RS20060195A - Imidazopiridinski derivati kao inhibitori inducibilne no-sintaze - Google Patents

Abstract

Jedinjenja formule (I), u kojoj R1, R2, Het1 i A, imaju značenja data u opisu jesu novi efikasni inhibitori inducibilne iNOS-e.

Description

IMIDAZOPIRIDINSKI DERIVATI

KAO INHIBITORI INDUCIBILNE NO-SINTAZE

Oblast pronalaska

Pronalazak se odnosi na nove imidazopiridinske derivate, koji se koriste u farmaceutskoj industriji za proizvodnju farmaceutskih kompozicija.

Stanje tehnike

U nemačkoj patentnoj prijavi DE 2504252, i u evropskoj patentnoj prijavi EP 0125756, opisani su 3H-imidazo[4,5-b]piridinski derivati sa anti-ulcerskom aktivnošću.

Međunarodna prijava WO 0049015 opisuje piridinska jedinjenja koja imaju inhibitorksu aktivnost prema stvaranju azotnog oksida.

Opis pronalaska

Sada je otkriveno da novi heteroaril supstituisani imidazopiridinski derivati, koji su u daljem detaljnije opisani, imaju iznenađujuća i posebno korisna svojstva.

Prema tome, pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I

u kojoj

R1 je 1-4C-alkoksi,

A je 1-4C-alkilen,

R2 je vodonik, halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi,

Het1 je opciono supstituisan sa R3 i/ili R4 i je monociklični ili kondenzovani biciklični 5- do 10-člani nezasićeni, ili delimično zasićeni heteroaril radikal, koji sadrži jedan do tri hetero-atoma, od kojih je svaki odabran iz

grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, u kojem

R3 je 1-4C-alkil, halogen, cijano, trifluorometil, fenil, mono- ili di-1-4C-alkilamino, formil, 1-4C-alkilkarbonil, karboksil ili 1-4C-alkoksi,

R4 je 1-4C-alkil ili halogen,

kao i na soli, N-okside i soli N-oksida ovih jedinjenja.

Jedinjenja, prema ovom pronalasku, koja vredi pomenuti, jesu ona jedinjenja formule I

u kojoj

R1 je metoksi,

A je etilen,

R2 je vodonik,

Het1 je opciono supstituisan sa R3 i/ili R4 i je monociklični ili kondenzovani biciklični 5- do 10-člani nezasićeni, ili delimično zasićeni heteroaril radikal, koji sadrži jedan do tri hetero-atoma, od kojih je svaki odabran iz

grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, u kojem

R3 je 1-4C-alkil, halogen, cijano, trifluorometil, fenil, mono- ili di-1-4C-alkilamino, formil, 1-4C-alkilkarbonil, karboksil ili 1-4C-alkoksi,

R4 je 1-4C-alkil ili halogen,

kao i soli, N-oksidi i soli N-oksida ovih jedinjenja.

1-4C-alkil je alkil radikal, sa pravim ili razgranatim lancem, koji sadrži 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri su, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, propil, izopropil, a naročito etil i metil radikali.

1-4C-alkilen je alkilen radikal, sa pravim ili razgranatim lancem, koji sadrži 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri koji u tom kontekstu mogu biti pomenuti jesu metilen (-CH2-), etilen (-CH2-CH2-), trimetilen (-CH2-CH2-CH2) i tetrametilen (-CH2-CH2-CH2-CH2) radikal.

1-4C-alkoksi je radikal, koji pored atoma kiseonika, sadrži alkil radikal, sa pravim ili razgranatim lancem, sa 1 do 4 atoma ugljenika. Alkoksi radikali koji sadrže 1 do 4 atoma ugljenika, koji se mogu pomenuti u tom kontekstu jesu, na primer, butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, terc-butoksi, propoksi, izopropoksi, a naročito etoksi i metoksi radikali.

Mono- ili di-1-4C-alkilamino radikali sadrže, pored atoma azota, jedan ili dva od gore navedenih 1-4C-alkil radikala. Prednost imaju di-1-4C-alkilamino radikali, naročito dimetilamino, dietilamino i diizopropilamino radikal.

1-4C-alklilkarbonil predstavlja radikal koji, pored karbonil grupe, sadrži jedan od gore navedenih 1-4C-alkil radikala. Primer koji može da se navede je acetil radikal.

Halogen, u ovom pronalasku, jeste brom, ili prvenstveno hlor ili fluor.

N-oksid označava N-oksid na piridinu koji je supstituisan sa R1.

Het1 je opciono supstituisan sa R3 i/ili R4 i predstavlja monociklični ili kondenzovani biciklični 5- do 10-člani nezasićeni ili delimično zasićeni heteroaril radikal, koji sadrži jedan do tri hetero-atoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor. Naročito, Het1 je opciono supstituisan sa R3 i/ili R4 i predstavlja monociklični ili kondenzovani biciklični 5- do 10-člani nezasićeni ili delimično zasićeni heteroaril (heteroaromatski) radikal, koji sadrži jedan do tri hetero-atoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor.

Na primer, Het1 radikali mogu biti opciono supstituisani sa R3 i/ili R4 i mogu da obuhvataju, bez ograničavanja na, tiofenil, furanil, pirolil, izoksalzolil, pirazolil, imidazolil, indolil, benzotiofenil, bezofuranil, benzoksaloil, benzotiazolil, hinolil, izohinolil, piridil i pirimidinil, kao i benzimidazolil.

Kao detaljnije primerni Het1 radikali mogu biti navedeni, na primer, bez og-raničavanja na njih, tiofen-2-il, tiofen-3-il, furan-2-il, furan-3-il, 3-metil-tiofen-2-il, 4-metil-tiofen-2-il, 5-metil-tiofen-2-il, 5-etil-tiofen-2-il, 4-metil-furan-2-il, 5-metil-furan-2-il, 5-fenil-tiofen-2-iI, benzofuran-2-il, benzotiofen-2-il, benzotiofen-3-il, benzoksazol-5-il, benztiazol-5-il, 1 -metil-indol-5-il, 1 H-indol-2-il, 1 H-indol-3-il, 1H-indol-4-il, 1 H-indol-5-il, 1 H-indol-6-il, 6-trifluorometil-indol-2-il, 7-trifluorometil-indol-2-il, 5-metoksi-indol-2-il, 1 H-pirol-2-il, pirazol-4-il, imidazol-4-il, piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il, 4-metil-piridin-2-il, 5-metil-piridin-2-il, 6-metil-piridin-2-il, 5-metil-piridin-3-il, 2-metil-piridin-4-il, 3-metil-piridin-4-il, 6-metoksi-piridin-2-il, 2-metoksi-piridin-3-il, 4-metoksi-piridin-3-il, 5-metoksi-piridin-3-il, 6-metoksi-piridin-3-il, pirimidin-5-il, 2-metoksi-pirimidin-5-il, hinolin-3-il, hinolin-4-il, hinolin-5-il, hinolin-6-il, hinolin-8-il, izohinolin-4-il, izohinolin-5-il, 5-cijano-tiofen-2-il, 5-karb-oksi-tiofen-2-il, 3-karboksi-tiofen-2-il, 5-dimetilamino-tiofen-2-il, 2-acetil-tiofen-3-il, 5-acetil-tiofen-2-il, 3,5-dimetilizoksazol-4-il, 4-hloro-tiofen-2-il, 5-hloro-tiofen-2-il, 3-fluoro-piridin-4-il, 3-hloro-piridin-4-il, 6-fluoro-piridin-3-il, 6-hloro-piridin-3-il, 2- fluoro-piridin-3-il, 2-hloro-piridin-3-il, 2-hloro-3-fluoro-piridin-4-il, 2-hloro-5-fluo-ro-piridin-3-il, 2,3-dihloro-piridin-4-il, 3,5-difluoro-piridin-4-il, 2,6-dihloro-piridin-3-il, 2-fluoro-6-metil-piridin-3-il, 6-fluoro-2-metil-piridin-3-il, 6-fluoro-5-metil-piridin-3- il, 6-hloro-5-metil-piridin-3-il, 2-hloro-6-metil-piridin-3-il, 5,6-difluoro-indol-2-il, ili 5-hloro-indol-2-il, kao i benzimidazol-2-il ili 5-metiI-benzimidazol-2-il.

Prema prvom specijalnom aspektu (aspekt a) ovog pronalaska,

Het1 je opciono supstituisan sa R3 i/ili R4 i predstavlja monociklični ili kondenzovani biciklični 5- do 10-člani nezasićeni ili delimično zasićeni heteroaril radikal, koji sadrži jedan do tri hetero-atoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor,

ili posebno,

Het1 je opciono supstituisan sa R3 i/ili R4 i predstavlja monociklični ili kondenzovani biciklični 5- do 10-člani nezasićeni ili delimično zasićeni heteroaril (heteroaromatski) radikal, koji sadrži jedan do tri hetero-atoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor;

u svakom slučaju, pod uslovom da,

prema prvom podaspektu, aspekta a, Het1 nije piridin-3-il, i/ili prema drugom podaspektu, aspekta a, Het1 nije piridil, i/ili prema trećem podaspektu, aspekta a, Het1 nije piridin-3-il, supstituisan sa R5, pri čemu

R5 je halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi, i/ili

prema četvrtom podaspektu, aspekta a, Het1 nije piridil, supstituisan sa R5, pri čemu

R5 je halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi radikal.

Prema drugom specijalnom aspektu (aspekt b) ovog pronalaska,

Het1 je opciono supstituisan sa R3 i/ili R4 i predstavlja monociklični 5- člani nezasićeni heteroaril (heteroaromatski) radikal, koji sadrži jedan do tri, naročito jedan ili dva, hetero-atoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor,

Prema trećem specijalnom aspektu (aspekt c) ovog pronalaska,

Het1 je opciono supstituisan sa R3 i/ili R4 i predstavlja monociklični 6- člani nezasićeni heteroaril (heteroaromatski) radikal, koji sadrži dva atoma azota.

Prema četvrtom specijalnom aspektu (aspekt d) ovog pronalaska,

Het1 je opciono supstituisan sa R3 i/ili R4 i predstavlja kondenzovani biciklični 9- ili 10-člani nezasićeni, ili naročito zasićeni, heteroaril radikal, koji sadrži jedan do tri, naročito jedan ili dva, hetero-atoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor,

Prema petom specijalnom aspektu (aspekt e) ovog pronalaska,

Het1 je R3- i R4-supstituisani piridil,

u kojem

R3 je 1-4C-alkil ili halogen, a

R4 je 1-4C-alkil ili halogen,

ili, naročito,

R3 je 1-4C-alkil ili halogen, a

R4 je halogen.

Prema šestom specijalnom aspektu (aspekt f) ovog pronalaska,

Het1 je opciono supstituisan sa R3 i/ili R4 i je tiofenil radikal, u kojem

R3 je 1-4C-alkil, hlor, cijano, fenil, dimetilamino, formil, acetil ili karboksil, a R4 je 1-4C-alkil,

ili

Het1 je opciono supstituisan sa R3 i je furanil radikal, u kojem

R3 je 1-4C-alkil,

ili

Het1 je indolil, benzotiofenil, benzofuranil, benzoksaloil, benzotiazolil, hinolil ili

izohinolil, ili benzimidazolil radikal.

Prema sedmom specijalnom aspektu (aspekt g) ovog pronalaska,

Het1 je opciono supstituisan sa R3 i/ili R4 i je tiofenil radikal, u kojem

R3 je 1-4C-alkil, hlor, cijano ili fenil, i

R4 je 1-4C-alkil,

ili

Het1 je opciono supstituisan sa R3 i je furanil radikal, u kojem

R3 je 1-4C-alkil,

ili

Het1 je indolil, benzotiofenil, benzofuranil, benzoksaloil, benzotiazolil, hinolil ili

izohinolil, ili benzimidazolil radikal.

Prema osmom specijalnom aspektu (aspekt h) ovog pronalaska,

Het1 je opciono supstituisan sa R3 i/ili R4 i je tiofenil radikal, u kojem

R3 je metil, hlor, cijano ili fenil, a

R4 je metil,

ili

Het1 je opciono supstituisan sa R3 i je furanil radikal, u kojem

R3 je metil,

ili

Het1 je indolil ili benzimidazolil radikal.

Prema devetom specijalnom aspektu (aspekt i) ovog pronalaska,

Het1 radikali, prema specijalnom aspektu a, mogu da obuhvataju, na primer, R3- i R4-supstituisani piridil; ili, mogu biti opciono supstituisani sa R3 i/ili R4 i mogu da obuhvataju, bez ograničavanja na, tiofenil, furanil, pirolil, izoksazolil, pirazolil, imidazolil, indolil, benzotiofenil, benzofuranil, benzoksaloil, benzotiazolil, hinolil, izohinolil i pirimidinil, kao i benzimidazolil.

Prema desetom specijalnom aspektu (aspekt j) ovog pronalaska,

kao detaljniji egzemplarni Het1 radikali, prema specijalnom aspektu a, mogu biti navedeni, na primer, tiofen-2-il, tiofen-3-il, furan-2-il, furan-3-il, 3-metil-tiofen-2-il, 4-metil-tiofen-2-il, 5-metil-tiofen-2-il, 5-etil-tiofen-2-il, 4-metil-furan-2-il, 5-metil-furan-2-il, 5-fenil-tiofen-2-il, benzofuran-2-il, benzotiofen-2-il, benzotiofen-3-il, benzoksazol-5-il, benztiazol-5-il,1-metil-indol-5-il, 1 H-indol-2-il, 1 H-indol-3-il, 1H-indol-4-il, 1 H-indol-5-il, 1 H-indol-6-il, 6-trifluorometil-indol-2-il, 7-trifluoro-metil-indol-2-il, 5-metoksi-indol-2-il, 1 H-pirol-2-il, pirazol-4-il, imidazol-4-il, pirimidin-5-il, 2-metoksi-pirimidin-5-il, hinolin-3-il, hinolin-4-il,

hinolin-5-il, hinolin-6-il, hinolin-8-il, izohinolin-4-il, izohinolin-5-il, 5-cijano-tiofen-2-il, 5-karboksi-tiofen-2-il, 3-karboksi-tiofen-2-il, 5-dimetilamino-tiofen-2-il, 2-acetil-tiofen-3-il, 5-acetil-tiofen-2-il, 3,5-dimetilizoksazol-4-il, 4-hloro-tiofen-2-il, 5-hloro-tiofen-2-il, 2-hloro-3-fluoro-piridin-4-il, 2-hloro-5-fluoro-piridin-3-il, 2,3-dihloro-piridin-4-il, 3,5-difluoro-piridin-4-il, 2,6-dihloro-piridin-3-il, 2-fluoro-6-metil-piridin-3-il, 6-fluoro-2-metil-piridin-3-il, 6-fluoro-5-metil-piridin-3-il, 6-hloro-5-metil-piridin-3-il, 2-hloro-6-metil-piridin-3-il, 5,6-difluoro-indol-2-il, ili 5-hloro-indol-2-il, kao i benzimidazol-2-il ili 5-metil-benzimidazol-2-il.

Prema jedanaestom specijalnom aspektu (aspekt k) ovog pronalaska,

kao detaljniji egzemplarni Het1 radikali, prema specijalnom aspektu a, mogu biti navedeni, na primer, tiofen-2-il, tiofen-3-il, furan-2-il, furan-3-il, benzofuran-2-il, benzotiofen-2-il, benzotiofen-3-il, benzoksazol-5-il, benztiazol-5-il, 1 H-indol-2-il, 1H-indol-3-il, 1 H-indol-4-il, 1 H-indol-5-il, 1 H-indol-6-il, 1 H-pirol-2-il, pirazol-4-il, imidazol-4-il, pirimidin-5-il, hinolin-3-il, hinolin-4-il, hinolin-5-il, hinolin-6-il, hinolin-8-il, izohinolin-4-il ili izohinolin-5-il, kao i benzimidazol-2-il ili 5-metil-benzimidazol-2-il.

Pogodne soli jedinjenja prema pronalasaku - zavisno od supstitucije - jesu sve adicione soli sa kiselinama ili soli sa bazama. Posebno mogu biti pomenute farmaceutski podnošljive soli neorganskih ili organskih kiselina ili baza, uobičajeno korišćene u farmaciji. One pogodne su, s jedne strane, u vodi nerastvorne, a naročito vodorastvorne adicione soli sa kiselinama, kao što su, na primer, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, sirćetna kiselina, limunska kiselina, D-glukonska kiselina, benzoeva kiselina, 2-(4-hidroben-zoil)benzoeva kiselina, buterna kiselina, sulfosalicilna kiselina, maleinska kiselina, laurinska kiselina, jabučna kiselina, fumarna kiselina, ćilibarna kiselina, oksalna kiselina, vinska kiselina, embonska kiselina, stearinska kiselina, toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, ili 3-hidroksi-2-naftonska kiselina, a kiseline za pripremanje soli, zavisno od toga da li je u pitanju mono- ili polibazna kiselina, pa prema tome koja se so želi, uzimaju se u ekvimolskom kvantitativnom odnosu, ili u odnosu različitom od toga.

S druge strane, soli sa bazama, zavisno od supstitucije takođe su pogodne. Kao primeri soli sa bazama navode se soli, litijuma, natrijuma, kalijuma, kalcijuma, aluminijuma, magnezijuma, titana, amonijum, megluminske ili gvanidinske soli, i ovde, takođe, za pripremanje soli baza se koristi u ekvimolskom kvantitativnom odnosu, ili u odnosu različitom od toga.

Farmakološki nepodnošljive soli, koje mogu da se dobiju, na primer, kao proizvodi postupka za vreme pripremanja jedinjenja na osnovu pronalaska, u industrijskim razmerama, prevode se u farmakološki podnošljive soli, putem postupaka poznatih stručnjaku.

Na osnovu znanja stručnjaka, jedinjenja prema pronalasku kao i njihove soli, mogu da sadrže, npr. kada se izoluju u kristalnom obliku, promenjive količine rastvarača. Zbog toga su, kao predmet pronalaska, uključeni svi solvati a naročito svi hidrati, jedinjenja formule I, kao i svi solvati, a naročito svi hidrati soli, jedinjenja prema ovom pronalasku.

Stručnjaku je poznato, na osnovu njegovog/njenog stručnog znanja, da jedinjenja na osnovu ovog pronalaska mogu da postoje, što se tiče kondenzovanog imidazo prstena, u različitim tautomernim oblicima, kao npr. u 1-H obliku, ili, prvenstveno u 3-H obliku, koji je prikazan u formuli I. Pronalazak obuhvata sve moguće tautomere, u čistom obliku, kao i u smeši bilo kojeg odnosa. Ovaj pronalazak posebno obuhvata čiste 1H-, a prvenstveno, 3-H-tautomere, kao i bilo kakve njihove smeše.

Jedno rešenje (rešenje a), prema ovom pronalasku, obuhvata jedinjenja formule I, u kojoj

R1 je 1-4C-alkoksi, naročito metoksi,

A je 1-4C-alkilen, naročito etilen,

R2 je halogen, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, ili, naročito, vodonik,

Het1 je opciono supstituisan sa R3 i/ili R4 i je monociklični ili kondenzovani biciklični 5- do 10-člani nezasićeni, ili delimično zasićeni heteroaril radikal, koji sadrži jedan do tri hetero-atoma, od kojih je svaki odabran iz

grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, u kojem

R3 je 1-4C-alkil, halogen, cijano, trifluorometil, fenil, mono- ili di-1-4C-alkil-amino, formil, 1-4C-alkilkarbonil, karboksil ili 1-4C-alkoksi,

R4 je 1-4C-alkil ili halogen,

uz uslov, da je prema njemu isključen 2-[2-(4-metoksipiridin-2-il)etil]-6-(piridin-3-il)-3H-imidazo-[4,5-b]piridin,

kao i soli, N-okside i soli N-oksida ovih jedinjenja.

Jedinjenja, prema rešenju a, koja su od većeg značaja da se pomenu, jesu ona jedinjenja formule I

u kojoj

R1 je metoksi,

A je etilen,

R2 je vodonik,

Het1 je opciono supstituisan sa R3 i/ili R4 i je tiofenil radikal, u kojem

R3 je 1-4C-alkil, hlor, cijano, fenil, dimetilamino, formil, acetil ili karboksil, a R4 je 1-4C-alkil,

ili

Het1 je opciono supstituisan sa R3 i je furanil radikal, u kojem

R3 je 1-4Calkil,

ili

Het1 je opciono supstituisan sa R3 i/ili R4 i je piridil radikal, u kojem

R3 je 1-4C-alkil, hlor, fluor, 1-4Calkoksi ili karboksil, a

R4 je 1-4C-alkil ili hlor,

ili

Het1 je indolil, benzotiofenil, benzofuranil, benzoksaloil, benzotiazolil, hinolil ili

izohinolil radikal,

uz uslov, da je prema njemu isključen 2-[2-(4-metoksipiridin-2-il)etil]-6-(piridin-3-il)-3H-imidazo-[4,5-b]piridin,

kao i soli, N-oksidi i soli N-oksida ovih jedinjenja.

Jedinjenja, prema rešenju a, koja su od posebnog značaja da se pomenu, jesu ona jedinjenja formule I

u kojoj

R1 je metoksi,

A je etilen,

R2 je vodonik,

Het1 je opciono supstituisan sa R3 i/ili R4 i je tiofenil radikal, u kojem

R3 je 1-4C-alkil, hlor, cijano ili fenil, a

R4 je 1-4C-alkil,

ili

Het1 je opciono supstituisan sa R3 i je furanil radikal, u kojem

R3 je 1-4Calkil,

ili

Het1 je opciono supstituisan sa R3 i/ili R4 i je piridil radikal, u kojem

R3 je 1-4C-alkil, hlor, fluor ili 1-4C-alkoksi, a

R4 je 1-4C-alkil ili hlor,

ili

Het1 je indolil, benzotiofenil, benzofuranil, benzoksaloil, benzotiazolil, hinolil ili

izohinolil radikal,

uz uslov, da je prema njemu isključen 2-[2-(4-metoksipiridin-2-il)etil]-6-(piridin-3-il)-3H-imidazo-[4,5-b]piridin,

kao i soli, N-oksidi i soli N-oksida ovih jedinjenja.

Jedinjenja, prema rešenju a, koja su od posebnog značaja da se pomenu, jesu ona jedinjenja formule I

u kojoj

R1 je metoksi,

A je etilen,

R2 je vodonik,

Het1 je opciono supstituisan sa R3 i/ili R4 i je tiofenil radikal, u kojem R3 je metil, hlor, cijano ili fenil, a

R4 je metil,

ili

Het1 je opciono supstituisan sa R3 i je furanil radikal, u kojem

R3 je metil,

ili

Het1 je opciono supstituisan sa R3 i/ili R4 i je piridil radikal, u kojem

R3 je metil, hlor, fluor ili metoksi, a

R4 je metil ili hlor,

ili

Het1 je indolil radikal,

uz uslov, da je prema njemu isključen 2-[2-(4-metoksipiridin-2-il)etil]-6-(piridin-3-il)-3H-imidazo-[4,5-b]piridin,

kao i soli, N-oksidi i soli N-oksida ovih jedinjenja.

Jedinjenja prema rešenju a, koja treba istaći, jesu ona jedinjenja formule I, u kojoj

R1 je metoksi,

A je etilen,

R2 je vodonik

Het1 je tiofenil, furanil, piridil ili indolil radikal,

uz uslov, da je prema njemu isključen 2-[2-(4-metoksipiridin-2-il)etil]-6-(piridin-3-il)-3H-imidazo-[4,5-b]piridin,

kao i soli, N-oksidi i soli N-oksida ovih jedinjenja.

Jedno dalje rešenje (rešenje b), prema ovom pronalasku, obuhvata jedinjenja formule I, u kojoj

R1 je 1-4C-alkoksi, naročito metoksi,

A je 1-4C-alkilen, naročito etilen,

R2 je halogen, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, ili, naročito vodonik,

Het1 je opciono supstituisan sa R3 i/ili R4 i je monociklični ili kondenzovani biciklični 5- do 10-člani nezasićeni, ili delimično zasićeni heteroaril radikal, koji sadrži jedan do tri hetero-atoma, od kojih je svaki odabran iz

grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, u kojem

R3 je 1-4C-alkil, halogen, cijano, trifluorometil, fenil, mono- ili di-1-4C-alkil-amino, formil, 1-4C-alkilkarbonil, karboksil ili 1-4C-alkoksi,

R4 je 1-4C-alkil ili halogen,

uz prvi uslov, da

Het1 nije piridil, i

uz drugi uslov da

Het1 nije piridil, supstituisan sa R5, pri čemu

R5 je halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi,

kao i soli, N-okside i soli N-oksida ovih jedinjenja.

Jedno dalje rešenje (rešenje c), prema ovom pronalasku, obuhvata jedinjenja formule I, u kojoj

R1 je 1-4C-alkoksi, naročito metoksi,

A je 1-4C-alkilen, naročito etilen,

R2 je halogen, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, ili, naročito vodonik,

Het1 je opciono supstituisan sa R3 i/ili R4 i je monociklični 5-člani nezasićeni heteroaril (heteroaromatski) radikal, koji sadrži jedan do tri, posebno jedan ili dva hetero-atoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine

azot, kiseonik i sumpor,

ili

Het1 je opciono supstituisan sa R3 i/ili R4 i je monociklični 6-člani nezasićeni

heteroaril (heteroaromatski) radikal, koji sadrži dva atoma azota,

ili

Het1 je opciono supstituisan sa R3 i/ili R4 i je kondenzovani biciklični 9-

ili 10-člani nezasićeni ili delimično zasićeni heteroaril radikal, koji sadrži jedan do tri, posebno jedan ili dva hetero-atoma, od kojih je svaki

odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, kojem

R3 je 1-4C-alkil, halogen, cijano, trifluorometil, fenil, mono- ili di-1-4C-alkil-amino, formil, 1-4C-alkilkarbonil, karboksil ili 1-4C-alkoksi, a

R4 je 1-4C-alkil ili halogen,

ili

Het1 je piridil, supstituisan sa R3 i R4,

pri čemu

R3 je 1-4C-alkil ili halogen, a

R4 je 1-4C-alkil ili halogen,

ili, naročito,

R3 je 1-4C-alkil ili halogen, a

R4 je halogen;

kao i soli, N-okside i soli N-oksida ovih jedinjenja.

Jedinjenja prema rešenju c koja su od značaja da budu navedena jesu ona jedinjenja formule I,

u kojoj

R1 je metoksi,

A je etilen,

R2 je vodonik,

Het1 je opciono supstituisan sa R3 i/ili R4 i je tiofenil radikal, u kojem

R3 je 1-4C-alkil, hlor, cijano, fenil, dimetilamino, formil, acetil ili karboksil, a R4 je 1-4C-alkil,

ili

Het1 je opciono supstituisan sa R3 i je furanil radikal, u kojem

R3 je 1-4Calkil,

ili

Het1 je piridil radikal supstituisan sa R3 i R4, u kojem

R3 je 1-4C-alkil, hlor ili fluor, a

R4 je hlor,

ili

Het1 je indolil, benzotiofenil, benzofuranil, benzoksaloil, benzotiazolil, hinolil ili

izohinolil radikal,

kao i soli, N-oksidi i soli N-oksida ovih jedinjenja.

Jedinjenja prema rešenju c koja su od većeg značaja da budu navedena jesu ona jedinjenja formule I,

u kojoj

R1 je metoksi,

A je etilen,

R2 je vodonik,

Het1 je opciono supstituisan sa R3 i/ili R4 i je tiofenil radikal, u kojem

R3 je 1-4C-alkil, hlor, cijano ili fenil, a

R4 je 1-4C-alkil,

ili

Het1 je opciono supstituisan sa R3 i je furanil radikal, u kojem

R3 je 1-4Calkil,

ili

Het1 je piridil radikal supstituisan sa R3 i R4, u kojem

R3 je 1-4C-alkil, hlor ili fluor, a

R4 je hlor,

ili

Het1 je indolil, benzotiofenil, benzofuranil, benzoksaloil, benzotiazolil, hinolil ili

izohinolil radikal,

kao i soli, N-oksidi i soli N-oksida ovih jedinjenja.

Jedinjenja prema rešenju c koja su od posebnog značaja da budu navedena jesu ona jedinjenja formule I,

u kojoj

R1 je metoksi,

A je etilen,

R2 je vodonik,

Het1 je opciono supstituisan sa R3 i/ili R4 i je tiofenil radikal, u kojem R3 je metil, hlor, cijano ili fenil, a

R4 je metil,

ili

Het1 je opciono supstituisan sa R3 i je furanil radikal, u kojem

R3 je metil,

ili

Het1 je indolil, benzotiofenil, benzofuranil, benzoksaloil, benzotiazolil, hinolil ili

izohinolil radikal,

kao i soli, N-oksidi i soli N-oksida ovih jedinjenja.

Jedinjenja prema rešenju c koja su od posebnijeg značaja da budu navedena jesu ona jedinjenja formule I,

u kojoj

R1 je metoksi,

A je etilen,

R2 je vodonik,

Het1 je opciono supstituisan sa R3 i/ili R4 i je tiofenil radikal, u kojem R3 je metil, hlor, cijano ili fenil, a

R4 je metil,

ili

Het1 je opciono supstituisan sa R3 i je furanil radikal, u kojem

R3 je metil,

ili

Het1 je indolil radikal,

kao i soli, N-oksidi i soli N-oksida ovih jedinjenja.

Jedinjenja prema rešenju c koja treba istaći, jesu ona jedinjenja formule I, u kojoj

R1 je metoksi,

A je etilen.

R2 je vodonik,

Het1 je tiofenil, furanil ili indolil radikal,

kao i njhove soli, N-oksidi i soli N-oksida ovih jedinjenja.

Jedno dalje rešenje (rešenje d), prema ovom pronalasku, obuhvata jedinjenja formule I, u kojoj

R1 je 1-4C-alkoksi, naročito metoksi,

A je 1-4C-alkilen, naročito etilen,

R2 je halogen, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, ili, naročito vodonik,

Het1 je opciono supstituisan sa R3, i je tiofenil radikal, u kojem

R3 je 1-4C-alkil ili fenil,

ili

Het1 je opciono supstituisan sa R3, i je furanil radikal, u kojem

R3 je 1-4C-alkil,

ili

Het1 je opciono supstituisan sa R3, i je piridil radikal, u kojem

R3 je 1-4C-alkil,

ili

Het1 je opciono supstituisan sa R3, i je kondenzovani biciklični 9-člani nezasićeni heteroaril radikal, koji sadrži jedan ili dva hetero-atoma, nezavisno odabrana iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, a koji sadrži benzenski prsten, kao što je npr. benzimidazolil, indolil,

benzotiofenil ili benzofuranil, u kojem

R3 je 1-4C-alkil,

kao i soli, N-okside i soli N-oksida ovih jedinjenja.

Jedinjenja prema rešenju d koja su od značaja da budu navedena jesu ona jedinjenja formule I,

u kojoj

R1 je metoksi,

A je etilen,

R2 je vodonik,

Het1 je opciono supstituisan sa R3, i je tiofenil radikal, u kojem

R3 je 1-4C-alkil ili fenil,

ili

Het1 je furanil radikal,

ili

Het1 je piridil radikal,

ili

Het1 je opciono supstituisan sa R3, i je benzimidazolil, indolil, benzotiofenil ili,

benzofurani radikal, u kojem

R3 je 1-4C-alkil radikal,

kao i soli, N-oksidi i soli N-oksida ovih jedinjenja.

Jedinjenja prema rešenju d koja su od većeg značaja da budu navedena jesu ona jedinjenja formule I,

u kojoj

R1 je metoksi,

A je etilen,

R2 je vodonik,

Het1 je opciono supstituisan sa R3, i je tiofen-2-il ili tiofen-3-il radikal, u kojem R3 je metil ili fenil,

ili

Het1 je furan-2-il ili furan-3-il,

ili

Het1 je piridin-2-il, piridin-3-il ili piridin-4-il,

ili

Het1 je opciono supstituisan sa R3, i jebenzimidazolil, kao što je npr.

benzimidazol-2-il, u kojem

R3 je metil,

ili

Het1 je indolil, benzotiofenil ili benzofuranil, kao što je npr. indol-5-il,

benzofuran-2-il, benzofuran-3-il, benzotiofen-2-il ili benzotiofen-3-il,

kao i soli, N-oksidi i soli N-oksida ovih jedinjenja.

Jedno dalje rešenje (rešenje e) prema ovom pronalasku obuhvata jedinjenja formule I, u kojoj

R1 je 1-4C-alkoksi,

A je 1-4C-alkilen,

R2 je vodonik, halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi,

Het1 je piridil, ili piridil supstituisan sa R3, pri čemu

R3 je halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi,

uz uslov, da je prema njemu isključen 2-[2-(4-metoksipiridin-2-il)etil]-6-(piridin-3-il)-3H-imidazo-[4,5-b]piridin,

kao i soli, N-okside i soli N-oksida ovih jedinjenja.

Jedno podrešenje, rešenja e, prema ovom pronalasku, obuhvata jedinjenja formule I,

u kojoj

R1 je metoksi,

A je etilen,

R2 je vodonik ili metil,

Het1 je piridin-2-il ili piridin-4-il,

kao i soli, N-okside i soli N-oksida ovih jedinjenja.

Jedno drugo podrešenje, rešenja e, prema ovom pronalasku, obuhvata jedinjenja formule I,

u kojoj

R1 je metoksi,

A je etilen,

R2 je vodonik, halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi,

Het1 je piridil, supstituisan sa R3, pri čemu

R3 je 1-4C-alkil,

kao i soli, N-okside i soli N-oksida ovih jedinjenja.

Jedno treće podrešenje, rešenja e, prema ovom pronalasku, obuhvata jedinjenja formule I,

u kojoj

R1 je 1-4C-alkoksi,

A je 1-4C-alkilen,

R2 je vodonik, halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi,

Het1 je piridil, supstituisan sa R3, pri čemu

R3 je halogen ili 1-4C-alkoksi,

kao i soli, N-okside i soli N-oksida ovih jedinjenja.

Jedno specijalno rešenje za jedinjenja prema ovom pronalasku obuhvata ona jedinjenja formule I u kojoj R1 jeste metoksi.

Jedno drugo specijalno rešenje za jedinjenja prema ovom pronalasku obuhvata ona jedinjenja formule I u kojoj A jeste etilen.

Jedno drugo specijalno rešenje za jedinjenja prema ovom pronalasku obuhvata ona jedinjenja formule I u kojoj R2 jeste vodonik.

Jedno drugo specijalno rešenje za jedinjenja prema ovom pronalasku obuhvata ona jedinjenja formule I u kojoj R1 jeste metoksi radikal, a A je etilen.

Jedno drugo specijalno rešenje za jedinjenja prema ovom pronalasku obuhvata ona jedinjenja formule I u kojoj R1 jeste metoksi radikal, A je etilen a R2 je vodonik.

Jedno drugo specijalno rešenje za jedinjenja prema ovom pronalasku obuhvata jedinjenja formule la

u kojoj je deo Het1 vezan u 6-položaju imidazopiridinskog prstena.

Jedno drugo specijalno rešenje za jedinjenja prema ovom pronalasku obuhvata ona jedinjenja formule I u kojoj R1 jeste metoksi, A je etilen, R2 je vodonik, a Het1 je vezan u 6-položaju imidazopiridinskog prstena.

Jedno drugo specijalno rešenje za jedinjenja prema ovom pronalasku obuhvata ona jedinjenja formule I u kojoj R1 jeste metoksi, A je etilen, R2 je vodonik, a Het1 je vezan u 6-položaju imidazopiridinskog prstena, i predstavlja, piridin-4-il, piridin-2-il, 3-fluoro-piridin-4-il, 3-hloro-piridin-4-il. 6-fluoro-piridin-3-il, 6-hloro-piridin-3-il, 2-fluoro-piridin-3-il, 2-hloro-piridin-3-il, 4-metil-piridin-2-il, 5-metil-piridin-2-il, 6-metil-piridin-2-il, 5-metil-piridin-3-il, 2-metil-piridin-4-il, 3-metil-piridin-4-il, 6-metoksi-piridin-2-il, 2-metoksi-piridin-3-il, 4-metoksi-piridin-3-il, 5-metoksi-piridin-3-il ili 6-metoksi-piridin-3-il.

Jedinjenja formule I mogu se dobiti kao što je u daljem opisano i prikazano sledećim reakcionim shemama, ili kao što je specificirano, primera radi, u sledećim primerima, ili slično ili analogno tome.

Tako, kao što je prikazano na donjoj reakcionoj shemi 1, jedinjenje formule II, u kojem R1, R2 i A imaju pethodno navedena značenja, a X je pogodna grupa koja se odvaja, prvenstveno brom, ili naročito jod, reaguje sa estrima borne kiseline (npr. pinakol estrima) ili, naročito, bornih kiselina, formule Y-Het1, u kojoj Het1 ima prethodno navedena značenja, a Y je grupa borne kiseline, ili grupa estra borne kiseline, pod uslovima koji odgovaraju reakciji prema Suzuki-ju, dajući jedinjenja formule I, u kojoj R1, R2, A i Het1 imaju prethodno navedena značenja.

Detaljnije, pomenuta reakcija prema Suzuki-ju, može da se izvede u samim organskim rastvaračima, na primer, toluenu, benzenu, dimetilformamidu, ili u etarskim (npr. dimetoksietan, ili, naročito dioksan) ili alkoholnim rastvaračima, ili u njihovoj smeši, ili, prvenstveno u smeši koja sadrži neki organski rastvarač

(naročito dioksan) i vodu, sa organskom (npr. trietilamin) ili prvenstveno neorg-anskom bazom (npr. kalijum-hidroksid, talijum-hidroksid, natrijum-bikarbonat, cezijum-karbonat, cezijum-fluorid, ili, naročito, kalijum-karbonat), u prisustvu prelaznog metala kao katalizatora, na primer, nikla, ili, posebno paladijumskog katalizatora (npr. Pd(OAc)2, PdCI2(PPh3)2ili, naročito, Pd(PPh3)4), a, u datom slučaju, litijum-hlorida. Reakcija se izvodi na temperaturi u opsegu od 20° do 160°C, obično 60° do 130°C, u toku od 10 minuta do 5 dana, obično od 30 minuta do 24 sati. Povoljno je da se upotrebljeni rastvarači degaziraju, a da se reakcija izvodi u atmosferi zaštitnog gasa.

Reakcija prema Suzuki-ju opisana je, na primer, u Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4467, J. Org. Chem. 1999, 64, 1372, ili u Heterocvcles 1992, 34, 1395. Revijalni prikaz unakrsnog kuplovanja, prema Suzuki-ju, između bornih kiselina i arilha-logenida, može se naći u radu, Mivaura, N; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457.

Borne kiseline ili estri borne kiseline formule Y-Het1, u kojoj Y i Het1 imaju prethodno navedena značenja, jesu poznati, npr. komercijalno se nabavljaju, ili se mogu dobiti na način poznat stručnjacima, ili analogno, ili slično poznatim jedinjenjima.

Jedinjenja formule II, u kojoj R1, R2, X i A imaju prethodno navedena značenja, mogu se dobiti kako je primerno opisano u sledećim primerima i/ili prikazano u sledećoj reakcionoj shemi 2, ili slično, ili analogno tome.

U sledećoj reakcionoj shemi 2, primerno je prikazana sinteza jedinjenja formule II, u kojoj R1, R2 i X imaju prethodno navedena značenaj, a A je etilen. Ugljenični lanac u 2-položaju, jedinjenja formule VII, produžava se, na primer, reakcijom kondenzacije (sa derivatom malonske kiseline), pa zatim reakcijom hidrogenovanja. Alternativno, ugljenični lanac može da bude produžen primenom Wittig-ove reakcije, posle koje se vrši reakcija hidrogenovanja.

Metil 3-(4-(1-4C)-alkoksipiridin-2-il)propionat (jedinjenje formule V), ili odgovara-juća kiselina (jedinjenje formule IV), prevode se, sa derivatom 2,3-diamino-piridina (jedinjenje formule III), dajući željena jedinjenja formule II.

Sinteza 4-metoksi-piridin-2-karbaldehida (jedinjenje formule VII) opisana je, na primer, u radu, Ashimori et al., Chem. Pharm. Buli. 38, 2446-2458 (1990).

Jedinjenja formule VII mogu se takođe pripremiti polazeći od komercijalno dostupnog 4-nitro-2-pikolin-N-oksida, zamenom nitro grupe sa 1-4C-alkoksi grupom. Dobijeni 4-(1-4C)-alkoksi-pikolin-N-oksid se zatim, putem pregrupisa-vanja i oksidacionog stupnja, prevodi u 4-(1-4C)-alkoksi-piridin-2-karbaldehid (jedinjenje formule VII).

Sinteza 3-(4-metoksipiridin-2-il)propionske kiseline (jedinjenje formule IV) je opisana u paragrafu Polazna jedinjenja.

Jedinjenja formule III, u kojoj R2 i X imaju prethodno navedena značenja, poznata su, ili se mogu pripremiti na poznat način, ili analogno ili slično jedinjenjima poznatim u struci.

U datom slučaju, jedinjenja formule I mogu da se prevedu u svoje soli, ili, u datom slučaju, soli jedinjenja formule I mogu da se prevedu u slobodna jedinjenja. Odgovarajući postupci poznati su stručnjaku.

Jedinjenja formule I, prema ovom pronalasku, mogu da se prevedu, u datom slučaju, u svoje N-okside, na primer, pomoću vodonik-peroksida, u metanolu, ili pomoću m-hloroperoksibenzoeve kiseline, u dihlormetanu. Stručnjaku su, na osnovu njegovog stručnog znanja, poznati reakcioni uslovi koji su specijalno potrebni za izvođenje N-oksidacije.

Stručnjaku je poznato, da, ako postoji više reaktivnih centara, na polaznom ili intermedijernom jedinjenju, može biti potrebno privremeno blokiranje jednog ili više reaktivnih centara pomoću zaštitnih grupa, kako bi se omogućilo da se reakcija odigrava specijalno na željenom reakcionom centru. Detaljan opis upotrebe velikog broja proverenih zaštitnih grupa može se naći, na primer, u T.W. Greene, Protective Groups in Organic Svnthesis, John Wiley & Sons, 1999, 3<će>izdanje, ili u P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Medical Publishers, 2000.

Supstance, na osnovu pronalaska, izdvajaju se i prečišćavaju prema već poznatim načinima, npr. otparavanjem rastvarača, u vakuumu, pa prekristalisavanjem dobijenog ostatka iz pogodnog rastvarača, ili primenom nekog od uobičajenih postupaka za prečišćavanje, kao što je hromatografija na koloni, sa pogodnim puniocem (nosačem).

Soli se dobijaju rastvaranjem slobodnog jedinjenja u pogodnom rastvaraču (na primer, u ketonu, kao aceton, metiletilketon ili metilizobutilketon, u etru, kao dietiletar, tetrahidrofuran ili dioksan, u hlorovanom ugljovodoniku, kao metilenhlorid ili hloroform, ili u alifatskom alkoholu male molekulske težine, kao etanol ili izopropanol), koji sadrže željenu kiselinu, ili u koji se zatim dodaje željena kiselina. So se dobija filtriranjem, prekristalisavanjem, taloženjem pomoću nerastvarača za adicionu so ili uparavanjem rastvarača. Dobijene soli se bazifikovanjem mogu prevesti u slobodna jedinjenja, koja se, obratno, mogu prevesti u soli. Na taj način se farmakološki neprihvatljive soli mogu prevesti u farmakološki podnošljive soli.

Konverzije navedene u ovom pronalasku, pogodno mogu da se izvedu, analogno ili slično postupcima koje stručnjak već poznaje, na primer, na način koji je opisan, primera radi, u sledećim primerima.

Na osnovu svoga znanja i na osnovu onih načina izvođenja sinteza, koji su prikazani i opisani u okviru opisivanja pronalaska, stručnjak zna kako da iznađe druge moguće načine za izvođenje sinteza, za jedinjenja prema ovom pronalasku. I svi ovi drugi mogući načini za izvođenje sinteza takođe su deo ovog pronalaska.

Pošto je pronalazak detaljno opisan, predmet ovog pronalaska nije ograničen samo na one karakteristike ili rešenja, koji su opisani. Kao što će stručnjaku biti jasno, modifikacije, analogije, varijacije, derivatizacije, homologizacije i adapta-cije, opisanog pronalaska, mogu da se izvode na osnovu znanja stručnjaka i/ili, naročito, na osnovu patentnih zahteva (npr. eksplicitnog, implicitnog ili posrednog zaključka) ovog pronalaska, bez odstupanja od duha i predmeta ovog pronalaska, kao što je definisano problematikom priloženih zahteva.

Sledeći primeri detaljnije ilustruju pronalazak, ne ograničavajući ga. Tako, druga jedinjenja prema ovom pronalasku, čije pripremanje nije eksplicitno objašnjeno, mogu da se pripreme na analogni način, ili na način koji je poznat stručnjaku, korišćenjem uobičajenih postupaka za pripremanje i procesnih tehnika.

Jedinjenja koja su navedena kao primeri, kao i njihove soli, predstavljaju predmet pronalaska koji ima prednost.

U primerima, t.t. označava tačku topljenja, h sate, d dane, min minute, TLC označava tankoslojnu hromatografiju, Rf retencioni faktor, MS maseni spektar, M molekulski jon, (MT molekulsku težinu), a druge skraćenice imaju značenja koja su kao takva poznata stručnjaku.

Primeri

Finalni proizvodi

1.6- furan- 2- il- r2-( 4- metoksipiridin- 2- inetin- 3H- imidazor4. 5- blpiridin

U 30 ml degaziranog dioksana rastvoreno je 0.76 g 2-[2-(4-metoksipiridin-2-il)etil]-6-jodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (polazni materijal A1) i 0.45 g 2-furani-Iborne kiseline. Zatim je dodat rastvor 0.55 g kalijum-karbonata i 0.17 g litijum-hlorida, u 26 ml degazirane vode i 0.23 g tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0)-a. Smeša je 24 sata refluksovana pod N2, pa je posle hlađenja, dodavanja vode i podešavanja pH na 7, triput ekstrahovana sa dihlorometanom. Sjedinjene organske faze su osušene preko natrijum-sulfata, uparene, pa je ostatak rastvoren u toplom toluenu. Posle hlađenja i dodavanja male količine dietiletra, nastali talog je izdvojen i osušen u vakuumu. Dobijeno je 0.445 g jedinjenja navedenog u naslovu, t.t. 147-148°C. Maseni spektar je imao molekulski pik MH+ na 321.3 Da.

2.6- furan- 3- il- r2-( 4- metoksipiridin- 2- il) etil1- 3H- imidazor4, 5- blpiridin

U 12 ml degaziranog dioksana rastvoreno je 0.57 g 2-[2-(4-metoksipiridin-2-il)etil]-6-jodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (polazni materijal A1) i 0.25 g 3-furanil-borne kiseline. Zatim je dodat rastvor 0.415 g kalijum-karbonata i 0.13 g litijum-hlorida, u 8 ml degazirane vode i 0.17 g tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0)-a. Smeša je 20 sati refluksovana pod N2, pa je posle hlađenja, dodavanja vode i podešavanja pH na 7, triput ekstrahovana sa dihlorometanom. Sjedinjene organske faze su osušene preko natrijum-sulfata, uparene, pa je ostatak prekri-stalisan iz toplog toluena. Dobijeno je 0.35 g jedinjenja navedenog u naslovu,

t.t. 193-194°C. Maseni spektar je imao molekulski pik MH<+>na 321.3 Da.

3.2- r2-( 4- metoksipiridin- 2- il) etill- 6-( piridin- 4- il)- 3H- imidazo[ 4. 5- bl-

piridin

U 5 ml degaziranog dioksana rastvoreno je 0.38 g 2-[2-(4-metoksipiridin-2-il)etil]-6-jodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (polazni materijal A1) i 0.31 g 2-(4-piridil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana. Zatim je dodat rastvor 0.276 g kalijum-karbonata i 0.085 g litijum-hlorida, u 5 ml degazirane vode i 0.15 g tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0)-a. Smeša je 24 sata refluksovana pod N2, pa je posle hlađenja, dodavanja vode i podešavanja pH na 7, triput ekstrahovana sa dihlorometanom. Sjedinjene organske faze su osušene preko natrijum-sulfata, uparene, pa je ostatak hromatografisan na koloni silikagela (dihlorometan/metanol 25-15:1 + 1% NH4OH). Posle koncentrovanja hromatografski čistih frakcija i kristalizacije iz acetonitrila, dobijeno je 0.16 g jedinjenja navedenog u naslovu, t.t. 237-238°C. Maseni spektar je imao molekulski pik MH+ na 332.3 Da.

4.2- r2-( 4- metoksipiridin- 2- il) etil1- 6-( tiofen- 2- il)- 3H- imidazor4. 5- blpiridin

U 16 ml degaziranog dioksana rastvoreno je 0.38 g 2-[2-(4-metoksipiridin-2-il)etil]-6-jodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (polazni materijal A1) i 0.192 g 2-tiofen-borne kiseline. Zatim je dodat rastvor 0.276 g kalijum-karbonata i 0.85 g litijum-hlorida, u 13 ml degazirane vode i 0.115 g tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0)-a. Smeša je 18 sati refluksovana pod N2, pa je posle hlađenja, dodavanja vode i podešavanja pH na 7, triput ekstrahovana sa dihlorometanom. Sjedinjene organske faze su osušene preko natrijum-sulfata, uparene, pa je ostatak izkristalisan iz etilacetat/acetonitrila (2:1), pa na kraju iz 1-propanola. Tako je dobijeno 0.185 g jedinjenja navedenog u naslovu, t.t. 132-133°C. Maseni spektar je imao molekulski pik MH<+>na 337.3 Da.

5.2- r2-( 4- metoksipiridin- 2- il) etill- 6-( tiofen- 3- il)- 3H- imidazor4, 5- blpiridin

U 16 ml degaziranog dioksana rastvoreno je 0.38 g 2-[2-(4-metoksipiridin-2-il)etil]-6-jodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (polazni materijal A1) i 0.192 g 3-tiofen-borne kiseline. Zatim je dodat rastvor 0.276 g kalijum-karbonata i 0.85 g litijum-hlorida, u 13 ml degazirane vode i 0.115 g tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0)-a. Smeša je 18 sati refluksovana pod N2, pa je posle hlađenja, dodavanja vode i podešavanja pH na 7, triput ekstrahovana sa dihlorometanom. Sjedinjene organske faze su osušene preko natrijum-sulfata, uparene, pa je ostatak izkristalisan iz 1-propanola. Tako je dobijeno 0.205 g jedinjenja navedenog u naslovu, t.t. 154-155°C. Maseni spektar je imao molekulski pik MH<+>na 337.3 Da.

6.6-( 1H- indol- 5- il)- 2- r2-( 4- metoksipiridin- 2- il) etill- 3H- imidazor4, 5- blpiridin

U 13 ml degaziranog dioksana rastvoreno je 0.76 g 2-[2-(4-metoksipiridin-2-il)etil]-6-jodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (polazni materijal A1) i 0.483 g 5-indol-borne kiseline. Zatim je dodat rastvor 0.55 g kalijum-karbonata i 0.17 g litijum-hlorida, u 13 ml degazirane vode i 0.23 g tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0)-a. Smeša je 24 sata refluksovana pod N2, pa je posle hlađenja, dodavanja vode i podešavanja pH na 7, triput ekstrahovana sa dihlorometanom. Sjedinjene organske faze su osušene preko natrijum-sulfata, uparene, pa je ostatak hromatografisan na koloni silikagela (dihlorometan/metanol 25-15:1). Posle koncentrovanja hromatografski čistih frakcija i kristalizacije iz etilacetata, dobijeno je 0.55 g jedinjenja navedenog u naslovu, t.t. 241-242°C. Maseni spektar je imao molekulski pik MH<+>na 370.3 Da.

Polazeći od pogodnog polaznog jedinjenja, npr. prethodno pomenutog jedinjenja A1, i pogodne borne kiseline ili estarskog derivata borne kiseline, koji se može pripremiti na način koji je poznaz stručnjaku, ili analogno ili slično, kao što je ovde opisano, mogu se dobiti sledeća jedinjenja, kao što je, primera radi, opisano u gorenavedenim primerima, ili analogno ili slično njima.

7. 6-( 1H- benzoimidazol- 2- il)- 2- r2-( 4- metoksi- piridin- 2- il)- etill- 3H- imidazo- f4, 5- blpiridin

EF: C21 H18 N6 O; MT: izračunato.: 370,42

MS: nađeno: 371.3 (MH+)

8. 2-[ 2-( 4- metoksi- piridin- 2- in- etill- 6-( 5- metil- 1H- benzoimidazol- 2- il)- 3H-imidazor4, 5- blpiridin

EF: C22 H20 N6 0; MT: izračunato.: 384.44

MS: nađeno: 385.3 (MH<+>)

9. 6- benzorbltiofen- 3- il- 2- r2-( 4- metoksi- piridin- 2- il)- etill- 3H- imidazo-[ 4, 5- blpiridin

EF: C22 H18 N4 O S; MT: izračunato.: 386.48

MS: nađeno: 387.3 (MH<+>)

10. 6- benzofuran- 2- il- 2-[ 2-( 4- metoksi- piridin- 2- il)- etill- 3H- imidazor4, 5- blpiridin

EF: C22 H18 N4 02; MT: izračunato.: 370.41

MS: nađeno: 371.3 (MH+)

11.6- benzorb1tiofen- 2- il- 2- r2-( 4- metoksi- piridin- 2- il)- etin- 3H- imidazor4, 5- bjpiridin

EF: C22 H18 N4 O S; MT: izračunato.: 386.48

MS: nađeno: 387.3 (Mh<T>)

12.2-[ 2-( 4- metoksi- piridin- 2- in- etill- 6-( 5- metil- tiofen- 2- in- 3H- imidazo-[ 4, 5- blpiridin

EF: C19 H18 N4 O S; MT: izračunato.: 350.45

MS: nađeno: 351.2 (MH+)

13.2- r2-( 4- metoksi- piridin- 2- il)- etill- 6-( 5- fenil- tiofen- 2- il)- 3H- imidazor4, 5- blpiridin

EF: C24 H20 N4 0 S; MT: izračunato.: 412.52

MS: nađeno: 413.3 (MhT)

Polazni materijali:

A1.2- r2- f4- metoksipiridin- 2- inetill- 6- iodo- 3H- imidazor4. 5- blpiridin

Uz mešanje, smeša 8.06 g 3-(4-metoksipiridin-2-il)-propionske kiseline (polazni materijal B1), 9.5 g 2,3-diamino-5-jodopiridina (Cugola et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 22, 2749-2754 (1996)) i 150 g fosforne kiseline (PPA) je zagrevana 22 sata na 140°C. Posle hlađenja, smeša je izlivena u oko 1000 ml ledene vode pa je neutralisana (pH 7-8) pomoću 6M vodenog rastvora natrijum-hidroksida. Smeša je četiri puta ekstrahovana etilacetatom pa su sjedinjene organske faze uparene do suva. Ostatak je izkristalisan, prvo iz etilacetata a zatim iz metanola, dajući 9.4 g jedinjenja navedenog u naslovu, kao svetlo-bež prah, t.t. 207-208°C; u masenom spektru, molekulski pik Mh<T>na 381.2 Da.

B1.3-( 4- metoksipiridin- 2- il)- propionska kiselina

U 700 ml tetrahidrofurana rastvoreno je 41.95 g metil 3-(4-metoksipiridin-2-il)-propionata (polazni materijal C1), pa je dodato 217 ml 1M rastvora natrijum-hidroksida. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi sve dok polazni materijal više nije mogao da se detektuje (TLC). Smeša je neutralisana sa 217 ml 1M rastvora hlorovodonične kiseline, uparena do suva, pa osušena u visokom vakuumu. Bezbojni ostatak je isitnjen pa je četiri puta ekstrahovano sa dihlorometan/metanolom (9:1). Sjedinjeni ekstrakti su upareni do suva. To je dalo 33.2 g jedinjenja navedenog u naslovu, kao bezbojnog praha, t.t. 131-132°C. U masenom spektru molekulski pik MH<+>je na 182 Da.

C1.metil 3-( 4- metoksipiridin- 2- il)- propionat

U 600 ml metanola, hidrogenovano je 43.1 g metil 3-(4-metoksipiridin-2-il)-akrilata (polazni materijal D1), u prisustvu 3.0 g Pd/C (10%), sve dok polazni materijal nije utrošen (TLC). Katalizator je odfiltriran, a smeša je onda uparena, pa osušena pod visokim vakuumom. Tako je dobijeno 41.95 g jedinjenja navedenog u naslovu, kao svetlo-žutog ulja. U masenom spektru molekulski pik MhT je na 196 Da.

D1.metil 3-( 4- metoksipiridin- 2- il)- akrilat

Smeša 45 g 4-metoksipiridin-2-karbaldehida (Ashimori et al., Chem. Pharm. Buli. 38, 2446-2458 (1990)), 75.80 g piridin hidrohlorida, 102.45 g kalijumove soli monometilmalonata i 4.1 ml piperidina, u 700 ml piridina, polako je zagrevana uz mešanje, na 120°C. Kad je počeo da se razvija gas, izvor zagrevanja je privremeno uklonjen, da bi se reakcija zaustavila, da ne postane isuviše burna. Kada je se reakcija utišala, smeša je mešana još 2.5 sati, na 120°C, pa je onda piridin destilisan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je razdeljen između etilacetata/vode, pa je organska faza oprana vodom i osušena. Ostatak dobijen uparavanjem hromatografisan je na koloni silikagela, uz upotrebu etilacetat/petroletra, 2:1. Tako je prvo dobijeno 43.2 g jedinjenja navedenog u naslovu, kao žutog ulja, koje je stajanjem izkristalisalo, sa t.t. 80-82°C. U masenom spektru molekulski pik MH+ je na 194 Da.

Komercijalna upotrebljivost

Jedinjenja na osnovu pronalaska imaju korisna farmakološka svojstva koja ih čine komercijalno upotrebljivim. Ona su selektivni inhibitori enzima, indukcibilne NO-sintaze. Sintaze azotoksida (NO-sintaze, NOS-e) jesu enzimi koji stvaraju NO i citrulin, od amino kiseline arginina. U izvesnim patofiziološkim situacijama, kao što je nedotatak arginina ili nedostatak tetrahirobiopterina, stvaranje O2" od strane NO-sintaza, umesto, ili zajedno sa NO, već je poznato. NO je dugo poznat kao signalizirajući molekul u većini živih organizama, uključujući sisare i ljude. Najistaknutije dejstvo NO-a je njegovo delovanje na relaksaciju glatkih mišića, što se događa na molekulskom nivou aktiviranjem rastvorne gvanilatne ciklaze. Poslednjih godina, utvrđeno je da delovanje mnogih drugih enzima reguliše NO, ili reakcioni proizvodi NO-a. Postoje tri izoforma NO-sintaza, koji spadaju u dve klase a razlikuju se po svojim fiziološkim funkcijama i molekul-skim svojstvima. Prva klasa, poznata kao konstitutivne NO-sintaze, obuhvata endotelnu NO-sintazu i neuronsku NO-sintazu. Oba izo-enzima eksprimuju se konstitutivno u različitim tipovima ćelija, ali najčešće u endotelnim ćelijama zidova krvnih sudova (zbog toga se označavaju kao, endotelna NO-sintaza, eNOS ili NOS-III) i u neuronskim ćelijama (zbog toga se označavaju kao, neuronska NO-sintaza, nNOS ili NOS-I). Aktiviranje ova dva enzima zavisi od Ca<2+>/kalmodulina, koji se stvara usled prolaznog porasta intraćelijske koncentracije slobodnog Ca<2+>. Aktiviranje konstitutivnih izoforma dovodi do prolaznih navala ("eksplozija") azotoksida što dovodi do nano-molskih NO koncentracija, u ćeliji ili tkivu. Endotelni izoform učestvuje u fiziološkoj regulaciji krvnog pritiska. NO koji nastaje dejstvom neuronskog izoforma, izgleda da ima neurotransmitersku funkciju, a neuronski izoform, pored drugih regulatorskih procesa, učestvuje u memorijskoj funkciji (dugoročna efikasnost).

Suprotno konstitutivnim izoformima, aktiviranje indukcibiline NO-sintaze (iNOS, NOS-II), jedinog člana druge klase, odigrava se transkripcionim aktiviranjem iNOS-promotora. Proinflamatorni stimulansi dovode do transkripcije gena za indukcibilnu NO-sintazu, koji je katalitički aktivan i bez porasta intraćelijske Ca<2+->koncentracije. Usled dugog poluvremena života indukcibilne NO-sintaze i neregulisane aktivnosti enzima, stvaraju se visoke mikro-molske koncentracije NO u toku dužih vremenskih perioda. Ove velike NO-koncentracije, same ili u sadejstvu sa drugim reaktivnim radikalima, kao što je 02", jesu citotoksične. Zbog toga, u slučajevima mikrobskih infekcija, iNOS učestvuje u ubijanju ćelija od strane makrofaga i drugih imunskih ćelija u toku preranih nespecifičnih imunskih odgovora.

Postoje brojne patofiziološke situacije za koje su, između ostalog, katakteristič-ne, visoka ekspresija indukcibilne NO-sintaze i prateće visoke NO i 02" koncentracije. Pokazano je da te velike NO koncentracije, same ili u kombinaciji sa drugim vrstama radikala, dovode do oštećenja tkiva i organa i da su uzročno povezane u tim patofiziologijama. Pošto je za inflamaciju karakteristična ekspresija proinflamatornih enzima, uključujući indukcibilnu NO-sintazu, akutni i hronični inflamatorni procesi su oboljenja za koja daje nadu terapeutska upotreba selektivnih inhibitora indukcibilne NO-sintaze. Druge patofiziološke promene u kojima dolazi do velike NO-produkcije, pod dejstvom indukcibilne NO-sintaze, jesu neki oblici šoka (septički, hemoragični i indukovan citokinom). Očigledno je da inhibitori neselektivne NO-sintaze dovode do kardiovaskularnih i neuronskih pratećih (neželjenih) efekata, usled jednovremene inhibicije izoformnih oblika konstitutivne NO-sintaze.

Pokazano je na in vivo modelima, životinja sa septičkim šokom, da redukcija NO-nivoa, u cirkulaciji plazme, pod dejstvom NO-skevendžera (sredstava koja uklanjaju NO), ili inhibiraju indukcibilnu NO-sintazu, obnavlja sistemski krvni pritisak, umanjuje organsko oštećenje i povećava broj preživelih (de Angelo Exp. Opin. Pharmacother. 19-29, 1999; Redi et al., Shock 8, Suppl. 51, 1997; Strand et al., Crit. Care Med. 26, 1490-1499, 1998). Takođe je utvrđeno da povećanje NO produkcije, u toku septičkog šoka, doprinosi srčanoj depresiji i miokardnoj disfunkciji (Sun et al., J. Mol. Cell Cardiol. 30, 989-997, 1998). Osim toga, takođe postoje izveštaji koji prikazuju smanjenje veličine infarkta posle okluzije leve prednje koronarne arterije u prisustvu inhibitora NO-sintaze (Wang et al., Am. J. Hvperttens. 12, 174-182, 1999). Znatna aktivnost indukcibilne NO-sintaze je utvrđena kod humane kardiomiopatije i miokarditisa, što podržava hipotezu da je NO bar delimično odgovoran za dilataciju i pogoršanu kontraktivnost u ovim patofiziološkim promenama (de Belder et al., Br. Heart J. 4, 426-430, 1995).

Na modelima sa životinjama, sa akutnom ili hroničnom inflamacijom, blokada indukcibilne NO-sintaze sa izoformno selektivnim ili neselektivnim inhibitorima ili genetičkim nokautom poboljšava terapeutski ishod. Prikazano je da su eksperimentalni artritis (Connor et al., Eur. J. Pharmacol. 273, 15-24, 1995) i osteoartritis (Pelletier et al., Arthritis & Rheum. 41, 1275-1286, 1998), eksperimen-talne inflamacije gastrointestinalnog trakta (Zingarelli et al., Gut. 45, 199-209, 1999), eksperimentalni glomerulonefritis (Narita et al., Lab. Invest. 72, 17-24, 1995) , eksperimentalni dijabetes (Corbett et al., PNAS 90, 8992-8995, 1993), eksperimentalno oštećenje pluća izazvano LPS-om, redukovani inhibiranjem indukcibilne NO-sintaze, ili kod miševa sa iNOS-nokautom (Kristof et al., Am. J. Crit. Care Med. 158, 1883-1889, 1998). Patofiziološka uloga NO ili 02", koji potiču od indukcibilne NO-sintaze, takođe je razmatrana kod hroničnih inflamatornih oboljenja, kao što su astma, bronhitis i COPD (hronično opstruktivno oboljenje pluća).

Pored toga, na modelima neurodegenerativnih oboljenja CNS-a, kao što su MPTP-indukovan parkinsonizam, Alchajmerova bolest izazvana amiloidnim peptidom (Ishii et al., FASEB J. 14, 1485-1489, 2000), Hantingtonova bolest izazvana malonatom (Connop et al., Neuropharmcol. 35, 459-465, 1996), eksperimentalni meningitis (Korvtko & Boje, Neuropharmacol. 35, 231-237, 1996) i eksperimentalni encefalitis (Parkinson et al., J. Mol. Med. 75, 174-186, 1997) , nađeno je da postoji uzročno učešće NO-a i indukcibilne NO-sintaze.

Povećana ekspresija iNOS-e nađena je u mozgovima žrtava side (AIDS) i logično je da se pretpostavi da iNOS ima ulogu u demenciji povezanoj sa sidom (Bagasra etal., Neurovirol. 3. 153-167, 1997).

Druge studije dovode u vezu azotoksid kao potencijalni medijator primarne demielinizacije zavisne od mikroglija, znak multipneskleroze (Parkinson et al., J. Mol. Med. 75, 174-186, 1997).

Inflamatorna reakcija sa pratećom ekspresijom indukcibilne NO-sintaze takođe se odigrava za vreme cerebralne ishemije i reperfuzije (ladecola et al., Stroke 27, 1373-1380, 1996). Smatra se da je nastali NO, zajedno sa 02" od infiltriranih neutrofila, odgovoran za ćelijsko i organsko oštećenje.

Takođe, na modelima traumatskih povreda mozga (Mesenge et al., J. Neuro-trauma 13, 209-214, 1996; Wada et al., Neurosurgerv 43, 1427-1436, 1998), pokazano je da inhibitori NO-sintaze imaju zaštitna svojstva. Izvesna regulatoska uloga indukcibilne NO-sintaze je prikazana kod različitih vrsta tumorskih ćelija (Tozer & Everett, Clin. Oncol. 9, 357-364, 1997).

Na osnovu svojih inhibirajućih svojstava prema indukcibilnoj NO-sintazi, jedinjenja prema pronalasku mogu da se upotrebe u humanoj i veterinarskoj medicini i terapijama, kada se javlja višak NO ili 02, usled povećane aktivnosti indukcibilne NO-sintaze. Ona mogu da se upotrebe, bez ograničenja, za tretman i profilaksu sledećih oboljenja: Akutna inflamatorna oboljenja: septički šok, sepsa, SIRS, hemoragički šok, stanja šoka izazvana citokinskom terapijom (IL-2, TNF), transplantacija organa i odbacivanje transplantata, povrede glave, akutna povreda pluća, ARDS, inflamatorna stanja kože, kao sunčane opekotine, inflamatorna stanja oka, kao uveitis, glaukom i konjunktivitis.

Hronična inflamatorna oboljenja perifernih organa i CNS-a: gastrointestinalna inflamatorna oboljenja, kao Kronova bolest, inflamatorno oboljenje creva, ulcerativni kolitis, inflamatorna oboljenja pluća, kao astma i COPD, artritisni poremećaji, kao reumatoidni artritis, osteoartritis i gihtni artritis, srčani poremećaji, kao kardiomiopatija i miokarditis, ateroskleroza, neurogena inflamacija, kožna oboljenja, kao psorijaza, dermatitis i ekscemi, dijabetes, glomerulonefritis; demencije, kao demencije Alchajmerovog tipa, vaskularna demencija, demencija usled opšteg medicinskog stanja, kao kod side, Parkinsonove bolesti, demencije izazvane Hantingtonovom bolešću, ALS, multipleskleroza; nekrotizirajući vaskulitidi, kao poliarteritis nodoza, serumska bolest, Vegenerova granulomatoza, Kavasakiev sindrom; glavobolje, kao migrena, hronične tenzione glavobolje, klaster i vaskularne glavobolje, poremećaji post-traumatskog stresa; bolni poremećaji, kao neuropatski bol; miokardijalna i cerebralna ishemijska/reperfuziona povreda.

Jedinjenja mogu takođe da budu od koristi u tretmanu kancera kod kojih se javlja ekspresija azotoksidne sintaze.

Pronalazak se dalje odnosi na postupak tretiranja sisara, uključujući čoveka, koji pate od nekog od prethodno navedenih oboljenja. Za postupak je karakteristično što se bolesnom sisaru daje terapeutski aktivna i farmakološki efikasna i podnošljiva količina, jednog ili više jedinjenja, prema pronalasku.

Pronalazak se dalje odnosi na jedinjenja, prema pronalasku, za primenu u tretmanu i/ili profilaksi oboljenja, naročito navedenih oboljenja.

Pronalazak se takođe odnosi na primenu jedinjenja, prema pronalasku, za proizvodnju farmaceutskih kompozicija koje se koriste za tretman i/ili profilaksu navedenih jedinjenja.

Pronalazak se takođe odnosi na primenu jedinjenja, prema pronalasku, za proizvodnju farmaceutskih kompozicija koje imaju inhibitorsku aktivnost prema iNOS-i.

Pronalazak se dalje odnosi na farmaceutske kompozicije, za tretman i/ili profilaksu navedenih oboljenja, koje sadrže jedno ili više jedinjenja, prema pronalasku.

Pronalazak se osim toga odnosi na farmaceutske kompozicije, prema pronalasku koje ispoljavaju inhibitorsku aktivnost prema iNOS-i.

Farmaceutske kompozicije se pripremaju prema postupcima koji su kao takvi poznati stručnjaku. Kada su u farmaceutskim kompozicijama, jedinjenja prema pronalasku (= aktivna jedinjenja) primenjena, ili kao takva, ili prvenstveno u kombinaciji sa pogodnim farmaceutskim pomoćnim sredstvima i/ili ekscipijentima, npr. u obliku, tableta, obloženih tableta, kapsula, kapleta, supozitorija, flastera (npr. kao TTS), emulzija, suspenzija, gelova ili rastvora, povoljno je da je sadržaj aktivne komponente između 0.1 i 95%, pri čemu, uz odgovarajući izbor pomoćnih sastojaka i/ili ekscipijenata, može da se ostvari (pripremi) farmaceutski oblik za davanje (npr. oblik sa usporenim otpuštanjem leka ili enterični onlik), tačno podešen prema aktivnom jedinjenju i/ili prema željenom (vtrmenu) otpočinjanja delovanja.

Stručnjaku su poznata pomoćna sredstva ili ekscipijenti koji su pogodni za željene farmaceutske formulacije, na osnovu njegovog stručnjačkog znanja. Pored rastvarača, mogu se upotrebiti, sredstava za želiranje, podloge za masti i drugi aktivni ekscipijenti, na primer, antioksidanti, disperzanti, emulgatori, konzervansi, sredstva koja olakšavaju rastvaranje, boje, sredstva koja grade komplekse ili promotori permeacije.

Upotreba farmaceutskih kompozicija prema pronalasku, može da se izvede prema bilo kojem od opšte prihvaćenih načina davanja, pogodnih u struci. Ilustrativni primeri pogodnih načina za primenu uključuju, intravensko, oralno, nazalno, lokalno, transdermalno i rektalno davanje. Prednost imaju oralno i intravensko davanje.

Za tretman poremećaja respiratornog trakta, jedinjenja prema pronalasku se prvenstveno daju putem inhaliranja, u obliku aerosola; čestice aerosola, čvrste, tečne ili mešane kompozicije, prvenstveno imaju dijametar od 0.5 do 10 |am, povoljno je od 2 do 6 \ im.

Stvaranje aerosola može da se izvede, na primer, pomoću atomizera sa raspršivanjem mlaza pod pritiskom ili ultrazvučnih atomizera, ali je povoljnije davanje odmerene količine aerosola, putem potiskivanja sa gasom, ili bez potisnog gasa, iz inhalacionih kapsula sa mikroniziranim aktivnim jedinjenjima.

Zavisno od inhalatorskog sistema koji se koristi, pored aktivnih jedinjenja, oblici koji se daju dodatno sadrže potrebne ekscipijente, kao što su, na primer, potisni gasovi (npr. Frigen, u slučaju primene već doziranih aerosolova), površinski aktivne supstance, emulgatori, stabilizatori, konzervansi, sredstva koja daju ukus, punioci (npr. laktoza, u slučaju inhalatora sa prahom), ili ako je potrebno, dalja aktivna jedinjenja.

Za inhalaciju, postoji veliki broj aparata, sa kojima mogu da se dobiju i upotrebe aerosolovi sa optimalnom veličinom čestica, primenom inhalacione tehnike koja, koliko je moguće, odgovara pacijentu. Pored toga, za upotrebu adaptera (spejseri, ekspanderi) i kontejnera kruškastog oblika (npr. Nebulator®, Volumatic®), i automatskih uređaja koji emituju sprej praha (Autohaler®), za dozirane (odmerene količine) aerosolove, naročito u slučaju inhalatora sa prahom, postoje mnogobrojna tehnička rešenja (npr. Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler®, ili inhalator opisan u Evropskoj patentnoj prijavi EP 0 505 321), čijom primenom može da se postigne optimalno davanje aktivnog jedinjenja.

Za tretman dermatoza, jedinjenja prema pronalasku se posebno primenjuju u obliku takvih farmaceutskih kompozicija koje su pogodne za lokalnu primenu. Za proizvodnju farmaceutskih kompozicija, jedinjenja prema pronalasku (= aktivna jedinjenja) se prvenstveno mešaju sa pogodnim farmaceutskim pomoćnim sredstvima, pa se dalje obrađuju u odgovarajuće farmaceutske formulacije. Pogodne farmaceutske formulacije su, na primer, prahovi, emulzije, suspenzije, sprejovi, ulja, pomade, masti za mazanje, kremovi, paste, gelovi i rastvori.

Farmaceutske kompozicije prema pronalasku pripremaju se putem procesa koji su poznati kao takvi. Doziranje aktivnih jedinjenja se izvodi u redu veličina uobičajenih za inhibitore iNOS-e. Oblici za lokalnu primenu (kao što su masti) za tretman dermatoza, sadrže tako, aktivna jedinjenja u koncentracijama od, na primer, 0.1-99%. Doza za primenu putem inhaliranja obično je između 0.1 i 10 mg, na dan. Uobičajena doza u slučaju sistemske terapije (p.o.) je između 0.3 i 30 mg/kg, na dan, (i.v.) je između 0.3 i 30 mg/kg/h.

Biološka ispitivanja

Merenje aktivnosti indukcibilne NO-sintaze

Ogled je izvođen u mikrotitar F-pločama, sa 96 bunarića (Greiner, Frickenhausen, FR Nemačka), ukupne zapremine od 100 uJ, u prisustvu 100 nM kalmodulina, 226 ?M CaCI2, 477 uM MgCI2, 5 uM flavin-adenin-dinukleotida (FAD), 5 uM flavin mononukleotida (FMN), 0.1 mM NADPH, 7 mM glutationa, 10\ xMBH4 i 100 mM HEPES-a pH 7.2. Koncentracije arginina su bile 0.1fiM u eksperimentima inhibicije enzima. U smešu za ogled je dodavano 150000 dpm [<3>H]-arginina. Enzimska reakcija je otpočinjala dodavanjem 4 ug sirove citosol-ne frakcije koja sadrži humanu indukcibilnu NO-sintazu, a reakciona smeša je inkubirana 45 do 60 min, na 37°C. Enzimska reakcija je zaustavljana dodavanjem 10 |il 2M MES-pufera, pH 5.0. U MADP N65 filtracionu mikrotitar ploču (Millipore, Eschbom, FR Nemačka), koja je uvek sadržavala 50 ^il katjon-izmenjivačke smole AG-50W-X8 (Biorad, Minhen, FR Nemačka), prenošeno je 50 |^l inkubacione smeše. Smola, u obliku koji sadrži Na, pred-ekvilibrisana je u vodi, i 70[ i\(odgovara 50^il suvog sloja) je pipetirano, pri snažnom mešanju, sa 8-kanalnom pipetom, u filtracionu ploču. Posle pipetiranja 50 uJ enzimske reakcione smeše, u filtracione ploče, ploče su postavljane u filtracionu podeonu glavu (Porvair, Shepperton, UK) pa je filtrat sakupljan u Pico scintilacionim pločama (Packard, Meriden, CT). Smola u filtracionim pločama je ispirana sa 75 (il vode (1 x 50 jal i 1 x 25^il), koja je zatim sakupljana u istoj ploči kao i uzorak. Ukupan filtrat, od 125 uJ, mešan je sa 175 uJ Microscint-40, scintilacionog koktela (Packard), pa je scintilaciona ploča zatvarana sa TopSeal P-folijom (Packard). Snimanje scintilacije sa ploča vršeno je pomoću scintilacionog brojača.

Radi merenja inhibicionih snaga jedinjenja, prema indukcibilnoj NO-sintazi, u inkubacionoj smeši su povećavane koncentracije inhibitora. ICso-vrednosti su izračunavane na osnovu procentne inhibicije pri datim koncentracijama, podešavanjem krive zavisnosti, metodom nelinearnih najmanjih kvadrata.

Inhibitorske vrednosti određene za jedinjenja prema pronalasku, prikazane su u sledećoj tabeli A, u kojoj brojevi jedinjenja odgovaraju brojevima primera.

Claims (16)

1. Jedinjenja formule I u kojoj R1 je 1-4C-alkoksi, A je 1-4C-alkilen, R2 je vodonik, halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi, Het1 je opciono supstituisan sa R3 i/ili R4 i je monociklični ili kondenzovani biciklični 5- do 10-člani nezasićeni, ili delimično zasićeni heteroaril radikal, koji sadrži jedan do tri hetero-atoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, u kojem R3 je 1-4C-alkil, halogen, cijano, trifluorometil, fenil, mono- ili di-1-4C-alkil- amino, formil, 1-4C-alkilkarbonil, karboksil ili 1-4C-alkoksi, R4 je 1-4C-alkil ili halogen, kao i soli, N-oksidi i soli N-oksida ovih jedinjenja.

2. Jedinjenja formule I, prema zahtevu 1, u kojoj R1 je metoksi, A je etilen, R2 je vodonik, Het1 je opciono supstituisan sa R3 i/ili R4 i je monociklični ili kondenzovani biciklični 5- do 10-člani nezasićeni, ili delimično zasićeni heteroaril radikal, koji sadrži jedan do tri hetero-atoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, u kojem R3 je 1-4C-alkil, halogen, cijano, trifluorometil, fenil, mono- ili di-1-4C-alkil- amino, formil, 1-4C-alkilkarbonil, karboksil ili 1-4C-alkoksi, R4 je 1-4C-alkil ili halogen, kao i soli, N-oksidi i soli N-oksida ovih jedinjenja.

3. Jedinjenja formule I, prema zahtevu 1, u kojoj R1 je 1-4C-alkoksi, kao npr. metoksi, A je 1-4C-alkilen, kao npr. etilen, R2 je halogen, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, ili vodonik, Het1 je opciono supstituisan sa R3, i je tiofenil radikal, u kojem R3 je 1-4C-alkil ili fenil, ili Het1 je opciono supstituisan sa R3, i je furanil radikal, u kojem R3 je 1-4C-alkil, ili Het1 je opciono supstituisan sa R3, i je piridil radikal, u kojem R3 je 1-4C-alkil, ili Het1 je opciono supstituisan sa R3, i je kondenzovani biciklični 9-člani nezasićeni heteroaril radikal, koji sadrži jedan ili dva hetero-atoma, nezavisno odabrana iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, i koji sadrži benzenski prsten, kao što je npr. benzimidazolil, indolil, benzotiofenil ili benzofuranil, u kojem R3 je 1-4C-alkil, kao i soli, N-oksidi i soli N-oksida ovih jedinjenja.

4. Jedinjenja formule I, prema zahtevu 1, u kojoj R1 je metoksi, A je etilen, R2 je vodonik, Het1 je opciono supstituisan sa R3, i je tiofenil radikal, u kojem R3 je 1-4C-alkil ili fenil, ili Het1 je furanil radikal, ili Het1 je piridil radikal, ili Het1 je opciono supstituisan sa R3, i je benzimidazolil, indolil, benzotiofenil ili, benzofurani radikal, u kojem R3 je 1-4C-alkil I, kao i soli, N-oksidi i soli N-oksida ovih jedinjenja.

5. Jedinjenja formule I, prema zahtevu 1, u kojoj R1 je metoksi, A je etilen, R2 je vodonik, Het1 je opciono supstituisan sa R3, i je tiofen-2-il ili tiofen-3-il, u kojem R3 je metil ili fenil, ili Het1 je furan-2-il ili furan-3-il, ili Het1 je piridin-2-il, piridin-3-il ili piridin-4-il, ili Het1 je opciono supstituisana sa R3, i je benzimidazolil, kao npr. benzimidazol-2-il, u kojem R3 je metil, ili Het1 je indolil, benzotiofenil ili benzofuranil, kao npr. indol-5-il, benzofuran-2-il, benzofuran-3-il, benzotiofen-2-il ili benzotiofen-3-il, kao i soli, N-oksidi i soli N-oksida ovih jedinjenja.

6. Jedinjenja, prema nekom od prethodnih zahteva, pod uslovom da je iz njih isključen 2-[2-(4-metoksipiridin-2-il)etil]-6-(piridin-3-il)-3H-imidazo-[4,5-b]-piridin, kao i soli, N-oksidi i soli N-oksida ovih jedinjenja.

7. Jedinjenja, prema nekom od zahteva 1 do 5, uz prvi uslov, da pritom Het1 nije piridil, i uz drugi uslov, da pritom Het1 nije piridil supstituisan sa R5, pri čemu R5 je halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi. kao i njhove soli, N-oksidi i soli N-oksida tih jedinjenja.

8. Jedinjenja formule I, prema zahtevu 1, u kojoj R1 je metoksi, A je etilen, R2 je vodonik, Het1 je opciono supstituisan sa R3 i/ili R4 i je tiofenil radikal, u kojem R3 je metil, hlor, cijano ili fenil, i R4 je metil, ili Het1 je opciono supstituisan sa R3 i je furanil radikal, u kojem R3 je metil, ili Het1 je indolil radikal, kao i soli, N-oksidi i soli N-oksida ovih jedinjenja.

9. Jedinjenja formule I, prema zahtevu 1, u kojoj R1 je 1-4C-alkoksi, A je 1-4C-alkilen, R2 je vodonik, halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi, Het1 je piridil, ili piridil supstituisan sa R3, u kojem R3 je halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi, pod uslovom da je iz njih isključen 2-[2-(4-metoksipiridin-2-il)etil]-6-(piridin-3-il)-3H-imidazo-[4,5-b]piridin, kao i soli, N-oksidi i soli N-oksida ovih jedinjenja.

10. Jedinjenja, prema zahtevu 1, pri čemu pomenuta jedinjenja imaju formulu la u kojoj R1 je metoksi, A je etilen, R2 je vodonik, Het1 je piridin-4-il, piridin-2-il, 3-fluoro-piridin-4-il, 3-hloro-piridin-4-il, 6-fluoro- piridin-3-il, 6-hloro-piridin-3-il, 2-fluoro-piridin-3-il, 2-hloro-piridin-3-il, 4-metil-piridin-2-il, 5-metil-piridin-2-il, 6-metil-piridin-2-il, 5-metil-piridin-3-il, 2- metil-piridin-4-il, 3-metil-piridin-4-il, 6-metoksi-piridin-2-il, 2-metoksipiridin-3-il, 4-metoksi-piridin-3-il, 5-metoksi-piridin-3-il ili 6-metoksi-piridin- 3- il, kao i soli, N-oksidi i soli N-oksida ovih jedinjenja.

11. Jedinjenja formule I, prema zahtevu 1, za lečenje oboljenja.

12. Farmaceutske kompozicije koje sadrže jedno ili više jedinjenja formule I, prema zahtevu 1, zajedno sa uobičajenim farmaceutskim sredstvima i/ili ekscipijentima.

13. Upotreba jedinjenja formule I, prema zahtevu 1, za pripremanje farmaceurskih kompozicija za lečenje akutnih inflamatornih oboljenja.

14. Upotreba jedinjenja formule I, prema zahtevu 1, za pripremanje farmaceurskih kompozicija za lečenje hroničnih inflamatornih oboljenja perifernih organa i CNS-a.

15. Postupak za lečenje akutnih inflamatornih obolenja kod pacijenta, koji se sastoji u davanju, pomenutom pacijentu, terapeutski efikasne količine jedinjenja formule I, prema zahtevu 1.

16. Postupak za lečenje hroničnih inflamatornih obolenja perifernih organa i CNS-a, kod pacijenta, koji se sastoji u davanju, pomenutom pacijentu, terapeutski efikasne količine jedinjenja formule I, prema zahtevu 1.