[go: up one dir, main page]

RO112810B1 - Dispozitiv de eliberare controlata a unui medicament sub forma unei dispersii - Google Patents

Dispozitiv de eliberare controlata a unui medicament sub forma unei dispersii Download PDF

Info

Publication number
RO112810B1
RO112810B1 RO94-01095A RO9401095A RO112810B1 RO 112810 B1 RO112810 B1 RO 112810B1 RO 9401095 A RO9401095 A RO 9401095A RO 112810 B1 RO112810 B1 RO 112810B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
polymer
core
useful agent
hydration
release
Prior art date
Application number
RO94-01095A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerald S Rork
James D Pipkin
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of RO112810B1 publication Critical patent/RO112810B1/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Electrotherapy Devices (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Invenția de față se referă la un dispozitiv de eliberare a unui medicament pentru producția controlată in situ și eliberarea unei dispersii conținînd un agent util, dispozitiv utilizat în medicină.
Brevetul US 4814182 dezvăluie folosirea unor bare și plăci din hidrogel de oxid de polietilenă umflat și prehidratat. Polimerul este impregnat cu un agent activ biologic în timpul procesului de hidratare. Polimerul hidratat este apoi uscat și acoperit parțial cu un material impermeabil, insolubil. Când este amplasat într-un mediu acvatic, polimerul se umflă dar nu se dizolvă sau dezintegrează. Ingredientul activ captiv este eliberat din polimer prin difuziune. Mecanismul de eliberare este bazat pe capacitatea medicamentului solubil de a difuza prin hidrogelul rehidratat și a se mișca în mediul apos.
Brevetul US 4839177 dezvăluie folosirea hidrogelului presat sub forma unor figuri geometrice definite. în acest dispozitiv, polimerul este amestecat cu ingredienți activi biologic, pentru a forma miezul care este fixat pe o “platformă suport” fabricată dintr-un material polimeric insolubil. Cînd este supus hidratării, hidrogelul gonflabil gelatinos se extinde dincolo de dispozitiv și stabilește o suprastructură din care agentul activ este eliberat, fie prin difuziune, dacă agentul activ este solubil, fie prin eroziune dacă agentul activ este insolubil. Generarea și menținerea suprastructurii este vitala pentru funcționarea corectă a acestui dispozitiv.
O formă de dozaj osmotic, care utilizează un perete semipermeabil conținînd cel puțin un “mijloc de ieșire” are trece prin perete, înconjurînd miezul conținînd un agent osmotic, un hidrogel neutru și ionizabil și un ingredient activ este arătat în brevetul US 4971790. învelișul acestui dispozitiv este permeabil la apa din mediul utilizat. Apa se deplasează în miez printr-o membrană semipermeabilă. De îndată ce pătrunde în dispozitiv, apa solubilizează agentul osmotic, hidratează hidrogelii. Presiunea crește în dispozitiv. în cele din urmă, hidrogelul so lubilizat conținînd agentul util și alți excipienți ai miezului sunt pompați afară din miez sub presiune, printr-un mijloc de ieșire, în mediul de utilizare.
Tehnologia existentă este limitată, deoarece sistemele de difuzie controlată se aplică doar cînd agenții activi solubili sunt dispersați. Pentru dispozitivele de osmoză controlată, tehnologia se bazează pe un perete permeabil la trecerea fluidului prezent în mediul de utilizare. Mai mult, aceste dispozitive necesită un perete de o permeabilitate controlată cu atenție.
Problema pe care o rezolvă invenția este realizarea dispozitiv de eliberare a unui medicament pentru producția controlată in situ și eliberarea unei dispersii conținînd un agent util.
Prezenta invenție înlătură dezavantajele de mai sus prin aceea că, dispozitivul de eliberare a unui medicament pentru producția controlată in situ și eliberarea unei dispersii conținând un agent util, este alcătuit din :
(A) Un miez preparat dintr-un amestec conținând:
(i) de la 0,01..75% în greutate dintr-o cantitate eficientă terapeutic, a unui agent util;
(ii) de la 5..75% în greutate dintr-un polimer care prin hidratare formează particule microscopice gelatinoase, în care polimerul este ales din grupa formată din poliacrilat de sodiu și carboxipolimetilenele preparate din acid acrilic reticulat cu alileteri ai sucrozei sau pentaeritritolului și sărurile acestuia acceptabile farmaceutic, de preferință, alese dintre CARBOPOL9 974P și CARBOPOL9 934P și sărurile lor acceptabile farmaceutic și eventual:
-cel puțin un agent de modulare a hidratării unui polimer, selectat dintr-un grup care conține acizi, baze, săruri, zaharuri, compuși și polimeri solubili, de preferință dintre fosfați de sodiu și celuloză microcristalină;
-auxiliari de comprimare; -lactoză.
(B) Un polimer de acoperire impermeabil la apă și insolubil în apă, con
RO 112810 Bl inând un polimer și un plastifiant, care înconjură și aderă la miez, și în care polimerul este ales din grupul format din policlorură de vinii, acetat de celuloză, butirat acetat de celuloză și etilceluloză și combinații ale acestor polimeri, de preferat, acetat butirat de celuloză și plastifiantul este ales din grupul dietilftalat, dibutilsebacat și trietilcitrat, de preferință, trietilcitrat, acoperirea avînd o multitudine de fante ce expun între 1 și 75% din suprafața miezului și, în care, viteza de eliberare a agentului util din dispozitiv este în funcție de numărul și mărimea fantelor; dispozitivul mai poate conține, eventual, un material pentru accentuarea a cel puțin unei caracteristici a acoperirii polimerice impermeabile la apă și, în care, caracteristicile sunt alese dintre stabilitate, culoare, ușurința aplicării și opacitate.
Invenția se referă, în special, la un sistem de eliberare a unui medicament într-un mod controlat, prin producerea unor particule microscopice, gelatinoase de polimer și, procedînd astfel, se generează o dispersie a medicamentului printre particule microscopice.
Dispersia se îndepărtează de suprafața dispozitivului într-un mediu de utilizare apos.
Dispozitivul este alcătuit dintr-un miez ce conține un agent util, ca, de exemplu, un medicament, un polimer, care furnizează particule microscopice gelatinoase la hidratare, și dacă se dorește, un agent.de modulare a hidratării. Dispozitivul este complet acoperit cu un înveliș insolubil, impermeabil. învelișul conține fante care expun porțiuni discrete ale suprafeței miezului. Viteza de difuzare a medicamentului este în funcție de compoziția miezului, ca și de numărul și mărimea fantelor.
în mediul de utilizare, fluidul biologic intră în contact cu porțiunile expuse ale suprafeței miezului unde începe hidratarea polimerului la suprafață. Pe măsură ce particulele de polimer la suprafața expusă absorb apa, o dispersie microscopică gelatinoasă de particule se produce. Amestecate și dispersate în aceste particule microscopice se află celelalte componente ale miezului, ca, de exemplu, un medicament.
Porțiunea expusă a suprafeței miezului este legată din toate părțile de înveliș. Hidratarea polimerului are loc la suprafața expusă a miezului, rezultînd formarea stabilă a unei dispersii de particule microscopice gelatinoase în care medicamentul este dispersat și care se răspândește în mediul de utilizare.
Viteza de eliberare a agentului util nu depinde de solubilitatea agentului util în fluidul biologic. Mai degrabă, viteza de eliberare depinde esențial de viteza cu care dispersia particulelor microscopice gelatinoase se formează la suprafața expusă a miezului dispozitivului și exudează din dispozitiv împreună cu agentul util și cu orice alte componente excipiente ale miezului aflate acolo.
Necesitatea unor sisteme, care pot elibera orice medicament la o viteză de eliberare controlată, într-un mediu de utilizare, pentru o perioadă de timp stabilită este bine cunoscută.
Dispozitivele care se bazează pe stabilirea unei suprastructuri a unui dispozitiv suplimentar pot fi modificate în timpul tranziției in vivo, de exemplu, în tractul gastrointestinal. Dacă porțiuni din suprastructură se rup, o suprafață mai mare este expusă mediului și poate avea loc o eliberare imprevizibilă a agentului activ.
Utilitatea dispozitivelor de mai sus, poate fi extinsă dacă dispozitivul și procedeul reușesc să îmbunătățească eliberarea medicamentelor, independent de solubilitatea lor, astfel, încât difuzia dintr-un polimer umflat sau prin suprastructura unei matrici polimerice să poată fi evitate. Alte avantaje rezultă dintr-o metodologie, care furnizează un dispozitiv în care să evite generarea unei structuri extra tabletă și ingredientele uscate pot fi menținute într-un înveliș protector, pînă la eliberarea din dispozitiv. Aceasta împiedică posibilitatea unei eroziuni premature și a unei eliberări necontrolate de agent activ ca și asigurarea unei stabilități mărite pentru
RO 112810 Bl acei agenți activi care sunt labili în fluidul din mediul de utilizare.
Prezenta invenție se referă la un dispozitiv nou pentru eliberarea unui agent util (medicament) sau activ într-o dispersie și produce efecte benefice ce depășesc dezavantajele dispozitivelor din stadiul tehnicii.
Prezenta invenție se referă, de asemenea, la un dispozitiv pentru eliberarea unui agent util sau activ in situ ca o dispersie, la o viteză controlată, într-o anumită perioadă de timp, a cărei eliberare este controlată printr-o selectare a componentelor dispozitivului și nu a mediului ce înconjoară dispozitivul.
Mai departe, prezenta invenție se referă la un dispozitiv pentru eliberare controlată a agentului util, în care viteza de eliberare a agentului util nu depinde, nici de solubilitatea agentului util, nici de stabilirea in vivo a unei suprastructuri extratabletă.
în plus, prezenta invenție, se referă la un dispozitiv pentru eliberarea controlată a agentului util, în care eliberarea are loc de la suprafața dispozitivului și nu din miez, astfel, încît, viteza de eliberare nu depinde de difuzia ingredientului activ din interiorul dispozitivului în mediul de utilizare.
Alte caracteristici și avantaje ale invenției vor fi evidente pentru acei specialiști în domeniu din descrierea în detaliu a invenției și revendicările însoțitoare.
Dispozitivul nou din această invenție se. referă esențial la un dispozitiv de eliberare a unui medicament pentru producerea controlată in situ și eliberarea unei dispersii ce conține un agent util și este format, esențial, din:
(A) Un miez presat preparat dintrun amestec alcătuit din :
(i) o cantitate efectivă terapeutică a unui agent util și (ii) un polimer care la hidratare formează particule microscopice gelatinoase;
(B) Un înveliș polimeric insolubil în apă și impermeabil la apă, care înconjoară și aderă la miez, învelișul având o mulțime de fante prin care se expun de la 1% la 75% din suprafața miezului.
Prin “dispozitiv de eliberare a medicamentului” se înțelege o formă de dozare care asigură mijloace convenabile pentru eliberarea unui medicament unui subiect. Subiectul poate fi un om sau orice alt animal. Dispozitivul este conceput pentru a fi util în cazul eliberării unui medicament prin orice căi acceptate din punct de vedere farmaceutic ca, de exemplu: înghițire, menținerea lui în cavitatea bucală până cînd agentul util a fost dizolvat, introducerea în cavitatea bucală și altele.
Prin producție “controlată” se înțelege că viteza de eliberare a agentului util adică cantitatea de agent util eliberată din dispozitiv în mediul de utilizare, urmează un model prestabilit. Astfel, cantități relativ constante sau variabile, dar care pot fi predeterminate de agent util pot fi împrăștiate pentru o anumită perioadă de timp.
“Particulele microscopice gelatinoase” sunt compuse din particule discrete de polimer hidratat. Atât dimensiunile, cât și viteza de hidratare a acestor particule microscopice gelatinoase sunt caracteristici ale polimerilor individuali. Exemplificator^ pentru acest T tip de polimeri sunt: poliacrilatul de sodiu, în particular, acele compoziții comercializate sub marca AQUAKEEP® J550”, “AQUAKEEP® J-400” care sunt mărci de comerț pentru polimerul acrilat de sodiu produs de Seitetsu Kagaku Co.Ltd. .Hyogo.Japan.Polimerii “AQUAKEEP®” sunt, în general, descriși în Brevetul US 4340706. De asemenea, exemplificator pentru acest tip de polimer sunt carboxipolimetilenele preparate din acid acrilic legat cu esteri alil de sucroză sau pentaeritritol și comercializat sub denumirea de “CARBOPOL® 934P” și CARBOPOL® 974P” care sunt mărci de comerț pentru doi polimeri, tip carbomer, produși de B.F.Goodrich Chemical Company, Cleveland, Ohio. Acești ultimi polimeri sunt descriși, în general, în Brevetul US 2909462 și în Național Formulary XVII la pg. 1911, CAS
RO 112810 Bl
Registry Number 9003-01-4. Toate referințele amintite sunt incluse la capitolul referințe.
în stare uscată, “CARBOPOL® 974P” și “CARB0P0L®934P” sub formă de particule au o gamă de dimensiuni de la 2 la 7 μ . Cfnd aceste particule sunt hidratate , apar particule microscopice gelatinoase de circa 20 μ . Cînd particulele “AQUAKEEP® J-550” sau AQUAKEEP® J-400” sunt hidratate diametrul particulelor microscopice gelatinoase poate avea o gamă de dimensiuni de la 100 la 1000 μ.
De îndată, ce dispozitivul de eliberare a medicamentului se află în mediul de utilizare, polimerul din miezul presat, care este expus soluției apoase ambientale prin fantele învelișului începe să se hidrateze și produce particule microscopice gelatinoase.
Prin “producția in situ și eliberarea unei dispersii” se înțelege că în timpul producției de particule microscopice gelatinoase, componentele solubile și insolubile ale miezului aflate lângă particulele de polimer devin dispersate și amestecate de o asemenea manieră, încât se produce o dispersie gelatinoasă. Dispersia se deplasează din dispozitiv în solventul apos aducând agentul util în mediul de utilizare. în acest dispozitiv nou, componentele miezului presat se deplasează în mediul de utilizare, transportate de particulele microscopice gelatinoase, expunând în continuare noi suprafețe pentru alte hidratări și producerea dispersiei.
Prin “gelatinos” se înțelege sistemul semisolid, constând din polimer hidratat interpenetrat de solventul apos al mediului de utilizare.
Prin “miezul presat” se înțelege amestecul de ingrediente alcătuit dintrun agent util, un polimer, care produce particule microscopice gelatinoase, cînd se hidratează și alte ingrediente care pot afecta oricare din: (1) viteza de producere a dispersiei; (2) stabilitatea componentelor formei de dozare; sau (3] caracteristicile de mixare sau de presare ale amestecului, astfel amestecate, încât să producă un material uniform. Acest material uniform este apoi presat, într-o matriță, pentru a căpăta forma dorită, în mod normal o tabletă, capsulă sau un bolus.
Miezul presat conține o cantitate efectivă terapeutică de agent util și un polimer, care la hidratare produce particule microscopice gelatinoase. Termenul agent util” include pe larg orice medicament sau amestec de medicamente, care pot fi eliberate din sistem și produc rezultate benefice. Medicamentul poate fi solubil în fluidul care vine în contact cu suprafața expusă a miezului sau poate fi, în mod esențial, insolubil în fluid.
în descriere și revendicările ce o însoțesc, termenul “medicament” și echivalenții săi includ orice substanță activă fiziologic și farmacologic, care produce un efect sau efecte localizate sau sistemice la animale. Termenul “animal” include mamifere, oameni și primate, ca de exemplu, animale domestice, de gospodărie și casă, de sport și de țară; oi, capre, bovine, cai, porci, animale de laborator ca: șoareci, șobolani, cobai, pești, crocodili, reptile, animale din grădina zoologică.
Medicamentul activ care poate fi eliberat de dispozitivul nou al prezentei invenții, include compuși anorganici și organici fără limitare, inclusiv medicamente, care acționează asupra nervilor periferici, receptorilor adrenergici, receptorilor colinergici, sistemului nervos, mușchilor scheletului, sistemului cardiovascular, mușchilor noi, sistemului de circulație a sângelui, locurilor sinaptice, locurilor joncționale neuroefectorii, sistemului endocrin și hormonal, sistemului imunologic, sistemului de reproducere, sistemului osos, sistemului autocoid, sistemelor digestiv și excretor, sistemelor inhibător și histamin și acele substanțe, care acționează asupra sistemului nervos central ca, de exemplu: hipnoticele și sedativele.
Exemple de medicamente utile sunt arătate în Remington's Pharmaceutical Sciences, 16-th Ediția 1980,
RO 112810 Bl publicat de Mack Publishing Co., Eaton, Pa.; și în The pharmacoligical Basis of Therapeutics de Goodman și Gilman, Ediția a-6 a 1980, publicat de MacMilIan Company, Londra; și The Merck Index, Ediția a 11-a, 1989, publicat de Merck și Co., Rahway, N.J.. Medicamentul dizolvat poate fi în diverse forme, ca, de exemplu, molecule încărcate, complexe moleculare încărcate sau săruri ionizabile. Sărurile acceptabile includ, dar nu se limitează la hidrocloride, hidrobromide, sulfați, laurați, palmitați, fosfați, nitrați, borați, acetați, maleați, malați, succinați, trometamine, tartrați, oleați, salicilați, săruri ale metalelor și amine sau cationi organici, de exemplu, amoniu cuaternar.
Derivați ai medicamentelor>ca de exemplu, esteri, eteri și amide indiferent de caracteristicile lor de ionizare și solubilitate, pot fi utilizați singuri sau în combinații cu alte medicamente.
De asemenea, un medicament poate fi folosit într-un mod, astfel, încît după eliberarea din dispozitiv este convertit de enzime, hidrolizat de pH-ul corpului sau de alte procese metabolice la forma originală sau la o forma biologică activă. Exemple specifice de medicamente, care pot fi, adaptate pentru utilizare includ: inhibitori ai enzimei de convertire a Angiotensinei (ACE) ca enalapril, lisinapril și captopril; barbiturice ca; sodiu pentobarbital, fenobarbital, secobarbital, tiopental și combinațiile lor; hipnotice heterociclice ca dioxopiperidine și glutarimide; hipnotice și sedative ca: amide și uree, exemplificate prin dietilsovaleramide și α-bromoizovaleril uree; disulfani și uretani hipnotici și sedativ, energizanți psihici ca: isocarboxazid, nialamide, imipramine, amitriptiline, hidrocloride, pargilene și protriptiline hidrocloride; tranchilizante ca: clorpromazine, promazine, flufenazine, reserpine, deserpidine și meprobamate; benzodiazepine ca: diazepam și clordiazepoxid; anticonvulsivante ca: primidon, fenitoin și etosuximid; relaxanți musculari și agenți antiparkinson ca: mefenesin, metocarbomal, ciclobenzaprin hidro clorid, trihexilfenidil hidroclorid, levodopa ecarbidopa și biperiden; antihipertensive ca: α-metildopa și pivaloiloxietil ester de α-metildopa; blocanți de canale de calciu ca: nifedipine, felodipine, diltiazem hidroclorid, diltiazem malat și verapamil hidroclorid; analgezice ca sulfat de morfina, sulfat de codeină, meperidin și nalorfin; agenți antipiretici și antiinflamatorii ca: aspirina, indometacin, ibuprofen, trihidrat indometacin de sodiu, salicilamide, naproxen, colchicin, fenoprofen, sulindac, diflunisal, diclofenac, indoprofen și salicilamid de sodiu; anestezice locale ca: procaina, lidocaina, tetracaina și dibucaina; antispasmodici și contractanți musculari ca: atropină, scopolamina, metscopolamina, oxifenonium, papaverina; prostaglandine ca PGEq , PGE2 , PGF2a ; agenți antimicrobieni și antiparazitari ca: penicilina, tetraciclină, oxitetraciclina, clorotetraciclina, cloramfenicol, tiabendazol, ivermectin și sulfonamide; antimalarice ca: 4-aminoquinoline,8-amino-quinoline și pyrimetamine; agenți hormonali și steroidieni ca: dexametazon, prednisolon, cortizon, cortizol și triamcinolon; steroizi androgenici ca: metiltestosteron; steroizi estrogeni ca 17-a-estradiol, α-estradiol, estriol, a-estradiol 3-benzoat și 17-etinil estradiol-3metil eter; steroizi progestaționali ca: progesterona; medicamente simpatomimetice ca: epinefrina, fenilpropanolamine hidrocloride, amfetamina, efedrina și norepinefrina; medicamente hipotensive ca: hidralazina; medicamente cardiovasculare ca: procainamida hidroclorid, nitrit de amil, nitroglicerina, dipiridamol, nitrat de sodiu și nitrat de manitol; diuretice ca: clorotiazid, amilorid hidroclorid și flumetiazid, etacrinat de sodiu și furosemid; antiparazitari ca: befenium, hidroxinaftoat, diclorofen și dapson; antineoplazice ca: mecloretamine, muștar de uracil, 5-fluorouracil, 6-tioguanine și procarbazin; β-blocante ca pindolol, propanolol, metoprolol, oxprenolol, timolol maleat, atenolol; medicamente hipoglicemiante ca: insulina, isofan insulina, suspensie de insulină cu zinc protamina, insulina cu zinc globin, suspensie de zinc
RO 112810 Bl cu insulina extinsă, tolbutamida, acetohexamida, tolazamida și clorpropamida; medicamente antiulcer ca: cimetidina, ranitidina, famotidina și omeprazol; agenți nutriționali ca: acid ascorbic, niacina, nicotinamide, acid folie, coline, biotin, acid pantotenic; aminoacizi esențiali; grăsimi esențiale; medicamente oftalmice ca: maleat de timolol, nitrat de pilocarpină, pilocarpină hidroclorid, sulfat de atropină, scopolamina; electroliți ca: gluconat de calciu, lactat de calciu, clorid de potasiu, sulfat de potasiu, florid de potasiu, lactat feros, gluconat feros, sulfat feros, fumarat feros, lactat de sodiu; medicamente care acționează asupra receptorilor α-adrenergici ca: clonidin hidroclorid; medicamente analgezice ca: acetaminofen, oxicodon, hidrocodon și propoxifen; medicamente antihipercolesterolemice ca: simvastatin, pravastatin, lovastatin și gemfibrozil; medicamente antiinfecțioase ca: cefoxitin, cefazolin, cefotaxim, ciprofloxacin, cefalexin, norfloxacin, amprolium, ampicilina, amoxicilina, cefaclor, eritromicina, nitrofurantoin, minociclina, doxiciclina, cefadroxil, miconazol, clotrimazol, fenazopiridiria, clorsulon, fludalanina, pentizidona, cilastina, fosfonomicin, imipenem; medicamente gastrointestinale ca: betanecol, clidinium, diciclomina, meclizina, proclorperizina, trimetobenzamida, loperamida, difenoxicolat și metoclopramid; medicamente anticoagulante ca: warfarin, fenindion și anisindion; inhibitori ai 5areductazei ca: PROSCAR®; și alte medicamente ca: trientin, cambendazol, ronidazol, rafoxinid, dactinomicin, asparaginase, nalorfina, rifampicin, carbamazepin, metaraminol bitartrat, alopurinol, probenecid, dietilpropion, alcaloizi ergot dihidrogenat, nistatin, pentazocin, fenilpropanolamin, fenilefrin, pseudoefedrin, trimetoprim și ivermectin.
Lista de mai sus de medicamente nu este exhaustivă. Multe alte medicamente pot fi, cu siguranță, aplicabile în invenția de față.
Prin cantitate efectivă terapeutică se înțelege cantitatea de agent util, aflată în miez, care poate fi eliberată în mediul de utilizare, care s-a dovedit a fi suficientă pentru a induce efectul dorit în timpul studiilor utilizînd agentul util.
Alte excipiente ca lactoza, stearatul de magneziu, celuloza microcristalina, amidon, acid stearic, fosfat de calciu, bromstearat de glicerol, sucroza, polivinilpirolidon, gelatina, metilceluloza, carboximetilceluloza de sodiu, sorbitol, manitol, glicol de polietilena și alte ingrediente utilizate în mod obișnuit ca agenți stabilizatori sau pentru a ajuta la fabricarea tabletelor, pot fi, de asemenea, prezenți în miez.
Medicamentul poate fi în miez sub forma unor dispersii, particule, granule sau pudră. De asemenea, medicamentul poate fi amestecat cu un liant, dispersant, emulsifiant sau un agent de umezire și vopseluri.
Agentul activ poate fi în proporție de la circa 0,01 % pînă la circa 75 % din greutatea miezului. în general, dispozitivul poate conține de la circa 0,05 ng la circa 50 g de agent activ sau mai mult, cu dispozitive individuale conținînd, de exemplu, circa 25 ng, circa 1 mg, circa 5 mg, circa 250 mg, circa 500 mg, circa 1,5 g, circa 5 g sau similare.
“Polimerul care la hidratare formează particule microscopice gelatinoase” util în dispozitivul nou al acestei invenții cuprinde pe larg orice polimer care la hidratare, este capabil să producă particule microscopice gelatinoase discrete, care susține dispersia ce include agentul util pe măsură ce se formează. Gelatina ce se formează din polimerul folosit, trebuie, de asemenea, să se deplaseze de la suprafața miezului astfel, încit agentul util este transportat în mediul de utilizare. La hidratare, particulele microscopice gelatinoase trebuie să fie predispuse să parasească suprafața luând medicamentul cu ele. Aceasta asigură o suprafață constantă expusă solventului din mediul de utilizare și menține o viteză propice de eliberare.
Polimerii care formează particulele microscopice gelatinoase utilizabile, includ polimerii superabsorbanți
RO 112810 Bl ca, de exemplu : AQUAKEEP® J55O, AQUAKEEP® J400, CARBOPOL® 974P și CARBOPOL® 934P și sărurile lor farmaceutic acceptabile. Prin “săruri acceptabile farmaceutic” ale polimerilor se înțelege forma acidă a polimerului neutralizată prin convertirea tuturor sau a unei părți din grupele funcționale acid liber la forma lor de sare. Miezul dispozitivului conține de la circa 5% la circa 75% din greutate polimer cu particule microscopice gelatinoase uscate.
“Modulatorul de hidratare al polimerului” util în dispozitivul nou al acestei invenții cuprinde pe larg orice compus solubil în apă, care poate reduce sau mări viteza de hidratare a polimerului formator de gelatină aflat în miez. Printre grupele de compuși, care pot exercita acest efect sunt: acizi, baze și săruri ale acizilor și bazelor ca acidul adipic, acidul citric, acidul fumărie, acidul tartaric, acidul succinic, carbonatul de sodiu, bicarbonatul de sodiu, betain hidroclorid, citrat de sodiu, arginina, meglamina, acetat de sodiu, fosfați de sodiu, fosfați de potasiu, fosfat de calciu, fosfat de amoniu, oxid de magneziu, hidroxid de magneziu, tartrat de sodiu, trometamina. Alți compuși, care pot fi utilizați ca modificatori de hidratare a polimerilor includ: zaharuri ca lactoza, sucroza, manitol sorbitol, pentaeritriol glucoza și dextroza. Polimeri ca: celuloza microcristalină, glicolul polietilen ca și alți compuși și alte săruri organice și anorganice pot fi, de asemenea, utilizați pentru a modula hidratarea .polimerului.
Agenții de modulare a hidratării sunt solubilizați în submediile apoase ale mediului și stabilesc un mediu astfel, încit pH-ul, capacitatea ionică sau caracterul hidrofilic este adecvat pentru viteza dorită de hidratare a particulelor microscopice gelatinoase ale polimerului. De exemplu, acești agenți de modulare a hidratării pot mări sau întârzia neutralizarea grupelor funcționale de acid ale polimerului, care afectează viteza de hidratare.
Miezul ce conține medicamente, modulatorul de hidratare și polimerul cu particule microscopice gelatinoase așa, cum sunt descrise aici se prezintăa tipic sub forma unei tablete convenționale solide. în general, miezul este presat în forma finală folosind o mașina de presat tablete standard.
Miezul poate conține adjuvanți ai presării și diluanți ca, de exemplu, lactoza, care ajută la producerea tabletelor presate. Miezul poate fi alcătuit dintr-un amestec de agenți, astfel combinați, îneît să-i confere caracteristicile de fabricare și de eliberare dorite. Numărul de agenți, care se pot combina pentru a forma miezul, nu este, în general, limitat superior, dar este limitat inferior la două componente : polimerul ce formează gelatina și agentul util.
Specificațiile preferate pentru miez sunt rezumate mai jos și includ:
1) ,Cantitatea de medicament din miez (procentaj): circa 0,01% pîna la 75% din greutatea totală a miezului sau circa D,D5 ng la circa 50 g sau mai mult (incluzând dozaje pentru oameni și animale).
2) . Modulatorul de hidratare a polimerului: □% la circa 75% din greutatea totală a miezului.
3) . Polimerul ce formează gelul : circa 5% la circa 75% din greutatea totală a miezului.
în cazul în care medicamentul, polimerul ce formează gelatina și agentul de modulare a hidratării polimerului ating viteza de eliberare dorită, stabilitatea și caracteristicile de fabricație, nu există o limită critică superioară sau inferioară referitoare la cantitatea de medicament care trebuie să se afle în miez. Raportul medicament/excipient este dictat de perioada de timp dorită și de tipul eliberării și de activitatea farmacologica a medicamentului.
în general, miezul va conține 1% la 50% din greutate agentului util amestecat cu o substanța dizolvantă. Exemple de compoziții de substanțe care pot fi eliberate din dispozitiv și care pot funcționa ca substanța dizolvantă sunt nelimitate.
învelișul ce se aplică miezului in
RO 112810 Bl
16 venției este un material impermeabil și insolubil în fluidul mediului de utilizare și poate forma pelicule, neafectfnd în sens nedorit medicamentul, corpul animalului sau omul. învelișul este impermeabil la 5 apă și, de asemenea, impermeabil la produse selecționate, medicamente, agenți de modulare a hidratării polimerilor sau la alți compuși ai dispozitivului. Acest material impermeabil este insolubil în 10 fluidele corpului și neerodabil sau poate fi bioerodabil după o perioadă predeterminată, bioeroziunea urmând sfîrșitului perioadei de eliberare a medicamentului activ. în fiecare caz este impermeabil la 15 solvenți și dizolvanți și este deci potrivit pentru construcția dispozitivului.
Prin “impermeabil se înțelege că influxul de apă prin înveliș este minim. Fluxul de apă prin dispozitiv se face prin 20 fantele aflate în înveliș.
învelișul polimeric este aplicat și aderă pe toată suprafața miezului. Fantele sunt realizate în înveliș pentru a expune miezul, folosind fie un burghiu, fie 25 un alt dispozitiv sau orice alte mijloace acceptabile farmaceutic.
Fantele permit lichidelor din mediul de utilizare sa ia contact numai cu porțiunile expuse ale miezului, atunci 30 când se operează. Numărul, mărimea și configurația fantelor se stabilește astfel încât să se asigure o viteză de eliberare necesară pentru a corespunde cerințelor recunoscute pe plan farmaceutic, deoa- 35 rece dispersia gelatinoasă se poate forma numai acolo unde fantele permit un asemenea contact miez-lichid.
învelișul poate fi aplicat prin cufundarea miezurilor într-o soluție de polimer 40 sau prin acoperirea miezurilor folosind un proces de acoperire cu polimer acceptabil din punct de vedere farmaceutic. Printre grupele de polimeri care pot asigură acest tip de protecție sunt: 45 acetatul de celuloză, butiratul, acetatul de celuloză, etilceluloza, polivinilacetat, polivinilclorid și polimeri de esteri ai acidului acrilic și metacrilic. în plus, alte materiale pot fi închise în înveliș pentru 50 a-i mări stabilitatea, culoarea, elasticitatea, ușurința de a aplica sau opaci tatea. Acestea includ plasticizante ca, de exemplu: dibutilsebacat, dietilftala’t, trietilcitrat și polietilen glicol.
învelișul este aplicat într-un strat gros de la 1 la circa 10OO μ , dar este preferabil de la 10 la 500 p, deși grosimi mai mari sau mai mici corespund domeniului acestei invenții.
Expresia “fanta” așa cum este utilizată aici, se refera la deschideri prin înveliș, care expune suprafața miezului la mediul de utilizare. Mărimea și numărul de fante este ales pentru a se obține viteza de eliberare dorită. Expunerea, abordată de această invenție se referă la 1% pînă la 75% din suprafața miezului.
Fantele sunt, în general, poziționate într-un mod regulat pe ambele fețe ale dispozitivului, deși ele pot fi poziționate oriunde pe miez, inclusiv pe margini, sau chiar toate pe o singură față.
Fantele sunt, în general, circulare, dar pot avea orice formă care să asigure o viteză de eliberare corespunzătoare. Cînd fanta este circulară, diametrul variază de la □, 1 mm la circa 20 mm cu diametre tipice de la 0,2 la
3,5 mm. Numărul de fante pentru fiecare dispozitiv poate varia de la 2 la circa 1000 sau mai mult. în mod obișnuit numărul de fante în fiecare formă de dozaj sunt de la 5 la circa 100.
Fantele pot fi obținute prin realizarea unei găuri de dimensiuni corespunzătoare în înveliș folosind un procedeu mecanic sau cu laser. într-un exemplu de realizare, un sistem de marcare cu laser digital este utilizat să efectueze găurile necesare. Acest sistem permite realizarea unei rețele de fante pe ambele fețe ale dozajului obținute simultan și la viteze corespunzătoare pentru producerea formelor de dozaj respective.
Procedeul folosește un sistem de marcare cu laser digital (de exemplu, sistemul de marcare variabil DigiMark® ce se procura de la firma Directed Energy, Inc) pentru a produce un număr nelimitat de găuri în suprafața sau învelișul formei dozajului, la viteze practic
RO 112810 Bl potrivite pentru producerea formei dozajului. '
Etapele rezultate în acest procedeu de găurire cu laser sunt următoarele: sistemul de marcare cu laser digital este focalizat la poziția laser, forma de dozăjmste deplasată în dreptul laserului din aștern; sistemul de marcare cu laser digital este pus în funcțiune prin impulsuri pentru a energiza acele tuburi laser necesare pentru găurirea fantelor dorite de-a lungul unei rețele liniare a dozajului, forma de dozaj este deplasată înainte în dreptul laserului și sistemul de marcare a laserului digital este pus, din nou, în funcțiune prin impulsuri necesare pentru a produce o rețea liniară suplimentară de fante, forma de dozaj este apoi retrasă din laser. în plus, descrierea referitoare la peretele impermeabil include: un amestec de 8 părți din greutate butirat acetat de celuloză, două părți din greutate acetat de celuloză și o parte din greutate dietilftalat.
Acest amestec este dizolvat într-o soluție de clorid metilenă și metanol (raport circa 3:1 v/v) și împrăștiat pe miez într-un strat cu o grosime de circa 250 μ. Un alt înveliș preferat constă din 5 părți din greutate butirat acetat de celuloză și o parte din greutate trietilcitrat dizolvat într-un amestec de acetonă și metanol (raport circa 3:1 v/v). Acest amestec este împrăștiat pe miez sau scufundat într-un amestec astfel, încît grosimeaînvelișului aplicat este de circa 100 μ. Polimerii utilizați în înveliș, care sunt descriși aici sunt cunoscuți din stadiul tehnicii sau pot fi preparați conform procedeelor din Encyclopedia of Polymer Science and Technologyvoî. 3, publicat de Interscience Published Inc. New York, din Hand-book of Common Polymers de Scott J.R. și Reff W.J. 1971 publicat de CRC Press, Cleveland, Ohio.
Invenția prezintă următoarele avantaje:
- dispozitivul eliberează agent util sau activ in situ ca o dispersie, la o viteză controlată, într-o anumită perioadă de timp, eliberare care este controlată printr-o selectare a componentelor dispozitivului și nu a mediului ce înconjoară dispozitivul.
- viteza de eliberare a agentului util nu depinde nici de solubilitatea agentului util, nici de stabilirea in vivo a unei suprastructuri extratabletă.
- dispozitivul îmbunătățește eliberarea medicamentelor, independent de solubilitatea lor, astfel, încît difuzia dintrun polimer umflat sau prin suprastructura unei matrici polimerice să poată fi evitate.
- dispozitivul poate sa evite generarea unei structuri extra tabletă și ingredientele uscate pot fi menținute întrun înveliș protector, până la eliberarea din dispozitiv. Aceasta împiedică posibilitatea unei eroziuni premature și a unei eliberări necontrolate de agent activ ca și asigurarea unei stabilități mărite pentru acei agenți activi care sunt labili în fluidul din mediul de utilizare.
în continuare, se prezintă exemplele de realizare a invenției, în legătură cu fig. 1-7, în care;
- fig. 1, prezintă o reprezentare schematică a unui exemplu de realizare a prezentei invenții;
- fig.2, prezintă graficele de eliberare a indometacinului pentru formele de accoperire și găurire;
- fig.3, prezintă eliberarea in vitro de simvastatin din tablete cu 3 deschideri circulare de 3,0 mm pe fiecare față realizată la 37°C, folosind un aparat 2 USP într-un tampon de fosfat pH 7,4 cu 0,5 % din greutatea sulfatului dodecil de sodiu la o viteză de 100 rot/min;
- fig.4, prezintă eliberarea din tablete învelite cu deschideri având diametru circular de 1,75mm relizată prin înveliș pe fiecare față;
-fig.5, prezintă rezultatele pentru tablete cu o deschidere circulară cu diametrul de 2,8 mm relizată prin înveliș pe fiecare față;
-fig.6, prezintă eliberarea in vitro pentru tablete cu o deschidere circulară cu diametrul de 1,5 mm și trei pe fiecare față;
RO 112810 Bl
- fig. 7, prezintă eliberarea in vitro la 37°C folosind un Aparat 2 USP într-un tampon de fosfat pH 7,4 cu o viteză de 50 rot/min pentru tablete cu o deschidere circulară cu diametrul de 2,75 mm pe tabletă.
Dispozitivul 10 are o compoziție de miez 11, alcătuită dintr-un agent util 12 și un polimer 13, capabil de a forma o dispersie de particule microscopice gelatinoase la hidratare. Miezul mai poate conține, opțional, un agent de modulare a hidratării polimerului 14 și alți excipienți, ce formează tableta 15. Miezul este înconjurat de un înveliș 16, impermeabil, insolubil cu o mulțime de fante 17 care expun suprafața miezului, mediului de utilizare.
în operație, soluția apoasă, din mediul de utilizare, vine în contact cu suprafața miezului care este expusă prin fantele 17. Apa conținută începe să hidrateze polmerul 13 și particulele microscopice gelatinoase se formează pe suprafața miezului. Dacă este prezent, agentul de modulare a hidratării polimerului 14, la suprafața expusă a miezului, este solubilizat și stabilește mediul necesar pentru controlul hidratării polimerului.
Pe măsură ce particulele 13 ale polimerului sunt hidratate particulele microscopice gelatinoase se depărtează de suprafață. în același timp, particulele microscopice gelatinoase îndepărtează agentul util 12 de suprafața înconjurătoare, în-mediu. Aceste particule ale agentului util se depărtează de suprafața miezului în mediul de utilizare într-o dispersie cu particulele microscopice gelatinoase. Ca rezultat controlând suprafața miezului care este expusă mediului de utilizare, se controlează efectiv viteza de eliberare a medicamentului în mediu.
Următoarele exemple ilustrează prepararea dispozitivului de eliberare a medicamentului din această invenție și eliberarea controlată a unuia sau mai multor ingrediente active terapeutic întrun mediu de utilizare și acestea nu sunt considerate ca limitative pentru invenția de mai jos și revendicările însoțitoare.
' în următoarele exemple inhibitorii hidroximetil-glutaril-coenzima A -reductazei (inhibitori ai HMG CoA reductazei) simvastatin și lovastatin sunt utilizați ca medicamente model. Aceste medicamente sunt foarte eficiente în reducerea nivelului de colesterol seric din corpul uman. Solubilitatea în apă a simvastatinului și lovastatinului este de 0,03 mg/ml și 0,00044 mg/ml la 20°C. Generarea unei dispersii in situ, din componenții unui miez solid, este dezvăluită. Anti-artriticul, indometacin și analgezicul acetaminofen servesc ca exemple de agenți utili care sunt eliberați cu acest dispozitiv. Aceasta permite utilizarea cu succes a medicamentelor puțin solubile în apă (simvastatin, lovastatin, indometacin) mediu solubile (acetaminofen) și ușor solubile în apă, în dispozitivul de eliberare.
Exemplul 1. Tablete pentru eliberarea controlată a medicamentului indometacin sunt obținute după cum urmează folosind un raport 1:1 greutate medicament: polimer J-550 .
Componența miez Greutate (g)
AQUAKEEP® J-550 Indometacin Avicel PH 101 Povidon (K29-32) 2 2 400 mg 60 mg în 6 ml EtOH
Indometacin, J-550 și Avicel sunt amestecați cu atenție și granulați cu polivinilpirolidon 1 % din greutatea soluției în alcool etilic. Masa dizolvată este trecută printr-o sită de forma unei pânze standard cu mărimea 18 și uscată brusc la 45°C. Miezurile tabletei au fost preparate din granulația rezultată prin luarea a 115 mg din granule și presarea lor într-o presă Carver®, o matrița concavă standard 1/4”.
Miezurile tabletei preparate ca mai sus sunt învelite cu un înveliș de clorid polivinil (PVC) prin scufundarea de 5 ori în ciment clorid polivinil diluat. Aceste tablete sunt rulate pe margine de fiecare dată pe un strat de teflon pentru
RO 112810 Bl a preveni lipirea. Fiecare tabletă este lăsată să se usuce circa o oră între acoperirile succesive și apoi tabletele sunt uscate circa 8 h după ce cel de-al 5-lea înveliș este aplicat. 5 deschideri circulare cu diametrul de 1,5 mm sunt practicate în înveliș pe fiecare față a tabletei.
Eliberarea indometacinului din tabletele acoperite și găurite în tampon fosfat 9OO ml de pH 7,5 la 37°C, cu o viteză de agitare de 100 rot/min este determinată (Dispozitiv USP 2). Absorbirea indometacinului este măsurată la 320 nm folosind un spectrofotometru Cary-14. Graficele de eliberare a indometacinului pentru formele de dozaj acoperite și găurite, sunt arătate în fig. 2.
Exemplul 2. Tabletele sunt preparate conform procedeului din exemplul 1, cu excepția amestecului miezului alcătuit din indometacin și polimer J-550 în raport de greutate de 1:3. Vitezele de eliberare ale indometacinului sunt determinate ca în exemplul 1 și sunt arătate în fig. 2.
Exemplele 3 și 4. Tabletele sunt preparate conform procedeelor din exemplele 1 și 2. Compozițiile miezului de indometacin și J-550 în raport de greutate de 1:1 și 1:3 sunt acoperite prin spray cu butirat acetat de celuloză CAB 381-20 (Eastman Fine Chemicals] într-un Freund®Model HCT-Mini HiCoater (8 inci] din clorid metilena: metanol (1:1) soluție la 4% din greutatea solidelor. Grosimile învelișurilor sunt de 250 μ pentru 1:1 indometacin:J 550 compoziția miezului și 400 μ pentru 1:3 compoziția miezului. Vitezele de eliberare ale indometacinului sunt determinate ca în exemplul 1 și sunt arătate în fig. 2.
Exemplul 5. Tabletele pentru eliberarea controlată a simvastatinului sunt pregătite după următoarea formulă:
Ingredient mg/Tabletă
Simvastatin 100
AQUAKEEP® J-550 100
Avicel PH 101 100
Povidon (k29-32) 7,8
Stearat de magneziu 1,5
Total 309,3
Ingredientele uscate cu excepția stearatului de magneziu sunt amestecate cu atenție și granulate cu alcool absolut. Masa dizolvată este trecută printr-o sită de oțel inoxidabil Nr. 18 și apoi uscată 24 h la 37°C. Granulele uscate sunt trecute forțat printr-o sită de forma unei pînze din oțel inoxidabil Nr.35, înainte fiind unse cu stearat de magneziu. Acest amestec omogen este presat în tablete folosind niște matrițe rotund-concave standard de 3/8 inci. Tabletele sunt presate cu o forță de 19 kg. Tabletele sunt învelite într-un Freund® Model HCT-Mini Hi-Coater (8 inci] la o grosime de 250 μ folosind următoarea formulă de înveliș:
Ingredient Cantitate
Butirat Acetat de celuloză CAB 381-20 Acetat de celuloză CA 435-75S Clorid de metilenă Metanol Dietilftalat 48 g 12g 2250 ml 750 ml 6 g
Deschiderile circulare în înveliș sunt practicate folosind un aparat de găurit tubular cu un diametru interior de 2,80 mm ce asigură deschideri de circa 3,D mm. Eliberarea in vitro de simvastatin din tablete cu 3 deschideri circulare de 3,0 mm diametru pe fiecare față este realizată la 37°C, folosind un
RO 112810 Bl aparat 2 USP într-un tampon de fosfat pH 7,4 cu 0,5% din greutate sulfat de dodecil de sddiu la o vitezăa de 100 rot/ min. Rezultatele sunt arătate în fig. 3.
Exemplul 6. Tabletele pentru eliberarea controlată a lovastatinului sunt preparate după următoarea formulă:
Ingredient g/Tabletă
Lovastatin 20
CARBOPOL® 974P 13,4
Dihidrat Citrat de Sodiu 13,3
Lactoza hidroasă [spray
uscat) 13,3
Povidon (K29-32) 3,0
Total 63,0
Ingredientele sunt combinate și amestecate cu atenție într-un mojar cu un pistil, apoi granulate cu 90% alcool: 10% din volum cu apă. Aceasta masă umedă este trecută printr-o sită din oțel inoxidabil Nr.2O și uscată brusc la 40°C. Amestecul rezultat este presat în tablete folosind niște matrițe concave standard de 1/4 inci. Tabletele sunt presate la o grosime de 2,33 mm și o forță de 9 kg.
Tabletele sunt învelite la o grosime de 250 μ cu următoarea formulă, folosind un Freund® Model HCT-Mini HiCoater (8 inci pan):
Ingredient Cantitate
Butirat Acetat de Celuloză CAB 381-20 Acetat de Celuloză CA 435- 75S Clorid de Metilenă Metanol Dietilftalat 64 g 16 g 3000 ml 1000 ml 89
Testele de eliberare in vitro sunt efectuate la 37°C, folosind un aparat 2 USP cu pH 7,4 tampon de fosfat conținând 0,2% sulfat dodecil de sodiu la viteza de 50 rot/min.
Medicamentul eliberat este înregistrat cu un spectrofotometru UV cu măsurare directă de debit. Medicamentul eliberat din tabletele învelite cu deschideri circulare avînd diametrul de 1,75 mm realizate prin înveliș pe fiecare față este arătat în fig. 4.
Exemplul 7. Tabletele de simvastatin sunt realizate după următoarea formulă:
Ingredient mg/Tabletă
Simvastatin 40
CARBOPOL® 974P 26,7
Dihidrat Citrat de Sodiu
(mojarat la 100-200) 26,7
Lactoză hidroasă NF (spray
uscat) 26,6
Povidon USP (K29-32) 6,0
Hidroxianisol Butilat (BHA)
NF 0,04
Stearat de magneziu NF 0,6
Total 126,64
Simvastatinul, CARBQPOLUL® 974P, Citratul de Sodiu mojarat, lactoza și polivinil-pirolidonul sunt combinate, amestecate cu atenție și granulate cu 10% din greutate apă în alcool conținând necesarul de BHA. Masa umedă este trecută forțat prin sita Nr. 18 și uscată brusc. Granulația uscată este unsă cu stearat de magneziu și amestecul omogen este presat folosind un aparat rotund concav standard de 1/4 inci și o forță de presare de 1000 Ibs. Tabletele presate au o grosime de 3,89 mm și o rezistența de 10 kg. Tabletele sunt acoperite prin împroșcare la o grosime de 100 μ într-un Freund® HCT-Mini HiCoater (8 inci] folosind următoarea formulă de acoperire:
Ingredient Cantitate
Butirat acetat de celuloza CAB 381-20 Citrat de Trietil Acetona Metanol 80 g 16 g 3000 ml 1000 ml
Testele de eliberare in vitro sunt efectuate la 37°C, folosind un Aparat 2 USP cu pH 7,4 tampon de fosfat conținînd 0,4% din greutate sulfat dodecil de sodiu la viteza de 50 rot/min. Medicamentul eliberat este înregistrat cu un spectrofotometru UV cu măsurare directă de debit.
RO 112810 Bl
Rezultatele pentru tablete cu o deschidere circulară cu diametrul de 2,8 mm pe față de tabletă surit arătate în fig.5.
Exemplul 8. Tablete pentru eliberarea controlată a lovastatinului sunt, preparate din următoarea formulă:
Ingredient mg/Tabletă
Lovastatin 40
CARBOPOL® 974P NF 16
Citrat de Sodiu USP [dihi-
drat] 32
Lactoza hidroasă NF [spray
uscat) 16
Povidon USP (K29-32) 5,2
Hidroxianisol Butilat NF 0,04
Stearat de magneziu NF 0,55
Total 109,79
Citratul de sodiu granular dihidrat este redus la particule de o mărime astfel, încît 90% din greutate au trecut printr-o sită de pânză nr.12O. Citratul de Sodiu dihidrat mojarat este combinat cu lovastatinul, CARBOPOLUL® , lactoză și polivinilpirolidon, amestecat cu atenție și apoi granulat folosind Alcoolul USP. Masa dizolvată este trecută printr-un filtru cu decupări pătrate cu latura de 10 (#10) și uscată brusc la 50°C. Granulele uscate sunt mojarate apoi unse cu stearat de magneziu. Amestecul omogen este presat în tablete folosind aparate concave standard de 1/4 inci. Tabletele sunt presate la grosimea de 3,43 mm și rezistența de 10,5 kg. Tabletele sunt acoperite la grosimea de 100 μ cu următoarea formulă, folosind o Glatt WSG3, mașină de acoperit cu spray fluidizat cu o coloană:
Ingredient Cantitate
Butirat Acetat de Celuloză CAB 381-20 Citrat de Trietil NF Acetonă NF Alcool USP 80 g 16 g 3000 ml 1000 ml
Testele de eliberare in vitro sunt efectuate ca în exemplul 7 pentru tablete cu deschideri circulare de 1,5 mm diametru și trei pe fiecare față. Rezultatele sunt arătate în fig.6.
Exemplul 9. Tabletele pentru eliberarea controlată a acetaminofenului sunt preparate conform următoarei formule:
Ingredient mg/Tabletă
Acetaminofen 20
CARBOPOL® 974P 10
Citrat de Sodiu dihidrat 20
Lactoză hidroasă [spray
uscat) 10
Povidon (K29-32) 3
Total 63
Ingredientele de mai sus sunt combinate, amestecate cu atenție apoi granulate cu alcool. Masa dizolvată este trecută printr-o sită de pânză Nr. 20 și uscată brusc la 40°C. Granulele uscate sunt presate în tablete folosind aparate concave standard de 1/4 inci. Tabletele sunt comprimate la o grosime de 2,31 mm și o rezistență de 6-7 kg. Tabletele sunt acoperite ca în exemplul 6.
Testele de eliberare in vitro sunt efectuate la 37°C, folosind un Aparat 2 USP cu pH 7,4 tampon de fosfat la o viteză de 50 rot/min. Medicamentul
RO 112810 Bl eliberat este înregistrat cu un spectrofotometru UV. cu măsurare directăa a debitului.
* : Rezultatele pentru tablete cu o deschidere circulară cu diametrul de 5 2,75-mm pe tabletă sunt arătate în fig.7.'
Exemplul 10. Miezurile de tablete ponținând lovastatin, CARBOPOL® 974P) citrat de trisodiu și lactoză în pro- 10 porțile 5:2:4:2 sunt preparate folosind procedeul descris în exemplul 8.
. Numărul variabil de fante sunt găurite în fiecare față a tabletelor acoperite folosind DIGIMARK (TM) sistem de marcare cu laser digital. Fiecare fantă are □,23 mm în diametru, măsurată cu un microscop de tipul Analytical Imaging Concepts IM 4000.
Testele de eliberare in vitro sunt efectuate la 37°C, folosind un Aparat 2 USP cu pH 7,4 tampon de fosfat conținând 0,2% sulfat dodecil de sodiu la viteza de 50 rot/min. Medicamentul eliberat este înregistrat cu un spectrofotometru UV cu măsurare directă a debitului. Rezultatele studiului sunt arătate în tabelul I.
Tabelul I
Numărul de găuri Viteza inițială de eliberare (mg/h) Diametrul găurii Suprafața găurii Viteza de eliberare /suprafața găurii[mg/h)/ mm2
1 2 3 4 5
5 □,4 0,23 0,42 1,06
10 0,91 0,23 0,83 1,10
20 2,14 0,23 1,66 1,29
40 3,57 0,23 3,32 1,07
1 0,35 0,53 0,44 0,79
3 1,03 0,53 1,32 0,78
5 1,92 0,53 2,21 0,87
10 3,36 0,53 4,41 0,76
5 4,28 1,07 8,99 0,48
7 5,80 1,07 12,59 0,46
1 1,96 1.6 4,02 0,49
2 3,55 1.6 8,04 0,44
3 5,07 1.6 12,06 0,42
1 2,22 2,0 6,28 0,35
1 2,73 2,4 9,05 0,30
1 4,17 3,0 14,14 0,29
Exemplul 11. Douăzeci și patru 40 (24) de fante de D,35 mm diametru sunt practicate pe fiecare față a tabletelor învelite, pregătite pentru studiu în exemplul 10 folosind sistemul de marcare cu laser digital DIGIMARK (TM). 45
Fantele sunt măsurate cu un microscop de tipul Analytical Imaging Concepts IM 4000. Vitezele de eliberare sunt studiate ca în exemplul 1. Rezultatele sunt arătate în tabelul II.
Tabelul II
Numărul de găuri Viteza inițială de eliberare (mg/h) Suprafața găurii (mm2) Viteza de eliberare /suprafața găurii (mg/h)/mm2
24 3,96 4,62 0,86
RO 112810 Bl

Claims (8)

  1. Revendicări
    1. Dispozitiv de eliberare a unui medicament pentru producția controlată în situ și eliberarea unei dispersii conținând un agent util, caracterizat prin aceea că este alcătuit în principal din:
    (A) un miez preparat dintr-un amestec conținând:
    (i) de la 0,01 și 75% în greutate o cantitate eficientă terapeutic a unui agent util;
    (ii) de la 5 și 75% în greutate un polimer care prin hidratare formează particule microscopice gelatinoase, în care polimerul este ales din grupa formată din poliacrilat de sodiu și carboxipolimetilene preparate din acid acrilic legat cu alileteri ai sucrozei sau pentaeritritolului și sărurile acestuia acceptabile farmaceutic preferabil ales din grupa formată din CARB0P0L®974P și CARB0P0L®934P și sărurile acestora acceptabile farmaceutic și eventual:
    - cel puțin un agent de modulare a hidratării unui polimer, selectat dintrun grup care conține acizi, baze, săruri, zaharuri, compuși și polimeri solubili de preferință ales dintr-un grup format din fosfați de sodiu și celuloză microcristalină;
    - auxiliari de comprimare și diluanți;
    - lactoză;
    (B) un polimer de acoperire impermeabil la apă și insolubilă în apă conținând, un polimer și un plastifiant, care înconjură și aderă la miez, și în care polimerul este ales din grupul format din policlorura de vinii, acetat de celuloză, butirat acetat de celuloză și etilceluloză și combinații ale acestor polimeri, de preferat, acetat butirat de celuloză, și plastifiantul este ales din grupul format din dietilftalat, dibutilsebacat și trietilcitrat, de preferință, trietilcitrat, acoperirea având o multitudine de fante ce expun între 1 și 75% din suprafața miezului și în care viteza de eliberare a agentului util din dispozitiv este funcție de numărul și mărimea fantelor.
    Dispozitivul mai poate conține, eventual, cel puțin un material pentru accentuarea a cel puțin unei caracteristici a acoperirii polimerice impermeabile la apă și în care caracteristicele sunt alese dintre stabilitate, culoare, elasticitate, ușurința aplicării și opacitate.
  2. 2. Dispozitiv de eliberare a unui medicament pentru producția controlată în situ și eliberarea unei disrensii conținând un agent util, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, agentul util este un inhibitor de reductază HMGCoA ales din grupa formată din lovastatină, pravastatină și simvastatină, de preferat, simvastatină.
  3. 3. Dispozitiv de eliberare a unui medicament pentru producția controlată în situ și eliberarea unei dispensii conținând un agent util, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, agentul util este un antiinflamator.
  4. 4. Dispozitiv de eliberare a unui medicament pentru producția controlată în situ și eliberarea unei dispensii conținând un agent util, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, numărul de fante variază de la 2 la cca 100 și dimensiunea fantelor variază de la □, 1 la 20 mm în punctul lor cel mai larg.
  5. 5. Dispozitiv de eliberare a unui medicament pentru producția controlată în situ și eliberarea unei dispersii conținând un agent util, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, este alcătuit din:
    (A) un miez presat preparat dintrun amestec conținând:
    (i) o cantitate eficientă terapeutic de lovastatină;
    (ii) un polimer care formează prin hidratare particule microscopice gelatinoase, și (iii) o cantitate eficientă de citrat de sodiu ca agent de modulare a hidratării polimerului;
    (B) un înveliș polimeric insolubil impermeabil care conține butirat acetat de celuloză, care înconjură și aderă la miez și care are fante ce expun între 1 și 75% din suprafața miezului.
    RO 112810 Bl
  6. 6. Dispozitiv de eliberare a unui medicament pentru producția controlată în situ și eliberarea unei dispersii conținând un agent util, conform revendicărilor 1 și 5, caracterizat prin aceea că, 5 polimerul care după hidratare formează particole gelatinoase microscopice este o carboxipolimetilenă preparată din acid acrilic legat cu alileter de sucroză sau pentaeritritol. io
  7. 7. Dispozitiv de eliberare a unui medicament pentru producția controlată în situ și eliberarea unei dispersii conținând un agent util, conform revendicărilor 1 și 5, caracterizat prin aceea că, 15 învelișul polimeric insolubil, impermeabil conține de la cca 3 la 1DD fante.
  8. 8. Dispozitiv de eliberare a unui medicament pentru producția controlată în situ și eliberarea unei dispersii conținând un agent util, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, polimerul, care prin hidratare formează particule microscopice gelatinoase este ales din grupa formată din CARBDP0LR974P și CARB0P0LR934P și sărurile acestora acceptabile farmaceutic;
    - miezul comprimat conține cel puțin un agent de modulare a hidratării polimerului ales din grupa formată din fosfați de sodiu și celuloză microcristalină;
    - polimerul din acoperirea polimerică impermeabilă la apă este butirat acetat de celuloză;
    - plastifiantul din acoperirea polimerică impermeabilă la apă este trietilcitratul.
RO94-01095A 1991-12-27 1992-12-18 Dispozitiv de eliberare controlata a unui medicament sub forma unei dispersii RO112810B1 (ro)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US81530491A 1991-12-27 1991-12-27
US90218892A 1992-07-29 1992-07-29
PCT/US1992/011014 WO1993012765A1 (en) 1991-12-27 1992-12-18 A controlled release drug dispersion delivery device

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO112810B1 true RO112810B1 (ro) 1998-01-30

Family

ID=27123932

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO94-01095A RO112810B1 (ro) 1991-12-27 1992-12-18 Dispozitiv de eliberare controlata a unui medicament sub forma unei dispersii

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP0549331B1 (ro)
JP (1) JPH089534B2 (ro)
KR (1) KR100281609B1 (ro)
CN (1) CN1074368A (ro)
AT (1) ATE157001T1 (ro)
AU (1) AU660057B2 (ro)
BG (1) BG61751B1 (ro)
CA (1) CA2085871C (ro)
CZ (1) CZ284045B6 (ro)
DE (1) DE69221711T2 (ro)
DK (1) DK0549331T3 (ro)
ES (1) ES2106838T3 (ro)
FI (1) FI109451B (ro)
GR (1) GR3024885T3 (ro)
HU (1) HU219594B (ro)
IL (1) IL104189A (ro)
LV (1) LV12082B (ro)
MX (1) MX9207541A (ro)
NO (1) NO310672B1 (ro)
NZ (1) NZ245514A (ro)
PL (1) PL171110B1 (ro)
RO (1) RO112810B1 (ro)
RU (1) RU2127586C1 (ro)
SK (1) SK279964B6 (ro)
WO (1) WO1993012765A1 (ro)
YU (1) YU48762B (ro)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5582838A (en) * 1994-12-22 1996-12-10 Merck & Co., Inc. Controlled release drug suspension delivery device
US5654005A (en) * 1995-06-07 1997-08-05 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release formulation having a preformed passageway
CZ297098B6 (cs) * 1997-01-14 2006-09-13 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh Prípravek pro kontrolované uvolnování úcinných látek v gastrointestinálním traktu a zpusob jeho výroby
TWI243687B (en) * 1998-04-21 2005-11-21 Teijin Ltd Pharmaceutical composition for application to mucosa
US6506397B1 (en) * 1999-02-19 2003-01-14 Curt Thies Pest controlling
WO2000062759A1 (en) 1999-04-16 2000-10-26 Novo Nordisk A/S Dry, mouldable drug formulation
RU2271196C2 (ru) * 1999-06-04 2006-03-10 Элзэ Копэрейшн Имплантируемая композиция (варианты) и способ ее приготовления
KR100878667B1 (ko) * 2000-08-08 2009-01-13 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 고흡수성 고형 제제
RU2165251C1 (ru) * 2000-09-06 2001-04-20 Федеральное государственное унитарное предприятие Московское производственное химико-фармацевтическое объединение им. Н.А. Семашко Твердая лекарственная форма эналаприла и способ ее получения
BRPI0206432A2 (pt) 2001-01-12 2016-10-25 Sun Pharmaceutical Ind Ltd métodos para administrar dois ou mais agentes terapêuticos ativos e para tratar diabetes melito ou sintomas associados com diabetes melito em um humano e sistema de liberação espaçada de medicamento
RU2179022C1 (ru) * 2001-04-19 2002-02-10 Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "Акрихин" Фармацевтическая противоязвенная композиция и способ ее получения
WO2003055467A1 (en) * 2001-12-18 2003-07-10 Synthon B.V. Simvastatin dosage forms
JP4615862B2 (ja) * 2001-12-18 2011-01-19 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 固形投与マイクロインプラント
US8454997B2 (en) 2001-12-18 2013-06-04 Novo Nordisk A/S Solid dose micro implant
TWI353854B (en) * 2002-06-25 2011-12-11 Alza Corp Short duration depot formulations
AR040588A1 (es) * 2002-07-26 2005-04-13 Schering Corp Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa
WO2004028512A1 (en) * 2002-09-28 2004-04-08 Mcneil-Ppc, Inc. Modified release dosage form with two cores
RU2225200C1 (ru) * 2002-12-23 2004-03-10 Общество с ограниченной ответственностью Научно-производственное предприятие "Поликом" Фармацевтический состав с противогерпесной активностью и способ лечения вирусной инфекции
US20060210633A1 (en) * 2003-04-03 2006-09-21 Sun Pharmaceutical Industries Limited Programmed drug delivery system
RU2248199C1 (ru) * 2003-06-02 2005-03-20 Открытое Акционерное Общество "Акционерное Курганское общество медицинских препаратов и изделий "Синтез" (ОАО "Синтез") Глазные капли и способ их получения
US7922702B2 (en) 2004-07-02 2011-04-12 Qlt Inc. Treatment medium delivery device and methods for delivery of such treatment mediums to the eye using such a delivery device
BRPI0709663A2 (pt) 2006-03-31 2011-07-26 Qlt Plug Delivery Inc mÉtodos de liberaÇço de drogas, estruturas e composiÇÕes para um sistema nasolacrimal
AU2008300022A1 (en) 2007-09-07 2009-03-19 Qlt Inc. Lacrimal implant detection
ES2611807T3 (es) 2011-08-29 2017-05-10 Mati Therapeutics Inc. Administración por liberación sostenida de agentes activos para tratar glaucoma e hipertensión ocular
US9974685B2 (en) 2011-08-29 2018-05-22 Mati Therapeutics Drug delivery system and methods of treating open angle glaucoma and ocular hypertension
JP7626361B2 (ja) 2018-10-25 2025-02-07 株式会社ダイセル １型ヘルパーｔ細胞増加剤、食品、及び医薬

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4391797A (en) * 1977-01-05 1983-07-05 The Children's Hospital Medical Center Systems for the controlled release of macromolecules
US4814181A (en) * 1987-09-03 1989-03-21 Alza Corporation Dosage form comprising fast agent delivery followed by slow agent delivery
US4915954A (en) * 1987-09-03 1990-04-10 Alza Corporation Dosage form for delivering a drug at two different rates
IL92966A (en) * 1989-01-12 1995-07-31 Pfizer Dispensing devices powered by hydrogel
US5057321A (en) * 1990-06-13 1991-10-15 Alza Corporation Dosage form comprising drug and maltodextrin

Also Published As

Publication number Publication date
ATE157001T1 (de) 1997-09-15
LV12082B (en) 1998-09-20
FI943011L (fi) 1994-06-22
YU48762B (sh) 1999-11-22
NO310672B1 (no) 2001-08-13
DE69221711D1 (de) 1997-09-25
RU2127586C1 (ru) 1999-03-20
DE69221711T2 (de) 1998-03-12
EP0549331A1 (en) 1993-06-30
AU660057B2 (en) 1995-06-08
AU3034892A (en) 1993-08-12
KR940703653A (ko) 1994-12-12
NO942430D0 (no) 1994-06-27
CA2085871C (en) 2002-05-07
FI109451B (fi) 2002-08-15
HUT70437A (en) 1995-10-30
BG98805A (bg) 1995-03-31
KR100281609B1 (ko) 2001-02-15
PL171110B1 (pl) 1997-03-28
YU111292A (sh) 1995-12-04
MX9207541A (es) 1994-06-30
FI943011A0 (fi) 1994-06-22
BG61751B1 (bg) 1998-05-29
IL104189A (en) 1996-10-31
SK76994A3 (en) 1995-05-10
EP0549331B1 (en) 1997-08-20
HU219594B (hu) 2001-05-28
LV12082A (lv) 1998-07-20
CA2085871A1 (en) 1993-06-28
NZ245514A (en) 1994-12-22
NO942430L (no) 1994-06-27
CZ157094A3 (en) 1994-12-15
CN1074368A (zh) 1993-07-21
JPH089534B2 (ja) 1996-01-31
JPH05255071A (ja) 1993-10-05
HU9401913D0 (en) 1994-09-28
IL104189A0 (en) 1993-05-13
DK0549331T3 (da) 1997-09-15
GR3024885T3 (en) 1998-01-30
ES2106838T3 (es) 1997-11-16
WO1993012765A1 (en) 1993-07-08
CZ284045B6 (cs) 1998-07-15
SK279964B6 (sk) 1999-06-11
RU94031474A (ru) 1997-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO112810B1 (ro) Dispozitiv de eliberare controlata a unui medicament sub forma unei dispersii
US5366738A (en) Controlled release drug dispersion delivery device
US5543154A (en) Controlled release nifedipine delivery device
AU693313B2 (en) A controlled release drug suspension delivery device
US5869097A (en) Method of therapy comprising an osmotic caplet
MXPA97004672A (en) Device supplier of suspension of farmaco, control deliberation
US20110207794A1 (en) Pharmaceutical composition
JP2004513975A (ja) 作用物質の制御放出のための静水圧デリバリシステム
CA2206211C (en) A controlled release drug suspension delivery device