RS20050627A - IMIDAZO (4,5-B)HINOLIN DERIVATI I NjIHOVO KORIŠĆENjE KAO INHIBITORA NO-SINTAZE - Google Patents

Abstract

Jedinjenja sa formulom I u kojoj R1, R2, R3 i A imaju značenja koja su data u opisu, su novi efikasni INOS inhibitori.

Description

IMIDAZO (4,5-B) HINOLIN DERIVATI I NJIHOVO KORIŠĆENJE KAO INHIBITORA

NO-SINTETAZE

Oblast pronalaska

Pronalazak se odnosi na nove imidazo[4,5-b]hinolin derivate, koji se koriste u farmaceutskoj industriji za proizvodnju farmaceutskih kompozicija.

Stanje tehnike

U Nemačkoj Patentnoj Prijavi DE 2504252 i u Evropskoj Patentnoj Prijavi EP 0125756 3H-imidazo[4,5-b]piridin derivati sa antiulcerativnim delovanjem su opisani.

Opis pronalaska

Pronadjeno je da novi imidazo[4,5-b]hinolin derivati, koji su opisani u više detalja dole, imaju iznenadjujuća, nepredvidjena i posebno korisna svojstva.

Pronalazak se zato odnosi na jedinjenja sa formulom I

u kojoj

Rl je l-4C-alkoksi;

A je l-4C-alkilen;

R2 je vodonik; halogen; hidroksil; nitro; amino; l-7C-alkil; trifluormetil; 3-7C-cikloalkil; 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkil; l-4C-alkoksi; potpuno ili uglavnom fluor-supstituisani l-4C-alkoksi; 1-4C-alkoksi-l-4C-alkil; l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi; mono- ili di-l-4Galkilaminokarbonil; mono-ili di-l-4C-alkilaminosulfonil; l-4C-alkilkarbonilamino; l-4C-alkilsulfonilamino; fenil; fenil-1-4C-alkil; fenil-l-4C-alkoksi; R21- i/ili R22-supstituisani fenil; fenil-l-4C-alkil gde fenilni deo je supstituisan sa R23; Het; R24-supstituisani Het; Het-l-4C-alkil; Het-l-4C-alkil gde Het deo je supstituisan sa R25; u kojoj

R21 je cijano; halogen; karboksil; l-4C-alkil; l-4C-alkoksi; hidroksi-l-4C-alkil; l-4C-alkoksi-l-4C-alkil; 3-7C-cikloalkoksi; 3-7C-cikloalkilmetoksi; potpuno ili uglavnom fluor-supstituisani 1-4C-alkoksi; aminokarbonil; mono- ili di-l-4C-alkilaminokarbonil; l-4Galkilkarbonilamino; 1-4C-alkoksikarbonil; aminosulfonil; mono- ili di-l-4C-alkilaminosulfonil; amino; trifluormetil;

hidroksil; fenilsulfonilamino; ili fenil-l-4C-alkoksi;

R22 je halogen; l-4Galkil; ili l-4Galkoksi;

ili gde R21 i R22 zajedno su l-2C-alkilendioksi grupa;

R23 je halogen; l-4C-alkil; ili l-4C-alkoksi;

Het predstavlja mono- ili biciklični pojedinačni ili spojeni 5 do lO-o člani heteroaril radikal koji sadrži jedan do tri heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika i sumpora;

R24 je halogen; l-4C-alkil; ili l-4C-alkoksi;

R25 je halogen; l-4C-alkil; ili l-4C-alkoksi;

R3 je vodonik; halogen; l-4C-alkil; ili l-4C-alkoksi;

soli; N-oksidi; i soli N-oksida ovih jedinjenja.

1-4C-Alkil je ravno-lančani ili razgranati alkil radikal koji ima 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri su butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, propil, izopropil, etil i metil radikali.

1-7C-Alkil je ravno-lančani ili razgranati alkil radikal koji ima 1 do 7 atoma ugljenika. Primeri su heptil, izoheptil (5-metilheksil), heksil, izoheksil (4-metilpentil), neoheksil (3,3-dimetilbutil), pentil, izopentil (3-metilbutil), neopentil (2,2-dimeitlpropil), butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, propil, izopropil, etil i metil radikali.

1-4C-Alkilen je ravno-lančani alkilen radikal koji ima 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri koji se mogu spomenuti u ovom kontekstu su metilen (-CH2-), etilen (-CH2-CH2-), trimetilen (-CH2-CH2-CH2-) i tetrametilen (-CH^CHrCH^CH?-) radikal. l-4C-Alkoksi je radikal koji, pored atoma kiseonika, sadrži ravno-lančani ili razgranati alkil radikal koji ima 1 do 4 atoma ugljenika. Alkoksi radikali koji imaju 1 do 4 atoma ugljenika koji se mogu pomenuti u ovom kontekstu su, na primer, butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, terc-butoksi, propoksi, izo-propoksi, etoksi i metoksi radikali. l-2C-Alkilendioksi predstavljaju, na primer, metilendioksi [-O-CH2-O-] i etilendioksi [-O-CH2-CH2-O-] radikali.

3-7C-Cikloalkil se odnosi na ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil, od kojih ciklopropil, ciklobutil i ciklopentil su poželjni.

3-7&Cikloalkoksi se odnosi na ciklopropoksi, ciklobutoksi, ciklopentoksi, cikloheksoksi i cikloheptoksi, od kojih ciklopropoksi, ciklobutoksi i ciklopentoksi su poželjni.

3-70Cikloalkil-l-4Galkil se odnosi na jedan od gore pomenutih l-4C-alkil radikala, koji je supstituisan sa jednim od gore pomenutih 3-7C-cikloalkil radikala. Primeri koji se mogu

pomenuti su ciklopropilmetil, cikloheksilmetil i cikloheksiletil radikali.

3-7C-Cikloalkilmetoksi predstavljaju ciklopropilmetoksi, ciklobutilmetoksi, ciklopentilmetoksi, cikloheksilmetoksi i cikloheptilmetoksi, od kojih ciklopropilmetoksi, ciklobutilmetoksi i ciklopentilmetoksi su poželjni.

Halogen u okviru značenja ovog pronalaska je brom, hlor ili fluor.

Potpuno ili uglavnom fluor-supstituisani l-4C-alkoksi je, na primer, 2,2,3,3,3-pentafluor-propoksi, perfluoretoksi, 1,2,2-trifluoretoksi i posebno 1,1,2,2-tetrafluoretoksi, 2,2,2-trifluoretoksi, trifluormetoksi i difluormetoksi radikal, od kojih difluormetoksi radikal je poželjan. "Uglavnom" u ovom kontekstu znači da više od polovine vodonikovih atoma iz l-4C-alkoksi radikala su zamenjeni sa atomima fluora. l-4C-Alkoksi-l-4C-alkoksi se odnosi na jedan od gore pomenutih l-4C-alkoksi radikala koji je supstituisan sa istim ili nekim drugim od gore pomenutih l-4C-alkoksi radikala. Primeri koji se mogu pomenuti su 2-(metoksi)etoksi (-O-CH2-CH2-O-CH3) i 2-(etoksi)etoksi radikal (-O-CH2-CHrO-CH?CH3). l-4C-Alkoksi-l-4C-alkil se odnosi na jedan od gore pomenutih l-4C-alkil radikala koji je supstituisan sa jednim od gore pomenutih l-4Galkoksi radikala. Primeri koji se mogu pomenuti su 2-metoksietil, 2-etoksietil i 3-metoksipropil radikal.

Hidroksi-l-4C-alkil se odnosi na jedan od gore pomenutih l-4C-alkil radikala koji je supstituisan sa hidroksi grupom. Primeri koji se mogu pomenuti su 1-hidroksimetil, 2-hidroksimetil i 3-hidroksipropil radikal.

Mono- ili Di-l-4C-alkilamino radikali sadrže pored atoma azota, jedan ili dva od gore pomenutih l-4C-alkil radikala. Poželjni su di-l-4C-alkilamino radikali, posebno di-metilamino, dietilamino i diizopropilamino radikal.

Mono- ili Di-l-4Galkilaminokarbonil radikali sadrže pored karbonil grupe, jedan od gore pomenutih mono- ili di-l-4C-alkilamino radikala. Primeri koji se mogu pomenuti su N-metil-, N,N-dimetil-, N-etil-, N-propil-, N,N-dietil- i N-izopropilaminokarbonil radikal.

Mono- ili Di-l-4C-alkilaminosulfonil se odnosi na sulfonil grupu za koju je jedan od gore pomenutih mono- ili di-l-4C-alkilamino radikala vezan. Primeri koji se mogu pomenuti su metil-aminosulfonil, dimetilaminosulfonil i etilaminosulfonil radikal. Jedan l-4GAlkilkarbonilamino radikal je, na primer, propionilamino [CsH7C(0)NH-] i acetilamino radikal [CH3C(0)NH-]. Jedan l-4C-Alkilsulfonilamino radikal je, na primer, propilsulfonilamino [C3H7S(0)2NH-] i metilsulfonilamino radikal [CH3S(0)2NH-]. l-4C-Alkoksikarbonil je karbonil grupa za koju je jedan od gore pomenutih l-4C-alkoksi radikala vezan. Primeri su metoksikarbonil [CH30-C(0)-] i etoksikarbonil [CH3CH20-C(0)-] radikal.

Fenil-l-4C-alkoksi se odnosi na jedan od gore pomenutih l-4C-alkoksi radikala, koji je supstituisan sa fenil radikalom. Primeri koji se mogu pomenuti su benziloksi i fenetoksi radikal.

Fenil-l-4C-alkil se odnosi na jedan od gore pomenutih l-4C-alkil radikala, koji je supstituisan

sa fenil radikalom. Primeri koji se mogu pomenuti su feniletil i benzil radikal.

N-oksid označava N-oksid na piridinu koji je supstituisan sa Rl.

Het predstavlja mono- ili biciklični pojedinačni ili spojeni 5 do lO-o člani heteroaril radikal koji sadrži jedan to tri heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika i sumpora, i uključuju, na primer, bez ograničenja, furanil, tiofenil, pirolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tiadiazolil, oksadiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, njihove benzo-spojene analoge, kao što su, na primer, benzofuranil, indolil, benzotiofenil, benzimidazolil, benzotiazolil, benzoksazolil ili hinolinil ili imidazopiridinil ili imidazopiridazinil. Poželjni su, biciklični spojeni 9- ili lO-o člani heteroaril radikali, kao što su, na primer, benzo-spojeni analozi (na pr. benzofuranil, indolil, benzotiofenil, benzimidazolil, benzotiazolil, benzoksazolil ili hinolinil) ili imidazopiridinil ili imidazopiirdazinil, koji se mogu pomenuti, dok su navedeni benzo-spojeni analozi posebno poželjni.

Het-l-4C-alkil se odnosi na jedan od gore pomenutih l-4C-alkil radikala, koji je supstituisan sa jednim od gore pomenutih Het radikala. Primeri koji se mogu pomenuti su Het-etil i Het-metil radikal, posebno, piridiletil i piridilmetil radikal.

Osoba sa iskustvom u oblasti je svesna na osnovu njegovog/njenog ekspertskog znanja, da u odnosu na R24-supsittuisani ili R25-supsittuisani Het radikal, odredjene kombinacije supstituenata R24 ili R25 sa Het radikalom će voditi do hemijski manje stabilnih jedinjenja. Ovo se može primeniti, na primer, ne neke 5-o člane Het radikale koji su supstituisani sa jednim elektron bogatim radikalom, kao što, na primer, l-4C-alkoksi radikali mogu biti. U odnosu na R24-supsittuisani ili R25-supsittuisani Het radikal, ona jedinjenja prema pronalasku, u kojima kombinacija supstituenata R24 ili R25 sa Het radikalom ne vodi do hemijski manje stabilnih jedinjenja, su zbog toga poželjna. Ako Het predstavljaju R24-supsittuisani ili R25-supsittuisani benzo-spojeni Het radikal, Het radikal je poželjno supstituisan na benzo prstenu.

Primeri za nesupstituisane heteroaril radikale Het koji se mogu pomenuti su furan-2-il, furan-3-il, tiofen-2-il, tiofen-3-il, lH-pirol-2-il, lH-pirol-3-il, pirazol-3-il, pirazol-4-il, imidazol-2-il, imidazol-4-il, imidazol-5-il, oksazol-2-il, oksazol-4-il, oksazol-5-il, tiazol-2-il, tiazol-4-il, tiazol-5-il, izoksazol-4-il, izoksazol-5-il, izotiazol-3-il, izotiazol-4-il, izotiazol-5-il, [l,2,3]tiadiazol-4-il, [l,2,3]tiadiazol-5-il, piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il, pirimidin-4-il, pirimidin-5-il, pirimidin-2-il, piridazin-4-il, piridazin-3-il, pirazin-2-il, indol-2-il, indol-3-il, benzofuran-2-il, benzofuran-3-il, benzotiofen-2-il i benzotiofen-3-il.

Pogodne soli za jedinjenja sa formulom I - u zavisnosti od supstitucije - su sve soli sa dodatkom kiselina ili sve soli sa bazama. Posebno se mogu pomenuti farmakološki tolerantne neorganske i organske kiseline i baze koje se obično koriste u farmaciji. Pogodne su one, s jedne strane, vodo-rastvorne i vodo-nerastvorne soli sa dodatkom kiselina, sa kiselinama kao što su, na primer, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, sirćetna kiselina, limunska kiselina, D-glukonska kiselina, benzoeva kiselina, 2-(4-hidroksibenzoil)benzoeva kiselina, buterna kiselina, sulfosalicilna kiselina, maleinska kiselina, laurinska kiselina, malinska kiselina, fumarna kiselina, sukcinilna kiselina, oksalna kiselina, tartarna kiselina, embonična kiselina, stearinska kiselina, toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina ili 3-hidroksi-2-naftalinska kiselina, kiseline koje se primenjuju za dobijanje soli - u zavisnosti od toga da li je dodata mono- ili polibazna kiselina i u zavisnosti od toga koja je so poželjna - se dodaju u ekvimolarnom odnosu ili u onom odnosu koji se razlikuje.

Sa druge strane, soli sa bazama su - u zavisnosti od supstitucije - takodje pogodne. Kao primeri soli sa bazama se mogu pomenuti litijum, natrijum, kalijum, kalcijum, aluminijum, magnezijum, titanijum, amonijum, meglumin ili gvanidinijum soli, ovde, takodje, baze koje su primenjene za dobijanje soli se dodaju u ekvimolarnom kvantitativnom odnosu ili u onom odnosu koji se razlikuje.

Farmakološki netolerantne soli, koje se mogu dobiti, na primer, kao proizvod postupka tokom proizvodnje jedinjenja prema pronalasku na industrijskom nivou, se konvertuju u farmakološki tolerantne soli postupcima koji su poznati osobi sa iskustvom u oblasti.

Prema ekspertskom znanju, jedinjenja iz pronalaska kao i njihove soli mogu da sadrže, na pr. kada su izolovane u kristalisanom obliku, različite količine rastvarača. Uključeni u okvire polja pronalaska su zbog toga svi solvati i posebno svi hidrati jedinjenja sa formulom I kao i svi solvati i posebno svi hidrati soli jedinjenja sa formulom I.

Jedinjenja sa formulom I koja se mogu istaknuti su ona u kojima

Rl je l-4C-alkoksi;

A je l-4C-alkilen;

R2 je vodonik; halogen; l-7C-alkil; trifluormetil; l-4C-alkoksi; potpuno ili uglavnom fluor-supstituisani l-2C-alkoksi; fenil; R21- i/ili R22-supsittuisani fenil; ili Het; gde

R21 je l-4Galkil; l-4Galkoksi; hidroksi-l-4C-alkil; l-2C-alkoksi-l-2C-alkil; potpuno ili uglavnom

fluor-supstituisani l-2C-alkoksi;

R22 je l-4C-alkoksi;

Het predstavlja biciklični spojeni 9- ili lO-o člani heteroaril radikal koji sadrži jedan do tri heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika i sumpora;

R3 je vodonik;

soli; N-oksidi; i soli N-oksida ovih jedinjenja.

Poželjna jedinjenja sa formulom I su ona gde

bilo da

Rl je metoksi;

A je etilen;

R2 je vodonik; halogen; l-4C-alkil; l-4C-alkoksi; R21- i/ili R22-supstituisani fenil; ili Het;

gde

R21 je l-4C-alkoksi;

R22 je l-4C-alkoksi;

Het je benzofuranil; ili benzotiofenil;

R3 je vodonik;

ili

Rl je metoksi;

A je etilen;

R2 je vodonik; halogen; l-4&alkil; l-4C-alkoksi; R21-supstituisani fenil; ili Het; gde

R21 je hidroksi-l-4C-alkil;

Het je benzofuranil; ili benzotiofenil;

R3 je vodonik;

soli; N-oksidi; i soli N-oksida ovih jedinjenja.

Primeri za imidazo[4,5-b]hinolin jedinjenja u okviru polja ovog pronalaska su: 2-[2-(4-metoksipiridin-2-il)eitl]-3ifimidazo[4,5-b]hinolin,

2-[2-(4-metoksipiridin-2-il)etil]-7-metil-3Jtfimidazo[4,5-b]hinolin,

2-[24-metoksipiridin-2-il)etil]-5-metil-3^imidazo[4,5-b]hinolin,

7-metoksi-2-[2-(4-metoksipiridin-2-il)etil]-3^fimidazo[4,5-b]hinolin,

7-bromo-2-[2-(4-metoksipiridin-2-il)etil]-3ffimidazo[4,5-b]hinolin,

7-(4-hidroksimetitfenil)-2-[2-(4-metoksipiri^^

7-benzofuran-2-il-2-[2-(^

7-(3,4-dimetoksifenil)-2-[2-(4-metoksipiridm^^

soli, N-oksidi i soli N-oksida ovih jedinjenja.

Specijalno rešenje za jedinjenja ovog pronalaska uključuje ona jedinjenja sa formulom I u kojoj

Rl je metoksi.

Još jedno specijalno rešenje za jedinjenja ovog pronalaska uključuje ona jedinjenja sa formulom I u kojoj A je etilen.

Dalje specijalno rešenje za jedinjenja ovog pronalaska uključuje ona jedinjenja sa formulom I u kojoj R3 je vodonik.

Još dalje specijalno rešenje za jedinjenja ovog pronalaska uključuje ona jedinjenja sa formulom I u kojoj Rl je metoksi i A je etilen.

Još dalje specijalno rešenje za jedinjenja ovog pronalaska uključuje ona jedinjenja sa formulom I u kojoj Rl je metoksi, R3 je vodonik i A je etilen.

Jedinjenja sa formulom I prema pronalasku mogu, na primer, da se dobiju kako je opisano u sledećim primerima prema sledećim reakcionim šemama ili kako je poznato osobi sa uobičajenim iskustvom u oblasti, na pr. na način koji je sličan ili analogan postupcima koji su poznati u oblasti.

U reakcionoj šemi 1, opisana je sinteza jedinjenja sa formulom I, u kojoj Rl je l-4C-alkoksi, A je etilen i R2 i R3 nezavisno jedan od drugog imaju značenja koja su navedena gore, gde se svaki reakcioni korak može izvesti kako je specifikovano na način koji je prikazan u sledećim primerima ili analogno ili slično tome ili kako je poznato osobi sa iskustvom u oblasti.

U prvom reakcionom koraku nitro grupa u komercijalno dostupnom 4-nitro-2-pikolin-N-oksidu je zamenjena sa l-4C-alkoksi grupom. Dobijeni 4-(l-4C)-alkoksi-2-pikolin-N-oksid (jedinjenje sa formulom VIII) je zatim konvertovan preko rearanžiranja u jedinjenje sa formulom VI, koje je oksidovano kako bi se dobio 4-(l-4C)-alkoksi-piridin-2-karbaldehid (jedinjenje sa formulom VI).

Ugljenični lanac u 2-poziciji kod jedinjenja sa formulom VI je produžen, na primer, kondenzacijom (sa derivatom malonske kiseline) i narednom reakcijom hidrogenacije. Alternativno, ugljenični lanac se može produžiti korišćenjem Vitigove (Wittig) reakcije nakon koje sledi reakcija hidrogenacije.

U poslednjem koraku metil 3-(4-(l-4C)-alkoksipiridin-2-il)propionat (jedinjenje sa formulom IV) ili odgovarajuća kiselina (jedinjenje sa formulom III) su konvertovani sa 2,3-diaminohinolin derivatom (jedinjenje sa formulom II) kako bi se dobila jedinjenja sa formulom I.

Sinteza 4-metoksi-piridin-2-karbaldehida (jedinjenje sa formulom VI) je opisana na primer u Ashimori i sar., Chem. Pharm. Buli. 38,2446 - 2458 (1990).

Sinteza 3-(4-metoksipiridin-2-il)propionske kiseline (jedinjenje sa formulom III) je opisana u sledećim primerima ili se može izvesti na način koji je poznat osobi sa iskustvom u oblasti.

a.) NaRl/RIH b.) 1. Ac20 2. NaOH c.) 4-Metoksi-TEMPO/NaOCl d. ) Monometil malonat kalijumova so/piperidin/piridin

e. ) H2/Pd/C (10 %) f.) NaOH g.) Polifosforna kiselina Jedinjenja sa formulom II su ili poznata ili se mogu, na primer, dobiti kako je opisano u sledećim primerima prema reakcionim šemama 2 ili 3.

U reakcionim šemama 2 i 3 sinteza jedinjenja sa formulom II u kojoj R2 i R3 nezavisno jedan od drugog imaju značenje koje je navedeno gore, je opisana kroz primere gde se svaki reakcioni korak može izvesti na način koji je dat kao primer u sledećim primerima ili na način koji je poznat osobi sa iskustvom u oblasti ili tome slično ili analogno.

U prvom reakcionom koraku komercijalno dostupna mukobromna kiselina je konvertovana u dialdehidna jedinjenja koja sadrže azot sa formulom XIII, koja su transformisana sa komercijalno dostupnim ili uz pomoć, u oblasti poznatih metoda, sintetički dostupnim anilin derivatima sa formulom XIV, u kojoj R2 i R3 imaju značenja koja su data gore, u propenal derivate sa formulom XII. Ova jedinjenja sa formulom XII su konvertovana uz pomoć reakcije zatvaranja prstena do odgovarajućih hinolin derivata sa formulom XI. Sledeća reakcija formiranja N-oksida daje odgovarajuće hinolin N-oksid derivate sa formulom X koji su sekvencijalno podvrgnuti reakciji hlorinacije, reakciji supstitucije hlornog atoma sa amino radikalom i reakciji redukcije nitro radikala do dobijanja željenih 2,3-diaminohinolin derivata sa formulom II.

a.) NaN02b.) HC1 c.) sirćetna kiselina d.) H202e.) P0C13f.) NH3g.) Pd/C/H2ili FeCl3/C/NH2NH2

Alternativno, jedinjenja sa formulom IX, u kojoj R2 i R3 nezavisno jedan od drugog imaju značenja koja su navedena gore, se mogu takodje dobiti prema reakcionoj šemi 3. Komercijalno dostupni ili uz pomoć u oblasti poznatih metoda, sintetički dostupni hinolin N-oksid derivati sa formulom XV, u kojoj R2 i R3 imaju značenja koja su data gore, su sekvencijalno podvrgnuti reakciji nitrovanja i reakciji hlorovanja kako bi se dobila željena jedinjenja sa formulom IX.

a.)AgN03b.)POCl3

Jedinjenja sa formulom I se mogu konvertovati, opciono, u svoje N-okside, na primer uz pomoć vodonik peroksida u metanolu ili uz pomoć m-hlorperoksibenzoeve kiseline u dihlormetanu. Osobi sa iskustvom u oblasti je poznato na osnovu njegovog/njenog ekspertskog znanja kakvi su reakcioni uslovi koji su posebno potrebni za izvodjenje N-oksidacije.

Poznato je osobi sa iskustvom u oblasti da ako postoje brojni reaktivni centri na polaznom ili intermedijarnom jedinjenju može biti neophodno da se blokira jedan ili više reaktivnih centara privremeno uz pomoć protektivnih grupa u cilju dopuštanja odvijanja reakcije posebno na željenom reakcionom centru. Detaljan opis za korišćenje velikog broja dokazanih protektivnih grupa se može naći, na primer, u T.W. Greene, Protective Groups in Organic Svnthesis, John Wiley&Sons, 1991.

Supstance prema pronalasku su izolovane i prečišćene na način koji je poznat po sebi, na pr. uz pomoć destilacije rastvarača u vakuumu i rekristalizacije ostatka koji je dobijen iz pogodnog rastvarača ili njihovim podvrgavanjem jednom od uobičajenih metoda za prečišćavanje, kao što su hromatografija na koloni, na pogodnom materijalu nosača.

Soli su dobijene uz pomoć rastvaranja slobodnih jedinjenje u pogodnom rastvaraču (na primer ketonu kao što je aceton, metiletilketon, ili metilizobutilketon, etru, kao što je dietil etar, tetrahidrofuran ili dioksan, hlorovanim ugljovodonicima, kao što su metilen hlorid ili hloroform, ili alifatičnim alkoholima sa malom molekulskom masom, kao što su etanol, izopropanol) koji sadrži željenu kiselinu, ili u koji se željena kiselina naknadno dodaje. Soli su dobijene uz pomoć filtracije, reprecipitacije, precipitacije sa ne-rastvaračem za dodavanje soli ili uz pomoć uparavanja rastvarača. Dobijene soli se mogu konvertovati uz pomoć alkalizacije u slobodna jedinjenja koja se zatim mogu konvertovati u soli. Na taj način, farmakološki netolerantne soli se mogu konvertovati u farmakološki tolerantne soli.

Sledeći primeri ilustruju pronalazak u više detalja, bez da ga ograničavaju. Pogodno je da se konverzije izvode analogno metodama koje su poznate po sebi osobi sa iskustvom u oblasti, na primer, na način koji je opisan u sledećim primerima. Isto tako, dalja jedinjenja sa formulom I, kod kojih dobijanje nije eksplicitno opisano, se mogu dobiti na anologan način ili na način koji je poznat osobi sa iskustvom u oblasti, korišćenjem uobičajenih metoda za dobijanje.

Imajući pronalazak opisan u detalje i sa referencama za njegova rešenja, oblast ovog pronalaska nije ograničena samo na ona rešenja koja su opisana. Kao što je očigledno osobi sa iskustvom u oblasti, modifikacije, varijacije i adaptacije opisanog pronalaska se mogu izvoditi na osnovu otkrivanja (na pr. eksplicitno, implicitno ili inherentno otkrivanje) ovog pronalaska bez udaljavanja od duha i polja ovog pronalaska.

Jedinjenja koja su pomenuta u primerima kao i njihove soli, njihovi N-oksidi i soli N-oksida su poželjna jedinjenja pronalaska.

Primeri:

Krajnji proizvodi:

Opšti postupci za sinteze jedinjenja 1 do 5:

1 mmol 3-(4-metoksipiridin-2-il)propionske kiseline (pomenute kao jedinjenje Fl) je dodato u porcijama na 100 -110 °C u rastvor sa 1 mmol odgovarajućeg 2,3-diaminohinolnog jedinjenja (pomenutog kao jedinjenje Al, jedinjenje BI, jedinjenje Cl, jedinjenje Dl ili jedinjenje El) u 1,2 g polifosforne kiseline. Nakon mešanja u toku 5 -10 h na 120 -165 °C, reakciona smeša je ohladjena do sobne temperature, tretirana sa 2 g leda i neutralizovana sa vodenim rastvorom 5 N natrijum hidroksida. Smeša je ekstrahovana tri puta, svaki put sa 5 ml dihlormetana. Organske faze su osušene korišćenjem magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je prečišćen uz pomoć hromatografije na silika gelu. Krajnja jedinjenja 1 do 5 su dobijena u obliku bezbojnih čvrstih supstanci.

1. 2- r2-( 4- MetoksiDiridin- 2- iDeitll- 3ffmiidazor4. 5- blhinolin

EF: Ci8H16N40

MS: obrač.: 304,3 nadj.: 305,1 [MH<+>]

2. 2- r2-( 4- Metoksipiridm- 241) etiip^^

EF: Ci8H18N40

MS: obrač.: 318,4 nadj.: 319,3 [MH<+>]

3. 2- r2-( 4- Metoksipirio^- 241) etil1^

EF: Ci9H18N40

MS: obrač.: 318,4 nadj.: 319,3 [MH<+>]

4. 7- Metoksi- 2- r2-( 4- metoksipiridm^

EF: C19H18N402

MS: obrač.: 334,4 nadj.: 335,3 [MH<+>]

5. 7- Brom- 2-[ 2-( 4- metoksipiirdm- 2- iD^

EF: Ci8Hi5BrN40

MS: obrač.: 383,2 nadj.: 385,2 [MH<+>]

Opšti postupci za sinteze jedinjenja 6 do 8:

1 mmol 7-brom-2-[2-(4-metoksi<p>iridin-2-il)etil]-3^imidazo[4,5-b]hinolin (jedinjenje 5) i 1 mmol odgovarajuće komercijalno dostupne borne kiseline, poznate osobi sa iskustvom u oblasti, su rastvoreni u 32 ml dioksana. Nakon dodavanja 3,6 ml 2N vodenog rastvora natrijum bikarbonata i 50 mg trans-dihlor-bis-(cikloheksilfosfin)paladijuma, reakciona smeša je mešana pod refluksom preko noći. Dobijeni precipitat je odfiltriran, ispran sa dioksanom i mešan u metanolu. Čvrsta supstanca je prikupljena i osušena kako bi se dobila krajnja jedinjenja 6 do 8 u obliku bezbojnih kristala. 6. 7-( 4- Hidroksimetifteml)- 2-[ 2-( 4- me EF: C25H22N4O2

MS: obrač.: 410,5 nadj.: 411,4 [MH<+>], 843,0 [2MNa<+>]

7. 7- Benzofuran- 241- 2^ 2-( 4- metoksipM^

EF: C26H20N4O2

MS: obrač.: 420,5 nadj.: 421,3 [MH<+>]

8. 7-( 3. 4- Dimetoksiferil)- 2-[ 2-( 4- me EF: C26H24N4O3

MS: obrač.: 440,5 nadj.: 441,4 [MH<+>]

Polazna jedinjenja:

Al. 2>Diaimnohinolin

Jedinjenje Al se može dobiti prema K. S. Sharma i sar. Svnthesis 1981,4,316 - 318 i Ochiaf, Kaneko i sar. Chem. Pharm. Buli. 1959,7,267,272,273,275 polazeći od komercijalno dostupnog hinolin N-oksida.

A2. 2. 3- Dianimo- 8- metilhinolin

0,4 g paladijuma na aktivnom uglju (5 % Pd) je dodato u rastvor sa 1,1 g 2-amino-3-nitro-8-metilhinolina (jedinjenje BI) u 50 ml smeše metanol /tetrahidrofuran 1:1 i dobijena suspenzija je hidrirana u toku 1 h. Katalizator je odfiltriran i filtrat je uparen u vakuumu. Ostatak je hromatografisan na silika gelu korišćenjem smeše dihlormetan/metanol 10 :1 kako bi se dobilo 0,79 g naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance.

EF: Ci0HnN3

TLC: Rf = 0,13 (dihlormetan/metanol 10:1)

MS: obrač.: 173,2 nadj.: 174,3 [MH<+>]

A3. 2. 3- Dianimo^ metilliinolin

0,24 g paladijuma na uglju (10 % Pd) je dodato u rastvor sa 1,32 g 2-amino-3-nitro-6-metilhinolina (jedinjenje B2) u 100 ml smeše metanol/tetrahidrofuran 1:1. Nakon hidratacije u toku 1,5 h, katalizator je odfiltriran i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je hromatografisan na silika gelu (dihlormetan/metanol 8:1). 1,02 g naslovljenog jedinjenja je dobijeno u obliku bezbojne čvrste supstance.

EF: C10H11N3

TLC: Rf = 0,43 (dihlormetan/metanol 10:1)

A4. 2. 3- Diairimo^ metoksihinolin

10 mg paladijuma na uglju (10 % Pd) je dodato u rastvor sa 0,64 g 2-amino-3-nitro-6-metoksihinolina (jedinjenje B3) u 40 ml smeše metanol /tetrahidrofuran 1:1. Nakon hidratacije u toku 0,5 h, katalizator je odfiltriran i filtrat je koncentrovan u vakuumu. 0,38 g naslovljenog jedinjenja je dobijeno u obliku svetio žute čvrste supstance.

EF: C10H11NO3

TLC: Rf = 0,36 (dihlormetan/metanol 6:1)

A5. 6- Bromo- 2. 3Kiiarninohinolin

76 mg feritrihlorida i 125 mg uglja su dodati sukcesivno u suspenziju sa 0,5 g 2-amino-6-bromo-3-nitrohinolina (jedinjenje B4) u 15 ml metanola. Pod refluksom 0,4 ml hidrazinijum hidrata je dodato u kapima i refluks je nastavljen u toku 3 h. Nakon hladjenja do sobne temperature, čvrste supstance su odfiltrirane i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je resuspendovan u 15 ml smeše dihlormetan/metanol 1:1 i ekstrahovan tri puta, svaki put sa 15 ml 0,25 M vodenog rastvora etilen diamin tetrasirćetne kiseline (EDTA). Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i uparen u vakuumu kako bi se dobilo 0,32 g naslovljenog jedinjenja u obliku braon ostatka.

EF: C9H8N3Br

TLC: Rf = 0,71 (dihlormetan/metanol 9 :1)

MS: obrač.: 237,2 nadj.: 238,3 [M<+>]

BI. 2- Arnmo- 3- nitro- 8- metilhinolin

1,6 g 2-hlor-8-metil-3-nitrohinolina (jedinjenje Cl) je rastvoreno u 70 ml etanolno amonijačnog rastvora i mešano na 130 °C u toku 18 h u autoklavu. Nakon hladjenja do sobne temperature, reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je rekristalisan iz etil acetata. 1,2 g naslovljenog jedinjenja je dobijeno u obliku crvene čvrste supstance.

EF: C10H9N3O2

TLC: Rf = 0,55 (toluen/aceton 9 :1)

MS: obrač.: 203,2 nadj.: 204,0 [MH<+>]

B2. 2- Arnmo- 6- metil- 3- nitrohinolin

2,0 g 2-hlor-6-metil-3-nitrohinolina (jedinjenje C2) je rastvoreno u 100 ml etanolno amonijačnog rastvora i mešano na 130 °C u toku 6 h u autoklavu. Nakon hladjenja do sobne temperature, reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je resuspendovan u 50 ml etil acetata i ekstrahovan dva puta, svaki put sa 50 ml poluzasićenog vodenog rastvora kalijum karbonata. Organska faza je osušena korišćenjem magnezijum sulfata, filtrirana i uparena u vakuumu. Ostatak je filtriran preko silika gela (dihlormetan). 1,5 g naslovljenog jedinjenja je dobijeno u obliku ljubičaste čvrste supstance.

EF: CioH9N302

TLC: Rf = 0,20 (dihlormetan)

B3. 2- Ammo^ metoksi- 3- nitrohinolin

0,75 g 2-hlor-6-metoksi-3-nitrohinolina (jedinjenje C3) je rastvoreno u 70 ml etanolno amonijačnog rastvora i mešano na 125 °C u toku 6 h u autoklavu. Nakon hladjenja do sobne temperature, reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je resuspendovan u 30 ml etil acetata i ekstrahovan dva puta, svaki put sa 30 ml poluzasićenog vodenog rastvora kalijum karbonata. Organska faza je osušena korišćenjem magnezijum sulfata, filtrirana i uparena u vakuumu. Ostatak je filtriran preko silika gela (dihlormetan/metanol 8:2). 0,64 g naslovljenog jedinjenja je dobijeno u obliku ljubičaste čvrste supstance.

EF: C10H9N3O3

TLC: Rf = 0,15 (dihlormetan)

B4. 2-Ammo-6-bromo-3-ritrohinolin

0,8 g 2-hlor-6-bromo-3-nitrohinolina (jedinjenje C4) je rastvoreno u 12 ml etanolno amonijačnog rastvora i mešano na 120 °C u toku 2,5 h u autoklavu. Uz hladjenje u ledenom kupatilu, 0,55 g naslovljenog jedinjenja je precipitiralo iz reakcione smeše u obliku crvenih kristala.

EF: C9H6N302Br

TLC: Rf = 0,55 (petrol etar/etil acetat 7 :3)

MS: obrač.: 267,2 nadj.: 268,2 [MH<+>]

Cl. 2- Hlor^ metil^ rutrohinolin

Suspenzija sa 2,0 g 3-nitro-8-metil-hinolin-l-oksida (jedinjenje Dl) u 15 ml fosfornog oksihlorida je mešana na 100 °C u toku 1 h. Nakon hladjenja do sobne temperature, reakciona smeša je dodata u 40 ml ledene vode i razblažena sa 50 ml etil acetata. Sa dodavanjem čvrste supstance kalijum karbonata, pH vrednost je podešena napH 8 i smeša je ekstrahovana dva puta, svaki put sa 30 ml etil acetata. Kombinovane organske faze su osušene korišćenjem magnezijum sulfata, filtrirane i uparene u vakuumu. Ostatak je rekristalisan iz dietiletra kako bi se dobilo 1,3 g naslovljenog jedinjenja u obliku ljubičaste čvrste supstance.

EF: C10H7N2O2CI

TLC: Rf = 0,75 (toluen/aceton 9 :1)

MS: obrač.: 222,6 nadj.: 223,0 [MH<+>]

C2. 2- Hlor^ metil^ mtrohinolin

Suspenzija sa 0,43 g 6-metil-3-nitrohinolin-l-oksida (jedinjenje D2) u 4 ml fosfornog oksihlorida je mešana na 100 °C u toku 15 min. Nakon hladjenja do sobne temperature, reakciona smeša je dodata u 10 ml ledene vode, razblažena sa 15 ml dihlormetana i ekstrahovana sa 20 ml poluzasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Organski sloj je osušen korišćenjem magnezijum sulfata, filtriran i uparen u vakuumu. Ostatak je rekristalisan iz dietiletra kako bi se dobilo 0,44 g naslovljenog jedinjenja u obliku ljubičaste čvrste supstance.

EF: Ci0H7N2O2Cl

TLC: Rf = 0,72 (dihlormetan)

MS: obrač.: 222,6 nadj.: 223,2 [MH<+>]

C3. 2- Hlor- frmetoksi^ rutrohinolin

Suspenzija sa 8,0 g 6-metoksi-3-nitrohinolin-l-oksida (jedinjenje D3) u 80 ml fosfornog oksihlorida je mešana na 100 °C u toku 30 min. Nakon hladjenja do sobne temperature, reakciona smeša je dodata u 500 ml ledene vode, razblažena sa 250 ml dihlormetana i ekstrahovana tri puta, svaki put sa 250 ml poluzasićenog vodenog rastvora kalijum karbonata. Organski sloj je osušen korišćenjem magnezijum sulfata, filtriran i uparen u vakuumu. Ostatak je rekristalisan iz dietiletra kako bi se dobilo 5,6 g naslovljenog jedinjenja u obliku ljubičaste čvrste supstance.

EF: CioH7N203Cl

TLC: Rf = 0,75 (dihlormetan)

C4. 2- Bromo- 2- hlor- 3- mtrohinolin

Suspenzija sa 1,0 g 6-bromo-3-nitrohinolin-l-oksida (jedinjenje D4) u 7 ml fosfornog oksihlorida je mešana na 120 °C u toku 1,5 h. Nakon hladjenja do sobne temperature, reakciona smeša je dodata u 15 ml ledene vode, razblažena sa 20 ml etil acetata i ekstrahovana sa 20 ml poluzasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Organski sloj je osušen korišćenjem magnezijum sulfata, filtriran i uparen u vakuumu. Ostatak je rekristalisan iz dietiletra kako bi se dobilo 0,82 g naslovljenog jedinjenja u obliku ljubičaste čvrste supstance.

EF: C9H4N202Br

MS: obrač.: 287,6 nadj.: 288/286 [M<+>]

Dl. 3- Nitro^ metil- hinolin- l- oksid

0,5 ml benzoil hlorida je dodato u kapima u suspenziju sa 1,4 g srebro nitrata u 15 ml dihlormetana. Nakon 45 min mešanja, precipitat je odfiltriran i filtrat je ukapan u rastvor sa 1,0 g 8-metilhinolin-l-oksida (jedinjenje El) u 15 ml dihlormetana na 0 °C. Reakciona smeša je refluksovana u toku 1 h. Nakon hladjenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena sa 20 ml dihlormetana i ekstrahovana dva puta, svaki put sa 50 ml poluzasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i uparen u vakuumu. Ostatak je rekristalisan iz acetonitrila kako bi se dobilo 0,65 g naslovljenog

jedinjenja u obliku žutih kristala.

EF: Ci0H8N2O3

TLC: Rf = 0,55 (dihlormetan/metanol 95 :5)

MS: obrač.: 204,2 nadj.: 205,0 [MH<+>]

D2. 6- Mem- 3- mtrohinolin- l- oksid

Rastvor sa 46 g m-hlorperbenzoeve kiseline u 19 ml dihlormetana je dodat u kapima u rastvor sa 17,6 g 6-metil-3-nitrohinolina (jedinjenje E2) u 400 ml dihlormetana. Reakciona smeša je mešana u toku 70 h, razblažena je sa 20 ml dihlormetana i ekstrahovana dva puta, svaki put sa 800 ml poluzasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i uparen u vakuumu. Ostatak je hromatografisan na silika gelu (dihlormetan/metanol 98 : 2). 8,25 g naslovljenog jedinjenja je dobijeno u obliku žutih kristala.

EF: CioH8N204

TLC: Rf = 0,38 (dihlormetan/metanol 95:1)

MS: obrač.: 204,2 nadj.: 204,0 [MH<+>]

D3. 6- Metoksi- 3- nitrohinolin- l- oksid

19,2 g benzoil hlorida je dodato u kapima u suspenziju sa 46,5 g srebro nitrata u 80 ml dihlormetana na 15 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 0,5 h i na temperaturi ključanja u toku 1 h. Precipitat je odfiltriran i filtrat je ukapan u rastvor sa 24,0 g 6-metoksihinolin-l-oksida (jedinjenje E3) u 80 ml dihlormetana na 10 °C. Reakciona smeša je refluksovana u toku 1,5 h. Nakon hladjenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena sa 200 ml dihlormetana i ekstrahovana dva puta, svaki put sa 200 ml poluzasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i uparen u vakuumu. Ostatak je rekristalisan iz etil acetata kako bi se dobilo 3,2 g naslovljenog jedinjenja u obliku žutih kristala.

EF: Ci0H8N2O4

TLC: Rf =0,73 (etil acetat)

MS: obrač.: 220,2 nadj.: 220,0 [M<+>]

D4. 6VBromo- 3- nitrohmolin- l- oksid

22,5 ml benzoil hlorida je dodato u kapima u suspenziju sa 66,0 g srebro nitrata u 300 ml dihlormetana na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Precipitat je odfiltriran i filtrat je ukapan u rastvor sa 43,1 g 6-bromohinolin-l-oksida (jedinjenje E4) u 800 ml

dihlormetana na 10 °C. Reakciona smeša je refluksovana u toku 2 h. Nakon hladjenja do sobne temperature, reakciona smeša je ekstrahovana dva puta, svaki put sa 800 ml poluzasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i uparen u vakuumu. Ostatak je rekristalisan iz etil acetata kako bi se dobilo 32,8 g naslovljenog jedinjenja u obliku žutih kristala.

EF: CgHsNsOsBr

TLC: Rf = 0,76 (dihlormetan/metanol 98:2)

MS: obrač.: 269,1 nadj.: 268 [M<+>]

El. 8- Metil- hinolin- l- oksid

Rastvor sa 2,45 g m-hlorperbenzoeve kiseline u 15 ml dihlormetana je dodato u kapima u rastvor sa 1 g komercijalno dostupnog 8-metilhinolina u 15 ml dihlormetana. Reakciona smeša je mešana preko noći, razblažena sa 30 ml dihlormetana i ekstrahovana dva puta, svaki put sa 50 ml poluzasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i uparen u vakuumu. Ostatak je hromatografisan na silika gelu (dihlormetan/metanol 93 :2). 1 g naslovljenog jedinjenja je dobijeno u obliku bezbojne čvrste supstance.

EF: C10H9NO

TLC: Rf = 0,38 (dihlormetan/metanol 95:5)

MS: obrač.: 159,2 nadj.: 160,1 [MH<+>]

E2. 6- Metil- 3- mfrohinolin

Naslovljeno jedinjenje je dobijeno prema Morlev; Simpson; J. Chem. Soc. 1948,2024,2026.

E3. 6-Metoksihinolin-l-oksid

Naslovljeno jedinjenje je komercijalno dostupno.

E4. 6VBromohmolin- l- oksid

Naslovljeno jedinjenje je dobijeno prema Hamana; Nagavoshi Chem. Pharm. Buli. 1986,14,319, 321,322; Ochiai; Okamoto; Yakugaku Zasshi 1948,68,88; Chem. Abstr., 1953,8073.

Fl. 3-( 4- Metoksipiridin- 2- il) propionska kiselina

41,95 g metil 3-(4-metoksipiridin-2-il)propionata (jedinjenje F2) je rastvoreno u 700 ml tetra-hidrofurana i 217 ml 1N rastvora natrijum hidroksida je dodato. Smeša je mešana na ST sve dok se polazni materijal nije detektovao ( TLC). Smeša je neutralizovana korišćenjem 217 ml 1N

rastvora hlorovodonične kiseline, uparena do suva, korišćenjem rotacionog uparivača i osušena pod visokim vakuumom. Bezbojni ostatak je samleven i ekstrahovan četiri puta sa smešom dihlormetan/metanol (9:1). Kombinovani ekstrakti su upareni do suva. Tako je dobijeno 33,2 g naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojnog praha sa t.t. 131 -132 °C. Maseni spektar je pokazao molekularni pik MH<+>na 182 Da.

F2. Metil 3-( 4- metoksipiirdin- 2- il) propionat

43,1 g metil 3-(4-metoksipiridin-2-il)akrilata (polazni materijal F3) u 600 ml metanola je

hidrogenovano preko 3,0 g Pd/C (10 %) sve dok polazni materijal nije nestao (TLC). Katalizator je odfiltriran i smeša je zatim koncentrovana i osušena pod visokim vakuumom. Tako je dobijeno 41,95 g naslovljenog jedinjenja u obliku svetio žutog ulja. Maseni spektar je pokazao molekularni pikMH<+>na 196 Da.

F3. Metil 3-( 4- metoksipiridin- 2- il) akrilat

Smeša sa 45 g 4-metoksipiridin-2-karbaldehida (Ashimori i sar., Chem. Pharm. Buli. 38,2446 - 2458 (1990)), 75,80 g piridin hidrohlorida, 102,45 g monometil malonat kalijumove soli i 4,1 ml piperidina u 700 ml piridina je sporo zagrevana, uz mešanje, do 120 °C. Kada je započelo izdvajanje gasa, izvor zagrevanja je privremeno uklonjen kako bi se sprečilo da reakcija postane suviše intenzivna. Kada je reakcija stišana, smeša je mešana na 120 °C u toku naredna 2,5 h, i piridin je zatim oddestilovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je raspodeljen izmedju etil acetat/voda i organska faza je isprana sa vodom i osušena. Ostatak dobijen nakon koncentrovanja je hromatografisan na koloni sa silika gelom korišćenjem smeše etil acetat/petrol etar 2:1. To je prvo dalo 43,2 g naslovljenog jedinjenja u obliku žutog ulja koje je kristalisalo tokom stajanja i zatim pokazalo t.t. od 80 - 82 °C. Maseni spektar je pokazao molekularni pik MH<+>na 194 Da.

Komercijalna primenliivost

Jedinjenja prema pronalasku imaju vredna farmakološka svojstva koja ih čine komercijalno korisnim. Ona su selektivni inhibitori inducibilnog enzima azotni oksid sintetaza. Azotni oksid sintetaze (NO-sintetaze, NOSe) su enzimi koji generišu NO i citrulin iz aminokiseline arginin. U nekim patofiziološkim situacijama kao što su trošenje arginina ili trošenje tetrahidrobiopterina generisanje O2"iz NO-sintetaze umesto ili zajedno sa NO je zabeleženo. NO je dugo poznat kao signalizirajući molekul kod većine živih organizama uključujući sisare i ljude. Najistaknutije delovanje NO je njegova relaksirajuća aktivnost na glatke mišiće, koja je uzrokovana na molekularnom nivou pomoću aktivacije rastvorne guanilat ciklaze. Poslednjih godina, mnogi drugi enzimi su pokazali da se mogu regulisati sa NO ili sa reakcionim proizvodima NO.

Postoje tri izoforme NO-sintetaza koje potpadaju pod dve klase i razlikuju se u svojoj fiziološkoj funkciji i molekularnim svojstvima. Prva klasa, poznata kao konstitutivna NO-sintetaza, sastoji se od endotelijalne NO-sintetaze i neuronske NO-sintetaze. Oba izoenzima se eksprimiraju konstitutivno u različitim tipovima ćelija, ali su najistaknutije u endotelijalnim ćelijama zidova krvnih sudova (zbog toga se nazivaju endotelijalne NO-sintetaze, eNOS ili NOS-III) i u neuronskim ćelijama (zbog toga se nazivaju neuronske NO-sintetaze, nNOS ili NOS-I). Aktivacija ova dva enzima zavisi od Ca<2+>/Kalmodulin koji se generiše uz pomoć prolaznog povećanja intracelularne koncentracije slobodnog Ca<2+>. Aktivacija konstitutivnih izoformi vodi do prolaznog izliva azotnog oksida što dovodi do nanomolarne koncentracije ćelijskog ili tkivnog NO. Endotelijalna izoforma je uključena u fiziološku regulaciju krvnog pritiska. NO koji je generisan uz pomoć neuronske izoforme izgleda da ima neurotransmitersku funkciju i neuronska izoforma je medju drugim regulatornim procesima uključena u memorijsku funkciju (dugotrajan potencijal).

Za razliku od konstitutivnih izoformi, aktivacija inducibilnih NO- sintetaza (iNOS, NOS-II), samostalni član druge klase se ispoljava uz pomoć transkripcione aktivacije iNOS-promotera. Proinflamatorni stimulansi dovode do transkripcije gena za inducibilnu NO-sintetazu, koja je katalitički aktivna bez povećanja intracelularne koncentracije Ca<2+>. Zbog dugog poluživota inducibilne NO-sintetaze i neregulisane aktivnosti enzima, visoke mikromolarne koncentracije NO se generišu u toku dužeg vremenskog perioda. Ova visoka NO-koncentracija, sama po sebi ili u kooperaciji sa drugim reaktivnim radikalima, kao što su O2"je citotoksična. Zbog toga, u situacijama mikrobne infekcije, iNOS je uključena u ubijanje ćelija uz pomoć makrofaga i drugih imunih ćelija u toku ranih nespecifičnih imunih odgovora.

Postoje brojne patofiziološke situacije koje se izmedju ostalog karakterišu sa visokom ekspresijom inducibilne NO-sintetaze i pratećim visokim koncentracijama NO ili 02". Pokazano je da ove visoke koncentracije NO same po sebi ili u kombinaciji sa drugim vrstama radikala dovode do oštećenja tkiva i organa i uključene su u uzroke tih patofiziologija. Kako se inflamacije karakterišu ekspresijom proinflamotornih enzima, uključujući inducibilne NO-sintetaze, akutni i hronični inflamatorni procesi su oboljenja koja podležu terapeutskoj primeni selektivnih inhibitora inducibilne NO-sintetaze. Druga patofiziološka stanja sa visokom produkcijom NO, delovanjem

inducibilne NO-sintetaze su neki oblici šoka (septički, hemoragični i citokin- indukovani).

Jasno je da će neselektivni inhibitori NO-sintetaze dovesti do kardiovaskularnih i neuronskih sporednih efekata zbog istovremene inhibicije konstitutivnih NO-sintetaza izoformi.

Pokazalo se, u in vivo životinjskim modelima za septicki šok, da redukcija nivoa NO u cirkulatornoj plazmi sa NO-sakupljačima ili inhibicija inducibilne NO-sintetaze, obnavlja sistemski krvni pritisak, smanjuje oštećenje organa i povećava preživljavanje (de Angelo Exp. Opin. Pharmacother. 19 - 29, 1999; Redi i sar. Shock 8, Suppl. 51,1997; Strand i sar. Crit. Care Med. 26,1490 -1499,1998). Takodje je pokazano da povećanje NO produkcije tokom septičkog šoka doprinosi kardijalnoj depresiji i miokardijalnoj disfunkciji (Sun i sar. J. Mol. Cell Cardiol. 30, 989 - 997,1998). Pored toga, takodje postoje izveštaji koji pokazuju smanjenje jačine infarkta nakon zatvaranja leve anteriorne koronarne arterije u prisustvu inhibitora NO-sintetaze (Wang i sar. Am. J. Hvperttens. 12,174 -182, 1999). Značajna aktivnost inducibilne NO-sintetaze je nadjena kod humanih kardiomiopatija i kod miokarditisa, što podržava hipoteze da NO učestvuje barem delom u dilataciji i smanjuje kontraktivnost u ovim patofiziologima (de Belder i sar. Br. Heart. J. 4,426 - 430,1995).

U životinjskim modelima za akutne i hronične inflamacije, blokiranje inducibilne NO-sintetaze sa izoforma-selektivnim i neselektivnim inhibitorima ili genetičko onesposobljavanje, popravljaju terapeutski ishod. Zabeleženo je da eksperimentalni artritis (Connor i sar. Eur. J. Pharmacol. 273, 15 - 24,1995) i osteoartritis (Pelletier i sar. Artritis <&Rheum. 41,1275 -1286,1998), eksperimentalne inflamacije gastro-intestinalnog trakta (Zingarelli i sar. Gut 45,199 - 209,1999), eksperimentalni glomerulonefritis (Narita i sar. Lab. Invest. 72,17 - 24,1995), eksperimentalni dijabetes (Corbett i sar. PNAS 90,8992 - 8995,1993), LPS-indukovano oštećenje pluća, su ublaženi pomoću inhibicije inducibilne NO-sintetaze ili kod iNOS-onesposobljenih miševa (Kristof i sar. Am. J. Grit Care. Med. 150,1883 -1889,1998). Patofiziološka uloga NO ili 02"koji su dobijeni iz aktivnosti inducibilne NO-sintetaze je takodje razmatrana kod hroničnih inflamatornih oboljenja kao što su astma, bronhitis i COPD.

Pored toga, u modelima za neurodegenerativna oboljenja CNS-a, kao što su MPTP-indukovani parkinsonizam, amiloidnim peptidom indukovana Alchajmerova bolest (Ishii i sar., FASEB J. 14,1485-1489,2000), malonatom indukovana Hantingtonova bolest (Connop i sar. Neuropharmacol. 35,459 - 465,1998), eksperimentalni meningitis (Korvtko & Boje Neuropharmacol. 35,231 - 237, 1996) i eksperimentalni encefalitis (Parkinson i sar. J. Mol. Med. 75,174 -186,1997) pokazano je uzročno učešće NO i inducibilne NO-sintetaze.

Povećana iNOS ekspresija je nadjena u mozgu AIDS žrtava i s toga je razumno pretpostaviti ulogu iNOS u AIDS srodnoj demenciji (Bagasra i sar. J. Neurovirol. 3153 -167,1997).

Druga istraživanja ukazuju na azotni oksid kao potencijalnog posrednika mikroglija zavisne primarne demijelinacije koja je znak multiple skleroze (Parkinson i sar. J. Mol. Med. 75,174 -186, 1997) .

Inflamatorna reakcija sa pratećom ekspresijom inducibilne NO-sintetaze takodje se sreće tokom cerebralne ishemije i reperfuzije (Iadecola i sar. Stroke 27,1373 -1380,1996). Dobijeni NO zajedno sa O2"iz infiltriranih neutrofila se smatra odgovornim za ćelijska i oštećena organa. Takodje, u modelima traumatske povrede mozga (Mesenge i sar. J. Neurotrauma 13,209 - 214,1996; Wada i sar. Neurosurgerv 43,1427 -1436,1998) inhibitori NO-sintetaze su pokazali da poseduju protektivna svojstva. Regulatorna uloga za inducibilne NO-sintetaze je zabeležena za različite ćelijske linije tumora (Tozer & Everett Clin. Oncol. 9, 357 - 264,1997).

Na račun svojih sposobnosti da inhibiraju inducibilne NO-sintetaze, jedinjenja prema pronalasku se mogu primeniti u humanoj i veterinarskoj medicini i terapiji, u slučajevima gde je prisutan višak NO ili O2"zbog povećanja aktivnosti inducibilne NO-sintetaze. Ona se mogu koristiti bez ograničavanja za tretman i profilaksu sledećih oboljenja: Akutna inflamatorna oboljenja: septički šok, sepse, SIRS, hemoragični šok, stanje šoka izazvano citokinskom terapijom (IL-2, TNF), transplantacija organa i odbacivanje transplanta, trauma glave, akutna povreda pluća, ARDS, inflamatorna stanja kože kao što su opekotine od sunca, inflamatorna stanja oka kao što su uveitis, glaukom i konjuktivitis.

Hronična inflamatorna oboljenja perifernih organa i CNS: gastrointestinalna inflamatorna oboljenja kao što su Kronova bolest, inflamatorno oboljenje creva, ulcerativni kolitis, inflamatorna oboljenja pluća kao što su astma i COPD, artritični poremećaji kao što su reumatoidni artritis, osteoartritis i gihtični artritis, srčani poremećaji kao što su kardiomiopatije i miokarditis, arteroskleroze, neurogene inflamacije, kožna oboljenja kao što su psorijaze, dermatitis i ekcem, dijabetes, glomerulonefritis; demencije kao što su demencije Alchajmerovog tipa, vaskularna demencija, demencije zbog opšteg zdravstvenog stanja, kao što su AIDS-, Parkinsonova bolest, Hantington izazvana demencija, ALS, multipla skleroza; nekrotične vaskulitide kao što su poliarteritis nodoza, serumska bolest, Vagnerove granulomatoze, Kavasaki sindrom; glavobolje kao što su migrene, hronične glavobolje sa pritiskom, klaster i vaskularne glavobolje, post-traumatični stresni poremećaji; bolni poremećaji kao što su neuropatski bolovi; miokardijalna i cerebralna ishemija /reperfuzija usled ozlede.

Jedinjenja takodje mogu biti korisna u tretmanu kancera kod kojih se eksprimira azot oksid sintetaza.

Pronalazak se dalje odnosi na metod za tretman kod sisara, uključujući ljude, koji pate od jednog od gore pomenutih oboljenja. Metod je naznačen u tome da se terapeutski aktivna i farmakološki efikasna i tolerantna količina jednog ili više jedinjenja prema pronalasku primenjuju kod obolelih sisara.

Pronalazak se dalje odnosi na jedinjenja prema pronalasku za korišćenje u tretmanu i/ili profilaksi oboljenja, posebno kod pomenutih bolesti.

Pronalazak se takodje odnosi na korišćenje jedinjenja prema pronalasku za proizvodnju farmaceutske kompozicije koja se primenjuje za tretman i/ili profilaksu gore pomenutih oboljenja.

Pronalazak se takodje odnosi na korišćenje jedinjenja prema ovom pronalasku za proizvodnju farmaceutske kompozicije koja ima iNOS inhibitornu aktivnost.

Pronalazak se pored toga odnosi na farmaceutske kompozicije za tretman i/ili profilaksu pomenutih oboljenja, koje sadrže jedno ili više jedinjenja prema pronalasku.

Farmaceutske kompozicije su proizvedene uz pomoć postupaka koji su poznati po sebi i poznati su osobi sa iskustvom u oblasti. Kao farmaceutske kompozicije, jedinjenja prema pronalasku (= aktivna jedinjenja) se mogu primeniti bilo kao takva ili, što je poželjno u kombinaciji sa pogodnim farmaceutskim pomoćnim sredstvima i/ili ekscipijentima, na pr. u obliku tableta, obloženih tableta, kapsula, kapleta, supozitorija, pločica (na pr. kao TTS), emulzija, suspenzija, gelova ili rastvora, sadržaj aktivnog jedinjenja je poželjno daje izmedju 0,1 i 95 % i gde se, uz odgovarajući izbor pomoćnih sredstava i/ili ekscipijenata, mogu postići oblici farmaceutske primene (na pr. forme za kontorlisano otpuštanje ili enterične forme) koje su potpuno pogodne za aktivno jedinjenje i/ili za željeno započinjanje delovanja.

Osobi sa iskustvom u oblasti su poznata pomoćna sredstva ili ekscipijenti koji su pogodni za željene farmaceutske formulacije na osnovu njegovog/njenog ekspertskog znanja. Pored rastvarača, želirajućih supstanci, uljanih baza i druga aktivna jedinjenja za ekscipijente, na primer antioksidansi, disperzanti, emulgatori, konzervansi, solubilizatori, koloranti, agensi za upotpunjavanje ili promoteri permeacije, se mogu koristiti.

Primena farmaceutske kompozicije prema pronalasku se može izvesti na bilo koji opšte prihvaćeni način primene koji je dostupan u oblasti. Ilustrativni primeri za pogodne načine primene uključuju intravenoznu, oralnu, nazalnu, parenteralnu, topikalnu, transdermalnu i rektalnu primenu. Oralna i intravenozna primena su poželjne.

Za tretman poremećaja respiratornog trakta, jedinjenja prema pronalasku se poželjno takodje primenjuju pomoću inhalacije u obliku aerosola; aerosolne čestice čvrste supstance, tečne ili mešane kompozicije, poželjno je da imaju prečnik od 0,5 do 10 um, pogodno je od 2 do 6 (im.

Generisanje aerosola se može izvesti, na primer, mlaznim atomizerom pod pritiskom ili ultrasoničnim atomizerom, ali pogodno je sa propelantnim mernim aerosolom ili primenom mikronizovanih aktivnih jedinjenja bez primene propelanta, iz inhalacionih kapsula.

U zavisnosti od korišćenog sistema za inhalaciju, pored aktivnog jedinjenja, oblici primene mogu dodatno da sadrže željene ekscipijente, kao što su, na primer, propelanti (na pr. Frigen u slučaju mernih aerosola), površinski aktivne supstance, emulgatori, stabilizatori, konzervansi, supstance za ukus, punioci (na pr. laktoza u slučaju praškastih inhalatora) ili, ukoliko je pogodno, druga aktivna

jedinjenja.

U svrhu za inhalaciju, veliki broj aparatura je dostupan sa kojih se aerosoli sa optimalnim veličinama čestica mogu generisati i primeniti, korišćenjem inhalacione tehnike koja, što je moguće više odgovara pacijentu, uz dodatno korišćenje adaptera (spejsera, ekspandera) i sudova kruškastog oblika (na pr. Nebulator®, Volumatic©) i sa automatskim uredjajem za ispuštanje pufernog spreja (Autohaler®), za merne aerosole, posebno u slučajevima praškastih inhalatora, brojna tehnička rešenja su dostupna (na pr. Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® ili inhalator koji je opisan u Evropskoj Patentnoj prijavi EP 0 505 321), kod kojih se može postići optimalna primena aktivnog jedinjenja.

Za tretman dermatoza, jedinjenja prema pronalasku se posebno primenjuju u obliku onih farmaceutskih kompozicija koje su pogodne za topikalnu primenu. Za proizvodnju farmaceutske kompozicije, poželjno je da se jedinjenja prema pronalasku (= aktivna jedinjenja) mešaju sa pogodnim farmaceutskim pomoćnim sredstvima i dalje procesiraju tako da se dobiju pogodne farmaceutske formulacije. Pogodne farmaceutske formulacije su, na primer, praškovi, emulzije, suspenzije, sprejevi, ulja, masti, čvrste masti, kremovi, paste, gelovi ili rastvori.

Farmaceutske kompozicije prema pronalasku se proizvode postupcima koji su poznati po sebi.

Doze aktivnih jedinjenja se izvode sa ciljem da se primene uobičajene količine za iNOS in- hibitore. Oblici za topikalnu primenu (kao što su masti) za tretman dermatoza tako sadrže aktivna jedinjenja u koncentraciji od, na primer, 0,1 - 99 %. Doze za primenu pomoću inhalacije su uobičajeno izmedju 0,1 i 10 mg dnevno. Uobičajene doze u slučajevima sistemske terapije (p. o.) su izmedju 0,3 i 30 mg/kg dnevno, (i. v.) su izmedju 0,3 i 30 mg/kg/h.

Biološka ispitivanja

Merenje aktivnosti inducibilne NO-sintetaze

Analiza je izvršena u mikrotitarskoj ploči, F-ploči, sa 96-bunarčića (Greiner, Frickenhausen, FRG) u ukupnoj zapremini od 100 jal u prisustvu 100 nM kalmodulina, 226 uM CaCl2, 477 uM MgCl2,5 uM flavin-adenin-dinukleotida (FAD), 5 uM flavin mononukleotida (FMN), 0,1 mM NADPH, 7 mM glutationa, 10 uM BH4 i 100 mM HEPES, pH 7,2. Koncentracija arginina je 0,1 uM za eksperimente inhibicije enzima. 150000 dpm [3H]arginina je dodato u analiziranu smešu. Enzimska reakcija je započeta dodavanjem 4ugsirove citozolne frakcije koja sadrži humanu inducibilnu NO-sintetazu i reakciona smeša je inkubirana u toku 45 do 60 min na 37 °C. Enzimska reakcija je zaustavljena dodavanjem 10ul2M MES-pufera sa pH 5,0. 50 ul inkubirane smeše je prebačeno u MADP N65 filtracionu mikrotitarsku ploču (Miilipore, Eschbom, FRG) koja već sadrži 50 ul AG-50W-X8 katjon izmenjivačke smole (Biorad, Munchen, FRG). Smole napunjene sa Na su prethodno uravnotežene u vodi i 70 ul (što odgovara 50 ul suvih zrnaca) je otpipetirano uz jako mešanje sa pipetom sa 8 kanala, u filtracionu ploču. Nakon pipetiranja 50(alenzimske reakcione smeše u filtracionu ploču, ploče su postavljene na filtracioni uredjaj (Porvalr, Shepperton, UK) i filtrat je prikupljen u Pico scintilacione ploče (Packard, Meriden, CT). Smola u filtracionim pločama je isprana sa 75 ul vode (1 x 50 ul i 1 x 25 ul) i ispirak je takodje prikupljen u iste ploče kao i uzorak. Ukupan filtrat od 125 ulje pomešan sa 175 ul Microscint-40 scintilacionog kotela (Packard) i scintilacione ploče su zapečaćene saTopSeal P-folijom (Packard). Scintilacione ploče su izbrojane u scintilacionom brojaču.

Za merenje potence jedinjenja za inhibiciju inducibilne NO-sintetaze, povećavajuće koncentracije inhibitora su uključene u inkubacionu smešu. ICso-vrednosti su obračunate iz procenta inhibicije za date koncentracije uz pomoć nelinearnog fitovanja najmanjeg kvadrata.

Inhibitorne vrednosti koje su odredjene za jedinjenja prema pronalasku slede iz sledeće tabele A, u kojoj broj za jedinjenje odgovara broju u primerima.

Claims (10)

1. Jedinjenja sa formulom I Rl je l-4C-alkoksi; A je l-4C-alkilen; R2 je vodonik; halogen; hidroksil; nitro; amino; l-7C-alkil; trifluormetil; 3-7C-cikloalkil; 3-7C- cikloalkil-14C-alkil; 14C-alkoksi; potpuno ili uglavnom fluor-supstituisani l-4C-alkoksi; 1-4C-alkoksi-l-C-alkil; 14C-alkoksi-14C-alkoksi; mono- ili di-l-4C-alkilaminokarbonil; mono- ili di-l-4C-alkilaminosulfonil; l-4C-alkilkarbonilamino; l-4C-alkilsulfonilamino; fenil; fenil-1-4C-alkil; fenil-l-4C-alkoksi; R21- i/ili R22-supsittuisani fenil; fenil-l-4C-alkil gde je fenilni deo supstituisan sa R23; Het; R24-supsittuisani Het; Het-l-4C-alkil; Het-l-4C-alkil gde je Het deo supstituisan sa R25; u kojoj R21 je cijano; halogen; karboksil; l-4C-alkil; l-4C-alkoksi; hidroksi-l-4Galkil; l-4C-alkoksi-14C- alkil; 3-7Gcikloalkoksi; 3-7C-cikloalkilmetoksi; potpuno ili uglavnom fluor-supstituisani 1-4C-alkoksi; aminokarbonil; mono- ili di-14Gallđlarriinokarbonil; l-4Galkilkarbonilamino; 1-4C-alkoksikarbonil; aminosulfonil; mono- ili di-l-4Galkilaminosulfonil; amino; trifluormetil; hidroksil; fenilsulfonilamino; ili fenil-14C-alkoksi; R22 je halogen; l-4C-alkil; ili 14C-alkoksi; ili gde R21 i R22 zajedno su l-2C-alkilendioksi grupa; R23 je halogen; l-4Galkil; ili l-4C-alkoksi; Het predstavlja mono- ili biciklični pojedinačni ili spojeni 5 do lO-o člani heteroaril radikal koji sadrži jedan to tri heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika i sumpora; R24 je halogen; l-4C-alkil; ili 14C-alkoksi; R25 je halogen; l-4C-alkil; ili 14C-alkoksi; R3 je vodonik; halogen; l-4C-alkil; ili 14C-alkoksi; soli; N-oksidi; i soli N-oksida ovih jedinjenja.

2. Jedinjenja sa formulom I prema zahtevu 1 u kojoj Rl je l-4C-alkoksi; A je l-4C-alkilen; R2 je vodonik; halogen; l-7C-alkil; trifluormetil; l-4C-alkoksi; potpuno ili uglavnom fluor- supstituisani l-2C-alkoksi; fenil; R21- i/ili R22-supsittuisani fenil; ili Het; gde R21 je l-4C-alkil; l-4C-alkoksi; hidroksi-l-4C-alkil; l-2C-alkoksi-l-2C-a]kil; potpuno ili uglavnom fluor-supstituisani l-2C-alkoksi; R22 je l-4C-alkoksi; Het predstavlja biciklo spojeni 9- ili lO-o člani heteroaril radikal koji sadrži jedan do tri hetero atoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika i sumpora; R3 je vodonik; soli; N-oksidi; i soli N-oksida ovih jedinjenja.

3. Jedinjenja sa formulom I prema zahtevu 1 u kojoj Rl je metoksi; A je etilen; R2 je vodonik; halogen; l-4C-alkil; l-4C-alkoksi; R21- i/ili R22-supsittuisani fenil; ili Het; gde R21 je l-4C-alkoksi; R22 je l-4C-alkoksi; Het je benzofuranil; ili benzotiofenil; R3 je vodonik; ili Rl je metoksi; A je etilen; R2 je vodonik; halogen; l-4Galkil; l-4C-alkoksi; R21-supsittuisani fenil; ili Het; gde R21 je hidroksi-l-4C-alkil; Het je benzofuranil; ili banzotiofenil; R3 je vodonik; soli; N-oksidi; i soli N-oksida ovih jedinjenja.

4. Jedinjenja sa formulom I prema zahtevu 1 koja su odabrana iz grupe koja se sastoji od 2-[2-(4-metoksipiridin-2-il)eitl]-3^imidazo[4,5-b]hinolin, 2-[2-(4-metoksipiridin-2-il)etil]-7-metil-3^fimidazo[4,5-b]hinolin, 2-[24-metoksipiirdin-2-il)etil]-5-metil-3-ffimidazo[4,5-b]hinolin, 7-metoksi-2-[2-(4-metoksipiridin-2-il)etil]-3^imidazo[4,5-b]hinolin, 7-bromo-2-[2-(4-metoksipiirdin-2-il)etil]-3Jffimidazo[4,5-b]hinolin, 7-(4-hidroksimetilfenil)-2-[2-(4-metoksipiridin-2-il)etil]-3/?:imidazo[4,5-b]hinolin, 7-benzofuran-241-2-[2-(4-m 7-(3,4<limetoksifenil)-2-[2-(4-m ili soli, N-oksidi i soli N-oksida ovih jedinjenja.

5. Jedinjenja sa formulom I prema zahtevu 1 u kojoj Rl je metoksi i A je etilen.

6. Jedinjenja sa formulom I prema zahtevu 1 za lečenje obolenja.

7. Farmaceutske kompozicije uključuju jedno ili više jedinjenja formule I prema zahtevu 1 zajedno sa uobičajenim farmaceutskim pomoćnim sredstvima i/ili ekscipijentima.

8. Primena jedinjenja sa formulom I prema zahtevu 1 za proizvodnju farmaceutskih kompozicija za lečenje akutnih inflamatornih obolenja.

9. Primena jedinjenja sa formulom I prema zahtevu 1 za proizvodnju farmaceutskih kompozicija za lečenje hroničnih inflamatornih obolenja perifernih organa i CNS-a.

10. Metod za lečenje bolesti ili poremećaja kod sisara uključuje primenu, kod navedenih sisara, terapeutske aktivne i farmaceutske efikasne i podnošljive količine jedinjenja sa formulom I prema zahtevu 1.