PT98311B

PT98311B - Processo para a preparwcao de composicoes farmaceuticas contendo sucralfate com a forma de pastilhas ou drageias para mastigar

Info

Publication number: PT98311B
Application number: PT98311A
Authority: PT
Inventors: Hanz Peter Weckenmann; Hans-Gunther Schwamb
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1990-07-19
Filing date: 1991-07-12
Publication date: 1999-01-29
Also published as: CS224191A3; FI913479L; AU8046291A; ATE137117T1; SK279206B6; FI913479A0; EP0471967A1; US5648092A; ZA915698B; ES2088445T3; HU208488B; JPH04234324A; AU646474B2; HUT63056A; PT98311A; DK0471967T3; GR3020228T3; CA2046843A1; FI98702B; IE73252B1

Description

A presente invenção refere-se ao processo para a preparação de composições farmacêuticas contenão Sucralfate cem a forma de pastilhas ou drageias para mastigar e com paladar agradável que compreende misturar-se Sucralfate da fór mula

na qual

E = 30, jAlgCGdjJ com pelo menos um agente gelificante fisiologicamente aceita vel rapidamente inchável numa proporção de agente gelificante preferivelmente compreendida entre cerca de 0,5 θ 20 por cento em relação ao Sucralfate e com açúcar ou agentes edulc tes aroaatizantes.

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A invenção refere-se ao proces?o para a preparação de composições farmacêuticas contendo Sucralfate como substância activa farmacêutica, com a forma de pastilhas ou drageias para mastigar.

Sucralfate (Ulcogant^) é um sulfato básico de sacarose-alumínio com a forma de estrutura

R = SC₅ [Al₂(Gu)₅]

Este composto e conhecido por intermédio da publicação da pa tente alemã DE-03 15 63 346 e aplicado em medicina humana pa ra a terapia da úlcera do duodeno e para a sua profilaxia no caso de se verificarem recidivas, da úlcera do estômago (”U1 cus ventriculi”), assim como da esofagite com refluxo. Além disso, descreve-se a acção vantajosa do Sucralfate no tratamento da eme se e/ou da diarreia em medicina veterinária na publicação da patente alemã D1-C3 33 22 0?8.

A acção do Sucralfate deve ser explicada em primei ro lugar por efeito da ligação da pepsina e efeitos antiácidos. 0 Sucralfate, que é muito bem tolerado fisiologicamente, desenvolve a sua acção no meio ácido do canal digestivo, em especial, no caso de valores do pH inferiores a 4, em que el reveste coai uma camada protectora a mucosa do estômago e do duodeno, ^adiante uma capacidade de ligação preferida das zo nas atacadas da mucosa obtém-se uma protecção reforçada e a cura acelerada da úlcera, assim como a regeneração da pele d,

- 4 mucosa e das suas funções.

Até agora as composições contendo Sucralfate têm principalmente as formas de apresentação sólidas, tais como granulados ou pés que se podem suspender em água ou as forma de apresentação líquidas, como suspensões estáveis não sedimentáveis, como se conhece por meio da publicação de patente de invenção alemã D3-08 34 30 803.

A patente de invenção norte-americana US 4.684.534 refere-se também a pastilhas contendo Sucralfate. lio entanto as pastilhas ou drageias, que sejam engolidas sem mastigar, não são praticamente utilizáveis, visto que, por causa do facto de a dose unitária ter cerca de 1 g de substância acti va, seriam demasiado grandes e não poderiam ser portanto engolidas. Eo caso de pastilhas mais pequenas com a correspondente quantidade reduzida de Sucralfate, o número de pastilhas teria de ser muito grande, para se atingir a dose diária necessária, no entanto, isto deve-se considerar como extremamente inconveniente. Além disto, o paciente necessita sempre de água ou de bebidas. Contudo, a forma de medicamento mais fácil de tomar são as pastilhas, que podem ser masti gadas lentamente ou se podem deixar dissolver na boca. Eelativamente aos granulados e aos pós, têm a vantagem de se poder dispensar os meies líquidos, ao contrário das suspensões prontas e permitem essencialmente economizar espaço e peso e, portanto, podem ser transportadas de maneira notavelmente melhor.

As pastilhas ou drageias mastigáveis, todavia, não puderam até agora ser colocadas no mercado, A razão disto ter acontecido deve ser atribuída nitidamente ao facto de tais pastilhas possuírem um sabor desagradavelmente insípido áspero e arenoso, e isto apesar de às pastilhas ou drageias desse tipo se adicionarem, também por causa da solubilidade

lo Sucralfate, quantidades relativamente elevadas de agentes auxiliares solúveis em água, em especial, açúcar ou agentes edulcoranbes e agentes aromabizanbes. Devido à proporção ne cessariamente elevada de agentes euxiliares solúveis em águ as pastilhas para mastigar contendo Sucralfate de acordo com o estado da técnica têm, alem disso, um tamanho que muitas vezes não é aceitável, em especial para as crianças.

Existe, portanto, a necessidade de desenvolver uma pastilha para mastigar contendo Sucralfate com sabor agradável e com um tamanho aceitável, na qual além disso, por razões dietéticas ou de saúde a proporção de açúcar ou de edul corantes deve ser mantido o mais reduzida possível, sem que o sabor ou a solubilidade da substância activa se altere des vantajosamente.

Constatou-se agora que se podem obter pastilhas de mastigar ou drageias de mastigar vantajosas se se adicionare; à mistura de substância activa e de agentes auxiliares agentes gelificantes incháveis numa quantidade compreendida entr 1 e 10% relativamente à quantidade de Sucralfate.

mediante a utilização de agentes gelificantes fisi logicamente aceitáveis pode-se reduzir ainda mais a quartida de de açúcar ou de produto substituto do açúcar na proporção de ate 75?/ Durante a mastigação ou o chupamento das pastilhas ou das drageias, de acordo com a presente invenção, a sa liva que penetra na pastilha torna-se espontaneamente espess de forma que se obtém uma suspensão que se pode engolir bem e tem um surpreendentemente bom sabor, com consistência espe sa. As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção têm, durante a produção das pastilhas, sómente uma frá gilidade reduzida. 0 emprego de agentes gelificantes, em especial a goma de xantano, em suspensões que contêm Sucralfate está descrito na publicação de patente alemã DE-OS 54 30 è09

| Teste caso os referidos agentes servem, todavia, comente coj mo agente estabilizador para as respectivas suspensões.

j ,

Aiiqs,os mencionados agentes gelificantes sao utilizados, como se sabe, para provocar o aumento da viscosidade dos líquidos, suspensões ou pastas.

Consequentemente, é objeeto da presente invenção uma composição farmacêutica com a forma de pastilhas ou de drageias para mastigar contendo Sucralfate, caracter-izada pe lo facto de conter pelo menos um agente gelificante fisiologicamente aceitável.

â objecto da invenção, em especial, uma correspondente composição farmacêutica que contém adicionalmente pelo monos um açúcar e/ou uma substância que substitui açúcar.

Constitui ainda o objecto da presente invenção um processo para a preparação duma composição farmacêutica, caracterizado pelo facto de se misturar Sucralfate pelo menos com um agente gelificante e pelo menos um açúcar ou uma subs tância de substituição do açúcar e/ou agentes auxiliares e/oa agentes veiculares e comprimem-se para a obtenção de pastilhas com uma resistência à ruptura média compreendida entre 40 e 120 newton.

Como agentes gelificantes presentes nas composiçõe farmacêuticas de acordo com a presente invenção são especialmente apropriados os polissacáriâos de elevado peso molécula ou os derivados cie celulose, visto que geralmente incham de modo rápido e suficiente e são fisiologicamente muito aceitá veis.

São exemplos dos referidos agentes formadores de gel apropriados; goma de xantano, metilcelulòses, como sal de sódio de carboximetilcelulose ou hidroxipropilmetilcelulo se, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, alginatos, goma de tragacanto ou também amidos solúveis. . bstas substâncias podem, sa geral obter-se todas no comercio e obedecem geralmente aos requisitos de pureza e às normas de qualidade relativas às composições farmacêuticas» São agentes gelificajn tes especialmente preferidos como componentes das conposiçõe farmacêuticas de acordo com a invenção os seguintes compostos: goma de xantano, sal ds sódio de carboximetilcelulose e metilceluloses, em especial hidroxipropilmetilcelulose. Também é possível o emprego de diversos agentes gelificantes. Desta forma são especialmente apropriadas as misturas de hidroxipropilmetilcelulose e goma de xantano ou sal de sódio de carboximetilcelulose e goma de xantano.

De acordo com a presente invenção, a quantidade de agentes gelificantes em relação à substância activa Sucralfa te pode variar dentro do intervalo compreendido entre -0,5 e 20% (peso por peso), de preferência aplica-se uma quantidade entre 2 e 10/. ho caso de uma dosagem média de substância activa de 1000 mg por pastilha, são necessários, portanto, de preferência entre 20 e 10C mg de agente formador de gel.

composto Sucralfate utilizado para a preparação das pastilhas de mastigar de Sucralfate de acordo com a invençao e uma substancia activa usual, 3a comercializada e, neste caso, emprega-se sob uma forma finamente moída com uma granulometria de preferência inferior a 50 micrómetros. Por pastilha, empregam-se 750 a 1250 mg, de preferência, 1.0C0 mg de Sucralfate.

As pastilhas de mastigar de acordo com a invenção contêm de preferencia adicionalmente açúcar solúvel em água e/ou substâncias substitutas do açúcar. Gomo tais substância são apropriadas glucose, maltose, sacarose, dextrose, frutose, sorbite, manite ou outras substâncias edulcorantes naturais ou artificiais. As substâncias edulcorantes preferidas são sorbite e manite . Também são adeouadas as misturas de di

b versos açúcares e substâncias para substituição dos açúcares mnquanto nas pastilhas convencionais a proporção Sucralfate/açúcar deve ser igual a cerca de 1:1, a fira de se obterem pastilhas que são agradáveis para algumas pessoas, nas pastilhas de acordo com a invenção a proporção de açúcar para substância edulcorante pode ser nitidamente reduzida, sem que piorem decisivamente o sabor ou a solubilidade por acção da saliva. Do entanto, uma proporção reduzida do açúcar ê extremamente vantajosa por motivos dietéticos e de pro filaxia da cárie.

De acordo com a invenção, nas pastilhas para masti gar existe uma proporção entre Sucralfate e açúcar compreendida de prefexúuicia no intervalo entre 2:1 e 10:1, o que cor responde a cerca de 100 a 350 mg de açúcar por cada pastillÇa.

Ê evidente que também se podem utilizar quantidades maiores.

Às pastilhas/drageias de acordo com a invenção podem adicionar-se eventualmente agentes aromatizantes naturai® ou sintéticos suplementares, agentes apaladantes e ainda subis tâncias auxiliares e substâncias veiculares, tais como por e|xem pio estearato de magnésio ou triestearato de glicerina. A prlo porção das mencionadas substâncias em relação à quantidade total da pastilha varia, de preferência, entre 2 a 8/· (peso jpor peso).

Âs pastilhas de Sucralfate de acordo com a invençãb podem também adicionar-se outras substâncias activas, por exsm pio, as substâncias activas que, conforme se sabe, podem com binar-se com o Sucralfate, como por exemplo composvos antiácb, dos, agentes espasmolíticos, agentes antifiatulência, agente® bloqueadores dos H2^3?eceP'^feores> compostos antirreumáticos e, em geral, fármacos que limitam as secreções ácidas. Destes últimos incluem-se também os aminoácidos descritos na patente europeia SP 10? 209, Que reforçam o efeito de revestimen

to das mucosas de Sucralfate.

Á gama de aplicação médica das pastilhas de mastigar de Sucralfate de acordo com a invenção é inteiramente se melhante à das formas de administração conhecidas para o Sucralfate, -mencionadas no início.

Às composições farmacêuticas de acordo com a inven ção podem ser preparadas, por exemplo, conforme se segue;

Huma primeira fase operacional realiza-se, de acor do com processos conhecidos e usuais, em parte operações uni. tárias da indústria química,a formação de grânulos de parti cuias de Sucralfate, de preferência, com açúcar, ou uma outra substância veicular, solúvel em água. Assim, por exemplo, dis solve-se açúcar ou uma mistura de açúcar em água e pulveriza -se a solução de açúcar sobre as partículas de Sucralfate

(cerca de 20 a 50y/m) num... granulador usual no comércio, a uma temperatura compreendida entre 50° θ 80°0. Á substância activa assim granulada, é, preferivelmente peneirada (através duma rede com cerca de 40-60 malhas/cm ) e misturada intensamente com o agente gelificante ou a mistura de agentes gelificantes, eventualmente em conjunto com outros componentes, tais como substâncias aromatizantes, é/òu substâncias auxiliares ou substâncias veiculares. A mistura tratada por compressão é, em seguida, transformada em pastilhas mediante uma prensa de pastilhas usual no comercio. A pressão da pren sa é escolhida de forma tal que as pastilhas mastigáveis resultantes possuem uma resistência média à ruptura compreendida entre· 40 e 120 newton, de preferência entre 60 e 100 newton. As propriedades mecânicas das pastilhas assim produz das são, neste caso, surpreendentemente mais vantajosas em comparação com as pastilhas que são produzidas sem compostos gelificantes de acordo com o actual estado da técnica. Também se podem utilizar, em regra, pressões de prensagem mais

reduzidas.

Para a preparação de drageias para mastigar, as pastilhas assim produzidas são revestidas de acordo com processos convencionais com um revestimento para drageias obtido com as substâncias e os meios usuais. Composições possíveis de tais revestimentos de drageias apropriadas devem ser deduzidas do Exemplo 3.

Em geral, a utilização de agentes gelificantes é excelentemente adequada também para as pastilhas com outras substâncias activas farmacêuticas insolúveis, de dosagem ele vada, como por exemplo fosfato de cálcio, com obtenção das propriedades vantajosas acima descritas, em especial, o sabor e o comportamento da solubilidade em presença da saliva.

Exemplo 1

Dissolvem-se 3,605 Kg de sacarose em 6 litros de água e, num granulador em camada turbillonar, pulveriza-se a solução a 70°C sobre 10 Kg de Sucralfate e secam-se até uma temperatura de saída de 50°C. Peneirou-se o Sucralfate assim 2 revestido num crivo com 45 malhas/cm e misturou-se intensamente com 0,240 Kg de goma de xantano, assim como com 0,1^0 Kg de estearato de magnésio e 0,150 Kg de triestearato de glicerina e 15 g de aroma jieehortelã-pimenta. A mistura prer, sada já pronta foi então transformada em pastilhas, mediante uma prensa circular rotativa com pressão de compressão, de forma que as pastilhas têm uma resistência à ruptura média igual a cerca de 100 newton. Prepararam-se pastilhas com a seguinte constituição:

Sucralfate 1000,0 mg

Sacarose 360,5 mg

Goma de xantano 24,0 mg

Estearato de magnésio	15,0
Triestearato de glicerina	15,0
Aroma de hortelã-pimenta	1,5
Exemplo 2

Analogamente ao Exemplo 1 prepararam-se pastilhas com a seguinte composição (valores expressos em miligramas):

a) Sucralfate	1000,0	1000,0
Erutose	560,5	650,0
Goma de xantano	24,0	24,0
Hidroxipropilmetilcelulose	10,0	15,0
Estearato de magnésio	15,0	15,0
Triestearato de glicerina	15,0	15,0
Aroma de limão	1,5	2,0
b) Sucralfate	1000,0 1000,0	1000,0
Manite	560,0 100,0	650,0
Goma de xantano	100,0 25,0	4,0
Hidroxipropilmetilcelulose	10,0 10,0	15,0
Estearato de magnésio	15,0 15,0	20,0
Triestearato de glicerina	15,0 15,0	15,0
Aspartame	6,0 8,0	4,0
Aroma de laranja	1,5 1,5	2,0
c) Sucralfate	1000,0 1000,0	1000,0
Manite	560,5 100,0	650,0
Goma de xantano	24,0 24,0	24,0

i,

		rf	12 -
	i ·
Sal de sódio de carboxime-
tilcelulose	10,0	10,0	25,0
Estearato de magnésio	15,0	15,o	25,0
Triestearato de glicerina	15,0	15,0	25,0
Aroma de caramelo	1,5	1,5	5,0
Sacarina sódica	2,0	2,0	1,0
d) Sucralfate	1000,0	1000,0
Sorbite		260,5	325,0
Sacarose		100,0	325,0
Goma de xantano		24,0	24,0
Hidroxipropilmetilcelulose		10,0	15,0
Estearato de magnésio		15,0	15,0
Triestearato de glicerina		15,0	15,0
Aroma de hortelã-pimenta		1,5	2,0
e) Sncralfate	1000,0	1000,0	1000,0
Manit-e	600,0	-	300,0
Sorbit e	-	600,0	300,0
Hidroxipropilmetilcelnlose	10,0	10,0	15,0
Garboximetilcelulose de sódio	15,0	-	-
Alginato de sódio	-	25,0	-
Goma de tragacanto		-	50,0
Estearato de magnésio	15,o	15,0	15,0
Triestearato de glicerina	15,0	15,0	15,0
Aroma de caramelo	1,5	1,5	1,5

Prepararam-se revestimentos de drageias com a se guinte composição (os dados estão expressos em miligramas)

Pré-cobertura

Gelatina	2,0	2,0
Goma arábica	4,5	4,5
Sacarose	69,0	-
Sorbi te.	-	24,0
Manite- -	-	45,0
Talco	57,0	57,0
Argila branca	45,0	45,0
Dióxido de titânio	22,5	22,5
Cobertura principal
Sacarose	490,0	-
Sorbite	-	525,0
Manite	-	165,0
Talco	50,0	50,0
Dióxido de titânio	50,0	50,0
Gera de carnaúba	2,0	-
Gera de abelhas	-	2,0

V

Claims

FtEIYIRDIQAQÕES:

lã. - Processo para a preparação cie composições farmacêuticas contendo Sucralfate com a forma de pastilhas ou drageias para mastigar, caracterizado pelo facto de se mi turar o Sucralfate da fórmula como substância activa com, pelo menos, um agente gelificante fisiologicamente aceitável numa proporção em peso de preferência compreendida entre cerca de 10:1 e 100:1 de substân cia activa para agente gelificante e/ou com pelo menos um açúcar ou um agente edulcorante e/ou com agentes auxiliares e/ou substâncias veiculares e se formarem pastilhas por pren sagem com uma resistência à ruptura média compreendida entre 40 e 120 newton.
2ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca racterizado pelo facto de, como agente gelificante, se empre gar uma goma de xantano, hidroxipropilmetilcelulose ou sal de sódio de carboximetilcelulose.

Jã. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de a proporção em peso entre o Sucralfate e o agente edulcorante estar compreendido entre 2:1 e 10:1.

- Processo de acordo com qualquer das reivindi cações anteriores, caracterizado pelo facto de, como agente edulcorante, se empregar sorbite ou manite.