[go: up one dir, main page]

RS20050118A - Formulacija aripiprazol kompleksa i postupak - Google Patents

Formulacija aripiprazol kompleksa i postupak

Info

Publication number
RS20050118A
RS20050118A YUP-2005/0118A YUP11805A RS20050118A RS 20050118 A RS20050118 A RS 20050118A YU P11805 A YUP11805 A YU P11805A RS 20050118 A RS20050118 A RS 20050118A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
formulation
aripiprazole
cyclodextrin
acid
salts
Prior art date
Application number
YUP-2005/0118A
Other languages
English (en)
Inventor
Manoj Nerurkar
Vijay Naringrekar
Mark Dominick
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=31946748&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS20050118(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company, filed Critical Bristol-Myers Squibb Company,
Publication of RS20050118A publication Critical patent/RS20050118A/sr
Publication of RS51903B publication Critical patent/RS51903B/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/724—Cyclodextrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Prikazana je formulacija aripirazola, koja uključuje antipsihotično sredstvo aripiprazol u obliku kompleksa u β-ciklodekstrinu, pretežno sulfobutil-etar-β-ciklodekstrinu (SBECD), koji u obliku inekcija izaziva reverzibilnu minimalnu do blagu iritaciju na mestu intramuskularnog davanja. Takodje su prikazani, postupak za smanjivanje ili ukidanje iritacije uzrokovane aripirazolom na mestu intramuskularne inekcije i postupak za lečenje šizofrenije korišenjem gore spomenute formulacije.

Description

FORMULACIJAARIPIPRAZOL KOMPLEKSA I POSTUPAK
OBLAST PRONALASKA
Sadašnji pronalazak se odnosi na kompleks aripiprazola sa supstituisanim-P-ciklodekstrinom, formulaciju aripiprazola koja uključuje aripiprazol u obliku gore spomenutog kompleksa, inekcionu formulaciju koja sadrži gore spomenuti kompeks aripiprazola, postupak za smanjenje iritacije normalno prouzrokovane aripiprazolom, kad se koristi gore pomenuta inekciona formulacija u intramuskularnim inekcijama i postupak za lečenje šizofrenije upotrebom gornje formulacije.
ISTORIJAT PRONALASKA
U. S. Patent No. 5,006,528 od Oshiro i dr., otkriva 7-[(4-fenilpiperazino)-butoksi] karbostiril, koji uključuje aripiprazol, kao antagonistu dopaminergičkih neurotransmitera.
Aripiprazol koji ima strukturu
je atipično antipsihotično sredstvo korisno u lečenju šizofrenije. Slabo je rastvorljiv u vodi (<lug/mL na sobnoj temperaturi). Kada je formulisan kao intramuskularni (IM) inekcioni rastvor, aripiprazol prouzrokuje neprihvatljivu (umerenu do jaku) iritaciju tkiva na mestu davanja, sa mnogim ko-rastvaračima rastvorljivim u vodi, rastvaračima nerastvorljivim u vodi i ko-rastvarač sistemima kao što je heksonska kiselina: trigliceridi srednjih lanaca (10:90), polietilen glikol 400:etanol:mlečna kielina (35:15:50), benzil alkohohulje sušama
(10:90), benzil alkohol:trigliceridi srednjih lanaca (10:90), benzil alkohol:tributirin (5:95) i polisorbat 80 u 25 mM vinskoj kiselini.
Ciklodekstrini su poznati po tome što povećavaju rastvorljivost lekova. Oni deluju tako što obrazuju komplekse sa hidrofobnim molekulima. Na žalost, postoji mnogo lekova kod kojih stvaranje kompleksa sa ciklodekstrinom, ili nije moguće ili nema jasnih prednosti, kao što je opisaoJ. Szejtli, Ciklodekstrini u formulacijama lekova: Deo II, Pharmaceutical
Technology, 24- 38, Avgust, 1991.
U. S. Patent Nos. 5,134,127 i 5,376,645 od Stella i dr., opisuju sulfoalkil etar ciklodekstrin derivate i njihovu upotrebu kao rastvarajućih sredstava za lekove nerastvorljive u vodi, za oralnu, intranazalnu ili parenteralnu administraciju, uključujući intravensku i intramuskularnu. Stella i dr. opisuju kompleks leka nerastvorljivog u vodi i sulfoalkil etar ciklodekstrin derivata i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže. Primeri sulfoalkil etar ciklodekstrin derivata su mono-sulfobutiletar P-ciklodekstrina i monosulfopropil etar P-ciklodekstrina. Primeri lekova nerastvorljivih u vodi su izloženi u koloni 7 sa početkom u liniji 25 i uključuju, između ostalog, benzodiazepine, hlorpromazin, diazepam, mefobarbital, metbarbital, nitrazepam i fenobarbital.
U. S. Patent No. 6,232,304 od Kim i dr., opisuje komplekse aril-heterocikličnih soli, kao što je tartarat so ziprasidona u ciklodekstrinu kao što je p-ciklodekstrin sulfobutil etar (SBECD), i hidroksipropil-P-ciklodekstrin (HPBCD), i upotrebu takvih kompleksa u oralnim i parentralnim formulacijama.
Japanska Patent Application No. 09301867A2 od 25. 09. 1997. otkriva kompozicije antidepresiva u obliku tableta koje sadrže aripiprazol.
EP 1145711A1 od 17. 10.2001. (bazirana na U. S. Application Serial No. 2000-547948 od 12.04.2000) opisuje brzo topljive oralne dozne oblike koji sadrže aripiprazol.
U.S. Patent No. 5,904,929 od Uekama i dr. otkriva trans mukozne i transdermalne farmaceutske kompozicije koje sadrže lek i peracilovan ciklodekstrin kao rastvarajuće sredstvo. Primeri takvih lekova su antidepresivi, kao što je amitriptilin HC1, amoksapin, butriptilin HC1, klomipramin HC1, desipramin HC1, dotipin HC1, doksepin HC1, fluoksetin, gepiron, imipramin, litium karbonat, mianserin HC1, milaacipran, nortriptilin HC1 i paroksetin HC1; antimuskarinska sredstva kao što su atropin sulfat i hioscin; sedativna sredstva kao što je alprazolam, buspiron HC1, hlordiazepoksid HC1, hlorpromazin, klozapin, diazepam, flupentiksol HC1, flufenazin, flurazepam, lorazepam, mazapertin, olanzapin, oksanpam, pimozid, pipamperon, piracetam, promazin, risperidon, selfotel, serohel, sulpirid, temazepam, tiotiksen, triazolam, trifluperidol i ziprasidon; anti migrenozni lekovi kao što je alniditan i sumatriptan; blokatori beta adrenergičkih receptora, kao što su atenolol, karvedilol, metoprolol, nebivolol i propranolol; anti-Parkinsonici, kao što su bromokriptin mezilat, levodopa i selegilin HC1; opijatni analgetici kao što su buprenorfin HC1, kodein, dekstromoramid i dihidrokodein; parasimpatomimetici kao što su galantamin, neostigmin, fizostigmin, takrin, donepezil, ENA 713 (ekselon) i ksanomelin; i vazodilatatori kao što je amlodipin, buflomedil, amil nitrit, diltiazem, dipiridamol, gliceril trinitrat, izosorbid dinitrat, lidoflazin, molsidomin, nikardipin, nifedipin, okspentifilin i penaeritritol tetranitrat.
KRATAK OPIS PRONALASKA
U skladu sa sadašnjim pronalaskom, obezbeđen je kompleks aripiprazola u supstituisanom-beta-ciklodekstrinu. Otkriveno je da je kompleks aripiprazola mnogo rastvorljiviji u vodi od čistog aripiprazola.
Iznenađujuće i neočekivano, otkriveno je da, kada je aripiprazol u kompleksu sa supstituisanim p-ciklodekstrinom, kao što je sulfobutil etar-P-ciklodekstrin, može se formulisati u inekcionom obliku, koji na mestu davanja daje mnogo manju iritaciju u poređenju sa inekcionim formulacijama koje sadrže ne-kompleksan aripiprazol.
Osim toga, u skladu sa sadašnjim pronalaskom, obezbeđena je farmaceutska formulacija koja sadrži kompleks aripiprazola i supstituisanog-P-ciklodekstrina, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
U poželjnom obliku, farmaceutska formulacija pronalaska će biti u obliku vodene parenteralne ili inekcione formulacije. Međutim, farmaceutska formulacija pronalaska može biti u drugim doznim oblicima, kao što su liofilizirani inekcioni, oralni (na primer
tablete, kapsule, eliksiri i slično), transdermalni, transmukozni ili inhalacioni oblici.
Dalje, u skladu sa sadašnjim pronalaskom, obezbeđen je postupak za administriranie inekcionog oblika aripiprazola bez neprihvatljive iritacije na mestu davanja gore pomenute inekcione formulacije, pretežno muskularno, pacijentu kome je potrebno lečenje.
Još dalje, u skladu sa sadašnjim pronalaskom, obezbeđen je postupak za lečenje šizofrenije, koji uključuje mere administriranja, pacijentu kome je potrebno lečenje, gore pomenute formulacije, pretežno u inekcionom obliku, bez neprihvatljive iritacije na mestu inekcije, bilo u mišiću ili na drugom mestu.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Aripiprazol ima slabu rastvorljivost u vodi izbog toga je teško formulisati ga kao vodeni inekcioni rastvor. U skladu sa sadašnjim pronalaskom, otkriveno je da vodena rastvorljivost aripiprazola može biti dovoljno povećana da omogući formulisanje vodenih inekcionih rastvora od kompleksa aripiprazola sa supstituisanim-|3-ciklodekstrinom. U stvari, ciklodekstrin inhibira precipitaciju aripiprazola na mestu inekcije. Vodene inekcione formulacije koje sadrže kompleks aripiprazola i supstituisanog-|3-ciklodekstrina se mogu administrirati pretežno intramuskularno bez izazivanja neprihvatljive iritacije na mestu davanja. Ovo je zaista iznenađujuće i neočekivano, jer je otkriveno, kao što je pomenuto ranije, da su, ko-rastvarač sistemi rastvorljivi u vodi i ko-rastvarač sistemi nerastvorljivi u vodi, neprihvatljivi kao nosači za inekcione formulacije aripiprazola zbog neprihvatljive iritacije. Sa druge strane, vodene inekcione formulacije pronalaska obezbedjuju aripiprazol bez uzrokovanja neprihvatljive iritacije na mestu inekcije.
Kao što će se videti kasnije, formulacije aripiprazola u obliku vodenih inekcionih rastvora će uključivati kiseli pufer i bazu, koji podešavaju pH do željenog nivoa. Supstituisani-(3-ciklodekstrin pogodan za upotrebu u ovom pronalasku, se odnosi na sulfobutil etar- P-ciklodekstrin (SBECD) i hidroksipropil -p-ciklodekstrin (HPBCD), poželjnije SBECD.
Termin „preterana iritacija" ili „neprihvatljiva iritacija" na mestu inekcije se odnosi na umerenu do ozbiljne iritacije koja je neprihvatljiva za pacijenta, i na taj način nepovoljno utiče na pacijentov komfor.
Termin „smanjena iritacija" na mestu inekcije se odnosi na, uglavnom, minimalnu do blage iritacije, koja je prihvatljiva za pacijenta i ne utiče nepovoljno na pacijentov komfor.
Aripiprazol će formirati kompleks sa supstituisanim-P-ciklodekstrinom, koji se može rastvoriti u vodi, tako da obrazuje inekcione formulacije. Međutim, fizičke smeše aripiprazola i supstituisanog-P-ciklodekstrina su izvan oblasti sadašnjeg pronalaska.
Kompleks ili fizička smeša može biti komprimovana u tablete ili punjena u kapsule.
Aripiprazol formulacije pronalaska mogu biti formirane od suvih fizičkih smeša aripiprazola i supstituisanog-P-ciklodekstrina ili njihovih suvih kompleksa, koji se dodavanjem vode vraćaju u prvobitno stanje, čime se dobijaju vodene inekcione formulacije. Alternativno, vodene inekcione formulacije mogu biti zamrznute suve, i kasnije ponovo obnovljene dodavanjem vode. Prema tome, kompleksi, u skladu sa pronalaskom, mogu biti pre-formirani, formiraniin situiliin vivo(u gastrointestinalnom traktu ili usnoj šupljini). Sve gore navedeno je razmatrano sadašnjim pronalaskom.
Aripiprazol formulacije pronalaska u obliku vodenih inekcionih rastvora će sadržati kiseli pufer koji podešava njihov pH u rasponu od oko 3.5 do oko 5. Primeri kiselih pufera pogodnih za ovu upotrebu uključuju kiseline kao što su hlorovodoničn kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, bromovodonična kiselina i slično, organske kiseline, kao što su oksalna kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, mlečna kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzoeva kiselina, sirćetna kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina i slično. Takođe se mogu koristiti kisele soli pomenutih kiselina. Poželjne kiselina su vinska, limunska i hlorovodonična. Najpoželjnija je vinska kiselina.
Inekcione formulacije pronalaska će imati pH u rasponu od oko 3.5 do oko 5, pretežno od oko 4 do oko 4.6, i najpoželjnije oko 4.3. U formulaciji inekcionih rastvora, ako je potrebno, pH može biti podešen bazom, kao što su hidroksidi alkalnih metala, recimo NaOH, KOH ili LiOH, pretežno NaOH, ili hidroksidi zemno alkalnih metala, recimo Mg(OH)2ili Ca(OH)2.
U pripremi vodenih inekcionih formulacija pronalaska, supstituisani-(3-ciklodekstrin će se koristiti u težinskom odnosu sa aripiprazolom u rasponu od oko 5:1 do 400:1, pretežno od oko 10:1 do oko 100:1. Svaki tip korišćenog ciklodekstrina zahteva različit odnos, da bi inhibirao ili prevenirao precipitaciju aripiprazola na mestu inekcije. U poželjnim oblicima vodenih inekcionih rastvora pronalaska, supstituisani-p-ciklodekstrin će biti SBECD, koji će se koristiti u težinskom odnosu sa aripiprazolom u rasponu od oko 5:1 do oko 400:1, pretežno od oko 20:1 do oko 40:1. Ciklodekstrin može biti prisutan u većim količinama nego što su potrebne u kompleksu sa aripiprazolom, zato što dodatni ciklodekstrin može pomoći u rastvaranju aripiprazola.
Aripiprazol će biti prisutan u vodenim inekcionim formulacijama u količini u rasponu od oko 0.1 do oko 2.5% težine, pretežno od oko 0.2 do oko 1.5% težine ukupne inekcione formulacije.
U poželjnim oblicima, aripiprazol će biti prisutan u vodenim inekcionim formulacijama tako da bude od oko 1 do oko 20 mg/mL formulacije, pretežno od oko 1.5 do oko 8 mg/mL formulacije.
U još poželjnijim oblicima, formulacije pronalaska će obezbediti 2 mg aripiprazola/mL, 5 mg/mL i 7.5 mg/mL. Zapremine će biti pretežno 0.5 mL i 2 mL.
Poželjne inekcione formulacije su sledeće:
(1) aripiprazol - u količini da obezbedi rastvor od oko 1.5 do oko 8 mg/mL.
(2) SBECD - u količini od oko 100 do oko 200 mg/mL rastvora.
(3) kiseli pufer (pretežno vinska kiselina) - u količini od oko 7 do oko 9 mg/mL rastvora da podesi pH od oko 3.5 do oko 5. (4) baza za podešavanje pH, pretežno hidroksidi alkalnih metala, pretežno NaOH - u količini dovoljnoj da podesi pH od oko 4 do 4.6.
(5) voda koliko je potrebno (qs) do lmL.
Inekcione formulacije aripiprazola se mogu pripremati na sledeći način: Vinska kiselina ili drugi kiseli pufer je rastvoren u vodi za inekcije. Supstituisani-P-ciklodekstrin (pretežno SBECD) je rastvoren u mešavini pufer-voda. Zatim je rastvoren i aripiprazol u tom rastvoru. pH rastvora je podešen u rasponu od oko 3.5 do oko 5, pretežno 4.3, dodavanjem baze, kao što je natrij um hidroksid ili hidroksid drugih alkalnih metala ili hidroksid zemno alkalnih metala. Dodato je još vode za inekcije da bi se dobila željena zapremina.
Dobijeni rastvor je aseptično filtriran, na primer, kroz 0.22^membranski filter, i punjen u bočice. Bočice su hermetički zatvorene i sterilisane.
Vodene inekcione formulacije pronalaska će obezbediti količinu aripiprazola od najmanje 2 mg aripiprazola/mL, pretežno najmanje 5 mg aripiprazola/mL, kada je količina aripiprazola u kompleksu merena u koncentraciji ciklodekstrina od 5% w/v u vodi.
Aripiprazol formulacije pronalaska su korišćene za lečenje šizofrenije kod ljudi. Poželjno doziranje za inekcione formulacije pronalaska su inekcije od 2 ml koje sadrže 7.5 mg aripiprazola/mL ili doza od 15 mg data tri puta dnevno u dvočasovnim intervalima. Inekciona formulacija je pretežno administrirana intramuskularno, iako su subkutane i intravenske inekcije podjednako efektivne.
Sledeći primer predstavlja poželjan oblik pronalaska.
PRIMER
Čisti bezbojni inekcioni rastvor aripiprazola (2 mg aripiprazo- la/mL, 4 mg/bočici) bez, golim okom, vidljivih čestica je pripremljen na sledeći način.
Sud za doziranje od nerđajućeg čelika je napunjen odgovarajućom količinom vode za inekcije USP.
Uz stalno mešanje, 78 g vinske kiseline u obliku granula USP i 1500 g sulfobutil etar-P-ciklodekstrina (SBECD) su dodati u sud za doziranje i rastvoreni vodom.
Dodato je 20 g aripiprazola u sud za doziranje, i nastavljeno je mešanje do rastvaranja aripiprazola.
Natrijum hidroksid IN je dodat u gornji rastvor, da bi se podesio pH na oko 4.3.
Dodato je još vode za inekcije USP u gornji rastvor da bi se dobila konačna zapremina od 10 L, uz mešanje.
Gornji rastvor je aseptično filtriran kroz 0.22 uM membranski filter u sterilnu posudu. 4 mg gornjeg rastvora je aseptično preneto u sterilnu bočicu koja je zatim aseptično začeplj ena sterilnim čepom.

Claims (24)

1. Kompleks aripiprazola u supstituisanom beta-ciklodekstrinu.
2. Kompleks koji je definisan u Zahtevu 1 gde se P-cilodekstrin odnosi na sulfobutil etar-p-ciklodekstrin (SBECD) ili hidroksipropil P-ciklodekstrin (HPBCD).
3. Kompleks koji je definisan u Zahtevu 2, gde je ciklodekstrin SBECD,
4. Farmaceutska formulacija koja uključuje aripiprazol i supstituisani P-ciklodekstrin.
5. Formulacija koja je definisana u Zahtevu 4 u obliku inekcione formulacije.
6. Formulacija koja je definisana u Zahtevu 4, u kojoj se supstituisani p-ciklodekstrin odnosi na sulfobutil etar-P-ciklodekstrin (SBECD) ili hidroksipropil P-ciklodekstrin (HPBCD).
7. Formulacija koja je definisana u Zahtevu 4, koja uključuje vodenu inekcionu formulaciju koja ima pH u rasponu od oko 3.5 do oko 5.
8. Formulacija kao što je definisana u Zahtevu 7, uključujući kiseli pufer.
9. Formulacija kao što je definisana u Zahtevu 8, gde je kiseli pufer vinska kiselina ili njene soli, limunska kiselina ili njene soli, hlorovodonična kiselina ili njene soli, sirćetna kiselina ili njene soli, maleinska kiselina ili njene soli, jabučna kiselina ili njene soli, sumporna kiselina ili njene soli, toluensulfo kiselina ili njene soli, benzensulfo kiselina ili njene soli, naftalensulfo kiselina ili njene soli ili etansulfo kiselina ili njene soli.
10. Formulacija kao što je definisana u Zahtevu 9, koja dalje uključuje bazu za podešavanje pH vodene formulacije u rasponu od ok 3.5 do oko 5.
11. Formulacija kao što je definisana u Zahtevu 8, u kojoj se supstituisani P-ciklodekstrin nalazi u težinskom odnosu sa aripiprazolom u rasponu od oko 10:1 do oko 100:1.
12. Formulacija kao što je definisana u Zahtevu 8, u kojoj se kiseli pufer nalazi u težinskom odnosu sa aripiprazolom u rasponu od oko 2:1 do oko 10:1.
13. Formulacija kao što je definisana u Zahtevu 5, u kojoj se aripiprazol nalazi u količini dovoljnoj da obezbedi doze od oko 1 do 10 mg aripiprazola/mL.
14. Formulacija kao što je definisana u Zahtevu 5, u kojoj se supstituisani P-ciklodekstrin odnosi na SBECD, i nalazi se u težinskom odnosu sa aripiprazolom u rasponu od oko 20:1 do oko 40:1.
15. Formulacija kao što je definisana u Zahtevu 5, u kojoj su aripiprazol i supstituisani p-ciklodekstrin u obliku kompleksa.
16. Formulacija kao što je definisana u Zahtevu 5, gde formulacija proizvodi minimalnu iritaciju na mestu davanja.
17. Vodena inekciona formulacija koja uključuje aripiprazol, SBECD, vinsku kiselinu, natrij um hidroksid i vodu, i formulacija ima pH u rasponu od oko 4 do oko 4.6.
18. Formulacija kao što je definisana u Zahtevu 17, koja uključuje aripiprazol u količini dovoljnoj da obezbedi od oko 1.5 do oko 8 mg/mL formulacije, SBECD u količini u rasponu od oko 100 do oko 200 mg/mL; vinska kiselina u količini u rasponu od oko 7 do oko 9 mg/mL; natrijum hidroksida koliko je potrebno da se podesi pH u rasponu od oko 4 do oko 4.6; i voda koliko je potrebno do 1 mL.
19. Formulacija kao što je definisana u Zahtevu 18, u kojoj aripiprazol i SBECD obrazuju kompleks.
20. Formulacija kao što je definisana u Zahtevu 17, koncipirana za intrmuskularnu administraciju bez izazivanja neprihvatljive iritacije.
21. Formulacija kao što je definisana u Zahtevu 15, gde kompleks sadrži aripiprazol u količini od najmanje 2 mg aripiprazola/mL, kada se količina aripiprazola određuje u koncentraciji supstituisanog-P-ciklodekstrina od 5% w/v u vodi.
22 Postupak za administrirani e inekcionog aripiprazola pacijentima kojima je potrebno lečenje, bez izazivanja neprihvatljive iritacije na mestu inekcije, koji uključuje administriranie, pacijentima kojima je potrebno lečenje, formulacije koja je definisana u zahtevu 17.
23. Postupak kao što je definisan u zahtevu 22, u kome se formulacija administrira intramuskularno.
24. Postupak za lečenje šizofrenije, koji uključuje administriranie, pacijentima kojima je potrebno lečenje, formulacije koja je definisana u zahtevu 5, bez izazivanja neorihvatljive iritacije na mestu administrirani a.
YU20050118A 2002-08-20 2003-08-14 Formulacija aripiprazol kompleksa i postupak RS51903B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40471302P 2002-08-20 2002-08-20
PCT/US2003/025573 WO2004017897A2 (en) 2002-08-20 2003-08-14 Aripiprazole complex formulation and method

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS20050118A true RS20050118A (sr) 2007-06-04
RS51903B RS51903B (sr) 2012-02-29

Family

ID=31946748

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU20050118A RS51903B (sr) 2002-08-20 2003-08-14 Formulacija aripiprazol kompleksa i postupak

Country Status (32)

Country Link
US (8) US7115587B2 (sr)
EP (1) EP1542668B1 (sr)
JP (1) JP4729306B2 (sr)
KR (1) KR101043866B1 (sr)
CN (1) CN100335047C (sr)
AR (2) AR040887A1 (sr)
AT (1) ATE428423T1 (sr)
AU (1) AU2003269965B2 (sr)
BR (1) BR0313602A (sr)
CA (1) CA2495864C (sr)
CY (1) CY1110331T1 (sr)
DE (1) DE60327225D1 (sr)
DK (1) DK1542668T3 (sr)
ES (1) ES2322953T3 (sr)
GE (1) GEP20063996B (sr)
HR (1) HRP20050149B1 (sr)
IL (1) IL166623A (sr)
IS (1) IS2878B (sr)
MX (1) MXPA05001865A (sr)
MY (1) MY140793A (sr)
NO (1) NO333458B1 (sr)
NZ (1) NZ537995A (sr)
PE (1) PE20040895A1 (sr)
PL (1) PL212428B1 (sr)
PT (1) PT1542668E (sr)
RS (1) RS51903B (sr)
RU (1) RU2342931C2 (sr)
SI (1) SI1542668T1 (sr)
TW (1) TWI307626B (sr)
UA (1) UA79984C2 (sr)
WO (1) WO2004017897A2 (sr)
ZA (1) ZA200501064B (sr)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040170705A1 (en) * 2001-03-08 2004-09-02 Dusan Miljkovic Compositions and methods for non-insulin glucose uptake
SI1542668T1 (sl) * 2002-08-20 2009-08-31 Bristol Myers Squibb Co Aripiprazol sestavljena formulacija in postopek
SI1675573T2 (sl) * 2003-10-23 2012-08-31 Otsuka Pharma Co Ltd Sterilna injektibilna aripiprazolna formulacija z nadzorovanim sproščanjem in postopek
ATE529409T1 (de) * 2003-12-16 2011-11-15 Teva Pharma Verfahren zur herstellung von kristallinen aripiprazolformen
US7714129B2 (en) 2003-12-16 2010-05-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Methods of preparing anhydrous aripiprazole form II
UA89513C2 (uk) * 2004-12-03 2010-02-10 Элан Фарма Интернешнл Лтд. Стабільна композиція з наночастинок ралоксифену гідрохлориду
ES2326354B1 (es) * 2005-04-13 2010-07-08 Elan Pharma International Limited Composiciones de liberacion controlada y nanoparticuladas que comprenden derivados de prostaglandina.
AU2006255177A1 (en) * 2005-06-03 2006-12-14 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate imatinib mesylate formulations
EP1903039A4 (en) * 2005-06-13 2010-09-22 Takeda Pharmaceutical INJECTION
US20100204178A1 (en) 2006-10-02 2010-08-12 James Cloyd Novel parenteral carbamazepine formulation
EA017290B1 (ru) 2005-11-28 2012-11-30 Домейн Раша Инвестментс Лимитед Композиции на основе ганаксолона
GB0618879D0 (en) 2006-09-26 2006-11-01 Zysis Ltd Pharmaceutical compositions
CN101322709B (zh) * 2007-06-12 2011-03-02 成都康弘药业集团股份有限公司 一种含有阿立哌唑的药物组合物及其制备方法
NZ582415A (en) * 2007-07-31 2012-05-25 Otsuka Pharma Co Ltd Methods for producing aripiprazole suspension and freeze-dried formulation
WO2009048947A1 (en) * 2007-10-09 2009-04-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods of treatment of opioid tolerance, physical dependence, pain, and addiction with inhibitors of certain growth factor receptors
KR20110007095A (ko) * 2008-03-21 2011-01-21 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 이마티니브의 부위-특이적 전달을 위한 조성물 및 사용방법
US7635773B2 (en) 2008-04-28 2009-12-22 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions
US8431576B2 (en) 2009-06-25 2013-04-30 Alkermes Pharma Ireland Limited Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
JP5732453B2 (ja) 2009-06-25 2015-06-10 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド Ｎｈ酸性化合物のプロドラッグ
WO2011023796A1 (en) 2009-08-31 2011-03-03 Abbott Healthcare Products B.V. Bifeprunox for treating addiction
KR101125210B1 (ko) * 2009-09-11 2012-03-19 주식회사 대웅제약 아리피프라졸-벤토나이트-ａｅａ 혼성체, 이를 함유하는 약학 조성물 및 그 제조방법
US20110140304A1 (en) * 2009-12-10 2011-06-16 Molecular Imprints, Inc. Imprint lithography template
US8592427B2 (en) 2010-06-24 2013-11-26 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of NH-acidic compounds: ester, carbonate, carbamate and phosphonate derivatives
US8383663B2 (en) * 2010-07-19 2013-02-26 Supratek Pharma Inc. Bendamustine anionic-catioinic cyclopolysaccharide compositions
LT2685979T (lt) 2011-03-18 2016-12-12 Alkermes Pharma Ireland Limited Injekcinės farmacinės kompozicijos, apimančios vandenyje netirpų antipsichotiką, sorbitano lauratą ir polisorbatą 20
AU2012351747B2 (en) 2011-12-15 2016-05-12 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of secondary amine compounds
TW201332572A (zh) * 2011-12-28 2013-08-16 Otsuka Pharma Co Ltd 具有經取代的β－環糊精之藥物製劑
US9751957B2 (en) 2012-02-15 2017-09-05 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Manufacturing process for cyclodextrin derivatives
CA2867137C (en) 2012-03-19 2020-12-08 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising aripiprazole prodrugs and benzyl alcohol
ES2764383T3 (es) 2012-03-19 2020-06-03 Alkermes Pharma Ireland Ltd Composiciones farmacéuticas que comprenden ésteres de glicerol
WO2013142198A1 (en) 2012-03-19 2013-09-26 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaaceutical compositions comprising fatty acid esters
JOP20200109A1 (ar) 2012-04-23 2017-06-16 Otsuka Pharma Co Ltd مستحضر قابل للحقن
KR101571670B1 (ko) 2012-08-08 2015-11-25 주식회사 씨엠지제약 아리피프라졸을 포함하는 경구용 속용 필름 제제
NZ631345A (en) 2012-09-19 2017-06-30 Alkermes Pharma Ireland Ltd Pharmaceutical compositions having improved storage stability
HK1215170A1 (zh) 2012-11-14 2016-08-19 The Johns Hopkins University 治療精神分裂症的方法和組合物
GR1008186B (el) 2013-04-22 2014-05-08 "Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε.", Φαρμακευτικο σκευασμα περιεχον ενα ατυπο αντιψυχωσικο παραγοντα και μεθοδος για την παρασκευη αυτου
JP6203682B2 (ja) * 2013-07-10 2017-09-27 共和薬品工業株式会社 アリピプラゾール含有水性液剤
US10525057B2 (en) 2013-09-24 2020-01-07 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method of providing aripiprazole to patients having impaired CYP2D6 or CYP3A4 enzyme function
US20150086408A1 (en) * 2013-09-26 2015-03-26 General Electric Company Method of manufacturing a component and thermal management process
AU2014369916A1 (en) 2013-12-24 2016-06-16 Durect Corporation Uses of oxygenated cholesterol sulfates (OCS)
GR1008442B (el) 2014-01-16 2015-03-05 "Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε.", Φαρμακευτικο σκευασμα περιεχον αριπιπραζολη ή αλας αυτης
BR112016021535A8 (pt) 2014-03-20 2021-07-20 Alkermes Pharma Ireland Ltd kit compreendendo formulações de aripiprazol tendo velocidades de injeção aumentadas útil para o tratamento de uma desordem do sistema nervoso central e uso
CN105078910B (zh) * 2015-09-22 2018-05-22 成都欣捷高新技术开发有限公司 一种含有依匹哌唑的冻干口服制剂及其制备方法
WO2017066626A1 (en) 2015-10-16 2017-04-20 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Injectable neurosteroid formulations containing nanoparticles
CN105616344A (zh) * 2016-01-06 2016-06-01 万全万特制药江苏有限公司 阿立哌唑注射液及其制备方法
JP2019524772A (ja) * 2016-08-02 2019-09-05 ヴァージニア コモンウェルス ユニバーシティ ５−コレステン−３，２５−ジオール，３−サルフェート（２５ｈｃ３ｓ）又は薬学的に許容される塩及び少なくとも１種の環状オリゴ糖を含む組成物
BR112019002538A2 (pt) 2016-08-11 2019-05-21 Ovid Therapeutics Inc. uso de uma composição farmacêutica compreendendo um modulador alostérico, uso de uma composição farmacêutica compreendendo garboxadol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e composição farmacêutica para a administração parenteral
US10391105B2 (en) 2016-09-09 2019-08-27 Marinus Pharmaceuticals Inc. Methods of treating certain depressive disorders and delirium tremens
CA3043979A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Aicuris Anti-Infective Cures Gmbh Novel formulations of amidine substituted beta-lactam compounds on the basis of modified cyclodextrins and acidifying agents, their preparation and use as antimicrobial pharmaceutical compositions
WO2019102992A1 (ja) * 2017-11-21 2019-05-31 積水化学工業株式会社 皮膚外用剤
CA3092335A1 (en) 2018-03-05 2019-09-12 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy
US11266662B2 (en) 2018-12-07 2022-03-08 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in prophylaxis and treatment of postpartum depression
CA3145923A1 (en) 2019-08-05 2021-02-11 David Czekai Ganaxolone for use in treatment of status epilepticus
WO2021113834A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in treating tuberous sclerosis complex
EP4247340A4 (en) * 2020-11-18 2024-10-02 Bexson Biomedical, Inc. COMPLEXING SALT FORMULATIONS OF PHARMACEUTICAL COMPOUNDS

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6407079B1 (en) 1985-07-03 2002-06-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions containing drugs which are instable or sparingly soluble in water and methods for their preparation
US5002935A (en) 1987-12-30 1991-03-26 University Of Florida Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery
JP2608788B2 (ja) * 1988-10-31 1997-05-14 大塚製薬 株式会社 精神分裂病治療剤
JP2893175B2 (ja) * 1988-10-31 1999-05-17 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
US5006528A (en) 1988-10-31 1991-04-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
IT1263831B (it) 1993-01-29 1996-09-04 Paolo Chiesi Complessi di inclusione multicomponente ad elevata solubilita' costituiti da un farmaco di tipo basico, un acido ed una ciclodestrina
JPH07165616A (ja) * 1993-12-09 1995-06-27 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc シクロデキストリンの複合組成物及び複合化法
US5646131A (en) 1994-02-22 1997-07-08 The Arab Company For Drug Industries And Medical Applicances (Acdima) Method for solubilizing drugs using cyclodextrins and carboxylic acids
IT1269578B (it) 1994-04-22 1997-04-08 Chiesi Farma Spa Complessi di inclusione multicomponente ad elevata solubilita' costituiti da un farmaco di tipo acido, una ciclodestrina e una base.
UA57734C2 (uk) 1996-05-07 2003-07-15 Пфайзер Інк. Комплекси включення арилгетероциклічних солей
JP4012994B2 (ja) * 1996-05-08 2007-11-28 大塚製薬株式会社 抗不安薬
JPH10194996A (ja) 1996-12-25 1998-07-28 Janssen Pharmaceut Nv アシル化シクロデキストリン含有製薬組成物
GB9713149D0 (en) 1997-06-21 1997-08-27 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
GB9915231D0 (en) 1999-06-29 1999-09-01 Pfizer Ltd Pharmaceutical complex
CA2311734C (en) 2000-04-12 2011-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Flash-melt oral dosage formulation
MY129350A (en) * 2001-04-25 2007-03-30 Bristol Myers Squibb Co Aripiprazole oral solution
AR033485A1 (es) 2001-09-25 2003-12-26 Otsuka Pharma Co Ltd Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma
SE0200301D0 (sv) * 2002-02-01 2002-02-01 Axon Biochemicals Bv Thio-carbostyril derivative
SI1542668T1 (sl) * 2002-08-20 2009-08-31 Bristol Myers Squibb Co Aripiprazol sestavljena formulacija in postopek
JP2006505579A (ja) 2002-10-25 2006-02-16 ファイザー・プロダクツ・インク 懸濁形態でのアリール複素環活性薬物の蓄積製剤

Also Published As

Publication number Publication date
AR102101A2 (es) 2017-02-01
TW200405813A (en) 2004-04-16
UA79984C2 (en) 2007-08-10
PL212428B1 (pl) 2012-09-28
NO20050661L (no) 2005-03-16
KR20050040927A (ko) 2005-05-03
CA2495864A1 (en) 2004-03-04
SI1542668T1 (sl) 2009-08-31
TWI307626B (en) 2009-03-21
JP4729306B2 (ja) 2011-07-20
US20090186903A1 (en) 2009-07-23
GEP20063996B (en) 2006-12-11
PE20040895A1 (es) 2004-11-20
DK1542668T3 (da) 2009-07-20
US7115587B2 (en) 2006-10-03
CY1110331T1 (el) 2015-01-14
ZA200501064B (en) 2006-12-27
CN100335047C (zh) 2007-09-05
ES2322953T3 (es) 2009-07-02
US20150328335A1 (en) 2015-11-19
AU2003269965B2 (en) 2008-02-21
US20130045981A1 (en) 2013-02-21
US7550445B2 (en) 2009-06-23
US20120053145A1 (en) 2012-03-01
IS2878B (is) 2014-04-15
IL166623A0 (en) 2006-01-15
US8999952B2 (en) 2015-04-07
US20060234979A1 (en) 2006-10-19
NZ537995A (en) 2007-11-30
RS51903B (sr) 2012-02-29
JP2006501240A (ja) 2006-01-12
BR0313602A (pt) 2005-06-21
EP1542668A2 (en) 2005-06-22
AU2003269965A1 (en) 2004-03-11
WO2004017897A3 (en) 2004-12-02
MXPA05001865A (es) 2005-06-03
KR101043866B1 (ko) 2011-06-22
IL166623A (en) 2011-07-31
US20040077594A1 (en) 2004-04-22
IS7701A (is) 2005-02-18
MY140793A (en) 2010-01-15
US20110160224A1 (en) 2011-06-30
US20140235574A1 (en) 2014-08-21
CN1674882A (zh) 2005-09-28
PT1542668E (pt) 2009-06-09
WO2004017897A2 (en) 2004-03-04
DE60327225D1 (de) 2009-05-28
HRP20050149B1 (hr) 2014-09-12
ATE428423T1 (de) 2009-05-15
EP1542668B1 (en) 2009-04-15
NO333458B1 (no) 2013-06-10
CA2495864C (en) 2011-09-27
EP1542668A4 (en) 2007-10-17
HRP20050149A2 (en) 2005-10-31
PL374798A1 (en) 2005-10-31
RU2005107471A (ru) 2005-09-10
AR040887A1 (es) 2005-04-20
RU2342931C2 (ru) 2009-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS20050118A (sr) Formulacija aripiprazol kompleksa i postupak
JP6246715B2 (ja) ブレクスピプラゾール及び置換β−シクロデキストリンを含む薬学的製剤
NZ626379B2 (en) Pharmaceutical preparation comprising brexpiprazole and substituted beta - cyclodextrin