RO132376B1 - Procedeu de obţinere a unui sistem farmaceutic de microparticule, pentru transportul şi cedarea heparinelor cu greutate moleculară mică la nivelul colonului - Google Patents
Procedeu de obţinere a unui sistem farmaceutic de microparticule, pentru transportul şi cedarea heparinelor cu greutate moleculară mică la nivelul colonului Download PDFInfo
- Publication number
- RO132376B1 RO132376B1 ROA201600577A RO201600577A RO132376B1 RO 132376 B1 RO132376 B1 RO 132376B1 RO A201600577 A ROA201600577 A RO A201600577A RO 201600577 A RO201600577 A RO 201600577A RO 132376 B1 RO132376 B1 RO 132376B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- release
- microparticles
- molecular weight
- low molecular
- heparin
- Prior art date
Links
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 title claims description 48
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 title claims description 22
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 title claims description 21
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 title claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 15
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 11
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 11
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 claims description 11
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 claims description 7
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 4
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 43
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 40
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 11
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 9
- 238000011161 development Methods 0.000 description 9
- 229960005153 enoxaparin sodium Drugs 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- CIJQTPFWFXOSEO-NDMITSJXSA-J tetrasodium;(2r,3r,4s)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-5-acetamido-6-[(1r,2r,3r,4r)-4-[(2r,3s,4r,5r,6r)-5-acetamido-6-[(4r,5r,6r)-2-carboxylato-4,5-dihydroxy-6-[[(1r,3r,4r,5r)-3-hydroxy-4-(sulfonatoamino)-6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octan-2-yl]oxy]oxan-3-yl]oxy-2-(hydroxy Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1O)NC(C)=O)O[C@@H]1C(C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](OC2C(O[C@@H](OC3[C@@H]([C@@H](NS([O-])(=O)=O)[C@@H]4OC[C@H]3O4)O)[C@H](O)[C@H]2O)C([O-])=O)[C@H](NC(C)=O)[C@H]1C)C([O-])=O)[C@@H]1OC(C([O-])=O)=C[C@H](O)[C@H]1O CIJQTPFWFXOSEO-NDMITSJXSA-J 0.000 description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 8
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 8
- 230000001858 anti-Xa Effects 0.000 description 7
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 6
- 241000950577 Antilla Species 0.000 description 5
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 5
- 229960000610 enoxaparin Drugs 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 5
- 230000036541 health Effects 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229920003143 Eudragit® FS 30 D Polymers 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 4
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 4
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 4
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 3
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 238000013379 physicochemical characterization Methods 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 229920003160 Eudragit® RS PO Polymers 0.000 description 2
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N curcumin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N 0.000 description 2
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 2
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 2
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229940127066 new oral anticoagluant drug Drugs 0.000 description 2
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 2
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTSNJCQIDJAIJL-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(2-hydroxybenzoyl)amino]phenyl]butanoic acid Chemical compound C1=CC(CCCC(=O)O)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1O CTSNJCQIDJAIJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 1
- 102100022977 Antithrombin-III Human genes 0.000 description 1
- 241000998696 Bagre Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019399 Colonic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000148064 Enicostema verticillatum Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003141 Eudragit® S 100 Polymers 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 229920001499 Heparinoid Polymers 0.000 description 1
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 1
- 102100023915 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027626 Milia Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920002807 Thiomer Polymers 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N beta-D-glucosamine Chemical compound N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Chemical class 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035587 bioadhesion Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229960004830 cetylpyridinium Drugs 0.000 description 1
- NEUSVAOJNUQRTM-UHFFFAOYSA-N cetylpyridinium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 NEUSVAOJNUQRTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007073 chemical hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 239000011258 core-shell material Substances 0.000 description 1
- 229940109262 curcumin Drugs 0.000 description 1
- 235000012754 curcumin Nutrition 0.000 description 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124447 delivery agent Drugs 0.000 description 1
- VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N diferuloylmethane Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(=O)CC(=O)C=CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000008151 electrolyte solution Substances 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 150000002302 glucosamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229940095529 heparin calcium Drugs 0.000 description 1
- 229960001008 heparin sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000002554 heparinoid Substances 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 125000003010 ionic group Chemical group 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-CLQWQSTFSA-N l-iduronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-CLQWQSTFSA-N 0.000 description 1
- 230000023404 leukocyte cell-cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 1
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000007785 strong electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000002525 ultrasonication Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0029—Parenteral nutrition; Parenteral nutrition compositions as drug carriers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
RO 132376 Β1
Invenția se referă la dezvoltarea unui sistem farmaceutic pe bază de heparine cu greutate moleculară mică (HGMM), în care substanța activă este încorporată în microparticule polimerice și în care asocierea cu clorura de sodiu conduce la creșterea procentelor de heparină încorporată și la controlarea cedării. Cedarea controlată se referă la prevenirea cedării heparinei în mediul acid stomacal, dar și în cel de la nivelul intestinului subțire, și la cedarea specifică a substanței medicamentoase la nivelul colonului.
Heparina a fost descoperită în anul 1916, utilizată în tratamentul bolilor tromboembolice în 1936, dar abia în 1960 a fost demonstrată cu exactitate eficacitatea sa clinică. Heparina este sintetizată de mastocite și extrasă din plămâni de bovine sau din mucoasa intestinală de porc, vită sau oaie. Este formată dintr-un lanț mucopolizaharidic anionic sulfatat a cărui masă moleculară este 15000 Daltoni. în urma unei reacții de hidroliză complete, rezultă D-glucozamină, acid D-glucuronic, acid L-iduronic, acid acetic și acid sulfuric, (European Pharmacopoeia 8.0. Heparin sodium. 08/2010:0333 corrected 7.7, European Pharmacopoeia 8.0. Heparin calcium. 08/2010:0332 corrected 7.7). Glucozaminele și acizii uronici sunt substituiți cu grupări sulfat sau acetil, identificându-se aproximativ zece unități zaharidice diferite distribuite astfel încât să definească trei regiuni intramoleculare, dintre care una prezintă o structură pentazaharidică, locul de acțiune dintre heparină și antitrombina III (AT III). Proprietățile anticoagulante ale heparinelor sunt legate de inhibarea factorului Ha, iar cele antitrombotice sunt legate de inactivarea factorului Xa. Efectul farmacodinamic al heparinelor depinde de lungimea lanțurilor oligozaharidice. Pentru inhibarea trombinei (factorul lla), heparinele trebuie să se fixeze pe AT III și pe trombină cu ajutorul grupărilor pentazaharidice. în schimb, pentru inhibarea factorului Xa, heparina trebuie să se fixeze doar pe AT III prin intermediul grupărilor pentazaharidice, (Kakkar KA. Low- and ultra-low-molecular-weight heparins. Best Pract Res Clin Haematol. 2004;17(1):77-87). Heparina nefracționată prezintă atât activitate anti-l la, cât și activitate anti-Xa. Heparina este o substanță extrem de eterogenă, care conține un număr mare de molecule zaharidice. Lanțurile polizaharidice ale heparinei naturale pot fi fracționate prin diferite procedee (cromatografie sau hidroliză chimică și enzimatică) pentru a obține HGMM cu caracteristici diferite față de heparina nefracționată. Cele mai importante proprietăți ale HGMM sunt un timp de înjumătățire aproape dublu, efect anticoagulant redus sau absent (prezintă doar activitate anti-Xa), administrare subcutanată mai ușoară, tolerabilitate locală îmbunătățită, putere hemoragică scăzută și farmacocinetică prelungită.
Heparina este administrată exclusiv parenteral (subcutanat sau intravenos) în doze repetate, datorită timpului de înjumătățire scurt (± 90min). Administrarea repetată presupune constrângeri pentru pacienți, dar și costuri ridicate în ceea ce privește personalul din sistemul de sănătate, cât și monitorizarea. Mai mult, acțiunea anticoagulantă a heparinei este deseori însoțită de sângerări anormale sau complicații precum trombopenie. Astfel, posibilitatea administrării heparinei pe cale orală ar avea un impact major în multe cazuri clinice din domeniul cardiovascular, ar reprezenta un ideal de confort și simplitate pentru pacient și pentru personalul din sistemul de sănătate, (Javot L., Sapin A., Scala-Bertola J., Vigneron C., Lecompte T., Maincent P. Oral administration of a microencapsulated low molecular weight heparin to rabbits: Anti-Xa and anti-lla profiles. Thromb Haemost. 2010;103(6): 1254-67, Hoffart V., Ubrich N., Simonin C., Babak V., Vigneron C., Hoffman M., et al. Low Molecular Weight Heparin-Loaded Polymeric Nanoparticles: Formulation, Characterization, and Release Characteristics. Drug Dev Ind Pharm. 2002;28(9):1091-9) și ar minimiza efectele secundare (Motlekar N.A., Youan B.C., The quest for non-invasive delivery of bioactive macromolecules: A focus on heparins. J Control Release. 2006;113(2):91-101).
RO 132376 Β1
Pe baza structurii sale, heparina este considerată o substanță cu greutate moleculară 1 mare care nu poate traversa cu ușurință bariera digestivă după administrare orală. Astfel, heparina administrată pe cale orală nu este absorbită în tractul gastrointestinal și își pierde 3 activitatea anticoagulantă în mediu acid. De asemenea, prezintă o sarcină negativă importantă (datorată grupărilor sulfat și carboxilat) care nu facilitează absorbția într-un mediu 5 în care mucusul din tubul digestiv este de asemenea încărcat cu sarcină negativă (Javot L, Sapin A., Scala-Bertola J., Vigneron C., Lecompte T., Maincent P. Oral administration 7 of a microencapsulated low molecular weight heparin to rabbits: Anti-Xa and anti-lla profiles. Thromb Haemost. 2010;103(6): 1254-67, Sun W., Mao S., Wang Y., 9
Junyaprasert V.B., Zhang T., Na L, et al. Bioadhesion and oral absorption of enoxaparin nanocomplexes. Int. J. Pharm. 2010;386:275-81). Se pot distinge două 11 strategii principale care să permită îmbunătățirea biodisponibilității heparinei după administrare orală: creșterea absorbției intestinale cu ajutorul promotorilor de absorbție (Whitehead 13 K, Mitragotri S. Mechanistic analysis of Chemical permeation enhancers for oral drug delivery. Pharm Res. 2008;25(6):1412-9; Leone-Bay A., HoK.K., Agarwal R., Baughman 15
R.A., Chaudhary K., DeMorin F et al. 4-[4-[(2-Hydroxybenzoyl)amino] phenyl]butyric acid as a novei oral delivery agent for recombinant human growth hormone. J Med 17 Chem. 1996;39(13):2571-8; Thanou M., Verhoef J.C., Junginger H.E., Oral drug absorption enhancement by chitosan and its derivatives. Adv Drug Deliv Rev. 2001 19 ;52(2):117-26; Lee Y., Nam J.H., Shin H.C., Byun Y., Conjugaison of low-molecularweight heparin and deoxycholic acid forthedevelopment of a new oral anticoagulant 21 agent. Circulation. 2001; 104(25):3116-20) și creșterea stabilității sale prin încorporarea heparinei în diferite sisteme farmaceutice - microparticule (Lamprecht A., Ubrich N., 23
Maincent P., Oral low molecular weight heparin delivery by microparticles from complexcoacervation. Eur J. Pharm. Biopharm. 2007;67(3):632-8, Jiao Y.Y., Ubrich N., 25
Hoffart V., Marchand-Arvier M., Vigneron C., Hoffman M et al. Preparation and characterization of heparin-loaded polymeric microparticles. Drug Dev Ind Pharm. 27 2002;28(8): 1033-41) sau nanoparticule (Loira-Pastoriza C., Sapin-Minet A., Diab R., Grossiord JL, Maincent P. Lowmolecularweightheparingels, basedon nanoparticles, 29 for topical delivery. Int J Pharm. 2012;426(1-2):256-62, Hoffart V., Lamprecht A., Maincent P., Lecompte T., Vigneron C, Ubrich N. Oral availability of low molecular 31 weight heparin using a polymeric delivery system. J Control Release. 2006;113(1):38-42). 33
S-au folosit diferite strategii pentru a crește absorbția intestinală a heparinei: complexarea cu adjuvanți precum lisina, spermina sau glicina pentru a reduce ionizarea hepa- 35 rinei (Tidball CS, Lipman RJ. Enhancement of jejunal absorption of heparinoid by sodium ethylenediaminetetraacetate in the dog. Proc Soc Exp Biol Med. 1962; 37
111:713-5) asocierea în soluție cu sărurile sodice ale acidului etilendiamintetraacetic sau săruri biliare (Lee Y., Nam J.H., Shin H.C., Byun Y., Conjugaison of low-molecular- 39 weight heparin and deoxycholic acid for the development of a new oral anticoagulant agent. Circulation. 2001 ;104(25):3116-20) folosirea de polimeri mucoadezivi (Thanou M., 41
Verhoef J.C., Junginger H.E., Oral drug absorption enhancement by chitosan and its derivatives. Adv Drug Deliv Rev. 2001 ;52(2):117-26). Deși multe dintre aceste soluții au 43 făcut posibilă îmbunătățirea absorbției gastrointestinale a heparinei, efectul anticoagulant observat a fost mai redus și pe o durată mai scurtă de timp decât cel obținut după 45 administrarea subcutanată a unor doze mai mici de heparină.
RO 132376 Β1
Pe lângă creșterea permeabilității heparinei, s-a luat în considerare introducerea heparinei în diverse formulări galenice, și anume micro- și nanosisteme (Lamprecht A., Ubrich N., Maincent P., Oral low molecular weight heparin delivery by microparticles from complex coacervation. Eur J. Pharm. Biopharm. 2007;67(3):632-8, Javot L, Lecompte T, Rabiskova M, Maincent P. Encapsulation of low molecular weight heparins: Influence on the anti-Xa/anti-lla ratio. J Control Release. 2009;139(1):8-14, Pataskar Bagre A, Jain K, Jain NK. Alginate coated chitosan core Shell nanoparticles for oral delivery of enoxaparin: in vitro and in vivo assessment. Int J Pharm. 2013;456(1):31-40. Paliwal R, Paliwal SR, Agrawal GP, Vyas SP. Chitosan nanoconstructs for improved oral delivery of low molecular weight heparin: In vitro and in vivo evaluation. Int J Pharm. 2012;422( 1-2): 179-84). Aceste tehnici de încapsulare permit substanțelor încorporate să rămână în circulația sanguină pentru un timp mai îndelungat decât atunci când sunt utilizate în forma lor liberă, datorită eliberării lor treptate din sistemele polimerice și a protecției pe care aceste sisteme le-o asigură împotriva degradării.
O abordare specială a încorporării heparinelor în micro- și nanosisteme a fost de a asigura absorbția specifică în anumite regiuni, precum absorbția la nivelul colonului, deoarece există dovezi ale aplicației potențiale a heparinelor în tratamentul cancerului și al diferitelor boli inflamatorii, cum ar fi boala inflamatorie intestinală (Lever R, Page CP. Novei drug development opportunities for heparin. Nat Rev Drug Discov. 2002; 1(2): 140-8, Noble S. Heparins and cancer survival: where do we stand? Thromb Res. 2014;133(S2):S133-S138). Tratamentul acestor boli se bazează pe proprietățile imunomodulatoare și antiinflamatoare, precum modularea producerii citokinelor, a activității citotoxice a limfocitelor T și inhibarea aderării, activării și transportului leucocitelor (Pastorelli L, Saibeni S, Signorelli C, Celasco G, De Franchis R, Vecchi M. Oral, colonic-releaselowmolecular-weight heparin: an inițial open study of Parnaparin-MMX for the treatment of mild-to-moderate left-sided ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther. 2008;28:581 8). Prin urmare, există un interes major pentru dezvoltarea unui sistem farmaceutic pentru administrare orală și transport la nivelul colonului care să permită eliberarea țintită a heparinelor în țesuturile inflamate.
Microsferele polimerice s-au dovedit o abordare promițătoare ca sisteme de transport la țintă la nivelul colonului. Pentru încapsularea heparinelor în microsfere s-a folosit în general metoda emulsiei duble apă/ulei/apă urmată de evaporarea sau extracția solventului organic (Javot L, Lecompte T, Rabiskova M, Maincent P. Encapsulation of low molecular weight heparins: Influence on the anti-Xa/anti-lla ratio. J Control Release. 2009;139(1 ):8-14, MeissnerY, Ubrich N, EIGhazouani F, Maincent P, Lamprecht A. Low molecular weight heparin loaded pH-sensitive microparticles. Int J Pharm. 2007;335:147-53). Această metodă, dezvoltată de Alex și Bodmeier în 1990 (Alex R, Bodmeier R. Encapsulation ofwater-soluble drugs by a modifiedsolvent evaporation method. I. Effect of process and formulation variables on drug entrapment. J Microencapsul. 1990;7(3):347-55), permite încapsularea principiilor active hidrofile într-o matriță hidrofobă.
Pentru formularea și prepararea microparticulelor pentru transport și cedare la nivelul colonului s-au încercat diferite strategii: cedare controlată de pH, cedare controlată de timp, cedare controlată de microfloră colonică, cedare controlată de presiune sau cedare controlată de mucoadeziune. Polimerii sau amestecurile de polimeri solubili dependent de pH au capacitatea de a proteja substanța activă în fluidul gastric și intestinal, dar permit eliberarea
RO 132376 Β1 sa în regiuni specifice ale tractului gastrointestinal (Singh BN. Modified-Release Solid 1 Formulations for Colonie Delivery. Recent Pat Drug Deliv Formul. 2007;1:53-63). Cei mai utilizați polimeri solubili dependent de pH (enterici) au fost ftalatul de acetat de celuloză, 3 ftalatul de hidroxipropilmetilceluloză, metacrilații (Eudragit® S100, Eudragit® L, Eudragit® FS, Eudragit® P4135 F) (Nidhi, Rashid M, Kaur V, Hallan SS, Sharma S, Mishra N. 5 Microparticles as controlled drug delivery carrierforthe treatment ofulcerative colitis: A brief review. Saudi Pharm J. [serial online] 2014 [accesed 2015 Aug 25]. Available 7 from: ScienceDirect. http://www.sciencedirect.com/, Jain D, Panda AK, Majumdar DK. Eudragit SI00 Entrapped Insulin Microspheres for Oral Delivery. AAPS PharmSciTech. 9
2005;6(l):E100-7, Xiao B, Si X, Zhang M, Merlin D. Oral administration of pH-sensitive curcumin-loaded microparticles for ulcerative colitis therapy. Colloids Surf B 11 Biointerfaces. 2015;135:379-85). Eudragit® FS 30D (EFS) este un copolimer anionic metacrilic care permite transportul țintit la nivelul colonului prin dizolvarea sa la un pH mai 13 mare de 7,0 prin formarea de săruri (Evonik Industries. Technical Information, Eudragit® FS 30 D, Specification and Test Mcthods. December 2012). Acest polimer a fost folosit 15 anterior pentru transport la nivelul colonului de către alți cercetători, atât în forme farmaceutice convenționale precum comprimate și pelete (Kshirsagar SJ, Bhalekar MR, 17 Umap RR. In vitro In vivo comparison oftwo pH sensitive Eudragit polymers for colon specific drug delivery. J Pharm Sci Res. 2009;1 (4):61-70, Ibekwe VC, Fadda FIM, 19 Parsons GE, Basit AW. A comparative in vitro assessment of the drug release performance of pH-responsive polymers for ileo-colonic delivery. Int J Pharm. 21 2006;308:52-60, Gao C, Huang J, Jiao Y, Shan L, Liu Y, Li Y, Mei X. In vitro release and in vivo absorption in beagle dogs of meloxicam from Eudragit® FS 30 D-coated 23 pellets. Int J Pharm. 2006;322:104-12), cât și în forme farmaceutice noi precum microparticule (Girhepunje KM, Piillai K, Pal RS, Gevariya HB, Thirumoorthy N. 25 Celecoxib loaded microbeads: a targeted drug delivery for colorectal cancer. IJCPR. 2010;2(l):46-55), dar nu pentru încorporarea heparinelor. Acești polimeri anionici posedă 27 grupări carboxil în moleculă. Astfel, s-a constatat că în momentul încorporării HGMM (care conțin în moleculă grupări sulfat și carboxil) în sisteme pe bază de polimeri anionici, eficiența 29 încorporării substanței active este redusă, iar eliberarea substanței active din sistem este precoce (Hales D, Casteran M, Sapin-Minet A, Tomuța I, Achim M, Vlase L, et al. 31 Development of enoxaparin sodium polymeric microparticles for colon-specific delivery. Clujul Medical, 2015; 88(3):357-65). 33
Datorită lipsei de specificitate în ceea ce privește locul de cedare a substanței medicamentoase în intestin la utilizarea polimerilor solubili dependent de pH, aceștia au fost 35 asociați cu polimeri insolubili, dar permeabili, cu cedare dependentă de timp (Krishnamachari Y, Madan P, Lin S. Development of pH- and time-dependent oral 37 microparticles to optimize budesonide delivery to ileum and colon. Int J Pharm. 2007;338:238-47). Eudragit® RS PO (ERS) este un copolimer cationic metacrilic care conține 39 în moleculă grupări cuaternare de amoniu. Aceste grupări sunt benefice pentru încorporarea HGMM, datorită interacțiunii cu lanțurile anionice sulfat și carboxilat ale enoxaparinei, care 41 determină reducerea migrării substanței încorporate în faza externă apoasă înainte de precipitarea polimerului (Hoffart V., Lamprecht A., Maincent P., Lecompte T., Vigneron 43 C, Ubrich N. Oral availability of low molecular weight heparin using a polymeric delivery system. J Control Release. 2006;113(1):38-42). însă tocmai aceste legături 45 puternice care asigură o încorporare ridicată a HGMM conduc și la eliberarea incompletă a acestora din particulele preparate cu Eudragit® RS (Hoffart V., Lamprecht A., Maincent P., 47
RO 132376 Β1
Lecompte T., Vigneron C, Ubrich N. Oral availability of low molecular weight heparin using a polymeric delivery system. J Control Release. 2006; 113(1):38-42, Javot L, Lecompte T, Rabiskova M, Maincent P. Encapsulation of low molecular weight heparins: Influence on the anti-Xa/anti-lla ratio. J Control Release. 2009;139(1):8-14).
Problema pe care o rezolvă invenția constă în prezentarea unui procedeu de obținere a unui sistem farmaceutic de microparticule pentru transportul și cedarea heparinelor cu greutate moleculară mică la nivelul colonului.
Procedeul conform invenției înlătură dezavantajele de mai sus prin aceea că, se dizolvă în diclormetan un amestec dintr-un polimer solubil dependent de pH și un polimer insolubil, cu cedare dependentă de timp, din grupul copolimerilor acidului acrilic și metacrilic și esterii acestora, se prepară o soluție apoasă de heparină cu greutate moleculară mică 3500...5000 Ul/ml care, în continuare, formează cu soluția organică o emulsie primară la care se adaugă 0,5...4% soluție apoasă de alcool polivinilic și 1...5% electrolit, rezultând o emulsie secundară care se adaugă unei soluțiii apoase de electrolit 1...5%, sub agitare la 250...500 rpm, timp de 2...3 h, din care rezultă un sistem farmaceutic sub formă de microsfere, cu un diametru de 1...1000 pm cu principiul activ din grupul heparinelor cu greutate moleculară mică.
Prin aplicarea invenției se obțin următoarele avantaje:
- se obțin microparticule polimerice care asigură transportul și eliberarea HGMM specific la nivelul colonului, împiedicând eliberarea substanței active în stomac sau intestinul subțire;
- se obține un sistem farmaceutic cu heparină care poate fi administrat pe cale orală de către pacient; la ora actuală, produsele care conțin heparine sunt administrate exclusiv pe cale parenterală, astfel încât dezvoltarea unui produs care poate fi administrat pe cale orală de către pacient ar reduce costurile din sistemul de sănătate, iar pacienții ar prezenta o mai bună complianță;
- deși pot fi folosite ca atare, microparticulele obținute se pretează la combinații cu diferiți excipienți pentru a obține capsule sau comprimate, formele farmaceutice orale cel mai bine acceptate de către pacienți.
La ora actuală, administrarea HGMM este exclusiv parenterală, fapt care determină o serie de dezavantaje pentru pacienți și pentru sistemul de sănătate: disconfort la administrare, necesitatea personalului de specialitate la administrare, costuri crescute în sistemul de sănătate. Utilizarea potențială a heparinelor în tratamentul afecțiunilor de la nivelul colonului presupune administrarea de lungă durată a acestora la pacienți cu boli cronice sau cu posibilități de recidive. Mai mult, pentru acești pacienți trebuie dezvoltate forme farmaceutice care să transporte și să cedeze specific substanța medicamentoasă doar la nivelul țesutului afectat al colonului. Problema tehnică pe care o rezolvă această invenție este formularea unor forme farmaceutice care permit administrarea orală a HGMM pentru tratamentul local al afecțiunilor colonului. Microsferele polimerice sunt capabile să împiedice cedarea substanței active în stomac și intestinul subțire, dar asigură cedarea cantitativă a acesteia la nivelul colonului. Acest comportament este asigurat prin asocierea a doi polimeri din grupul copolimerilor acidului acrilic și metacrilic și esterilor acestora, dintre care unul este solubil la pH-ul neutru al fluidului intestinal, iar celălalt este un polimer insolubil, dar permeabil. încorporarea în cantități mari a HGMM în microparticule este asigurată prin adăugarea unor anioni puternici în momentul preparării care intră în competiție cu grupăriile sulfat carboxilat ale HGMM pentru grupările cuatenare de amoniu sau alte grupări cationice ale polimerului insolubil, dar permeabil, pentru a împiedica interacțiunea puternică polimersubstanță activă. Conform acestei invenții, administrarea microparticulelorse poate face pe
RO 132376 Β1 cale orală datorită polimerilor amintiți anterior, iar substanța medicamentoasă încorporată 1 în cantitate mare cu ajutorul electroliților este cedată în întregime la nivelul colonului. Microsferele preparate pot fi condiționate în capsule sau sub formă de comprimate, ceea ce 3 înseamnă că nu este nevoie de personal de specialitate, iar metoda de administrare nu este invazivă, ci calea comună pentru ingerarea alimentelor. 5
Invenția se caracterizează prin aceea că produsul se prezintă sub formă de microparticule polimerice pentru uz oral capabile să limiteze eliberarea HGMM la nivelul 7 stomacului și intestinului subțire, permițând însă transportul și cedarea specifică a acestora la nivelul colonului. Acest sistem farmaceutic face posibilă eliminarea neajunsurilor căii de 9 administrare parenterale (sterilizarea medicamentelor, durerea de la locul de injectare, riscul de infecție, numărul limitat de locuri de injectare), precum și asigurarea unei concentrații mari 11 de substanță activă la nivelul colonului în cazul utilizării sistemului farmaceuticîn tratamentul bolilor inflamatorii ale colonului. 13
Soluția tehnică a invenției este reprezentată de prepararea particulelor printr-o metodă de preparare adecvată (mai jos fiind exemplificată metoda emulsiei duble și eva- 15 porării solventului), de caracterizarea fizico-chimică a acestora și de determinarea cantității de substanță medicamentoasă eliberată in vitro. 17
Prepararea microparticulelor cu HGMM are loc conform procedurii prezentate în continuare: 19
1. Prepararea soluției organice prin dizolvarea în diclormetan a unui amestec de doi polimeri, un polimer solubil dependent de pH și un polimer insolubil cu cedare dependentă 21 de timp, în raport de 0,33-3.
2. Prepararea unei soluții apoase de HGMM 3500-5000 UI/mL. 23
3. Emulsionarea soluției apoase în soluția organică a polimerilor cu ajutorul unei sonde; de ultrasunete, folosind o amplitudine de 50-100% pe o perioadă de timp de 1-5 min, 25 rezultând emulsia primară apă/ulei.
4. Emulsia primară (apă/ulei) este adăugată unei soluții apoase de alcool polivinilic 27 0,5-4% și electrolit 1-5% și agitată cu un agitator magnetic timp de 1-2 min la 250-500 rpm pentru a obține emulsia apă/ulei/apă. 29
5. Această emulsie secundară (apă/ulei/apă) este apoi adăugată unei soluții apoase de electrolit 1-5% și agitată la temperatura camerei cu un agitator magnetic la 250-500 rpm 31 timp de 2-3 h în scopul evaporării solventului organic din faza internă.
6. Microparticulele solidificate în urma evaporării solventului se colectează prin filtrare 33 și se usucă la temperatura camerei.
Caracterizarea fizico-chimică a microparticulelor 35
Diametrul mediu al microparticulelor se poate determina utilizând principiul difracției luminii laser, în mediu apos (din suspensia microparticulelor în soluția unui tensioactiv) sau 37 în mediu uscat (direct pe o probă solidă de microparticule).
Conținutul în principii active (exprimat procentual) se determină, în general, printr-o 39 metodă nefelometrică.
Cedarea in vitro a substanței medicamentoase din microparticule 41
Testele de cedare in vitro se realizează în aparate de dizolvare corespunzătoare care să permită menținerea unei temperaturi de 37°C și a unei viteze de agitare de 50-100 rpm. 43 Microparticulele sunt suspendate, în cazul controlului formelor farmaceutice cu cedare colonică, în medii de dizolvare cu pH diferit, pentru a simula condițiile întâlnite de forma farma- 45 ceutică de-a lungul tractului gastro-intestinal: acid clorhidric 0,1 M (pH 1,2) timp de 2 h pentru a simula mediul gastric, apoi tampon fosfat pH 6,8-7,4 în gradient până la 24-32 h, în scopul 47 de a simula pH-ul din intestinul subțire și colon. Se prelevează probe la diferite intervale de
RO 132376 Β1 timp pe parcursul celor 24-32 h, iar volumele prelevate se înlocuiesc cu mediu proaspăt de dizolvare pentru menținerea unui volum constant pe parcursul experimentului. Soluțiile probă se analizează printr-o metodă de dozare adecvată.
Invenția prezintă două elemente de noutate:
Primul element de noutate îl constituie sistemul farmaceutic de uz oral pentru transportul și cedarea HGMM la nivelul colonului, acest sistem farmaceutic fiind constituit dintr-o matriță polimerică constituită dintr-un amestec de polimeri, un polimer solubil dependent de pH (pH > 6) și un polimer insolubil, cu cedare dependentă de timp:
- polimerul solubil la pH > 6 și polimerul insolubil fac parte din grupul copolimerilor acidului acrilic și metacrilic și esterilor acestora, cunoscuți sub denumirea comercială de Eudragit®, sau din grupul polimerilor de tipul acetoftalat de polivinil, acetoftalat de celuloză, ftalat de hidroxipropilmetilceluloză, etilceluloză, sau alți polimeri cu proprietăți similare;
- raportul între polimerul solubil la pH > 6 și cel insolubil poate varia între 0,33-3;
- principiul activ face parte din grupul HGMM;
- sistemul farmaceutic se prezintă sub formă de microsfere cu diametrul între 1-1000 pm, preferabil între 50-200 pm.
Studiile referitoare la dezvoltarea unor sisteme farmaceutice de uz oral pentru transportul și cedarea HGMM la nivelul colonului publicate până în prezent sunt puține și prezintă doar utilizarea polimerilor solubili dependent de pH (Meissner Y, Ubrich N, El Ghazouani F, Maincent P, Lamprecht A. Low molecular weight heparin loaded pH-sensitive microparticles. Int J Pharm. 2007;335:147-53). Nu există date publicate care să prezinte dezvoltarea unui sistem farmaceutic de uz oral pentru transportul și cedarea HGMM la nivelul colonului în care matrița polimerică este contituită din amestecul a doi polimeri din grupul copolimerilor acidului acrilic și metacrilic și esterilor acestora, unul solubil dependent de pH și altul insolubil, cu cedare dependentă de timp.
Al doilea element de noutate este reprezentat de utilizarea unui electrolit împreună cu amestecul de polimeri (care au în structura lor grupări ionice) pentru a crește procentul de substanță activă încorporată și pentru a asigura un control al cedării prin împiedicarea unei interacțiuni puternice ionice polimeri-HGMM în etapa de preparare. Acesta se poate adăuga în concentrație de 1-5%. Până la ora actuală au fost publicate mai multe studii care au utilizat clorura de sodiu ca electrolit puternic pentru a îmbunătăți proprietățile unor particule polimerice încărcate cu proteine (Bhatt Y, Shah D. Influence of additives on Fabrication and Releasefrom Protein loaded PLGA microparticles. J chem pharm res. 2012;4(3): 1708-15, Chen JL, Chiang CH, Yeh MK. The mechanism of PLA microparticle formation by water-in-oil-in-water solvent evaporation method. J. Microencapsul. 2002;19:333-46, Chen JL, Yeh MK, Chiang CH. The mechanism of surface-indented protein-loaded PLGA microparticle formation: the effects of salt (NaCI) on the solidification process. J Microencapsul. 2004;21 (8):877-88, Pistei KF, Kissel T. Effects of salt addition on the microencapsulation of proteins using W/O/W double emulsion technique. J Microencapsul. 2000;17:467-83) dar nu a fost publicat niciun studiu privind utilizarea acesteia pentru încorporarea polizaharidelor, cum este heparina. Pe lângă clorura de sodiu, și alte săruri pot fi utilizate pentru a împiedica interacțiunea polimer-substanță activă: sulfat de sodiu, fosfat de sodiu, clorura de potasiu, sulfat de magneziu.
în continuare sunt prezentate 7 exemple de realizare a invenției în legătură cu fig. 1 ...3 care ilustrează modul în care invenția poate fi aplicată în cazul unor microparticule conținând enoxaparină sodică, dar fără a o limita. Similar, metoda poate fi aplicată astfel și în cazul altor HGMM sau altor polimeri.
RO 132376 Β1
Exemplul 1 1
Prepararea microparticulelor. O soluție apoasă de enoxaparină sodică (5000 UI/mL) este emulsionată prin ultrasonare timp de 2 min (amplitudine 100%) într-o soluție în 3 diclormetan (70 mg/mL) a amestecului de polimeri în raport de 0,7305 (polimer solubil dependent de pH/polimer insolubil). Emulsia primară (apă/ulei) este adăugată unei soluții 5 apoase de alcool polivinilic 0,5% și clorură de sodiu 1% și agitată cu un agitator magnetic timp de 1,5 min la 500 rpm pentru a obține emulsia apă/ulei/apă. Emulsia secundară este 7 apoi adăugată unei soluții apoase de clorură de sodiu 1% și agitată la temperatura camerei cu un agitator magnetic la 500 rpm timp de 2 h în vederea evaporării solventului organic. 9 Microparticulele solidificate se colectează prin filtrare și se usucă la temperatura camerei.
Caracterizarea fizico-chimică a microparticulelor. Determinarea diametrului micropar- 11 ticulelorse realizează cu ajutorul unui aparat care utilizează principiul difracției luminii laser. Dozarea enoxaparinei se realizează nefelometric, pe baza reacției de precipitare cantitativă 13 care are loc între grupările sulfat și carboxilat ale enoxaparinei și grupările amoniu cuaternare ale clorurii de cetilpiridiniu la pH 6,8. 15
Cedarea in vitro a substanței medicamentoase din microparticule. Testele de cedare in vitro se realizează într-un aparat de dizolvare care permite menținerea unei temperaturi 17 de 37°C și a unei viteze de agitare de 50 rpm. Microparticulele sunt suspendate în medii de dizolvare cu pH diferit, pentru a simula condițiile întâlnite de forma farmaceutică de-a lungul 19 tractului gastro-intestinal: acid clorhidric 0,1M (pH 1,2) timp de 2 h pentru a simula mediul gastric, apoi tampon fosfat 0,05M pH 6,8 timp de 3 h pentru a simula pH-ul din intestinul 21 subțire, iar în final tampon fosfat 0,05 M pH 7,4 până la 24 h, în scopul de a simula pH-ul din colon. Se prelevează probe la diferite intervale de timp pe parcursul celor 24 h, iar volumele 23 prelevate se înlocuiesc imediat cu mediu proaspăt de dizolvare. Soluțiile probă se analizează printr-o metodă nefelometrică: probele se tratează cu o soluție apoasă de clorhidrat de 25 cetilpiridiniu 0,1 % în soluție de clorură de sodiu și tampon acetat de sodiu, apoi se incubează timp de o oră în baie de apă termostatată la 37°C, iar complexele formate se evaluează prin 27 spectrofotometrie de absorbție la o lungime de undă de 500 nm.
Se obțin microparticule cu dimensiunea de 130 pm și un procent de încorporare 29 enoxaparinei sodice de 73%. Procentele de enoxaparină sodică eliberată pe parcursul testelor de dizolvare sunt ilustrate în fig. 1. 31
Exemplul 2
Prepararea microparticulelor este realizată conform metodei prezentate în exemplul 33 1, cu următoarele diferențe: raportul polimer solubil dependent de pH/polimer insolubil este 1, iar concentrația soluției de clorură de sodiu este 3%. Microparticulele au dimensiunea de 35 74 pm și un procent de încorporare a enoxaparinei sodice de 92%. Procentele de enoxaparină sodică eliberată pe parcursul testelor de dizolvare sunt ilustrate în fig. 2. 37
Exemplul 3
Prepararea microparticulelor este realizată conform metodei prezentate în exemplul 39 1, cu următoarele diferențe: raportul polimer solubil dependent de pH/polimer insolubil este 1, concentrația soluției de alcool polivinilic este 2%, iar concentrația soluției de clorură de 41 sodiu este 3%. Microparticulele au dimensiunea de 112 pm și un procent de încorporare a enoxaparinei sodice de 86%. Procentele de enoxaparină sodică eliberată pe parcursul 43 testelor de dizolvare sunt ilustrate în fig. 3.
Exemplul 4 45
Prepararea microparticulelor este realizată conform metodei prezentate în exemplul 1, cu diferența că se utilizează ca electrolit sulfatul de sodiu. 47
RO 132376 Β1
Exemplul 5
Prepararea microparticulelor este realizată conform metodei prezentate în exemplul 3 1, cu diferența că se utilizează ca electrolit fosfatul de sodiu.
Exemplul 6
Prepararea microparticulelor este realizată conform metodei prezentate în exemplul
1, cu diferența că se utilizează ca electrolit clorură de potasiu.
Exemplul 7
Prepararea microparticulelor este realizată conform metodei prezentate în exemplul 9 1, cu diferența că se utilizează ca electrolit sulfatul de magneziu.
Claims (2)
- RO 132376 Β1Revendicări 11. Procedeu de obținere a unui sistem farmaceutic de microparticule, caracterizat 3 prin aceea că, se dizolvă în diclormetan un amestec dintr-un polimer solubil dependent de pH și un polimer insolubil, cu cedare dependentă de timp, din grupul copolimerilor acidului 5 acrilic și metacrilic și esterii acestora, se prepară o soluție apoasă de heparină cu greutate moleculară mică 3500...5000 Ul/ml care, în continuare, formează cu soluția organică o 7 emulsie primară la care se adaugă 0,5...4% soluție apoasă de alcool polivinilic și 1...5% electrolit, rezultând o emulsie secundară care se adaugă unei soluțiii apoase de electrolit 9 1...5%, sub agitare la 250...500 rpm, timp de 2...3 h, din care rezultă un sistem farmaceutic sub formă de microsfere, cu un diametru de 1...1000 pm cu principiul activ din grupul hepa- 11 rinelor cu greutate moleculară mică.
- 2. Sistem farmaceutic de microparticule pentru transportul și cedarea heparinelor cu 13 greutate moleculară mică la nivelul colonului, obținut prin procedeul definitîn revendicarea 1.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ROA201600577A RO132376B1 (ro) | 2016-08-12 | 2016-08-12 | Procedeu de obţinere a unui sistem farmaceutic de microparticule, pentru transportul şi cedarea heparinelor cu greutate moleculară mică la nivelul colonului |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ROA201600577A RO132376B1 (ro) | 2016-08-12 | 2016-08-12 | Procedeu de obţinere a unui sistem farmaceutic de microparticule, pentru transportul şi cedarea heparinelor cu greutate moleculară mică la nivelul colonului |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO132376A2 RO132376A2 (ro) | 2018-02-28 |
| RO132376B1 true RO132376B1 (ro) | 2022-01-28 |
Family
ID=61246768
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ROA201600577A RO132376B1 (ro) | 2016-08-12 | 2016-08-12 | Procedeu de obţinere a unui sistem farmaceutic de microparticule, pentru transportul şi cedarea heparinelor cu greutate moleculară mică la nivelul colonului |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RO (1) | RO132376B1 (ro) |
-
2016
- 2016-08-12 RO ROA201600577A patent/RO132376B1/ro unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RO132376A2 (ro) | 2018-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4480801B2 (ja) | 吸収困難な薬剤の生物学的利用能を改善する製剤およびそれを生成する方法 | |
| ES2226137T3 (es) | Microesfera de retencion gastrica controlada para mejorar la administracion de los medicamentos. | |
| JP5175017B2 (ja) | 有効成分の経口吸収を改善するための粒子状担体 | |
| US11666597B2 (en) | Water-activated mucoadhesive compositions to reduce intestinal absorption of nutrients | |
| JP2005505529A (ja) | 脂質化グリコサミノグリカン粒子ならびに診断及び処置のための薬物及び遺伝子送達におけるその使用 | |
| KR20040018333A (ko) | 소장 전달용 점액다당류 함유 경구 제형, 및 순환 장애치료에서의 이들의 용도 | |
| KR101727847B1 (ko) | 글리코사미노글리칸을 포함하는 약제학적 제제 | |
| Jayakumar et al. | Natural biopolymers in drug delivery and tissue engineering | |
| CN114269386A (zh) | 水活化的粘膜粘附性组合物和递送生物活性物质的方法 | |
| CN101991541A (zh) | 阿昔洛韦-壳聚糖纳米粒的制备方法 | |
| Xing et al. | Chitosan and its derivatives as chemical drug delivery carriers | |
| Yurdasiper et al. | An overview of modified release chitosan, alginate and eudragit RS microparticles | |
| CN103524639B (zh) | 一种壳寡糖/吲哚美辛接枝物的合成方法及其应用 | |
| CN106421807A (zh) | 一种载胰岛素羧甲基壳聚糖/壳聚糖纳米制剂的制备方法 | |
| RO132376B1 (ro) | Procedeu de obţinere a unui sistem farmaceutic de microparticule, pentru transportul şi cedarea heparinelor cu greutate moleculară mică la nivelul colonului | |
| Basu et al. | Nanomaterials in drug delivery: application of polysaccharides and protein-based nanomaterials in modern drug delivery | |
| CN116139294B (zh) | 一种l-谷氨酰胺-玉米醇溶蛋白-柚皮素纳米颗粒及其应用 | |
| CN102406610B (zh) | 一种具有长循环性能的微粒给药系统及其制备方法 | |
| CN115919808A (zh) | 一种丝素蛋白肽-柚皮素纳米纤维的制备及其应用 | |
| WO2023226171A1 (zh) | 一种载鳕鱼皮胶原肽三甲基壳聚糖纳米粒及其应用 | |
| Vibhooti et al. | Eudragit and chitosan—The two most promising polymers for colon drug delivery | |
| Papagiannopoulos et al. | Pharmaceutical applications of carrageenan | |
| Yuning et al. | Research Progress of Natural Saccharides and Their Derivatives as Drug Delivery Materials | |
| TWI861406B (zh) | 包含目標奈米粒子具相乘功效之抗病毒醫藥組合物 | |
| Singh et al. | Hydrogel Beads-A versatile dimension in controlled oral delivery |