PT98731B

PT98731B - Processo para a preparacao de um sal de codeina de um acido carboxilico substituido

Info

Publication number: PT98731B
Application number: PT98731A
Authority: PT
Inventors: Alfred Sallmann; Walter Riess
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1990-08-23
Filing date: 1991-08-21
Publication date: 1999-01-29
Also published as: TW225536B; JPH04257587A; IL99213A0; ES2086515T3; EP0472501A3; AU652951B2; DE59107784D1; CA2049649A1; NO913295L; EP0472501A2; GR3019872T3; DK0472501T3; HU912768D0; HU209308B; FI96421B; US5190947A; NO179175C; NZ239495A; ATE137753T1; EP0472501B1

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM SAL DE CODEÍNA DE UM ÁCIDO CARBOXÍLICO SUBSTITUÍDO >

ή

MEMÓRIA DESCRITIVA

Resumo

O presente invento diz respeito a um processo para a preparação do sal de codeína do ácido [2-[(2,6-diclorofenil)-amino] -fenil] -acético de fórmula (I):

de composições farmacêuticas contendo tal sal, e à sua utilização como droga analgésica, especialmente no caso de estados dolorosos graves.

O referido processo consiste em se fazer reagir o ácido [2-[(2,6-diclorofenil)-amino]fenil]-acético ou um sal básico diferente do sal de fórmula (I), com codeína ou com um seu sal.

invento relaciona-se com um novo sal de codéina de um ácido carboxílico substituído, cujo sal é composto de dois componentes diferentes que têm actividades periférica e central, respectivamente, e possui um aumento na actividade analgésica desejada e, ao mesmo tempo, um melhoramento no sabor.

Um dos primeiros objectivos existentes na medecina desde longa data é o alivio da dor, especialmente o seu melhoramento. Este alívio é geralmente atingido por administração de medicamentos que activam analgesicamente centralmente e periféricamente e que, quando administrados individualmente ou em combinação, causam um aumento no limite da dor. Na maior parte dos casos é dificil conhecer aqueles requesitos usando um único componente químico, visto que uma droga analgésica central forte origina o aumento considerável das reacções adversas acomponhantes. Drogas analgésicas periféricas têm outras reacções indesejáveis.

Estas reacções indesejáveis podem ser lesões gastrointestinais, doenças, constipações, náuseas e vómitos. Por conseguinte, quando drogas analgésicas são desenvolvidas para humanos não é unicamente o primeiro efeito (analgesia) importante mas também novos compostos são pretendidos que tenham o mínimo de reacções adversas enquanto que têm um efeito máximo analgésico. Existe de acordo uma procura constante para um melhoramento na acção, quando é atingido por combinação ou por outros meios, de dois ingredientes activos que têm a mesma acção médica; por exemplo isto pode ser atingido por um sal composto por ingredientes activos catiónicos e aniónicos, enquanto que retém um composto homogéneo único que tem as mesmas propriedades físicas, e assim tornar possível a redução da quantidade total de ingredientes activos na extensão em que eles não exibem nenhum ou exibem unicamente efeitos adversos menores, enquanto que têm uma acção máxima analgésica. Em geral, uma potenciação da acção terapêutica, o mesmo é dizer analgésica, por um lado, e, por outro lado, uma redução dos efeitos adversos indesejáveis são desejados.

DE-A-3 603 564 descreve uma composição farmacêutica que tem uma acção analgésica forte que é composta de sal de diclofenaco, especialmente o sal de sódio, e o sal de codéina, especialmente fosfato de codéina. Foi descoberto que uma acção potente desejada ocorre no caso de uma combinação de um sal farmaceuticamente aceitável de diclofenaco e um sal farmaceuticamente aceitável de codéina. Contudo, a administração oral da composição sólida compreende uma mistura 1:1 de diclofenaco de sódio e de fosfato de codéina tem a desvantagem de deixar um sabor extremamente amargo, duradoiro que é ainda mais intensamente amargo na área do paladar e da faringe e também muitas vezes irrita na extensão de causar tosse. Em particular, este efeito de irritação e de tosse associada é especialmente desvantajoso para o paciente, que sofre de cancro a quem foi administrado esta mistura que compreende diclofenaco de sódio e fosfato de codéina, como uma droga analgésica forte para combater a dor.

O invento relaciona-se com um novo sal de codeína do ácido [2—[(2,6-diclorofenil)-amino]-fenil]-acético de fórmula

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com o processo para a sua preparação, com a sua utilização como um medicamento, e com composições farmacêuticas que compreendem este sal.

Foi agora surpreendentemente descoberto que o sal de codeína de formula (I) de acordo com o invento, que tem uma acção anlagésica forte, é, quando na forma de um composto uniforme homogéneo, livre de paladar amargo acompanhante e de efeito irritante (tosse) resultante dele. Comparações de paladares realizadas em 4 pessoas teste, aos quais 2 mg do composto teste foram colocados na língua e foram engolidos unicamente depois de 30 segundos, mostrou que o sal de codêina de diclofenaco de fórmula (I) causou nenhum paladar amargo nas línguas de 2 pessoas, enquanto que a mistura 1:1 de diclofenaco de sódio e de fosfato de codéina originou em todas as 4 pessoas um gosto cáustico muito amargo mesmo no paladar, acompanhado por um efeito irritante (tosse).

É também merecedor de nota a comparação dos valores de ED_5q obtidos pelo teste de contorção por benzoquinona (teste de motalidade/contorção automático combinado, para o teste de analgésicos, de acordo com A. Schweizer, R. Brom e H. Scherrer,

Agentes and Actions, Vol 23, 1/2, 29 - 31, 1988) que originou um valor de 4 mg/kg p.o. para o novo sal de codéina de fórmula (I) em comparação com um valor de 6 mg/kg p.o. para a mistura 1:1 de diclofenaco de sódio e de fosfato de codéina, e por isso os valores diferentes falam em favor do sal de codéina de diclofenaco na forma de composto uniforme.

ácido [2-[(2,6-diclorofenil)-amino]-fenil]-acético em que o sal de codéina de fórmula (I) é basiado e os seus sais, são conhecidos de DE-A-1 815 802 e os seus sais de amónio, especialmente, são conhecidos de DE-A-2 500 751, assim como são os seus efeitos anti-inflamatórios e analgésicos.

O sal de sódio (diclofenaco de sódi-o) é usado, por exemplo, como uma droga anti-inflamatória não esteroidal no tratamento de processos inflamatórios. As composições correspondentes são administradas predominantemente oralmente, mas também entericamente ou pareteralmente.

segundo componente do sal de fórmula (I), codéina, é uma droga analgésica centralmente activa conhecida, do tipo opiato. Em relação à potencial dependência da codéina, pode ser aprendido da literatura que o risco de induzir dependência com doses de codéina normalmente oral, como constituinte do sal de codéina de fórmula (I) é, sob supervisão médica, de saber muito pequena.

O invento relaciona-se também com processos para a preparação de novos compostos de fórmula (I) que são realizados de acordo com métodos conhecidos per se.

Uma variante do processo preferido compreende, do ácido [2-[(2,6-diclorofenil)-amino]-fenil]-acético de

..........(II) reacção fórmula

(Π) ou de um seu sal de base, outro do que o sal de fórmula (I) com prefrencialmente pelo menos uma quantidade equimolar de codéina de fórmula (III)

ou um seu sal.

Sais do ácido de fórmula (II) que podem ser usados de acordo com o processo são especialmente sais com bases do tipo que podem ser facilmente removidos da mistura reaccional, por exemplo são mais voláteis ou mais fracos do que a codéina de fórmula (III) ou formam sais mais rapidamente solúveis com ácido [2-[(2,6-diclorofenil)-amino]-fenil]-acético do que a codéina de fórmula (III), por exemplo sais de amónio orgânicos, e também sais de metais que formam sais escassamente solúveis, como sais de cálcio, durante a reacção com um sal adequado de codéina de fórmula (III).

I

Sais de codéina de fórmula (III) que podem ser usados de acordo com o processo são, por exemplo, sais do mesmo com _ ácidos do tipo que podem ser rapidamente removidos da mistura ™ reaccional, por exemplo sais de codéina correspondentes de ácidos ) voláteis ou de ácidos que são mais fracamente acídicos do que é o sal correspondente de fórmula (I), estes sais de codéina de fórmula (III) com ácidos inorgânicos, por exemplo são fosfatos, ou sais com ácidos orgânicos, por exemplo são fumaratos, maleatos ou oxalatos.

A reacção do ácido [2-[(2,6-diclorofenil)-amino]-fenil] -acético com codéina é vantajosamente efectuada num solvente inerte ou diluente, se necessário com arrefecimento e aquecimento, por exemplo numa gama de temperatura desde aproximadamente 0° a aproximadamente 100°C, preferencialmente à temperatura ambiente, num vaso fechado e/ou sob uma atmosfera de gás inerte, por exemplo azoto.

Solventes adequados e diluentes são, por exemplo, álcoois, como alcanóis inferiores, por exemplo metanol ou etanol, mais especialmente éteres, como éteres de di-alquilo inferior, por exemplo éter de dietilo, e éteres cíclicos, por exemplo dioxano ou tetra-hidrofurano, cetonas, como di-alquilo inferior-cetonas, por exemplo acetona, ésteres de ácido carboxilico, como ésteres de ácido alcano inferior-carboxílico, por exemplo acetato de etilo, amidas, como N,N-di-alquilamidas inferior, por exemplo

Ν,Ν-dimetilformamida, sulfóxidos, como sulfóxidos de di-alquilo inferior, por exemplo sulfóxido de dimetilo, ou suas misturas.

ácido [2-[(2,6-diclorofenil)-amino]-fenil]-acético pode ser formado, por exemplo, sob condições reaccionais a partir de ésteres correspondentes, como ésteres de alquilo inferior, por

I hidrólise na presença de uma base. A codéina pode ser usada, por exemplo, na forma de um sal de adição de ácidos, por exemplo um fosfato, e livre, opcionalmente na presença de uma base.

Numa forma preferida do processo, por exemplo o ácido ¹ de fórmula (II) é reagido num solvente orgânico, como um éter, como um éter de di-alquilo inferior, por exemplo éter de dietilo, directamente com a codéina de fórmula (III) na·forma de uma base. O invento também se relaciona com aquelas formas do processo de acordo com o qual os materiais de partida são preparados in situ ou em que o material de partida é obtido sob condições reaccionais a partir de um derivado e/ou é usado na forma de uma mistura isomérica ou na forma de um isómero puro.

invento relaciona-se também com composições farmacêuticas que compreendem o sal de fórmula (I) e com um processo para a preparação de composições farmacêuticas. 0 processo compreende

P mistura do composto de fórmula (I) com os excipientes e/ou adjuvantes usuais.

Em relação, o invento relaciona-se especialemte com as composições farmacêuticas descritas nos Exemplos e com os proces sos para a sua preparação.

As composições farmacêuticas de acordo com o invento, que compreendem compostos de fórmula (I), são composições para administração entérica, como oral ou rectal, e parenteral e •V também para administração tópica a animais de- sangue quente que compreendem ingrediente farmacológico activo sozinho ou em conjunto com suporte farmaceuticamente aceitável. A dose de ingrediente activo depente das espécies de animais de sangue quente, da idade e condição individual, e também do método de administração.

Formas de dosagem unitária adequadas são, por exemplo, comprimidos, comprimidos com revestimento entérico (comprimidos que têm revestimentos entéricos), drageias e cápsulas que compren· dem desde 50 a 300 mg, preferencialmente desde 100 a 250 mg, de sal de diclofenaco de codéina. Supositórios e cápsulas para administração rectal que compreendem desde 50 a 200 mg, preferencialmente desde 50 a 150 mg, de sal de diclofenaco de codéina. As formas de dosagem unitárias são administradas desde uma vez a três vezes por dia, num número que corresponde a uma dose diária desde 150 a 300 mg de diclofenaco e codéina por paciente adulto ou a doses reduzidas de acordo com a idade e peso corporal, para crianças.

Em formas de doses diárias para administração per-oral, o teor combinado de dois compostos usados como ingrediente activo é prefrencialmente desde 20 % a 90 L De modo a preparar centros de comprimidos ou de drageias, os ingredientes activos são combinados, por exemplo, com suportes sólidos, pulverolentos, como lactose, sacarose, sorbitol, manitol; amidos, como amido de batata, amido de milho ou amilopectina, e também pó de laminaria ou pó de polpa de citrinos, derivados de celulose, gelatina ou polivinilpirrolodona, quando apropriado com a adição de agentes de ligação, como estearato de magnésio ou de cálcio ou polietileno-glicõis, ou ácido silícico altamente disperso. Centros de drageias são depois revestidos, por exemplo, com soluções de açúcar concentradas, que podem também conter, por exemplo, goma

arábica, talco e/ou dióxido de titânio, ou com.uma laca dissolvida em solventes orgânicos ou misturas de solventes rapidamente voláteis. É possível adicionar agentes de coloração, por exemplo para indicar diferentes doses de ingrediente activo. Formas de dosagem unitárias adequadas são também cápsulas cheias secas que consistem em gelatina, e também macias, cápsulas seladas que consistem em gelatina e um plastificador, como glicerol. O formador contém os ingredientes activos preferencialmente na forma de grânulos em mistura com agentes de ligação, como talco »ou estearato de magnésio, e opcionalmente estabelizadores, como meta-sulfureto de sódio (Na₂S₂O₅) ou ácido ascórbico. Em cápsulas ) macias, os ingredientes activos são preferencialmente dissolvidos ou suspensos em líquidos adequados, como polietileno-glicóis líquidos, ao qual estabilizadores também podem ser adicionados.

Formas de dosagem unitárias adequadas são, por exemplo, supositórios que compreendem o ingrediente activo (por si só ou uma combinação de ingredientes activos) com uma base de supositório, à base de triglicerídeos naturais ou sintéticos que têm um ponto de fusão adequado (por exemplo manteiga de amendoim), polietileno-glicóis ou álcoois gordos superiores adequados, e capsulas rectais de gelatina que compreendem uma composição de ingrediente activo e polietileno-glicóis.

Adequado para administração oral são especialmente soluções de ingrediente activo, e também suas suspensões, como suspensões de injecção oleosas correspondentes, sendo usado solventes lipofílicos ou veículos adequados, como óleos gordos, por exemplo óleo de sésamo, ou ésteres de ácido gordo sintéticos, por exemplo oleato de etilo ou triglicerídeos, ou suspensões de injecção aquosas que contêm substâncias aumentadoras de viscosidade, por exemplo carboximetilcelulose de sódio, sorbitol e/ou dextrano e, quando apropriado estabelizadores.

Composições farmacêuticas administráveis topicamente adequadas são especiaImente cremes, unguentos, pastas, espumas, tinturas e soluções que compreendem desde aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 % de ingrediente activo.

Cremes são emulsões de óleo em água que compreendem ) mais de que 50 % de água. São usadas como base oleosa especialmente álcoois gordos, por exemplo álcool de laurilo, cetilo ou de estearilo, ácidos gordos, por exemplo ácido palmítico ou esteárico, ceras líquidas ou sólidas, por exemplo miristato de isopropi™ lo, cera de lã ou cera de abelhas, e/ou hidrocarbonetos, por exemplo geleia de petróleo (petrolatum) ou óleo de parafina. Adequado como agentes de emulsão são substâncias de superfície activa que têm propriedades hidrofílicas predominantes, como os agentes de emulsão não iónicos correspondentes, por exemplo ésteres de ácido gordo de poliálcoois ou de seus aductos de óxido de etileno, como ésteres de ácido gordo de poliglicerol ou éteres de álcool gordo de polietoxietileno ou ésteres de ácido gordo de polioxietileno, ou agentes de emulsão iónicos correspondentes, como sais de metais alcalinos de sulfatos de álcool gordo, por exemplo lauril-sulfato de sódio, cetil-sulfato de sódio ou estearil-sulfato de sódio, que são normalmente usados na presença de álcoois gordos, por exemplo álcool de cetilo ou álcool de estearilo. Adjuvantes da fase aquosa são, inter alia, agentes que reduzem a secagem de cremes, por exemplo poliálcoois, como glicerol, sorbitol, propileno-glicol e/ou polietileno-glicois, e também conservantes, perfumes, etc...

Unguentos são emulsões de óleo em água que compreendem até 70 %, mas prefrencialmente desde aproximadamente 20 % a aproximadamente 50 %, de água ou de fase aquosa. Adequado como fase gorda são especialmente hidrocarbonetos, por exemplo geleia de petróleo, óleo de parafina e/ou parafinas duras, que, de modo

a melhorar a capacidade de ligação de ãguã, preferencialmente compreendem compostos hidroxi adequados, como álcoois gordos ou seus ésteres, por exemplo álcool de cetilo ou cera de lã , ou cera de abelhas. Agentes de emulsão são substâncias lipofilicas correspondentes como ésteres de ãcido gordo de sorbitano (Spans), por exemplo oleato de sorbitano e/ou isoestearato de sorbitano. Aditivos de fase aquosa são, inter alia, agentes de humidificação, como poliálcoois, por exemplo glicerol, propileno-glicol, sorbitol e/ou polietilenoi-glicol, e também conservantes, perfumes, eto...

Unguentos gordos são anidros e compreendem como base especialmente hidrocarbonetos, por exemplo parafina, geleia de petróleo e/ou parafinas líquidas, e também gorduras parcialmente sintéticas ou naturais, por exemplo glicerídeos de ácido gordo de coco, ou prefrencialmente óleos endurecidos, por exemplo óleo de castor ou de amendoim hidrogenado, também ésteres parciais de ácido gordo de glicerol, por exemplo mono- ou di-estearato de glicerol, e também, por exemplo, os álcoois gordos que aumentam a capacidade de absorção de agua, agentes de emulsão e/ou adjuvantes mencionados em relação aos unguentos.

Pastas são cremes e unguentos que têm constituintes em pó de secreção - absorção, como óxidos metálicos, por exemplo óxido de titânio ou óxido de zinco, e também talco e/ou silicatos de aluminio, o fim dos quais é a ligação de qualquer humidade ou de secreções presentes.

Espumas são administradas a partir de recipientes pressurizados e são emulsões de água em óleo líquidas na forma de aerossóis; hidrocarbonetos halogenados, como clorofluor-alcanos inferiores, por exemplo diclorodifluorometano e diclorotetrafluoroetano, são usados como propulsores. São usados como a fase

oleosa, inter alia, hidrocarbonetos, por exemplo óleo de parafina, álcoois gordos, por exemplo álcool de cetilo, ésteres de ácido gordo, por exemplo miristato de isopropilo, e/ou outras ceras. São usados como agentes de emulsão, inter alia, misturas de agentes de emulsão que têm predominantemente propriedades hidrofílicas, como ésteres de ácido gordo de polioxietilenosorbitano (Tweens), e agentes de emulsão que têm predominantemente propriedades lipofílicas, como ésteres de ãcido gordo de sorbitano (Spans). Os adjuvantes usuais, como conservantes, etc., são também adicionados.

Tinturas e soluções geralmente têm uma base etanólica aquosa à qual são adicionados, inter alia, poliãlcoois, por exemplo glicerol, glicóis e/ou polietileno-glicol, como agente de humidificação para a redução de evaporação, e substâncias que restauram a gordura, como ésteres de ácido gordo com polietileno-glicóis de peso molecular pequeno, o mesmo é dizer, substâncias lipofílicas que são solúveis numa mistura aquosa, como uma substituição para as substâncias gordas removidas da pele pelo etanol, e, se necessário, outros excipientes e adjuvantes.

A preparação de composições farmacêuticas topicamente administráveis é realizada de uma maneira conhecida per se, por exemplo por dissolução ou suspensão do ingrediente activo na base ou, se necessário, uma sua parte. Quando processado o ingrediente activo na forma de uma solução, é geralmente dissolvido numa ou em duas fases antes de emulsão; quando processado o ingrediente activo na forma de uma suspensão, é adicionado depois de emulsão. A concentração de ingrediente activo é aproximadamente desde 0,5 a 10 % em peso, por exemplo desde 0,5 a 5 % em peso.

Os Exemplos seguintes ilustram o invento descrito acima mas não devem ser entendidos como limitadores do âmbito do invento em qualquer forma. As temperaturas são ' dadas em graus Celsius e as pressões em mbar.

Exemplo 1:

a) 17,84 g de codéina são dissolvidos num frasco de fundo redondo colocado num banho de água, contendo o frasco 1300 ml de éter. Uma solução de 17,65 g de ácido [2-[(2,6-diclorofenil)-amino]-fenil]-acético em 500 ml de éter é adicionada à primeira solução e parte do éter de solvente é removido por destilação, uma crosta de cristal dura é formada na parede do frasco. Depois de concentração do volume total de éter, aproximadamente 100 ml e arrefecimento da mistura reaceional aos 5°C, os teores do frasco são filtrados com sucção e o material resultante restante no filtro é lavado varias vezes com éter e depois peneirado (peneira de 180 μ) sendo depois seco em alto vácuo. Cristais incolores de sal de codéina do ácido [2-[(2,6-diclorofenil)-amino]-fenil]-acético que têm um ponto de fusão desde 162 a 165°C, são obtidos.

b) A base de codéina livre é obtida da seguinte forma:

25,00 g de fosfato de codéina são dissolvidos em 100 ml de ãgua gelada (mistura de gelo e água) e a mistura de solução resultante é tornada alcalina com solução de hidróxido de sódio concentrado. 0 precipitado resinoso é retirado com éter, e novamente (duas vezes) solução de hidróxido de sódio concentrado e água são adicionados até duas fases límpidas serem obtidas. A fase aquosa é extractada várias vezes (3 x) com éter e todas as fases orgânicas recuperadas são secas sobre sulfato de magnésio e depois concentradas in vacuo. Éter de petróleo é adicionado ao resíduo resultante e o lote é filtrado com sucção, para originar a base de codéina livre, que tem um ponto de fusão desde 155 a 156°C.

Exemplo 2: 3,18 g de sal de sódio do ácido [2-[(2,6-diclorofenil)-amino]-fenil]-acético são dissolvidos aos 65°C com agitação, em 100 ml de água. A solução é arrefecida rapidamente aos 40°C, com agitação, usando um banho de gelo, e uma solução de 4,0 g de fosfato de codéina em 50 ml de água são adicionados imediatamente. A suspensão resultante é arrefecida aos 0°C com agitação e filtrada. A material retido no filtro é triturado com 10 ml de água quente e a suspensão é agitada durante 10 minutos e depois filtrada. 0 material resultante no filtro é recristalizado duas vezes a partir de etanol.

sal de codéina do ácido [2-[(2,6-diclorofenil)-amino]-fenil]-acético funde desde os 162 até aos 165°C.

Exemplo 3: 3,69 g de sal de amónio de dietilo do ácido [2-[(2,6-diclorofenil)-amino]-fenil]-acético são dissolvidos aos 65°C com agitação em 70 ml de água. A solução é arrefecida aos 40°C e uma solução de 3,97 g de fosfato de codéina em 30 ml de água é adicionada. Os cristais que se separam são isolados por filtração e triturados com 10 ml de água quente. A suspensão é filtrada novamente e o resíduo sólido resultante é recristalizado a partir de etanol.

O sal de codéina do ácido [2-[(2,6-diclorofenil)-amino]-fenil]-acético funde desde os 162 até aos 165°C.

Exemplo 4: Preparação de comprimidos revestidos por filme

400 g de sal de codéina são misturados totalmente com 480 g de fosfato de dicálcio, 280 g de amido de milho e com 48 g de sílica coloidal, A mistura é granulada por pulverização com uma solução de 64 g de hidroxipropilcelulose (Klucel L) em 1216 g de água desionizada num dispositivo adequado para o fim e ê seca. Os grânulos secos são depois passados através de uma peneira de 1 mm. 225 g de amido de carboximetilo de sódio (Primojel), 20 g de sílica coloidal e 8 g de estearato de magnésio são depois misturados com os grânulos peneirados. A mistura final é prensada de uma forma conhecida para a formação de comprimidos que pesam 340 mg. Os comprimidos são quadrilongos na forma e têm uma fenda para quebra. Os centros dos comprimidos são depois fornecidos com um revestimento que serve para tornar o comprimido fácil de engolir. A este ponto, 10 mg de substância de revestimento (não entérico) por comrimido são aplicados de uma maneira conhecida, num despositivo adequado. Para esse fim, hidroxipropilmetilcelulose (Pharrnacoat), éster de ácido gordo de polioxietileno de sorbitano (Tween), dióxido de titanio e talco são dissolvidos ou suspensos em água desionizada.

comprimido revestido desintegra-se rapidamente em água ou em meio fisiológico e liberta os ingredientes activos.

comprimido revestido por filme pesando 350 mg, compreende:

100 mg de sal de codéina de diclofenaco.

Exemplo 5: Preparação de supositórios

Sal de codéina de diclofenaco moído extremamente fino é suspenso numa base de supositório fundido (gordura dura, Ph. Eur. Volume III, que tem um número de grupos hidroxi < 5). Agentes colorantes solúveis em gordura (por exemplo clorofila) ou pigmentos colorantes podem ser adicionados. A suspensão é fundida em moldes de forma conhecida. Ou os moldes são pré-fabricados a partir de plásticos e servem depois de ligados como embalagem ou os moldes são feitos de metal. Os supositórios são libertados daí depois de arrefecimento e ligados por pedaços de folhas. Os supositórios são normalmente na forma de torpedos, brancos ou incolores e pesam aproximadamente 2 g. Depois de administração rectal, os supositórios fundem e libertam os ingredientes activos incorporados.

supositório compreende:

100 mg de sal de codéina de diclofenaco.

Claims

REIVINDICAÇÕES lâ. - Processo para a preparação de um sal de codeína do ácido [2-[(2,6-diclorofenil)-amino]-fenil]-acético de fórmula I

Cl (I), caracterizado por se fazer reagir o ácido [2-[(2,6-diclorofenil)-amino]fenil]-acético ou um sal básico diferente do sal de fórmula I, com codeína ou com um seu sal.

ft

23. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se utilizar pelo menos uma quantidade equimolar de codeína ou de um seu sal.