naslova. 1 H-NMR (CDC13, 500 MHz) 5 1.30 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.60-1.80 (m, 4H), 2.43 (d, .1 = 11.6, IH), 2.53 (d, .1 = 11.3, IH), 2.80-2.95 (m, 4H), 3.51 (dd, J = 20.4, 13.1, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.00 (d, J=13.7,1H), 4.10 (d, J = 12.2, IH), 4.25 (dd, J = 16.2, 14.4, 2H), 4.86 (m, 2H), 6.66 (d, .1 = 7.6, IH), 6.92 (dd, J = 7.6, 7.3, IH), 7.02 (d, J = 7.3, III), 7.14 (dd, J = 7.6, 7.6, IH), 7.24 (s, IH). Mas. spek.: 510.27 (MH)<+>.
Primer 56
[2-[l,4']bipiperidinil-r-il-l-(7,7-dimetil-l,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid (±)-4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline
U rastvor metilestra 3-(7,7-dimetil-l,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -karbonil] -amino} -propionske kiseline (20 mg, 1.0 ekviv.) u metanolu (0.6 mL) dodat je litijumhidroksid monohidrat (4 mg, 2.2 ekviv.) u vodi (0.1 mL) i rastvor je mešan 4 časa na sobnoj temperaturi. Rastvor je hlađen do 0°C, tretiran vodenim rastvorom kalijumhidrogensulfata (75 ul, 1.8 ekviv.) i koncentrovan, da bi se dobila sirova kiselina koja je odmah upotrebljena bez prečišćavanja. Sirova kiselina je rastvorena u dimetilformamidu (0.3 mL) i postepeno tretirana metilenhloridom (0.15 mL), 4-piperidil-piperidinom (13 mg, 2 ekviv.), diizopropiletilaminom (14 uL, 2 ekviv.) i PyBOP<®>(22 mg, 1.1 ekviv.). Rastvor je mešan 1.5 čas i koncentrovan. Proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni, da bi se dobio proizvod kome je dodat HOBT u tragovima. HOBT je uklonjen propuštanjem proizvoda kroz čep baznog aluminijumtrioksida, eluiranjem sa 10% metanolom u metilenhloridu. Koncentrovanjem je dobijeno 18.3 mg ( 72%, 2 koraka) jedinjenja iz naslova. 1 H-NMR (CDC13, 500 MHz) 5 1.25-1.32 (m, 6H), 1.40 (m, 4H), 1.54 (m, 5H), 1.65 (m, 4H), 1.83 (m, 2H), 2.30-2.56 (m, 8H), 2.81 (m, 4H), 3.04 (dt, J = 57.1, 12.2, IH), 3.43-3.60 (m, 2H), 4.00-4.17 (m, 2H), 4.18-4.26 (m, 3H), 4.49 (m, IH), 4.62 (m, IH), 5.03 (m, IH), 5.80 (dd, J = 16.8, 9.8, IH), 6.69 (d, J=7.9, IH), 6.90 (dd, J=7.3, 7.3, IH), 6.99 (dd, J=7.6, 7.3, IH), 7.13 (dd, J=7.6, 7.6, IH), 7.19 (s, IH), 7.66 (bd, J = 12.8, IH). Mas. spek.: 646.43 (MH)<+>. Metilestar 2-benziloksikarbonilamino-3-(6-metoksi-piridin-3-il)-akrilne kiseline
U suspenziju kalijum/erc-butoksida (1.23 g, 1.5 ekviv.) u metilenhloridu (70 mL, - 20°C) dodat je rastvor N-benziloksikarbonil-a-fosfonoglicin trimetilestra (3.63 g, 1.5 ekviv.) u metilenhloridu (15 mL). Dobijeni rastvor je mešan 5 minuta i tretiran 6-metoksi-piridin-3-karbaldehidom (1.0 g, 7.3 mmol) u metilenhloridu (15 mL). Posle mešanja od 1.5 čas, reakcija je zagrevana do 0°C i mešana 1 čas. Reakcija je brzo sipana u levak za odvajanje koji sadrži etilacetat i vodu. Dodat je slani rastvor da bi se olakšalo razdvajanje slojeva. Vodeni sloj je ekstrahovan etilacetatom (3x), ispiran slanim rastvorom, sušen preko magnezij umsulfata i koncentrovan, da bi se dobilo 2.63 g (kvant.) jedinjenja iz naslova koje je upotrebljeno bez prečišćavanja. Mas. spek.: 343.08 (MH)<+>.
Metilestar (±)-2-amino-3-(6-metoksi-piridin-3-il)-propionske kiseline
Posuda koja sadrži metilestar 2-benziloksikarbonilamino-3-(6-metoksi-piridin-3-il)-akrilne kiseline (620 mg), paladijum na uglju (10%, 100 mg), etilacetat (10 mL) i metanol (20 mL) prelivena je azotom, zatim vodonikom, pre konačnog povezivanja balona sa vodonikom. Reakcija je ostavljena da se meša preko noći. Posuda je prelivena azotom, sadržaj je filtriran kroz celit i koncentrovan da bi se dobilo 390 mg (kvant.) jedinjenja iz naslova koje je upotrebljeno bez prečišćavanja. Mas. spek.: 211.11 (MH)<+>.
Metilestar (±)-3-(6-metoksi-piridin-3-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil] -amino} -propionske kiseline
U rastvor metilestra 2-amino-3-(6-metoksi-piridin-3-il)-propionske kiseline (130 mg) i diizopropiletilamina (0.3 mL) u metilenhloridu (2 mL, 0°C) dodat je A/7V'-disukcinimidil karbonat (158 mg). Posle 30 minuta, preko kanile je dodat 3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-lH-hinazolin-2-on (120 mg) u metilenhloridu (120 mL). Reakcija je zagrevana do sobne temperature i mešana preko noći. Reakcija je koncentrovana i prečišćena preparativnom HPLC da bi se dobilo 160mg (55%) jedinjenja iz naslova. Mas. spek.: 468.19 (MH)<+>.
Primer 57
[2-[ 1,4']bipiperidinil-1 '-il-1 -(6-metoksi-piridin-3-ilmetil)-2-okso-etil]-amid (±)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonske kiseline
U rastvor metilestra 3-(6-metoksi-piridin-3-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline (160 mg) u metanolu (6 mL) dodat je rastvor litijumhidroksid monohidrata (29 mg) u vodi (1 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 4 časa i hlađena do 0°C. Reakcija je tretirana IN hlorovodoničnom kiselinom (0.6 mL) i koncentrovana. Dobijeni ostatak je rastvoren u metilenhloridu (5 mL) i postepeno tretiran 4-piperidil-piperidinom (75 mg), trietilaminom (0.14 mL) i bis-2-okso-3-oksazolidinil)fosfinskim hloridom (104 mg). Reakcija je mešana preko noći, koncentrovana i prečišćena preparativnom HPLC, da bi se dobilo 94 mg (45%) jedinjenja iz naslova. LC/MS: te = 1.86 min, 604.51 (MH)<+>.
Metilestar 2-benziloksikarbonilamino-3-(2-metoksi-pirimidin-5-il)-akrilne kiseline
U suspenziju kalijum t-butoksida (1.23 g) u metilenhloridu (70 mL, -30°C) dodat je rastvor N-benziloksikarbonil-a-fosfonoglicin trimetilestra (3.63 g) u metilenhloridu (15 mL). Dobijeni rastvor je mešan 5 minuta i tretiran 2-metoksi-pirimidin-5-karbaldehidom (1.0 g) u metilenhloridu (15 mL). Posle mešanja od 1.5 časa, reakcija je zagrevana do 0°C i mešana 1 čas. Reakcija je brzo sipana u levak za dovajanje koji sadrži etilacetat i vodu. Dodat je slani rastvor da bi se olakšalo razdvajanje slojeva. Vodeni sloj je ekstrahovan etilacetatom (3X), zatim ispran slanim rastvorom, sušen preko magnezij umsulfata i koncentrovan. Sirovi proizvod je rekristalizovan iz vrelog metanola da bi se dobilo 1.4 g čistog materijala. Mas. spek.: 344.10 (MH)<+>.
Metilestar (±)-2-amino-3-(2-metoksi-pirimidin-5-il)-propionske kiseline
Posuda koja sadrži amino estar (700 mg), paladijum na uglju (10%, 100 mg) i metanol (20 mL) je prelivena azotom, zatim vodonikom, pre konačnog vezivanja balona sa vodonikom. Reakcija je ostavljena da se meša preko noći. Posuda je prelivena azotom, sadržaj je filtriran kroz celit i koncentrovan da bi se dobilo 379 mg (88%) jedinjenja iz naslova koje je upotrebljeno bez prečišćavanja. Mas. spek.: 212.08 (MH)<+>.
Metilestar (±)-3-(6-metoksi-pirimidin-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline
U rastvor metilestra 2-amino-3-(2-metoksi-pirimidin-5-il)-propionske kiseline (125 mg) i diizopropiletilamina (0.3 mL) u metilenhloridu (2 mL, 0°C) dodat jeN, N'-disukcinimidil karbonat (155 mg). Posle 30 minuta, preko kanile je dodat 3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-lH-hinazolin-2-on (120 mg) u metilenhloridu (2 mL). Reakcija je zagrevana do sobne temperature i preko noći mešana. Reakcija je koncentrovana i prečišćena preparativnom HPLC da bi se dobilo 99mg (36%) jedinjenja iz naslova. Mas. spek.: 469.10 (MH)<+>.
Primer 58
[2-[l,4']bipiperidinil-r-il-l-(2-metoksi-pirimidin-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid (±)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l -karbonske kiseline
U rastvor metilestra 3-(2-metoksi-pirimidin-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline (99 mg) u metanolu (6 mL)
loa
dodat je rastvor litijumhidroksid monohidrata (18 mg) u vodi (1 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 4 časa i hlađena do 0°C. Reakcija je tretirana IN hlorovodoničnom kiselinom (0.4 mL) i koncentrovana. Dobijeni ostatak je rastvoren u metilenhloridu (3 mL) i postepeno tretiran 4-piperidil-piperidinom (50 mg), trietilaminom (88 uL) i bis-2-okso-3-oksazolidinil)fosfinskim hloridom (71 mg). Reakcija je preko noći mešana, koncentrovana i prečišćena preparativnom HPLC, da bi se dobilo 103 mg (45%) jedinjenja iz naslova. LC/MS:te=1.23 min, 605.54 (MH)<+>.
2-benziloksi-5 -bromo-piridin
Suspenzija 2,5-dibromopiridina (2.0 g, 8.4 mmol), dibenzo-18-kruna-6 (0.14 g, .05 ekviv.), benzilalkohola (1.1 mL, 1.3 ekviv.) i kalijumhidroksida (1.1 g, 2.4 ekviv.) u toluenu (30 mL) zagrevana je na refluksu 3 časa u uređaju koji je povezan sa Dean-Stark separatorom. Suspenzija je hlađena, koncentrovana, suspendovana u vodi i ekstrahovana u metilenehloridu. Spojene organske faze su isprane vodom, zatim slanim rastvorom, sušene preko magenzijumsulfata i koncentrovane da bi se dobilo 1.9 g (85%) jedinjenja iz naslova koje je upotrebljeno bez prečišćavanja. Mas. spek.: 264.25 (MH)<+>.
6-Benziloksi-piridin-3-karbaldehid
U rastvor 2-benziloksi-5-bromo-piridina (1.64 g, 6.2 mmol) u tetrahidrofuranu (25 mL, -78°C) dodat je n-butillitijum (2.5 M u heksanu, 2.61 mL, 1.05 ekviv.). Posle 1 časa na - 78°C, dodat je dimetilformamid (0.97 mL, 2 ekviv.) i smeša je mešana 30 minuta. Reakcija je brzo sipana u mešajući 5% vodeni rastvor natrij umbikarbonata (50 mL) i ekstrahovana dietiletrom (3x). Etarski sloj je ispran slanim rastvorom, sušen preko magnezijumsulfata i koncentrovan da bi se dobilo 1.16 g (kvant.) jedinjenja iz naslova koje je upotrebljeno bez prečišćavanja. Mas. spek.: 186.34 (MH)<+>.
Metilestar 2-bcnziloksikarbonilamino-3-(6-benziloksi-piridin-3-il)-akrilne kiseline
U mešanu suspenziju kalijum //erc-butoksida (0.440 g, 1.7 ekviv.) u metilenhloridu (25 mL) na -20°C dodat je N-benziloksikarbonil-a-fosfonoglicin trimetilestar (1.3 g, 1.7 ekviv.) u metilenhloridu (5 mL). Dobijeni rastvor je mešan 5 minuta i tretiran 6-benziloksi-piridin-3-karbaldehidom (0.49 g, 2.28 mmol) u metilenhloridu (5 mL). Reakcija je 1 čas mešana na - 20°C, ostavljena da se postepeno zagreva do 0°C i sipana u levak za odvajanje koji sadrži vodu i dietiletar. Reakcija je ekstrahovana dietiletrom (2x), isprana slanim rastvorom, sušena preko magnezijumsulfata i koncentrovana da bi se dobilo 0.98 g (kvant.) jedinjenja iz naslova u obliku ulja koje je upotrebljeno bez prečišćavanja. Mas. spek.: 419.32 (MH)<+>.
Metilestar (±)-2-benziloksikarbonilamino-3-(6-benziloksi-piridin-3-il)-propionske kiseline
Posuda je napunjena metilestrom 2-benziloksikarbonilamino-3-(6-benziloksi-piridin-3-il)-akrilne kiseline (0.50 g, 1.2 mmol), Wilkinson-ovim katalizatorom (200 mg, 0.2 ekviv.), metanolom (5 mL) i toluenom (3 mL). Posuda je isprana azotom, zatim vodonikom, zagrevana do 35°C i ostavljena da se meša pod atmosferom vodonika 4 dana. Reakcija je isprana azotom, razblažena metanolom, filtrirana i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni, da bi se dobilo 145 mg (29%) jedinjenja iz naslova.
Metilestar (±)-2-amino-3-(6-benziloksi-piridin-3-il)-propionske kiseline
U mešani rastvor metilestra 2-benziloksikarbonilamino-3-(6-benziloksi-piridin-3-il)-propionske kiseline (130 mg, 0.31 mmol) u metilenhloridu (5 mL, 0°C) dodat je trimetilsilil jodid (44 uL, 1.0 ekviv.). Ledeno kupatilo je uklonjeno i mešanje je nastavljeno 1 čas. Reakcija je sipana u zasićeni natrijumbikarbonat, ekstrahovana etilacetatom (3x), isprana slanim rastvorom, sušena preko magenzijumsulfata i koncentrovana da bi se dobilo 81 mg (91%) jedinjenja iz naslova koje je upotrebljeno bez prečišćavanja. Mas. spek.: 287.37 (MH)<+>.
Metilestar (±)-3 -(6-benziloksi-piridin-3 -il)-2- {[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -karbonil] -amino} -propionske kiseline
U mešani rastvor metilestra 2-amino-3-(6-benziloksi-piridin-3-il)-propionske kiseline (60 mg, 0.21 mmol) u metilenhloridu (1 mL, 0°C) dodat je karbonil diimidazol (34 mg, 1.0 ekviv.). Posle 15 minuta, preko kanile dodat je rastvor 3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-lH-hinazolin-2-ona (58 mg, 1.2 ekviv.) u metilenhloridu (0.5 mL). Ledeno kupatilo je uklonjeno i mešanje je nastavljeno preko noći. Reakcija je koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni da bi se dobilo 59 mg (52%>) jedinjenja iz naslova. Mas. spek.: 544.49 (MH)<+>.
Primer 59
[l-(6-benziloksi-piridin-3-ilmetil)-2-[l,4']bipiperidinil-l'-il-2-okso-etil]-amid (±)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonske kiseline
U mešani rastvor metilestra 3-(6-benziloksi-piridin-3-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline (59 mg, 0.11 mmol) u metanolu (3 mL) dodat je rastvor litijumhidroksid monohidrata (9.1 mg, 2 ekviv.) u vodi (0.5 mL). Reakcija je mašana 2 časa na sobnoj temperaturi, hlađena do 0°C, ugašena dodavanjem IN hlorovodonične kiseline (0.15 mL) i koncentrovana. Sirovi proizvod je upotrebljen bez prečišćavanja. Sirova kiselina je rastvorena u metilenhloridu (2 mL, 0°C) i postepeno tretirana 4-piperidino-piperidinom (34 mg, 1.8 ekviv.), trietilaminom (35 uL, 2.3 ekviv.) i bis-2-okso-3-oksazolidinil)fosfinskim hloridom (34 mg, 1.2 ekviv.). Ledeno kupatilo je uklonjeno i reakcija je ostavljena da se meša preko noći. Reakcija je koncentrovana i prečišćena preparativnom TLC, da bi se dobilo 30.3 mg (41%) jedinjenja iz naslova. LC/MS:tR=1.49 min, 680.29 (MH)<+>.
Primer 60
[2-[l,4']bipiperidinil-r-il-2-okso-l-(6-okso-l,6-dihidro-piridin-3-ilmetil)-etil]-amid (±)-4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline
Posuda je napunjena [l-(6-benziloksi-piridin-3-ilmetil)-2-[l,4']bipiperidinil-r-il-2-okso-etil] -amidom 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -karbonske kiseline (27 mg, 0.04 mmol), paladijumom na uglju (10%, 4 mg) i metanolom (1 mL). Posuda je prelivena azotom, zatim vodonikom i ostavljena da se meša pod atmosferom vodonika preko noći. Posuda je prelivena azotom i reakcija je filtrirana kroz celit da bi se dobilo 22.1 mg (94%) jedinjenja iz naslova. LC/MS:tR= 590.32 (MH)<+>.
1 -/erc-Butilestar 4-etilestar piperidin-1,4-dikarbonske kiseline
U rastvor etil izonipekotata (5.00 g, 0.032 mol) i trietilamina (4.9 mL, 0.035 mmol) u dihlormetanu (25 mL) na 0°C, lagano je dodavan rastvor di-terc-butildikarbonata (7.2 g, 0.033 mol) u dihlormetanu (25 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, zatim isprana kalijumhidrogensulfatom tri puta i jednom slanim rastvorom. Organski ekstrakt je sušen preko anhidrovanog natrijumsulfata, filtriran i koncentrovanin vacuumda bi se dobio željeni proizvod (8.23 g, 100%) kao bezbojno ulje. 'H-NMR (C6D6,500 MHz) 8 3.88 (q, J= 7.5 Hz, 2H). 2.52 (m, IH), 1.60-1.48 (m, 8H). 1.42 (s, 9H), 0.92 (t, 3H). Mas. spek.: 280.44 (M+Na)<+>.
1-rerc-butilestar 4-etilestar 4-(2-nitro-benzil)-piperidin-l,4-dikarbonske kiseline
U rastvor 1-tor-butilestra 4-etilestra piperidin-1,4-dikarbonske kiseline (8.23 g, 0.032 mol) u tetrahidrofuranu (85 mL) lagano je dodavan rastvor natrijum bis(trimetilsilil)amida (44 mL, 0.044 mol). Pošto je dobijena smeša 1 čas mešana na -78°C, dodat je rastvor 2-nitrobenzil bromida (8.21 g, 0.038 mol). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i preko noći mešana. Zatim je koncentrovana i ostatak je podeljen između vode i atilacetata. Organski ekstrakt je ispran slanim rastvorom, sušen preko anhidrovanog magnezijumsulfata, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Krajnji proizvod je prečišćen iz složene reakcione smeše hromatografijom na koloni silikagela (eluent-heksani-etilacetat 4:1) da bi se dobio željeni proizvod (1.61 g, 13%) kao braon ulje. Mas. spek.: 415.38 (M+Na)<+>.
1-re/T-butilestar 4-etilestar 4-(2-amino-benzil)-piperidin-l,4-dikarbonske kiseline
Smeša 4-etilestra 1-terc-butilestra 4-(2-nitro-benzil)-piperidin-l,4-dikarbonske kiseline (1.61 g, 4.102 mmol) i 10% paladijuma na uglju (0.10 g) u etanolu (190 mL) hidrogenisana je na 50 psi preko noći. Dobijena smeša je filtrirana kroz čep od celita i filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio željeni proizvod (1.29 g, 99%) kao bezbojno ulje. Mas. spek.: 363.45 (MH)<+>.
Hidrohlorid etilestra 4-(2-amino-benzil)-piperidin-4-karbonske kiseline
U rastvor 4-etilestra l-fe/'c-butilestra 4-(2-amino-benzil)-piperidin-l,4-dikarbonske kiseline (1.29 g, 4.102 mmol) u dihlormetanu (15 mL) dodat jc 4.0 M rastvor hlorovodonika u dioksanu (5 mL). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Koncentrovanjem rastvora pod vakuumom dobijeno je jedinjenje iz naslova (1.23 g, 100%) kao bela čvrsta supstanca, koja je upotrebljena u sledećem koraku bez prečišćavanja. Mas. spek.: 263.40 (MH)<+>.
3,4-Benzo-2,9-diazaspiro [5.5 jundeka-1 -on
Rastvor hidrohlorida etilestra 4-(2-amino-benzil)-piperidin-4-karbonske kiseline (1.23 g, 4.102 mmol) rastvoren je u metanolu i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvor je razblažen za polovinu vodom i propušten kroz kratak čep od hidroksidnog oblika AG<®>1-X2 jono-izmenjivačke smole (100-200 mreža), eluiranjem sa 50% vodenim rastvorom metanola. Isparavanjem sakupljenih frakcija dobijen je željeni proizvod (0.89 g, 100%) kao bela čvrsta supstanca. 'H-NMR (CD3OD, 500 MHz) 5 7.23 (m, 2H), 7.05 (d, .1= 7.5 Hz, IH), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, IH), 3.46-3.41 (m, 2H), 3.34-3.30 (m, 2H), 2.14-2.09 (m, 2H), 1.73-1.67 (m, 4H). Mas. spek.: 217.46 (MH)<+>.
(R)-2-Amino-3-benzo[b]tiofen-3-il-1 -[ 1,4']bipiperidinil-1'-il-propan-1 -on, dihidrohlorid
U dobro mešani rastvor 3-benzo[b]tiofen-3-il-(2R)-2-terc-butoksikarbonilamino-propionske kiseline (1.0 g, 3.1 mmol) u metilenhloridu (30 mL) na sobnoj temperaturi dodat je 4-piperidinopiperidin (573 mg, 3.4 mmol), trietilamin (1.3 mL, 9.3 mmol), a zatim i 3-
(dietoksifosforiloksi)-l,2,3-benzotriazin-4(3H)-on (1.02 g, 3.4 mmol). Posle 3 časa, reakciona smeša je tretirana vodenim rastorom natrijumhidrogenkarbonata (15 mL), slanim rastvorom (20 mL) i sušena (natrijumsulfatom). Sirova smeša je prečišćena „flash" hromatografijom primenom 5% metanola u metilenhloridu da bi se dobio terc-butilestar (1R)-1-benzo [bjtiofen-3-ilmetil-2-[l,4']bipiperidinil-r-il-2-okso-etil)-karbaminske kiseline u prinosu od 82%.terc-Butilestar (1R)-1 -benzo[b]tiofen-3-ilmetil-2-[ 1,4']bipiperidinil-1'-il-2-okso-etil)-karbaminske kiseline (1.2 g, 2.54 mmol) u metilenhloridu (5 mL) dodat je u zasićeni rastvor hlorovodonika u dioksanu (20 mL) i mešan 2 časa. Rastvarači su uklonjeni da bi se dobio (2R)-2-amino-3-benzo[b]tiofen-3-il-l-[l,4']bipiperidinil-r-il-propan-l-on, dihidrohlorid u prinosu od 98%).
'H-NMR (500 MHz, CD3OD): 5 7.98-7.88 (m, 2 H), 7.55-7.40 (m, 3 H), 4.85-4.83 (m, IH), 3.66-2.68 (m, 9 H), 1.92-1.44 (m, 12 H). Mas. spek.: 372 (MH)<+>.
Primer 61
(1 -benzo-[b]tiofen-3-ilmetil-3-ilmetil-2-[ 1,4']bipiperidinil-1'-il-2-okso-etil)-amid (R)-1 -okso-3,4-benzo-2,9-diaza-spiro[5.5]undek-3-en-9-karbonske kiseline
U rastvor 2-amino-3-benzo[b]tiofen-3-il-l-[l,4']bipiperidinil-l'-il-propan-l-ona (50.0 mg, 0.135 mmol) u 1,2-dihloretanu (1.5 mL) dodati su yV,7V'-disukcinimidil karbonat (34.6 mg, 0.135 mmol) i diizopropiletil amin (0.09 mL, 0.500 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 1 čas, a zatim je dodat 3,4-benzo-2,9-diazaspiro[5.5]undeka-l-on (30.4 mg, 0.140 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i koncentrovana. Prečišćavanje je postignuto reverzno-faznom preparativnom HPLC, da bi se dobio željeni proizvod (75.5 mg, 77%) kao braon ulje. 'H-NMR (CD3OD, 500 MHz) 5 7.92-7.85 (m, 2H), 7.44-7.34 (m, 3H), 7.21-7.16 (m, 2H), 7.00 (t, .1= 7.0 Hz, IH), 6.86 (t, J 0 8.5 Hz, IH), 5.15-5.02 (m, IH), 4.72-4.45 (m, IH), 3.95-3.20 (m, 8H), 3.18-2.92 (m, 4H), 2.92-2.75 (m, 2H), 2.75-2.63 (m, IH), 2.40-2.30 (m, IH), 2.08-1.64 (m, 8H), 1.58-1.20 (m, 6H). Mas. spek.: 614.37 (MH)<+>.
Primer 62
N- [(1R)-1 -(Benzo [b]tien-3 -ilmetil)-2- [ 1,4-bipiperidin] -1 -il-2-oksoetil] -3' ,4'-dihidro-2-oksospiro-[piperidin-4,4'(lH)-hinolin]-l-karboksamid
Pripremljen kao što je opisano za (l-benzo[b]tiofen-3-ilmetil-2-[l,4']bipiperidinil-r-il-2-okso-etil)-amid (R)-1 -okso-3,4-benzo-2,9-diaza-spiro [5.5]undek-3 -en-9-karbonske kiseline od 3',4'-dihidro-2-oksospiro-[piperidin-4,4'(lH)-hinolina (M.S. Chambers, et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 2033-2039; WO-94/13696). 'H-NMR (CDC13,500 MHz) 5 -0.35 (IH, m), 0.79 (IH, m), 1.2-2.1 (12H, m), 2.22 (5H, m), 2.38 (2H, m), 2.74 (2H, ABq), 3.19 (3H, m), 3.33 (2H, m), 3.65 (IH, d), 3.80 (IH. m), 3.93 (IH, t), 4.49 (IH, d), 5.31 (1 H, t), 5.96 (IH, t), 6.89 (IH, d), 7.05 (IH, t), 7.18 (IH, d), 7.26 (IH, m), 7.33 (IH, m), 7.40 (IH, m), 7.78 (IH, m), 7.96 (IH, Abq), 9.01 (IH, brs), 9.17 (IH, brs). Mas. spek.: 614.36 (MH)<+>.
Primer 63
N-[(lR)-l-(Benzo[b]tien-3-ilmetil)-2-[l,4-bipiperidin]-l-il-2-oksoetil]-2',3'-dihidro-l-oksospiro-[piperidin-4,4'(lH)-izohinolin]-l-karboksamid
Pripremljen kao što je opisano za (l-benzo[b]tiofen-3-ilmetil-2-[l,4']bi<p>i<p>eridinil-<r->il-2-okso-etil)-amid (R)-l-okso-3,4-benzo-2,9-diaza-spiro[5.5]undek-3-en-9-karbonske kiseline od 2',3'-dihidro-l-oksospiro [piperidin-4,4'(lH)-izohinolina (M.S. Chambers, et al, J. Med. Chem., 1992, 35, 2033-2039; WO-94/13696). 1 H-NMR (CDC13, 500 MHz) 5 0.01 (IH, m), 0.78 (IH, m), 1.1-2.0 (12H, m), 2.15-2.30 (5H, m), 2.74 (IH, t), 3.0-3.6 (9H), 3.89 (2H, m), 4.46 (IH, d), 5.29 (IH, m), 5.62 (IH, d), 6.47 (IH, brs), 7.38 (5H, m), 7.51 (IH, m), 7.77 (IH, m), 7.85 (IH, m), 8.11 (IH, d). Mas. spek.: 614.42 (MH)<+>.
Primer 64
N- [(1R) -1 -(Benzo [b]tien-3 -ilmetil)-2- [ 1,4 '-bipiperidin] -1' -il-2-oksoetil] -1,2-dihidro-2-oksospiro-[4H-3,l-benzoksazin-4,4'-piperidin]-l'-karboksamid
Pripremljen kao što je opisano za (l-benzo[b]tifen-3-ilmetil-2-[l,4']bipiperidinil-l'-il-2- okso-etil)-amid (R)-l-okso-3,4-benzo-2,9-diaza-spiro[5.5]undek-3-en-9-karbonske kiseline od l,2-dihidro-2-oksospiro-[4H-3,l-benzoksazin-4,4'-piperidina (pripremljen kao što je opisano u Takai, et al.; Chem. Buli. 1985, 33, 1129-1139) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (76%). Mas. spek.: 616 (MH)<+>. Rf = 1.42.
Sukcinatni intermedijeri i Primeri
3- Benzo[b]tiofen-3-il-akrilna kiselina
Suspenzija l-benzotiofen-3-karbaldehida (4.9 g, 0.03 mol), malonske kiseline (6.6 g, 0.06 mol) i piperidina (1 mL) u 100 mL anhidrovanog piridina preko noći je zagrevana na 110°C. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i rastvrač je uklonjenin vacuo.Ostatak je prebačen u 100 mL vode i dodata je 1 N hlorovodonična kiselina da bi se pH ovog rastvora podesila do oko 3. Suspenzija je filtrirana i sakupljena je žuta čvrsta supstanca, koja je isprana vodom (3 x 50 mL) i koncentrovanain vacuoda bi se dobio naznačeni proizvod sa 95% čistoće (5.65g, 91%).
3-Benzo[b]tiofen-3-il-propionska kiselina
Suspenzija 3-benzo[b]tiofen-3-il-akrilne kiseline (5.6 g, 0.027 mol) i 10% Pd/C (600 mg) u 1:1 metanolu/etilacetatu (50 mL) hidrogenisana je u Parr uređaju na 50 psi preko noći. Smeša je filtrirana i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod koji nije dalje prečišćavan (oko 100% konverzija). Mas. spek.: 205 (MH)".
3 -(3 -Benzo [b]tiofen-3 -il-propionil)-4(R)-benzil-oksazolidin-2-on
U rastvor 3-benzo[b]tiofen-3-il-propionske kiseline (2.1 g, 0.010 mol), trietilamina (4.12 g, 0.040 mol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (100 mL) na 0°C dodat je pivaloil hlorid (1.38 mL, 0.011 mol). Posle mešanja od 1.5 časa na 0°C, dodati su litijumhlorid (0.475 g, 0.011 mol) i (R)-4-benzil-2-oksazolidinon (1.988 g, 0.011 mol). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i preko noći je mešana. Zatim je smeša isprana vodom (3 x 150 mL). Organski sloj je izdvojen, sušen i isparavan da bi se dobio sirovi proizvod. Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao braon ulje (90%) „flash" hromatografijom na silikagelu eluiranjem sa 100% metilenhloridom. Ovo jedinjenje je upotrebljeno odmah u sledećem postupku.
te/r-Butilestar 3(S)-benzo[b]tiofen-3-ilmetil-4-(4-benzil-2-okso-oksazolidin-3-il)-4-okso buterne kiseline
U rastvor 3-(3-benzo[b]tiofen-3-il-propionil)-4-benzil-oksazolidin-2-ona (3.35 g, 9.18 mmol) u 100 mL anhidrovanog tetrahidrofurana na -78°C dodat je litijum diizopropil amid u tetrahidrofuranu (6.1 mL, 11.01 mmol) i reakciona smeša je mešana 30 minuta. Posle dodavanja t-butil bromoacetata (1.62 mL, 11.01 mmol) na -78°C, smeša je mešana preko noći i istovremeno je omogućeno da se zagreva do sobne temperature. Rastvarač je isparavan i ostatak je razblažen etilacetatom. Organski sloj je ispran vodom (3 x 100 mL), sušen, filtriran i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod. Jedinjenje iz naslova je dobijeno filtracijom kroz čep od silicijum-dioksida, eluiranjem metilenhloridom (49%).
4-terc-Butilestar 2(S)-benzo[b]tiofen-3-ilmetil-ćilibarne kiseline
U mešani rastvorferc-butilestra 3-benzo[b]tiofen-3-ilmetil-4-(4-benzil-2-okso-oksazolidin-3-il)-4-oksobuterne kiseline (2.15 g, 4.49 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL) i vodi (30 mL) na 0°C dodat je 30% vodeni rastvor vodonik-peroksida (1 mL), a zatim i litijumhidroksid (0.2155 g, 8.98 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noći. Tetrahidrofuran je uklonjenin vacuoi dobijeni rastvor je zakišeljen sa 10% limunskom kiselinom i ekstrahovan etilacetatom (3 x 50 mL). Organski sloj je ispran rastvorom natrijumbisulfita, sušen i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
terc-Butilestar 3(S)-benzo[b]tiofen-3-ilmetil-4-[l,4']bipiperidinil-r-il-4-okso-buterne kiseline
Rastvor 4-terc-butilestra 2-benzo[b]tiofen-3-ilmetil-ćilibarne kiseline (1.8420 g, 5.76 mmol), piperidilpiperidina (1.2240 g, 7.28 mmol) i trietilamina (0.7353 g, 7.28 mmol) u 100 mL metilenhlorida tretiran je 3-(dietoksifosforiloksi)-l,2,3-benzotriain-4(3H)-onom (DEPBT, 1.8953 g, 6.34 mmol). Smeša je preko noći mešana i zatim isprana vodom (3 x 40 mL). Organski sloj je sušen, filtriran i koncentrovanin vacuoda bi se dobio sirovi proizvod. On je dalje prečišćen „flash" hromatografijom na silikagelu, eluiranjem sa 0-10% 2M amonijakom u metanolu/metilenhloridu, da bi se dobio željeni proizvod. Ovaj proizvod je dalje korišćen bez dodatnog prečišćavanja.
3(S)-Benzo[b]tiofen-3-ilmetil-4-[l,4']bipiperidinil-r-il-4-okso-buterna kiselina
Rastvor tor-butilestra 3-benzo[b]tiofen-3-ilmetil-4-[l,4']bipiperidinil-l'-il-4-okso-buterne kiseline u 15 mL metilenhlorida tretiran je trifluorosirćetnom kiselinom (3 mL) i reakciona smeša je preko noći mešana na sobnoj temperaturi. Rastvarač je isparavan da bi se dobila odgovarajuća so proizvoda iz naslova (99%).
Primer 65
1 - [ 1,4' ]Bipiperidinil-1' -il-2-(3 (S)-benzo [b]tiofeno-3 -ilmetil)-4- [ 1' ,2' -dihidro-2' -oksospiro-[4H-3', 1 -benzoksazin-4,4'-piperidinil] -butan-1,4-dion
Rastvor 3-benzo[b]tiofen-3-ilmetil-4-[ 1,4']bipiperidinil-1 '-il-4-okso-buterne kiseline (25.0 mg, 0.060 mmol), 2-dihidro-2-oksospiro-4H-3,l-dihidro-benzoksazin-4'4-piperidina (15.7 mg, 0.072 mmol) i trietilamina (7.3 mg, 0.072 mmol) u 5 mL metilenhlorida na sobnoj temperaturi tretiran je 3-(dietoksifosforiloksi)-l,2,3-benzotriain-4(3H)-onom (DEPBT, 21.5 mg, 0.072 mmol). Rastvor je preko noći mešan i zatim ispran vodom (3x5 mL). Organski sloj je sušen, koncentrovan i sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom na silikagelu, eluiranjem sa 0-10% 2M amonijakom u metanolu/mctilcnhloridu, da bi se dobio željeni proizvod u prinosu od 60%. LC/MS: tR=1.34 min, 615.45 (MH)<+>.
1-Metilestar 2-(7-metil-lh-indazol-5-ilmetilen)-ćilibarne kiseline
U smešu 7-metil indazol aldehida (0.2619 g, 1.64 mmol) i DBE-4 dvobaznog estra (dimetil sukcinat) (0.32 mL, 2.45 mmol) u t-butanolu (20 mL) dodat je kalijum t-butoksid (0.4036 g, 3.60 mmol). Reakciona smeša je 2 časa zagrevana na 50°C i pod azotom. Posle dodatnih 16 časova na sobnoj temperaturi, rastvarač je uklonjenin vacuoi ostatak je prebačen u vodu (100 mL) i ekstrahovan etilacetatom (3 x 50 mL). Vodeni sloj je zakišeljen sa IN hlorovodoničnom kiselinom do pH 3-4 i ekstrahovan etilacetatom (3 x 50 mL). Kombinovani etilacetatni rastvor je sušen i koncentrovanin vacuoda bi se dobio sirovi proizvod kao žuta čvrsta supstanca (99%, cis/trans izomer približno 40:60). Sirova smeša je korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. Mas. spek.: 275 (MH)<+>.
1-Metilestar (±)-2-(7-metil-lH-indazol-5-ilmetil)-ćilibarne kiseline
Suspenzija 1-metilestra 2-(7-metil-lH-indazol-5-ilmetilen)-ćilibarne kiseline (0.4440 g, 1.62 mmol) i 10%> Pd/C (0.04 g) u etilacetatu (15 mL) i metanolu (5 mL) hidrogenisana je u Parr uređaju preko noći na 50 psi. Reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita i filtrat je isparavan da bi se dobio željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (100%). Mas. spek.: 277
(MH)<+>.
Primer 66
Metilestar (±)-2-(7-metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-4-okso-4-[ 1' ,2'-dihidro-2'-oksospiro-[4H-3', 1 -benzoksazin-4,4'-piperidinil]-buterne kiseline
Rastvor 1-metilestra 2-(7-metil-lH-indazol-5-ilmetil)-ćilibarne kiseline (0.2253 g, 0.82 mmol), l,2-dihidro-2-oksospiro-4H-3,l-dihidro-benzoksazin-4'4-piperidina (0.1938 g, 0.89 mmol) i trietilamina (0.099 g, 0.98 mmol) u metilenhloridu (15 mL) tretiran je 3-(dietoksifosforiloksi)-l,2,3-benzotriain-4(3H)-onom (DEPBT, 0.2685 g, 0.90 mmol). Smeša je preko noći mešana i zatim isprana vodom (3x5 mL). Organski sloj je sušen i koncentrovanin vacuo.Ostatak je prečišćen „flash" hromatografijom na silikagelu, eluiranjem sa 0-10% 2M amonijakom u metanolu/metilenhloridu, da bi se dobio željeni proizvod (53%). LC/MS: tR=1.40 min, 477.28 (MH)<+>.
Slično pripremljen:
Primer 67
Metilestar (±)-2-(7-metil-lH-indazol-5-ilmetil)-4-okso-4-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-il]-buterne kiseline
'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8.02 (IH, s), 7.98 (IH, m), 7,90 (IH, m), 7.35-6.89 (4H, m), 6.72 (IH, m), 4.71 (IH, m), 4.57 (IH, m), 4.27 (IH, s), 4.22 (IH, m), 3.85 (IH, m), 3.65 (3H, m), 3.30 (IH, m), 3.11 (2H, m), 2.83 (2H, m), 2.81-2.54 (4H, m), 2.35 (IH, m), 1.73-1.67 (4H, m). Mas. spek.: 490.32 (MH)<+>. (±)-2-(7-Metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-4-okso-4- [ 1' ,2' -dihidro-2' -oksospiro- [4H-3', 1 - benzoksazin-4,4'-piperidinilJ -buterna kiselina
Rastvor metilestra 2-(7-metil-lH-indazol-5-ilmetil)-4-okso-4-[r,2'-dihidro-2'-oksospiro-[4H-3',l-benzoksazin-4,4'-piperidinil]-buterne kiseline (0.1911 g, 0.40 mmol) i litijumhidroksida (19.3 mg, 0.80 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) i vodi (8 mL) preko noći je mešan na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zakišeljena sa IN hlorovodoničnom kiselinom do oko pH 1 i koncentrovana da bi se uklonio tetrahidrofuranin vacuo,čime se dobija beli čvrsti talog koji je sakupljen filtracijom. Čvrsta supstanca je isprana dva puta malim količinama vode i sušenain vacuopreko noći (100%). Mas. spek.: 477 (MH)<+>.
Primer 68
(±)-l-[l,4']bipiperidinil-r-il-2-(7-metil-lH-indazol-5-ilmetil)-4-[l',2'-dihidro-2'-oksospiro-[4H-3',l-benzoksazin-4,4'-piperidinil]-butan-l,4-dion
Rastvor (±)-2-(7-metil-1 H-indazol-5 -ilmetil)-4-okso-4- [ 1' ,2' -dihidro-2' -oksospiro-[4H-3',l-benzoksazin-4,4'-piperidinil]-buterne kiseline (0.020 g, 0.04 mmol), piperidilpiperidina (0.0087 g, 0.05 mmol) i trietilamina (0.09 g, 0.08 mmol) u metilenhloridu mL) na sobnoj temperaturi tretiran je 3-(dietioksifosforiloksi)-l,2,3-benzotriain-4(3H)-onom (DEPBT, 0.0155 g, 0.05 mmol). Smeša je preko noći mešana i zatim isprana vodom (3x5 mL). Organski sloj je sušen i rastvarači su uklonjeniin vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom TLC na silikagelu (10% 2M amonijumhidroksid/metanol u metilenhloridu) da bi se dobio željeni proizvod (36%). LC/MS: tR= 1.18 min, 613.47 (MH)<+>.
Slično pripremljen:
Primer 69 (±) -1 - [ 1,4' Jbipiperidinil-1' -il-2-(7-metil-1 H-indazol-5 -ilmetil)-4 - [4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -il] -butan-1,4-dion
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8 7.99 (IH, m), 7.62 (IH, m), 7.38 (IH, m), 7.14 (IH, m), 7.04-6.90 (3H, m), 6.70 (2H, d, J = 8.0 Hz), 4.70-4.58 (3H, m), 4.24 (2H, m), 4.00 (2H, m), 3.70 (IH, m), 3.18-2.72 (5H, m), 2.64-2.22 (8H, m), 2.18-0.82 (17H, m). Mas. spek.: 626.34
(MH)<+>.
Primer 70
(±)-l-(l,4-Dioksa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-il)-2-(7-metil-lH-indazol-5-ilmetil)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -il] -butan-1,4-dion
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8 8.06 (IH, s), 7.75 (IH, m), 7.36 (IH, m). 7.14 (IH, m), 7.01-6.79 (3H, m), 6.70 (IH, m), 4.70-4.49 (2H, m), 4.23 (2H, m), 3.98 (IH, m), 3.87 (3H, m), 3.65-3.44 (4H, m), 3.26 (IH, m), 3.10-2.88 (3H, m), 2.75 (IH, m), 2.51 (3H, s), 2.35 (IH, m), 2.00 (IH, m), 1.70-1.00 (9H, m). Mas. spek.: 601.38 (MH)<+>. Primer 71 (±)-l-(l,4-Dioksa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-il)-2-(7-metil-lH-indazol-5-ilmetil)-4-[l',2'-dihidro-2'-oksospiro-[4H-3',l-benzoksazin-4,4'-piperidinil]-butan-l,4-dion 'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8 9.27 (IH, m), 8.00 (IH, s), 7.37 (IH, m), 7.23 (IH, m), 7.10-6.99 (3H, m), 6.87 (IH, m), 4.54 (IH, m), 3.97-3.50 (10H, m), 3.30 (IH, m), 3.16-2.76 (4H, m), 2.53 (3H, s), 2.35 (IH, m), 2.20-1.00 (9H, m). Mas. spek.: 588.36 (MH)<+>. Primer 72 (±)-V.A-Dimetil-2-(7-metil-lH-indazol-5-ilmetil)-4-okso-4-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-butiramid
LC/MS: tR=1.36 min, 525.35 (M+Na)<+>.
Primer 73
(±)-l-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-2-(7-metil-lH-indazol-5-ilmetil)-4-[4-(2-okso-1.4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -il]-butan-1,4-dion
LC/MS : tR=1.41 min, 573.39 (MH)<+>.
Primer 74
(±)-2-(7-metil-l H-indazol-5-ilmetil)-l -(4-metil-piperidin-l -il)-4-[4-(2-okso-l ,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -il] -butan-1,4-dion
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8 8.06 (IH, b), 7.60-6.73 (7H, m), 4.71 (IH, m), 4.54 (2H, m), 4.26 (2H, m), 4.05-3.89 (2H, m), 3.65 (IH, m), 3.09-2.81 (4H, m), 2.61 (3H, s), 2.41 (2H, m), 1.76-0.51 (15H, m). Mas. spek.: 557.38 (MH)<+>. Primer 75 (±)-2-(7-metil-l H-indazol-5-ilmetil)-l-mor^^ 3 -il)-piperidin-1 -il] -butan-1,4-dion
LC/MS: tR=1.32 min, 545.42 (MH)<+>.
Primer 76
( ±)- N, Ar-Dimetil-2-(7-metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-4-okso-4- [ 1' ,2' -dihidro-2' -oksospiro- [4H-3', 1 -benzoksazin-4,4' -piperidinil]-butiramid
LC/MS: tR=1.27 min, 512.30 (M+Na)<+>.
Primer 77
(±)-2-(7-Metil -1 H-indazol-5 -ilmetil) -1 -(piperidin-1 -il)-4- [ 1' ,2' -dihidro-2' -oksospiro- [4H-3', 1 -benzoksazin-4,4' -piperidinil] -butan-1,4-dion
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 6 9.26-9.01 (IH, m), 8.09 (IH, s), 7.42-6.89 (7H, m), 4.56 (IH, m), 3.84 (IH, m), 3.65 (3H, m), 3.30 (2H, m), 3.05 (3H, m), 2.81 (IH, m), 2.60 (3H, s), 2.39 (IH, m), 2.09 (2H, m), 1.85 (IH, m), 1.43-0.79 (9H, m). Mas. spek.: 530.34 (MH)<+>. Primer 78 (±)-2-(7-Metil-lH-indazol-5-ilmetil)-4-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-11]—1 -piperidin-1 -il-butan-1,4-dion
'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8.02 (IH, s), 7.82 (IH, m), 7.37 (IH, m), 7.14 (IH, m), 7.04-6.90 (3H, m), 6.73 (IH, d, .1 = 8.0 Hz), 4.69 (IH, m), 4.56 (IH, m), 4.24 (211, d, J = 7.2 Hz),
4.02 (IH, m), 3.65 (2H, m), 3.33 (3H, m), 3.07 (3H, m), 2.78 (IH, m), 2.55 (3H, s), 2.36 (IH, m), 1.80-1.50 (4H, m), 1.43 (4H, b), 1.26 (2H, b), 0.81 (2H, b). Mas. spek.: 543.40 (MH)<+>.
Primer 79
(±). 1 -[1,4']Bipieridinil-1 '-il-2-(l H-indazol-5-ilmetil)-4-[ 1 ',2'-dihidro-2'-oksospiro-[4H-3', 1 - benzoksazin-4,4'-piperidinil]-butan-l,4-dion
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.86 (IH, m), 7.98 (IH, s), 7.54-6.85 (7H, m), 4.73-4.48 (3H, m), 3.96-3.80 (3H, m), 3.73-3.58 (3H, m), 3.17-2.78 (5H, m), 2.55-2.24 (5H, m), 2.02-1.79 (6H, m), 1.70-0.79 (7H, m). Mas. spek.: 599.31 (M+Na)<+>. Primer 80 (±)-l-(l,4-Dioksa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-il)-2-(lH-indazol-5-ilmetil)-4-[l',2'-dihidro-2'-oksospiro-[4H-3',l-benzoksazin-4,4'-piperidinil]-butan-l,4-dion
LC/MS: tR= 1.25 min, 574.25 (MH)<+>.
Primer 81
(±)-1 -(1,4-Dioksa-8-aza-spiro [4.5]dec-8-il)-2-( 1 H-indazol-5-ilmetil)-4- [4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-il]-butan-l,4-dion
LC/MS: tR=1.34 min, 587.38 (MH)<+>.
Primer 82
(±)-2-(lH-indazol-5-ilmetil)-N,N-dim^ il)-piperidin-1 -il] -butiramid
LC/MS: tR=1.28 min, 489.33 (MH)<+>.
Primer 83
te/r-Butilestar (±)-5-{2-([l,4']bipiperidinil-r-karbonil)-4-okso-4-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-butil}-indazol-1 -karbonske kiseline
LC/MS: tR=1.47 min, 742.55 (M+Na)<+>.
Primer 84
(±)-2-(7-Metil-1 H-indazol-5 -ilmetil)-4-okso-4- [4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -il]-N-prop-2-inil-butiramid
LC/MS: tR= 1.33 min, 535.32 (M+Na)<+>.
Aspartatni intermedijeri i Primeri
Benzilestar (L)-2-terc-butoksikarbonilamino-4-okso-4-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -il] -buterne kiseline
U mešani rastvor alfa-benzilestra A^/erc-butoksikarbonil-L-asparaginove kiseline (1.4 g, 4.33 mmol) i 3,4-dihidro-3-(4-piperidinil-2(lH)-hinazolina (1.26 g, 4.33 mmol) u metilenhloridu (12 mL) dodat je 3-(dietoksifosforiloksi)-l,2,3-benzotriain-4(3H)-on (DEPBT, 1.425 g, 4.76 mmol) u jednom delu, a zatim je ukapavanjem dodavan trietilamin (0.724 mL, 5.20 mmol). Dobijena suspenzija je postepeno, mešanjem postala homogena i mešana na sobnoj temperaturi preko noći (15 časova). Smeša je razblažena metilenhloridom i isprana natrijumhidroksidom (0.5 N) i vodom. Slojevi su se razdvojili, organski sloj je sušen natrijumsulfatom i koncentrovanin vacuoda bi se dobila svetio žuta pena. Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom na koloni (10% metanol u metilenhloridu) da bi se dobilo bezbojno ulje. Mas. spek.: 559 (M+Na)<+>.
(L)-2-terc-Butoksikarbonilamino-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-il]-buterna kiselina
U rastvor benzilestra 2-terc-butoksikarbonilamino-4-okso-4-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-il]-buterne kiseline (1.48 g, 2.76 mmol) u etilacetatu/metanolu (16 mL, 1:1) u Parr-ovoj boci dodat je 10% paladidizovan ugalj (150 mg) u jednom delu. Hidrogenizacija je izvedena sa Parr uređajem na 52 psi u trajanju od 1 časa. TLC (10% metanol u metilenhloridu) je pokazala kvantitativnu konverziju. Smeša je filtrirana i koncentrovanain vacuoda bi se dobila staklasta bezbojna čvrsta supstanca (1.14 g, 93%).
Primer 85
terc-Butilestar (L)-{l-([l,4']bipiperidinil-l'-karbonil)-3-okso-344-(2-okso-L4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-propil} -karbaminske kiseline
U mešani rastvor 2-terc-butoksikarbonilamino-4-okso-4-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-il]-buterne kiseline (1.14 g, 2.55 mmol) i 4-piperidinil-piperidina (525 mg, 2.81 mmol) u metilenhloridu (20 mL) dodat je 3-(dietoksifosforiloksi)-l,2,3-benzotriain-4(3H)-on (DEPBT, 840 mg, 2.81 mmol) u jednom delu, a zatim je ukapavanjem dodavan trietilamin (0.427 mL, 3.06 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći (15 časova). Smeša je razblažena metilenhloridom i isprana rastvorom natrijumhidroksida (0.5 N) i vodom. Slojevi su se razdvojili i organski sloj je sušen natrijumsulfatom i koncentrovanin vacuoda bi se dobila svetio žuta pena. Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom na koloni (10% (1M amonijak u metanolu) u metilenhloridu) da bi se dobila bezbojna pena (1.08 g, 71%). 'H-NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.86-8.55 (IH, br), 7.05 (IH, br), 6.93 (IH, br), 6.82 (IH, br), 6.72 (IH, d, J = 7.6 Hz), 6.10-5.68 (IH, br), 5.20 (IH, m), 54.70-4.40 (2H, br), 4.20 (2H, br), 4.01-3.82 (2H, br.), 3.10-2.88 (3H, br), 2.99 (3H, br), 2.53 (6H, br), 1.90-1.10 (23H, m). Mas. spek.: 597 (MH)<+>.
(L)-2-Amino-l-[l,4']bipiperidinil-r-il-4-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -il] -butan-1,4-dion
U mešani rastvor ferc-butilestra {l-([l,4']bipiperidinil-l'-karbonil)-3-okso-3-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-il]-propil}-karbaminske kiseline (1.05 g, 1.76 mmol) u metilenhloridu (12 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (2 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi do potpune konverzije (što je praćeno pomoću LCMS, oko 15 časova). Smeša je zatim razblažena vodom i lagano je dodavan natrijumhidroksid (1.5 g) uz istovremeno mešanje. Slojevi su se razdvojili i vodeni sloj je ekstrahovan metilenhloridom. Spojeni organski slojevi su sušeni preko natrijumsulfata i koncentrovaniin vacuoda bi se dobila svetio žuta pena (860 mg, 98%). Mas. spek.: 497 (MH)<+>.
Primer 86
(L)-l-[l,4']Bipiperidinil-r-il-2-(lH-indol-5-ilamino)-4-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinaz 3 -il)-piperidin-1 -il] -butan-4-dion
U rastvor 2-amino-1 -[ 1,4']bipiperidnil-1'-il-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-il]-butan-1,4-diona (52 mg, 0.105 mmol) i N-te/r-BOC-5-bromo-indola (koji je pripremljen kao što je opisano uTetrahedron2000, pp 8473-8482) (31 mg, 0.105 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL), u cilindričnoj epruveti od 5 mL, dodat je 2-dicikloheksilfosfino-2'-(A^V-dimetilamino)-bifenil (4.1 mg, 0.0105 mmol), Pd2(dba)3(4.8 mg, 0.005 mmol) i cezijumkarbonat (54.6 mg, 0.168 mmol) pod azotom. Posuda je zatvorena teflon<®->obloženim zapušačem. Tamno narandžasto obojena reakciona smeša zagrevana je na 80°C uz mešanje. Reakcija je nastavljena preko noći na 80°C. Konverzija je dostigla približno 50% posle 17 časova. Rastvarač je uklonjenin vacuoi ostatak je rastvoren u metilenhloridu i filtriran. Željeni proizvod je prečišćen preparativnom TLC (10%) metanol u metilenhloridu) da bi se dobio/erc-butiloksikarbonil-zaštićeni proizvod (11 mg, 15%). Mas. spek.: 712 (MH)<+>. Ovaj intermedijer (11 mg) je rastvoren u 3 mL metilenhlorida i tretiran trifluorosirćetnom kiselinom (1.5 mL). Bezbojni rastvor je dobio žutomrku boju i mešanje na sobnoj temperaturi 1.5 čas. Smeša je koncentrovanain vacuoi sušena pod visokim vakuumom da bi se dobio žutomrki prašak (15 mg, 100%). Mas. spek.: 612 (MH)<+>.
Primer 87
(L) -1 - [ 1,4']Bipiperidinil-1 '-il-2-(5 -hloro-2-nitro-fenilamino)-4- [4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-il]-butan-4-dion
U mešani rastvor 2-amino-l-[l,4']bipiperidinil-r-il-4-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-il]-butan-1,4-diona (33.7 mg, 0.068 mmol) i 4-hloro-l,2-dinitrobenzola (16.8 mg, 0.075 mmol) u etanolu (0.5 mL) dodat je zasićeni rastvor natrijumbikarbonata (4 kapi). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 70 časova do približno 60% konverzije. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC da bio se dobila žuta čvrsta supstanca (17.7 mg, 40%). Mas. spek.: 652 (MH)<+>.
Primer 88
(L)-l-[l,4']Bipiperidinil-r-il-2-(6-hloro-pirimidin-4-ilamino)-4-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -il] -butan-4-dion
Smeša 2-amino-1 -[ 1,4']Bipiperidinil-l'-il-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-il]-butan-4-diona (22.3 mg, 0.045 mmol) i 4,6-dihloropirimidina (16 mg, 0.095 mmol) u 2-propanolu (0.5 mL) u epruveti za mikrotalasnu, zagrevana je na 130°C pod mikrotalasnim zračenjem 40 minuta. LC/MS je pokazala 90% konverziju. Rastvarač je uklonjenin vacuoi ostatak je podeljen između metilenhlorida i IN rastvora natrijumhidroksida. Organski sloj je odvojen, sušen preko natrijumsulfata i koncentrovanin vacuo.Ostatak je prečišćen „flash" hromatografijom na koloni (10 % (IN amonijak u metanolu) u metilenhloridu) da bi se dobila bela čvrsta supstanca (23 mg, 84%). 1 H-NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.36 (IH, d, J = 12.8 Hz), 8.04-7.81 (IH, 2s), 7.14 (IH, t, J = 7.6 Hz), 7.10-6.80 (2H, m), 6.74 (IH, t. J = 8.2 Hz), 6.52-6.42 (IH, m), 5.90-5.50 (IH, br), 4.85-4.40
(3H, m), 4.40-4.05 (3H, m), 4.05-3.82 (IH, m), 3.20-3.00 (2H, m), 3.00-2.68 (2H, m), 2.68-2.30 (8H, m), 2.05-1.90 (2H, m), 1.90-0.70 (12H, m). Mas. spek.: 609 (MH)<+>.
Slično pripremljen:
Primer 89 (L)-l-[l,4]Bipiperidinil-r-il-2-(2-hloro-9H-purin-6-ilamino)-4-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-il]-butan-4-dion
LC/MS: tR= 1.10 min, 649 (MH)<+>.
Primer 90
(L)-2-(4-Amino-6-metil-5 -nitro-pirimidin-2-ilamino)-1 - [ 1,4'j Bipiperidinil-1 '-il-4- [4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l -il]-butan-4-dion
LC/MS: tR= 1.12 min, 649 (MH)<+>.
Primer 91
(L)-1 -[ 1,4']Bipiperidinil-1 '-il-2-(4,5-diamino-6-metil-pirimidin-2-ilamino)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-il]-butan-l,4-dion
U rastvor 2-(4-amino-6-metil-5-nitro-pirimidin-2-ilamino)-1 - [ 1,4']bipiperidinil-l '-il-4-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-il]-butan-4-diona u 2:1 metanolu/etilacetatu (6 mL) u Parr boci, dodat je 10% paladizovani ugalj (60 mg). Smeša je 20 časova mućkana pod atmosferom vodonika na 55 psi. Smeša je filtrirana kroz celit i filtrat je koncentrovanin vacuoda bi se dobila bezbojna čvrsta supstanca (41.2 mg, 49.2% za dva koraka). LC/MS: tR= 0.86 min, 619 (MH)<+>.
Primer 92
(L)-l-[l,4']Bipiperidinil-r-il-2-(7-metil-lH-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirmidin-5-ilamino)-4 okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -il] -butan-1,4-dion
U mešani rastvor l-[l,4']bipiperidinil-r-il-2-(4,5-diamino-6-metil-pirimidin-2-ilamino)-4-[4-(2-okso-l ,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-il]-butan-1,4-diona (10.6 mg, 0.0125 mmol) u sirćetnoj kiselini (1.5 mL) dodat je natrijumnitrit (24 mg), a zatim i nekoliko kapi vode. Dobijeni svetio žuti rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 6 časova. Reakciona smeša je razblažena vodom i metanolom i prečišćena preprativnom HPLC da bi se dobilo bezbojno ulje/čvrsta supstanca (3.0 mg, 28%). LC/MS: tR= 1.07 min, 630 (MH)'.
Opšti postupak za sintezu Primera 93- 95:
Smeša 2-amino-l-[l,4']bipiperidinil-r-il-4-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-il]-butan-l ,4-diona (0.014 mmol), jednog iz serije aldehida (0.07 mmol, 5 ekviv.) i čvrstog anhidrovanog magnezijumsulfata (0.031 mmol, 2.2 ekviv.) u 1,2-dihloretanu (3.0 mL) tretirana je katalitičkom količinom sirćetne kiseline i mućkana preko noći. Zatim je dodat natrijum cijanoborohidrid (0.07 mmol, 5 ekviv.) u jednom delu i suspenzija je ponovo mućkana preko noći. Prečišćavanje je izvedeno bilo filtracijom kroz SCX uložak ili preparativnom HPLC.
Primer 93
(L)-1 -[ 1,4']Bipiperidinil-1 '-il-2-((2'-piridil)-metil-amino)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -il] -butan-1,4-dion
LC/MS: tR= 0.87 min, 588 (MH)<+>.
Primer 94
(L)-1 -[ 1,4']Bipiperidinil-1 '-il-2-((5' -indazolil)-metil-amino)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -il] -butan-1,4-dion
LC/MS: tR= 0.92 min, 626 (MH)<+>.
Primer 95
(L)-1 - [ 1,4']Bipiperidinil-1 '-il-2-((3' -metil-fenil)-metil-amino)-4- [4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -il] -butan-1,4-dion
Primer 96
(L)-1 -[ 1,4']Bipiperidinil-1 '-il-4- [4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -il] -2-(pirimidin-4-ilamino)-butan-1,4-dion
U rastvor 1 -[ 1,4']bipiperidinil-1 '-il-2-(6-hloro-pirimidin-4-ilamino)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-il]-butan-l,4-diona (21 mg) koji je rastvoren u 4 mL etilacetata/metanola (1:1) u Parr boci dodat je 10% paladizovani ugalj (10 mg). Hidrogenizacija je izvedena na Parr uređaju na 55 psi, preko noći. Degazirana smeša je zatim filtrirana i koncentrovanain vacuo.Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobila žuta čvrsta supstanca (12.4 mg, 45%). Mas. spek.: 575 (MH)<+>.
Primer 97
(L)-l-[l,4']Bipiperidinil-l'-il-2-(4-hidroksi-cikloheksilamino)-4-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -il] -butan-1,4-dion
U mešanu smešu 2-amino-l-[l,4']bipiperidinil-r-il-4-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-il]-butan-l,4-diona (47.9 mg, 0.096 mmol) i 4-hidroksi-cikloheksanona (sinteza prikazana uCan. J. Chem.1994, 72, 1699-1704) (11 mg, 0.096 mmol) u metanolu (1.0 mL) dodat je cinkhlorid u višku, a zatim i natrijum cijanoborohidrid (5 ekviv.). Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 6 dana. Metanol je uklonjenin vacuoi ostatak je podeljen između metilenhlorida i IN natrijumhidroksida. Vodeni sloj je ekstrahovan metilenhloridom (3x). Spojeni metilenhloridni rastvor je propušten kroz uložak od celita i koncentrovanin vacuo.Ostatak je prečišćen preparativnom TLC (10% (IN amonijak u metanolu) u metilenhloridu) da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (15.3 mg, 27%). Mas. spek.: 595 (MH)<+>.
Primer 98
(L)-l-[l,4']Bipiperidinil-r-il-2-[(lH-imidazol-4-ilmetil)-amino]-4-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-il]-butan-1,4-dion
U mešani rastvor 2-amino-l-[l,4']bipiperidinil-l'-il-4-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-il]-butan- 1,4-diona (20.6 mg, 0.0415 mmol) i 4-imidazolkarboksaldehida (4 mg, 0.0415 mmol) u metilenhloridu (1.0 mL) dodat je natrijum cijanoborohidrid (8.8 mg, 0.0415 mmol) u jednom delu. Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 2 dana i zatim podeljena između metilenhlorida i IN natrijumhidroksida. Slojevi su se razdvojili i vodeni sloj je ekstrahovan metilenhloridom. Spojeni organski slojevi su sušeni preko natrijumsulfata i koncentrovaniin vacuo.Ostatak je prečišćen preparativnom TLC (10% (IN amonijak u metanolu) u metilenhloridu) da bi se dobio željeni proizvod kao bezbojno ulje koje stajanjem prelazi u čvrsto stanje (6.1 mg, 26%). 'H-NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.61 (IH, d, J = 4.8 Hz), 7.16 (IH, t, J = 7.6 Hz), 7.10-6.85 (3H, m), 6.67 (IH, d, J = 8.0 Hz), 4.85-4.63 (2H, m), 4.63-4.40 (IH, m), 4.40-3.65 (7H, m), 3.25-2.40 (10H, m), 2.15-0.70 (18H, m). Mas. spek.: 577 (MH)<+>.
Primer 99
(L)-N-{l-([l,4,]Bipiperidinil-l'-karbonil)-3-okso-3-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -il] -propil} -4-metoksi-benzamid
U mešanu smešu 2-amino-l-[l,4']bipiperidinil-r-il-4-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-il]-butan- 1,4-diona (91.5 mg, 0.184 mmol) i ^-anizoil hlorida (34.6 mg, 0.203 mmol) u metilenhloridu dodate su dve kapi trietilamina (35 uL). Svetio žuti rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 2.5 časa da bi se postigla potpuna konverzija. Reakciona smeša je isprana natrijumhidroksidom (IN) i vodeni sloj je zatim ekstrahovan metilenhloridom. Spojeni organski slojevi su propušteni kroz uložak od celita i koncentrovaniin vacuoda bi sc dobila staklasta čvrsta supstanca. Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom na koloni (10% (IN amonijak u metanolu) u metilenhloridu) da bi se dobila staklasta čvrsta supstanca (92.8 mg, 80%). 1 H-NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.55-8.47 (IH, d), 8.10-7.78 (3H, m), 7.09 (IH, t, J = 7.4 Hz), 6.96-6.74 (4H, m), 5.62-5.44 (IH, br), 4.75-4.40 (3H, m), 4.40-4.05 (3H, m), 4.05-3.82 (IH, br), 3.76 (3H, s), 3.18-2.88 (3H, m), 2.88-2.70 (IH, m), 2.70-2.30 (8H, m), 2.05-1.19 (14H, m). Mas. spek.: 631 (MH)<+>.
Primer 100
(L)-N- {1 - ([ 1,4']Bipiperidinil-1 *-karbonil)-3 -okso-3 - [4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -il] -propil} -4-hidroksi-benzamid
Mešani rastvorN-{\-([1,4']bipiperidinil-1 '-karbonil)-3-okso-3-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-il]-propil}-4-metoksi-benzamida u metilenhloridu (69 mg) tretiran je bor tribromidom (IM u metilenhloridu, 0.6 mL), ukapavanjem na sobnoj temperaturi. Dobijena suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 7 časova i zatim je reakcija ugašena trietilaminom u višku, a zatim metanolom. Rastvarači su uklonjeniin vacuoi ostatak je rastvoren u metanolu i prečišćen preparativnom HPLC. LC/MS: tR= 1.03 min, 617 (MH)<+>.
Primer 101
{1 -([ 1,4']Bipiperidinil-1 '-karbonil)-3 -okso-3 - [4-(2-okso-1,4-đihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-l-il]-propil}-amid (L)-lH-pirazol-3-karbonske kiseline
U mešani rastvor pirazol-3-karbonske kiseline (4 mg, 0.036 mmol) i 2-amino-l-[ 1,4']bipiperidinil-1 '-il-4- [4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -il] -butan-1,4-diona (13 mg, 0.026 mmol) u metilenhloridu (1 mL) dodat je 3-(dietoksifosforiloksi)-l,2,3-benzotriain-4(3H)-on (DEPBT, 8.6 mg, 0.036 mmol) u jednom delu, a zatim i jedna kap trietilamina. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći (15 časova). Smeša je zatim podeljena između natrijumhidroksida (0.5 N) i metilenhlorida. Slojevi su se razdvojili i vodeni sloj je ekstrahovan metilenhloridom (3x). LCMS je pokazala daje proizvod ostao u vodenom sloju. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobilo žuto ulje (17.2 mg, 94%). Mas. spek.: 591 (MH)<+>.
Opšti postupak za sintezu Primera 102- 134:
Početni amin, 2-amino-1 -[ 1,4']bipiperidinil-1 '-il-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-il]-butan-1,4-dion, dispergovan je u 96-komornom mini-reaktoru (oko 10 mg svaka) u 1 mL dihloretanu. Pojedinačni acil hloridi (oko 2 ekviv.) su dodavani, a zatim i za smolu vezana čvrsto-fazna piperidinska baza (4 ekviv.). Blok je mućkan preko noći. Približno 4 ekvivalenta tris-amin smole dodato je u svaku komoricu i mini-reaktor je mućkan još 5 časova. Reakcionc smeše su filtrirane i prečišćene bilo preparativnom HPLC ili filtracijom kroz SCX uložak ili oba. HPLC vremena zadržavanja i rezultati masenog spektra za svaki primer navedeni su u Tabeli 2.
Opšti postupak za sintezu Primera 135- 200:
Početni amin, 2-amino-1 - [ 1,4']bipiperidinil-1' -il-4- [4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-il]-butan-1,4-dion, dispergovan je u 96-komornom mini-reaktoru (oko 10 mg u svaku komoricu) u dihloretanu (1 mL). Pojedinačni izocijanati (oko 2 ekviv.) dodati su u pojedinačne komorice. Blok je mućkan 2 dana. Približno 4 ekvivalenta tris-amin smole dodato je u svaku komoricu i mini-reaktor je mućkan još dva dana. Reakcione smeše su filtrirane i pojedinačni proizvod je prečišćen bilo preparativnom HPLC ili filtracijom kroz SCX uložak ili putem oba postupka. HPLC vremena zadržavanja i rezultati masenog spektra za svaki uzorak prikazani su u Tabeli 3.
1 -Etilestar 4-/erc-butilestar 2-(lH-indazol-5-ilamino)-ćilibarne kiseline
U rastvor/suspenziju 5-aminoindazola (1.01 g, 7.6 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) dodat je rastvor etilglioksilata (oko 50% u toluenu, 1.7 mL, 1.1 ekviv.) u jednom delu, a zatim je dodat i magnezijumsulfat (4.6 g). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći (23 časa) i zatim filtrirana i koncentrovanain vacuo.Dobijeni sirovi iminski intermedijer (1.3 g, 6 mmol) je azeotropno sušen sa anhidrovanim benzolom i dodatno sušen pod visokim vakuumom. Ostatak je zatim rastvoren u tetrahidrofuranu (20 mL) i hlađen na 0°C. Zatim je lagano dodavan rastvor 2-terc-butoksi-2-oksoetilcink hlorida (0.5 M u etru, 24 mL, 2 ekviv.). Posle 1 časa mešanja na 0°C, smeša je preko noći čuvana na 4°C. Smeša je zatim razblažena etilacetatom i ugašena sa upola-zasićenim rastvorom amonijumhlorida, zajedno sa minimalnom količinom 0.5N IIC1, da bi se istaložene čvrste supstance rastvorile. Slojevi su se razdvojili i vodeni sloj je ekstrahovan etilacetatom. Spojeni organski slojevi su isprani vodom i zasićenim rastvorom natrijumbikarbonata. Organski sloj je sušen preko natrijumsulfata i koncentrovanin vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom na koloni silikagela, eluiranjem sa 10% metanolom u metilenhloridu, da bi se dobio željeni proizvod (1.3 g, 65%) kao žutomrko ulje. 'H-NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.89 (IH, s), 7.40-7.27 (IH, m), 6.98-6.77 (2H, m), 4.42-4.35 (IH, m), 4.30-4.12 (3H, m), 2.80 (2H, d, J = 4.4 Hz), 1.43 (9H, s), 1.27-1.17 (4H, m). Mas. spek.: 356.24 (M+Na)<+>. 278.23 (M-<l>Bu)<+>, tR= 1.287 min.
1-Etilestar 2-(lH-indazol-5-ilamino)-ćilibarne kiseline
Mešani rastvor 1-etilestra 4-terobutilestra 2-(lH-indazol-5-ilamino)-ćilibarne kiseline (123.6 mg, 0.37 mmol) u metilenhloridu (2 mL) i trifluorosirćetnoj kiselini (0.5 mL) mešanje na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je zatim razblažena etilacetatom i isprana zasićenim rastvorom amonijumhlorida, vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je sušen i koncentrovan da bi se dobilo tamno zeleno ulje: LC/MS: tR= 0.643 min, 278.19 (MH)<+>.
Etilestar 2-(lH-indazol-5-ilamino)-4-okso-4-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-il]-buterne kiseline
U mešani rastvor 1-etilestra 2-(lH-indazol-5-ilamino)-ćilibarne kiseline (84 mg, 0.215 mmol) u metilenhloridu dodat je amin (99 mg, 0.429 mmol, 2 ekviv.), a zatim i DEPBT (128 mg, 0.43 mmol, 2 ekviv.) i trimetilamin (70 uL, 0.47 mmol, ekviv.). Smeša je preko noći mešana i zatim razblažena etilacetatom i isprana upola-zasićenim rastvorom amonijumhlorida, vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je sušen i koncentrovan do žutomrkog ulja. Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom na koloni silikagela, eluiranjem sa 10% metanolom u metilenhloridu, da bi se dobio željeni proizvod (36.2 mg, 34.5% za dva koraka) kao crvenkasto ulje. 1 H-NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.90 (2H, d, J = 4.4 Hz), 7.33 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.20-7.14 (IH, m), 7.00-6.80 (4H, m), 6.70 (1 H, t, J = 6.8 Hz), 4.58-4.48 (IH, m), 4.65-4.40 (2H, m), 4.34-4.05 (3H, m), 4.02-3.82 (IH, m), 3.20-2.99 (2H, m), 2.99-2.84 (IH, m), 2.70-2.52 (IH, m), 1.80-1.50 (5H, m), 1.35-1.12 (5H, m). LC/MS: tR= 1.130 min, 491.37 (MH)<+>.
2-( 1 H-indazol-5 -ilamino)-4-okso-4- [4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -il] - buterna kiselina
U rastvor etilestra (34 mg, 0.069 mmol) u tetrahidrofuranu (0.3 mL) dodat je litijumhidroksid u vodi (IM, 280 uL, 4 ekviv.) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 17 časova. Rastvor je sušen pod strujom azota. U ostatak je dodato 0.2 mL tetrahidrofurana i 0.2 mL anhidrovanog benzola i suspenzija je ponovo sušena uduvavanjcm struje azota. LC/MS: tR= 0.900 min, 463.30 (MH)<+>.
Primer 201
(±)-1 - [ 1,4' ]Bipiperidinil-1 Ml-2-( 1 H-indazol-5 -ilamino)-4- [4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -il] -butan-1,4-dion
U rastvor etilestra 2-(lH-indazol-5-ilamino)-4-okso-4-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-il]-buterne kiseline (0.069 mmol) u dimetilformamidu (0.5 mL) u zatvorenoj cilindričnoj epruveti, dodat je piperidinilpiperidin (14.3 mg, 0.076 mmol, 1.1 ekviv.), DEPBT (22.8 mg, 1.1 ekviv.) i trietilamin (8 kapi, oko 160 uL). Smeša je preko noći mešana na sobnoj temperaturi. Krajnji proizvod je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobio željeni proizvod (15 mg, 26% za dva koraka) kao žutomrka čvrsta supstanca. LC/MS: tR= 0.917 min, 613.54 (MH)<+>.
Dodatni Primeri
(l-Benzil-piperidin-4-il)-(2-nitro-benzil)-amin
2-Nitrobenzaldehid (1 g, 6.61 mmol) i 4-amino-l-benzilpiperidin (1.35 mL, 6.61 mmol) spojeni su u metanolu (20 mL). Dobijena suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 20 minuta, a zatim je ukapavan rastvor natrijumborohidrida (0.25 g, 6.61 mmol) u etanolu (5 mL) u trajanju od 10 minuta. Pošto je dodavanje završeno, reakcija je mešana 1 čas, hlađena do 0°C i u reakcionu smešu je dodavan koncentrovani amonijumhlorid sve dok nije prestalo stvaranje mehurića. Rastvarači su isparavaniin vacuoi dobijena sirova smeša je rastvorena u vodi (10 mL) i metilenhloridu (10 mL). Slojevi su se razdvojili i organski sloj je ispran vodom (2x) i slanim rastvorom (2x), sušen preko natrijumsulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo 1.5 g (70%) željenog proizvoda. LC/MS: tR= 0.7 min, 326.18 (MH)<+>.
(2-Amino-benzil)-( 1 -benzil-piperidin-4-il)-amin
(l-Benzil-piperidin-4-il)-(2-nitro-benzil)-amin (1.2 g, 3.7 mmol) i cink u prahu (1 g, višak) spojeni su u 75% vodenom rastvoru sirćetne kiseline (16 mL) i mešani 2 časa na 60°C. Posle hlađenja do sobne temperature, rastvarači su uklonjeniin vacuoi dobijeni sirovi proizvod je rastvoren u vodi (10 mL), a zatim je dodavan amonijumhidroksid sve dok nije dostignuta pH vrednost od 3. Rastvor je ekstrahovan metilenhloridom (3x). Organski slojevi su spojeni, isprani vodom (2x), slanim rastvorom (2x), sušeni preko natrijumsulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo 0.8 g (73%) željenog proizvoda. 1 H-NMR (CD3OD) 5 2.50 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.49 (dd, J=7.0, 7.3, IH), 3.62 (m, 4H), 4.20 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 7.04 (m, 2H), 7.32 (dd, J=7.3, 7.6, IH), 7.41 (d, J=7.9, IH), 7.50 (m, 5H). Mas. spek.: 296.40 (MH)<+>.
3-(l-Benzil-piperidin-4-il)-3,4-dihidro-lH-benzo[l,2,6]tiadiazin-2,2-dioksid
Rastvor (2-amino-benzil)-(l-benzil-piperidin-4-il)-amina (1.0 g, 3.39 mmol) i sulfamida (0.64 g, 6.78 mmol) u piridinu zagrevan je na refluksu 14 časova. Posle hlađenja do sobne temperature, rastvarač je isparavan i sirovi proizvod je rastvoren u vodi. Pošto je pH vrednost podešena do 9 primenom 6N natrijumhidroksida, dobijena smeša je ekstrahovana metilenhloridom (2x). Ekstrakti su isprani vodom (2x), sušeni preko natrijumsulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio uljasti ostatak koji je rastvoren u etilacetatu (4 mL). Ovaj rastvor je pomešan sa 4N HC1 u 1,4-dioksanu (2 mL), a zatim je dodavan dietiletar sve dok se proizvod nije istaložio. Željeni proizvod je dobijen filtracijom u količini od 0.7 g (53%). LC/MS: tR= 0.96 min, 358.16 (MH)<+>.
3 -Piperidin-4-il-3,4-dihidro-1 H-benzo [ 1,2,6]tiadiazin-2,2-dioksid
3-(l-Benzil-piperidin-4-il)-3,4-dihidro-lH-benzo[l,2,6]tiadiazin-2,2-dioksid (0.46 g, 1.29 mmol) u metanolu (10 mL) tretiranje strujom azota i zatim paladijumom na uglju (10%>, 46 mg). Posuda je prelivana vodonikom i ostavljena preko noći da se meša pod atmosferom vodonika. Reakcija je prelivana azotom, filtrirana kroz celit i koncentrovana. Hromatografijom na koloni dobijeno je 0.26 g (75%) željenog materijala. 'H-NMR (CD3OD) 5 1.53-1.61 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.95-3.05 (m, 2H). 3.30 (m, 2H), 3.70 (m,
2H), 4.65 (s, 2H), 6.70 (d, i=1. 9, IH), 7.40 (dd, J=8.2, 6.7, IH), 7.10 (m, 2H). Mas. spek.: 268.10 (MH)+.
6-Bromo-3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-lH-hinazolin-2-on
3-Piperidin-4-il-3,4-dihidro-lH-hinazolin-2-on (0.2 g, 0.87 mmol) je rastvoren u sirćetnoj kiselini (2 mL). Ovom rastvoru je dodavan rastvor broma (1.8 mL, 35.14 mmol) u sitrćetnoj kiselini (0.5 mL) ukapavanjem u trajanju od 5 minuta. Posle mešanja na sobnoj temperaturi 1 čas, reakciona smeša je razblažena metilenhloridom, isprana vodom (2x), slanim rastvorom (2x), sušena preko natrijumsulfata, filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo 0.16 g (59%) jedinjenja iz naslova koje je odmah upotrebljeno bez dodatnog prečišćavanja. LC/MS: tR= 0.91 min, 310.15 (MH)<+>.
2-Okso-3-piperidin-4-il-l,2,3,4-tetrahidro-hinazolin-6-karbonitril
6-Bromo-3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-lH-hinazolin-2-on (0.16 g, 0.52 mmol), cinkcijanid (37 mg, 0.31 mmol) i tetrakis(trifenilofsfin)paladijum(0) (60 mg, 0.05 mmol) spojeni su u dimetilformamidu (4 mL). Reakciona posuda je povezana za visoki vakuum i degazirana (3x) metodom zamrzavanja-topljenja, a zatim je zagrevana na 90°C uz mešanje pod azotom 1 čas. Posle hlađenja do sobne temperature, rastvor jc isparavanin vacuoi sirova smeša je prečišćena preparativnom HPLC da bi se dobilo 50 mg (38%) željenog nitrila. "H-
NMR (CD3OD) 5 1.99 (m, 2H), 2.08-2.23 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.50 (bs, IH), 3.55 (bs, IH), 4.40 (m, IH), 4.47 (s, 2H), 6.93 (d, J = 8.1, IH), 4.10 (m, 2H). Mas. spek.: 257.13 (MH)<+>.
N-( 1 -Benzil-piperidin-4-il)-2-(2-nitro-fenil)-acetamid
(2-Nitro-fenil)-sirćetna kiselina (2.0 g, 11.04 mmol), 4-amino-l-benzilpiperidin (2.25 mL, 10.03 mmol), 1-hidroksibenzotriazol (1.49 g, 11.04 mmol) i l-(3-dimetilaminopropil)-3-etil karbodiimid (2.3 g, 12.03 mmol) spojeni su u etilacetatu (25 mL). Ovom rastvoru dodat je trietilamin (4.2 mL. 30.1 mmol) i reakciona smeša je mešana 2 časa na 40°C. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena etilacetatom i isprana vodom (2x), 5% natrijumbikarbonatom, slanim rastvorom (2x), sušena preko natrijumsulfata i koncentrovana da bio se dobilo 3.5 g (98%) željenog proizvoda. LC/MS:tR=1.24 min, 354.30 (MH)<+>. [2-(2-Amino-fenil)-etil]-(l-benzil-piperidin-4-il)-amin
U posudu koja je sušena na plamenu spojeni suA^-(l-benzil-piperidin-4-il)-2-(2-nitro-fenil)-acetamid (3.2 g, 9.06 mmol) i litijum aluminijum hidrid (1.0 g, 18.12 mmol). Dodat je 1,4-dioksan (15 mL) i smeša je lagano dovedena do refluksa u toku 1 časa i mešana na refluksu 16 časova. Reakciona smeša je hlađena do 0°C i višak litijum aluminijum hidrida je uništen ukapavanjem metanola, a zatim je pažljivo dodavan 20% kalijumhidroksid. Aluminijumove soli su filtrirane, filtrat je koncentrovan i upotrebljen u izvornom stanju za sledeću reakciju.
3-(l-Benzil-piperidin-4-il)-l,3,4,5-tetrahidro-benzo[d][l,3]diazepin-2-on
Mešani rastvor [2-(2-amino-fenil)-etil]-(l-benzil-piperidin-4-il)-amina (0.44 g, 1.42 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) na 0°C tretiran je karbonil diimidazolom (0.23 g, 1.42 mmol). Reakcija je mešana 30 minuta na 0°C i na refluksu 1 čas. Posle hlađenja do sobne temperature, rastvarač je isparavan i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo 100 mg željenog proizvoda. LC/MS: tR= 1.29 min, 336.34 (MH)<+>.
3-Piperidin-4-il-l,3,4,5-tetrahidro-benzo[d][l,3]diazepin-2-on
3-(l-Benzil-piperidin-4-il)-l,3,4,5-tetrahidro-benzo[d][l,3]diazepin-2-on (100 mg, 0.3 mmol) u metanolu (5 mL) preliven je azotom i zatim tretiran paladijumom na uglju (10%, 10 mg). Posuda je prelivena vodonikom i ostavljena preko noći da se meša pod atmosferom vodonika. Reakcija je prelivena azotom, filtrirana kroz celit i koncentrovana. Hromatografijom na koloni dobijeno je 50 mg (68%) željenog materijala. LC/MS: tR= 1.07 min, 246.26 (MH)<+>.
3-[(l-Benzil-piperidin-4-il-amino)-metil]-4-nitro-fenol
5-Hidroksi-2-nitro-benzaldehid (5 g, 29.9 mmol) i 4-amino-l-benzilpiperidin (5.6 mL, 29.9 mmol) spojeni su u etanolu (30 mL). Dobijena suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 20 minuta, a zatim je ukapavan rastvor natrijumborohidrida (1.13 g, 29.9 mmol) u etanolu (10 mL) u trajanju od 10 minuta. Pošto je dodavanje završeno, reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas, hlađena do 0°C i u reakcionu smešu je dodavan koncentrovani amonijumhlorid sve dok nije prestalo oslabađanje mehurića. Rastvarači su isparavamin vacuoi dobijena sirova smeša je rastvorena u vodi (30 mL) i metilenhloridu (40 mL). Slojevi su se razdvojili i organski sloj je ispran vodom (2x), slanim rastvorom (2x), sušen preko natrijumsulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo 5.8 g (57%) željenog proizvoda. LC/MS: tR= 0.95 min, 342.27 (MH)<+>.
4-Amino-3-[(l-benzil-piperidin-4-il-amino)-metil]-fenol
(l-Benzil-piperidin-4-il)-(2-nitro-benzil)-amin (0.25 g, 0.7 mmol) i cink u prahu (0.2 g, višak) spojeni su u 75% vodenom rastvoru sirćetne kiseline (8 mL) i mešani 2 časa na 60°C. Posle hlađenja do sobne temperature, rastvarači su uklonjeniin vacuoi dobijena sirova smeša je rastvorena u vodi (10 mL), a zatim je dodavan amonijumhidroksid sve dok se nije dostigla pH vrednost 3. Rastvor je ekstrahovan metilenhloridom (3x). Organski slojevi su
spojeni, ispirani vodom (2x), slanim rastvorom (2x), sušeni preko natrijumsulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo 0.18 g (79%) željenog proizvoda.
3 -(1 -Benzil-piperidin-4-il)-6-hidroksi-3,4-dihidro-1 H-hinazolin-2-on
Mešani rastvor 4-amino-3-[(l-benzil-piperidin-4-il-amino)-metil]-fenola (0.16 g, 0.51 mmol) u tetrahidrofuranu (3 mL) na 0°C tretiran je karbonil diimidazolom (52 mg, 0.51 mmol). Reakcija je mešana 30 minuta na 0°C i na refluksu 1 čas. Posle hlađenja do sobne temperature, rastvarač je isparavan i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo 100 mg (57%) željenog proizvoda. LC/MS: tR= 1.09 min, 338.28 (MH)<+>.
6-1 Iidroksi-3 -piperidin-4-il-3,4-dihidro-1 H-hinazolin-2-on
3-(l-Benzil-piperidin-4-il)-6-hidroksi-3,4-dihidro-lH-hinazolin-2-on (100 mg, 0.3 mmol) u metanolu (5 mL) preliven je azotom i zatim je tretiran paladijumom na uglju (10%, 10 mg). Posuda je prelivena vodonikom i ostavljena preko noći da se meša pod atmosferom
vodonika. Reakcija je prelivena azotom, filtrirana kroz celit i koncentrovana. Hromatografijom na koloni dobijeno je 60 mg željenog materijala. LC/MS: tR= 0.75 min, 248.22 (MH)<+>.
A<f->(l-Benzil-piperidin-4-il)-2-metoksi-6-nitro-benzamid
2-Metoksi-6-nitro-benzoeva kiselina (2.0 g, 10.1 mmol), 4-amino-l-benzilpiperidin (1.9 mL, 10.1 mmol), 1-hidroksibenzotriazol (1.43 g, 10.5 mmol) i l-(3-dimetilaminopropil)-3-etil karbodiimid (1.9 g, 10.1 mmol) spojeni su u etilacetatu (25 mL). Ovom rastvoru je dodat trietilamin (4.2 mL, 30.3 mmol) i reakciona smeša je mešana 2 časa na 40°C. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena etilacetatom i isprana vodom (2x), 5% natrijumbikarbonatom, slanim rastvorom (2x), sušena preko natrijumsulfata i koncentrovana, da bi se dobilo 3.2 g (86%) željenog proizvoda. LC/MS: tR= 1.10 min, 370.28 (MH)<+>.
(2-Amino-6-metoksi-benzil)-( 1 -benzil-piperidin-4-il)-amin
U posudu koja je sušena na plamenu spojeni su A^-(l-benzil-piperidin-4-il)-2-metoksi-6-nitro-benzamid (1.0 g, 2.8 mmol) i litijum alumonijum hidrid (0.31 g, 8.45 mmol). Smeši je dodat anhidrovani 1,4-dioksan (15 mL). Smeša je lagano dovedena do refluksa u toku 1 časa i mešana na refluksu 16 časova. Reakciona smeša je hlađena do 0°C i ukapavanjem metanola uništen je višak litijum aluminijum hidrida, a zatim je pažljivo dodavan 20% kalij umhidroksid. Aluminij umove soli su filtrirane, filtrat je koncentrovan i upotrebljen u izvornom obliku za sledeću reakciju.
3-(l-Benzil-piperidin-4-il)-8-metoksi-3,4-dihidro-lH-hinazolin-2-on
Mešani rastvor (2-amino-6-metoksi-benzil)-(l-benzil-piperidin-4-il)-amina (0.2 g, 0.62 mmol) u tetrahidrofuranu (3 mL) na 0°C tretiranje karbonil diimidazolom (99 mg, 0.62 mmol). Reakcija je mešana 30 minuta na 0°C i na refluksu 1 čas. Posle hlađenja do sobne temperature, rastvarač je isparavan i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo 150 mg (68%) željenog proizvoda. LC/MS: tR= 1.41 min, 352.30 (MH)<+>.
8-Metoksi-3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-lH-hinazolin-2-on
3-(l-Benzil-piperidin-4-il)-8-metoksi-3,4-dihidro-lH-hinazolin-2-on (100 mg, 0.28 mmol) u metanolu (5 mL) preliven je azotom i zatim tretiran pladijumom na uglju (10%, 10 mg). Posuda je prelivena vodonikom i ostavljena preko noći da se meša pod atmosferom
vodonika. Reakcija je prelivena azotom, filtrirana kroz celit i koncentrovana. Hromatografijom na koloni dobijeno je 68 mg (93%) željenog materijala. LC/MS: tR=1.11 min, 262.23 (MH)<+>.
A^-(l-Benzil-piperidin-4-il)-2-hloro-6-nitro-benzamid
2-Hloro-6-nitro-benzoeva kiselina (1.2 g, 5.97 mmol), 4-amino-l-benzilpiperidin (1.1 mL, 5.97 mmol), 1-hidroksibenzotriazol (0.84 g, 1.05 ekviv.) i l-(3-dimetilaminopropil)-3-etil karbodiimid (1.1 g, 1.05 ekviv.) spojeni su u etilacetatu (20 mL). Ovom rastvoru je dodat trietilamin (2.5 mL. 3.0 ekviv.) i reakciona smeša je mešana 2 časa na 40°C. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena etilacetatom i isprana vodom (2x), 5% natrijumbikarbonatom, slanim rastvorom (2x), sušena preko natrijumsulfata i koncentrovana da bi se dobilo 1.9 g (85%) željenog proizvoda.
(2-Amino-6-hloro-benzil)-( 1 -benzil-piperidin-4-il)-amin
U posudu koja je sušena na plamenu spojeni su A<r->(l-bcnzil-piperidin-4-il)-2-hloro-6-nitro-benzamid (1.67 g, 4.47 mmol) i litijum alumonijum hidrid (0.51 g, 13.43 mmol). Ovome je dodat anhidrovani 1,4-dioksan (15 mL). Smeša je lagano dovedena do refluksa i mešana 16 časova. Reakciona smeša je hlađena do 0°C i višak litijum aluminijum hidrida je uništen ukapavanjem metanola, a zatim je pažljivo dodavan 20% kalijumhidroksid. Aluminijumove soli su filtrirane, filtrat je koncentrovan i upotrebljen u izvornom obliku za sledeću reakciju.
3-( 1 -Benzil-piperidin-4-il)-8-hloro-3,4-dihidro-1 H-hinazolin-2-on
Mešani rastvor (2-amino-6-hloro-benzil)-(l-benzil-piperidin-4-il)-amina (0.66 g, 2.0 mmol) u tetrahidrofuranu (8 mL) na 0°C tretiran je karbonil diimidazolom (0.36 g, 2.05 mmol). Reakcija je mešana 30 minuta na 0°C i na refluksu 1 čas. Posle hlađenja do sobne temperature, rastvarač je isparavan i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo 0.58 g (82%) željenog proizvoda. LC/MS: tR= 1.40 min, 356.25 (MH)<+>.
2-Hloro-3 -piperidin-4-il-3,4-dihidro-1 H-hinazolin-2-on
3-(l-Benzil-piperidin-4-il)-8-hloro-3,4-dihidro-lH-hinazolin-2-on (0.17 g, 0.48 mmol) u metanolu (10 mL) preliven je azotom i zatim tretiran paladijumom na uglju (10%, 17 mg). Dodata je trifluorosirćetna kiselina (0.2 mL) i smeša je prelivena azotom, a zatim ostavljena da se preko noći meša pod atmosferom vodonika. Reakcija je prelivena azotom, filtrirana kroz
celit i koncentrovana. Hromatografijom na koloni dobijeno je 100 mg (79%) željenog materijala. LC/MS: tR= 0.99 min, 266.08 (MH)<+>.
5 -Bromo-1 H-indol-3 -karbonitril
Smeša 5-bromo-indol-3-karboksaldchida (5 g, 22.3 mmol), diamonijumhidrogenfosfata (15.6 g, 31.8 mmol) u 1-nitropropanu (66 mL) i sirćetnoj kiselini (22 mL) zagrevana je na refluksu 16 časova. Posle hlađenja do sobne temperature, rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom i tamnom ostatku je dodata voda. Ubrzo je došlo do brzog taloženja. Čvrsta supstanca je filtrirana, isprana nekoliko puta vodom i sušena nekoliko časova da bi se dobilo 4.3 g (86%) željenog proizvoda. 'H-NMR (CD3OD) 5 7.40 (m, 2H), 7.77 (s, IH), 7.97 (s, IH). Mas. spek.: 222.95 (MH)<+>.
5-Formil-1 H-indol-3 -karbonitril
5-Bromo-1 H-indol-3-karbonitril (4.25 g, 19.23 mmol) i natrij umhidrid (0.51 g, 21.2 mmol) odmereni su u posudu sa okruglim dnom koja je sušena na plamenu i koja sadrži magnetnu šipkastu mešalicu. Pod atmosferom azota na sobnoj temperaturi, dodat je suvi tctrahidrofuran (24 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta i za to vreme je postala homogena. Mešana smeša je hlađena do -78°C i dodavanje rastvor sek-butilitijuma u cikloheksanu (1.4M, 30.2 mL, 2.2 ekviv.) u trajanju od nekoliko minuta. Posle 1 časa na - 78°C, lagano je dodavan dimetilformamid (6.0 mL) i smeša je ostavljena da se preko noći
zagreva do sobne temperature. Rastvor je hlađen do 0°C i pažljivo tretiran IN hlorovodoničnom kiselinom (45 mL). Posle nekoliko minuta, dodavan je čvrsti natrijumbikarbonat, sve dok nije postignuta pH vrednost od 9-10. Dva sloja su razdvojena i vodena faza je isprana dva puta etilacetatom. Spojeni organski slojevi su isprani vodom (2x), slanim rastvorom (2x), sušeni preko natrijumsulfata i koncentrovani. Hromatografijom na koloni dobijeno je 2.4 g (72%) čistog materijala. LC/MS: tR= 0.99 min, 171.07 (MH)<+>.
Metilestar 2-benziloksikarbonilamino-3-(3-cijano-lH-indol-5-il)-akrilne kiseline
Mešani rastvor V-benziloksikarbonil-a-fosfonoglicin trimetilestra (1.68 g, 5.1 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) na sobnoj temperaturi tretiranje tetrametilguanidinom (0.6 mL, 1.1 ekviv.). Posle 10 minuta, dodat je karbonitril (0.72 g, 4.24 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi 3 dana, rastvarač je isparavan i ostatak je ispran vodom (2x), slanim rastvorom (2x), sušen preko natrijumsulfata i koncentrovan. Hromatografijom na koloni dobijeno je 1.3 g (82%) čistog materijala. LC/MS: tR=1.43 min, 376.22 (MH)<+>.
Metilestar (±)-2-amino-3-(3-cijano-lH-indol-5-il)-propionske kiseline
Metilestar 2-benziloksikarbonilamino-3-(3-cijano-lH-indol-5-il)-akrilne kiseline (0.5 g, 1.3 mmol) u metanolu (8 mL) preliven je azotom i zatim tretiran paladijumom na uglju (10%, 50 mg). Posuda je prelivena vodonikom i ostavljena da se preko noći meša pod atmosferom vodonika. Reakcija je prelivena azotom, filtrirana kroz celit i koncentrovana. Hromatografijom na koloni dobijeno je 0.3 g (92%>) željenog materijala. LC/MS: Ir= 0.80 min, 244.20 (MH)<+>.
Primer 202
Metilestar (±)-3 -(3 -cij ano-1 H-indol-5 -il)-2- {[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -karbonil]-amino} -propionske kiseline
Mešani rastvor metilestra 2-amino-3-(3-cijano-lII-indol-5-il)-propionske kiseline (25 mg, 0.11 mmol) u tetrahidrofuranu (3 mL) na 0°C tretiranje karbonil diimidazolom (17.5 mg, 1.1 ekviv.). Reakcija je mešana 5 minuta na 0°C, zagrevana do sobne temperature, mešana 10 minuta i tretirana 3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-lH-hinazolin-2-onom (25 mg, 1.1 ekviv.). Smeša je preko noći mešana na sobnoj temperaturi. Rastvarač je isparavan i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo 40 mg (75%) jedinjenja iz naslova u obliku belog praška. LC/MS: tR= 1.37 min, 501.33 (MH)<+>.
Primer 203
[241,4']Bipiperidinil4'-il-l-(3-cijano-lH-indol-5-il-metil)-2-okso-etil]-amid (±)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline
Rastvor metilestra 3-(3-cijano-1 H-indol-5-il)-2- {[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline (15 mg, 0.03 mmol) u metanolu (0.6 mL) na sobnoj temperaturi tretiran je rastvorom litijumhidroksid monohidrata (3.0 mg, 2.5 ekviv.) u vodi (0.1 mL). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 2 časa. Rastvor je hlađen do 0°C i tretiran vodenim IM rastvorom kalijumhidrogensulfata (60 uL, 2.0 ekviv.), a rastvarači su isparavam da bi se dobila sirova kiselina koja je odmah upotrebljena bez prečišćavanja. Sirova kiselina je rastvorena u dimetilformamidu (0.4 mL), hlađena do 0°C i postepeno tretirana metilenhloridom (0.2 mL), 4-piperidil-piperidinom (11 mg, 2.2 ekviv.),N, N-diizopropiletilaminom (12 uL, 2.3 ekviv.) i PvBop (19 mg, 1.2 ekviv.). Rastvor je mešan 15 minuta na 0°C, zagrevan do sobne temperature, mešan 1.5 čas i koncentrovan. Proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo 10.1 mg (52%, 2 koraka). 'H-NMR (CD3OD) 5 1.60-2.10 (m, 14H), 2.53 (d, J = 13.0. IH), 2.58 (d, J = 12.2, IH), 2.65-3.00 (m, 7H), 3.12 (d, .1 = 7.0, IH), 3.17 (d, J = 7.0, IH), 3.84 (s, IH), 3.46 (bs, III), 4.08-4.86 (m, 5H), 4.70 (m, IH), 5.02 (dd..1=8.2, 6.7, IH), 6.79 (d, J = 7.6, IH), 6.9 (m, IH), 7.10 (dd, J = 7.3, 7.9, IH), 9.18 (s, IH), 7.15 (dd, J = 7.3, 7.6, IH), 7.30 (m, IH), 7.50 (m, IH), 8.00 (s, IH). Mas. spek.: 647.41 (MH)<+>.
Etilestar 3-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-2-metil-akrilne kiseline
U rastvor 4-bromo-2-metil anilina (7.0 g, 37.8 mmol) u acetonitrilu (80 mL) redom su dodavani koncentrovana hlorovodonična kiselina (15 mL), voda (40 mL) i rastvor natrijumnitrita (2.74 g, 39.7 mmol) u vodi (40 mL) uz istovremeno hlađenje ledom, da bi se dobila diazonijum so. Rastvor je ukapavanjem prebačen u rastvor 50% kalijumhidroksida (16 mL) i etil-2-metil acetoacetata (5.38 mL, 38 mmol) u etanolu (50 mL) na 0°C. Pošto je dodavanje završeno, reakciona smeša je sipana u led-vodu (150 mL) i ekstrahovana etilacetatom. Organski sloj je ispran slanim rastvorom (2x), sušen preko natrijumsulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo 7.5 g (66%) jedinjenja iz naslova koje je odmah upotrebljeno bez prečišćavanja. 1 H-NMR (CD3OD) 5 1.80 (t, J = 7.0, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 4.26 (dd, J = 5.8, 7.0, IH), 4.30 (dd, J = 5.8, 7.0, IH), 7.26 (m, 2H), 7.43 (m, IH). Mas. spek.: 323.07 (M+Na)<+>.
Etilestar 5-bromo-7-metil-lH-indol-2-karbonske kiseline
Rastvor monohidrata /?-toluensulfonske kiseline (4.26 g, 75 mmol) u toluenu (80 mL) zagrevan je na refluksu 1.5 čas, pod Dean-Stark vodenim separatorom. Ovom rastvoru je dodat rastvor etilestra 5-bromo-7-metil-lH-indol-2-karbonske kiseline (7.5 g, 25.0 mmol) u toluenu (40 mL) i reakciona smeša je zagrevana na refluksu 5 časova. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je sipana u led-vodu (120 mL) i ekstrahovana dva puta etilacetatom. Organski slojevi su spojeni i isprani natrijumbikarbonatom (2x), slanim rastvorom (2x), sušeni preko natrijumsulfata, filtrirani i koncentrovani. Hromatografijom na koloni silikagela dobijeno je 5.5 g (78%) jedinjenja iz naslova. 'H-NMR (CD3OD) 5 1.35 (t, J = 7.0, 3H), 2.52 (s, 3H), 4.36 (q, J = 7.0, 2H), 7.13 (s, IH), 7.14 (s, IH), 7.70 (s, IH), 11.90 (s, IH). Mas. spek.: 284.09 (MH)<+>.
5-Bromo-7-metil-1 H-indol
Etilestar 5-bromo-7-metil-lH-indol-2-karbonske kiseline (5.3 g, 18.7 mmol) dodat je u rastvor kalijumhidroksida u 1:1 smeši vode/etanola (20 mL) i zagrevan na refluksu 12 časova. Posle hlađenja do sobne temperature, rastvarači su uklonjeniin vacuoi dobijeni ostatak je prebačen u 6N rastvor hlorovodonične kiseline (20 mL). Formirani beli talog je filtriran, ispran nekoliko puta vodom i sušen nekoliko časova. Sirova čvrsta supstanca je rastvorena u hinolinu (14 mL) i zagrevana na refluksu 4 časa. Posle hlađenja do sobne temperature, sirova smeša je sipana u smešu ledene vode (100 mL) i koncentrovane hlorovodonične kiseline (16 mL), ekstrahovana etilacetatom (2x), slanim rastvorom (2x), sušena preko natrijumsulfata i koncentrovana. Pokušaji da se izvrši rekristalizacija željenog proizvoda iz izopropanola imala je za rezultat značajni stepen razlaganja. Jedinjenje iz naslova je dobijeno „flash" hromatografijom na silikagelu u količini od 1.5 g (38%), 2 koraka). LC/MS: tR= 1.72 min, 210.05 (MH)<+>.
5-Bromo-7-metil-l H-indol-3 -karboksaldehid
5-Bromo-7-metil-lH-indol (1.2 g, 5.71 mmol) je rastvoren u acetonitrilu (6 mL) i lagano prebačen u rastvor brommetilen dimetil amonijum bromida (1.36 g, 6.28 mmol) u acetonitrilu (9 mL) na -10°C do 0°C. Reakcija je mešana 2 časa na 0°C i na sobnoj temperaturi 30 minuta. Rastvarači su isparavani i sirova smeša je rastvorena u vodi i mešana 4 časa na 50°C. Posle hlađenja do sobne temperature, sirova smeša je ekstrahovana etilacetatom (2x). Organski slojevi su spojeni i isprani slanim rastvorom (2x), sušeni preko magnezijumsulfata, filtrirani i koncentrovani. Preečišćavanjem „flash" hromatografijom na silikagelu dobijeno je 0.7 g (52%, 2 koraka) željenog jedinjenja. 'H-NMR (CD3OD) 5 2.50 (s, 3H), 7.24 (s, IH), 8.34 (m, IH), 9.93 (s, IH). Mas. spek.: 238.05 (MH)<+>.
5 -Bromo-7-metil-1 H-indol-3 -karbonitril
Smeša 5-bromo-indol-3-karboksaldehida (0.7 g, 2.94 mmol), diamonijum hidrogen fosfata (2.05 g, 5 mmol) u 1-nitropropanu (9 mL) i sirćetnoj kiselini (3 mL) zagrevana je na refluksu 16 časova. Posle hlađenja do sobne temperature, rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom i tamnom ostatku je dodata voda. Ubrzo je brzo istaložen 5-bromo-lH-indol-3-karbonitril, filtriran, ispran nekoliko puta vodom i sušen nekoliko časova da bi se dobilo 0.6 g (87%) željenog nitrila. LC/MS: tR= 1.71 min, 235.01 (MH)<+>.
5 -Formil-7-metil-1 H-indol-3 -karbonitril
5-Bromo-7-metil-lH-indol-3-karbonitril (0.58 g, 2.46 mmol) i natrijumhidrid (68 mg, 2.7 mmol) odmereni su u posudu sa okruglim dnom koja je sušena na plamenu i koja sadrži magnetnu šipkastu mešalicu. Pod atmosferom azota na sobnoj temperaturi, dodat je suvi tetrahidrofuran (9 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta i za to vreme je postala homogena. Mešana smeša je hlađena do -78°C i dodavanje rastvor se£-butillitijuma u cikloheksanu (1.4M, 3.8 mL, 2.2 ekviv.) u trajanju od nekoliko minuta. Posle 1 časa na -78°C, lagano je dodavan dimetilformamid (0.9 mL) i smeša je ostavljena da se zagreva preko noći do sobne temperature. Rastvor je hlađen do 0°C i pažljivo tretiran IN hlorovodoničnom kiselinom. Posle nekoliko minuta, dodavan je čvrsti natrijumbikarbonat sve dok se nije dostigla pH vrednost od 9-10. Dva sloja su se razdvojila i vodena faza je dva puta isprana etilacetatom. Spojeni organski slojevi su isprani vodom (2x), slanim rastvorom (2x), sušeni preko natrijumsulfata i koncentrovani. Hromatografijom na koloni dobijeno je 60 mg (14%) željenog proizvoda i 0.4 g neodreagovalog početnog materijala. LC/MS: tR= 1.21 min, 185.10 (MH)+.
Metilestar 2-benziloksikarbonilamino-3-(3-cijano-7-metil-lH-indol-5-il)-akrilne kiseline
Mešani rastvor A7-benziloksikarbonil-a-fosfonoglicin trimetil estra (180 mg, 0.54 mmol) u tetrahidrofuranu (3 mL) na sobnoj temperaturi tretiranje tetrametilguanidinom (40 uL, 1.1 ekviv.). Posle 10 minuta, dodat je 5-formil-7-metil-lH-indol-3-karbonitril (50 mg, 0.27 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi 3 dana, rastvarač je isparavan i ostatak je ispran vodom (2x), slanim rastvorom (2x), sušen preko natrijumsulfata i koncentrovan. Hromatografijom na koloni dobijeno je 100 mg (95%) čistog materijala. LC/MS: tR= 1.59 min, 390.24 (MH)<+>.
Metilestar (±)-2-amino-3-(3-cijano-7-metil-lH-indol-5-il)-propionske kiseline
Metilestar 2-benziloksikarbonilamino-3-(3-cijano-7-metil-lH-indol-5-il)-akrilne kiseline (0.1 g, 0.26 mmol) u metanolu (2.5 mL) preliven je azotom i zatim tretiran paladijumom na uglju (10%, 10 mg). Posuda je prelivena vodonikom i ostavljena da se preko noći meša pod atmosferom vodonika. Reakcija je prelivena azotom, filtrirana kroz celit i koncentrovana. Hromatografijom na koloni dobijeno je 60 mg (90%) željenog materijala. LC/MS: tR= 0.93 min, 258.22 (MH)<+>.
Primer 204
[2-[ 1,4']Bipiperidinil-1'-il-1 -(3-cijano-7-metil-1 H-indol-5-il-metil)-2-okso-etil]-amid (±)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -karbonske kiseline
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za Primer 203:<]>H-NMR (CD3OD) 8 1.55-2.10 (m, 16H), 2.50 (s, 3H), 2.80-3.20 (m, 9H), 4.10-4.40 (m, 7H), 4.90 (m, 3H), 6.72 (d, J = 7.9, IH), 6.93 (dd, J = 8.5, 8.5, IH), 7.40 (s, IH), 7.88 (s, IH), 7.90 (s, IH), 7.99 (s, IH). Mas. spek.: 651.57 (MH)+.
4-Bromo-2-izopropil-6-metil-fenilamin
2-Izopropil-6-metil-fenilamin (5 g, 33.5 mmol) je rastvoren u sirćetnoj kiselini (20 mL). Ovom rastvoru je dodat rastvor broma (1.8 mL, 35.14 mmol) u sirćetnoj kiselini (5 mL) ukapavanjem u trajanju od 10 minuta. Posle mešanja od 1 časa na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je razblažena metilenhloridom, isprana vodom (2x), zasićenim natrijum tiosulfatom (2x), zasićenim natrijumbikarbonatom (2x) i slanim rastvorom. Organska faza je sušena preko natrijumsulfata, filtrirana i koncentrovana. Prečišćavanjem „flash"' hromatografijom na silikagelu dobijeno je 7.6 g (kvant.) željenog proizvoda. LC/MS: tR= 1.37 min, 230.07 (MH)<+>. 4-Bromo-2-izopropil-6-metil-fenildiazo-t-butil sulfid
4-Bromo-2-izopropil-6-metil-fenilamin (7.6 g, 33.5 mmol) je suspendovan u 24% hlorovodoničnoj kiselini (15 mL). Mešana smeša je hlađena do -20°C i tretirana natrijumnitritom (2.4 g, 1.05 ekviv.) u vodi (5 mL), ukapavanjem u trajanju od 30 minuta dok je istovremeno temperatura održavana ispod -5°C. Posle dodatnih 30 minuta na -5°C do - 20°C, smeša je puferisana do oko pH 5 čvrstim natrijumacetatom. Smeša (koja je održavana na oko -10°C) u delovima je dodavana u mešani rastvor t-butil tiola (3.77 mL, 1.0 ekviv.) u etanolu (25 mL) na 0°C u trajanju od oko 30 minuta. Posle dodavanja, smeša je mešana 30 minuta na 0°C i zatim je dodat izmrvljeni led (oko 50 mL). Dobijena svetio braon čvrsta supstanca sakupljena je filtracijom, isprana vodom i sušena pod visokim vakuumom nekoliko časova da bi se dobilo 7.9 g (72%) željenog proizvoda. 1 H-NMR (CDC13) 5 1.15 (t, J=6.7, 3H), 1.58 (s, 9H), 2.00 (s, 3H), 2.54 (m, IH), 7.20 (s, IH), 7.28 (s, IH). Mas. spek.: 331.08 (MNa)<+>.
5 -Bromo-7-izopropil-1 H-indazol
Posuda sa okruglim dnom koja je sušena na plamenu napunjena je 4-bromo-2,6-dietilfenildiazo-t-butil sulfidom (7.94 g, 24 mmol) i kalijum t-butoksidom (27 g, 10 ekviv.). Dodata je šipkasta mešalica i smeša je postavljena pod azot. Ovome je dodat suvi dimetilsulfoksid (70 mL). Smeša je snažno mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je pažljivo sipana u smešu izmrvljenog leda (250 mL) i 10% hlorovodonične kiseline (120 mL). Dobijena suspenzija je sakupljena filtracijom i isprana nekoliko puta vodom. Čvrsta supstanca je sakupljena i sušenain vacuoda bi se dobilo 4.2 g (74%) željenog proizvoda. LC/MS: tR= 1.73 min, 241.06 (MH)'.
7-Izopropil-1 H-indazol-5-karbaldehid
5-Bromo-7-izopropil-lH-indazol (3.1 g, 12.1 mmol) i natrijumhidrid (0.34 g, 1.1 ekviv.) odmereni su u posudu sa okruglim dnom koja je sušena na plamenu i koja sadrži magnetnu šipkastu mešalicu. Pod atmosferom azota na sobnoj temperaturi, dodat je suvi tetrahidrofuran (18 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta i za to vreme je postala homogena. Mešana smeša je hlađena do -78°C i dodavanje rastvor ■s^-butillitijuma u cikloheksanu (1.4M, 20 mL, 2.2 ekviv.) u trajanju od nekoliko minuta. Posle 1 časa na -78°C, lagano je dodavan dimetilformamid (3.0 mL) i smeša je ostavljena da se preko noći zagreva do sobne temperature. Rastvor je hlađen do 0°C i pažljivo tretiran IN hlorovodoničnom kiselinom (35 mL). Posle nekoliko minuta, dodavan je čvrsti natrijumbikarbonat sve dok se nije postigla pH vrednost od 9-10. Dva sloja su se razdvojila i vodena faza je isparana dva puta etilacetatom. Spojeni organski slojevi su isprani vodom (2x), slanim rastvorom (2x), sušeni preko natrijumsulfata i koncentrovani. Hromatografijom na koloni dobijeno je 2.1 g (92%) čistog materijala. LC/MS: tR= 1.15 min, 189.12 (MH)<+>. Metilestar 2-benziloksikarbonilamino-3-(7-izopropil-lH-indazol-5-il)-akrilne kiseline
Mešani rastvor iV-benziloksikarbonil-a-fosfonoglicin trimetilestra (0.39 g, 1.2 ekviv.) u tetrahidrofuranu (5 mL) na sobnoj temperaturi tretiranje tetrametilguanidinom (0.16 mL, 1.1 ekviv.). Posle 10 minuta, dodat je 7-izopropil-lH-indazol-5-karbaldehid (0.2 g, 1.06 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi 3 dana, rastvarač je isparavan i ostatak je prečišćen „flash" hromatografijom na silikagelu da bi se dobilo 0.35 g (84%) proizvoda. LC/MS: tR=1.61 min, 394.16 (MH)<+>.
Metilestar (±)-2-amino-3-(7-izopropil-lH-indazol-5-il)-propionske kiseline
Rastvor metilestra 2-benziloksikarbonilamino-3-(7-izopropil-lH-indazol-5-il)-akrilne kiseline (0.35 g, 0.89 mmol) u metanolu (7 mL) preliven je azotom i zatim tretiran paladijumom na uglju (10%), 35 mg). Posuda je prelivena vodonikom i ostavljena da se preko noći meša pod atmosferom vodonika. Reakcija je prelivena azotom, filtrirana kroz celit i koncentrovana. Hromatografijom na koloni dobijeno je 0.21 g (90%) željenog materijala.
Primer 205
Metilestar (±)-3-(7-izopropil-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil] -amino} -propionske kiseline
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za metilestar 3-(3-cijano-1H-indol-5 -il)-2- {[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -karbonil] -amino} - propionske kiseline. LC/MS: tR= 1.49 min, 519.35 (MH)<+>.
Primer 206
[2-[ 1,4']Bipiperidinil-1'-il-1 -(7-izopropil-111-indazol-5-il-metil)-2-okso-etil]-amid (±)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -karbonske kiseline
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za Primer 203 od metilestra 3-(7-izopropil-1 H-indazol-5-il)-2- {[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -
karbonil]-amino}-propionske kiseline: 'H-NMR (CD3OD) 5 1.45 (m, 6H), 1.60-2.05 (m, 14H), 2.20-2.50 (m, 4H), 2.73 (d, J = 13.7, IH), 2.90 (m, 4H), 4.05 (d, J = 14.0, IH), 4.20 (m, 2H), 4.35 (s, IH), 4.65 (dd, J = 12.2, 14.3, IH), 4.95 (m, 2H), 6.79 (d, J=7.9, IH), 6.92 (dd, J = 7.6, 6.1, IH), 7.13 (m, IH), 7.80 (s, IH), 7.45 (s, IH), 8.05 (s, IH). Mas. spek.: 655.40
(MH)<+>.
4-Bromo-2,6-dietilfenildiazo-t-butil sulfid
4-Bromo-2,6-dietilanilin (6.3 g, 27.6 mmol) suspendovan je u 24% hlorovodoničnoj kiselini (15 mL). Mešana smeša je hlađena do -20°C i tretirana natrijumnitritom (2.0 g, 1.05 ekviv.) u vodi (5 mL), ukapavanjem u trajanju od 30 minuta, dok je istovremeno temperatura održavana ispod -5°C. Posle dodatnih 30 minuta na -5°C do -20°C, smeša je puferisana do oko pH 5 čvrstim natrijumacetatom. Ova smeša (koja je održavana na oko -10°C) u delovima je dodavana u mešani rastvor t-butil tiola (3.15 mL, 1.0 ekviv.) u etanolu (25 mL) na 0°C u trajanju od oko 30 minuta. Posle dodavanja, smeša je mešana 30 minuta na 0°C i zatim je dodat izmrvljeni led (oko 50 mL). Dobijena svetio braon čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom i sušena pod visokim vakuumom nekoliko časova da bi se dobilo 6.0 g (66%) željenog proizvoda. 1 H-NMR (CDC13) 6 1.15 (t, J=7.6, 6H), 1.50 (s, 9H), 2.27 (m, 4H), 7.21 (s, 2H). Mas. spek.: 331.08 (MH)<+>. 5-Bromo-7-etil-3 -metilindazol
Posuda sa okruglim dnom koja je sušan na plamenu napunjena je 4-bromo-2,6-dietilfenildiazo-t-butil sulfidom (4.0 g, 12.1 mmol) i kalijum t-butoksidom (13.2 g, 10 ekviv.). Dodata je šipkasta mešalica i smeša je postavljena pod azot. Ovome je dodat suvi dimetilsulfoksid (35 mL). Smeša je snažno mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je pažljivo sipana u smešu izmrvljenog leda (130 mL) i 10% hlorovodonične kiseline (60 mL). Dobijena suspenzija je sakupljena filtracijom i isprana nekoliko puta vodom. Čvrsta supstanca je sakupljena i sušenain vacuoda bi se dobilo 2.85 g (98%>) jedinjenja iz naslova kao bež čvrsta supstanca. 1 H-NMR (CD3OD) 8 1.32 (t, J = 7.6, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.88 (m, 2H), 7.25 (s, IH), 7.68 (s, IH). Mas. spek.: 239.26 (MH)<+>.
7-Etil-3-metilindazol-5-karboksaldehid
5-Bromo-7-etil-3-metilindazol (2.85 g, 11.9 mmol) i natrijumhidrid (0.31 g, 1.1 ekviv.) odmereni su u posudu sa okruglim dnom koja je sušena na plamenu i koja sadrži magnetnu šipkastu mešalicu. Pod atmosferom azota na sobnoj temperaturi, dodat je suvi tctrahidrofuran (15 mL). Smeša jc mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta i za to vreme je postala homogena. Mešana smeša je hlađena do -78°C i dodavanje rastvor terc-butillitijuma u
pentanu (1.4M, 18.7 mL, 2.0 ekviv.) u trajanju od nekoliko minuta. Posle 1 časa na -78°C, lagano je dodavan dimetilformamid (2.8 mL) i smeša je ostavljena preko noći da se zagreva do sobne temperature. Rastvor je hlađen i pažljivo tretiran IN hlorovodoničnom kiselinom (30 mL). Posle nekoliko minuta, dodavan je čvrsti natrijumbikarbonat sve dok se nije dostigla pH vrednost od 9-10. Dva sloja su se razdvojila i vodena faza je isprana dva puta etilacetatom. Spojeni organski slojevi su isprani vodom (2x), slanim rastvorom (2x), sušeni preko natrijumsulfata i koncentrovani. Hromatografijom na koloni dobijeno je 1.5 g (67%) čistog materijala. LC/MS: tR= 1.15 min, 189.12 (MH)<+>.
Metilestar 2-benziloksikarbonilamino-3-(7-etil-3-metil-lH-indazol-5-il)-akrilne kiseline
Mešani rastvor iV-benziloksikarbonil-a-fosfonoglicin trimetilestra (3.17 g, 9.57 mmol, 1.2 ekviv.) u tetrahidrofuranu (15 mL) na sobnoj temperaturi tretiranje tetrametilguanidinom (15 mL, 1.1 ekviv.). Posle 10 minuta, dodat je 7-etil-3-metilindazol-5-karboksaldehid (1.5 g, 7.98 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi 3 dana, rastvarač je isparavan i ostatak je prečišćen „flash" hromatografijom na silikagelu, da bi se dobilo 2.5 g (80%>) proizvoda. LC/MS: tR= 1.61 min, 394.16 (MH)<+>.
Metilestar (±)-2-amino-3-(7-etil-3-metil-lH-indazol-5-il)-propionske kiseline
Metilestar 2-benziloksikarbonilamino-3-(7-etil-3-metil-lH-indazol-5-il)-akrilne kiseline (1.0 g, 2.54 mmol) u metanolu (15 mL) preliven je azotom i zatim tretiran paladijumom na uglju (10%, 100 mg). Posuda je prelivena vodonikom i ostavljena preko noći da se meša pod atmosferom vodonika. Reakcija je prelivena azotom, filtrirana kroz celit i koncentrovana. Hromatografijom na koloni dobijeno je 0.6 g (91%) željenog materijala. 'H-NMR (CD3OD) 5 1.32 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.88 (dd, J=7.3, 7.6, III), 2.89 (dd, J=7.6, 7.6, IH), 3.02 (dd, J =6.4, 7.0, IH), 3.11 (dd, J = 7.6, 5.8, IH). 3.35 (s, IH), 3.65 (m, 3H), 7.00 (s, IH), 7.33 (s, IH). Mas. spek.: 262.24 (MH)<+>.
Primer 207
[2- [ 1,4' 1 Bipiperidinil-1' -il -1 - (7-etil -1 H-indazol-5 -il-metil)-2-okso-etil] -amid (±)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -karbonske kiseline
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za Primer 203 od metilestra (±)-2-amino-3-(7-etil-3-metil-1 H-indazol-5-il)-propionske kiseline. 1 H-NMR (CD3OD) 5 1.35 (m, 3H), 1.85-2.20 (m, 4H), 2.50 (s, IH), 2.70 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.88-3.25 (m, 7H), 3.35 (s, IH), 3.47 (dd, J = 7.3, 7.3, IH), 4.00-4.40 (m, 7H), 4.70 (m, IH), 5.00 (m, 3H), 6.79 (d, J=7.6, IH), 6.93 (dd, J=7.3, 7.3, IH), 7.10 (m, IH), 7.15 (dd, J=7.3, 7.6, IH), 7.45 (m, IH). Mas. spek.: 655.50 (MH)<+>.
Primer 208
[2-[l,4']Bipiperidinil-l'-il-l-(7-metil-lH-indazol-5-il-metil)-2-okso-etil]-amid(±)-4-(2,2-diokso-1,4-dihidro-2H-2?i6-benzo[l ,2,6]tiadiazin-3-il)-piperidin-l -karbonske kiseline
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za Primer 203 od 3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-lH-benzo[l,2,6]tiadiazin-2,2-dioksida. 'H-NMR (CD3OD) 8 1.20-2.10 (m, 12H), 2.20-2.60 (m, 6H), 2.90 (m, 6H), 3.78-4.11 (m, 4H), 4.60 (s, 3H), 4.90 (m, IH), 6.70 (d, J=8.1, IH), 6.79 (dd, J=7.67, 7.3, IH), 7.44 (s, IH), 7.10 (m, IH), 7.13 (m, 3H), 8.03 (s, IH). Mas. spek.: 663.60 (MH)+.
Primer 209
[2-[l,4']Bipiperidinil-l'-il-l-(7-etil-lH-indazol-5-il-metil)-2-okso-etil]-amid (±)-4-(2,2-diokso-1,4-dihidro-2H-2X6-benzo[l ,2,6]tiadiazin-3-il)-piperidin-l -karbonske kiseline
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za Primer 203, od 3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-lII-benzo[l,2,6]tiadiazin-2,2-dioksida: 1 H-NMR (CD3OD) 8 1.35 (m, 3H), 1.42-2.05 (m, 10H), 2.40 (m, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.67-3.12 (m, 7H), 3.85 (m, IH), 3.97 (s, IH), 4.03 (m, 3H), 4.65 (m, 4H), 4.95 (dd, J=4.9, 5.8, IH), 6.73 (d, J=7.9, IH), 6.98 (dd, J=7.3, 6.4, IH), 7.20 (m, 2H), 7.88 (s, IH). Mas. spek.: 691.51 (MH)<*>.
Primer 210
Metilestar (±)-2-[4-(6-cijano-2-okso-1,4-dihidro-2H-hnazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil]-amino]-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-propionske kiseline
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za metilestar 3-(3-cijano-1H-indol-5 -il)-2- {[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -karbonil] -amino} - propionske kiseline: LC/MS: tR= 1.34 min, 516.40 (MH)<+>.
Primer 211
{2-[l,4']bipiperidinil-l'-il-l-(7-metil-lH-indazol-5-il-metil)-2-okso-etil}-amid (±)-4-(6-cijano-2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za Primer 203, od 2-okso-3-piperidin-4-il-l,2,3,4-tetrahidro-hinazolin-6-karbonitrila: 'H-NMR (CD3OD) 8 1.80 (m, 12H), 2.40 (m, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.70-3.20 (m, 10H), 4.00-4.30 (m, 6H), 5.00 (m, IH), 5.50 (s, 2H), 6.90 (d, J = 7.8, IH), 7.21 (s, IH), 7.50 (m, 4H), 8.05 (s, IH). Mas. spek.: 652.64 (MH)<+>.
Primer 212
{2-[ 1,4']Bipiperidinil-1'-il-1 -(7-metil-1 H-indazol-5-il-metil)-2-okso-etil}-amid (±)-4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d][l,3]diazepin-3-il)-l-karbonske kiseline
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za Primer 203, od 3-piperidin-4-il-l,3,4,5-tetrahidro-benzo[d][l,3]diazepin-2-ona: 1 H-NMR (CD3OD) 5 1.40-2.00 (m, 12H), 2.30-2.60 (m, 8H), 2.70-3.20 (m, 10H), 3.70 (m, 2H), 3.60 (d, J = 9.5, IH), 4.00-4.30 (m, 4H), 4.70 (m, IH), 5.00 (m, IH), 6.90 (m, 2H), 7.10 (m, 3H), 7.20 (s, IH), 7.50 (s, IH), 8.05 (s, IH). Mas. spek.: 652.64 (MH)<+.>
Primer 213
{2-[ 1,4']Bipiperidinil-1'-il-1 -(7-metil-1 H-indazol-5-il-metil)-2-okso-etil} -amid (±)-4-(6-hidroksi-2-okso-l ,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l -karbonske kiseline
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za Primer 203, od 6-hidroksi-3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-lH-hinazolin-2-ona: LC/MS: tR= 1.24 min, 643.62 (MH)<+>.
Primer 214
{2-[ 1,4']Bipiperidinil-1'-il-1 -(7-metil-1 H-indazol-5-il-metil)-2-okso-etil}-amid (±)-4-(8-metoksi-2-okso-l ,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l -karbonske kiseline
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za Primer 203, od 8-metoksi-3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-lH-hinazolin-2-ona: 1 H-NMR (CD3OD) 5 1.40-2.00 (m, 12H), 2.40 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.80 (m, 3H), 3.00-3.20 (m, 3H), 3.50 (m, 2H), 4.00-4.60 (m, 6H), 5.00 (m, 2H), 6.70 (dd, J=8.5, 10.1, IH), 6.85 (m, 2H), 7.10 (m, IH), 7.20 (s, IH), 7.47 (s, IH). Mas. spek.: 657.41 (MH)<+>.
Primer 215
{2-[l,4']Bipiperidinil-l'-il-l-(7-metil-lH-indazol-5-il-metil)-2-okso-etil}-amid (±)-4-(8-hloro-2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -karbonske kiseline
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za Primer 203, od 2-hloro-3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-lH-hinazolin-2-ona: 'H-NMR (CD3OD) 5 1.40-2.00 (m, 14H), 2.30-2.60 (m, 8H), 2.80 (m, 4H), 3.50 (m, 3H), 3.98 (s, IH), 4.10 (m, 4H), 4.40 (m, 2H), 4.60 (m, IH), 4.95 (m, IH), 6.95 (dd, J=7.9, 7.9, IH), 7.10 (m, IH), 7.26 (dd, J=6.7, 7.6, IH), 7.47 (m, IH), 8.04 (s, IH). Mas. spek.: 661.27 (MH)<+>.
Primer 216
( ±)- N-( 3 -(7-Etil-3 -metil-1 H-indazol-5-il)-1 -okso-1 -(4-(piperidin-1 -il)piperidin-1 -il)propan-2-il)-2' ,3' -dihidro-2' -oksospiro-(piperidin-4,4' -hinazolin)-1 -karboksamid
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za Primer 203: LC/MS: tR- 1.51 min, 641.63 (MH)+.
Primer 217
(±)-A/-(3-(7-Etil-3-metil-1 H-indazol-5-il)-1 -okso-1 -(4-(piperidin-1 -il)piperidin-1 -il)propan-2-il)-2,4-dihidro-2' -oksospiro-(piperidin-4,4' -1 H-benzo [d] [ 1,3 ] oksazin)-1 -karboksamid
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za Primer 203: LC/MS: tR= 1.48 min, 642.61 (MH)<+>.
terc-Butil 2-fluorofenilkarbamat
U rastvor di-terc-butildikarbonata (45.2 g, 207 mmol, 1.0 ekviv.) u tetrahidrofuranu (210 mL) na sobnoj temperaturi dodat je 2-fluoroanilin (20.0 mL, 207 mmol). Reakcija je zagrevana do refluksa i održavana na refluksu 6 časova. Zatim je hlađena, koncentrovana, rastvorena u pentanu, isprana 5% limunskom kiselinom, nakon toga IM kalijumbisulfatom (2x), zatim vodom, zatim 20% kalijumhidroksidom, zatim slanim rastvorom, sušena preko magnezijumsulfata i koncentrovana, da bi se dobilo 48.0 g (kvant.) jedinjenja iz naslova u boliku ćilibarnog ulja koje je upotrebljeno bez prečišćavanja. 'H-NMR (CDCI3, 500 MHz) 8 1.52 (s, 9H), 6.68 (bs, IH), 6.85-7.20 (m, 3H), 8.07 (dd, J=8.1, 8.1, IH). Mas. spek.: 234.18 (MNa)<+>.
2-(/erc-Butoksikarbonilamino)-3 -fluoro-benzoeva kiselina
U rastvor/erc-butil2-fluorofenilkarbamata (44.0 g, 208 mmol) u tetrahidrofuranu (660 mL) na -78°C, ukapavanjem je dodavan ferobutillitijum u pentanu (1.7 M, 306 mL, 2.5 ekviv.). Pošto je dodavanje završeno, reakcija je mešana 30 minuta na -78°C. Rastvor je ostavljen da postepeno dostigne -20°C, a zatim je ponovo hlađen do -78°C i pomoću kanile prebačen u suspenziju ugljen-dioksida (višak) i tetrahidrofurana (500 mL). Rastvor je ostavljen da se lagano zagreva do sobne temperature. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se uklonio veći deo tetrahidrofurana, a zatim je sipana u levak za odvajanje koji sadrži vodu i dietiletar. Slojevi su se razdvojili i vodeni sloj je ekstrahovan dietiletrom još dva puta. Etarski sloj je odbačen. Vodeni sloj je zakišeljen 5% limunskom kiselinom i ekstrahovan dietiletrom (3x). Etarski sloj je sušen preko magenzijumsulfata i koncentrovan da bi se dobila svetio žuta čvrsta supstanca koja je rekristalizovana iz vrelog toluena da bi se dobilo 37.1 g (70%) jedinjenja iz naslova kao bledo žuta čvrsta supstanca. 'H-NMR (CDCI3, 500 MHz) 8 1.50 (s, 9H), 6.25 (bs, IH), 7.18 (ddd, J=7.9, 7.9, 4.9, IH), 7.33 (dd, J=9.5, 9.2, IH), 7.79 (d, J=7.9, IH), 7.94 (s, IH). Mas. spek.: 278.21 (MNa)<+>.
terc-Butil 2-( 1 -benzilpiperidin-4-ilkarbamoil)-6-fluorofenilkarbamat
U rastvor 2-(terc-butoksikarbonilamino)-3-fluoro-benzoeve kiseline (37.1 g, 145 mmol), 4-amino-l-benzilpiperidina (35.6 mL, 1.20 ekviv.), 1-hidroksibenzotriazola (21.6 g, 1.1 ekviv.) i trietilamina (44.1 g, 3.0 ekviv.) u etilacetatu (450 mL) dodat je l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (30.7 g, 1.1 ekviv.) u jednom delu. Početno, sav sadržaj je ušao u rastvor, ali talog se formirao veoma brzo. Reakcija je povezana sa kondenzatorom za refluks i zagrevana na refluksu 5 časova. Reakcija je razblažena etilacetatom, isparana vodom (2x), zatim IN natrij umhidroksidom (2x), zatim slanim rastvorom, sušena preko magnezijumsulfata i koncentrovana da bi se dobilo 67.0 g (kvant.) jedinjenja iz naslova u obliku bele čvrste supstance koja je upotrebljena bez prečišćavanja. 1 H-NMR (CDC13, 500 MHz) 8 1.48 (s, 9H), 1.55 (m, 2H), 1.99 (bd, J=11.0, 2H), 2.17 (dd, J=l 1.0, 11.0, 2H), 2.84 (bd, J=11.3, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.94 (m, IH), 6.13 (bd, J=7.6, IH), 7.10-7.28 (m, 4H), 7.31 (m, 4H), 7.59 (s, IH). Mas. spek.: 428.41 (MH)<+>. 2-Amino-A^-(l-benzilpiperidin-4-il)-3-fluorobenzamid
U rastvorferc-butil 2-(l-benzilpiperidin-4-ilkarbamoil)-6-fluorofenilkarbamata (67.0 g, 157 mmol) u dihlormetanu (700 mL) na 0°C dodata je trifluorosirćetna kiselina (100 mL). Ledeno kupatilo je uklonjeno i reakcija je preko noći mešana na sobnoj temperaturi. Reakcija je koncentrovana i podeljena između etilacetata i zasićenog natrijumbikarbonata. Vodeni sloj je ekstrahovan etilacetatom (2x), a zatim ispran vodom (3x), nakon toga slanim rastvorom, sušen preko magnezijumsulfata i koncentrovan da bi se dobilo 47.6 g (93%) jedinjenja iz naslova u obliku bele čvrste supstance koja je upotrebljena bez prečišćavanja. Mas. spek.: 328.33 (MH)<+>.
^-(2-Amino-3 -fluorobenzil)-1 -benzilpiperidin-4-amin
U refluksujuću suspenziju litijum alumonijum hidrida (16.1 g, 424 mmol, 3.50 ekviv.) u dioksanu (800 mL) dodavan je rastvor 2-amino-AL(l-benzilpiperidin-4-il)-3-fluorobenzamida (39.7 g, 121 mmol) u dioksanu (250 mL) i to takvom brzinom da je oslobađanje gasa ograničeno na bezbedan protok. Po završetku dodavanja, dobijena suspenzija je zagrevana na refluksu 4 časa. Reakcija je hlađena do 0°C i ugašena opreznim dodavanjem 20% kalijumhidroksida. Po formiranju belog taloga koji se može filtrirati, čvrsta supstanca je filtrirana kroz metalokeramički levak sa staklenim prorezom i eluent je koncentrovan, da bi se dobilo 36.3 g (96%) jedinjenja iz naslova u obliku svetio žutog ulja koje je upotrebljeno bez prečišćavanja. Mas. spek.: 314.29 (MH)<+>.
3-(l-Bcnzilpipcridin-4-il)-8-fluoro-3,4-dihidrohinazolin-2(lH)-on
U rastvor Ar-(2-amino-3-fluorobenzil)-l-benzilpiperidin-4-amina (36.3 g, 116 mmol) u tetrahidrofuranu (600 mL) na sobnoj temperaturi dodat je karbonil diimidazol (20.7 g, 10 ekviv.) u jednom delu. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 3 časa, zagrevana na refluksu 30 minuta i koncentrovana. Dobijena čvrsta supstanca je rastvorena u 1:1 dietiletru/etilacetatu, isprana vodom (3x), zatim slanim rastvorom, sušena preko magnezijumsulfata i koncentrovana, da bi se dobio sirovi proizvod kao vlažna, žuta čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je triturisana dietiletrom i filtrirana, da bi se dobilo 30.0 g (76%) jedinjenja iz naslova u obliku belog praška. 'H-NMR (CDC13, 500 MHz) 8 1.68 (m, 2H), 1.86
(dddd, J=11.9, 11.9, 11.9, 3.4, 2H), 2.14 (dd, J=11.6, 10.1, 2H), 2.98 (d, J=11.6, 2H), 3.51 (s, 2H), 4.34-4.44 (m, 3H), 6.71 (bs, IH), 6.79-6.89 (m, 2H), 6.94 (dd, J=9.2, 9.2, IH), 7.21-7.34 (m, 5H). Mas. spek.: 340.30 (MH)<+>.
8-Fluoro-3,4-dihidro-3 -(piperidin-4-il)hinazolin-2( 1 H)-on
Posuda od 250 mL napunjena je 3-(l-benzilpiperidin-4-il)-8-fluoro-3,4-dihidrohinazolin-2(lH)-onom (1.40 g, 4.12 mmol) i metanolom (25.0 mL). Suspenzija je zagrevana kaloriferom da bi se olakšalo rastvaranje. Posuda je prelivena azotom, zatim tretirana paladijumom na uglju (141 mg, 0.032 ekviv.), prelivena azotom, zatim vodonikom i snažno mešana pod atmosferom vodonika preko noći. Reakcija je prelivena azotom, filtrirana kroz celit i koncentrovana, da bi se dobilo 0.99g (97%) jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca koja je upotrebljena bez prečišćavanja. 'H-NMR (CDCI3, 500 MHz) 8 1.71 (m, 4H), 2.75 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.46 (m, IH), 6.77 (bs, IH), 6.81-6.89 (m, 2H), 6.95 (m, IH). Mas. spek.: 250.22 (MH)'.
3-(l-Benzilpiperidin-4-il)-8-fluorohinazolin-2,4(lH,3H)-dion
U rastvor 2-amino-jV-(l-benzilpiperidin-4-il)-3-fluorobenzamida (750 mg, 2.29 mmol) u dihlormetanu (30.0 mL) na 0°C dodat je trifozgen (227 mg, 0.33 ekviv.) kao rastvor u dihlormetanu (5 mL). Ledeno kupatilo je uklonjeno i reakcija je zagrevana na refluksu 6 časova. Reakcija je koncentrovana, rastvorena u etilacetatu, isprana zasićenim natrijumbikarbonatom, zatim vodom, zatim slanim rastvorom, sušena preko magnezijumsulfata i koncentrovana, da bi se dobilo 700 mg bele čvrste supstance. Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom da bi se dobilo 205 mg (25%) jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca. Mas. spek.: 354.13 (MH)<+>.
8-Fluoro-3-(piperidin-4-il)-hinazolin-2,4(lH,3H)-dion
Posuda koja sadrži rastvor 3-(l-benzilpiperidin-4-il)-8-fluorohinazolin-2,4(lH,3H)-diona (75.0 mg, 0.21 mmol) i paladijum na uglju (8.00 mg, 0.035 ekviv.) u metanolu (3.00 mL) prvo je prelivena azotom, a zatim vodonikom. Reakcija je preko noći mešana pod atmosferom vodonika. Reakcija je prelivena azotom, filtrirana kroz celit i koncentrovana, da bi se dobilo 53 mg (95%) jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca koja je upotrebljena bez prečišćavanja. Mas. spek.: 264.25 (MH)<+.>
8'-Fluoro-2',3'-dihidro-2'-oksospiro-(l-fenilmetilpiperidin)-4,4'-hinazolin
Posuda od 500 mL sa tri grlića napunjena je polifosfornom kiselinom (110 mL) i povezana za gornju mešalicu, ulaz za azot i barboter. Posuda je prelivena azotom i zagrevana do 105°C u uljanom kupatilu. Ovome je dodat l-benzil-4-piperidon (21.0 mL, 115 mmol). Ovome je dodavana 7v<r->(2-fluorofenil)urea (21.3 g, 1.2 ekviv.) u velikom broju malih delova u trajanju od 2 časa. Reakcija je zagrevana do 160°C uz snažno mešanje. Posle 2 časa, reakcija je ugašena njenim sipanjem preko izmrvljenog leda i neutralizovana primenom 20% kalijumhidroksida. Reakciona smeša je ekstrahovana dihlormetanom, isprana vodom, zatim slanim rastvorom, sušena preko magnezijumsulfata i koncentrovana. Cela serija je prečišćena preparativnom HPLC (-130 injekcija) da bi se dobio dosta čistiji proizvod. Proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom da bi se dobila čvrsta supstanca koja je triturisana dietiletrom i filtrirana, da bi se dobilo 275 mg (0.7%) jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca. 1 H-NMR (CDC13, 500 MHz) 5 1.91 (dd, J=13.7, 2.1, 2H), 2.10 (ddd, J=13.1, 13.1, 4.3, 2H), 2.27 (ddd, J=12.5, 12.5, 2.1, 2H), 2.86 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 5.40 (bs, IH), 6.90 (bs, IH), 6.90-7.05 (m, 3H), 7.27 (m, IH), 7.32 (m, 4H). Mas. spek.: 326.13 (MH)<+>.
8'-Fluoro-2',3'-dihidro-2'-oksospiro-piperidin-4,4'-hinazolin
U rastvor 8'-fluoro-2',3'-dihidro-2'-oksospiro-( 1 -fenilmetilpiperidin)-4,4'-hinazolina (250 mg, 0.77 mmol) u metanolu (4 mL) i dihlormetanu (4 mL) dodat je paladijum na uglju (30.0 mg, 0.037 ekviv.). Reakcija je prelivena vodonikom i preko noći mešana pod atmosferom vodonika. Balon je uklonjen, reakcija je prelivena azotom, filtrirana kroz celit, isprana dodatnom količinom metanola i koncentrovana, da bi se dobilo 158 mg (87%) jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca koja je upotrebljena bez prečišćavanja. 'H-NMR (CDCI3/CD3OD, 500 MHz) 5 1.87 (d, J=12.8, 2H), 2.15 (ddd, J=14.0, 14.0, 5.5, 2H), 3.10 (m, 4H), 6.84 (m, 2H), 6.93 (d, J=7.0, IH). Mas. spek.: 236.11 (MH)<+>.
Primer 218
(±)-AH3-(7-Etil-1 H-indazol-5-i^ oksopropan-2-il)-4-( 1,2-dihidro-2-oksohinazolin-3(4H)-il) piperidin-1 -karboksamid
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za Primer 203: 'H-NMR (CD3OD, 500 MHz) 5 1.24 (m, 2H), 1.55-2.07 (m, 5H), 2.57 (m, IH), 2.82 (m, 4H), 3.08 (m, 2H), 3.30 (m, 3H), 3.35 (m, 5H), 3.48 (m, 3H), 3.65 (m, IH), 4.14 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 4.33-4.57 (m, 2H), 5.06 (dd, J=6.7, 6.7, IH), 5.22 (d, J=1.8, 2H), 6.78 (d, J=7.6, IH), 6.93 (m, IH), 7.00-7.18 (m, 3.5 H), 7.37 (d, J=9.8, IH), 7.46 (s, 0.5H), 7.91 (dd, J=10.1, 1.8, IH). Mas. spek.: 596.43 (MH)<+>.
Primer 219
(±)-A^-(3-(7-Etil-lH-indazol-5-il)-l-(6,7-dihidro-7,7-dimetil-lH-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)-l -oksopropan-2-il)-4-(l ,2-dihidro-2-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-l -karboksamid
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za Primer 203: 'H-NMR (CD3OD, 500 MHz) 8 1.11 (m, 3H), 1.50-1.80 (m, 4H), 2.87 (m, 4H), 3.10 (m, 2H), 3.32 (m, 9H), 3.48 (m, 4H), 4.00-4.45 (m, 6H), 5.05-5.25 (m, 2H), 6.77 (d, J=6.1, IH), 6.93 (m, IH), 7.13 (m, 3H), 7.30-7.60 (m, 2H), 7.95 (m, IH). Mas. spek.: 624.49 (MH)<+>.
Primer 220
(±)-Metil-2-(4-(8-fluoro-l,2-dihidro-2-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-l-karboksamido)-3-(7-metil-l H-indazol-5-il)propanoat
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za metilestar 3-(3-cijano-III-indol-5 -il)-2- {[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -karbonil] -amino} - propionske kiseline: 'H-NMR (CDC13, 500 MHz) 8 1.53-1.68 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.82 (m, 2H), 3.05 (m, 6H), 3.09 (dd, Jab=13.7, 6.1, IH), 3.14 (dd, JAB=14.0, 6.1, IH), 3.35 (bs, IH), 3.68 (s, 3H), 3.88-4.02 (m, 2H), 4.22 (d, JAB=15.6, IH), 4.25 (d, Jab=15.3, IH), 4.44 (m, IH), 4.71 (dd, J=6.1, 6.1, IH), 6.78 (d, 3=7. 3, IH), 6.84 (ddd, J=7.6, 7.6, 4.9, IH), 6.88-6.95 (m, 2H), 7.28 (s, IH), 7.91 (s, IH). Mas. spek.: 509.25 (MH)<+>. Primer 221 (±)-4-(8-Fluoro-1,2-dihidro-2-oksohinazolin-3 (4H)-il)-A^-(3 -(7-metil-1 H-indazol-5-il)-1 -okso-1 -(4-(piperidin-1 -il)piperidin-1 -il)propan-2-il)piperidin-1 -karboksamid
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za Primer 203: 'H-NMR (CD3OD, 500 MHz) 5 -0.25 (m, IH), 0.82 (m, IH), 1.25-2.10 (m, 13H), 2.20-2.63 (m, 6H), 2.68-2.98 (m, 4H), 3.00-3.22 (m, 3H), 3.31 (m, 2H), 3.44 (bs, IH), 4.00-4.50 (m, 6H), 4.64 (m, IH), 4.96 (m, IH), 6.85-7.05 (m, 3H), 7.08 (s, 0.4H), 7.20 (s, 0.6H), 7.46 (d, J=7.0, IH), 7.99 (s, 0.4H), 8.05 (d, J=2.4, 0.6H). Mas. spek.: 645.58 (MH)<*>.
Primer 222
(±)-4-(8-Fluoro-l,2-dihidro-2-oksohinazolin-3(4H)-il)-V-(3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-l-okso-1 -(4-(fenilpiperazin-1 -il)propan-2-il)piperidin-l -karboksamid
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za Primer 203: 'H-NMR (CDCI3, 500 MHz) 8 1.73 (m, 4H), 2.49 (m, 4H), 2.80-3.26 (m, 7H), 3.43 (m, 2H), 3.65-3.95 (m, 3H), 4.14 (dd, J=21.7, 14.3, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.51 (m, IH), 5.15 (dd, J=7.9, 6.4, IH), 5.90 (bs, IH), 6.80 (d, J=7.3, IH), 6.83-7.01 (m, 4H), 7.06 (dd, J=7.6, 7.3, IH), 7.10 (s, IH), 7.26-7.33 (m, 2H), 7.44 (s, IH), 7.87 (s, IH), 8.06 (s, IH). Mas. spek.: 639.36 (MH)<+>.
Primer 223
(±)-4-(8-Fluoro-l,2-dihidro-2-oksohinazolin-3(4H)-il)-jV-(l-(4-(4-fluorofenil)piperazin-l-il)-3 -(7-metil-1 H-indazol-5 -il)-1 -oksopropan-2-il)piperidin-1 -karboksamid
Pripremljen kao stoje opisano u prethodnom tekstu za Primer 203: 'H-NMR (CDCI3, 500 MHz) 8 1.73 (m, 4H), 2.26 (dd, J=7.9, 7.6, IH), 2.49 (s, 3H), 2.75-3.05 (m, 4H), 3.09 (m, 2H), 3.19-3.45 (m, 3H), 3.63 (m, IH), 3.78 (m, 2H), 4.13 (dd, J=16.5, 15.3, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.50 (m, IH), 5.15 (dd, J=8.2, 6.1, IH), 5.85 (bs, IH), 6.70-6.84 (m, 3H), 6.85-7.02 (m, IH), 7.09 (s, IH), 7.43 (s, IH), 7.78 (s, IH), 8.06 (s, IH). Mas. spek.: 657.35 (MH)<+>.
Primer 224
(±)-4-(8-Fluoro-l,2-dihidro-2-oksohinazolin-3(4H)-il)-V-(l-(4-(2-fluorofenil)piperazin-l-il)-3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-l-oksopropan-2-il)piperidin-l-karboksamid
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za Primer 203: 'H-NMR (CDCI3, 500 MHz) 5 1.62-1.78 (m, 4H), 2.24 (dd, J=7.9, 8.2, IH), 2.50 (s, 3H), 2.70-2.85 (m, 2H), 2.85-2.96 (m, 2H), 2.00 (m, IH), 3.08 (dd, Jab=13.1, 8.6, IH), 3.12 (m, IH), 3.30 (m, IH), 3.57 (m, IH), 3.73 (m, 2H), 4.13 (dd, J=19.8, 15.0, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.53 (m, IH), 5.18 (dd, J=8.2, 5.8, IH), 5.82 (bs, IH), 6.58 (dd, J=8.2, 8.2, IH), 6.81 (d, J=7.6. IH), 6.85-7.05 (m, 5H), 7.09 (s, IH), 7.44 (s, IH), 7.58 (s, IH), 8.05 (s, IH). Mas. spek.: 657.37 (MH)<+>.
Primer 225
(±)-4-(8-Fluoro-l,2-dihidro-2-oksohinazolin-3(4H)-il)-A^-(3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-l-okso-1 -(4-o-tolilpiperazin-1 -il)propan-2-il)piperidin-1 -karboksamid
Pripremljen kao stoje opisano u prethodnom tekstu za Primer 203: 'H-NMR (CDCI3, 500 MHz) 5 1.60-1.79 (m, 4H), 2.03 (dd, J=8.5, 8.2, IH), 2.22 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.54 (dd, J=8.6, 8.5, IH), 2.65 (m, IH), 2.81 (m, IH), 2.85-2.97 (m, 2H), 3.05-3.22 (m, 3H), 3.38 (m, IH), 3.50-3.65 (m, 2H), 3.83 (m, IH), 4.15 (dd, .1=15.9, 15.3, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.53 (m, IH), 5.19 (dd, 5=1. 9, 5.8, IH), 5.84 (bs, IH), 6.54 (d, 5=1. 6, IH), 6.81 (d, 5=1. 6, IH), 6.89 (ddd, 5=1. 6, 1. 6, 5.2, IH), 6.96 (m, 2H), 7.00-7.23 (m, 4H), 7.39 (s, IH), 7.43 (s, IH), 8.04 (s, IH). Mas. spek.: 653.38 (MH)<+>.
Primer 226
(±)-Metil-2-(4-(8-fluoro-l,2-dihidro-2-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-l-karboksamido)-3-(7-etil-3-metil-lH-indazol-5-il)propanoat
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za metilestar 3-(3-cijano-1H-indol-5 -il)-2- {[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -karbonil]-amino} - propionske kiseline: 'H-NMR (CD3OD, 500 MHz) 5 1.33 (m, 3H), 1.39-1.72 (m, 4H), 2.70-2.95 (m, 3H), 3.06 (m, IH), 3.25 (m, IH), 3.70 (m, 3H), 3.95-4.30 (m 4H), 4.38 (m, IH), 4.57 (m, IH), 6.80-7.05 (m, 3H), 7.08 (s, IH), 7.38 (s, IH). Mas. spek.: 537.47 (MH)<+>.
Primer 227
(±)-/V-(3 -(7-Etil-3-metil-1 H-indazol-5-il)-1 -okso-1 -(4-(piperidin-1 -iljpiperidin-1 -il)propan-2-il)-4-(8-lfuoro-l,2-dihidro-2-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-l-karboksamid
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za Primer 203: 1 H-NMR (CD3OD, 500 MHz) 8 -0.36 (m, IH), 0.70 (m, IH), 1.21 (bd, J=11.9, IH), 1.28-2.00 (m, 19H), 2.31 (dd, J=l 1.6, 11.3, IH), 2.40 (dd, J=13.1, 11.6, IH), 2.79-3.16 (m, 7H), 3.72 (m, IH), 3.85-4.03 (m, IH), 4.10-4.48 (m, 5H), 4.53 (bd, J=11.0, IH), 5.05 (m, IH), 6.85-7.03 (m, 3H), 7.08 (s, 0.2H), 7.18 (s, 0.8H), 7.37 (s, IH). Mas. spek.: 673.42 (MH)<+>.
Primer 228
( R)- N-(( R)- 3 -(2-okso-2,3 -dihidro-benzooksazol-6-il)-1 -okso-1 -(4-(piperidin-1 -il)piperidin-1 -
il)propan-2-il)-4-(8-fluoro-l,2-dihidro-2-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-l-karboksamid
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za Primer 203: 'H-NMR (CD3OD, 500 MHz) 8 0.71 (m, IH), 1.26 (m, IH), 1.40-2.15 (m, 13H), 2.50-3.29 (m, 9H), 3.32-3.64
(m, 3H), 4.14 (d, JAB=12.8, IH), 4.17 (d, JAb=H.6, IH), 4.32-4.45 (m, 3H), 4.68 (bd, J=13.4, IH), 4.92 (m, IH), 6.87-7.22 (m, 6H). Mas. spek.: 648.47 (MH)<+>.
Primer 229
(±)-7V-(3-(7-Metil-1 H-indazol-5-il)-1 -okso-1 -(4-(piperidin-1 -il)piperidin-1 -il)propan-2-il)-8' - fluoro-2' ,3' -dihidro-2' -oksospiro-(piperidin-4,4' -hinazolin)-1 -karboksamid
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za Primer 203: 1 H-NMR (CD3OD, 500 MHz) 5 -0.23 (m, IH), 0.85 (m, IH), 1.20-2.10 (m, 22H), 2.25-2.55 (m, 7H), 2.58 (s, 3H), 2.74 (d, J=l 1.3, IH), 2.94 (dd, J=12.5, 12.2, 2H), 3.00-3.20 (m, 5H), 3.40-3.65 (m, 2H), 3.80-4.15 (m, 4H), 4.55-4.73 (m, 2H), 4.96 (dd, .1=7.9, 7.6, IH), 5.01 (dd, J=10.4, 5.8, IH), 6.65-7.15 (m, 5H), 7.21 (s, IH), 7.47 (s, IH), 7.96 (m, IH), 8.04 (s, IH). Mas. spek.: 631.29
(MH)<+>.
Primer 230
(±)-4-(8-Fluoro-l,2-dihidro-2,4-dioksohinazolin-3(4H)-il)-V-(3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-l-okso-1 -(4-(piperidin-1 -il)piperidin-1 -il)propan-2-il)piperidin-1 -karboksamid
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za Primer 203: 'H-NMR (CD3OD, 500 MHz) 8 -0.26 (m, IH), 0.81 (m, IH), 1.20-2.10 (m, 11H), 2.20-2.80 (m, 9H), 2.90 (m, 3H), 3.10 (m, 3H), 3.34 (m, IH), 3.44 (m, IH), 4.06 (bd, .1=13.4, IH), 4.17 (d, Jab=15.9, IH), 4.22 (d, Jab=13.1, IH), 4.64 (dd, J=24.4, 13.1, IH), 4.91-5.13 (m, 2H), 7.00-7.25 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.81 (m, IH), 7.92-8.08 (m, IH). Mas. spek.: 659.59 (MH)<+>.
(i?)-Metil 2-amino-3-(2-(trifluorometil)-l//-benzo [c/]imidazol-5-il)propanoat
Smeša metilestra (i?)-2-benziloksikarbonilamino-3-(3,4-diamino-fenil)-propionske kiseline (500 mg, 1.20 mmol) i trifluorosirćetne kiseline (6 mL) zagrevana je 16 časova na 80°C. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu (75 mL), neutralizovana do pH 7 vodenim zasićenim rastvorom natrijumbikarbonata i ekstrahovana etilacetatom (2 x 250 mL). Organski ekstrakti su sušeni preko natrijumsulfata, filtrirani i isparavani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao so trifluorosirćetne kiseline (459 mg, 84 % prinos). 1 H-NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7.37 (bs, IH), 7.35 (bs, IH), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, IH), 4.70 (s, 2 H), 3.85 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, IH), 3.77 (s, 3H), 3.30 (dd, J = 13.9, 4.8 Hz, IH), 2.97 (dd, J = 13.5, 8.4 Hz, IH). Mas. spek.: 288 (MH)<+>.
(J?)-Metil 2-(4-(l,2-dihidro-2-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-l-karboksamido)-3-(2-(trifluorometil)-l//-benzo[^imidazol-5-il)propanoat
Rastvor aminoestra (i?)-metil 2-amino-3-(2-trifluorometil)-l/f-benzo[d] imidazol-5-il)propanoata (230 mg, 0.51 mmol), diizopropiletilamina (262 mg, 2.03 mmol) i disukcinimidil karbonata (129 mg, 0.51 mmol) u smeši metilenhlorida/dimetilformamida (15:1 odnos) mešan je na sobnoj temperaturi 30 minuta. Rastvoru je dodat 4-(2-keto-l-benzimidazoliniljpiperidin i reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 16 časova. Reakciona smeša je filtrirana da bi se uklonile sve čvrste supstance i zatim je prečišćena „flash" hromatografijom na koloni (95:3:2 metilenhlorid/metanol/trietilamin) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (215 mg, 77 % prinos) kao žutomrka čvrsta supstanca.<]>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7.67 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.39 (s, IH), 7.21-7.16 (m, IH), 7.05-6.94 (m, 3H), 6.70-6.68 (m, 2H), 5.11 (d, J = 7.3 Hz, IH), 4.78 (dd, J = 12.1, 5.5 Hz, IH), 4.42 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.29 (d, J = 12.1 Hz, IH), 3.82-3.72 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.44 (dd, J = 13.9, 5.5 Hz, IH), 3.22 (dd, J=13.9, 5.5 Hz), 2.95-2.83 (m, 3H), 2.18-2.03 (m, 2H), 1.79-1.68 (m, 2H). Mas. spek.: 545 (MH)<+>.
( R)- 2-( 4-( 1,2-dihidro-2-oksohinazolin-3 (4H)-il)piperidin-1 -karboksamido)-3 -(2-(trifluorometil)-li;/-benzo[d]imidazol-5-il)propionska kiselina
U rastvor estra (7?)-metil 2-(4-(l,2-dihidro-2-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-l-karboksamido)-3-(2-(trifluorometil)-li/-benzo[^imidazol-5-il)propanoata (220 mg, 0.40 mmol) u tetrahidrofuranu i metanolu (1:1 smeša, 20 mL) na 0°C dodat je litijumhidroksid (36 mg, 1.51 mmol) u vodi (10 mL). Smeša je mešana 2 časa na 0°C i zatim čuvana 16 časova na -15°C. Organski rastvarači su isparavani. Vodeni rastvor je ekstrahovan etilacetatom uz istovremeno podešavanje pH vrednosti do 4 primenom IN HC1 (3 mL). Organski ekstrakti su sušeni preko natrijumsulfata, filtrirani i isparavani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (176 mg, 82% prinos). LC/MS: tR= 2.01 min, 531 (MH)<+>.
Primer 231
N-(( R)- 3 -(2-trifluorometil)-1//-benzo [ d] imidazol-5-il)-1 -okso-1 -(4-(piperidin-1 -il)piperidin-l-il)propan-2-il)-4-(l,2-dihidro-2-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-l-karboksamid
U mešani rastvor kiseline (i?)-2-(4-(l,2-dihidro-2-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-l-karboksamido)-3-(2-(trifluorometil)-l//-benzo[d]imidazol-5-il)propionske kiseline (33 mg, 0.06 mmol) i diizopropiletilamina (33 mg, 0.25 mmol) u metilenhloridu (2 mL) dodat je rastvor PyBOP (33 mg, 0.06 mmol) i 4-piperidinopiperidina (12 mg, 0.07 mmol) u metilenhloridu (1 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 časova i podvrgnuta preparativnoj tankoslojnoj hromatografiji radi prečišćavanja (1:10 2M amonijak u metanolu/metilenhloridu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4.6 mg, 12% prinos).<]>H-NMR (CD3OD, 500 MHz) 8 7.73-7.71 (m, IH), 7.62 (bs, IH), 7.39-7.36 (m, IH), 7.19-7.11 (m, 2H), 6.96 (t, J = 7.2 Hz, IH), 6.81 (d, .1 = 7.9 Hz, IH), 5.06-5.02 (m, IH), 4.67-4.58 (m, IH), 4.49.4.4O (m, IH), 4.38 (s, IH), 4.33 (bs, IH), 4.25-4.16 (m, 2H), 4.10-4.03 (m, IH), 3.22-3.14 (m, 3H), 3.04-2.87 (m, 4H), 2.79-2.71 (m, IH), 2.58-2.48 (m, IH), 2.44-2.33 (m, IH), 2.31-2.22 (m, IH), 2.04-1.92 (m, IH), 1.86-1.43 (m, 11H), 1.33-1.29 (m, IH), 0.94-0.84 (m, IH), -0.04--0.12 (m, IH). LC/MS: tR= 1.97 min, 681 (MH)<+>.
Primer 232
N-(( R)-1 -(dimetilkarbamoil)-2(2-(trifluorometil)-l//-benzo[6r|imidazol-5-il)etil)-4-(l,2-
dihidro-2-oksohinazolin-3 (4H)-il)piperidin-1 -karboksamid
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za Primer 231. 'H-NMR (CD3OD, 300 MHz) 5 7.69-7.56 (m, 2H), 7.34 (d, J=7.7 Hz, IH), 7.17-7.08 (m, 2H), 6.92 (t, J=7.7 Hz, IH), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, IH), 6.56 (d, J = 7.7 Hz, IH), 5.02-4.97 (m, IH), 4.46-4.35 (m, IH), 4.29 (s, 2H), 4.15 (d, J = 12.8 Hz, IH), 3.26-3.11 (m, 5H), 2.87 (s, 6H), 1.86-1.68 (m, 2H), 1.66-1.59 (m, 2H). LC/MS: tR= 2.37 min, 558 (MH)<+>.
Benzil (£)-l-(metoksikarbonil)-2-(2,3-dihidro-2-okso-l//-benzo[^
U razblaženi rastvor metilestra (i?)-2-benziloksikarbonilamino-3-(3,4-diamino-fenil)-propionske kiseline (600 mg, 1.44 mmol) u tetrahidrofuranu (125 mL) dodat je trietilamin (320 mg, 3.17 mmol), a zatim i l,l'-karbonildiimidazol (280 mg, 1.73 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 časova i zatim filtrirana da bi se uklonila čvrsta supstanca. Filtrat je isparavan i podvrgnut „flash" hromatografiji na koloni (1:12 metanol/metilenhlorid), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (313 mg, 59% prinos). 'H-NMR (CD3OD, 300 MHz) 8 7.28-7.21 (m, 5H), 6.94-6.83 (m, 3H), 5.06-4.95 (m, 2H), 4.46-4.41 (m, IH), 3.68 (s, 3H), 3.17-3.11 (m, IH), 2.95-2.88 (m, IH). LC/MS: tR= 2.11 min, 370
(MH)<+>.
(ič)-Metil 2-amino-3-(2,3-dihidro-2-okso-1 H-benzo[d]imidazol-6-il)propanoat
Benzil (/?)-l-(metoksikarbonil)-2-(2,3-dihidro-2-okso-lH-benzo[d]imidazol-6-il)etilkarbamat (265 mg, 0.72 mmol) i 10% paladijum na uglju (30 mg) u metanolu (15 mL) mešani su 1.5 čas pod 50 psi vodonika primenom Parr uređaja. Reakciona smeša je prečišćena sa 3 ciklusa prečišćavanja vakuumom/azotom. Reakciona smeša je zatim filtrirana kroz Celit* čep i čep je ispran sa nekoliko delova metanola. Metanolski filtrat je isparavan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (168 mg, kvantitivan prinos). 'H-NMR (CD3OD, 300 MHz) 5 6.97 (d, J = 8.1 Hz, IH), 6.87 (s, IH), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, IH), 3.71-3.64 (m, IH), 3.67 (s, 3H), 3.04-2.89 (m, 2H). LC/MS: tR= 0.87 min, 236 (MH)<+.>
Primer 233
(^)-metil 2-(4-(l,2-dihidro-2-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-l-karboksamido)-3-(2,3-dihidro-2-okso-l//-benzo[<i]imidazol-6-il)propanoat
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za (i?)-metil 2-(4-(l,2-dihidro-2-oksohinazolin-3 (4H)-il)piperidin-1 -karboksamido)-3 -(2-(trifluorometil)-1 H-benzo[J]imiđazol-5-il)propanoat. 1 H-NMR (CD3OD, 300 MHz) 5 7.16-7.08 (m, 211), 6.98-6.90 (m, 4H), 6.76 (d, J = 8.1 Hz, IH), 4.52-4.47 (m, IH), 4.39-4.35 (m, IH), 4.27 (s, 2H), 4.13-4.05 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.21-3.14 (m, IH), 3.04-2.96 (m, IH), 2.89-2.74 (m, 2H), 1.78-1.59 (m, 4H). LC/MS: tR= 1.77 min, 493 (MH)<+>.
(i?)-2-(4-(l,2-dihidro-2-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-l-karboksamido)-3-(2,3-dihidro-2-okso-1 i/-benzo[ d]imidazol-6-il)propionskekiselina
Pripremljena kao što je opisano u prethodnom tekstu za (i?)-2-(4-(l,2-dihidro-2-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-l-karboksamido)-3-(2-(trifluorometil)-l/7-benzo[</]imidazol-5-il)propionsku kiselinu. 'H-NMR (CD3OD, 300 MHz) 5 7.16-7.09 (m, 2H), 6.99-6.90 (m, 4H), 6.76 (d, J = 7.3 Hz, IH), 4.53-4.48 (m, IH), 4.28 (s, 2H), 4.13-4.03 (m, 2H), 3.07-2.97 (m, IH), 2.89-2.77 (m, 2H), 1.79-1.60 (m, 4H), 1.28-1.21 (m, IH). LC/MS: tR= 1.83 min, 479 (MII)<+>.
Primer 234
A^(-K)-3-(2,3-dihidro-2-okso-l#-te l-il)propan-2-il)-4-(l,2-dihidro-2-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-l-karboksamid
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za Primer 231. 'H-NMR (CD3OD, 300 MHz) 8 7.17-7.10 (m, 2H), 7.01 (s, IH), 6.95-6.90 (m, 3H), 6.78 (d, J = 8.1 Hz, IH), 4.98-4.93 (m, IH), 4.62-4.55 (m, IH), 4.41-4.33 (m, 2H), 4.20-4.16 (m, 2H), 4.04-3.96 (m, IH), 3.05-2.85 (m, 7H), 2.71-2.57 (m, IH), 2.53-2.32 (m, IH), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.70-1.61 (m, 8H), 1.50-1.41 (m, 2H), 1.03-0.89 (m, IH), 0.10 - -0.02 (m, IH). Mas. spek.: 629.22
(MH)<+>.
Primer 235
#-((/?)-l-(dimetilkarb^ dihidro-2-oksohinazolin-3 (4H)-il)piperidin-1 -karboksamid
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za Primer 231. LC/MS: tR= 1.96 min, 506 (MH)<+>.
(7?)-Metil 2-[2',3'-dihidro-2'-oksospiro-(piperidin-4,4'-(1 H)-hinazolin)karbonilamino]-3-2,3-dihidro-2-okso-li/-benzo[<5T|imidazol-6-il)propanoat
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za (ič)-metil 2-(4-(l,2-dihidro-2-oksohinazolin-3(4I I)-il)piperidin-1 -karboksamido)-3-(2-(trifluorometil)-1 H-benzo[tf|imidazol-5-il)propanoat. 'H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) 8 10.54 (s, IH), 10.50 (s, IH), 9.22 (s, IH), 7.21 (s, IH), 7.13-7.10 (m, IH), 6.96-6.79 (m, 7H), 4.29-4.25 (m, IH), 3.82-3.78 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.32-3.23 (m, IH), 3.16-3.14 (m, IH), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.08 (s, IH), 1.67-1.55 (m, 4H). LC/MS: tR= 1.62 min, 479 (MH)<+>.
(7?)-2-[2',3'-dihidro-2'-oksospiro-(piperidin-4,4'-(l/^ 2-okso-l //-benzo [d]imidazol-6-il)propionska kiselina
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu (i?)-2-(4-(1.2-dihidro-2-oksohinazolin-3 (4H)-il)piperidin-1 -karboksamido)-3 -(2-(trifluorometil)-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)propionsku kiselinu. 'H-NMR (CD3OD, 300 MHz) 5 7.19-7.14 (m, IH), 7.05-6.95 (m, 5H), 6.81 (d, J = 7.7 Hz, IH), 5.04-4.90 (m, IH), 4.57-4.52 (m, IH), 3.96-3.84 (m, 2H), 3.24-3.14 (m, 2H), 3.07-2.95 (m, IH), 1.94-1.73 (m, 4H). LC/MS: tR= 1.67 min, 465 (MH)<+>.
Primer 236
N-(( R)- 3 -(2,3 -dihidro-2-okso-1 //-benzo [ d] imidazol-6-il)-1 -okso-1 -(4-piperidin-1 -il)piperidin-1 -il)propan-2-il)-4-(2' ,3' -dihidro-2' -oksospiro(piperidin-4,4' -(1 //)-hinazolin)karboksamid
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za Primer 231. LC/MS: tR= 1.55 min,615(MH)<+>.
4-Acetamido-3 -metilbenzoeva kiselina
U suspenziju 4-amino-3-metilbenzoeve kiseline (60 g, 0.40 mol) u metilenhloridu (800 mL) dodat je trietilamin (121 g, 1.19 mol). Rastvor se izbistrio. Zatim je dodat anhidrid sirćetne kiseline (81 g, 0.79 mol) i reakciona smeša je mešana 60 časova na sobnoj temperaturi. Rastvarač je isparavan. Ostatak je razblažen vodom (400 mL) i ekstrahovan etilacetatom (3 x 600 mL). Spojeni organski ekstrakti su sušeni preko magenzijumsulfata, filtrirani i isparavani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žutomrka čvrsta supstanca (43 g, 56% prinos). 'H-NMR (d6-DMSO, 300 MHz) 8 9.36 (s, IH), 7.77 (s, IH), 7.10 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.10 (s, 3H). LC/MS: tR= 1.22 min, 194 (MH)<+>.
4-Acetamido-3-metil-5-nitrobenzoeva kiselina
U rastvor 60% azotne kiseline u sumpornoj kiselini (410 mL) dodavana je 4-acetamido-3-metilbenzoeva kiselina (43 g, 0.22 mol) u malim delovima u trajanju od 40 minuta, uz istovremeno hlađenje u ledenom kupatilu. Pošto je završeno dodavanje celokupne količine amida, reakciona smeša je mešana 1 čas na 0°C i zatim veoma lagano sipana preko 1500 mL leda. Žuta čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana ledeno hladnom vodom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (38 g, 72% prinos). 'H-NMR (CD3OD, 300 MHz) 8 8.29 (s, IH), 8.18 (s, IH), 2.39 (s, 3H), 2.16 (s, 3H). Mas. spek.: 237 (MH)<+>.
4-Amino-3-metil-5-nitrobenzoeva kiselina
Suspenzija 4-acetamido-3-metil-5-nitrobenzoeve kiseline (38 g, 0.16 mol) u 3N hlorovodoničnoj kiselini (800 mL) zagrevana je na refluksu 8 časova i zatim mešana na sobnoj temperaturi 8 časova. Žuta čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i prebačena u posudu od 2 L sa smešom metilenhlorida i metanola. Rastvarač je isparavan pod visokim vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (23 g, 74% prinos). 'H-NMR (DMSO-dć, MHz) 5 12.79 (bs, IH), 8.46 (s, IH), 7.79 (s, IH), 7.61 (s, 2H), 2.34 (s, 3H).<13>C-NMR (d6-DMSO, 75 MHz) 5 166.0, 147.0, 135.1, 130.0, 126.4, 125.9, 116.7, 17.9. LC/MS: tR= 1.23 min, 195 (MH)".
3 -Metil-4,5 -dinitrobenzoeva ki selina
U suspenziju 4-amino-3-mefil-5-nitrobenzoeve kiseline (5.0 g, 25.5 mmol) u trifluorosirćetnoj kiselini (200 mL) dodat je vodonik-peroksid (50 mas.%, 15 mL). Reakciona smeša je zagrevana 2 časa na 50°C i rastvor na kraju prelazi od tamno narandžastog bistrog rastvora u bledo žuti bistar rastvor. Reakciona smeša je lagano sipana u ledenu vodu (800 mL). Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i sušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (4.0 g, 70%) prinos). 'H-NMR (CD3OD, 300 MHz) 5 8.59 (s, IH), 8.40 (s, IH), 2.45 (s, 3H).,<3>C-NMR NMR (CD3OD, 75 MHz) 5 165.8, 147.4, 142.0, 139.3, 134.8, 134.6, 125.4, 17.2. Mas. spek.: 225.14 (MH)".
(3 -Metil-4,5 -dinitrofenil)metanol
Rastvor 3-metil-4,5-dinitrobenzoeve kiseline (4.0 g, 17.7 mmol) u tetrahidrofuranu (200 mL) hlađenje do -70°C primenom kupatila sa suvim ledom/acetonom. Ovom rastvoru je dodat bor-tetrahidrofuran (IM u tetrahidrofuranu, 35.4 mL). Reakciona smeša je ostavljena da se lagano zagreva do sobne temperature i mešana je 16 časova. Reakcija je bila nezavršena, ponovo je hlađena do -50°C i dodata je nova količina bor-tetrahidrofurana (IM u tetrahidrofuranu, 35.4 mL). Ponovo, reakciona smeša je ostavljena da se preko noći lagano zagreva do sobne temperature. Reakcija je ugašena smešom sirćetne kiseline i vode (1:1, 30 mL), uz istovremeno hlađenje na 0°C. Posle mešanja od 30 minuta, sav organski rastvarač je isparavan i vodeni materijal je neutralizovan sipanjem u ledeno hladni zasićeni natrijumbiakrbonat (350 mL) u malim delovima. Vodeni sloj je ekstrahovan etilacetatom. Ekstrakti su isparni slanim rastvorom, sušeni preko magnezijumsulfata, filtrirani i isparavani. Ostatak je podvrgnut „flash" hromatografiji na koloni (1:2 heksani/etilacetat), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.2 g, 86% prinos). 'H-NMR (CDC13, 300 MHz) 5 8.00 (s, IH), 7.62 (s, IH), 4.82 (s, 2H), 2.41 (s, 3H). nC-NMR (CDC13, 75 MHz) 5 144.5, 143.3, 140.9, 134.3, 132.9, 120.8,63.0, 17.4.
3 -Metil-4,5 -dinitrobenzaldehid
U posudi koja je sušena na plamenu, mangan (IV) oksid (36.0 g, 414 mmol) je azeotropno sušen toluenom. Zatim, rastvor (3-metil-4,5-dinitrofenil)metanol (3.2 g, 15 mmol) u hloroformu (100 mL) je prebačen u posudu koja sadrži mangan dioksid. Reakciona smeša je zagrevana na 50°C uz mešanje od 3 časa. Po završetku reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita da bi se uklonio mangan dioksid i celit je ispiran hloroformom nekoliko puta. Filtrat je isparavan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.4 g, 44% prinos). 'H-NMR (CDC13, 300 MHz) 5 10.09 (s, IH), 8.51 (s, IH), 8.16 (s, IH), 2.51 (s, 3H).
Benzil (Z)-l-(metoksikarbonil)-2-(3-metil-4,5-dinitrofenil)vinilkarbamat
U rastvor A^-(benziloksikarbonil)-a-fosfonoglicin trimetilestra (2.4 g, 7.3 mmol) u tetrahidrofuranu (40 mL) na -78°C dodat je 1,1,3,3-tetrametilguanidin (729 mg, 6.33 mmol) i smeša je mešana 1 čas na -78°C. Ovoj smeši je dodat rastvor 3-metil-4,5-dinitrobenzaldehida (1.4 g, 6.7 mmol) u tetrahidrofuranu (15 mL). Reakciona smeša je ostavljena da se lagano zagreva do sobne temperature i zatim jc mešana 16 časova na sobnoj temperaturi. Rastvarač je isparavan i ostatak je podvrgnut „flash" hromatografiji na koloni (gradijent, 1:2 do 1:1 etilacetat/heksani). Proizvod je zatim rekristalizovan iz etilacetata/heksana (1:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.7 g, 62% prinos). 'H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8.01 (s, IH), 7.55 (s, IH), 7.33-7.22 (m, 6H), 6.94 (bs, IH), 5.06 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).<13>C-NMR (CDCI3, 75 MHz) 8 164.7, 152.5, 143.1, 140.6, 137.7, 137.0, 135.3, 132.5, 128.8, 128.7, 128.6, 127.1, 123.5, 68.3, 53.5, 17.4. Mas. spek.: 414.20 (MH)".
Benzil( R)-1 -(metoksikarbonil)-2-(3-metil-4,5-dinitrofenil)etilkarbamat
U komori sa unutrašnjim rukavicama koja je podvrgnuta prečišćavanju kroz tri ciklusa prečišćavanja vakuumom/azotom, AIRFREE® (Schlenk) reakciona posuda sa šipkastom mešalicom napunjena je (-)-l,2-bis((2R,5R)-2,5-dietilfosfolano)benzol(ciklooktadien) rodijum (I) trifluorometilsulfonatom (125 g, 0.173 mmol, 4 mol%), zatvorena gumenim zapušačem i uklonjena iz komore. Benzil (Z)-l-(metoksikarbonil)-2-(3-metil-4,5-dinitrofenil)vinilkarbamat (1.65 g, 3.97 mmol) odmeren je u drugu AIRFREE<®>(Schlenk) reakcionu posudu sa šipkastom mešalicom i posuda je zatvorena gumenim zapušačem. Posle 3 ciklusa prečišćavanja vakuumom/azotom, ova supstanca je rastvorena u smeši anhidrovanog metilenhlorida (40 mL). Pre dodavanja, rastvarač je deoksigenovan prskanjem azotom najmanje 1 čas. Kada je u rastvoru, smeša je ponovo podvrgnuta prečišćavanju kroz 3 ciklusa prečišćavanja vakuumom/azotom. Rastvor dehidroamino kiseline preko kanile je uveden u AIRFREE<®>(Schlenk) reakcionu posudu koja sadrži katalizator. Reakciona smeša je podvrgnuta prečišćavanju kroz 5 ciklusa prečišćavanja vakuumom/vodonikom pre otvaranja posude prema 1 atmosferi vodonika. Posle 16 časova, reakciona smeša je prečišćena sa 3 ciklusa prečišćavanja vakuumom/azotom. Rastvarač je isparavan i ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni (1:1 etilacetat/heksani) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.58 g, 95%). 'H-NMR (CDC13, 300 MHz) 5 7.75 (s, IH), 7.39-7.33 (m, 6H), 5.37 (d, J = 7.0 Hz, IH), 5.15-5.04 (m, 2H), 4.70-4.46 (m, IH), 3.77 (s, 3H), 3.30 (dd, J = 13.9, 5.5 Hz, IH), 3.12 (dd, J = 13.9, 6.2 Hz, IH), 2.33 (s, 3H). LC/MS: tR = 2.71 min, 418 (MH)<+>.
Benzil (i?)-l-(meloksikarbonil)-2-(3,4-diamino-5-metilfenil)etilkarbamat
Čvrsti amonijum formijat (755 mg, 11.9 mmol) dodavanje u malim delovima na 0°C u suspenziju benzil (i?)-l-(metoksikarbonil)-2-(3-metil-4,5-dinitrofenil)etilkarbamata (500 mg, 1.20 mmol) i cinka u prašku (470 mg, 7.19 mmol) u metanolu (20 mL, degaziran azotom 2 časa). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 60 časova. Reakcija je bila nezavršena. Reakciona smeša je ponovo hlađena do 0°C i dodata je nova količina cinka u prašku (470 mg, 7.19 mmol). Reakcija je mešana 4 časa i nakon toga reakcija je bila završena. Reakciona smeša je filtrirana da bi se uklonio cink. Filtrat je isparavan. Dodata je smeša toluena i etilacetata (1:1), a zatim i sirćetna kiselina (2 mL). Smeša je dodatno razblaživana sve dok se sve organske čvrste supstance nisu rastvorile, zatim je isprana vodom, slanim rastvorom, sušena preko natrijumsulfata i isparavana. Ostatak je zatim ponovo rastvoren u etilacetatu i dodat je 4N hlorovodonik u dioksanu (4 mL). Rastvarač je isparavan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao dihidrohloridna so (515 mg, kvantitativni prinos).<]>H-NMR (CD3OD, 300 MHz) 8 7.35-7.30 (m, 5H), 6.94-6.93 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.42-4.37 (m, IH), 3.70 (s, 3H), 3.09-3.03 (m, IH), 2.87-2.79 (m, IH), 2.25 (s, 3H). LC/MS: tR= 1.79 min, 358
(MH)<+>.
Benzil( R)-1 -(metoksikarbonil)-2-(7-metil-1 //-benzo[ d] [2,3]triazol-5-il)etilkarbamat
U rastvor benzil (/?)-l-(metoksikarbonil)-2-(3,4-diamino-5-metilfenil)etilkarbamata (250 mg, 0.58 mmol) u sirćetnoj kiselini (6 mL) i vodi (10 mL) dodat je rastvor natrijumnitrita (40 mg, 0.58 mmol) u vodi (1 mL), ukapavanjem u trajanju od nekoliko minuta na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta, zatim je hlađena do 0°C. Dodata je smeša amonijumhidroksida i vode (1:1, 15 mL) da bi se pH vrednost podesila do 11. Smeša je ekstrahovana etilacetatom dva puta. Organski slojevi su isprani slanim rastvorom i sušeni preko natrijumsulfata. Posle filtracije, rastvarači su uklonjeniin vacuoi ostatak je prečišćen „flash" hromatografijom na koloni (1:1 etilacetat/heksani) na silikagelu, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žutomrka čvrsta supstanca (155 mg, 72% prinos). 'H-NMR (CDC13, 300 MHz) 5 7.34 (s, IH), 7.32-7.28 (m, 6H). 6.93 (s, IH), 5.40 (d, J= 8.1 Hz, IH), 5.13-5.02 (m, 2H), 4.76-4.69 (m, IH), 3.73 (s, 3H), 3.28 (dd, J = 13.9, 5.5 Hz, IH), 3.16 (dd, J = 13.9, 6.2 Hz, IH), 2.64 (s, 3H). LC/MS: tR= 2.30 min, 369 (MH)<+>.
(ft)-Metil 2-amino-3-(7-metil-l//-benzo[^[l,2,3]triazol-5-il)propanoat
Benzil (7?)-l-(metoksikarbonil)-2-(7-metil-lif-benzo[d][l,2,3]triazol-5-il)etilkarbamat (146 mg, 0.40 mmol) rastvoren je u 12 mL 4.4% rastvora mravlje kiseline u metanolu. Reakciona posuda koja sadrži ovaj rastvor je opremljena magnetnom šipkastom mešalicom i zatim prelivana azotom u trajanju od nekoliko minuta. Rastvoru je dodat paladijum na uglju (10%, 200 mg) i reakcija je mešana 16 časova na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celite<®>čep, ispiranjem čepa nekoliko puta metanolom. Filtrat je isparavan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (kvantitativni prinos).<!>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 8 8.40 (bs, IH). 7.55 (s, IH), 7.14 (s, IH), 4.29-4.24 (m, IH), 3.78 (s, 3H), 3.39-3.19 (m, 2H), 2.69 (s, 3H). LC/MS: tR= 1.18 min, 235 (MH)<+>.
(R)-Metil 2-(4-(l,2-dihidro-2-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-l-karboksamido)-3-(7-metil-1 //-benzo [ d] [ 1,2,3 ]triazol-5 -il)propanoat
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za (R)-metil 2-(4-(l,2-dihidro-2-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-l-karboksamido)-3-(2-(trifluorometil)-li/- benzo[J]imidazol-5-il)propanoat. LC/MS: tR= 2.17 min, 492 (MH)<+>.
(i?)-2-(4-( 1,2-dihidro-2,4-dioksohinazolin-3 (4H)-il)piperidin-1 -karbksamido)-3 -(7-metil-1 H-benzo[cf|[l ,2,3]triazol-5-il)propionska kiselina
Pripremljena kao što je opisano u prethodnom tekstu za (i?)-2-(4-(l,2-dihidro-2-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-l-karboksamido)-3-(2-(trifluorometil)-l H-benzo[c/]imidazol-5-il)propionsku kiselinu. LC/MS: tR= 2.11 min, 492 (MH)<+>.
Primer 237
4-(l,2-dihidro-2-oksohinazolin-3(4H)^ okso-1 -(4-(piperidin-1 -il)piperidin-1 -il)propan-2-il)piperidin-1 -karboksamid
Pripremljen kao stoje opisano u prethodnom tekstu za Primer 231. 1 H-NMR (CD3OD, 300 MHz) 5 8.01 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.63 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.28-7.11 (m, 4H), 5.06-5.00 (m, IH), 4.70-4.60 (m, IH), 4.31-4.17 (m, 2H), 3.50-3.44 (m, IH), 3.20-2.82 (m, 7H), 2.75-2.47 (m, 6H), 2.12-2.02 (m, 2H), 1.93-1.67 (m, 11H), 1.37-1.28 (m, 2H), 0.97-0.79 (m, 2H), 0.23-0.09 (m, IH). Mas. spek.: 642 (MH)<+>.
Metilestar (i?)-2-benziloksikarbonilamino-3-(4-hloro-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-propionske kiseline
Smeša metilestra (i?)-2-benziloksikarbonilamino-3-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-propionske kiseline (373 mg, 1.01 mmol), N-hlorsukcinimida (168 mg, 1.26 mmol), silikagela (EM Scientific, 230-400 mreža, 3.73 g) u dihloretanu (20 mL) zagrevana je 16 časova na 90°C. Posle hlađenja do sobne temperature, rastvarači su uklonjeniin vacuo.Ostatak je podvrgnut hromatografiji na silikagelu primenom etilacetata/heksana (1:2) kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (40 mg, 9.8%) i takođe metilestar 2-benzilokisikarbonilamino-3-(5-hloro-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-propionske kiseline (78 mg, 19%>). Struktura je potvrđena sa 2D NMR i njenim upoređivanjem sa metilestrom 2-benziloksikarbonilamino-3-(5-hloro-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-propionske kiseline koji je pripremljen preko reakcije koja je prikazana u daljem tekstu. 'H-NMR (CD3COCD3,500 MHz) 8 7.37-7.27 (m, 5H), 7.18 (d, J = 1.0 Hz, IH), 7.16 (s, IH), 6.76 (d, J=8.5 hz, IH), 5.06 (d, J=12.5 Hz, IH), 5.02 (d, J = 12.5 Hz, IH), 4.55-4.51 (m, IH), 3.72 (s, 311), 3.26 (dd, J = 14.0, 5.0 Hz, IH), 3.04 (dd, J = 14.0, 9.5 Hz, IH);<13>C-NMR (CD3COCD3, 125 MHz) 8 172.2, 156.4, 154.0, 144.8, 137.6, 133.3, 128.7, 128.2, 128.0, 127.9, 125.0, 66.3, 55.9, 52.0, 37.3; Mas. spek. 405 (MH<+>). Metilestar (/?)-2-benziloksikarbonilamino-3-(5-hloro-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-propionske kiseline
A*-hlorosukcinimid (315 mg, 2.36 mmol) dodat je u rastvor metilestra( R)- 2-benziloksikarbonilamino-3-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-propionske kiseline (700 mg, 1.89 mmol) u sirćetnoj kiselini (50 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je zagrevana 16 časova na 100°C. Pošto je smeša ohlađena do sobne temperature, rastvarači su uklonjeniin vacuo.Ostatak je podvrgnut hromatografiji na silikagelu primenom etilacetata/heksana (4:6) i zatim (1:1) kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo žuta čvrsta supstanca (242 mg, 32%). Struktura proizvoda je potvrđena sa 2D NMR. 'H-NMR (CD3COCD3, 500 MHz) 8 10.47 (s, IH), 7.36-7.28 (m, 6H), 7.20 (s. IH), 6.80 (d, .1 = 8.5 Hz, IH), 5.05 (d, J = 12.5 Hz, IH), 5.00 (d, J = 12.5 Hz, IH), 4.65-4.60 (m, IH), 3.73 (s, 3H), 3.43 (dd, .1 = 14.0, 5.0 Hz, IH), 3.08 (dd, J = 14.0, 10.5 Hz, IH);<13>C-NMR (CD3COCD3, 125 MHz) 5 172.2, 156.5, 154.5, 143.1, 137.5, 130.8, 129.0, 128.9, 128.7, 128.2, 128.0, 112.8, 110.9, 66.3, 54.3, 52.1, 35.8; Mas. spek. 405 (MH<+>).
Metilestar (^)-2-benziloksikarbonilamino-3-(4-bromo-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-propionske kiseline
Smeša metilestra (R)-2-benziloksikarbonilamino-3-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-propionske kiseline (418 mg, 1.13 mmol), N-bromosukcinimida (221 mg, 1.24 mmol), silikagela (EM Scientific, 230-400 mreža, 2.51 g) i metilenhlorida (70 mL) mešana je na sobnoj temperaturi 16 časova. Rastvarači su uklonjeniin vacuoi ostatak je podvrgnut hromatografiji na silikagelu primenom etilacetata/heksana (2:3) kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. 1 H-NMR (CD3COCD3, 500 MHz) 5 10.71 (s, IH), 7.35-7.28 (m, 6H), 7.21 (s, IH), 6.75 (d, J = 7.5 Hz, IH), 5.06 (d, 12.5 Hz, 5.02 (d, J = 12.5 Hz, IH), 4.56-4.51 (m, IH), 3.73 (s, 3H), 3.26 (dd, J = 14.0, 5.0 Hz, IH), 3.03 (dd, J = 14.0, 10.0 Hz, IH);<13>C-NMR (CD3COCD3,125 MHz) 5 172.2, 156.4, 153.8, 144.4, 137.6, 133.7, 129.8, 128.7, 128.2, 128.0, 127.8, 110.1, 100.9, 66.3, 55.9, 52.0, 37.3; Mas. spek. 448.03 (MH<+>).
Metilestar (7?)-2-benziloksikarbonilamino-3-(5-bromo-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-propionske kiseline
Smeša metilestra (/?)-2-benziloksikarbonilamino-3-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-propionske kiseline (1.07 g, 2.89 mmol), N-bromosukcinimida (643 mg, 3.61 mmol) i sirćetne kiseline (150 mL) zagrevana je 14 časova na 105°C. Posle hlađenja do sobne temperature, rastvarači su uklonjeniin vacuo.Ostatak je podvrgnut hromatografiji na silikagelu primenom etilacetata/heksana (2:3), zatim (1:1) kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (446 mg, 34%). Struktura jedinjenja iz naslova potvrđena je pomoću 2D NMR. 'H-NMR (CD3COCD3, 500 MHz) 5 10.46 (s, IH), 7.36-7.28 (m, 7H), 6.82 (d, J=8.5 Hz, IH), 5.05 (d, J=12.5 Hz, IH), 5.00 (d, J = 12.5 Hz, IH), 4.67-4.62 (m, IH), 3.73 (s, 3H), 3.43 (dd, J=14.0, 5.0 Hz, IH), 3.10 (dd, .1 = 14.0, 10.5 Hz, IH);<13>C-NMR (CD3COCD3,125 MHz) 8 172.2, 156.4, 154.2, 143.7, 137.6, 131.1, 130.6, 128.7, 128.0, 118.2, 113.9, 112.9, 66.2, 54.3, 52.1, 38.3; Mas. spek. 448.03 (MH<+>).
Metilestar (i?)-2-benziloksikarbonilamino-3-(4-jodo-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-propionske kiseline
Smeša metilestra (7?)-2-benziloksikarbonilamino-3-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-propionske kiseline (324 mg, 0.87 mmol), I(PyH)2BF4(409 mg, 1.08 mmol), silikagela (EM Scientific, 230-400 mreža, 3.24 g) i dihloretana (20 mL) zagrevana je 6 časova na 90°C. Posle hlađenja do sobne temperature, rastvarači su uklonjeniin vacuo.Ostatak je podvrgnut hromatografiji na silikagelu primenom etilacetata/heksana (1:2) kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (175 mg, 40%). Struktura jedinjenja iz naslova potvrđena je primenom 2D NMR. 'H-NMR (CD3COCD3,500 MHz) 8 10.47 (s, IH), 7.46 (s, IH), 7.37-7.29 (m, 5H), 7.22 (s, IH), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, IH), 5.07 (d, J = 12.5 Hz, IH), 5.02 (d, J = 12.5 Hz, IH), 4.54-4.49 (m, IH), 3.72 (s, 3H), 3.23 (dd, J = 14.0, 5.0 Hz, IH), 3.01 (dd, J = 14.0, 9.5 Hz, IH);<13>C-NMR (CD3COCD3,125 MHz) 8 172.2, 156.4, 153.4, 143.3, 137.6, 134.1, 133.64, 133.60, 128.7, 128.2, 128.0, 110.7,71.1,66.3,56.0, 52.0, 37.1; Mas. spek. 496.01 (MH<+>).
Metilestar (i?)-2-amino-3-(5-bromo-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-propionske kiseline
Trimetilsilil-jodid (73 mL, 0.73 mmol) dodat je u rastvor azeotropno sušenog metilestra (7?)-2-benziloksikarbonilamino-3-(5-bromo-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-propionske kiseline (146 mg, 0.33 mmol) u acetonitrilu (10 mL) na sobnoj temperaturi i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Dodat je trietilamin (0.12 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta. Rastvarači su uklonjeniin vacuoi ostatak je ekstrahovan etilacetatom. Spojeni organski slojevi su isprani natrijumbikarbonatim i slanim rastvorom, sušeni preko natrijumsulfata i filtrirani. Rastvarači su uklonjeni i ostatak je direktno upotrebljen u sledećem koraku. Mas. spek. 315.10 (MH)<+>.
Metilestar (i?)-2-amino-3-(4-bromo-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-propionske kiseline
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za metilestar (i?)-2-amino-3-(5-bromo-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-propionske kiseline. Mas. spek. 315.06 (MH)<+>.
Metilestar (i?)-2-amino-3-(5-hloro-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-propionske kiseline
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za metilestar (i?)-2-amino-3-(5-bromo-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-propionske kiseline. Mas. spek. 271.10 (MII)<+>.
Metilestar (i?)-2-amino-3-(4-hloro-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-propionske kiseline
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za metilestar (7?)-2-amino-3-(5-bromo-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-propionske kiseline. Mas. spek. 271.16 (MH)<+>.
Metilestar (i?)-2-amino-3-(4-jodo-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-propionske kiseline
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za metilestar (7?)-2-amino-3-(5-bromo-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-propionske kiseline. Mas. spek. 363.04 (MH)<+>.
Metilestar (^)-3-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-2-{[2,4-dihidro-2'-oksospiro-(piperidin-4,4'-1 H-benzo[d] [ 1,3]oksazin)-1 -karbonil]-amino} -propionske kiseline
Pripremljen kao stoje opisano u prethodnom tekstu za (i?)-metil 2-(4-(l,2-dihidro-2-oksohinazolin-3 (4H)-il)piperidin-1 -karboksamido)-3 -(2-(trifluorometil)-1 H-benzo[^imidazol-5-il)propanoat. Mas. spek. 481.20 (MH)<+>.
Metilestar (i?)-3-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-2-{[2,4-dihidro-2'-oksospiro-(piperidin-4,4'-1 H-hinazolin)-1 -karbonil]-amino}-propionske kiseline
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za (i~)-metil 2-(4-(l,2-dihidro-2-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-l-karboksamido)-3-(2-(trifluorometil)-l/f-benzo[d]imidazol-5-il)propanoat. Mas. spek. 480.24 (MH)<+>.
Metilestar( R)- 3 -(4-hloro-2-okso-2,3 -dihidro-benzooksazol-6-il)-2- {[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -karbonil] -amino} -propionske kiseline
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za (i?)-metil 2-(4-(l,2-dihidro-2-oksohinazolin-3 (4H)-il)piperidin-1 -karboksamido)-3 -(2-(trifluorometil)-1 H-benzo[J]imidazol-5-il)propanoat. Mas. spek. 528.16 (MH)<+>.
Metilestar (i?)-3-(5-hloro-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-2-{ [4-(2-okso-l ,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -karbonil] -amino } -propionske kiseline
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za (i(')-metil 2-(4-(l,2-dihidro-2-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-l-karboksamido)-3-(2-(trifluorometil)-l//- benzo[J]imidazol-5-il)propanoat. Mas. spek. 528.20 (MH)<+>.
Metilestar (i?)-3-(4-Bromo-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -karbonil] -amino} -propionske kiseline
Pripremljen kao stoje opisano u prethodnom tekstu za (7?)-metil 2-(4-(1.2-dihidro-2-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-l-karboksamido)-3-(2-(trifluorometil)-l//- benzo[<i]imidazol-5-il)propanoat. Mas. spek. 572.20 (MH)<+>.
Metilestar (J?)-3-(5-bromo-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil]-amino} -propionske kiseline
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za (i?)-metil 2-(4-(l,2-dihidro-2-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-1 -karboksamido)-3-(2-(trifluorometil)-1 H-benzo[t/]imidazol-5-il)propanoat. Mas. spek. 572.15 (MH)<+>.
Metilestar (^)-3-(4-jodo-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil]-amino} -propionske kiseline
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za (7?)-metil 2-(4-(l,2-dihidro-2-oksohinazolin-3(4I I)-il)piperidin-1 -karboksamido)-3-(2-(trifluorometil)-1 H-benzo[fif]imidazol-5-il)propanoat. Mas. spek. 620.20 (MH)<+>.
(i?)-3 -(2-Okso-2,3 -dihidro-benzooksazol-6-il)-2- {[2,4-dihidro-2' -oksospiro-(piperidin-4,4' -1 H-benzo [ d] [ 1,3 ] oksazin)-1 -karbonil] -amino } -propionskakiselina
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za (i?)-2-(4-(l,2-dihidro-2-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-l-karboksamido)-3-(2-(trifluorometil)-l//- benzo[d]imidazol-5-il)propionsku kiselinu. Mas. spek. 467.18 (MH)<+>.
(J?)-3-(2-Okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-2-{[2,4-dihidro-2'-oksospiro-(piperidin-4,4'-1 H-hinazolin)-1 -karbonil] -amino } -propionska ki selina
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za (7?)-2-(4-(l,2-dihidro-2-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-l-karboksamido)-3-(2-(trifluorometil)-l//- benzo[d]imidazol-5-il)propionsku kiselinu. Mas. spek. 466.20 (MH)<+>.
(i?)-3-(4-hloro-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionska kiselina
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za (i?)-2-(4-(l,2-dihidro-2-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-l-karboksamido)-3-(2-(trifluorometil)-l//- benzo[<i]imidazol-5-il)propionsku kiselinu. Mas. spek. 514.20 (MH)<+>.
(i?)-3-(5-Hloro-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -karbonil] -amino } -propionska kiselina
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za (i?)-2-(4-(1.2-dihidro-2-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-l-karboksamido)-3-(2-(trifluorometil)-l//- benzo[J]imidazol-5-il)propionsku kiselinu. Mas. spek. 514.24 (MH)<+>.
(R)_3-(4-Bromo-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionska kiselina
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za (i?)-2-(4-(l,2-dihidro-2-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-l-karboksamido)-3-(2-(trifluorometil)-lf/- benzo[^imidazol-5-il)propionsku kiselinu. Mas. spek. 558.30 (MH)<+>.
(R)-3-(5-Bromo-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -karbonil] -amino} -propionska kiselina
Pripremljena kao što je opisano u prethodnom tekstu za (i?)-2-(4-(l,2-dihidro-2-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-l-karboksamido)-3-(2-(trifluorometil)-l//- benzo[J]imidazol-5-il)propionsku kiselinu. Mas. spek. 558.25 (MH)<+>.
(R)-3-(4-Jodo-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -karbonil] -amino} -propionska kiselina
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za (i?)-2-(4-(l,2-dihidro-2-oksohinazolin-3 (4H)-il)piperidin-1 -karboksamido)-3 -(2-(trifluorometil)-1 H-benzo[<i]imidazol-5-il)propionsku kiselinu. Mas. spek. 606.10 (MH)<+>.
Primer 238
[2-(4-cikloheksil-piperazin 1 -il)-2-okso-1 -(2-okso-2,3 -dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-etil] - amid (7?)-4-(2-okso-l ,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonske kiseline
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za Primer 231. LC/MS: Xr= 1.80 min, 630.37 (MH)<+>.
Primer 239
[2-(4-Izopropil-piperazinl-il)-2-okso-l-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-etil]-amid (i?)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -karbonske kiseline
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za Primer 231. LC/MS: tR- 1.71 min, 590.34 (MH)<+>.
Primer 240
(/?)-#-(( j?)-3-(2-Okso-2,3 -dihidro-benzooksazol-6-il)-1 -okso-1 -(4-(piperidin-1 -il)piperidin-1 - il)propan-2-il)-2,4-dihidro-2' -oksospiro-(piperidin-4,4' -1 H-benzo [d] [ 1,3 ] oksazin)-1 - karboksamid
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za Primer 231. LC/MS: tR= 1.64 min, 617.34 (MH)+.
Primer 241
( R)- N-(( R)- 3 -(2-Okso-2,3 -dihidro-benzooksazol-6-il)-1 -okso-1 -(4-(cikloheks-1 -il)piperazin-1 -
il)propan-2-il)-2,4-dihidro-2' -oksospiro-(piperidin-4,4' -1 H-benzo [d] [ 1,3 ] oksazin)-1 - karboksamid
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za Primer 231. LC/MS: tR= 1.69 min, 617.35 (MH)<+>.
Primer 242
(i?)-Ar-((i?)-3-(2-Okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-l-okso-l-(4-(prop-2-il)piperazin-l-il)propan-2-il)-2,4-dihidro-2'-oksospiro-(piperidin-4,4'-1 H-benzo[d] [ 1,3]oksazin)-1 - karboksamid
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za Primer 231. LC/MS: tR= 1.57 min, 577.32 (MH)<+>.
Primer 243
(i?)-Af-((i?)-3-(2-Okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-1 -okso-1 -(4-(piperidin-1 -il)piperidin-1 - il)propan-2-il)-2,4-dihidro-2' -oksospiro-(piperidin-4,4' -1 H-hinazolin)-1 -karboksamid
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za Primer 231. LC/MS: tR= 1.74 min, 616.37 (MH)+.
Primer 244
( R)- N-(( R)- 3 -(2-Okso-2,3 -dihidro-benzooksazol-6-il)-1 -okso-1 -(4-(cikloheks-1 -il)piperazin-1 -
il)propan-2-il)-2,4-dihidro-2'-oksospiro-(piperidin-4,4'-1 H-hinazolin)-1-karboksamid
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu. LC/MS: tR= 1.79 min, 616.36 (MH)<+>.
Primer 245
( R)- N-(( R)- 3 -(2-Okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-1 -okso-1 -(4-(prop-2-il)piperazin-1 -
il)propan-2-il)-2,4-dihidro-2' -oksospiro-(piperidin-4,4' -1 H-hinazolin)-1 -karboksamid
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za Primer 231. LC/MS: tR= 1.67 min, 576.34 (MH)<+>.
Primer 246
[2-[l,4']Bipiperidinil-r-il-l-(4-hloro-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-okso-etil]-amid (i?)-4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline
Pripremljen kao stoje opisano u prethodnom tekstu za Primer 231. LC/MS: tR= 1.91 min, 664.35 (MH)'.
Primer 247
[2- [ 1,4' ]Bipiperidinil-1' -il-1 -(5 -hloro-2-okso-2,3 -dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-okso-etil]-amid (i?)-4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za Primer 231. LC/MS: tR = 1.91 min, 664.34 (MH)<+>.
Primer 248
[2-[l,4']Bipiperidinil-r-il-l-(4-bromo-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-okso-etil]-amid (i?)-4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline
Pripremljen kao stoje opisano u prethodnom tekstu za Primer 231. LC/MS: tR= 1.96 min, 708.31 (MH)<+>.
Primer 249
[2-[l,4']Bipiperidinil-r-il-l-(5-bromo-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-okso-etil] -amid (i?)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -karbonske kiseline
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za Primer 231. LC/MS: tR= 1.96 min, 708.31 (MH)<+>.
Primer 250
[2-[l,4']Bipiperidinil-r-il-l-(4-jodo-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-okso-etil]-amid (ič)-4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za Primer 231. LC/MS: tR= 1.97 min, 756.36 (MH<+>).
Primer 251
( ±)- N-( 1 -Benzil-2-hidroksi-etil)-2-(7-metil-1 H-indazol-5 -ilmetil)-4-okso-4- [ 1 ',2' -dihidro-2' -
oksospiro- [4H-3', 1 -benzoksazin-4,4' -piperidinil] -butiramid
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za (±)-l-[l,4']bipiperidinil-l'-il-2-(7-metil-1 H-indazol-5 -ilmetil)-4- [ 1 ',2' -dihidro-2' -oksospiro- [4H-3', 1 -benzoksazin-4,4'-piperidinil]-butan-l,4-dion. LC/MS: tR= 1.38 min, 596 (MH)<+>.
Primer 252
( ±)- N-( 1 -Benzil-2-hidroksi-etil)-2-(7-metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-4-okso-4- [4-(2-okso-1,4-
dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-il]-butiramid
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za (±)-l-[l,4']bipiperidinil-l,-il-2-(7-metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-4-|l ',2' -dihidro-2' -oksospiro-[4H-3', 1 -benzoksazin-4,4'-piperidinil]-butan-l,4-dion. LC/MS: tR=1.50 min, 609 (MH)<+>. 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7.90 (IH, s), 7.64-7.84 (IH, m), 6.71-7.42 (11H, m), 4.58 (IH, m), 3.82-4.50 (6H, m), 2.21-3.52 (13H, m), 1.42-1.87 (4H, m).
Primer 253
N'-{2-(7-Metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-l-il]-butiril}-hidrazid (±)-fenil-sirćetne kiseline
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za (±)-1 -[ 1,4']bipiperidinil-1'-il-2-(7-metil-1 H-indazol-5 -ilmetil)-4- [ 1 ',2' -dihidro-2' -oksospiro- [4H-3', 1 -benzoksazin-4,4' - piperidinil]-butan-l,4-dion. LC/MS: tR=1.43 min, 630 (M+Na)<+>.
Primer 254
(±)-l-[l,4']Bipiperidinil-l'-iI-4-[4-(8-fluoro-2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperid^ 1 -il]-2-(7-metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-butan-l ,4-dion
Pripremljen kao stoje opisano u prethodnom tekstu za (±)-l-[l,4']bipiperidinil-l'-il-2-(7-metil-1 H-indazol-5 -ilmetil)-4-[ 1 ',2' -dihidro-2' -oksospiro- [4H-3', 1 -benzoksazin-4,4' - piperidinil]-butan-l,4-dion. LC/MS: tR= 1.18 min, 644 (MH)<+>. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.00 (IH, s), 6.82-7.40 (6H, m), 4.48-4.70 (3H, m), 4.31 (2H, s), 3.85-4.11 (2H, m), 3.65 (IH, m), 2.70-3.16 (5H, m), 2.53 (3H, s), 0.72-2.52 (23H, m).
Primer 255
(±)-1 -[ 1,4']Bipiperidinil-1' -il-2-(7-metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-4-[2',3' -dihidro-2' -oksospiro-piperizin-4,4'-hinazolin]-butan-1,4-dion
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za (±)-l-[l,4']bipiperidinil-l'-il-2-(7-metil-1 H-indazol-5 -ilmetil)-4- [ 1 ',2' -dihidro-2' -oksospiro- [4H-3', 1 -benzoksazin-4,4' - piperidinil]-butan-l,4-dion. LC/MS: tR= 1.09 min, 612 (MH)<+.>
2-Okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-karbaldehid
Rastvor 6-bromo-3H-benzooksazol-2-ona (0.9236g, 4.31 mikromola) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (25 mL) i dimetilformamidu (3 mL) pod azotom hlađenje do -78°C, a zatim je dodat n-butillitijum (2.5M u heksanu) (3.8 mL, 2.2 ekviv.). Posle mešanja od 10 minuta na -78°C, dodato je 24 mL se^-butillitijuma (1.4 M u cikloheksanu, 8 ekviv.). Reakcija je mešana uz istovremeno lagano zagrevanje do -40°C. Kada je dostignuta ova temperatura, reakcija je ugašena dodavanjem metanola. Reakciona smeša je koncentrovanain vacuoi dodata je voda. Vodeni sloj je zakišeljen sa IN HC1 (oko pH 5) i ekstrahovan etilacetatom (3 x 50 mL), sušen preko natrijumsulfata, filtriran i koncentrovan, da bi se dobio proizvod, 0.6402 g (91%). MS (ESI) 164 (MH)<+>. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 9.90 (IH, s), 7.79 (IH, d, J=8.0 Hz), 7.74 (IH, s), 7.28 (III, d, J=8.0 Hz).
Monometilestar 3-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetilen)-glutarne kiseline
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za 2-metilestar 2-(7-metil-lH-indazol-5-ilmetilen)-ćilibarne kiseline (1.4 g, 90% prinos). MS (ESI) 300 (M+Na)<+>.
Monometilestar (±)-3-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-glutarne kiseline
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za 1-metilcstar (±)-2-(7-metil-lH-indazol-5-ilmetil)-ćilibarne kiseline (1.4 g, 99% prinos). MS (ESI) 302 (M+Na)<+>.
Metilestar (±)-4-okso-2-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-4-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -il] -buterne kiseline
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za metilestar (±)-2-(7-metil-lH-indazol-5-ilmetil)-4-okso-4-[r,2'-dihidro-2'-oksospiro-[4H-3',l-benzoksazin-4,4'-piperidinil]-buterne kiseline. MS (ESI) 493 (MH)<+>.
Metilestar (±)-4-okso-2-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-4-[2',3'-dihidro-2'-oksospiro-(piperidin-4,4'-hinazolin)]-buterne kiseline
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za metilestar (±)-2-(7-metil-lH-indazol-5-ilmetil)-4-okso-4- [ 1 ',2'-dihidro-2'-oksospiro- [4H-3', 1 -benzoksazin-4,4'-piperidinil] - buterne kiseline. MS (ESI) 479 (MH)<+>.
(±)-4-Okso-2-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-4-[2',3'-dihidro-2'-oksospiro-(piperidin-4,4'-hinazolin)]-buterna kiselina
Pripremljena kao što je opisano u prethodnom tekstu za (±)-2-(7-metil-lH-indazol-5-ilmetil)-4-okso-4-[r,2'-dihidro-2'-oksospiro-[4H-3',l-benzoksazin-4,4'-piperidinil]-buternu kiselinu. MS (ESI) 465 (MH)<+>.
(±)-4-Okso-2-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-641metil)-4-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -il] -buterna kiselina
Pripremljena kao što je opisano u prethodnom tekstu za (±)-2-(7-metil-l H-indazol-5 - ilmetil)-4-okso-4-[r,2'-dihidro-2'-oksospiro-[4H-3',l-benzoksazin-4,4'-piperidinil]-buterau kiselinu. MS (ESI) 479 (MH)<+>.
Primer 256
(±)-l-(4-Cikloheksil-piperazin-l-il)-2-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -il] -butan-1,4-dion
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za (±)-l-[l,4']bipiperidinil-l'-il-2-(7-metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-4-[ 1' ,2'-dihidro-2'-oksospiro-[4H-3', 1 -benzoksazin-4,4'-piperidinil]-butan-l,4-dion. LC/MS: tR= 1.10 min, 629 (MH)<+>.
Primer 257
(±)-l-[l,4']bipiperidinil-r-il-2-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-4-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-butan-1,4-dion
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za (±)-l-[l,4']bipiperidinil-l'-il-2-(7-metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-4- [ 1' ,2'-dihidro-2' -oksospiro- [4H-3', 1 -benzoksazin-4,4' - piperidinil]-butan-l,4-dion. LC/MS: tR=1.08 min, 629 (MH)<+>. 'H-NMR (400 MHz, CDC13) 5 9.89 (IH, s), 8.28 (IH, d, J=11.2 Hz), 6.90-7.25 (5H, m), 6.75 (IH, d, J=8.0 Hz), 4.40-4.79 (311, m), 4.35 (2H, s), 2.27-3.98 (19H, m), 1.46-2.10 (9H, m), 1.36 (IH, m), 1.08 (IH, m), 0.12 (IH, m). Primer 258 (±)-l-[l,4']Bipiperidinil-l'-il-2-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-4-[2\3'-dihidro-2' -oksospiro-(piperidin-4,4' -hinazolin)] -butan-1,4-dion
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za (±)-1 -[ 1,4']bipiperidinil-1'-il-2-(7-metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-4-[ 1' ,2'-dihidro-2' -oksospiro-[4H-3', 1 -benzoksazin-4,4' - pipcridinil]-butan-l,4-dion. LC/MS: tR=1.02 min, 615 (MH)<+>.
Primer 259
(±)-1 -(4-Cikloheksil-piperazin-1 -il)-2-(2-okso-2,3 -dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-4- [2' ,3 '-dihidro-2' -oksospiro-(piperidin-4,4' -hinazolin)] -butan-1,4-dion
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za (±)-1 -[ 1,4']bipiperidinil-1'-il-2-(7-metil-1 H-indazol-5 -ilmetil)-4- [ 1' ,2'-dihidro-2' -oksospiro- [4H-3', 1 -benzoksazin-4,4' - piperidinil]-butan-l,4-dion. LC/MS: tR= 1.04 min, 615 (MH)<+.>
Primer 260
[2-(4-Cikloheksil-piperazin-1 —il)—1 -(7-metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid (±)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -karbonske kiseline
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za Primer 16. 1 H-NMR (CD3OD, 500 MHz) 8 0.81 (IH, m), 0.89 (IH, m), 1.02 (IH, m), 1.1-2.0 (12H, m), 2.23 (IH, d), 2.47 (IH, d), 2.61 (3H, s), 2.90 (4H, t), 3.08 (4H, m), 3.2-3.5 (4H, m), 3.82 (IH, m), 4.14 (2H, d), 4.29 (2H, s), 4.40 (IH, t), 6.80 (IH, d), 6.95 (IH, t), 7.12 (3H, m), 7.47 (IH, s), 8.01 (IH, s). Mas. spek.: 627.47 (MH)<+>.
Primer 261
[2-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1 -il]-(7-metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid (±)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -karbonske ki seline
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za Primer 16. LC/MS: tR= 2.34 min, 621.42 (MH)+.
Primer 262
te/r-Butilestar (±)-3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil] -amino} -propionske kiseline
Rastvor (±)-3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline (50 mg, 0.105 mmol) i dicikloheksilkarbodiimida (25 mg, 0.12 mmol) mešan je 30 minuta na sobnoj temperaturi i zatim je dodat pentafluorofenol (26 mg, 1.3 mmol). Mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi preko noći, a zatim je uklonjen rastvarač, ostatak je sušen pod visokim vakuumom 4 časa. Sirovi pentafluorofenilestar je upotrebljen bez dodatnog prečišćavanja u sledećem koraku. U rastvorferc-butilalkohola (10 ekviv.) u tetrahidrofuranu na -78°C pod azotom dodat je 1.4M seMmtillitijum u cikloheksanu (10 ekviv.). Posle 10-15 minuta, dodat je rastvor pentafluorofenolestra (1 ekviv.) u tetrahidrofuranu. Reakciona smeša je preko noći mešana na sobnoj temperaturi. Rastvarači su uklonjeniin vacuo,a ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobilo željeno jedinjenje. 1 H-NMR (CD3OD) 5 1.40 (s, 9H) 1.56 (m, 4H), 2.54 (s, 3H) 2.85 (m, 2H) 3.05 (m, IH), 3.19 (m, IH), 4.14 (m, 4H) 4.44 (m, 2H) 6.76 (d, J=7.68 Hz, IH), 6.93 (t, J=7.5 Hz, IH) 7.10 (m, 3H), 7.14 (s, IH), 7.97 (s, IH). LC/MS: tR=2.19 min, 533.36 (MH)<+>.
Primer 263
1 -Metil cikloheksilestar (±)-3 -(7-metil-1 H-indazol-5 -il)-2- {[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za to'c-butilestar (±)-3-(7-metil-1 H-indazol-5 -il)-2- {[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -karbonil] -amino} - propionske kiseline. LC/MS: tR=2.47 min, 574.39 (MH)<+>.
Primer 264
1 -aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il estar (±)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-2- {[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil]-amino}-propionske kiseline
U rastvor (±)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline (50 mg, 0.105 mmol), EDCI (100 mg) i 4-dimetilaminopiridina (0.2 ekviv.) u dimetilformamidu dodat je aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il alkohol (0.525 mmol, 5 ekviv.). Smeša je preko noći mešana na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjenin vacuoi ostatak je rastvoren u etilacetatu, ispran slanim rastvorom, sušen preko magnezijumsulfata i prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobilo željeno jedinjenje. LC/MS: tR=1.62 min, 586.41 (MH)<+>.
Primer 265
Piperidin-4-il estar (±)-3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil] -amino} -propionske kiseline
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il estar (±)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline. LC/MS: tR=1.58 min, 560.37 (MH)<+>.
Primer 266
terc-Butilestar (±)-4-(3- (7-metil-1 H-indazol-5-il)-2- {[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 - il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propioniloksi)-piperidin-l-karbonske kiseline
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il estar (±)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline. LC/MS: tR= 2.38 min, 660.42 (MH)<+>.
Primer 267
3,4,5,6-Tetrahidro-2H-[l,4']bipiridinil-4-il estar (±)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil]-amino}-propionske kiseline
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il estar (±)-3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline. LC/MS: tR= 1.67 min, 637.43 (MH)*.
Primer 268
1 -dietilamino-1 -metil-etilestar (±)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-2- {[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -karbonil] -amino} -propionske kiseline
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il estar (±)-3 -(7-metil-1 H-indazol-5 -il)-2- {[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline. LC/MS: tR= 1.66 min, 590.44 (MH)<+>.
Primer 269
1,1 -Dimetil-2-fenil-etilestar (±)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -karbonil] -amino} -propionske kiseline
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za t-butilestar (±)-3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline. LC/MS: tR= 2.52 min, 609.46 (MH)<+>.
Primer 270
1,1 -Dimetil-3-fenil-propilestar (±)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil]-amino}-propionske kiseline
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za t-butilestar (±)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2- {[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -karbonil] -amino } - propionske kiseline. LC/MS: tR= 2.61 min, 623.48 (MH)<+>.
Primer 271
Etilestar (±)-3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil] -amino } -propionske kiseline
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za t-butilestar (±)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline. LC/MS: tR= 505.32 (MH)<+>.
Primer 272
(±)-1 -(7-Metil-1 H-indazol-5 -ilmetil)-2- [ 1 -piridin-4-il-metil] -2-oksoetil] -2' ,3' -dihidro-2' - oksospiro- [piperidin-4,4' -(1 H)-hinazolin] -1 -karboksamid
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za Primer 16. LC/MS: tR= 1.49 min, 553.12 (MH)+.
Primer 273
(±)-1 -(7-Metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-2- [ 1 -piridin-4-il-piperazin] -2-oksoetil] -2' ,3' -dihidro-2' - oksospiro- [piperidin-4,4' -(1 H)-hinazolin] -1 -karboksamid
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za Primer 16. LC/MS: tR= 1.56 min, 608.18 (MH)+.
Primer 274
(±)-1 -(7-Metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-2- [(2-dimetilamino-etil-etilkarbamoil)-2-oksoetil] -2' ,3' - dihidro-2' -oksospiro- [piperidin-4,4' -(1 H)-hinazolin] -1 -karboksamid
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za Primer 16. LC/MS: tR= 1.58 min, 561.20 (MH)+.
Primer 275
(±)-1 -(7-Metil-1 H-indazol-5 -ilmetil)-2- [ 1 -piridin-4-il-piperazinil] -2-oksoetil] -1' ,2' -dihidro-2' -oksospiro- [4H-3', 1 -benzoksazin-4,4' -piperidin]-1 -karboksamid
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za Primer 16. LC/MS: tR= 1.56 min, 609.14 (MH)+.
Primer 276
(±)-1 -(7-Metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-2- [ 1 -piridin-2-il-piperazinil] -2-oksoetil] -1' ,2' -dihidro-2' -oksospiro- [4H-3', 1 -benzoksazin-4,4' -piperidin]-1 -karboksamid
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za Primer 16. LC/MS: tR= 1.57 min, 609.17 (MH)+.
Primer 277
[2- [ 1,4' 1 -Bipiperidinil-1' - il -1 -(7-metil-1 H-indazol-5 -ilmetil)-2-okso-etil] -amid (i?)-4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-ld-karbonske kiseline
Pripremljen kao stoje opisano u prethodnom tekstu za Primer 16. 1 H-NMR (CD3OD, 500 MHz) 5 -0.27 (IH, m), 0.75 (IH, m), 1.1-2.0 (12H, m), 2.10 (2H, m), 2.4-2.5 (3H, m), 2.57 (3H, s), 2.68 (2H, m), 2.92 (4H, m), 3.10 (4H, m), 3.9-5.1 (4H, nekoliko m), 6.82 (IH,
d), 6.96 (IH, t), 7.18 (3H, m), 7.50 (IH, s), 8.05 (IH, s). LC/MS: tR= 1.68 min, 627.42
(MH)<+>.
Primer 278
( R)-1 -(7-Metil-1 H-indazol-5 -ilmetil)-2- [ 1,4-bipiperidin] -1 -il-2-oksoetil]-2' ,3' -dihidro-2' -
oksospiro-[piperidin-4,4'-(lH)-hinazolin]-l-karboksamid
Pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu za Primer 16. LC/MS: tR= 1.63 min, 613.36 (MH)<+>.
Ostala jedinjenja koja su razmatrana u okviru predstavljenog pronalaska i koja se mogu pripremiti prema opisu koji je ovde dat ili prema postupcima koji su poznati stručnjacima u ovoj oblasti obuhvataju sledeće primere: [2-[ 1,4']Bipiperidinil-1 '-il-1 -(7-bromo-1 H-indazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonske kiseline [2-Okso-1 -(2-okso-2,3 -dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-(4-piridin-4-il-piperazin-1 -il)-etil] - amid 4-(2-okso-l ,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l -karbonske kiseline [2-Okso-l-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-piperidin-l-il-etilJ-amid 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonske kiseline [2-(4-metil-piperazin-l-il)-2-okso-l-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-etil]-amid 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonske kiseline [2-[l,4']Bipiperidinil-r-il-l-(4-m amid 4-(2-okso-l ,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l -karbonske kiseline [l-(4-metil-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-okso-2-piperidin-l-il-etil]-amid 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonske kiseline [l-(4-hloro-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-okso-2-piperidin-l-il-etil] 4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonske kiseline [l-dimetilkarbamoil-2-(4-metil-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-etil]-amid 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l -karbonske kiseline [2-(4-hloro-2-okso-23-dihidro-benzooksazol-6-il)4-dimetilkarbamoil-etil]-amid 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline [l-(4-metil-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-okso-2-(4-piridin-4-il-piperazin-l-il)-etil]-amid 4-(2-okso-l ,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline [ 1 -(4-hloro-2-okso-2,3 -dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-okso-2-(4-piridin-4-il-piperazin-1 - il)-etil]-amid 4-(2-okso-l ,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline [2- [ 1,4'] Bipiperidinil-1 '-il-1 -(4-etil-2-okso-2,3 -dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline [2-[ 1,4']Bipiperidinil-1 '-il-1 -(7-metil-2-okso-2,3 -dihidro-1 H-benzoimidazol-5-ilmetil)-2-okso-etil] -amid 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -karbonske kiseline [2- [ 1,4']Bipiperidinil-1 '-il-1 -(7-hloro-2-okso-2,3 -dihidro-1 H-benzoimidazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonske kiseline [2-[l ,4']Bipiperidinil-1 '-il-1 -(7-etil-2-okso-2,3-dihidro-1 H-benzoimidazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonske kiseline [2- [ 1,4'] Bipiperidinil-1 '-il-1 -(3 -metil-2-okso-2,3 -dihidro-1 H-benzoimidazol-5 -ilmetil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonske kiseline [2-[ 1,4']Bipiperidinil-1 '-il-1 -(3,7-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1 H-benzoimidazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonske kiseline [2-[l ,4']Bipiperidinil-1 '-il-1 -(7-hloro-3 -metil-2-okso-2,3 -dihidro-1 H-benzoimidazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline [2- [ 1,4']Bipiperidinil-1 '-il—1 -(7-etil-3 -metil-2-okso-2,3 -dihidro-1 H-benzoimidazol-5 -ilmetil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonske kiseline
Izopropilestar 3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil] -amino } -propionske kiseline
Izopropilestar 3-(7-hloro-1 H-indazol-5-il)-2- {[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil] -amino} -propionske kiseline Izopropilestar 3-(7-etil-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil] -amino} -propionske kiseline fcrc-butilestar 3-(7-hloro-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil] -amino } -propionske kiseline terc-butilestar 3-(7-etil-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil]-amino}-propionske kiseline Cikloheksilestar 3-(7-hloro-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil] -amino} -propionske kiseline
Cikloheksilestar 3-(7-etil-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil] -amino } -propionske kiseline
l-Metil-piperidin-4-il estar 3-(7-hloro-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -karbonil] -amino} -propionske kiseline 1 -Metil-piperidin-4-il estar 3 -(7-etil-1 H-indazol-5 -il)-2- {[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil]-amino} -propionske kiseline 1-Metil-cikloheksilestar 3-(7-hloro-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -karbonil] -amino} -propionske kiseline 1 -Metil-cikloheksilestar 3-(7-etil-1 H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil]-amino}-propionske kiseline 1 -Fenil-cikloheksilestar 3 -(7-hloro-1 H-indazol-5 -il)-2- {[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -karbonil] -amino} -propionske kiseline 1 -Fenil-ciklohcksilcstar 3 -(7-etil-1 H-indazol-5 -il)-2- {[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 - il)-piperidin-1 -karbonil] -amino} -propionske kiseline
Analiza vezivanja CGRP
Kultura tkiva.SK-N-MC ćelije su gajene na 37°C u 5% CO2, kao jednoslojna kultura u podlozi koja sadrži MEM sa Earle-ovim solima i L-glutaminom (Gibco) kojima je dodat 10% fetalni goveđi serum (Gibco).
Celijski taloži.Ćelije su isprane dva puta fosfatno-puferisanim fiziološkim rastvorom (155 mM NaCl, 3.3 mM Na2HP04, 1.1 mM KH2P04, pH 7.4) i inkubirane 5-10 minuta na 4°C u hipotoničnom puferu za lizu koji sadrži 10 mM Tris (pH 7.4) i 5 mM EDTA. Ćelije su prebačene sa pločica u polipropilenske epruvete (16 x 100 mm) i homogenizovane primenom politrona. Homogenati su centrifugirani na 32,000 x g, 30 minuta. Taloži su resuspendovani u hladan hipotoničan pufer za lizu sa 0.1 % koktelom sisarskog proteaznog inhibitora (Sigma) i analizirani na koncentraciju proteina. SK-N-MC homogenat je zatim podeljen na alikvote i čuvan na -80°C pre njegove upotrebe.
Test vezivanja radioaktivnih liganada.Jedinjenja pronalaska su rastvorena i napravljena su serijska razblaženja primenom 100% DMSO. Alikvote serijskih razblaženja jedinjenja dalje su razblažene 25 puta u reakcionom puferu (50 mM Tris-Cl pH 7.5, 5 mM MgCl2, 0.005%) Triton X-100) i prebačene (zapremina 50 ul) u 96-komorne reakcione ploče.
[<125>I]-CGRP (Amersham Biosciences) razblažen je do 60 pM u reakcionom puferu i u svaku komoricu je dodata zapremina od 50 ul. SK-N-MC taloži su otopljeni, razblaženi u reakcionom puferu svežim 0.1% koktelom sisarskog proteaznog inhibitora (Sigma) i ponovo homogenizovani. SK-N-MC homogenat (5 ul/komorici) dodat je u zapremini od 100 ul. Reakcione ploče su zatim inkubirane na sobnoj temperaturi 2 časa. Test je završen dodavanjem viška hladnog pufera za ispiranje (20 mM Tris-Cl pH 7.5, 0.1 % BSA), a zatim je odmah izvršena filtracija kroz filtere od staklenog vlakna (Whatman GF/B) koji su prethodno nakvašeni u 0.5% PEI. Ne-specifično vezivanje je određeno sa 1 uM beta-CGRP. Radioaktivnost vezanog proteina određena je primenom gama ili scintilacionog brojača. IC50je određena kao koncentracija jedinjenja prema pronalasku koja je potrebna da bi se uklonilo 50% vezanog radioaktivnog Uganda.
U sledećoj tabeli, rezultati su označeni na sledeći način: A < 10 nM; 10 nM < B < 100 nM; 100 nM <C < 1000 nM; D > 1000 nM.
Analiza cikličnog AMP
Funkcionalni antagonizam.Antagonizam jedinjenja prema pronalasku određen je merenjem formiranja cikličnog AMP (adenozin 3'5'-ciklični monofosfat) u SK-N-MC ćelijama koje endogeno eksprimiraju humani CGRP receptor. CGRP receptorni kompleks je spojen sa Gs proteinom i vezivanje CGRP za ovaj kompleks dovodi do proizvodnje cikličnog AMP preko Gs-zavisne aktivacije adenilat ciklaze (Juaneda C et al., TiPS, 2000; 21: 432-438; ovde naveden referencom). Kao posledica toga, antagonisti receptora za CGRP inhibiraju CGRP-indukovano formiranje cikličnog AMP u SK-N-MC ćelijama (Doods H et al., Br J Pharmacol, 2000; 129(3): 420-423); ovde naveden referencom). Za merenja cikličnog AMP, SK-N-MC ćelije su inkubirane sa 0.3 nM CGRP samim ili u prisustvu različitih koncentracija jedinjenja prema pronalasku, 30 minuta na sobnoj temperaturi. Jedinjenja prema pronalasku su pre-inkubirana sa SK-N-MC ćelijama 15 minuta, a zatim je dodat CGRP da bi se obezbedila zauzetost receptora (Edvinsson et al., Eur J Pharmacol, 2001, 415: 39-44; naveden referencom). Ciklični AMP je ekstrahovan primenom reagensa za lizu i njegova koncentracija je određivana radioimunološkim testom primenom RPA559 cAMP SPA Direct Screening Assay Kit (Amersham Pharmacia Biotech). IC5ovrednosti su izračunavane primenom ,,Excel fit". Testirana jedinjenja prema pronalasku određena su kao antagonisti, s obzirom da ona ispoljavaju od doze-zavisnu inhibiciju CGRP-indukovane proizvodnje cikličnog AMP. Pogledati Tabelu 3 za sažeti prikaz rezultata.
Schild analiza.Schild analiza se može koristiti za određivanje prirode antagonizma jedinjenja prema pronalasku. Odgovor na dozu CGRP stimulisane proizvodnje cAMP stvoren je bilo sa samim CGRP ili u prisustvu različitih koncentracija jedinjenja prema pronalasku. Doza antagonista na grafikonu je prikazana kao X, u odnosu na odnos doze (određen kao IC5oagonista uz prisustvo jedinjenja podeljeno sa IC5osamog agonista) minus 1, kao Y. Zatim je izvršena linearna regresija obe ose, X i Y, koje su log-transformisane. Nagib koji se značajno ne razlikuje od jedinice (1) ukazuje na kompetitivan antagonizam. Kb je konstanta disocijacije antagonista.
Pogledati Sliku 1. Schild analiza.
Ex vivoanaliza humane cerebralne arterije
Osnovni princip i pregled.Da bi se obezbedio direktni dokaz sposobnosti novih jedinjenja da poništavaju CGRP-indukovanu dilataciju humanih cerebralnih krvnih sudova, pripremljen jeex vivotest. Ukratko, izolovani prstenovi krvnih sudova postavljeni su u kadicu za tkivo, gde su krvni sudovi pre-kontrahovani kalijumhloridom i potpuno diktirani sa hCGRP, zatim je ova relaksacija poništena kumulativnim dodavanjem antagonista za CGRP-receptor (kompletan detaljan opis u daljem tekstu).
Uzorci tkiva.Uzorci humanih arterija dobijeni autopsijom nabavljeni su u prodaji (ABS Inc. ili NDRI). Svi krvni sudovi su transportovani na ledeno-hladnom HEPES puferu (sastav u mM: NaCl 130, KC1 4, KH2P041.2, MgS041.2, CaCl21.8, glukoza 6, NaHC034, HEPES 10, EDTA 0.025). Po prijemu, krvni sudovu su postavljeni u hladan Kreb-ov pufer (sastav u mM: NaCl 118.4, KC1 4.7, KH2P041.2, MgS041.2, CaCl21.8, glukoza 10.1, NaHC0325) koji je zasićen karbogenom (5% C02i 95% kiseonika).
Kadice za izolovano tkivo.Krvni sudovi su očišćeni od vezivnih tkiva i isečeni po dužini u cilindrične segmente. Krvni sudovi su zatim montirani u kadice za tkivo između dve nerđajuće čelične kuke; od kojih je jedna fiksirana, a druga je povezana za transduktor prinudnog pomeranja. Zategnutost krvnog suda je neprekidno beležena primenom sistema za prikupljanje podataka (Powerlab, AD Instruments, Mountain View, CA) koji je povezan za transduktor. U kadicama za tkivo koje sadrže Krebs pufer i montirane krvne sudove kontrolisana je temperatura (37°C) i pH (7.4), uz neprekidno propuštanje mehurića karbogena. Segmenti arterije su ostavljeni da dospeju u stanje ravnoteže 30-45 minuta, sve dok se nije dostigao stabilan mirujući tonus. Pre testiranja, krvni sudovi su naliveni (dovedeni u željeno stanje) sa 100 mM KC1 i zatim isprani. Krvni sudovi su pre-kontrahovani sa 10 mM KC1 i potpuno dilatirani sa 1 nM hCGRP. Krive koncetracije-odgovora na antagoniste CGRP-receptora dobijene su kumulativnim dodavanjem lekova u polu log jedinicama u potpuno dilatirane krvne sudove. Za svaku koncentraciju, dejstvo lekova je izraženo kao % poništavanja CGRP-indukovanc relaksacije u svakom krvnom sudu. Testovi i analiza rezultata su izvršeni za svaki krvni sud pojedinačno, prilagođavanjem rezultata koncentracije-odgovora za četvoro parametarnu logističku funkciju linearno regresionom analizom, da bi se odredile EC5ovrednosti. Kratak pregled rezultata dat je u Tabeli 3.
Ne- terminalni postupak za određivanjein vivoefikasnosti malih molekula antagonista CGRP-receptora kod sisara
Pregled.Kao tretman za migrenu predložena je blokada dilatacije cerebralne arterije indukovane peptidom vezanim za gen kalcitonina (CGRP), međutim, novi mali molekuli antagonisti CGRP-receptora pokazali su razlike specifične za vrstu, sa relativno slabim dejstvom kod glodara (Mallee et al. J Biol Chem 2002 277: 14294), čime se pojavila potreba za novim modelima za određivanjein vivoefikasnosti. Ne-humani primati (npr., marmozeti) su jedine životinje za koje je poznato da imaju CGRP-receptornu farmakologiju sličnu onoj kod čoveka i to zahvaljujući prisustvu specifičnog aminokiselinskog ostatka (Trp74) u njihovoj RAMPI sekvenci koja je odgovorna za fenotip humanog receptora (Mallee et al. J Biol Chem 2002 277: 14294). S obzirom da sadašnji modeli migrene primarno koriste pacove (Escott et al. Brain Res 1995 669: 93; Williamson et al. Cephalalgia 1997 17: 525) ili predstavljaju invazivne, terminalne postupke na primatima (Doods et al. Br J Pharmacol 2000 129: 420), značajan doprinos predstavlja novi ne-invazivni, model preživljavanja kod ne-humanih primata za određivanjein vivoefikasnosti antagonista CGRP-receptora, kao što je prikazano u predstavljenom pronalasku. Dok je poznato da aktivacija trigeminusa povećava kako cerebralni (Goadsbv & Edvinsson, 1993) tako i facijalni protok krvi (Doods et al., 2000), dokaz direktne veze između facijalnog protoka krvi i dilatacije cerebralne arterije, pri čemu je ispitivanje sporovođeno kod istih životinja, nije bio poznat. Prema tome, pre početka ispitivanja kod ne-humanih primata, facijalni protok krvi je direktno laser Doppler-om određivan kod pacova, kao zamene za dilataciju cerebralne arterije u terminalnim ispitivanjima, u kojima je meren kako prečnik cerebralne arterije tako i promene u facijalnom protoku krvi kod istih životinja (pogledati Sliku 2. Direktna procena facijalnog protoka krvi kao zamene za dilataciju cerebralne arterije kod pacova). U oba merenja, slična povećanja su indukovana pomoću i.v. CGRP i blokirana peptidnim antagonistom haCGRP(8-37). Sledeće, postupak i.v. CGRP-indukovanih promena u facijalnom protoku krvi određen je kao model oporavka kod pacova koji su anestezirani izofluranom primenom haCGRP(8-37). Metod preživljavanja je zatim postavljen na ne-humanim primatima i ispitivanje doze-odgovora sa određivanjem i.v. CGRP dejstva bilo je završeno (pogledati Sliku 3. Doza-odgovor za haCGRP kod određivanja facijalnog protoka krvi laser Doppler-om kod ne-humanih primata). Peptidni i mali molekuli antagonisti CGRP-receptora korišćeni su za procenu modela ne-humanog primata. Pre-tretman sa malim molekulima antagonistima ili haCGRP(8-37) dozno-zavisno je inhibirao i.v. CGRP-stimulisano povećanje facijalnog protoka krvi kod primata (pogledati Sliku 4. Inhibicija CGRP-indukovanih promena u facijanom protoku krvi kod ne-humanog primata), bez promene krvnog pritiska (pogledati Sliku 5. Dejstvo antagonista CGRP na krvni pritisak ne-humanog primata). Post-tretman antagonistima takođe je poništio CGRP-indukovana povećanja facijalnog protoka krvi (nije prikazano). Ovaj model preživljavanja daje nov, ne-invazivni postupak sa oporavkom, za procenu profilaktičkog i akutnog dejstva antagonista CGRP-receptora kod ne-humanih primata ili kod transgenih životinja sa humanizovanim RAMPI (Trp74) koje imaju sličnu CGRP receptornu farmakologiju, kao surogat marker za delovanje na prečnik cerebralne arterije.
Životinje.Kao subjekti korišćeni su adultni mužjaci i ženke marmozeta( Callithrix jacchus)nabavljeni iz Harlan, telesne težine od 350-550 g. Drugi sisari koji endogeno eksprimiraju RAMPI koji ima Trp 74 ili transgeni sisari sa humanizovanim RAMPI koji ima Trp 74 takođe se mogu koristiti u postupku koji je ovde opisan.
Anestezija & priprema za operaciju.Životinje su anestezirane inhalacijom izofurana u indukcionoj komori (4-5% brze indukcije, održavanje sa 1-2.5%; Solomon et al., 1999). Anestezija je održavana primenom neprekidnog dotoka vazduha:kiseonika (50:50) i izofurana preko maske za lice, ili intubacijom i ventilacijom (uz merenje gasova u krvi). Telesna temperatura je održavana na 38± 0.5°C, postavljanjem životinja na površinu sa automatskom kontrolom temperature i sa rektalnom sondom. Sa male površine tela uklonjeno je krzno (približno kvadrat od 1.5 cm) sa jedne ili obe strane lica primenom kreme za depilaciju i/ili brijanjem. Hirurške površine su ograničene i pripremljene betadinom. Intravenozna linija je postavljena u bilo koju dostupnu venu za primenu test jedinjenja i agonista CGRP-receptora i, ako je potrebno, za uzimanje uzoraka krvi (maks. 2.5 ml, 10%) radi analize gasova u krvi i drugih elemenata krvi. Rastvor 5% dekstroze primenjen je i.v. radi održavanja nivoa šećera u krvi. Dubina anestezije praćena je merenjem krvnog pritiska i brzine srčanih otkucaja primenom ne-invazivnog postupka upotrebom ručne manžete i pulsnog oksimetra, redom. Guanetidin 5-10 mg/kg i.v., prema potrebi dopunjen sa 5 mg/kg i.v., može se dati za stabilizaciju najvećeg fluksa u facijalnom protoku krvi koji je zapažen kod ponovljenih stimulacijom-indukovanih promena u protoku krvi (Escott et al., 1999; ovde navedena referenca). Mikrovaskularni protok krvi praćen je postavljanjem na kožu lica samolepljive laser Doppler sonde za praćenje protoka.
Primena jedinjenja.Test jedinjenja se mogu primeniti i.v. (0.01-5 ml/kg), i.m. (0.01-0.5 ml/kg), s.c. (0.01-5 ml/kg) ili p.o. (0.1-10 ml/kg) (Diehl et al., 2001; ovde navedena referenca). Agonisti CGRP-receptora mogu se primeniti i.v. (0.01-5 ml/kg), i.d. (10-100 ul/mesto) ili s.c. (10-100 ul/mesto).
Laser Doppler merenje protoka krvi.Kontrolno povećanje facijanog protoka krvi indukovano je primenom vazodilatatora, kao što je CGRP (0.05-100 ug/kg i.v.) ili 2-20 pmol/mestu i.d) ili adrenomedulin (ADM, 0.05-5 mg/kg i.v. ili 10-100 pmol/mestu i.d.). Test jedinjenje ili nosač primenjeni su ili prc (pre-tretman) ili posle (post-tretman) kasnije ponavljane primene vazodilatatornog sredstva, čime je obezbeđena mogućnost da se odrede profilaktička ili terapeutska dejstva. Krvni pritisak je neprekidno praćen, da bi se obezbedila odgovarajuća dubina anestezije i anestetik je podešen tako da se održavaju stabilni nivoi koji se poklapaju sa vrednostima iz pre-tretmana. U toku sakupljanja rezultata dobijenih laser Doppler merenjem protoka krvi, izofuran može biti smanjen do 0.25-0.75%, s obzirom da je prethodnim elektrofiziološkim ispitivanjima na marmozetima nađeno da su rezultati bili osetljivi na koncentraciju izofurana (Solomon, 1999; ovde navedena referenca). Da bi se smanjio broj životinja koje se koriste, dejstvo test jedinjenja na i.v. vazodilatatorom-indukovane promene u protoku krvi, merenje se može ponavljati do 6 puta u jednoj fazi postupka.
Oporavak.Životinje su vraćene u transportni kavez koji je postavljen na površinu sa kontrolisanom temperaturom, da bi se životinje bile održavane u toplom stanju sve dok se potpuno ne probude i postanu pokretne. Životinje se mogu ponovo testirati posle 7-14 dana odmora i mogu se testirati ponovo u intervalima od 7-14 dana u zavisnosti od zdarstvenog stanja životinje.
PogledatiDiehl KH, Huli R, Morton D, Pfister R, Rabemampianina Y, Smith D, Vidal JM, van de Vorstenbosch C. A good practice guide to the administration of substances and removal of blood, ineluding routes and volumes. J Appl Toxicol. 2001 Jan- Feb; 21: 15-23; Doods H, G, Wu D, Entzeroth M, Rudolf K, Engel W, Eberlein W. Pharmacological profile of BIBN4096BS, the first seleetive small molecule CGRP-receptor antagonist. Br J Pharmacol. 2000 Feb; 129 (3): 420-3; Edvinsson L. Calcitonin gene-related peptide (CGRP) and the pathophysiology of headache: therapeutic implications. CNS Drugs 2001; 15 (10): 745-53; Beattie DT, Connor HE, Brain SD. Trigeminal ganglion stimulation inereases facial skin blood flow in the rat: a major role for calcitonin gene-related peptide. Brain Res. 1995 Jan 9; 669 : 93-9; Goadsby PJ, Edvinsson L. The trigeminovascular system and migraine: studies characterizing cerebrovascular and neuropeptide changes seen in humans and cats. Ann Neurol. 1993 Jan; 33 : 48-56; Lassen LH, Haderslev PA, Jacobsen VB, Iversen HK, Sperling B, Olsen J. CGRP may play a causative role in migraine. Cephalalgia, 2002, 22, 54-61; Mallee JJ, Salvatore CA, LeBourdelles B, Oliver KR, Longmore J, Koblan KS, Kane SA. RAMPI determines the species selectivity of non-peptide CGRP receptor antagonists. J Biol Chem. 2002 Feb 14 [epub. pre štampe]; Solomon SG, White A.T, Martin PR. Temporal contrast sensitivity in the lateral geniculate nucleus of a New World monkey, the marmoset Callithrix jacchus. J Physiol. 1999 Jun 15; 517 (Pt 3): 907-17; za sve navedene radove ovde su date reference.
Razlike u odnosu na druge modele migrene.Ovaj pronalazak predstavlja novi model migrene i značajno se razlikuje od drugih modela migrene. Neke od posebnih karakteristika postupka prema predstavljenom pronalasku obuhvataju: (i) jedini model migrene sa preživljavanjem kod svih vrsta; (ii) jedini model za prikaz akutnog (post-tretmanskog) dejstva antagonista CGRP na aktivno indukovana povećanja protoka krvi; (iii) jedini dokaz direktne veze između facijalnog protoka krvi i dilatacije intrakranijalne arterije koja je izvedena kod istih životinja; (iv) jedini model za upotrebu ne-invaznivnih hirurških tehnika i ne zahteva postavljanje katetera, intubaciju ili neuromuskularnu blokadu; (v) jedini model na primatima za upotrebu egzogenog CGRP kao stimulusa i ilustruje pretretmansku blokadu preko antagonizma CGRP i post-tretmansko poništavanje preko antagonizma CGRP; (vi) jedini model migrene za upotrebu anestezije preko primene izofurana kod životinja sa spontanim disanjem. Modeli koji su opisani u sledećim radovima ne poseduju značajne karakteristike postupka predstavljenog pronalaska, Williamson et al., Sumatriptan inhibits neurogenic vasodilation of dural blood vessels in the anaesthetized rat-intravital microscope studies. Cephalalgia. 1997 Jun; 17 (4):; Williamson DJ, Hargreaves RJ, Hill RG, Shepheard SL. Intravital microscope studies on the effects of neurokinin agonists and calcitonin gene-related peptide on dural vessel diameter in the anaesthetized rat. Cephalalgia. 1997 Jun; 17 (4): 518-24; Escott KJ et al., Trigeminal ganglion stimulation increases facial skin blood flow in the rat: a major role for calcitonin gene-related peptide. Brain Res. 1995 Jan 9; 669 : 93-9; Chu DQ et al., The calcitonin gene-related peptide (CGRP) antagonist CGRP (8-37) blocks vasodilatation in inflamed rat skin: involvement of adrenomedullin in addition to CGRP. Neurosci Lett. 2001 Sep 14; 310 (2-3): 169-72; Escott KJ, Brain SD. Effect of a calcitonin gene-related peptide antagonist on skin vasodilatation and oedema induced by stimulation of the rat saphenous nerve. Br J Pharmacol. 1993 Oct; (2): 772-6; Hali JM, Siney L, Lippton H, Hyman A, Kang-Chang J, Brain SD. Interaction of human adrenomedullin 13-52 with calcitonin gene-related peptide receptors in the microvasculature of the rat and hamster. Br J Pharmacol. 1995 Feb; (3): 592-7; Hali JM, Brain SD. Interaction of amylin with calcitonin gene-related peptide receptors in the microvasculature of the hamster cheek pouch in vivo. Br J Pharmacol. 1999 Jan; 126 : 280-4; and Doods H, Hallermaver G, Wu D, Entzeroth M, Rudolf K, Engel W, W. Pharmacological profile of BIBN4096BS, the first selective small molecule CGRP-receptor antagonist. Br J Pharmacol. 2000 Feb; 129 (3): 420-3.
U sledećoj tabeli, rezultati su označeni na sledeći način: W < 25%; 25% < X < 50%; 50% < Y < 75%; Z > 75%.
Pogledati Sliku 5. Dejstvo antagonista CGRP na krvni pritisak ne-humanog primata.

Claims (6)

1. Jedinjenje koje je izabrano iz grupe koju čine Metilestar (±)-3-(3-cijano-1 H-indol-5-il)-2- {[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline; [2-[l,4']Bipiperidinil-l'-il-l-(3-cijano-lH-indol-5-il-metil)-2-okso-etil]-amid (±)-4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonske kiseline; [2-[l,4']Bipiperidinil-l'-il-l-(3-cijano-7-metil-lH-indol-5-il-metil)-2-okso-etil]-amid(±)-4-(2-okso-l ,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l -karbonske kiseline; Metilestar (±)-3-(7-izopropil-1 H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil]-amino} -propionske kiseline; [2-[l,4<]>Bi<p>i<p>eridinil-l'-il-l-(7-izopropil-lH-indazol-5-il-metil)-2-okso-etil]-amid(±)-4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; [2-[l,4']Bipiperidinil-r-il-l-(7-etil-lH-indazol-5-il-metil)-2-okso-etil]-amid (±)-4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; [2-[ 1,4']Bipiperidinil-1 '-il-1 -(7-metil-1 H-indazol-5-il-metil)-2-okso-etil]-amid (±)-4-(2,2-diokso-1,4-dihidro-2H-2A.6-benzo[ 1,2,6]tiadiazin-3-il)-piperidin-1 -karbonske kiseline; [2-[l,4']Bipiperidinil-l'-il-l-(7-etil-3-metil-lH-indazol-5-il-metil)-2-okso-etil]-amid(±)-4-(2,2-diokso-l,4-dihidro-2H-2>i6-benzo[l,2,6]tiadiazin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; Metilestar (±)-2-[4-(6-cijano-2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino]-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-propionske kiseline; {2-[l,4']Bipiperidinil-r-il-l-(7-metil-lH-indazol-5-ilmetil)-2-okso-etil}-amid (±)-4-(6-cijano-2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonske kiseline; {2-[l,4]Bipiperidinil-l'-il-l-(7-metil-lH-indazol-5-ilmetil)-2-okso-etil}-amid(±)-4-(2-okso-l,2,4,5-tetrahidro-benzo[d][l,3]diazepin-3-il-l-karbonske kiseline; {2-[ 1,4']Bipiperidinil-1 '-il-1 -(7-metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-2-okso-etil}-amid (±)-4-(6-hidroksi-2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; {2-[l,4']Bipiperidinil-l'-il-l-(7-metil-lH-indazol-5-ilmetil)-2-okso-etil}-amid(±)-4-(8-metoksi-2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonske kiseline; (2-[ 1,4']Bipiperidinil-1 '-il-1 -(7-metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-2-okso-etil}-amid (±)-4-(8-hloro-2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; (±)-iY-(3-(7-Etil-3-metil-1 H-indazol-5-il)-1 -okso-1 -(4-(piperidin-1 -il)piperidin-1 -il)propan-2-il)-2',3'-dihidro-2'-oksospiro-(piperidin-4,4'-hinazolin)-l-karboksamid; (±)-/V-(3-(7-Etil-3-metil-1 H-indazol-5-il)- 1-okso-1 -(4-(piperidin-1 -il)piperidin-1 -il)propan-2-il)-2,4-dihidro-2'-oksospiro-(piperidin-4,4'-1 H-benzo [d] [1,3] oksazin)-1 -karboksamid; (±)-AL(3-(7-Etil-1 H-indazol-5-il)-1 -(6,7-dihidro-1 H-pirazolo[4,3 -c]piridin-5(4H)-il)-1 - oksopropan-2-il)-4-(l,2-dihidro-2-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-l-karboksamid; (±)-V-(3-(7-Etil-lH-indazol-5-il)-l-(6,7-dihidro-7,7-dimetil-lH-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)-1 -oksopropan-2-il)-4-( 1,2-dihidro-2-oksohinazolin-3 (4H)-il)piperidin-1 -karboksamid; (±)-Metil 2-(4-(8-fluoro-1,2-dihidro-2-oksohinazolin-3(411)-il)piperidin-1 -karboksamido)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)propanoat; (±)-4-(8-Fluoro-l,2-dihidro-2-oksohinazolin-3(4H)-il)-V-(3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-l-okso-1 -(4-(piperidin-1 -il)piperidin-1 -il)propan-2-il)piperidin-1 -karboksamid; (±)-4-(8 -Fluoro-1,2-dihidro-2-oksohinazolin-3 (4H)-il)-N-(3 -(7-metil-1 H-indazol-5 -il)-1 -okso-1 -(4-fenilpiperazin-1 -il)propan-2-il)piperidin-1 -karboksamid; (±)-4-(8 -Fluoro-1,2-dihidro-2-oksohinazolin-3 (4H)-il)-7V-( 1 -(4-(4-fluorofenil)piperazin-1 -il)-3 -(7-metil-1 H-indazol-5 -il)-1 -oksopropan-2-il)piperidin-1 -karboksamid; (±)-4-(8-Fluoro-l,2-dihidro-2-oksohinazolin-3(4H)-il)-7V-(l-(4-(2-fluorofenil)piperazin-l-il)-3-(7-metil-l H-indazol-5-il)-1 -oksopropan-2-il)piperidin-1 -karboksamid; (±)-4-(8-Fluoro-1,2-dihidro-2-oksohinazolin-3 (4H)-il)-A"-(3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-1 -okso-1 -(4-o-tolilpiperazin-1 -il)propan-2-il)piperidin-1 -karboksamid; (±)-Metil 2-(4-(8-fluoro-1,2-dihidro-2-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-1 -karboksamido)-3-(7-etil-3-metil-lH-indazol-5-il)propanoat;( ±)- N-( 3 -(7-Etil-3 -metil-1 H-indazol-5-il)-1 -okso-1 -(4-(piperidin-1 -il)piperidin-1 -il)propan-2-il)-4-(8-fluoro-l,2-dihidro-2-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-l-karboksamid;( R)- N-(( R)- 3 -(2-Okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-1 -okso-1 -(4-(piperidin-1 -il)piperidin-1 -il)propan-2-il)-4-(8-fluoro-l,2-dihidro-2-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-l-karboksamid; (±)-A^-(3-(7-Metil-lH-indazol-5-il)-l-okso-l-(4-(piperidin-l-il)piperidin-l-il)propan-2-il> fluoro-2',3'-dihidro-2'-oksospiro-(piperidin-4,4'-hinazolin)-l-karboksamid; (±)-4-(8-Fluoro-l,2-dihidro-2,4-dioksohinaz.olin-3(4H)-il)-A^-(3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-l-okso-1 -(4-(piperidin-1 -il)piperidin-1 -il)propan-2-il)piperidin-1 -karboksamid;N-(( R)- 3 -(2-(trifluorometil)-1 /f-benzo [<i]imidazol-5-il)-1 -okso-1 -(4-(piperidin-1 -il)piperidin-l-il)propan-2-il)-4-(l,2-dihidro-2-oksohinazolin-3(4//)-il)piperidin-l-karboksamid; A^-((7?)-l-(dimetilkarbamoil)-2-(2-(trifluorometil)-l//-benzo[d]imidazol-5-il)etil)-4-(l,2 dihidro-2-oksohinazolin-3(4//)-il)piperidin-l-karboksamid; C/?)-metil 2-(4-(l,2-dihidro-2-oksohinazolin-3(4//)-il)piperidin-l-karboksamido)-3-(2,3-dihidro-2-okso-l//-benzo[i/]imidazol-6-il)propanoat;N-(( R)- 3 -(2,3 -dihidro-2-okso-1#-benzo[ćf|imidazol-6-il)-1 -okso-1 -(4-piperidin-1 -il)piperidin-1 -il)propan-2-il)-4-(l ,2-dihidro-2-oksohinazolin-3(4//)-il)piperidin-l -karboksamid; A^-((i?)-l-(dimetilkarbamoil)-2-(2,3-dihidro-2-okso-l//-benzoMimidazol-6-il)etil)-4-(l,2-dihidro-2-oksohinazolin-3 (4//)-il)piperidin-1 -karboksamid; A^(i?)-3-(2,3-dihidro-2-okso-l#-benzo[<^ l-il)propan-2-il)-4-(2',3'-dihidro-2'-oksospiro(piperidin-4,4'-(l//)-hinazolin)karboksamid; 4-(l,2-dihidro-2,4-dioksohinazolin-3(4/7)-il)-Ar-((i?)-3-(7-metil-l//-berizo[^[l,2,3]triazol-5-il)-1 -okso-1 -(4-(piperidin-1 -il)piperidin-1 -il)propan-2-il)piperidin-1 -karboksamid; [2-(4-cikloheksil-piperazin-l-il)-2-okso-l-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-etil]-amid (i?)-4-(2-Okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; [2-(4-izopropil-piperazin-l-il)-2-okso-l-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-etil]-amid (7?)-4-(2-okso-l ,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline;( R)- N-(( R)- 3 -(2-Okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-1 -okso-1 -(4-(piperidin-1 -il)piperidin-1 -il)propan-2-il)-2,4-dihidro-2'-oksospiro-(piperidin-4,4'-111-benzo [d] [ 1,3]oksazin)-1 - karboksamid;( R)- N-(( R)- 3 -(2-Okso-2,3 -dihidro-benzooksazol-6-il)-1 -okso-1 -(4-(cikloheks-l -il)piperazin-1 -il)propan-2-il)-2,4-dihidro-2'-oksospiro-(piperidin-4,4'-1 H-benzo[d] [ 1,3]oksazin)-1 - karboksamid; (i?)-Ar-((i?)-3-(2-Okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-l-okso-l-(4-(prop-2-il)piperazin-l-il)propan-2-il)-2,4-dihidro-2'-oksospiro-(piperidin-4,4'-1 H-benzo [d] [ 1,3]oksazin)-1 - karboksamid; (7?)-A/-((i?)-3-(2-Okso-2,3 -dihidro-benzooksazol-6-il)-1 -okso-1 -(4-(piperidin-1 -il)piperidin-1 - il)propan-2-il)-2,4-dihidro-2'-oksospiro-(piperidin-4,4'-l H-hinazolin)-1 -karboksamid: (i?)-Ar-((i?)-3-(2-Okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-l-okso-l-(4-(cikloheks-l-il)piperazin-l-il)propan-2-il)-2,4-dihidro-2'-oksospiro-(piperidin-4,4'-l H-hinazolin)-1-karboksamid; (i?)-Ar-((i?)-3-(2-Okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-l-okso-l-(4-(prop-2-il)piperazin-l-il)propan-2-il)-2,4-dihidro-2'-oksospiro-(piperidin-4,4'-l H-hinazolin)-1-karboksamid; [2-[ 1,4']Bipiperidinil-1 '-il-1 -(4-hloro-2-okso-2,3 -dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-okso-etil]-amid (i?)-4-(2-okso-l ,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; [2-[l,4']Bipiperidinil-r-il-,l-(5-hloro-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-okso-etil]-amid (i?)-4-(2-okso-l ,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l -karbonske kiseline; [2-[ 1,4']Bipiperidinil-1 '-il-1 -(4-bromo-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil )-2-okso-etil]-amid (i?)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonske kiseline; [2-[ 1,4']Bipiperidinil-1 '-il-1 -(5-bromo-2-okso-2,3 -dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-okso-etil]-amid (i?)-4-(2-okso-l ,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonske kiseline; [2-[l,4']Bipiperidinil-r-il-l-(4-jodo-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-okso-etil]-amid (J/?)-4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline;( ±)- N-( 1 -Benzil-2-hidroksi-etil)-2-(7-metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-4-okso-4- [ 1 ',2'-dihidro-2'-oksospiro-[4H-3',l-benzoksazin-4,4'-piperidinil]-butiramid; (±)-iV-(l-Benzil-2-hidroksi-etil)-2-(7-metil-l H-indazol-5-ilmetil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-il]-butiramid; N'- {2-(7-metil-1 H-indazol-5 -ilmetil)-4-okso-4- [4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-l-il]-butiril}-hidrazid (±)-fenil-sirćetne kiseline; (±)-l-[l,4']Bipiperidinil-r-il-4-[4-(8-fluoro-2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-2-(7-metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-butan-1,4-dion; (±). 1. [ 1,4'] Bipiperidinil-1' -il-2-(7-metil-1 H-indazol-5 -ilmetil)-4- [2',3 '-dihidro-2'-oksospiro-(piperidin-4,4'-hinazolin]-butan-1,4-dion; (±)-l-(4-cikloheksil-piperazin-l-il)-2-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-butan-1,4-dion; (±)-1 - [ 1,4' ] Bipiperidinil-1' -il-2-(2-okso-2,3 -dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-4- [4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -il] -butan-1,4-dion; (±)-l-[l,4']Bipiperidinil-r-il-2-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-4-[2',3'-dihidro-2'-oksospiro-(piperidin-4,4'-hinazolin)]-butan-1,4-dion; (±)-l-(4-Cikloheksil-piperazin-l-il)-2-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-4-[2',3'-dihidro-2'-oksospiro-(piperidin-4,4'-hinazolin)]-butan-l,4-dion; [2-(4-cikloheksil-piperazin-1 -il)-1 -(7-metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid (±)-4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; [2-[4-(4-Fluoro-fenil)-piperazin-l-il]-l-(7-metil-lH-indazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid (±)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonske kiseline; terc-Butilestar (±)-3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-aminoj -propionske kiseline; 1 -Metil cikloheksilestar (±)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil] -amino} -propionske kiseline; l-aza-Biciklo[2.2.2]okt-3-il estar (±)-3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline; Piperidin-4-il estar (±)0-(7-metil-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline; ferc-Butilestar (±)-4-(3-(7-metil-lH-m^ il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propioniloksi)-piperidin-l-karbonske kiseline; 3,4,5,6-Tetrahidro-2H-[ 1,4']bipiridinil-4-il estar (±)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil]-amino}-propionske kiseline; 1 -dimetilamino-1 -metil-etil estar (±)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline; 1,1 -Dimetil-2-fenil-etil estar (±)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-2- {[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil]-amino} -propionske kiseline; 1,1 -Dimetil-3-fenil-propil estar (±)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline; Etilestar (±)-3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil]-amino}-propionske kiseline; (±)-l-(7-Metil-lH-indazol-5-ilmetil)-2-[l-piridin-4-il-metil]-2-oksoetil]-2',3'-dihidro-2'-oksospiro-[piperidin-4,4'-(lH)-hinazolin]-l-karboksamid; (±)-l-(7-Metil-lH-indazol-5-ilmetil)-2-[l-piridin-4-il-piperazinil]-2-oksoetil]-2',3'-dihidro-2'-oksospiro-[piperidin-4,4'-(lH)-hinazolin]-l-karboksamid; (±)-l -(7-Metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-2-[(2-dimetilamino-etil-etilkarbamoil)-2-oksoetil]-2',3'-dihidro-2'-oksospiro-[piperidin-4,4'-(lH)-hinazolin]-l-karboksamid; (±)-1 -(7-Metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-2-[ 1 -piridin-4-il-piperazinil] -2-oksoetil] -1 \2'-dihidro-2'-oksospiro-[4H-3',l-benzoksazin-4,4'-piperidin]-l-karboksamid; ( ±)-\-(7-Metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-2-[ 1 -piridin-2-il-piperazinil]-2-oksoetil]-1' ,2'-dihidro-2'-oksospiro- [4H-3', 1 -benzoksazin-4,4'-piperidin] -1 -karboksamid; [2-[l,4']Bipiperidinil-l'-il-l-(7-metil-lH-indazol-5-ilmeti])-2-okso-etilJamid (^)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l d-karbonske kiseline; i (i?)-l-(7-Metil-lH-indazol-5-ilmetil)-2-[l,4-bipiperidin]-l-il-2-oksoetil]-2',3'-dihidro-2'-oksospiro-[piperidin-4,4'-(lH)-hinazolin]-l-karboksamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
2. Jedinjenje koje je izabrano iz grupe koju čine [2-[l,4']Bipiperidinil-r-il-l-(7-bromo-lH-indazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]amid 4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; [2-Okso-1 -(2-okso-2,3 -dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-(4-piridin-4-il-piperazin-1 -il)-etil]amid 4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; [2-Okso-l-(2-okso-23-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-piperidin-141-etil]amid 4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; [2-(4-Metil-piperazin-l-il)-2-okso-l-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-etil]amid 4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; [2- [1,4']Bipiperidinil-1' -il-1 -(4-metil-2-okso-2,3 -dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-okso-etiljamid 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonske kiseline; [l-(4-Metil-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-okso-2-piperidin-l-il-etil]amid 4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; [l-(4-Hloro-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-okso-2-piperidin-l-il-etil]amid 4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; [l-Dimetilkarbamoil-2-(4-metil-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-etil]amid 4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; [2-(4-Hloro-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-l-dimetilkarbamoil-etil]amid 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l -karbonske kiseline; [l-(4-Metil-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-okso-2-(4-piridin-4-il-piperazin-l-il)-etil]amid 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonske kiseline; [ 1 -(4-Hloro-2-okso-2,3 -dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-okso-2-(4-piridin-4-il-piperazin-1 - il)-etil]amid 4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; [2- [ 1,4']BipiperidinIl-1 '-il-1 -(4-etil-2-okso-2,3 -dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-okso-etil] - amid 4-(2-okso-l ,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; [2-[ 1,4']Bipiperidinil-1 '-il-1 -(7-metil-2-okso-2.3 -dihidro-1 H-benzoimidazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-l ,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l -karbonske kiseline; [2-[l,4']Bipiperidinil-r-il-l-(7-hloro-2-okso-23-dihidro-lH-benzoimidazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; [2-[l,4']Bipiperidinil-l'-il-l-(7-etil-2-okso-2,3-dihidro-lH-benzoimidazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; [2-[l,4']Bipiperidinil-r-il-l-(3-metil-2-okso-23-dihidro-lH-benzoimidazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; [2-[l,4']Bipiperidinil-l'-il-l-(3,7-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-lH-benzoimidazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonske kiseline; [2-[l,4']Bipiperidinil-r-il-l-(7-hloro-3-metil-2-okso-23-dihidro-lH-benzoimidazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; [2-[l ,4'] Bipiperidinil-1 '-il-1 -(7-etil-3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1 H-benzoimidazol-5-ilmetil)-2- okso-etil]-amid 4-(2-okso-l ,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonske kiseline; Izopropilestar 3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-2- {[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil]-amino}-propionske kiseline; Izopropilestar 3-(7-hloro-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline; Izopropilestar 3 -(7-ctil-1 H-indazol-5 -il)-2- {[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -karbonil]-amino}-propionske kiseline; terc-Butilestar 3-(7-hloro-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil]-amino}-propionske kiseline; terc-Butilestar 3-(7-etil-l H-indazol-5-il)-2- {[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline; Cikloheksilestar 3-(7-hloro-1 H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil]-amino} -propionske kiseline; Cikloheksilestar 3-(7-etil-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil]-amino}-propionske kiseline; 1 -Metil-piperidin-4-il estar 3-(7-hloro-1 H-indazol-5-il)-2- {[4-(2-okso -1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline; 1 -Metil-piperidin-4-il estar 3 -(7-etil-1 H-indazol-5 -il)-2- {[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil]-amino}-propionske kiseline; 1-Metil-cikloheksil estar 3-(7-hloro-l H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil]-amino} -propionske kiseline; 1 -Metil-cikloheksil estar 3-(7-etil-1 H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline; 4-Fenil-cikloheksil estar 3-(7-hloro-1 H-indazol-5-il)-2- {[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3- il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline; i 4- Fenil-cikloheksil estar 3-(7-etil-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
3. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje izabrano iz grupe koju čine Metilestar (±)-3-(3-cijano-lH-indol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline; [2-[l,4']Bipiperidinil-r-il-l-(3-cijano4H-indol-5-il-metil)-2-okso-etil]-amid (±)-4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; [2-[l,4']Bipiperidinil-r-il-l-(3-cijano-7-metil-lH-indol-5-il-metil)-2-okso-etil]-amid (±)-4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; Metilestar (±)-3-(7-izopropil-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil]-amino}-propionske kiseline; [2-[l,4']Bipiperidinil-r-il-l-(7-izopropil-lH-indazol-5-il-metil)-2-okso-etil]-amid (±)-4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l -karbonske kiseline; [2-[l,4']Bipiperidinil-l'-il-l-(7-etil-1 H-indazol-5-il-metil)-2-okso-etil]-amid (±)-4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; [2-[l,4']Bipiperidinil-l'-il-l-(7-metil-lH-indazol-5-il-metil)-2-okso-etil]-amid(±)-4-(2,2-diokso-1,4-dihidro-2H-2X6-benzo[ 1,2.6]tiadiazin-3-il)-piperidin-1 -karbonske kiseline; [2-[ 1,4']Bipiperidinil-1'-il-1 -(7-etil-3-metil-1 H-indazol-5-il-metil)-2-okso-etil]-amid (±)-4-(2,2-diokso-l,4-dihidro-2H-2A,<6->benzo[l,2,6]tiadiazin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; Metilestar (±)-2- [4-(6-cij ano-2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -karbonil]-amino]-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-propionske kiseline; (2-[ 1,4']Bipiperidinil-1 '-il-1 -(7-metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-2-okso-etil}-amid (±)-4-(6-cijano-2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; {2-[l,4']Bipiperidinil-l'-il-l-(7-metil-lH-indazol-5-ilmetil)-2-okso-etil}-amid(±)-4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d][l,3]diazepin-3-il-l-karbonske kiseline; {2-[ 1,4']Bipiperidinil-1'-il-1 -(7-metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-2-okso-etil}-amid (±)-4-(6-hidroksi-2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; {2-[ 1,4']Bipiperidinil-1'-il-1 -(7-metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-2-okso-etil}-amid (±)-4-(8-metoksi-2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -karbonske kiseline; {2-[l,4']Bipiperidinil-l'-il-l-(7-metil-lH-indazol-5-ilmetil)-2-okso-etil}-amid(±)-4-(8-hloro-2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; (±)-A</->(3-(7-Etil-3-metil-lH-indazol-5-il)-l-okso-l-(4-(piperidin-l-il)piperidin-l-il)propan-2-il)-2',3'-dihidro-2'-oksospiro-(piperidin-4,4'-hinazolin)-l-karboksamid; (±)-./V-(3-(7-Etil-3 -metil-1 H-indazol-5-il)-1 -okso-1 -(4-(piperidin-1 -il)piperidin-1 -il)propan-2-il)-2,4-dihidro-2'-oksospiro-(piperidin-4,4'-lH-benzo[d][l,3]oksazin)-l-karboksamid; (±)-A<7->(3-(7-Etil-lH-indazol-5-il)-l-(6J-dihidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)-l-oksopropan-2-il)-4-(l,2-dihidro-2-oksohinazolin-3(4H)-il)piperi din-1-karboksamid; (±)-V-(3-(7-Etil-lH-indazol-5-il)-l-(6J-dihidro-7J-dimetil-lH-pirazolo[4J-c]piridin-5(4H)-il)-1 -oksopropan-2-il)-4-( 1,2-dihidro-2-oksohinazolin-3 (4H)-il)piperidin-1 -karboksamid; (±)-Metil 2-(4-(8-fluoro-l,2-dihidro-2-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-l-karboksamido)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)propanoat; (±)-4-(8-Fluoro-l,2-diWdro-2-oksohinazolin-3(4H)-il)-JV-(3-(7-m^ 1-(4-(piperidin-1-il)piperidin-1-il)propan-2-il)piperi din-1-karboksamid; (±)-4-(8-Fluoro-1,2-dihidro-2-oksohinazolin-3 (4H)-il)-iV-(3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-1 -okso-1 -(4-fenilpiperazin-l -il)propan-2-il)piperidin-1 -karboksamid; (±)-4-(8 -Fluoro-1,2-dihidro-2-oksohinazolin-3 (4H)-il)-7V~-( 1 -(4-(4-fluorofenil)piperazin-1 -il)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-1 -oksopropan-2-il)piperidin-1 -karboksamid; (±)-4-(8 -Fluoro-1,2-dihidro-2-oksohinazolin-3 (4H)-il)-iV-( 1 -(4-(2-fluorofenil)piperazin-1 -il>-3 -(7-metil-1 H-indazol-5 -il)-1 -oksopropan-2-il)piperidin-1 -karboksamid; (±)-4-(8 -Fluoro-1,2-dihidro-2-oksohinazolin-3 (4H)-il)-Ar-(3 -(7-metil-1 H-indazol-5 -il)-1 -okso-1 -(4-o-tolilpiperazin-1 -il)propan-2-il)piperidin-1 -karboksamid; (±)-Metil 2-(4-(8-fluoro-l,2-dihidro-2-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-l-karboksamido)-3-(7-etil-3-metil-lH-indazol-5-il)propanoat; ( ±)- N-( 3 -(7-Etil-3 -metil-1H-indazol-5 -il)-1 -okso-1 -(4-(piperidin-1 -il)piperidin-1 -il)propan-2-il)-4-(8-fluoro-l,2-dihidro-2-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-l-karboksamid;( R)- N-(( R)- 3 -(2-okso-2.3 -dihidro-benzooksazol-6-il)-1 -okso-1 -(4-(piperidin-1 -il)piperidin-1 -il)propan-2-il)-4-(8-fluoro-l,2-dihidro-2-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-l-karboksamid;( ±)- N-( 3-(7-Metil-1 H-indazol-5-il)-1 -okso-1 -(4-(piperidin-1 -il)piperidin-1 -il)propan-2-il)-8'-fluoro-2',3'-dihidro-2'-oksospiro-(piperidin-4,4'-hinazolin)-l-karboksamid; (±)-4-(8-Fluoro-l,2-dihidro-2,4-dioksohinazolin-3(4H)-il)-V-(3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-l-okso-1 -(4-(piperidin-1 -il)piperidin-1 -il)propan-2-il)piperidin-1 -karboksamid;N-(( R)- 3 -(2-(trifluorometil)-1 //-benzo \ d\ imidazol-5-il)-1 -okso-1 -(4-(piperidin-1 -il)piperidin-l-il)propan-2-il)-4-(l,2-dihidro-2-oksohinazolin-3(4//)-il)piperidin-l-karboksamid; A^-((i?)-l-(dimetilkarbamoil)-2-(2-(trifluorometil)-l//-benzo[d]imidazol-5-il)etil)-4-(l,2-dihidro-2-oksohinazolin-3(4//)-il)piperidin-1 -karboksamid; (i?)-metil 2-(4-(l,2-dihidro-2-oksohinazolin-3(4//)-il)piperidin-l-karboksamido)-3-(2,3-dihidro-2-okso-l//-benzo[</]imidazol-6-il)propanoat; N-((7?)-3 -(2,3-dihidro-2-okso-1 //-benzo [c/Jimidazol-6-il)-1 -okso-1 -(4-piperidin-1 -il)piperidin-1 -il)propan-2-il)-4-( 1,2-dihidro-2-oksohinazolin-3(4//)-il)piperidin-1 -karboksamid; A<f->((7?)-l-(dimetilkarbamoir)-2-(23-dihidro-2-okso-l//-benzo[^imidazol-6-il)etil)-4-(F2 dihidro-2-oksohinazolin-3(4//)-il)piperidin-l-karboksamid; A^-((i?)-3-(23-dihidro-2-okso-l//-benzo[d]imidazol-6-il)-l-okso-l-(4-piperidin-l-il)piperidin-l-il)propan-2-il)-4-(2\3,-dihidro-2'-oksospiro(piperidin-4,4'-(l//)-hinazolin)karboksamid; 4-(l,2-Dihidro-2,4-dioksohinazolin-3(4/^ il)-1 -okso-1 -(4-(piperidin-1 -il)piperidin-1 -il)propan-2-il)piperidin-1 -karboksamid; [2-(4-Cikloheksil-piperazin-1 -il)-2-okso-1 -(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-etil] - amid (i?)-4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; [2-(4-Izopropil-piperazin-l-il)-2-okso-l-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-etil]-amid (i?)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonske kiseline;( R)- N-(( R)- 3 -(2-Okso-2,3 -dihidro-benzooksazol-6-il)-1 -okso-1 -(4-(piperidin-1 -il)piperidin-1 -il)propan-2-il)-2,4-dihidro-2'-oksospiro-(piperidin-4,4'-1 H-benzo [d] [l,3]oksazin)-1 - karboksamid;( R)- N-(( R)- 3 -(2-Okso-2,3 -dihidro-benzooksazol-6-il)-1 -okso-1 -(4-(cikloheks-1 -il)piperazin-1 -il)propan-2-il)-2,4-dihidro-2'-oksospiro-(piperidin-4,4'-lH-benzo[d][l,3]oksazin)-l-karboksamid; (/?)-A<r->((7?)-3-(2-Okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-l-okso-l-(4-(prop-2-il)piperazin-l-il)propan-2-il)-2,4-dihidro-2'-oksospiro-(piperidin-4,4'-1 H-benzo [d] [1,3] oksazin)-1 - karboksamid;( R)- N-(( R)- 3 -(2-Okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-1 -okso-1 -(4-(piperidin-1 -il)piperidin-1 -il)propan-2-il)-2,4-dihidro-2'-oksospiro-(piperidin-4,4'-1 H-hinazolin)-1 -karboksamid;( R)- N-(( R)- 3 -(2-Okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-1 -okso-1 -(4-(cikloheks-1 -il)piperazin-1 -il)propan-2-il)-2,4-dihidro-2'-oksospiro-(piperidin-4,4'-l H-hinazolin)-1-karboksamid;( R)- N-(( R)- 3 -(2-Okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-1 -okso-1 -(4-(prop-2-il)piperazin-1 -il)propan-2-il)-2,4-dihidro-2'-oksospiro-(piperidin-4,4'-l H-hinazolin)-1-karboksamid; [2-[l,4']Bipiperidinil-r-il-l-(4-hloro-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-okso-etil]-amid (7?)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l -karbonske kiseline; [2-[l,4']Bipiperidinil-l'-il-l-(5-hloro-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-okso-etil]-amid (i?)-4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; [2-[l,4']Bipiperidinil-l'-il-l-(4-bromo-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-okso-etil]-amid (i?)-4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; [2-[l,4']Bipiperidinil-l'-il-l-(5-bromo-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-okso-ctil]-amid (7?)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonske kiseline; [2-[l,4']Bipiperidinil-r-il-l-(4-jodo-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-okso-etil]-amid (7?)-4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; (±)-iV-(l-Benzil-2-hidroksi-etil)-2-(7-metil-lH-indazol-5-ilmetil)-4-okso-4-[r,2'-dihidro-2'-oksospiro-[4H-3',l-benzoksazin-4.4'-piperidinil]-butiramid; (±)_AL(i-Berrzil-2-hidro^ dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -ilj -butiramid; N'-{2-(7-Metil-lH-indazol-5-ilmetil)-4-okso-444-(2-okso4,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-il]-butiril}-hidrazid (±)-fenil-sirćetne kiseline; (±)-l-[l,4nBipiperidinil-l'-il-4-[4-(8-fm^ 1 -il]-2-(7-metil-l H-indazol-5-ilmetil)-butan-l ,4-dion; (±)-l-[l,4']Bipiperidinil-r-il-2-(7-metil-lH-indazol-5-ilmetil)-4-[2,,3'-dihidro-2'-oksospiro-(piperiđin-4,4'-hinazolin]-butan- 1,4-dion; (±)-l-(4-Cikloheksil-piperazin-l-il)-2-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l -il]-butan-l ,4-dion; (±)-1 - [ 1,4'] Bipiperidinil-1' -il-2-(2-okso-2,3 -dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -il] -butan-1,4-dion; (±)-1 - [ 1,4'] Bipiperidinil-1' -il-2-(2-okso-2,3 -dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-4- [2',3 '-dihidro-2'-oksospiro-(piperidin-4,4'-hinazolin)]-butan-1,4-dion; (±)-1 -(4-Cikloheksil-piperazin-1 -il)-2-(2-okso-2,3 -dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-4- [2',3 '-dihidro-2'-oksospiro-(piperidin-4,4'-hinazolin)] -butan-1,4-dion; [2-(4-cikloheksil-piperazin-1 -il)-1 -(7-metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid (±)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l -karbonske kiseline; [2-[4-(4-Fluoro-fenil)-piperazin-l-il]-l-(7-metil-lH-indazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid (±)-4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; terc-Butilestar (±)-3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline; 1-Metil cikloheksil estar (±)-3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline; 1 -aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il estar (±)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-2- {[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline; Piperidin-4-il estar (±)-3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l -karbonil]-amino}-propionske kiseline; terc-Butilestar (±)-4-(3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil]-amino}-propioniloksi)-piperidin-1 -karbonske kiseline; 3,4,5,6-Tetrahidro-2H-[l,4']bipiridinil-4-il estar (±)-3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1.4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline; 1-dimetilamino-l-metil-etil estar (±)-3-(7-metil-l H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l .4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline; 1,1 -Dimetil-2-fenil.etil estar (±)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil]-amino} -propionske kiseline; 1,1 -dimetil-3-fenil-propil estar (±)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l ,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil]-amino} -propionske kiseline; Etilestar (±)-3 -(7-metil-1 H-indazol-5 -il)-2- {[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -karbonil]-amino} -propionske kiseline; (±)_ l -(7-Metil-1 H-indazol-5-ilmctil)-2-[ 1 -piridin-4-il-metil]-2-oksoetil]-2',3'-dihidro-2'-oksospiro- [piperidin-4,4'-( 1 H)-hinazolin] -1 -karboksamid; (±)-l-(7-Metil-lH-indazol-5-ilmetil)-2-[l-piridin-4-il-piperazinil]-2-oksoetil]-2',3'-dihidro-2'-oksospiro-[piperidin-4,4'-(lH)-hinazolin]-l-karboksamid; (±)-l-(7-Metil-lH-indazol-5-ilmetil)-2-[(2-dimetilamino-etil-etilkarbamoil)-2-oksoetil]-2',3'-dihidro-2'-oksospiro-[piperidin-4,4'-(lH)-hinazolin]-l-karboksamid; (±)-l-(7-Metil-lH-indazol-5-ilmetil)-2-[l-piridin-4-il-piperazinil]-2-oksoetil]-r,2'-dihidro-2'-oksospiro-[4H-3', 1 -benzoksazin-4,4'-piperidin]-1 -karboksamid; (±)-1 -(7-Metil-1 H-indazol-5 -ilmetil)-2- [ 1 -piridin-2-il-piperazinil] -2-oksoetil] -1' ,2'-dihidro-2'-oksospiro-[4H-3',l-benzoksazin-4,4'-piperidin]-l -karboksamid; [2-[l,4']Bipiperidinil-1 '-il-1 -(7-metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]amid (i?)-4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-ld-karbonske kiseline; i (^)-l-(7-Metil-lH-indazol-5-ilmetil)-2-[l,4-bipiperidin]-l-il-2-oksoetil]-2',3'-dihidro-2'-oksospiro-[piperidin-4,4'-(lH)-hinazolin]-l-karboksamid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat.
4. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje izabrano iz grupe koju čine [2-[ 1,4']Bipiperidinil-1'-il-1 -(7-bromo-1 H-indazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; [2-Okso-l-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-(4-piridin-4-il-piperazin-l-il)-etil]-amid 4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; [2-Okso-l-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-piperidin-l-il-etil]-amid 4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; [2-(4-Metil-piperazin-l-il)-2-okso-l-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-etil]-amid 4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; [2-[l,4']Bipiperidinil-r-il-l-(4-metil-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-E4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; [l-(4-Metil-2-okso-23-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-okso-2-pi<p>eridin-l-il-etil]-amid 4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; [l-(4-Hloro-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-okso-2-piperidin-l-il-etil]-amid 4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; [l-Dimetilkarbamoil-2-(4-metil-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-etil]-amid 4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; [2-(4-Hloro-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-l-dimetilkarbamoil-etil]-amid 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; [l-(4-Metil-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-okso-2-(4-piridin-4-il-piperazin-l-il)-etil]-amid 4-(2-okso-l ,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; [ 1 -(4-Hloro-2-okso-2,3 -dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-okso-2-(4-piridin-4-il-piperazin-1 - il)-etil]-amid 4-(2-okso-l ,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonske kiseline; [2-[l,4']Bipiperidinil-r-il-l-(4-etil-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonske kiseline; [2-[ 1,4' JBipiperidinil-1 '-il-1 -(7-metil-2-okso-2,3 -dihidro-1 H-benzoimidazol-5-ilmetil)-2-okso-etilj-amid 4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; [2-[l,4']Bipiperidinil-l'-il-l-(7-hloro-2-okso-2,3-dihidro-lH-benzoimidazol-5-ilmetil)-2-okso-etil] -amid 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -karbonske kiseline; [2-[l ,4']Bipiperidinil-1 '-il-1 -(7-etil-2-okso-2,3-dihidro-1 H-benzoimidazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; [2-[l,4']Bipiperidinil-r-il-l-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-lH-benzoimidazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonske kiseline; [2- [ 1,4' ] Bipiperidinil-1' -il-1 -(3,7-dimetil-2-okso-2,3 -dihidro-1 H-benzo imi dazol-5 -ilmetil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; [2- [ 1,4' JBipiperidinil-1' -il-1 -(7-hloro-3 -metil-2-okso-2,3 -dihidro-1 H-benzoimidazol-5 - ilmetil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; [2-[l,4']Bipiperidinil-l'-il-l-(7-etil-3-metil-2-okso-2,3-dihidro-lH-benzoimidazol-5-ilmetil)-2-okso-ctil]-amid 4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; Izopropilestar 3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline; Izopropilestar 3-(7-hloro-lH-indazol-5-il)-2-([4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil]-amino) -propionske kiseline; Izopropilestar 3-(7-etil-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-diWdro-2H-hinazolin-3-il)^ piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline; terc-Butilestar 3-(7-hloro-1 H-indazol-5-il)-2- {[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil]-amino} -propionske kiseline; terc-Butilestar 3-(7-etil-1 H-indazol-5-il)-2- {[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline; Cikloheksil estar 3-(7-hloro-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil]-amino}-propionske kiseline; Cikloheksil estar 3-(7-etil-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline; 1 -Metil-piperidin-4-il estar 3-(7-hloro-1 H-indazol-5-il)-2 -{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil]-amino}-propionske kiseline; l-Metil-piperidin-4-il estar 3-(7-etil-lH-indazo1-5-il)-2-{[4-(2-okso-l ,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil]-amino} -propionske kiseline; 1 -Metil-cikloheksil estar 3-(7-hloro-1 H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3- il)-piperidin-1 -karbonil]-amino} -propionske kiseline; 1 -Metil-cikloheksil estar 3-(7-etil-1 H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l -karbonil]-amino}-propionske kiseline; 4- Fenil-cikloheksil estar 3-(7-hloro-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3- il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline; i 4- Fenil-cikloheksil estar 3-(7-etil-1 H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat.
5. Primena jedinjenja koje je izabrano iz grupe koju čine Metilestar (±)-3-(3-cijano-lH-indol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline; [2-[l,4']Bipiperidinil-l'-il-l-(3-cijano-lH-indol-5-il-metil)-2-okso-etil]-amid (±)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2II-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; [2-[l,4']Bipiperidinil-r-il-l-(3-cijano-7-metil-lH-indol-5-il-metil)-2-okso-etil]-amid (±)-4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; Metilestar (±)-3-(7-izopropil-1 H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline; [2-[ 1,4']Bipiperidinil-1'-il-1 -(7-izopropil-1 H-indazol-5-il-metil)-2-okso-etil]-amid (±)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l -karbonske kiseline; [2-[l,4']Bipiperidinil-l'-il-l-(7-etil-lH-indazol-5-il-metil)-2-okso-etil]-amid(±)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonske kiseline; [2-[l,4']Bipiperidinil-r-il-l-(7-metil-lH-indazol-5-il-metil)-2-okso-etil]-amid(±)-4-(2,2-diokso-l,4-dihidro-2H-2^6-benzo[l,2,6]tiadiazin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; [2-[ 1,4']Bipiperidinil-1;-il-1 -(7-etil-3-metil-1 H-indazol-5-il-metil)-2-okso-etil]-amid (±)-4-(2,2-diokso-l,4-dihidro-2H-2X,6-bcnzo[l,2,6]tiadiazin-3-il)-pipcridin-l-karbonske kiseline; Metilestar (±)-2-[4-(6-cijano-2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino]-3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-propionske kiseline; {2-[l,4']Bipiperidinil-l'-il-l-(7-metil-lH-indazol-5-il metil)-2-okso-etil}-amid (±)-4-(6-cijano-2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonske kiseline; (2-[l,4']Bipiperidinil-1 '-il-1 -(7-metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-2-okso-etil}-amid (±)-4-(2-okso-l,2,4,5-tetrahidro-benzo[d][l,3]diazepin-3-il-l-karbonske kiseline; {2-[l,4']Bipiperidinil-r-il-l-(7-metil-lH-indazol-5-ilmetil)-2-okso-ctil}-amid (±)-4-(6-hidroksi-2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonske kiseline; {2-[ 1,4']Bipiperidinil-1'-il-1 -(7-metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-2-okso-etil} -amid (±)-4-(8-metoksi-2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonske kiseline; {2-[l,4']Bipiperidinil-l'-il-l-(7-metil-lH-indazol-5-ilmetil)-2-okso-etil}-amid (±)-4-(8-hloro-2-okso-l ,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l -karbonske kiseline; (±)-iV-(3 -(7-Etil-3 -metil-1 H-indazol-5 -il)-1 -okso-1 -(4-(piperidin-1 -il)piperidin-1 -il)propan-2-il)-2',3'-dihidro-2'-oksospiro-(piperidin-4,4'-hinazolin)-l-karboksamid; (±)-A/-(3-(7-Etil-3 -metil-1 H-indazol-5-il)-1 -okso-1 -(4-(piperidin-1 -il)piperidin-1 -il)propan-2-il)-2,4-dihidro-2'-oksospiro-(piperidin-4,4'-lH-benzo[d][13]oksazin)-l -karboksamid; (±)-V-(3-(7-Etil-lH-indazol-5-il)-l-(6J-dihidro-lH-pirazolo[43-c]piridin-5(4H)-il)-l-oksopropan-2-il)-4-( 1,2-dihidro-2-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-1 -karboksamid; (±)-A/-(3-(7-Etil-1 H-indazol-5-il)-1 -(6,7-dihidro-7,7-dimetil-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)-l-oksopropan-2-il)-4-(l,2-dihidro-2-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-l-karboksamid; (±)-Metil 2-(4-(8-fluoro-l,2-dihidro-2-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-l-karboksamido)-3-(7-metil-lH-indazol-5-il)propanoat; (±)-4-(8-Fluoro-E2-dihidro-2-oksoliinazolin-3(4H)-il)-A^-(3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-l-okso-1 -(4-(piperidin-1 -il)piperidin-1 -il)propan-2-il)piperidin-1 -karboksamid; (±)-4-(8-Fluoro-l,2-dihidro-2-oksohinazolin-3(4H)-il)-Ar-(3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-l-okso-1 -(4-fenilpiperazin-1 -il)propan-2-il )piperidin-1 -karboksamid; (±)_4-(8-Fluoro-l,2-dihidro-2-oksohinazolin-3(4H)-il)-Ar-(l-(4-(4-fluorofeni 3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-l-oksopropan-2-il)piperidin-l -karboksamid; (±)-4-(8-Fluoro-l,2-dihidro-2-oksohinazolin-3^ 3- (7-metil-1 H-indazol-5-il)-1 -oksopropan-2-il)piperidin-1 -karboksamid; (±)-4-(8-Fluoro-1,2-dihidro-2-oksohinazolin-3 (4H)-il)-iV-(3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-1 -okso-1 -(4-o-tolilpiperazin-1 -il)propan-2-il)piperidin-1 -karboksamid; (±)-Metil 2-(4-(8-fluoro-l,2-dihidro-2-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-l-karboksamido)-3-(7-etil-3-metil-lH-indazol-5-il)propanoat;( ±)- N- 3 -(7-Etil-3 -metil-1 H-indazol-5-il)-1 -okso-1 -(4-(piperidin-1 -il)piperidin-1 -il)propan-2-il)-4-(8-fluoro-1,2-dihidro-2-oksohinazolin-3 (4H)-il)piperidin-1 -karboksamid;( R)- N-(( R)- 3 -(2-okso-2,3 -dihidro-benzooksazol-6-il)-1 -okso-1 -(4-(piperidin-1 -il)piperidin-1 -il)propan-2-il)-4-(8-fluoro-l,2-dihidro-2-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-l-karboksamid; (±)-jV-(3-(7-Metil-1 H-indazol-5-il)-1 -okso-1 -(4-(piperidin-l -il)piperidin-1 -il)propan-2-il)-8'-fluoro-2' ,3' -dihidro-2'-oksospiro-(piperidin-4,4'-hinazolin)-1 -karboksamid; (±)-4-(8-Fluoro-1,2-dihidro-2,4-dioksohinazolin-3 (411)-il)-Ar-(3 -(7-metil-1 H-indazol-5 -il)-1 - okso-1 -(4-(piperidin-1 -il)piperidin-1 -il )propan-2-il)piperidin-1 -karboksamid; Ar-((i?)-3-(2-(Trifluorometil)- lif-benzo[i/]imidazol-5-il)-1 -okso-1 -(4-(piperidin-1 -il)piperidin-1 -il)propan-2-il)-4-(l ,2-dihidro-2-oksohinazolin-3(4i/)-il)piperidin-l -karboksamid; A<f.>((i?).l-(Dimetilkarbamoil)-2-(2-(trifluorometil)-l//-benzo[d]imidazol-5-il)etil)-4-(l,2-dihidro-2-oksohinazolin-3 (4//)-il)piperidin-1 -karboksamid; (i?)-Metil 2-(4-(l,2-dihidro-2-oksohinazolin-3(4/7)-il)piperidin-l-karboksamido)-3-(2,3-dihidro-2-okso-l/7-benzo[c/]imidazol-6-il)propanoat;N-(( R)- 3-( 23 -Dihidro-2-okso-1 /f-benzo[</]imidazol-6-il)-1 -okso-1 -(4-piperidin-1 -il)piperidin-1 -il)propan-2-il)-4-( 1,2-dihidro-2-oksohinazolin-3(4//)-il)piperidin-1 - karboksamid; A<f->((i?)-l-(Dimetilkarbamoil)-2-(2,3-dihidro-2-okso-l//-benzo[ćf]imidazol-6-il)etil)-4-(l,2-dihidro-2-oksohinazolin-3(4//)-il)piperidin-1 -karboksamid;N-(( R)- 3 -(2,3-Dihidro-2-okso-1 H- benzo[ d] imidazol-6-il)-1 -okso-1 -(4-piperidin-1 - il)piperidin-1 -il)propan-2-il)-4-(2' ,3' -dihidro-2'-oksospiro(piperidin-4,4'-( 1 H)-hinazolin)karboksamid; 4- (l,2-Dimdro-2,4-dioksohin^^ il)-1 -okso-1 -(4-(piperidin-1 -il)piperidin-1 -il)propan-2-il)piperidin-1 -karboksamid; [2-(4-Cikloheksil-piperazin-1 -il)-2-okso-1 -(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-etil]-amid (i?)-4-(2-Okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; [2-(4-Izopropil-piperazin-141)-2-okso4-(2-okso-23-dihidro-benzooksazol-6-ilmctil)-etil]-amid(i?)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonskekiseline;( R)- N-(( R)- 3 -(2-Okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-1 -okso-1 -(4-(piperidin-1 -il)piperidin-1 -il)propan-2-il)-2,4-dihidro-2'-oksospiro-(piperidin-4,4'-1H-benzo [ d][ 1,3]oksazin)-1 - karboksamid;( R)- N-(( R)- 3 -(2-Okso-2,3 -dihidro-benzooksazol-6-il)-1 -okso-1 -(4-(cikloheks-1 -il)piperazin-1 -il)propan-2-il)-2,4-dihidro-2'-oksospiro-(piperidin-4,4'-1H-benzo [ d][ 1,3]oksazin)-1 - karboksamid;( R)- N-({ R)- 3 -(2-Okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-1 -okso-1 -(4-(prop-2-il)piperazin-1 -il)propan-2-il)-2,4-dihidro-2'-oksospiro-(piperidin-4,4'-1H-benzo [ d][ 1,3]oksazin)-1 - karboksamid; (7?)-Ar-((i?)-3-(2-Okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-l -okso-l-(4-(piperi din- l-il)piperidin-l-il)propan-2-il)-2,4-dihidro-2'-oksospiro-(piperidin-4,4'-lH-hinazolin)-l-karboksamid:( R)- N-(( R)- 3 -(2-Okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-1 -okso-1 -(4-(cikloheks-1 -il)piperazin-1 -il)propan-2-il)-2,4-dihidro-2'-oksospiro-(piperidin-4,4'-l H-hinazolin)-1-karboksamid:( R)- N-(( R)- 3 -(2-Okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-1 -okso-1 -(4-(prop-2-il)piperazin-1 -il)propan-2-il)-2,4-dihidro-2'-oksospiro-(piperidin-4,4'-l H-hinazolin)-1-karboksamid; [2-[l,4']Bipiperidinil-l'-il-l-(4-hloro-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-okso-etil]-amid (i?)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -karbonske kiseline; [2-[l,4']Bipiperidinil-r-il-l-(5-hloro-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-okso-etil]-amid (i?)-4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; [2-[l ,4']Bipipcridinil-1 '-il-1 -(4-bromo-2-okso-2,3 -dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-okso-etil]-amid (7?)-4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; [2-[l,4']Bipiperidinil-l'-il-l-(5-bromo-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-okso-etil]-amid (i?)-4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; [2-[l,4']Bipiperidinil-r-il-l-(4-jodo-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-okso-etil]-amid (i?)-4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; (±)-A<f->(l-Benzil-2-hidroksi-etil)-2-(7-metil-lH-indazol-5-ilmetil)-4-okso-4-[l',2'-dihidro-2'-oksospiro-[4H-3',l-benzoksazin-4,4'-piperidinil]-butiramid; (±)-/V<r->(l-Benzil-2-hidroksi-etil)-2-(7-metil-lH-indazol-5-ilmetil)-4-okso-4-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-butiramid; N'-{2-(7-Metil-lH-indazol-5-ilmetil)-4-okso-4-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-butiril} -hidrazid (±)-fenil-sirćetne kiseline; (±)-l-[l,4']Bipiperidinil-r-il-4-[4-(8-fluoro-2-okso-l,4-dihidro-2H-hin^ 1 -il]-2-(7-metil-l H-indazol-5-ilmeuT)-butan-1,4-dion; (±)_ 1. [ 154']Bipiperidinil-1' (piperidin-4,4'-hinazolin]-butan-1,4-dion; (±)-l-(4-Cikloheksil-piperazin-l-il)-2-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -il]-butan-1,4-dion; (±)-1 -[ 1,4']Bipiperidinil-1' -il-2-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-4- [4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -il] -butan-1,4-dion; (±). l -[ l ,4']Bipiperidinil-1' -il-2-(2-okso-2,3 -dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-4- [2',3'-dihidro-2'-oksospiro-(piperidin-4,4'-hinazolin)]-butan-1,4-dion; (±)-l-(4-Cikloheksil-piperazin-l-il)-2-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-4-[2',3'-dihidro-2'-oksospiro-(piperidin-4,4'-hinazolin)] -butan-1,4-dion; [2-(4-Cikloheksil-piperazin-1 -il)-1 -(7-metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid (±)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -karbonske kiseline; [2-[4-(4-Fluoro-fenil)-piperazin-1 -il]-1 -(7-metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid (±)-4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonske kiseline; to-c-Butilestar (±)-3 -(7-metil-1 H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline; 1-Metil cikloheksil estar (±)-3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline; 1 -aza-Biciklo[2.2.2]okt-3-il estar (±)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-211-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil]-amino} -propionske kiseline; Piperidin-4-il estar (±)-3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil] -amino} -propionske kiseline; terc-Butilestar (±)-4-(3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propioniloksi)-piperidin-l-karbonske kiseline; 3,4,5,6-Tetrahidro-2H-[l,4']bipiridnil-4-il estar (±)-3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline; 1 -Dietilamino-1 -metil-etil estar (±)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline; 1,1 -Dimetil-2-fenil-etil estar (±)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-2-{|4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline; 1,1 -Dimetil-3-fenil-propil estar (±)-3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino)-propionske kiseline; Etilestar (±)-3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinaz piperidin-1 -karbonil]-amino} -propionske kiseline; (±).l.(7.Metil-lH-indazol-5-ilmetil)-2-[l-piridin-4-il-metil]-2-oksoetil]-2',3'-dihidro-2'-oksospiro-[piperidin-4,4'-(lH)-hinazolin]-l -karboksamid; (±)-1 -(7-Metil-1 H-indazol-5 -ilmetil)-2- [ 1 -piridin-4-il-piperazinil] -2-oksoetil] -2' ,3' -dihidro-2'-oksospiro- [piperidin-4,4'-( 1 H)-hinazolin] -1 -karboksamid; (±). 1 -(7-Metil-1 H-indazol-5 -ilmetil)-2- [(2-dimetilamino-etil-etilkarbamoil)-2-oksoetil] -2' ,3' - dihidro-2'-oksospiro-[piperidin-4,4'-(lH)-hinazolin]-l-karboksamid; (±)-1 -(7-Metil-1 H-indazol-5 -ilmetil)-2- [ 1 -piridin-4-il-piperazinil] -2-oksoetil] - 1' ,2' -dihidro-2'-oksospiro-[4H-3', 1 -benzoksazin-4,4' -piperidin]-1 -karboksamid; (±)-1 -(7-Metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-2- [ 1 -piridin-2-il-piperazinil] -2-oksoetil] -1' ,2' -dihidro-2'-oksospiro- [4H-3', 1 -benzoksazin-4,4'-piperidin] -1 -karboksamid; [2-[l,4']Bipiperidinil-r-il-l-(7-metil-lH-indazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]amid (i?)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 d-karbonske kiseline; i ( R)-1 -(7-Metil-1H-indazol-5-ilmetil)-2- [ 1,4-bipiperidin] -1 -il-2-oksoetil]-2' ,3' -dihidro-2'-oksospiro-[piperidin-4,4'-(lH)-hinazolin]-l-karboksamid ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata u proizvodnji leka za lečenje ili prevenciju migrene.
6. Primena jedinjenja koje je izabrano iz grupe koju čine [2-[l,4']Bipiperidinil-r-il-l-(7-bromo-lH-indazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonske kiseline; [2-Okso-1 -(2-okso-2,3 -dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-(4-piridin-4-il-piperazin-1 -il)-etil]-amid 4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; [2-okso-l-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-piperidin-l-il-etil]-amid 4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; [2-(4-Metil-piperazin-l-il)-2-okso-l-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-etil]-amid 4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; [2-[l,4']Bipiperidinil-l'-il-l-(4-metil-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonske kiseline; [ 1 -(4-Metil-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-okso-2-piperidin-1 -il-etil]-amid 4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; [l-(4-Hloro-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-okso-2-piperidin-l-il-etil]-amid 4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; [l-Dimetilkarbamoil-2-(4-metil-2-okso-23-dihidro-benzooksazol-6-il)-ctil]-amid 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; [2-(4-Hloro-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-l-dimetilkarbamoil-etil]-amid 4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; [l-(4-Metil-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-okso-2-(4-piridin-4-il-piperazin-l-il)-etil]-amid 4-(2-okso-l ,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; [l-(4-Hloro-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-okso-2-(4-piridin-4-il-piperazin-l-il)-etil]-amid 4-(2-okso-l ,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; [2-[l,4']Bipiperidinil-r-il-l-(4-etil-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; [2- [ 1,4' ] Bipipeirdinil-1' -il-1 -(7-metil-2-okso-2,3 -dihidro-1 H-benzoimidazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-l ,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; [2- [ 1,4' ] Bipiperidinil-1' -il-1 -(7-hloro-2-okso-2,3 -dihidro-1 H-benzoimidazol-5 -ilmetil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; [2-[l,4']Bipiperidinil-r-il-l-(7-etil-2-okso-2,3-dihidro-lH-benzoimidazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-l ,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l -karbonske kiseline; [2-[ l,4']Bipiperidinil-r-il-l-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-lH-benzoimidazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-l ,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; [2- [ 1,4'] Bipiperidinil-1' -il-1 -(3,7-dimetil-2-okso-2,3 -dihidro-1 H-benzoimidazol-5 -ilmetil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperi din-1-karbonske kiseline; [2-[l,4']Bipiperidinil-l '-il-l-(7-hloro-3-metil-2-okso-2,3-dihidro-lH-benzoimidazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; [2-[l,4']Bipiperidinil-r-il-l-(7-etil-3-metil-2-okso-2,3-dihidro-lH-benzoimidazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonske kiseline; Izopropilestar 3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-2- {[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline; Izopropilestar 3-(7-hloro-1 H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil]-amino}-propionske kiseline; Izopropilestar 3-(7-etil-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4.dihidro-2II-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline; /erc-Butilestar 3-(7-hloro-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino] -propionske kiseline; terc-Butilestar 3-(7-etil-1 H-indazol-5-il)-2- {[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline; Cikloheksilestar 3-(7-hloro-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil]-amino} -propionske kiseline; Cikloheksilestar 3-(7-etil-1 H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil]-amino} -propionske kiseline; l-Metil-piperidin-4-il estar 3-(7-hloro-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l ,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline; l-Metil-piperidin-4-il estar 3-(7-etil-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline; 1 -Metil-cikloheksil estar 3-(7-hloro-1 H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3- il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline; 1-Metil-cikloheksil estar 3-(7-etil-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline; 4- Fenil-cikloheksil estar 3 -(7-hloro-1 H-indazol-5 -il)-2- {[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3- il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline; i 4- Fenil-cikloheksil estar 3-(7-etil-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata u proizvodnji leka za lečenje ili prevenciju migrene.
YUP-2006/0382A 2003-12-05 2003-12-05 Antagonisti receptora za peptid povezan sa genom za kalcitonin RS20060382A (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US2003/038799 WO2005065779A1 (en) 2003-12-05 2003-12-05 Calcitonin gene related peptide receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20060382A true RS20060382A (sr) 2008-09-29

Family

ID=34748456

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-2006/0382A RS20060382A (sr) 2003-12-05 2003-12-05 Antagonisti receptora za peptid povezan sa genom za kalcitonin

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP1689493A4 (sr)
JP (1) JP2007524568A (sr)
CN (1) CN100558428C (sr)
AR (1) AR046788A1 (sr)
AU (1) AU2003297694A1 (sr)
BR (1) BR0318637A (sr)
CA (1) CA2549330A1 (sr)
IL (1) IL176018A0 (sr)
IS (1) IS8482A (sr)
NO (1) NO20062648L (sr)
PE (1) PE20051036A1 (sr)
RS (1) RS20060382A (sr)
TW (1) TWI284534B (sr)
UA (1) UA81563C2 (sr)
WO (1) WO2005065779A1 (sr)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7220862B2 (en) 2002-06-05 2007-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Calcitonin gene related peptide receptor antagonists
US7842808B2 (en) 2002-06-05 2010-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Anti-migraine spirocycles
US7569578B2 (en) 2003-12-05 2009-08-04 Bristol-Meyers Squibb Company Heterocyclic anti-migraine agents
US7820673B2 (en) * 2003-12-17 2010-10-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Urea derivative, process for producing the same, and use
TW200533398A (en) 2004-03-29 2005-10-16 Bristol Myers Squibb Co Novel therapeutic agents for the treatment of migraine
EP1781288A2 (en) 2004-08-19 2007-05-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
US7786141B2 (en) 2004-08-19 2010-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dihydrospiroindene modulators of muscarinic receptors
US7384931B2 (en) 2004-11-03 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists
US7384930B2 (en) 2004-11-03 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists
US7449586B2 (en) 2004-12-03 2008-11-11 Bristol-Myers Squibb Company Processes for the preparation of CGRP-receptor antagonists and intermediates thereof
US7834007B2 (en) 2005-08-25 2010-11-16 Bristol-Myers Squibb Company CGRP antagonists
DE102005050892A1 (de) * 2005-10-21 2007-04-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US8168592B2 (en) 2005-10-21 2012-05-01 Amgen Inc. CGRP peptide antagonists and conjugates
US7473778B2 (en) * 2005-12-24 2009-01-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh 3-(4-piperidinyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-2(1H)-one
AU2007221214A1 (en) 2006-02-22 2007-09-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
EP2225223B1 (de) 2007-11-22 2017-01-11 Boehringer Ingelheim International GmbH Organische verbindungen
CN105012318B (zh) * 2014-04-17 2020-02-11 沈华浩 磺酰胺类化合物在气道慢性炎症性疾病中的应用
GB201519196D0 (en) 2015-10-30 2015-12-16 Heptares Therapeutics Ltd CGRP Receptor Antagonists
GB201519194D0 (en) 2015-10-30 2015-12-16 Heptares Therapeutics Ltd CGRP receptor antagonists
GB201519195D0 (en) 2015-10-30 2015-12-16 Heptares Therapeutics Ltd CGRP Receptor Antagonists
WO2023034466A1 (en) * 2021-09-02 2023-03-09 Pfizer Ireland Pharmaceuticals Cgrp antagonists for treating psoriasis
WO2024046223A1 (zh) * 2022-08-30 2024-03-07 熙源安健医药（上海）有限公司 吲唑甲酰胺类衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11512396A (ja) 1995-09-05 1999-10-26 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 化合物および方法
GB2311523A (en) * 1996-03-25 1997-10-01 Merck & Co Inc Tryptophan urea tachykinin receptor antagonists
US5869489A (en) * 1996-03-25 1999-02-09 Merck & Co., Inc. Trypthophan ureas as neurokinnin antagonists
WO1998009630A1 (en) 1996-09-09 1998-03-12 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods
BR9712023A (pt) 1996-09-10 1999-08-31 Thomae Gmbh Dr K Aminoácidos derivados, medicamentos contendo esses compostos e processos para a sua preparação.
US6063796A (en) * 1997-04-04 2000-05-16 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
WO1998056779A1 (en) 1997-06-13 1998-12-17 Smithkline Beecham Corporation 4-sulfinyl benzamides as calcitonin gene-related peptide receptor antagonists
CA2327695A1 (en) 1998-04-08 1999-10-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Amine compounds, their production and their use as somatostatin receptor antagonists or agonists
JP2002525371A (ja) 1998-09-30 2002-08-13 メルク シャープ エンド ドーム リミテッド Ｃｇｒｐリガンドとしてのベンゾイミダゾリニルピペリジン
US6313097B1 (en) 1999-03-02 2001-11-06 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Antagonists of calcitonin gene-related peptide
DE19911039A1 (de) 1999-03-12 2000-09-14 Boehringer Ingelheim Pharma Abgewandelte Aminosäureamide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6521609B1 (en) 1999-08-10 2003-02-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Use of CGRP antagonists and CGRP release inhibitors for combating menopausal hot flushes
EP1227090A4 (en) 1999-10-07 2002-11-20 Tadeka Chemical Ind Ltd AMINE DERIVATIVES
DE19952146A1 (de) 1999-10-29 2001-06-07 Boehringer Ingelheim Pharma Arylalkane, Arylalkene und Aryl-azaalkane, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19952147A1 (de) 1999-10-29 2001-05-03 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Cyclopropane, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19963868A1 (de) 1999-12-30 2001-07-12 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Piperidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU2001286242A1 (en) * 2000-09-14 2002-03-26 Toray Industries, Inc Urea derivative and adhesive-molecule inhibitor containing the same as active ingredient
US20030181462A1 (en) 2001-08-17 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Use of BIBN4096 in combination with other antimigraine drugs for the treatment of migraine
CA2461917C (en) 2001-09-27 2012-01-17 Merck & Co., Inc. Isolated dna molecules encoding humanized calcitonin gene-related peptide receptor, related non-human transgenic animals and assay methods
US6900317B2 (en) 2002-02-19 2005-05-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Salts of the CGRP antagonist BIBN4096 and inhalable powdered medicaments containing them
DE10211770A1 (de) 2002-03-14 2003-10-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Piperidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
GEP20074231B (en) * 2002-06-05 2007-11-12 Bristol Myers Squibb Co Calcitonin gene related peptide receptor antagonists
DE10300973A1 (de) * 2003-01-14 2004-07-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Carbonsäuren und deren Ester, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
PE20051036A1 (es) 2005-12-11
JP2007524568A (ja) 2007-08-30
EP1689493A4 (en) 2008-04-23
CN100558428C (zh) 2009-11-11
TWI284534B (en) 2007-08-01
IS8482A (is) 2006-05-26
NO20062648L (no) 2006-08-02
AR046788A1 (es) 2005-12-21
AU2003297694A1 (en) 2005-08-12
WO2005065779A1 (en) 2005-07-21
IL176018A0 (en) 2006-10-05
CN1917921A (zh) 2007-02-21
CA2549330A1 (en) 2005-07-21
TW200529835A (en) 2005-09-16
BR0318637A (pt) 2007-02-13
EP1689493A1 (en) 2006-08-16
UA81563C2 (en) 2008-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1539766B1 (en) Calcitonin gene related peptide receptor antagonists
US7314883B2 (en) Anti-migraine treatments
US7772244B2 (en) Therapeutic agents for the treatment of migraine
RS20060382A (sr) Antagonisti receptora za peptid povezan sa genom za kalcitonin
US7842808B2 (en) Anti-migraine spirocycles
HK1072942B (en) Calcitonin gene related peptide receptor antagonists
HK1072942A (en) Calcitonin gene related peptide receptor antagonists
IL165445A (en) Heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions containing the same
MXPA06006070A (en) Calcitonin gene related peptide receptor antagonists
KR20060125832A (ko) 칼시토닌 유전자 관련 펩티드 수용체 길항제
ZA200604503B (en) Calcitonin gene related peptide receptor antagonists
MXPA06011025A (es) Antagonistas de los receptores del peptido relacionado con el gen de calcitonina (cgrp) heterociclicos para el tratamiento de la migraña