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PT98117B - Sais estaveis de 4"-desoxi-4"-epi-metilamino-avermectina b1a/bib" - Google Patents

Sais estaveis de 4"-desoxi-4"-epi-metilamino-avermectina b1a/bib" Download PDF

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PT98117B
PT98117B PT98117A PT9811791A PT98117B PT 98117 B PT98117 B PT 98117B PT 98117 A PT98117 A PT 98117A PT 9811791 A PT9811791 A PT 9811791A PT 98117 B PT98117 B PT 98117B
Authority
PT
Portugal
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acid
salt
hydrogen
methyl
avermectin
Prior art date
Application number
PT98117A
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English (en)
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PT98117A (pt
Inventor
Raymond Cvetovich
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of PT98117A publication Critical patent/PT98117A/pt
Publication of PT98117B publication Critical patent/PT98117B/pt

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents

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Description

O invento relaciona—se com -4' ' -epi-metilamino-avermectina 8ia/ benzóico, sal do ácio gálico, sal do benseno-sul fónico e o sal do ácido fosfórico, sal do ácido tartárico ou exibem estabilidade acrescida, uma fornecer uma maior vida quando armas segurança para o utilizador e para o
alguns sais de 4 ’ '-d X £ —'
Blb cornos o sal do ácido
ácido cítrico, sal do ácido
—-a i ic ic 1 xco, sa 1 do ácido
o sal do ácido maleico, que pf '^pr.LfcfLjade gue serve para enados e um produto de maior ambiente» r
ANTECEDENTES DQ INVENTO
A Patente doe E.U. 4.427 = 66-3 de Mrozik descreve as vise -sintéticas usadas para a preparação de 4' ' -deoxi-4' ' -amino-aver— mectina Bla/Bib e de amino-avermectinas substituídas. A E.U. 4.874.749 publicada em Outubro Í75 1989. descreve o hidrocloreto de 4' ' ~deo:-í i-4' ' -epi-metilavmino-avermectina como tendo propriedades de um insecticida agrícola. 0 aumento de estabilidade dos compostos do presente invento em relação o sal de hidrocloreto este insecticida agrícola uma auto-vida mais conhecido dá 1onqa.
DESCRICÃO DETALHADA DO INVENTO
Este invento está relacionado com um sal de adição de ácidos de uma mistura de compostos nomeados como 4'’ ~deo>{i-4' -epi-metilamino-avermectina Bla/Blb que é melhor descrito pelo fórmula estrutural seguintes
I
sm que:
F: ê hidrogénio au metilo; X és
a> ácido benzóico,
b) ácido benzóico substituído por um, dois, três substituintes- seleccionados a partir do grupo que consiste ems
i) halogéneo (Cl, Br, F, I), .ii) hidroxilo, iii) carboxilo, iv) alquilo (C.- ,)» e i—& ·
v) alcoxi ÍC,„th u?
c) ácido benzenosulfónico,
d) ácido cítrico,
e) fosfato,
f) ácido tartárico, ou.
g) ácido maléico»
Quando R for um grupo metilo, o composto é 4''-deoxi-4''-epi-metilamirío-avermectina Bla e quando R foi hidrogénio, o composto è 4' '-deoxi-4’’ ’-epi-metilamino-avermectina Blb»
Os sais de adição de ácidos preferidos são formados com ácido benzóico, ácido salicíclico, ácido gálico, ácido benzenosulfónico e ácido cítrico» sal ds adição de ácidos mais com ácido benzóico.
‘O preferido é o formado
uma ligexra b aixa aos 47*C na
Sã 1 do ácido benzóico (Quadro
com o sal de hidrocloreto íQua
sal do ácido benzóico é marca
ção „ Os dados também indicam.
sal do ácido benzóico depois d
Ds estudos de estabilidade indicam que o sal do ácido benzóico é mais estável do que o sal de hidrocloreto correspondente» 0 s-al do ácido benzóico, como indicado no Quadro Ξ do e
Exemplo 12, não mostra virtualmente nenhuma variação depois de 32 semanas à temperatura ambiente e aos 47*C na primeira amostra e segunda amostra. Qs dados para o do Exemplo Í2> quando comparados ?.dro í do Exemplo 12) indicam que o ídamante mais resistente à degradao Quadro 3 do Exemplo 13, que o 32 semanas à temperatura ambiente e aos 47’:’C é mais resistente ã deoradaoSo do que os sais de
U ί'
fosfato, tartarato, citrato, gaiato, s
1ic iIato, benzenosu1fonato ou. os sais ds maleato, q do que o hidrocloreto. 0 indicam u-ma baixa pres semanas, contudo o sal ue na semana 8 sofreram msnor degradação s sais ds bensenosulfonato e de maleato ente na pureza aos 47°C depois de 16 de benzoato n-So mostra nenhuma variação depois dí semanas
Geralmente os compostos do presente invento são usados como uma mistura de dois compostos, Bía e Bíb, visto que as diferenças estruturais e a quantidade na diferença entre um grupo sec-butilo e um grupo isopropilo são muito ligeiras, e os dois compostos têm substancialmente as mesmas reactividade química e actividade b ϊ o 1 óg i c a..
Por conveniência, a nomenclatura Bía/Blb é empregue para a indicação dos compostos individuais e da mistura destes compostos»
Os compostos anteriores existem em duas formas estereoquímicas, quando o grupo metilamino está abaixo do plano do -anel acima do plano do anel Cb), o epi-isómero,
Duran ts preparação do composto, o composto fi é preparado em maior quantidade do que o composto a> Contudo, testando ambos compostos eles são observados como tendo substancialmente a. mesma actividade biológica» presente composto é prepara Bía/Blb, que tem o grupo 4''—hidroxi 4'1-epi-metilamino» 0 isolamento de av do a partir de svermectina no lugar do substituinte ermectina Bla/Blb da sopa de 1/12/82» Outra elaboração composto anterior pode ser conseguida utilizando uma via E.U. 4„427»663 para sintética indicada na Patente a preparação dos de
de fermentação está descrito na Patente dos t»U» 4»310»519 datada
5-0—t-buti1dimeti1si1i1-4'
'-oxo-22,23-d i-hidro-avermectina. 4''-ceto sofre aminação redutiva realizada com cianoboro-hidreto de sódio e a amina apropriada. A mesma via sintética foi empregue para a preparação de 4' '-dsox.í-4'' '-epi-metilamino-svermectina Bía/Blb»
4''-deoxi-4'-epi-metilamino-avermectina Bla/Bib é derivado de avermectina Bía/Blb que é um composto com um grupo hidroxi na posição 4''„ Este composto é oxidado a cetona, que por sua vez é redutivamente aminado com meti lamina, para a formação do grupo 4’'-deoxi-4'’-metilamino» Durante o processo a configuração ci do grupo hidroxi original é significatemente invertida para a posição β, do que resulta o substituinte 4’’-dsoxi-4'’-meti lamino, .ser obtido em menor quantidade do que o produto principal 4' '-deoxi-4' '-epi-metilamino-avermsctina Bía/Blb» A reacção é ilustrada no esquema, reaccional seguinte em que unicamente o grupo molecular st-L-oleandrosilo terminal é indicado» 0 restante da. molécula não esta alterada, e é como indicado para a. estrutura f I) .
s
Να primeiro passo do esquema reaccional anterior, a avermectina Bla/Blb é oxidada ao composto 4''-oxo. Durante o procedimento o grupo 5-hidroxi deve ser protegido ρ-ara evitar reacções múltiplas» Q grupo protector preferido è o grupo t-butil* —dimetilsililo» Na oxidação ds avermectina Bla/Blb 5-0 protegida, cloreto ds oxalilo ou anidrido trifluoroacético em dimetilsulfóxido, N-clorosuccinimida em sulfureto de dimetilo, e semelhante podem ser empregues. A reacção é geralmente realizada num solvente inerte como cloreto de metileno desde -50°C a -Sã‘:'-C e está geralmente completa em menos de 2 horas» 0 produto é isolado usando técnicas conhecidas. No passo seguinte o composto 4''-ceto é aminado com sais de metilamina, preferencialmente amino-acetato de metilo, para a formação do substituinte 4''-metilamino. A reacção é realizada a cerca de —25° a +10OC num solvente inerte i«pj
-amónio é reduzido usando, por exemplo, cianotsoro-hidreto de sódio para a formação do composto 4’'-deoxi-4''metilamino» 0 composto & isolado usando técnicas conhecidas para aqueles que são peritos ? iO f* <3.iTsO «
tica cida
Os novos compostos deste invento t'è'm actividade parasísignificativa como antelmíntica, ectoparasiticida, insectie aoa.ricida., na saúde humana e animal e na agricultura.
A doença ou o grupo de doenças como helmintiases é devido á infecção de um germes parasíticos conhecidos por helminto problema económico importante e sério em como porcos, carneiros, cavalos, gado, cabr domésticas,. De entre os helmintos, o grup desc ri tas gera1mente animal hospedeiro com s. A heimintiase é um animais domesticados as, cães, gatos e aves o de germes descritos
como nematóides causam o espalhar e muitas vezes infecções sérias em várias espécies de animais. 0 género mais comum de nematóides que infectam os animais referidos acima são Haemonchus, s
Tríchostrongylus, Ostertagia» Nematadirus5 Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophaqostomum, Chabertia, Trichuris, Stronqylus,
Trichonema Asc a π d i s, Parascaris
Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara,
Dxyuris, Ancylostoma, Uneianria, Toxsscaris ©
Alguns destes, como Nematodirus, Cooperia e
Oesphagostomam atacam em primeiro lugar o tudo do intestino, enquanto que outros, como Haemonchus e Ostertagia, são mais prevalentes no estômago, enquanto que outros como Dictyocaulus são encontrados nos pulmões. Ainda outros parasitas podem ser localizados noutros tecidos e orgSos do corpo como coração e vasos sanguíneos, tecidos subcutâneos e linfáticos e semelhante. As infecções parasíticas conhecidas como helmintiáses levam a anemia, mal nutrição, perda de peso, lesões graves nas paredes do tubo do intestino e em outros tecidos e orgãos e, se deixadas por tratar, podem resultar na morte do hospedeiro infectado. Os compostos de avermectina substituídos deste invento t'ê’m activida— de inesperadamente elevada contra estes parasitas, e em adição são também activos contra Dirofilaria em cães, Hamatospiroides, Syphacia, Aspiculuris em roedores; os ectoparasitas artropódes de animais e pássaros como carraças, aca.rinos, piolhos, pulgas, e traças; em carneiros de Lucilia sp.§ insectos mordedores e essas larvas diptéricas migradoras como Hypoderma sp. em gado; Sastrophilus em cavalos; e Caterebra sp. em roedores»
Os presentes compostos sáo também úteis contra parasitas que infectam humanos. 0 género mais comum de parasitas do tu bo g as t ro-i n testi na1 Ascaris, Strongy1oides, do homem são Ancylostoma, Necator, Trichinella, Capillaria, Trichuris, e EntorobiuSu Outro género medicinalmente importante de parasitas que são encontrados no sangue ou em outros tecidos e orgãos fora do tubo gastro—intestinal são germes filiários como Wuchereria Brugia, Onchocsrca e Loa, Dracunculus e estágios extra intestinais de germes intestinais Strogyloídes e Trichinella. Os
compostos são também d© valor contra artropódes que parasitam o homem,, insectos mordedores e, outras pragas diptéricas que causam perturbações no homem.
Os compostas são também activos contra pragas domésticas como baratas, Blatella sp,, traças da roupa, Tineala sp., Besouro Carpet, Attagenus sp,, e mosca doméstica Musca»
Os compostos são também úteis contra pragas de insectos como Tribolium sp,, Tenebrio sp,„ e em acarinos, (Tetranuchus sp.), pulgões, plantas agncoías como (ficryrthiosiphan sp,) 5 contra ortopteranos de migração como gafanhotos e estágios imaturos ds insectos que vivem em tecidos de plantas. Os compostos são úteis como um nematócito para o controle ds nematóides do solo e parasitas de plantas como Meloidogyne sp,, que podem ser de importância na agricultura. Os compostos são activos contra outras pragas das plantas, como pragas de germes do sul s de larvas de besouros Mexicanos,-.
Estes compostos podem ser administrados oralmente em formas de dosagem unitárias como em cápsulas, pírulas ou comprimidos, ou num remédio para animais liquido quando usado como antelmintico em mamíferos, 0 remédio para animais é normalmente u.ma solução, suspensão ou dispersão do ingrediente activo usualmente em água em conjunto com agente de suspensão como bentonite e um agente de humidificação ou um excipiente semelhante» Geralmente, 05 remédios para animais também contem um agente não formador ds espuma» As formulações de remédio para animais geralmente contem desde cerca de ©,fe)01 a 5 li em peso de composto activo, Formulações de remédio para animais preferidos podem *—on,.e,' desde 0,01 a i /» em peso.
Quando for desejado administrar os derivados de avermectina numa forma de dosagem unitária seca, sólida, cápsulas, pírulas ou comprimidos contendo a quantidade desejada de composto activo são normalmente empregues» Estas formas de dosagem são preparadas por mistura íntima e uniforme do ingrediente activo com diluentes, agentes tíe enchimento, agentes de desintegração e/ou agentes tíe ligação finamente divididos como amido, lactose, talco, estearato de magnésio, gomas vegetais e semelhante» Estas formulações de dosagem unitária podem ser largamente variada em relação ao seu peso total e ao conteúdo do agente anti-parasítico, dependendo de factores como o tipo de infecção e do peso do hospedeiro» adicionados a um separadamente« Em
Quando o composto activo é para ser administrado via um alimento animal, ele é intimamente disperso no alimento ou usado como cobertura ou na forma de péletes que podem depois ser alimento fino ou opcionalmente alimentado alternativa, os compostos antiparasíticos do invento podem ser administrados aos animais parenteralmente, por exemplo, intrarumenal, intramuscular, intratraqueia, ou injecção subcutânea em que o ingrediente activo ê dissolvido ou disperso num veículo suporte líquida» Para administração parenteral, o material activo é adequadamente misturado com um veículo aceitável, preferencialmente de uma variedade de óleo vegetal com óleo de amendoim, óleo de semente ds algodão e semelhante» Outros veículos parenterais como preparação orgânica usando solcetal, glicerol-formal, e formulações parenterais- aquosas sao também usadas» 0 composto ou os compostos de avermectina activa são aç ão pa r en te r a 1 te contêm desde dissolvidos ou suspensos na formul tração; estas formulações geralmen para a adminisde 0,005 a 5 % em peso de composto activo» ií
Embora os agentes antiparasíticos deste invento encontrem o set! uso primário np tratamento e/ou prevenção de heimintia· ses, eles sao também úteis na prevenção e no tratamento de doenças causadas por outros parasitas, por exemplo, parasitas artropódes como carraças, pulgas, piolhos, acarinos e outros insectos mordedores, em animais domesticados e aves domésticas» Eles são também eficazes; no tratamento de doenças parasíticas que ocorrem em outros animais incluindo humanos»
A quantidade óptima a ser empregue paria a obtenção de melhores resultados, naturalmente, depende do composto particular empregue, das espécies de animais a serem tratadas e do tipo e tía gravidade de infecçSes ou infestações parasíticas» Seralmente bons resultados são obtidos com os novos compostos através de administração oral desde de cerca de Ο,ΘΘί a J.ô mg por Kg de peso corporal, sendo esta dose total dada, de uma só vez ou em doses divididas, durante um período relativamente pequeno de tempo como 105 dias» Com os compostos preferidos dc? invento, excelente controle destes parasitas ê obtido em animais por administração desde cerca, de ©,©25 a ©,5 mg por Kg de peso corporal numa dose simples» Tratamentos repetidos são dados como necessários parai combater re-infecçSes e são dependentes das espécies de parasitas e das técnicas agrícolas a ser empregues» As técnicas parai administração destes materiais a animais são conhecidos por aqueles que são peritos no ramo ds veterenária»
Quando os compostos descritos aqui são administrados como um componente do alimento dos animais ou são dissolvidos ou suspensos na água de beber, composições são fornecidas em que o composto ou compostos activos estão infimamente dispersos num suporte ou diluente inerte» Por suporte inerte pretende-se significar um que não reage com o agente antiparasítico e um que pode ser administrado con? segurança aos animais»
Prefrericialmente, uai suposte para administração alimentar é um que ê, ou pode ser, um ingrediente activo da ração animal»
Composições adequadas incluem pré-misturas ou suplementos alimentares em que o ingrediente activo está presente em quantidades relativamente elevadas e que são adequadas para alimento directo a animais ou para adição ao alimento directamente ou depois de uma diluição intermédia ou de um passo de mistura» Suportes ou diluentes típicos adequados para estas composições incluem, por exemplo, grãos secos por destilação, farinha de milho, farinha de citrino, resíduos da fermentação, conchas ds ostras moídas, meia ração de trigo, melaços solúveis, farinha de espiga de milho, farinha de- feijão moído é-divel, saibro de soja, pedra calcária moída e semelhante» Qs compostos de avermectina activos são intimamente dispersos em todo o suporte através de métodos como moagem, agitação, trituração ou. rolamento» Composições contendo desde cerca de 0,005 a 2,© X em peso de composto activo são particularmente adequados como pré-misturas alimentares» Suplementos alimentares, que são alimentados directamente ao animal, contêm desde cerca de 0,0002 a ¢3,3 X em peso dos compostos activos»
Estes suplementos s8o adicionados ao alimento animal numa quantidade tal ds modo a originar no alimento acabada a concentração de composto activo desejada para o tratamento e controle ds doenças parasíticas» Embora a concentração desejada do composto activo seja variável dependendo dos factores previa— mente mencionados assim como do derivado de avermectina desejado, são normalmente alimentados numa a 0,002 X no alimento de modo a atingir o resultado antiparasítico desejado-:
os compostos deste invento concentração entre 0,00001 * i
Os compostos de avermectina deste invento são também úteis no combate de pragas agrícolas que provocam prejuízos nas colheitas aquando do crescimento ou em armazemagem, Os . compostos são aplicados usando técnicas conhecidas como pulverização.! emulsões e semelhante, ãs colheitas em crescimento ou em armazenagem para efectuar protecção destas pragas agrícolas.
Utilizando os compostos deste invento, os componentes podem ser preparados e usados nessa forma., Em alternativa, misturas de dois ou mais componentes de avermectina individuais podem ser usadas, assim como misturas dos compostos ds avermectina parentes, outros compostos de avermectina ou outros compostos activos não relacionados com a deste inven to.
âvermfcfi—uina.
com os compostos
Os compostos de sal de 4''-epi-metilamino do presente invento são antibióticos valiosos contra várias bactérias Bram—po sitivas e Bram -negativas e de acordo encontram utilidade na medicina humana ε veterinária. Patoqénes representativas que são sensivé-is aos presentes compostos incluems Staphylococcus aureus, Escherchia coli, Klebsiella pneumonise, Bacilhus subtilis, Salmonella typhosa, rseudomones e Bactsrium proteus.. Os antibacte risnos do invento não são limitados a utilidade de medicamentos5 eles podem ser usados em todo o tipo de indústria, por exemplos aditivos de alimento animal, conservantes de comida, desinfectantes, e em outro?
Lstemas indusxriais onde o controle do crescimento bacteriano é desejado. Por exemplo, eles podem ser empregues em composiçoes aquosas- em concentrações na gama desde 0,1 a. 1©63 partes de antibiótico por milhão de partes de solução de modo a destruir o crescimento de bactérias perigosas em medicamentos e equipamento dental e como bactericidas em aplicações industriais, por exemplo em tintas à base de água e em água branca de moinhos de papel para a inibição do crescimento de bactérias perigosas.
$ ξ> Λ
Os produtos deste invento podem também ser usados eni qualquer uma das 'variedades de preparações farmacSuticas. Eles podem ser empregues em cápsulas, formas de pó, em solução liquidei, ou em suspensão. Eles podem ser administrados por uma série de meios? os de interesse princinpal incluem: oralments, topicamente ou parenteralmente por injecção Cintravenosamente ou in tramusc u1a rmente) =
Estes comprimidos e cápsulas, designados para administração oral, podem estar em formas de dosagem unitária, ε podem conter excipientes convencionais, como agentes ds ligação, por exemplo, xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanta, ou polivinilpirrolidona? agentes de enchimento, por exemplo, lactoaçucar amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ou glicerina? lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, talco, polietileno-glicol, silica? agentes de desintegração, por exemplo, amido de batata, agentes de humidificação aceitáveis como lauril-sulfato ds sódio. Qs comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos no rs.we Preparações líquidas orais podem estar na forma ds suspensão, ou solução aquosa ou oleosa, ou podem ser apresentados como um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo adequado antes de liquidas podem conter aditivos convencionais como agentes ds suspensão, per exemplo, sorbitol, metil-celulose, xarope de glucose/açucar, gelatina, hidroxietilcelulose, ou carboximeti1-celulose. Supositórios conterão bases uti i lo » Estas μ r e pa rações ds supositório convencionais, como glicerina» manteiqa de coco ou outra rida, pode ampo1as, ou
Composição para injecção, a vi ser preparada numa forma de dosagem em recipientes ds doses múltiplas. A ie distribuição prefeunifária em rompe podem tomar essas Tormas como suspensões, soluções, ou emulsões
em veículos aquosos ou oleosos, e podem lação» Em alternativa, o ingrediente ac de pó para reconstituição na altura veículo adequado, como água esterelizada conter agentes.; de tivo pode estar na da distribuição.
f oratuToriRa com um
As composições podem também ser preparadas ?m •ormas adequadas para absorção através ds membranas mucosas do nariz e garganta ou nos tecidos bronquiais s podem convenientemente tomar a forma de pulverizadores líquidos ou inaladores, ou em pinturas para garganta» Para medicação nos olhos s ouvidos, a preparação pode ser apresentada em formas líquidas ou semi-sólidas» As plicações tópicas podem ser formuladas em bases hidrofóbices ou hidrofílicas como unguentos, cremes» loções, pinturas, ou pós»
A dosagem a ser administrada depende em larga extenção das condições e da dimensão do ser a ser tratado assim como da via. e da frequência de administração, sendo a via parenteral por injecção a preterida para infecções generalizadas» Contudo, estas matérias são deixadas á descrição routineira do terapeuta de acordo com os princípios de tratamento bem conhecidos no ramo antibiótico» Em geral, uma dosagem diária consiste em desde cerca de 0,1 a cerca de 5 mg de ingrediente activo por Kg» de peso corporal do sujeito em um ou mais tratamentos por dia» Uma dosagem diária preferida para humanas adultos encontra-se na gama, desde cerca de 0,1 a 20 mg de ingrediente activo por Kg» de peso corporal» Um outro factor que influencia o regime preciso ds dosagem, è. parte da natureza da infecção e da. identidaide peculiar do indíviduo a ser tratado, é o peso molecular das espécies de carbono deste invento»
As composições para a distribuição em humanos por unidade de dosagem, líquida ou sólida, pode conter desde 0,1 a a % de material activo, sendo a gama preferida desde cerca de 10 íb
a
- 60 Z» A composição geralmente conterá desde cerca ds 5 a cerca de 50 mg de ingtediente activo; contudo, em geral, é preferido empregar uma quantidade de dosagem na gama desde cerca de 5 mg -a Í00 mg« Em administração parenteral, a dosagem unitária é normalfftente o composto puro (15 em solução de água esterilizada ou na forma de um pó solúvel pretendido para solução.
No isolamento dos compostos de avermectina, que servem como materiais de partida para o presente processo, a partir de sopa de fermentação, os* vários compostos de avermectina serão encontrados como sendo preparados em quantidades desiguais» Em particular uma série de compostos a será preparada numa proporção mais elevada do que a série de compostos !Sb‘!» A diferença entre as séries :onstante em todos compostos de svermectina e consiste de um grupo sec-butílo e um grupo iso-propilo respectivamente nas posições 25« Naturalmente, esta diferença não interfere com qualquer dos instantes da reacção. Em i, 4- ... H =~ » particular pode não ser necessário separar o componente ,!b!! dc componente “a relacionado. A separação destes compostos estritamente relacionados é geralmente não praticada visto que o composto b está presente unicamente numa muito pequena percentagem em peso, e a diferença estrutural tem um efeito desprezável no processo de reacção e nas activídades biológicas.
Em particular descobrui-se que os materiais de partidí para os compostos deste invento são muitas vezes preparados nume razão de cerca de 80 Z de avermectina Ecla ou Aía e de '20 % dc avermectina Bíb ou filh. Assim a composição preferida deste invento é uma que contém cerca de 80 Z do componente a” e de 2<
7. do componente ”b“.
Os exeinplos seguintes são fornecidos de modo que o invento possa ser mais inteiraments entendido» Os exemplos não sSo construídos como limitadores do âmbito do invento»
EXEMPLO
5-0—t-tíuti1dimetiIsi1i1-aveonactina tíla/B1b
X VS.2 :ada em i, 5 L de ãgua f ria
tada quatro vezes com 2©© m 1 de
duas vezes com ãgua, solução de
Uma solução de 5© g de avermectina Bla/Blb Cseca sobre P^Oe- em alto vacuo até peso constante), 24 g de imidazole e 24 g de cloreto de terc—butildimetilsi1ilo em 4©© ml de ΙΜ,Ν—dimetil— formamida anidro foi agitada à temperatura ambiente durante 5© minutos. A mistura reaccional gelada e a fase aquosa foi extf éter» A fase orgânica foi lavac cloreto de sódio aquoso, seca sobre sulfata de magnésio e concentrada in vacuo a uma espuma branca» 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com cloreto de metilenosacetato de etilo, *?©5l© a 7©s3© como o sistema de solvente para originar 46,5 g de 5-0-t-butildimetilsilil-avermectina Bla/Blb na forma de uma espuma amorfa, que foi caracterizada pelo seu espectro de RMN λΗ e de massa»
EXEMPLO 2
5—Q—t—Buti1dimetilsilil — 4*'—oxo—avermectina Bía/Bíb
A uma solução que contém 9,1 ml ds cloreto de oxalilo em 23© ml de cloreto de metileno seco agitado aos -ó©°C, foi adicionada 15 ml de dimetilsulfóxido seco dissolvido em Í2© ml de cloreto de metileno seco durante 15 minutos» Depois uma solução da 46,5 g de 4-0-t-butildimet.i.lsilil-avermectina Bla/Blb dissolvida em 23© ml de cloreto de metileno seco foi adicionado durante
um periodo de 15 minutos, enquanto se manteve a temperatura aos -óe*e„ A mistura reaccional -foi agitada a esta temperatura durante 30 minutos, quando 65 ml de trietilamina seca foi adicionada. A mistura foi agitada durante 5 minutos adicionais aos -60°C, o banho de arrefecimento foi removido e a mistura, reaccional foi deixada atingir a temperatura ambiente. Depois de adição de ãgua o produto reaccional foi extractado com cloreto ds metileno, o extracto foi lavado com ãgua, seco e concentrado em vácuo a 45,5 q ds uma espuma amarela» Esta foi identificada pelo ser espectro ds massa s de RMN como sendo 5-0-t-butildimetilsilíl· -4''-oxo-avermectins Bla/Blb, que foi usado nas outras reacções químicas sem purificação»
EXEMPLO 5
4'’-Deox i-4'‘-epi-matilamíno-5-0-t~buti1dimeti1si1i1-avsrmactina
Bla/Blb_e_4' ‘ ™Dsoxi~4' ' -metilamino-5-O-t-butildimet i1si1i1-ave rmact ina Β1a/Β1b de metanol foi tratada com da solução atingiu 9,0= í 5-0-1-bu ti1d i me ti1si1i1-4'
ã c i d o a c ê tico g 1 ac i a 1 em 300 ml
.meei iam.ma aos a té qi ae o pH
solução que contém 44,5 d de
-ermectina Bla/Blb em 2S0 ml de
.ura reaccional foi agi tada
a, quando uma soluçã o ds 3,5 g
de cianoboro—hidreto de sódio em /5 ml de metanol foi adicionado gota a gota durante 10 minutos. Depois de 50 minutos a mistura, reaccional foi vazada em 1,5 1 de solução ds carbonato de sódio aquoso e o produto foi extractado com éter» O extracto foi lavado com água, seco, e concentrado em vácuo a 44,8 o de espuma amrela= Cromatografia em camada fina (sílica gel, acetato de etiloscloreto de metileno, 85sí5> do produto em bruto neste ponto mostrou li
várias manchas. Mais purificação por cromatografia em coluna do sílica gel usando misturas de solvente de- acetato de etilo originou 4,7 g d-s S-G—t—butildiroetilsilil—4''—epi—avermectina Bla/Blb, í,2 g de 4'’-deoxi-4''-metilamino-5-O-t-butxldimetilsi1i1—avermectina Bia/Blb, e 14 q de 4''—deoxi-4''—epi-metilamino— -5-0-t-butildimetilsilil-avermectina Bla/Blb na forma de espumas claras, que foram caracterizadas pelos seus espectros de massa e de RMN-^H e RMN-^C.
EXEMPLO 4
4* *-Deoxí-4' '-epi-metilamino-avermectina Bla/Blb
Uma solução de 14 g de 4' ' -deoxi-4 ’ ' -epi-meti iamino-5----O-t-buti Imetilsil il—avermec tina Bla/Blb em 20® ml de metanol e uma solução de 7 g de ãcido p-toluenosulfónica mono-hidratado sm 5®0 ml de metanol foram misturadas e agitadas ã temperatura ambiente durante 45 minutos, e depois vazadas sm solução de carbonato de sódio -aquosa diluída. 0 produto foi extractado com acetato de etilo, lavado com ãgua e seco sobre sulfato de magnésio, concentrado in vacuo. e purificado por cromatografia em coluna de silica gel preparativa com mistura de solvente cloreto de metileno/metanol 95:5 para originar 6,7 g de 4''-deoxi~4''-epi -mstilamíno-avermectina Bla/Blb, que foi identificado através do espectro de RMN e de massa.
EXEMPLO 5
Sal do Acido Fosfórico de 4'*—beoxi—4 na BíbzBía epi—meti1amino—avermec ti—
Deoxi-4
-epi—meti1amino-avermec tina q?
mm) foi dissolvido em acetonitrilo < í€> ml)« Uma solução de ácido e a mistura formou um precipitado denso» ft suspensão foi diluída com 10 ml de acetonitrilo e foi vigorosamente «agitada durante uma hora.» A suspensão foi filtrada, lavada com acetonitrilo ί 10 ml) e seca in vacuo durante a noite aos 45QC« 0 sal, um sólido branco foi isolado em 2,36 gm, e provou ser amorfo. 0 sal (2,25 gm) suspenso em acetonitrilo <10 ml), metanol foi adicionado dissolução completa, do sal, e depois diluição com 25 rol tolueno» A solução resultante foi arrefecida aos 0 - 2°C
TOl oe cristalização provocada.» Depois de e a horas de envelhecimento os cristais foram filtrados» lavados com acetonitrilo/tolueno <1;2), arrefecidos aos 5°C s secos in vacuo para originarem 1,81 g de sal do ácido fosfórico 4' ' -deoxi—4'' ' -epi-metilamino-avermectina BlaZBlb,
Peso Molecular Ponto ds Fusão
158*C (amare1ecimen to) sal ls
163°C <dec»)
Titulação (bcsSe) s 2,16 meq/gm Mi croan á1i se s
Calculadas C„ 57,81? H» Encontradas C» 58,80; H»
177; N» 1,42, P» 0,15» ,25; N» 1,39; P. 3,03» ra.io--X indicou material não cristalino.
EXEMPLO 6
Sal do Ã-cido Benzenosulfónico de 4*' -Deoxi—4‘ ~~ -epi—meti 1 aminc
-avarmectina Blb/Bla mm) foi dissolvido em '-epi-metilamino-avermectina <2,34 g; acetonitrilo <10 ml 5» Uma solução de
2,64 eido benzenusulfónico <0,413 o; 2,61 mm) em acetonitrilo <5 ml) foi
ΟΙ aaxcionaao e a resu.lt,ante foi
mistura foi diluída com tolueno (15 ml). A solução arrefecida aos © - 2’5C e a cristalização provocada. Depois de uma 2 horas de envelhecimento os cristais foram filtrados, lavados com acetonitrílo/tolueno (ísl), arrefecidos aos 5*C e secos in vacuo para originar 1,81 g de sal do ácido benzsnosulfónico 4''-deoxi-4''-epi-metilamino-avsrmectina
Bla/Blb.
Peso Molecular? 1044
Ponto de Fusãos 154 - 156OC (decomposição)
Micr oaná1ise s
Calculadas C. 63,2B; H. 7,82; N = 1,34; S. 3.©7. Encontradas C. 63„45? Η. 8, ©5; N. 1,36; S. 3,28,
EXEMPLO
Sal do Acido de 4''-Deoxi-4''-epi-metilamxno-avermectina blb/Bla
4''-Deoxi-4''-epi-metilamino-avermectina Bla/Blb (2,65 g; 3,,06 mm) em acetonitrilo (1© ml) foi tratado com ácido maléico (0,356 g; 3,00 mm), e depois diluído com tolueno (3© ml 5. Depois de arrefecimento aos © - 2*C a cristalização
Depois de envelhecimento durante 2 horas, os foi provocada. cristais foram filtrados, lavados com acetonitrilo/tolueno (i?2) e secos in vacuo aos 55°C para originar 1,53 g ds sal do ácido maléico de 4''-deoxi-4''-epi-metilamino-avermectina Bla/Bib (sal l?í).
Peso Molecular? 1002
Ponto de Fusão? 155 - 160°C (decomposição)
Titulação (base) ? 2,01 meq/gm - sal isl M ic r oan á 15. se ?
Calculada? C. 63,57; H. 7.95? N. 1,40. Encontrada? C. 63,,©4? H. 8,15; N. 1,4©.
EXEMPLO 8 v_z
Sal de Acido Cítri* ne ffiQÍÍ 1' epi — fflg t i 1 am ino— ave r me ctina
4'‘—Beoxi-4’'—epi—metilamino—avermectina Bía/Blb (2,65 gi 3?@6 mm) foi dissolvido em acetonitrilo <i@ ml) e metanol Cl ml), ao qual foi adicionado ácido cítrico (0,572 gj 2,98 mm). Tolueno <20 ml) foi adicionado e a solução foi arrefecida aos & 2°C, filtrada, lavada com acetonitrilo/tolueno (ls2) e seca in vacuo aos 45°C para originar 3,0.3 gm de sal -de ácido cítrico ds 4'’-deoxi-4’'-epi-metilamino-avermectina Bía/Blb (1s1),
Peso Mo1ecu1ar s 1078
Ponto de Fusãos 148°C amareiseimento Titulação (-base)s 2,70 meq/gm = sal 1:
Mi c r oaná1ise s
Calculada? C» 61,28, H« /,/6; W.
Encontradas C» 61,30? H» 8,04; N= í
162°C (dec.)
j.»-··<>
EXEMPLO 9
Sal de Ácido Gálico de 4''-Deos<i~4'epi-metilamino-avermectini
Blfa/Bla
4''-Deoxi-4’’-epi-metilamino-avermectina
3,07 mm) foi dissolvido em acetonitrilo <10 ml).
Bí adicionado (0,51 g; ml). Enve1heci men to
3,00 mm) estava dissolvido em metanol (0,5 aos 2b °L’ para originar cr is tai soiusno ãcido gálico 4''-deoxi-4''-epi-metilamino-avermectina Bíb/Bía adicionado (10 ml) e envelhecido da mistura durante 30 minutos.
Os cristais foram filtrados, lavados com 10 ml de acetonitriio/tolueno (isí) e secos in vacuo para originar 2,64 g de sal de
Peso Molecular; 1056
Ponto de Fusãos 160 °C C asma relecismen to) - 1S6°C <dec»>
Microanálise;
Ca 1 cu 1 stda; C. 63,70; Lj -7 7-T N = 1 T”? Λ 3 a
Encon trada s /.“ζ· -3 -f a \-J a sj âL. X it 1-4 **? Ç?*”? a Π« /5/^5 N, 1,61«
EXEMPLO 10
Sal do Acido Bensóico ds 4 *'-Deoxi-4 ''-epi-me i.i. 1 amxna-avermecti n
Blb/Bla
4''-Deoxi-4'’-metilamina-avermec
5,75 m) em éter de terc-butilamino í bensóico (755 g; 6,18 m) aos 25°C» A hexanos (36 L) durante um período ocorreu cristalicação durante a adi
L5 esta de ©, v-O.Ur a arrefecida aos 0 - 2°C, envelheceu duran depois foi filtrada» 0 bolo filtrado foi mistura de éter de terc-hutilmetilo/hexano aos 60°C para . originar 5,7 Kg de sal 4''-deoxi-4''-epi-metilamino—avermectina B tina Bla/Blb (5,10 kg;
foi tatado com ácido solução foi adicionada ·· 1,0 hora, depois
A lama cristalina foi te 1 hora aos 0 - 2°C depois lavado com uma s Cl;2) e seco in vacuo do ácido bensóico de la/BIb,
Peso Mo1seuIa r ϊ Ponto da Fusão; M i c r o an â 1 i se s
Calculada;
Encontrada
1008
133 - 136° C
C. 66,71; H ί~· n ΰ/U jj / ·«* ii
8,10; N
2^5
O
EXEMPLO li
Sal do Ãcido Salicíclico de 4''-Deoxi—4*'-epi—metilamino—avermectina Blb/Bla
4'‘-Deoxi-4''-epi-metilamino-avermectina ;,04 mmol) foi dissolvido en? acetonitrilo í 1€> nsl).
B (2,65 gj Ãcido salicí□riqinar uma lico (0,415 g» 3,00 mmol) foi adicionado par solução homogénea, Tolueno (30 ml) foi adicionado e a solução foi reduzida a um í/3 d?
nou a formação de cristal sólidos foram trans1 ml ; 10 ml)» Os cris1 lo/tolueno (5 ml, 10 ml resp.) e seco 3,01 g de sal des ácido salicíclico de -avermectina Blb/Bla«
o lume por destilaç ão in vacuo o que origi-
. S «S 2. S a F*» lama foi evaporada in ViãCUQ B OS
ffiados em lama com acetonitrilo? ftolueno (3
s foram f i1 trados, c?offi acetonitri-
j xn vacuo para originar 4' '--deoxi-4' '-metilaminoPonto de Fusão; Peso Mo1scular; Mi c roan á 1 i se s
Calcu1adas Encontrada;
161 - 163*0 1024 n £.=: íq, u
Li n :_/·_· 5 Uí“ 5 n «
C» 67,49 s H»
N.
EXEMPLO 12
Estudos de Estabilidade do Sal do Acido Benzóico versus o Sal ds
Hidrocloreto de 4''-Deoxi-4'-epi-metilamino-avermectina Bla/Blb
Uma amostra do produto de Exemplo 10, o sal do ácido benzóico, foi testado contra o sal de hidrocloreto para a determinação da estabilidade relativa d sal de avermectina,
As amustras do sal de HCI e do sal do ácido benzóico foram mantidas aos -10OC, à temperatura ambiente e aos 47°C, Uma amostra dos
sais foi mantida aos -10°C e usada como uma de controle» A degradação dos sais ao ar, à temperatura ambiente e aos 47 °C em relação ao tempo foram medidas por CLAR contra a amostra, congelada, A área em % dos produtos de degradação versus o material de partida foi determinado usando as condições de CLAR seguintes?
Coluna ? Protéina de Vydac 5 pm CÍ8 com um diâmetro de poro de 300 Angstorn (catalogo 218 Tp5 « 15 cm de comprimento x 4,6 mm DI temperatura ? Ambiente
Detecção ? UV a 245 nm e 0,1 AUFS
Velocidade de Refluxo ml/min
Zolume de Injecção « itJ pl
Eluentes s 1) A = 0,1 X de ácido perclórico em água (v/v)? B - acetonitrilo ou
2) A ~ 0,1 X de ácido trifluoroacético em água? B ~ 0,1 X de ácido trifluoroacético em acetonitrilo Co sistema de solvente de ácido trifluoroacético feito endurece o balanço do UV)
Gradiente s 65/35 A/B a 38/62 A/B em -50 minutos
Amostra ? 30 mg/100 ml em 90/10 de acetonitrilo/áqua
Sob estas condições o tempo de retenção do pico de Blb é de 10,6 minutos e o de Bla é de 12,5 minutos» Quando uma melhor
X resolução dos primeiros pico
foi desejada.
qradiente foi baixado desde 65/35 A/B para 55/40 A/B em minutos.
Os quadros ί ε estabilidade do sal de HC1 (Quadro 2), mostram os (Quadro 1) e resultados do estudo de do sal do ácido benzóico
Quadro í
dados de Estabilidade para o Sal de Hidrocloreto de 4*’-ϋεακϊ·
-eoi-meti1amino-avermectina
CLAR 7, F ' de BI
Tempo C semanas) TR (ar) 47 *C (ar)
0 100 100
4 82,0 . 71 ,4
8 72,4 61 , 5
Quadro
Dados de Estabilidade para o bal do Acido Benzóico de
- 4' ' -e P i -me til ami η o - a ν ε r mec t i n a Β1 a Z Es 1 b
Dewxx~
Tempo (ssine.j i a-ss)
Amostra 1
CLAR Λ P de Bl
TR Car) 47 °C Car)
EXEMPLO 13
-T-·?
98,1
101,6 100,9 Í01,2
105,4
Amostra
100,7 100 s 1
99,9
QO cr / O M -~i
Estudo de Estabilidade dos S·;
ave rmectina Β1bΖ Β1a de 4' ''-Deoxi-4 ' ! -epi-metilaminoAmostras de sais foram analisadas usando as -de CLAR apresentadas no Exemplo 12» Cs dados para estas estão indicados no Quadro 3,
Quadro 3
Dados de Estabilidade para os Sais de 4' '“-Deoxi-41 ' eoí—meti1aro;
ηα-avermectína BIb/Bla
Tempo CLAR % P de BI
Sal & o in a n a Έ- Tk íar) 47 ’-’C C ar
Fosfato s 1 01 o 88,3
Tartarato o u» 37,9 PIS £ Ww 1} J
Citrato B 99,2 97 7
Salato o 99,9 στ ο í ·-’ ρ /
Sa1ic i 1ato 8 98,6 88,8
Ben senosu1f onato 1 ô 100,4 96,5
Maleato í ò 9θ h 7 ρ*τ ”? *—5 « t
Benscato Ci) í 00,8 100,5
Ben z oa to C 2) 10Í ,2 100,7
Benzoa to C 3) 32 £5 d O ' ·· 5 ·· 99,7
Benzoa to C 4) 32 100,2 100,8

Claims (8)

  1. REIVINDICAçSES iâ» — Sal estável de Fórmula <I>«
    b) ácido berizóico substituído por um, dois, tr@s substituintes seleccionados a partir do grupo que consiste ems ha1oqéneu
    Br , F c 1 /, ii) hidroxilo, iii) carboxilo, iv) alquilu cC. , e l~o
    v) alcoxi (Ci_^),
    c) ácido benzsno-su1fónico,
    d) ácido cítrico,
    e) fosfato,
    f) ácido tartárico, ou
    g) ácido maléico.
  2. 2ã« — Sal estável de Fórmula Cl) reivindicação í, em que R é hidrogénio e/ou met como o ácido benzóico, ácido cítrico, ácido tartárico ou ácido maléico.
    de acordo 11 ο ε λ e d fosf ó- r i c o, reivindicação benzóico.
    em que R é hidrogénio e/ou metilo ε X com a efinido ácido com a ácido re i v indicação salicíclico.
    Sal estável de Fórmula Cl) de acordo em que R é hidrogénio e/ou metilo e X é com a ácido
  3. 5ã» - Sal estável de Fórmula ÍI) de acordo com a reivindicação 1, em que R é hidrogénio e/ou metilo e X é ácido gálico»
  4. 6â» - Sal estável de Fórmula Cl) de acordo com a reivindicação i, em que R é hidrogénio e/ou metilo e X é ácido faenz enosu1fón ico»
    KlãVSA da r ormu i -a ) de acorda :om reivindicação í, cítricô» em que R é hidrogénio e/ou. metilo e X é ácido reivindicação fosfórico,.
    cosi a em que R é hidrogénio e/ou metilo e X é ácido
  5. 9ã» - Sal estável da hórmula CI) de acordo com reivindicação 1 tartárico» em que R é hidrogénio e/ou metilo ε X é ácido
  6. 10ã» — Sal estável de Fórmula CI) de acordo com a reivindicação ί, em que R é hidrogénio e/ou metilo e maléico.
    1 ι a,
    Λ Λ «·«» s
    Método para o controle de insectos caracterizado por compreender uma area agrícolas, infestada a aplicação a com esses insectos agrícolas, de uma quantidade eficaz de um sal estável de acordo com a reivindicação 1=
  7. 12®» - Composição útil para o tratamento de animais infestados com parasitas, caracterizada por compreender um suporte inerte e uma quantidade eficaz de um sal estável de acordo com a reivindicação í» *’ ι f>'
    -%?
    X-.
    Í3ã» - Composição útil par-a insectos das plantas ou dos produtos por compreender urn suporte inerte e sal estável de acordo com a reivindic anima:
    o tratamento de pragas de das plantas, caracterizada uma quantidade eficaz de um ação 1=
  8. 14ã» — Método de tratamento de praqas parasíticas em de sangue quente, caracterizado por compreender a administração de uma quantidade eficaz de um sal com a reivindicação 1, a um animai em necessid estável de acordo de desse tratamen-
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