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PT98427A - Metodo para tratamento de doencas do sistema nervoso central com compostos amino-alcoois heterociclicos - Google Patents

Metodo para tratamento de doencas do sistema nervoso central com compostos amino-alcoois heterociclicos Download PDF

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PT98427A
PT98427A PT98427A PT9842791A PT98427A PT 98427 A PT98427 A PT 98427A PT 98427 A PT98427 A PT 98427A PT 9842791 A PT9842791 A PT 9842791A PT 98427 A PT98427 A PT 98427A
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PT
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radical
alkyl
propyl
phenyl
substituted
Prior art date
Application number
PT98427A
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English (en)
Inventor
Claude L Gillet
Michael F Rafferty
Bevyn Jarrot
Philip Mark Beart
Joseph L Roba
Original Assignee
Searle & Co
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Publication date
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Description

/
EJJ,
Este é uma continuação—eisv-par te do Requerimento doe
Ser» No = ¢37/566=/44 reqxotado em .13 de Aqosto, 1990, w
Campo do Invento 0
Este inventa situa—se no campo da neurologia clinica e relaciona-se específicemente com uma classe de compostos, composições e métodos pare. o tratamento de doenças do SNC, tal como para o controlo ou tratamento de lesão neurotóKica crónica ou aguda ou lesão cerebral resultante de condições isquémicas, e para o tratamento de certas doenças neurodeqenerativas e de condições psicóticas» Estes compostos seriam particularmente úteis para o tratamento da lesão neurotóxica que se segue a periodos de nipoxia, anoxia, ou isquémia associada a acidente vascular cerebral, paragem cardíaca, asfixia perinatal ou crises hi pog1icéffl icas„
Fundameiitos do invento 0
Ao contrário de outros tecidos que podem sobreviver a longos períodos de hipóxia, o tecido cerebral é particularmente sensível à privação de oxigénio ou de energia» Uma lesão permanente dos neurénios pode ocorrer durante curtos períodos de que a lesão ] ácidos excii neurotóx ica siipQMxa» anoxia ou xsquemxa. έ sabx< causada ou acelerada por certos amino ácidos excitatórios <EAA) encontrados naturalmente no sistema nervoso central ÍSNO» D glutamato (Blu) é um amino ácido endógeno que foi caracterisado como um transmissor excitatorio rápida na cérebro dos mamíferos» ê: também sabido que o glutamato é uma. neurotcsíina capas de matar -/t ,/
os neurónios do SNL- em certas condições patológicas que acompanham o acidente vascular cerebral e a paragem cardíaca. Concentrações normais de glutamato s-So mantidas no tecido cerebral por sistemas de transporte consumidores de energia» Em condições de baixa energia que ocorrem durante situações de hipog1ioemia, hipoxia ou isquémia, as células podem libertar glutamato, Messas condições de baixo teor de energia a célula não é capas de levar o glutamato tís novo para o seu interior» A libertação inicial de glutamato estimula uma posterior libertação de glutamato que resulta numa acumulação extraeelular de glutamato e numa cascata de lesões neurotóxicas.
J u érif i .cou-se que c\\ jse a sensibilidade B dos neurónios hipéx :ia e isquémia pode ser reduzida ou par bloqueio são sinéptica ou pelo an t agon i siso espec: ífico dos
J receptores póssinápticos do glutamato Cver S*M» Rothman et al, Armais of Neurology, 19» Mo» 2 (1986)3» 0 glutamato é caracteri— Hãdo como um agonista de largo espectro apresentando actividade em três sitios receptores de amino ácidos excitatèrios dos neurónios» Estes sitios receptores são denominados de acordo com os amino ácidos que os excitam selectivamentes Kainate (KA), M—meti 1-D—aspartatD (NsiDA ou NiiA) e quis que o glutamato é um agonista mixto cap* as três tipos de receptores» Os neurónios que têm receptores EAA nas suas superfícies dendriticas ou somática sofrem degenerescência excitotóxica quando estes receptores são excessivamente activados pelo qluta-ma to» Assim, agentes que bloqueiam ou antagonizam selectivamente a acção do glutamato nos receptores sinápticos EAA dos neurónios centrais podem evitar a lesão neurotóxica associad; NMA) e quisqualato (UUlS)» Pen . mixto capaz de se ligar a e ex dL cí anòKiã, hipóxia ou isquémia causada por acidente vascular cerebral cardíaca ou asfixia peririatal» paragem
é sabido que compostos de várias estruturas, tais como derivados de aminofosfonovalerato e derivados do dicarboxilato de pi.perid.ina, podem actuar como antagonistas competitivos no receptor de NMDA. Em particular, compostos tais como ácido 2-amino~4-í2~fQsfonometiXfenil Jbutirico e ácido 2-<2-amino-2—car-boxi)etilfenilfosfónico foram sintetizados para avaliação como antagonistas no bloqueio da acç'ao dos compostos neurotransmisso-res ácido L—glutSmico e ácido L~aspártico C. Matob-a et al , Cheta»
Bui: 32 (10), 3918-3925 (1984)3
J
Existe outra evidência de que o complexo receptor de NMDA se encontra envolvido em múltiplos fenómenos fisiológicos e patológicos, considerando que o complexo receptor de NMDA ê um canal de iões unido a ligando que pode ser modulado por diversas substancias actuando em sítios de reconhecimento distintos. Por exemplo, existe evidencia, de que poliaminas incluindo esperstine e espermidine aumentam profundamente a ligação dos iigandos do canal, tais como rJH3TCP(N-l-E2-tieniljciclohexil>piperidina! e CHIdicocilipina (MK-Btíl) actuando como moduladores agonistas, tais como glicina. As poliaminas podem actuar aumentando a frequência da abertura do canal ou aumentando a duração do estádio de abertura.
Verificou-se que d fef r i v a d ο ΐ
tais como ifenprodil e i—í4—clorofenil)—2—Ci· piperidinoetanol, -••f luorof eni 1) pipe- rídinilJetanol, que são agentes anti-isquémicos conhecidos, sao NMDA nSi ifenprodil antagonistas do receptor ds al, J„ Fharm, Exp. Ther.. também utilizadas moléculas -competitivos lC» Cárter et , 1222-1232 (1988)1. Foram s iodina para examinar as cst acteristicas do campo de accão do complexo·· -receptor de NMDA CP.M. Beart et al, Neurosci. Lett.. 124, 187-189 (1991)3. )
Verificou-se que o ifenprodil vei afinidade em relação ao sitio sigma et al j Neurose:i . Lett. » 116« 190-193 ligação sigma foi também verificada irs que os ligandos sigma podem apresentar toras Cu» Benavides et al? Neu. rosei» Ao
Existem muitas c tratamento de perturbações terapêuticos correntes para
apresenta uma considerá— in vitro CP. C. Contreras {1990)3. A afinidade da. vivo e foi ainda sugerido proo r i ed ad es n eu. r o pro tec— straetsg 16, 541 <1990)3, asses de compostos conhecidos para psicóticas» Por exemplo5 tratamentos psicoses utilizam compostos classifi i
cáveis coma fenotiazine-tiaxantenos, tais como fenilbutilpiperi-dinas e também como certos alcaloides» Um exemplo de um composto de fenilbutilpiperidina de utilização corrente no tratamento terapêutico psicótico é haloperidoi Ϊ; F = Bilman st al? The Pharmacoloaical Basis of Therapeutics» 7th Edn»? p= 404 5 MacHillan (1985)3»
Descri cão do Invento
0 controlo de processos neuropatológicos consequências neurodegenerativas num indivíduo é por tratamento de um indivíduo susceptivel a? ou a lesão neurotóxica ou uma doença neurodegenerativa ou 3S proporci onado tingido com» uma condição psicótica» com um composto caracteri como um inibidor neuronal principal compostos niSQisdor nados de entre uma cos definidos peia a quantidade terapêuticamente eficaz de um ΗβΟυ pt_*r* tsr ••HC t ^ v i d .de como um med i ad or ou num sitio receptor de amino ác :ido excitatório 3 tal como o sitio receptor de NHBA» Esses es ou inibidores do receptor podem ser seleccio· classe de compostos amino—álcoois heterocícli— Fórmula Is
J õííi qliS i\ enxofre, Sus que Y em que π é seleucionado de entre o
tussíu de uXiOêílIOj atuuiO da -CH„- e —NH”5 •Ú. é seiecc 1 onado de entre —CR-,— e -NH-p é um número se 1 et e. i on a do de um a três' inclusivé? em que ΚΙ ι_ιa X L. Li « é seleccionado de entre hidrido, alquilo,, hidro ialquilo, ciclosiquilo, cicloalqu.iltia., fenilo e ialqui— carho-
Kilop sm que R'"~ é seleccionado de entre hidrido, alquilo, hidroxialqui-la, cicioalquila e cicloalquilalquilap
J em que cada um de entre R'“‘ s RT ê s-eleccionada independentemente de entre alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, eicloalquilslquilo, alquilcicl oa 1 q u .1 lo, a 1 q u i 1 e i c 1 o a 1 q u i. Ialqui lo,, fenilo, fenilalqu i -lo, difenilalquilo, slquilfenilo, alqui1feniIalquiIo, halofenilo, ha 1 o f en i 1 a 1 qu i 1 o, f en o >; i alquilo, ha 1 o f en o x i a 1 qu i 1 a, a 1 co x i f ena κ i~ a1qui 1 o, c ianofenο xialquilo, ben t i1ο κ ia1qu i I o, a1coxia1qu i1o, a1coxiaIcoxi a1qu i1o, a1cox ic a rboni1a1qui1o, f en i11ioa1qui1o, a. 1 q u i I c a r bon i I asm i no f en i1aIqui1o, ha 1 o f en 11 c a. r bon í Ialqui lo, h a 1 o b en s i 1 c a r b on i 1 a 1 q u i 1 o, a 1 q u i 1 c a r bon ;L i f en o x i a X q u i 1 o , a 1 c o y, i -c a r bon i X f en o x i a I qu. i lo, a 1 qu i X f en ο κ ialqui lo, a 1 q uen i 1 a 1 qu i l a, a1quin i1a1qui1o, a 1 q u i n .11 a 1 c o x i a 1 q u i 1 o,, po 1 i c i c 1 oa 1 q u i X o
J
heterociclico saturado ou parcialmente calquiio saturado ou parcialmente não quilo e heteroariloMialquilo; nSo saturado, hsterocic1i-satu r ad o , he ts roa1qu i1 a 1 — em que R’"‘ e R podem ser tomados em conjunto para formar um grupo heterociclico saturado ou. parcialmente nao saturado ou. um grupo heteroarilo, podendo qualquer um dos grupos ser ainda substituído, sendo os grupos ssleccionados de entre alquilfenilpiperidini— lo, morfolino, fenilmorfolino, alquilmorfolino, l-alquil-2-fenil-morfolino, fenilalquilpiperidinilo, fenilpiperidinilo, fenilal-quilpirrolidinilo e feni1a1qui1piperasinilop em que è seleccionado de lo, cicloalquiio, cicloalqu entre hidrido, alquilo, lalquilo, fenilalquilo hidroKialq fsnilo? em que R,-í é seleccionado de entre hidrido canoilo p alquenoilo E í*» e em que qualquer um dos radicais R“ - R" pode ser ainda substituído numa posição substituível com um radical seleccionado de entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aicoxi, alque— nilalquilo, alcoKialquilo, hidroxialquilo, oxo, ciano, halo, fenilo e fenilalquilo? ou um seu sai Tarmacsuticamente aceitável
Uma classe preferida de compostos consiste Fórmula I em em que X enxofre, é seleccionado de entre átomo de oxigénio, átomo de e -MH- s em que Y é seleccionado de entre -CH0- e -NH-j
V
em que n ê um número seleccionado de entre um a tr@s, inelusivè:; em que R é seleccionado de entre hidrido, alquilo, hxdroxialqui· lo, cicloaiquila, fenilo e carboxilos em que R’’ é seleccionado de entre hídrico, alquilo e cicloalqu: 1Q 5
J em que cada um de entre R‘~‘ e R”r é seleccionado independentemente de entre híbrido, meti lo, etilo, n-propilo, isopropilo, n—butilo, isobutilo, sec-butiio, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo, neopentilo, iso—pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo, n-duodecilo, π-tredecilo, n-tetradecilos cíclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohepti- :iclohexilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclohexilmetilo.
J cic 1 oheki 1 eti 1 o·, ciclohexilpropilo, ciclohexi1butilo, meti 1 eiclo-hexilbutila, fenilo» benzila, feniletilo,, fenilpropilo, fenilbu— tilo, fenilpentilo, teniihexilo, difen.í Imetiletilo, diíenilmetil-propilo, metilfenilo, meiilfeniimstila, metilfeniletilo, meti 1 feri i 1 ρ repilo, me t ,11f en i1 bu tilo, cl o rofenil butilo, fluo r ofenilbu tila, fenoxietilo, fenoxiprapila, fenoxibutila, dimstoxifenilstiia, clorofenoKietilo, diclorofenoxietilo, metilfenoxietilo, metoxife— noxietilo, d i me ta m i f en a x is ti lo, cianofenaxietilo, ben 2 i 1 o x i e t i 3. o, butoxipropi. 1 o, butoxietoxipropilo, metox icarboni 1 deci 1 o, metox i-etoxiρrapila, butoxiprapaxiprapiia, feni11ioeti1o, feni11iapropi-lo o, feniltiobutilo, metilcarbonilsminofenoxietilo, fluorofenil-c a r bon i Ip ropilo, f 1 uo robensilea r bon i 1 p r Qp .11 α, e t i 1 c a r faon i 1 f en o x i ~ eti1o, metoxicarbonilfenoxietilo, terc-buti1fenοκieti1o, alque-nilalquilo, prapargiIpropilo, propargiIbutilo, propargilpentilo, propargi1hexi1o, propargilpropi1oxipropilo, metiIeu1foni1amiηofe~ η o x i bu t i. 1 α, adaman tilo, imidazolid on ep r o pilo, pirrolidinlImsti 1 o, pirrolidineniletilo, pirroiiaimlpropi lo, naftiloxletilo
naftiIoxipropiIo? indanQÍIoKÍstilD3 indanoiloxipropilos pirroli™ dinilmetilo e pirrolidiniletilos em que R'~ s R ' podem ser tomados em conjunto para formar um grupo hetsrociclico saturado ou parcialmente nSo saturado ou um grupo hsteroarxlo, poetando cada um dos grupos ser ainda substituído., sendo os referidos grupos seleccionados de entre metilfenilpipte--· ridiniloç mortalino, fenilmorfDlinos mstilmorfolino. í-metiI-2~ —feni 1 mor f o 1 ino, feni 1 meti 1 pxperxríxni lo j f en .11 piperidini lo » fenilmetilpirrolidinilo e fenilmetilpineracinilo?
J sns que Rw é selsccionadet 1 r». em que K é seiec ϊ !w.l X \-l .·: »ntra alquilo e cxcxoaxau: ao, aíc.anoxli 1 em que qualquer um dos radicais R" - K‘
w.s! X.'£L:f~ ΙΟΓδ'Λ QOCKS numa pos ição substitui v e x a Iquj alcaKialquilo^ hidro^IalquilOu oko? ciano? halc 3 X ϋ il Λ. j. u j; c oit§ u íb v~ 3. dic a a 1 q u en x 1 a 1 q u x 1 o feni 1 o e feni1 ou um seu sal farmac^uticamente aceitável» Uma ciasse fitais preferida de camposte compostos da Rõnitula 1 em que R* e selecc.iona.do de entre hxdrido, radica: C-5; alquilo lineares ou ramificados, um radical radical carboxilcui aiquxio U.5 a feni lo e uin
em qus R''~ ê seleccionado de entre um radical C^-C-, alquilo linear ou. ramifiçado s em qus R'~‘ â selsccionado de entre um radical C,,. a Uiq alquenilo mono ou poli-insaturadc? um radical C~, a C,_, , ., mono ou poliinsaturado substituído por fsniia s contendo facultativamsnfca uma ligação oxigénio ou enxofres um radical C,7 a alquinilo mono ou poliinsaturado;; um radical C-, a mono ou poliinsaturado substituído por feriilo e contenda facultativamente uma ligação oxigénio ou enxofrei; um radical a C.ift cícloalqui-
Io? um radical C._, a alquilo linear ou ramificados um radical ) C,.* a Calquilo linear ou ramificado contendo pelo menos uma .£. i o ligação oxigénio ou enxofre s substituído factã tativamente com um ou mais grupos sslaccionados ds entre C.s a C.T slcoxicarbonilo, pirrolidina, pirrolidinona, imidacolidona, fenilo, íenoxi, feniltiOp hensoilo, inrfaniloxi, naftiloxi, e radicais fenilo, fenoxi, fsniltio e bencoilo substituídos por um ou mais radicais C1 a alquila ou a alcoxi, por um ou dois átomos ds haloqénio, du por nitrílo, hidroxi, amino, C„ a CC alquiIcarboni— lo, a acilamino, C,, a C=: slcoxicarbonilo, ou radical C1 a
Ca alquilsulfonamidoy ou por um alcoxicarbcnilalquilo no qual ambas as porções alcoxi s alquilo contêm ds 1 a 4 átomos ds carbono, ou alcoxicarbonilalcoxi em qus cada porção alcoxi contem ds 1 a 4 átomos de carbono?
4 _ t em que R e hidrido ou quando tomado esi conjunto com K~ e o átomo de asoto adjacente, forma um radical morfolino, pirrolidina, piperidina substituído por um ou dois radicais C„. a C. alquilo, 1 4 <C1 a C;.) fenila ou fenilalquilo, cu um radical piperasina substituído na posição 4 por um radical fenilo ou por um radical feriilo susbtituido ele oróorio por um ou dois radicais (Γ. -C_ 5 1 4 alquilo ou <C., a C^> alcoxi, um ou. dois átomos de halogénio, ou um radical trifluorometi.lo; halogénio, e um <=? em que R" é seleccionadQ de entre hidrido3 radical C* a C_. alquilas em que Rw é seleccionado de entre hidridoj um radical C,.5 a C.^ alquilcarbonilo linear ou ramificado e um radical CU a C|;s ciclo-alquil carbonilop em que n é seleccionado de entre um, dois e trfsp em que X à seleccionado de entre enxofra, oiigénio, um radical -CH,,- ou um radical -NH-p em que Y é seleccionado de entre um radical -CH^- ou enscfrs contanto que quando simultSneansente X á oxigénio., Y é o grupo 1 =! ' o n é 2, cada um ds entre R" e R"' é hidritío, R*" é meti lo s h ^ . 4 R‘ ê hxdrido ou um radical aiqu.il carbonilo, R não forma um :< radicai pxperazina subst.xtu.ido com R" e o átomo de asoto adjacen-iep ou um seu sal farmac?uticamente aceitável *
Uma família ds compostos ainda mais preferida consiste em compostos da Férmuia I em que Rl ê hidrxdo ou radical (C^ a C?) alquílos q em que R“ è ssieccxonado de entre radical íC^ a C^Jalquilos em que ΚΓ έ seleccionado de entre um radical íC_;. a C,„) alquenilo mono ou poliinsaturados um radical (O.,, a C.,Rí alquinilo mono ou poliinsaturadop um radicai (CL, a C0) cicloalquilop um radical <CU a U,8) alquilo5 um radical <CU a UR) alquilo substituído por um grupo seleccionado de entre radical fersiltio, um radical <C, a *~'ò‘ síccjkxs um radical (L-a Cc) sIquiítio? um radicai fsnoxi ? um radical fenoxx e um ou dois radicais fenilop um grupo selecciona-
do de entre uaj radical fsnilo, benscilo, feniltio ou feno>íi cada ufii deles substituído por um a alquilo ou um halogénio? um grupo selsccionado ds entre um radical tenoKi substituído por um nitrilo ou por um radical <C„ a CT) alquilcarbonilo? 4. ?·: sm que H' -S hidrido ou quando tomado em conjunto com R" s com um átomo de asoto adjacente forma um grupo seleccionado de entre um radical piperasina substituído por um radical fenilo o qual por seu lado é substituído por um radical (0,---0-,} alquilo e um grupo i. O ~ seleccionado de entre um radical piperidina substituidc? por um radical a CU) alquilo o qual ê ele próprio substituído por um
radical fenilo? am que R“‘ é selsccionado de entre hidrido e radical <Cj a O™,} alquilo? em que R” é seleccionado ds entre hidrido5 um radical (C^ a un) ui '*? alquiIcarbonilo linear ou. ramificado e um radical <C_ a C, ) w* £? c i c1oa1q ui 1car bon i1o ? em que n é selsccionado ds entre um número seleccionado entre um, dois s trê's? > em que X é selsccionado de entre átomo de ensíofre, átomo de QKigániQ s radical em que Y à seleccionado de entre um radical --CrL-- e átomo de JUm ens-sof re? ou um seu sal farmacfutícsments aceitável,
Uma família altamente preferida de compostos consiste em compostos da Fórmula I em que R~ é selsccionado de entre hidrido s um ou dois radicais tt a C.,. alquilo linear ou ramifica™ dois em que R" é seleccicnado de entre radicai <C1 a C^> alquilo; em que R'""' è selsccionado de entre radical C? a CjQ alquenilo? radical C.^ a C1S alquinilo; radical CT a C^0 cicloalquilo; radical C,, a alquilo linear ou ramificado;; radical C7 a C1Q alquilo linear ou ramificado contendo uma ou mais ligações oxigénio ou enxofre, e substituído facultativamente por pelo menos um ou mais grupos seleocionados de entre radical alcoxicar--bonilog pirrolidina5 pirrolidinona ou imidazolidona5 por um ou dois radicais feniio.. fenoxi, feniltio, indaniloxi; um ou mais grupas seleccianadas de entre radical feniio, fsnoxi, feniltio substituído por um ou dois radicais C.; a alquilo ou a ^alcos-íi; ou um ou dois átomos de halogéniop um ou mais grupos ssleccionados de entre radical nitrilo, hldroxi, amino, a C0 alquil carhonilo, C0 a acilamino.. alcoxicarhonilo, ou C,, a C& alquiIsulfonamido, ou um ou mais grupos seiecctonados de entre alcoxicarfaonilalquilo em que as porções alquilo e alcoxi contêm de 1 a 4 átomos de carbono, ou slcoxi carboni.1 alcoxi em que cada porção alcoxi contem de 1 a 4 átomos de carbono; em que X é seleccicnado de entre enxofre, oxigénio e um radical —CHn“5 e Y é um radical -~CH0-„
Uma classe de compostos de grande interesse consiste em compostos da Fórmula II
(Π)
Ύ /1 em qus n é um ou doisjj em que R“ é hidritíop em que R‘ ê seleccio- nado de entre fenilpropilo, faniibutilo, fenilpentilo, fsnoKipro- pilo, fenoKibotilo e feniXpentilo, sm que os radicais propilo e 3 4 butilo podem ser lineares ou ramificados; e em que R e R podeii? ser tomados em conjunto para formar fenilmetilpiperidinilo^ ou um seu sal framactuticamente aveitâvel*
Compostos específicos tíe interessa da Fórmula I sãío compostos, e os seus saís farmacêuticamente aceitáveis, do grupo que se segue: .t~í 6-tiocromani 1) -2-n-octi lamino-·i-propanol $ A-íô-tíocromanil>-2~C4-íanilhutilamino)~l-propanolj l~íó--tiocromanil) -2-C2-Í fenoxi )etilamino3-l--propanol |i l -(2,3"dihidro--5“ben2D \ b) tianil >-2~n~octilamino-í-propanol ρ ! — i 2,3-tii hidro—5--benao(b) tiani 1 -2- C4—feni 1 buti 1 amino) -i —propano 15 1-(2,3-d i hi d r o-S-ben2 o í b > t i en i 1 >-2-14-(ρ-c1arof en i1)but i1am i no 3— 1 —propanol j i - í 2-meti I -2,o-dihidro-S-benzo (b > tieni .1) -2- (4—feni i bu™ tilamino)-i-propanols 1-í 2~msti1™2,3™d i bid ro-5-ben 20C b)furanil)™2™n™oc 111amino-i-propa-nol 1 I-< 2,3,4,5~tetrahidrobensoíb)tiepirv-7-i1)-2-í 4—feni1buti1amino > — i-propanolρ 1 — í 2,3-d i hid ro-S-indoli1>—2—n—oc ti1amino-i—propano1ρ í-< 253-dihidro~5-ben2Q\b)tieni1)---2-( 4—fanilbutilamina)-i-propicn™ il--DKÍpropano!i 1-( 2,3-d i hi drd-5-ben 2 o(b)ti sn iI>-2™ < 4~ f sn iIbu ti1am i ηo >-i ~c i c1ohs™ x i 1-carbon i 1 ox i prap&naj I-( 5-indanx1)-2-< 4-fsni1buti1amino)-i-propanolρ l-CS-indani I) -2-C2-Í 4-clorof enoxi )eti laniinol-í-propanol p e l-íS-indanil )-2-12--( 4-f luorobsncoil )propilaminoj —1—propanol ,=
Compostos ds particular interesse são indicados na Quadro Ϊ, Compostos com o maior particular interesse são Composto #7 (que é a forma eritro de l~<253~dihidra-5-bansoCb3tieniI5-2-~(4-fenilbutilaminO"-i~propanol 5 também conhecido como tifealosi-na) 9 Composto #2? Composto #2-4? Composto #2òs Composta #42? Composto #75, Composto #183 (que é a forma treo do tibalosine.), Composto #184 (que é o isóraero-í-) de tibalasina) , Composto #1.85 (que é o i5ómero--< + > de tibalosina) e Composto -fiBè,
Os compostos da Fórmula I podem ser preparados qor mélodos indicados na Patente dos E.U.A. No„ 4„ό38,©7@«
Compostos representativos da Fórmula I são indicados no Quadro 1, em que· Compostos #i—#18ó slo definidos tendo como j-efertncia a Fórmula ϊ
com substituintes Xs Y5 n e K~ — K definidos no Quadro I, cotno se sequei
CH2 2 H CH3 -NH-(CH2)5 y Η H 119-120 (CH3OH) Cο 00
Q u-p-d r o
CH2 3 H CH3 -NH— (CH2) 2 y Η H 115-117 (acetona)
ο-αρΒπ
CH2 Τ 2-CH3 CH3 -ΝΗ-(CH2) 4 —Ç y Η Η 89-90 (MeOH) \
Quadro
Quadro
CH2 3 H CH3 -NH-(CH2)4-\ V-CH3 Η H 90-92 (acetona)
Cíl c cd o CS a; 4-> o o 0) 4-1 w cu u ____ <u cn a (β 00 cj H rH '—' rH Π3 w o CJ -—‘ as as CJ oo cj o CT\ Γ CJ 00 0 T 1 00 CM ΟΗ 1 00 rH as rH ΐ—1 rH as rH 1 o 1 1 1 o 1 dl LO ,a> ao r- LO (U rH 2 a CM CM CN a cn rH 'w' rH rH rH rH LO PS aso 0)a CM cn o σο
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Quadro
CH2 2 3-CH3 CH3 -NH- (CH2) 3 —# x) Η H 100-102 (acetona)
' - Λ Λ ctí cd (d α C G C C 0 O 0 0 o O U +J 4J —' 4-J G U <u <D <D Φ (3 (D υ O 0 rH u X O Cd Λ cO 'w' <0 Φ (Tj —«. Λ O Q to O 00 cH rH cn r*^ r- r~! rH rH Π . 00 o <TC 1 1 | 2 1 m ΟΊ 1 CO rH cn 0 CN cn 03 CO cn rH rH rH vo 33 m 33 33 33 33 33 33
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Quadro
CH2 2 H CH3 -NHnCsHi7 8CH3 H 129-130 (CHCI3)
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100 S S 2 H CH3 -NH (CH2) 4 —V \ Η H 138-140 (MeOH)
ο ο (¾2 VQ 05 m Μ Ο Ό π) <2. -τ 3 CC σ \ / ζ ffl CM α 0 η Ρ 33 33 γΗ 0) Ο Ο υ ο Ρ α> 33 (0 α 2 Ο "' ο Ui σι •Η ιΗ (Μ σ S VO η I—I νο 33 tH *—1 1 • Ο 1 1 00 rH Q) Ο σ ο οο 2 νο η tH Η ι—1 (—ι
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Quadro
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Quadro
118 S CH2 1 H CH-3 -NH(CH2) 4 —f > H COC2H5 169.9
Quadro
125 S CH2 1 H CH3 -NH (CH2) 3SnC4H9 Η H 196.2 (acetonitrll o) (2) Et OH)
Quadro
132 S CH2 1 H CH3 -NH<CH2) 4 -O H COcyclo- 131.7 (AcOEt) (2) C4H7
Quadro
I CN CN CN CN Cl (d N*·» CS __, -P .—. 0 •U 4J U ώ P P ω 0 C£) ω rH o ω <D o CN O o w u o CJ o 4J α 0 s c 0 rd ã ω 6 O ~~ ' S 'rr' O VO LO ao LO P* VD • • σι • r~~ • • 04 CD 00 1 LO 1 c\ *cr S CN n* Γ IO LO kj* r-l rH όη t—1 r· rH 1—1 CM .—, 1 ro l ro ro 0 0 X ta η cn ro Η [-- Λ O 0 0 ta ** as τ' In X X O O trj •Π "θ' ta υ o rT u 0 u 0 0 0 0 cj 0 cj m υ 0 Cd tu as as as X X X CM o
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164 CH2 CH2 1 H CH3 -NHnC8Hi7 Η H 98-100 (acetOULa)
Quadro
Quadro I
183 S CH2 1 H CH3 -NH(CH2)4 H 85-87 ) \
(1) 0 solvente de recrisializaçSo é indicadc? entre psrentesesu o ponto de fusão mencionado é o da base livre» a não ser que referido de uns modo diferente. (2) Ponto de fusão do elorobidreto» (3) Ponto de fusão do diclorohidreto.. (4> As análises elementares foram feitas para os elementos C, H» H s verificou-se que estavam de acordo com os valores teóricos» iõ> Forma treo. (o) Forasa eritro. (7) Isómaro ópticos í-)-tibalosina» C8> Isómero ópticos C+j-tibalosina»
I A expressão "hxdrxdo" xndica um átomo sxmples de hidrogénio (H). 0 grupo hidrido pode ser ligado., por exemplo» a '-um átomo de oxigénio para formar um grupo hidroxilos ou, co?no um outro exemplo» um grupo hidrido pode ser ligado a um átomo de carbono para formar um grupo v_ ou» como um outro exemplo.. J^CH- dois grupos hidrido podem ser ligados a um átomo de carbono para formar um grupo Quando se utiliza a expressão "alquilo"« quer isoladamente quer com outras expressões tais como “haloal-quilo” e "hidroxialquilo" 5 a expressão "alquilo" abranges radicais lineares ou ramificados tendo um a cerca de vinte átomos de | carbono ou? de preferência., um a quinze átomos de carbono»
Radicais alquilo mais preferidos são radicais "alquilo inferior" tendo um a cerca de doze átomos de carbono» A expressão "ciclos!-quilo" abrange radicais cíclicos tendo três a cerca de dez átomos de carbono no anel., de preferência três a cerca de seis átomos de carbono, tais como ciclopropilo9 ciclobutilo, ciclopentilo e ciclobex.ilo» A expressão "policielosiquilo" indica um radical tendo dois ou mais anéis cicloalquilo^ por exemplo, um grupo alquxieno com um ou. mais radicais meti leno pode servir de ponte a
'•alcoxialqui lo s um anel cicloaiquilo num ou mais locais para formar ura grupo adamantilo» Grupos policicloaiquilos preferidos confêm 1© a cerca de 2© átomos de carbono» A expressão i!haloalquilos! abrange radicais em que qualquer um ou mais dos átomos de carbono de alquilo é substituído com um ou mais grupos halo, de preferencia seleccionados de entre bromoP cloro e fluoro» Os grupos monohãlo-alquilo, dihaloaiquilo e polihaloalquilo são específ icaraente abrangidos pela expressão E1haloaiquilo!S» Um grupo manchaioalquilo, por exemplo, pode ter um átomo de bromo, cloro ou fluoro no grupo» Grupos dihaloaiquilo e polihaloalquilo podem ser substituídos com dois ou mais grupos halo iguais, ou podem ter uma combinação de diferentes grupos halo» Um grupo dihaloaiquilo, por exemplo, pode ter dois átomos de fluoro, tais como os grupos difluorometilo e diflaorobutilo» ou dois átomos de cloro, tais como um grupo diclororaetilo, ou um átomo de fluoro e um átomo de cloro, tal como um grupo fluora-cloromeiiio» Exemplos ds palihala-alquilo são grupos triíluorometilo, 1,í-difluoroetilo, 2,2,2-tri-fluorostilo, perfluorostiio, s 2,2,3,3-tetrafluoropropilo. A expressão I!difluoroalquilo" abrange grupos alquilo tendo dois átomos de fluoro substituídos em qualquer um ou dois dos átomos de carbono do grupo alquilo» As expressões "alquilol" e "hidroxi-alquilD” abrangem grupos alquilo lineares ou ramificados tendo um a cerca de des átomos de carbono podendo cada ura deles ser substituído com um ou mais grupos hidroxilo» A expressão “alque-nilalquilo" abrange radicais lineares ou ramificados tendo dois a cerca de vinte átomos de carbono, ds praferfncia tr'§s a cerca de tiez átomos de carbono, s contenda pelo menos uma dupla ligação carbono-carbono, ligação carbono-carbono essa que pode ter geometria cis ou trans na porção alqusnilo» A expressão “alquini-laiquilo" abrange radicais lineares ou ramificados tendo dois a cerca de vinte átomos de carbono, de preferencia dois a cerca de tíes átomos de carbono, e contendo pelo menos uma tripla ligação carbono-carbono» As exprsssSss “alcoxi" ' /
abrangem radicais lineares ou ramificados tendo cada um deles porções alquilo com um a cerca de dez átomos de carbono, tais como grupa metaxi. A expressão BalccKialquilo" abrange também radicais alquilo tendo dois ou mais grupos aicoxi ligados ao radical alquilo, isto è, para formar grupas sBonoalcoxiaiquilo e ) dialcoxialquilo* Os radicais "akcxi" ou "alcoxialquilo” podem ainda ser substituídos com um ou mais átomos halo, tais como tluoro3 cloro ou bromo, para proporcionar grupos haloalcoxi ou haloalco>;ialquiloa A expressão !Salquil tio!! abrange radicais contendo um grupo alquilo linear ou ramificado, com um a cerca de J dez átomos de carbono ligados a um átomo de enxofre divalenie, | tal como um grupo meiiitio. A expressão !iariloi; abrange radicais aromáticos tais como fenila, naftila e bifenilo. A expressão “srslquiio11 abrange radicias alquilo substituídos com arilo tais como hensilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, fenil-etilo, fenil-bufcilo e difeniletilo. As eKprsssSss BbenziloB e "fenilmetilo” são interpermutáveis» As expressões “fsnoxi” e "feniltio1* indicam rsspectivamente grupos arilo tendo um átomo de oxigénio ou enxofre através do qual o radical é ligado a um núcleo, cujos exemplos são fenoxi e feniltio» As expressões BsulfiniloB e “sulfonila"? quer usadas isoladamente quer ligadas a outras expressões, indicam respeetivsmenie radicais divalentes SO e A expressão “aralcoxiB , isoladansente ou com outra expressão, abrange um grupo arilo ligada a um grupo alcoxi para formar,; por | exemplo, henziloxi* A expressão !iscilo“ quer usada isoladamente, quer numa sxpressSo tal como sciioxi, indica um radical proporcionado pelo resíduo após remoção do hidroxilo de um ácida arqãnico, sendo exemplos desse radical acetilo ou faenzoilo.,
I “Alcanoilo inferior” é um exemplo de uma sub-classa preferida de acilo,, A sxpressSo "heterocíclico" indica um sistema de anal com cinco ou seis membros saturado ou parcialmente insaturado contendo um ou mais átomos seiscoíonados de entre oxigénio, enxofre a azoto, tais como morfolino, piperidinilo, piperazinilo e
pirrolidinilo- A expressão “hetsraarilc” abrange sistemas de anel aromático contendo um au dois hetsro átomos seleccionados ds entre oxigénio, azoto e enxofre num sistema ds anel tendo cinco ou seis membros. cujos exemplos são imidazols, imidazolidions, nsftiio, naftiloxi, indanoilo, iridanoiloxi, tienilo, furanilo, piridinilo, tiazoliio, pirimidilo e isoxazolila. Esse hetsroarilo pods sstar ligado como um substituinte através de um átomo de carbono do sistema ds anel hetsroarilo, ou pode estar ligado através de um átomo de carbono ou um átomo de oxigénio ou um átomo ds enxofre substituído num átomo de carbono membro do anal beteroarilo através do qual o grupo hetsroarilo está ligado ao átomo de azoto substituído em R"/R' da Fórmula I» Essa neteroari-lo pods, também, estar ligado através ds um átomo ds azoto do anel na medida -em que a aromatic.Idade da porção hetsroarilo fica preservada após a ligação- Essas grupos "heterociclico" s !!hetsroarilo” podem ser formados de modo a incluir o átomo da azoto da ã. Fórmula ϊ ao qual os substituintes R" e R‘ estão ligados.
Também incluídas na família de compostos da Fórmula I encontram-se formas isoméricas incluindo isómeros, enantiómeros e diastereoisómeros ópticos» Também incluídos neste invento encontram-se sais farmacêuticamente aceitáveis de compostos da Fórmula I- A expressão “sais faramcêuticaments aceitáveis” abrange sais habitualmente utilizados para formar sais de metal alcalino e para formar sais de adição ds ácidos livres ou de bases livres- A natureza do sal não é de importância critica, contanto que seja farmacfuticamente aceitável- Sais de adição de ácido fsrmacfuti-camente aceitáveis de compostos da Fórmula I podem ser preparados a partir de ácidos inorgânicos ou a partir de ácidos orgânicos» Exemplos desses ácidos inorgânicos são ácido clorídrico, bromidri-co, iodidríco, azótico, carbónico, sulfúrico s fgosfórico» Ácidos orgânicos apropriados podem ser seleccionados de entre classes ãiifática, cicloalifática, aromática, aralifática, heterociclica. 51
carboKxiica e suifónica de ácidos orgânicos, cujcss exemplos são ácidcj fórmico, acético, propiénico, succinico, glicólico, qlucó-nico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascérbico, glucoróni·--cd, malsico, fumáríco, pirúvico, aspártico, giutâmico, henzoico, antranilico, p-hidrosibenzoico, salicílico, fenilacético, mands-lico, embonico (pamoico), metansulfónico, etanessulfónico, 2-hidroKÍetanessuifónico, pantaténico, benzenessulfónico, toiue-nessa 1 fénico, su 1 fani 1 ico, mesi 1 ico, cic 1 ohe-κi 1 amincssu 1 fónico, esteárico, aloé-nica, β-hidroxihutirica, malònico, galactárica e galacturónico„ Bais de- adição de base farmacâuticamente aceitáveis apropriadas de compostos da Fórmula I incluem sais metálicos produzidos a partir de alumínio, cálcio, líiio, magnésio, potássio, sódio e cinco ou sais orgânicos produzidos a partir de M,N' - ti i ben £ i 1 e t i 1 en ed i am i n a, c 1 o r o p r oc a i n a, c o 1 i n a, d i e t an o 1 sm i -na, stilensdiamina, meglumina (N-matilglucamina) s procaina» Todos estes sais podem ser preparados por meios convencionais a partir do correspondente composto da Fórmula I por reacção, por exemplo, do ácido ou base apropriado com o composto da Fórmula 1« li
J J
J J I
Compostos da Fórmula geral I podem possuir um ou mais átomos de carbono assimétricos e são assim capazes de existir sob a forma de isómeros ópticos assim como soo a forma de suas misturas racémicas ou não racémicas* Os isómeros ópticos podem ser obtidos por separação das misturas racémicas de acordo com processos convencionais, por exemplo por formação de sais diaste— reoisoméricos por tratamento com um ácida ou base ópticamente âctivo» Exemplos de ácidos apropriados são ácido tartárico, diacsti1tartárico, dibenzoi1tartárico, ditoluoi1tartárico e canforsulfónico e em seguida separação da mistura de dia.stereo— isómeros por cristalizaçãa seguida par libertação das bases ópticamente activas a partir destes sais» Um processo diferente para a separação de isómsros ópticos envolve a utilização de uma coluna de cromstografia quiral escolhida óptimamente a. fim de
maximizar a separação dos enantiómeros. Ainda um outro método disponível envolve a síntese de moléculas diastsraoisoméricas covalentes por reacção de compostos da Fórmula I com um ácido ópticamente puro sob uma forma activada ou com um isocianato óp ti carnes-! te puro, Os diastsreoisémeros sintetizados podem ser separados por meios convencionais tais como cromatografia, destilação, cristalização ou sublimação, sendo em seguida hidro-lisados a fim de proporcionar os compostos enantiaméricaasente puro. Ds compostos ópticamente puros da Fórmula I podem de um modo semelhante ser obtidos utilizando materiais de partida ópticamente activos. Estes isómeros podem apresentar-se sob a forma de um ácido livre, uma base livra, um éster ou um sal.
Avaliação Biológica
Um complexo receptor-ionóforo IMMDA consiste num certo número de campos de acção intsractuando, incluindo um para poliaminas onde ifenprodil se liga para exercer o seu antagonismo 1 os não competitivo. Ifenprodil foi iodinado com Wa”'‘“'~I/cloramina-T, purificado e a sua ligação foi caracterizada. Nas membranas corticais, a ligação de [-*“!3 ifenprodil foi saturável íí<d 145 ni’1, 2,5 pmol/mo proteína) e num único sítio. A ligação específica foi reversível, sendo dissociâvsl com espermine 1 mM e fracamente dissociâvel com SL 82.Φ715 16,7 μΗ, e representou 7Θ-75Χ da ligação total por filtração. Em estudos autoradiográfi-cos usando cortes montados em lâminas, os sítios de ligação para 13ifenprodil foram localizados em várias regiões incluindo córtex cingulato anterior, hipocampo e amigdala.
Preparação da Membrana
As membranas foram preparadas a partir de cérebros dissecados recentemente de ratos Sprague-Dawley machos adultos Cí75-25Θ g>, 125 L_____13'I.fenprodil s Membranas cruas foram preparadas a partir de cates cerebrais dissecados recen temente tal como foi descrita algures CP.M.Bearfc et al, Neurosei» Lett... 124, 187-189 < 1991)3,= 1 '~=5
Resumidemente, foram realizados ensaios em Γ. ^ iJifenprodil contendo Tris HC1 5mM pH 7,7 (2©»®©@ dpms, ΤζβρΜ) e membranas cartieais (pesa húmida β55 mg) num volume final de ô,5 ml. As incubações foram feitas durante 30 minutos a 2Θ°C, em triplicado, utilizando 12 concentrações de drogas competitivas. A ligação nlo especifica foi definida com espermine I© mH» Os ensaios foram terminados por filtração rápida através de papel de filtro 8F7B s lavagem CBesrt et al, Id., (1991)3. E'"HjTCP estimulado com poliaminas Membranas sinápticas ("buffy coat") cruas foram preparadas a partir de corte;·? cerebrais dissecados recentemente» As preparações de membrana foram lavadas extensivamente utilizando 3 ciclos de congelação-descongelação» A pilula final foi armazenada a -79 *C durante 1-7 dias antes do ensaie?» No dia do ensaio, a pilula de membrana foi lavada duas vezes por ressuspensão s centrifugação (45»©©β g, i© min»>» A pilula final de membrana foi suspensa de novo em 8Θ volumes da Tris HC1 5 mli pH 7,7 a cís ensaios de ligação foram realizados em L“HjTCP í&nM) contendo Tris HC1 5 mH ρΗ 7,7, s membranas sinapti— cas corticais lavadas/congeladas—descongeladas (peso húmido 1,25 mg, 10© pg proteína) num volume final de 25© μΐ» As incubações foram realizadas durante 6Θ minutos a 25 °C utilizando é concentrações de espennidxne (6,67 - 1ΘΘ μΗ) em determinações em triplicado na ausência e presença de várias drogas na mesma
experimentação individual= Tubos ds ensaio sem quaisquer adiçSes (basais) s contendo 1ίΚ~Β®1 5 μΗ na ausência e presença de drogas foram incluídas de um modo rotineiro em cada experimentação* Os ensaios foram terminadas por filtração rápida sob vácuo através de papel ds filtra GF/B (pré-embebido em ®55% de polietileneimina aquosa) num Aparelho para Colher Células Brands1 M-48R e por lavagem com Tris HC1 5 mli arrefecido pelo geie pH 7,7 = :¾ H(·*·)-1 "HJb-tFPs Físmbranas cruas foram preparadas a partir da totalidade do cérebro (menos o cerebslo) tal como foi. descrita préviamente CP.M. Bearfc et al, Js tíeu rachem, , 53, 779-788 (1989)3= Foi utilizado um ensaio de ligação por filtração em condições semelhantes às ds Largent et ai CJ.98Ó5 com R< + )-C'““H3~3--PPP 3 nM e uma incubação durante 9® minutos a 25°C ÍBeart et al, 1989)= A ligação não especifica foi definida com 1,3-~di<2--tolil )--· guanidina (DTG) 1® μΜ„
Autoradiografia do receptor
Cortes coronais de cérebro ds rato (1Θ Sm) foram montadas com descongelação em lâminas de vidro para microscópio« revestidas com gelatina s armazenadas a -2®°C (durante a noite 3 dias) = Os processos para. a ms.rc3.çMa e para a autoradiograf ia com LC"''H3~glutamato (sensível & MliDA) e C "'“^Ilifenprodil foram indicadas algures C!i= Cincotta et al, Anal =_______Biochsnu = 177. 15Θ-155 í 1989)3;?; Beart et al, 1991)= A ligação não especifica foi definida com bromohitíreto de ácido DL-l-amino-3-hidroKÍ-S-meti.l-“4-isoKaeDlepropiónico (AMPA) (33 ul*I> mais kainats íi® μΜ) s sspsrmine 1® μΗ, respectivaments, Para I°H3glicina o método foi semelhante ao de Bristow et al (1986) s realizado em citrato de _ . _ p; i ris 5® pH 7 , 4 com ligando LHJ 25® nli e uma incubação durante 2® minutos a 2®°C = A ligação não específica foi definida com
-r gi icina :/0Θ μΜ« Para marcação com L£wH3-glutamato e r~Higlicína, os cortes foram práincubados em tampão apropriado, secos em ar frio e incubados sob 25® pi de tampão de incubação»
Análise dos dadas
Os dados da ligação foram analisados pelos programas de adaptação á curva iterativa EBDA s LIGAMD tal como foi completamente descrito algures CB-sart et al, Id„ < <x9S9)IÍ« Os resultados obtidos a partir de experimentações examinando a ligação estimulada por espermidine de t^HlTCP foram analisados pelo programa FLEXIF1T EV. Guardabasso et al, FfiSSB J,. 2 209-215 C1988)3 cujos dados se adaptam iterativamsnte a um modelo sigmoidal proporcionando estimativas de IC^ e declive para a droga estudada»
Reagentes
Os radioisótopcs foram obtidos a partir de New England Nuclear (Boston, MA)s EE^HH-Biutsmato Csctividade especifica 55 Ci/mmole) $ Pl-OSlicina Cactividade especifica 35 Ci/mmole), RH-)-E "Ή J3-PPF' Cactividade especifica 108 Ci/mmole), E^'H3TCP •j (acfividade especifica 6® ci/mmole). Na."1·'-’! Cactividade especifica 2.200 Ci/mmole) foi comprado a Amersham íLittle Chalfront, U.K.). Os produtos químicos foram obtidos a partir das fontes que se seguems Chloramine-T, Merck ÍBarmstadt, Germany), glicina, NMDA e kainate. Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO)p AHPA, Br» P. Krogsgsard—Larsen íCopenhagen, Denmark)g caramiphen, dextroms— thorphan e dextrorphan, Br» J. Church Cvancouver, Canada); DTG, Dr» E. Wefaer (Portland, OR)? dizoc11ioine <MK~80Í), Merck, Sharpe and Dohme CHar1ow, U.K»)s
ifenprodil e SL 82=0715, Syníhalabo (Bagnemí, Francs) ; C + )Si<F 10?Θ47 CN-alilnormstazscine), National Instituis on Druq Abuse CRockville,, MA)? Compostos do Quadro I, G = L> = Searle Co« (Mont--“•Bt~-Suíbert, Bslqíum)jf R{+}-3-PPP, Astra (Sodertalje, B^eden) = Todas os outros reagentes foram comprados a fornecedores comerei-ais.
Lioscão •i 0 ensaio de ligação usando Jifenprodil e metodolo gia de filtração proporcionou uma excelente relação sinal-ruido para além de meia-vidas nas condiçSes utilizadas a ligação 1 o·-, especifica representou 70-8®% de ligaçlo especifica. L"'"'"I3ifen-prodil ligou-se rápidamente s saturadamsnte a uma simples população de sítios? constante de dissociação 121 (45-236) nSI e densidade de sitios de ligação 228 (84-619) pmol/mg proteína (estimativas e 95% de intervalos de confiança, n~3 (Beart et al = 1991).
As poliarninas inibiram completamente a ligaçlo específicas a constante de dissociação para espermine e espermídins foram 24 ± 13 <n=4) e 44 ± 1® μΜ (n=3), respectivamente. 0 análogo ifenprodil, SL82=ã715, apresentou uma constante de dissociação de 2,3 ± 0=13 μΜ (η·~3) . 105
Estudos Autoradioaráficos Com E **' 13Ifenprodil A partir de uma ampla gama de experimentações preliminares, verificou-se que a inclusão de B8A (0,2%) era essencial para a demonstração de sítios de ligação distribuídos desconti-123 nuamsnte para E ~IJifenprodil em relação a imagens não especificas. Tentativas para utilizar polietileneimina (0,Θ5%) para reduzir ligação nao específica resultou na realidade em aumento
da ligação de íIJifsnprodiϊ è matéria branca. Padrões de marcação autoradiográfics revelaram marcação heterogénea de muitas zonas telencefálica, diencefalies e snesencefâlica Iver Bearfc et al , ld, (1991)3. No hipocampo, o padrão de marcação topográfico foi consistente cora o garalments considerado como sendo semelahnts ao de NSiDA CW. F. Maragos et ai, J. Neurosci.. 8, 493-501 (1988)3. Contudo., a marcação ovbservada com Li'"JI3ifen~ prodii no cersbslo situou-se sobre a camada molecular, em relação
"Z “Z à encontrada para a ligação de Γ'Ήliglutamato e r^Hlglicins sslectivas em relação a MffiDA na camada granular.
Os compostos do Quadro I foram avaliadas em relação à ligação de E‘ Jifenprodil e verificou-se que também inibiam completamente a. ligação específica de L'Jifenprodil (Quadro II).
Qs compostos do Quadro I foram também avaliados em 3 relação à ligação de Γ“HJTCF‘ estimulada por espermidine, visto este sistema representar um modela funcional conveniente do acoplamento do campo de acção da polismina ao ionóforo NMDh l. W. Ransom et al, J, Neurochem.. 51, 830-836 (1988)3. Verificou-se que todos os compostos testados do Quadra I inibiam a ligação estimulada por poliamina de C“’HjTCP de um modo aparentemente não competitivo, isto é, a inibição era dependente da concentração, mas a estimulação máxima da ligação por espermidine estava reduzida (Quadro II). As análises computorizadas dos dados de inibição sugeriram que α mecanismo de inibição por Compostos do Quadro I era competitivo no que se refere â espermidine.
QUftPraLJUL
INTERACC%0 DQ CAMPQ DE ftÇçgQ DA PDLIftMINA
ICg@ iμπJ COMPOSTO # C I aIFENPRODIL ESPERil IDI NE l 3H j TCP Kd CpM) 7 3,6 ± 0,3 8,2 183 9,3 ± 5,4 *i~ Í84 6,3 ± 1,8 'Γ Í85 3,5 ± 1,1 59 2 9,3 ± 5,5 -> 183 6,7 ± i,í 4* 26 12 N.T 42 2,7 Θ,4 "1" 75 5,0 ± 1,4 4- 24 3,7 ± 1,1
Ifenprod.il 0,15 ± 0,03 6,8 Nilidrin 30 ± 8,5 73 SL82.0715 2,3 ± 0,1 N.T
Os valores slo média ± s.s.m» (n=3 ou 4 observações)« Foram realizadas pelo manos duas eKperimsntaçSes independentes em estudos de ligação estimulada pela poliamina de C^HlTCPn N.T, nSo testado» + = inibidor a 5ô μϋν!„
I
Os compostos do Quadro Σ inibiram a ligação de RQH-33-ΡΡΡ* Tinha sido préviaments demonstrado que este tipo de ligação marcava um sitio de ligação com as caracterisiicas de sitio sigma Esart et al, Id, „ (1989)3=, Verificou-se que o Composto #18S e o Composta #186 eram inibidores muito potentes da ligação de R( + )-E'JH33-PPP (Quadro III) = Para todos os Compostos testados do Quadro I o padrão de inibição da ligação proporcionou coeficientes de Hill < í = Análises posterioras sugeriram que a interacção de Compostos do Quadro I» ifsnprodil e nilitírin com o — sitio marcado por Rí+>-E~H33—PPP3 era mais bem descrita por um modelo da dois sítios (Quadro III) * A proporção dos sítios no estadia de alta afinidade variou geralmente entre 60 e 80% da totalidade dos sítios* Estas análises computorizadas revelaram que o Composto #7 possuia uma afinidade apresiável em relação ao sitio sigma,, tal como acontecia com os seus dois enantiomeros. Composto #1.84 e Composto #185,
QUADRO III
LiqgglB-âP ..Sítio,Jiflffla COMPOSTO # iCínM) KH ínM) K, ( μ 1*1 > %rh 7 17® 44 11 66 183 450 (300) (130) (84) 184 23ô 6,1 6,1 54 185 32 Í4,6) (0,3) (63) 2 46#m (15Θ) (4,3) (72) 186 30 <2,9) (0,6) (72) 75 34Θ 86 4,3 67 24 390* (89) (3,0) (63) Ifenprotíil 20 11 19 82 Milidrin 38 19 11 86 (+)SKF10.047 1500 48 6,3 6Θ
Os valores sã'o obtidos a partir de registos de dados reunidos? 0=2 experiment-açSes independentes, * uma experimentação. Dados de liaaçSo melhor adaptados a um modelo com 2 sitios (P<ô?ôS);; exceptuarido quando os valores sSo entre parenteses (P<©s@5)n
Kp = Constante de dissociação para um sitio adaptado Κμ -·- Constante de dissociaçaiD em sitio de elevada afinidade para dois sitios adaptados
Κ? = Constante de dissociação em sitia da baixa afinidade ρara dois sítios adaptados = Percentagem de sitios tíe ligação de elevada afinidade para dois sítios adaptados
Os compostos da Fórmula I seriam úteis no tratamento da várias doenças relacionadas com o SNC» A avaliação biológica da compostos representativos da Fórmula I indica que esses compostos são mediadores inibidores potentes interactuando no completo sitio receptor MMDA„ A partir dos dados indicados no Quadro II¥ torna-se evidente que compostos da Fórmula I seriam úteis como agentes nsuroprotectores. Por exemplo, esses compostos seriam úteis para reduzir ou controlar a lesão neurotóxica associada a situaçSes de hipóxia, anóxia, ou isquémia,, Estas situações podem resultar de acidente vascular cerebral, paragem cardíaca tal como a que resulta de enfarto tío miocárdio, asfixia per inata 1, traumatismo craneano, hipoglicemia, epilepsia, septicemia e fenómenos semelhantes» è. também evidente a partir dos dadas do Quadro II, que os compostos da Fórmula I poderiam ser úteis para tratar várias quadros patológicos neurodegenerativos ligados a acçSes excitotéxicas do complexo receptor NMDA„ Exemplos desses quadros patológicos são a doença de Parkinson, coreia de Huntington s a doença de Alzheimer» Tal como é indicado pelos dados de ligação a sigma do Quadro III, compostos da Fórmula I seriam úteis para tratar várias perturbações psicóticas tais como a squizafrenia» Tal como é aqui usada, a frase “quantidade teraptuticamente eficaz" é a quantidade de composto da Fórmula 1 administrada a um indivíduo que seria útil para aliviar ou moderar uma doença relacionada com o SNC num indivíduo atingido por, ou susceptivel a essa doença.
A administração de compostos da Fórmula I a soros humanos pode ser feita por qualquer técnica capas de introduzir os compostos na corrente sanguínea de um paciente humano, incluindo a administração oral, e por injecçSes intravenosa, intramuscular s subcutânea»
Os compostos indicados para terapêutica profilática serão administrados de preferência numa dose diária variando geralmente de cerca de Θ,ί mg a cerca de 1ΘΘ mg por quilograma do peso corporal por dia» Uma dosagem mais preferida irá variar entre cerca de 1 mg s cerca de 166 mg por quilograma do peso corporal» A mais preferida é uma dose variando entre cerca de i s cerca de 56 mg por quilograma do peso corporal por dia» Uma dose apropriada pode ser administrada, em sub-doses múltiplas por dia» Estas sub-doses podem ser administradas sob as formas de unidade de dosagem» Tipicamente, uma dose ou sub—dose pode conter de cerca de 1 mg a cerca de 1Θ& mg de composto activo por forma de unidade de dosagem» Uma dose mais preferida irá conter de cerca de 2 mg a cerca de 56 mg de composto activo por forma de unidade de dosagem» A mais preferida é uma forma dosagem contendo de cerca de 3 mg a cerca de 25 mg de composto activo por unidade tís dosagem» 0 composto activo é usualmente administrado numa formulação farmacêuticamente aceitável, embora nalgumas situaçSes de tratamento agudo um composto com a Fórmula ϊ possa ser administrado isoladamente» Essas formulações podem compreender o composto activo juntamente com um ou mais veículos ou diluentes Tsrmacêuticamente aceitáveis» Outros agentes terapêuticos podem estar também presentes na formulação» Um veiculo ou diluente fiSrmacêuticâsTsenta aceitável proporcionai um veículo apropriado para administração do composto activo sem introdução de efeitos secundárias indesejáveis» A administração do composto activo
-nessas formulações pode ser feita por várias vias incluindo a via oral 5 nasal;t tópica* bucal e sublingual, cu por administração parentérica tal como por via subcutânea, intramuscular, intravenosa e intradermica.
Formulações para administração oral podem apresentar-se sob a forma de cápsulas contendo o composto activo disperso num agente de ligação tal como gelatina ou hidroKipropilmetil celulose, junlamente com um ou mais agentes de luhrificação, preservativo, tensio activo ou de dispersão. Essas cápsulas ou comprimidos podem conter formulação de libertação controlada podendo ser proporcionada numa dispersão do composto activo sm hidroxipropil-met.il celulose,
Formulações para administração parentérica podem apresentar—se sob a forma de soluções ou suspensões para injecção estéril isotónica aquosa ou não aquosa. Estas soluções s suspensões podem ser preparadas a partir de pós ou grânulos estéreis tendo um ou mais dos veículos ou diluentes mencionados para utilisação nas formulações para administração oral»
Embora este invento tenha sido descrito no que se refere a apresentações específicas, os detalhes destas apresentações não são elaborados para serem limitativos» Vários equivalentes , alterações e modificações podem ser feitos sem afastamento do espírito e âmbito deste invento, e deve ser compreendido que essas apresentações equivalentes tacem parte deste invento»

Claims (2)

REIVINDICAÇSES - Método para controlar processos nearopatolé-giccs s suas consequências neurodegenerativas num indivíduo por exemplo para d tratamento de um indivíduo atingido por, ou susceptivel a, leslo neurotóxiea, em que a referida leslo neuro-· tóxica se encontra associada a acidente vascular cerebral, associada a enfarto da miocàrdio, associada a asfixia perinaial, associada a traumatismo craniano, associada a hipoglícêmia, associada a epilepsia, associada a septicémia, ou ainda para o tratamento de um indivíduo atingido por ou susceptivel a doença neurodegenerativa em que a referida doença neurodegenerativa pode ser a doença de Parkinson, a coreia de Huntinqton, a doença de Alzhaimer, ou para o tratamento de um indivíduo atingido por, ou susceptivel a, uma condiclo psicótica em que a referida condição psicótica pode ser a esquizofrenia, caracterizado por se adminis-· lar a um indivíduo susceptivel a,, ou atingido por, leslo neuroté-xica ou por uma doença neurodegenerativa ou por uma condiçlo psicótica, de uma quantidade terapSuticamente eficaz de um composto da Fórmula I: ‘CH-CH-N^ I \ 0R6 (I) em que X é seleccionsdo de entre átomo de oxigénio, átomo de enxofre, -CH,.- e -NH--g em que Y à selecclanada de entre -Ul-i,- e -NH~s em que n é um número seleceionado de entre um a três, inclusiváj! _ 1 em que K'” é seleccxonada de entre hidrogénio, alquilo., hidroxial-quilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquiio, fenilo e carboKilos ain que H" â seleceionado de entre hxdrogènio, alquilo, hidroKi-alquilo, cicloalquilo e cicloalquiialquilo? ~ _ & em que cada um de entre R“ e H e seleceionado xndependentemente de entre alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, eicloalquilalquilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquilalquilo, fenilo, fenilalqui-lo, difenilalquilo, alquilfsnilo, alquilfenilalquilo, halofenilo, halofenilalquilo, fenoxialquilo, halofenoxialquilo, alcoxifenoxi-alquilo, cianofsnoxialquilo, benziioxialqulIo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alcoxicarbonil alquilo, feniltioal quilo, alquilcarbonilaminofsnilalquilo, halofenilcarbonilalquilo, balobenzilcarbonilaiquilo, alquilcarbonilfenoxialquilo, alcaxi-· carbonilfenaxialquilo, alquilfenoxialqailo, alqueni1alquila, a 1 quin i l a 1 qui 1 o, a 1 quin i 1 a 1 qui 1 ox ial qui lo, po 1 icic 1 oa 1 qui 1 o, hetsrociclico saturado ou parcialmente não saturado, heterocicli-calquilo saturado ou pareialmente nSo saturado, heteroarilalquilo s beteroarilaxialquilDi _Γξ 4 em que H“ e R podem ser tomados em conjunto para formarem um grupo heterociclico saturado ou parcialmente não saturado ou um grupo heteroarilo, podendo qualquer um destes grupos ser posterior-mente substituído, sendo os referidos grupos seleccionsdos de entre alquilfenilpiperidinilo, mortalino, fenilmorfolino, a1qu iImor f οIi ηo, 1-a1qui1—2~fen i1marfolinc, fenilalquiipiperidinilo, fenilpipsridinilc?, fenilalquilpirrolidi-nilo e fsnilõlquilpxpsrazinilos 5 em que R à esisccionsdo de entre hidrogénio,. alquilo, hidroKial-quilo, cicloalquilo, cicioalquilalquilo, fenilalquilo >s fenilop em que R'~ é seleccionado de entre hidrogénio, slcanoiio e ciclo— alcanoilop s em que qualquer uai dos radicais H~ - Rw anteriormente referidas pode ser posteriorments substituído numa posição substituível com um radical seleccionado de entre alquilo, cicloalquilo, eicloal-quilalquilo, aleoKi, alqueniialquilo, alcoKialquilo, hidroxial-quilo, okq, ciano, halo, fenilo s fenilalquilop ou um seu sal fsrmscfuticamsnts aceitável,numa gama de dosagem diária ds cerca ds §»1 a cerca da iô® mg por Kg de peso corporal» 21» - Método de acordo com a reivindicação 1 caractsrizado por o referida composto ser seleccionado de entre compostos da Fórmula I em que R* è seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, hidroKialquilo, cicloalquilo, fenilo e carbOKilop p em que R-*- é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo e cicloal-quilo5 7. 4 em que cada R“ e R é seleccionado independertemente de entre hidrogénio, metilo, elilo, n-propilo, isopropilo, n-butílo, isobutilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo, neopentilo, iso—pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-ncnilo, n-becilo, n-undecilo, n-duodecilo, n-trsdecilo, n-tetradecilo? ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, cicloheKilo, ciclohepti-lo, cicloheKilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclohsKilmetila, eiclchasiletiiOs cicloneai!propilo, ciclahsKilbutilo, mstiiciclo-hexilbutilo, fsnilo, bensilo, fenilstilo, fenilpropilo, fenilbu-tilo, fenilpentilo, fsnilhejíilas difenilmetiletilo, difsnilmetil-prcpilG, msbilfenilo, metilfenilmetilo, metilfeniletilo, metiife-nilpropilo, metilfeniIbuiilo, clorofenilbutilo, fluorofeníIbuti-los fenoKietilG, fenos<ipropilo? fenoKibutilo, diroetoKifeniletilo, clorofenoxietilo, diclorafenoKietiio, met.ilfenoMistilo, meto;-?!·-fenosietilo, dimetoKifenoKietilo, cianofenoKietilo, benzilosíieti-lo,, huto>;i propilo, butaxietoxipraqilO;, mstoKicartaanildscila, mstoKietoKipropilo, butoxipropoKÍpropilo? feniltiaetilo, fenil-tiopropilo, feniltiobutiIo5 metilcarbonilaminof enojíietila, f 1 ao r d f en i 1 c. a r bon i 1 p ro p i 1 o, f 1 uo r o ben z i 1 c a r bon i 1 p ro p i 1 o, e t i 1 c a r-bonilfanoxietiio, iBstGKicarbDnilfenoKistila» terc~buti 1 fsnoKistilo,, alquen.ilalquilo, propargilpropilo, propargiIbuti lo, propar-g i. 1 psn t i. 1 a 9 p ra pa rg i 1 he ;·: i 1 ο 5 ρro pa rg i. I ρrαp i 1 o x i p ro ρ i. I o , me til su I -fonilaminofenoxihutilo, adamaniilo, imidacolidonepropilo, pirro-lidinilmetilo, pirrolidinenilstílo, pirrolidinilpropiio, naftilo·-xietilo, naftiloxipropilo, indanoiioKietilo» indanoiloKipropilo, p .i r ra 1 id inilmetil o e ρ i r ro lia in i l e t. i X a ? y, 4 quando K" e R ' podem ser tomados em conjunto para formar um grupo saturada ou parcialmente nSo saturado ou um grupo hsterçari1o, podendo cada um dos grupas ser substituído posteriormente, sendo cs referidos grupos selsccionados de entre metilfenilpiperidini-loj morfolino» fenilmcrfolino, metilsnorfoliriDj, i~metii-2~fen.il-mor f o 1 i η o, f en i 1 me til p i pe ridinilo v f en i 1 pi pe r i d i n .11 o H f en i I me ti 1 -pirrolidinilo e fsnilmetilpiperscínilox em que Rw é seleccionado de entre Hidrogénio, alquilo e cicloal-quilo? em que Rw è seleccionado de entre hidrogénio, alcanoilo © ciclo-alcanoilos 1 £·. c-:·· em que qualquer um dos radicais R* — R~ sntsriannsnte referidos pode ssr posteriormente substituída numa posição substituível com um radical seleocionado de entre alquilo,, cicloalquilo» alquenil-alquilo., alcoxiaIquila3 hidroKÍalquila5 omo, ciano5 halo, fenilo e fen11alquilo5 ou. um seu sal farmacfuticamente aceitável» 3ã= - Hêfcodo de acordo com a reivindicação Ξ caracterisado por o referido composto ssr seleocionado de entre compostos da Fórmula 1 em que R* é seleccionado de entre hidrogénio,, radicais Ci a alquilo lineares ou ramificados» um radical fenilo ou um radical carboKip em que R*~ é selsccionado de entre um radical C» a C_» alquilo linear ou ramificadop -s: em que R“ e selsccionado de entre um radical La C..- aiquenxlo •z x cs aiono ou poliinsaturado; um radical CT a C^.-, alqueriilo mono ou poliinsaturado substituído com fenilo e contendo facultativamente uma ligação de OKiqènio ou enxofra; um radical C..T a C4_ alquinilo ò ib mono ou poliinsaturado^ um radical C-, a C.|0 alquinilo mono ou poliinsaturado substituída por fenilo s contendo facu!tativamente uma ligação de oxigénio ou enxofre; um radical a alquilo . linear ou ramificado; um radical C_ a Ch;_ alquilo linear ou } · λ i-o ramiTicado, contendo peio menos uma ligação de oxigénio ou enxofre a substituído facultativamante com um ou mais grupos seleccionados de entre C» a C.,. alcoxicarbonilo, pirrclidins, l ã w' ... pirrc?Iidinona3 imitíasolidonas fenilo» fenoxi, faniltia,, bentoilo, indanilQKi. naftilou!« e radicais fenilo,, fenouij, feniltio e benzoilo substituídos por um ou mais radicais C., a C, alquilo ou 1 4 C1 a C alcoxij por um ou. dois átomos de balogênio, ou por um radical nitrilo* hidroui, amino, C.-, a C, alquilcarbonila, C._. a C^ seilamino, C0 a alcoxicarbonilo, ou C, a 0.„ alquilsulfonamido, ou par um alcoxicarbonilalquilo em qus ambas as porçSes aicoxi e alquilo contêm de i a 4 átomos de carbono, ou alcoxicarhoniialco-xi em que cada porção aicoxi contem de 1 a 4 átomos de carbono? 4 ?, em que R é hidrogénio ou quando tomada em conjunto com R~ s o átomo de azoto adjacente, forma um radical snorfolino, pirrolidi- na, piperidina ou um radical piperidina substituído por um ou dois radicais C, a Câ alquilo, ÍC^ a C^l fenilo ou feniialquilo, ou um radical piperasina substituído na posição 4 por um radical fenilo ou por um radical fenilo ele próprio substituído por um ou dois radicai® íC, a C^> alquilo ou UI·, a C^í aicoxi, um ou dois átomos de halogénio, ou um radical triíluorometilop =5 em que R' é seleccionado de entre hidrogénio, halogénio, e um radical C, a C_r alquilo? X : ^ ò em que R é seleccionado de entre hidrogénio, um radical a C,. alquilcarbonilo linear ou ramificada e um radical C-, a Cp cicio-a1qui1 ca r bon i1ο ? sm qus n ê seleccionado de entre um, dois s três? em que X é seleccionado de entre enxofre, oxigénio, um radical CHP ou um radical NH? em que Y & seleccionado ds entre um radical -CH?- ou enxofre contanto qus quando simultSneamente X é oxigénio, ¥ é um grupo ~ 1 *“ , n é 2, cada um de entre R" a H é hidrogénio, R'" è meti la É “ 4 e R & hidrogénio ou um radical slquil carbonilo, H não forma curi radical piperazina substituído com R’"" e o átomo de azoto adjacente? ou um seu sal farmacêuticamente aceitável. -- Mátodo tís acordo com a reivindicação 3 caracterizado por o referido composto ser seleccionado de entre compostos da fórmula I. em que RA è radical hidrogénio ou (C., â CL,) alquilo? V em que R“ è seleccionado de entre radical (CL-CL,) alquilo? i ·.!« em que R,-‘ é seleccionado de entre im radical <C_ a alquenilo ·-> i :Cj mono ou poliinsaturado? um radical <CL, a CL„> alquinilo mono ou ♦jj 1 o poliinsaturado? um radical CC_, a C„) cicloaiquilos um radical \C^ * <Cm a CtP!} alquilo? um radical ÍCL> a C.íp} alquilo substituído por um grupo seleccionado de entre um radical feniltio, um radical CCL a CL) aleoxi, um radical (C.. a CL) alqui3.tio? um radical feno:;i, um radical benzei!o e um ou dois radicais fenilo? um grupo seleccio-nado de entre um radical fenilo. henzoilog fsniltio ou fenoxí eubstituido cada um deles por um (CL a C-L alquilo ou um halogé-- 1 v‘ ήχο? um grupo seleccionado de entre um radical fenoxi substituído por um radical nitrilo du (CL, a C^> alquiloarbonilo? _ 4 em que 1-í è seleccionado de entre hidrogénio ou quando tomado 3 conjuntamente com R~ e o átomo de azoto adjacente forma um qrupo seleccionado de entre um radical piperazina substituído por um radical fenilo o qual é por seu turno substituído por um radical CC\, a 0.,,) alquila s um grupo seleccionado de entre um radical L 'j* piperidina substituído por um radical CC^ a C_,> alquilo que é ele próprio substituído por um radical fenilo? em que R~ é seleccionado de entre radical hidrogénio e (CL a C_,) alquilo? em que R~' é seleccionado de entre hidrogénios radical CC? a alquiIcarbonilo linear ou ramificada e u.m radical íC_ a Cf ) cicloalquilcarbonilo? partir em que n -é seleceionado de entre um número seleceionado a de uíh ,= dois e t.r'§s s; em que X é seleceionado de erítre átomo de enxofre,, átomo ds oxigénio e radical NHq em que Y é seleceionado de entre um radical e átomo da enxofres ou um seu sal farmactuticamente aceitável» 51» ~ Método tíe acordo com a reivindicação 4 caractsricado por o referido composto ser seleceionado de entre compostos da Fórmula I em que RA è seleceionado de entre hidrogénio e um αυ dois radicais C, a alquila lineares ou ramifica-dos? em que RJ~ e seleceionado de entre radxcal (a C.T) alquilo5 em que R-.. é seleceionado de entre radical C-, a C1P alquenilo; radical C-,- a alquinilo; radical a C^p cicloalquilo? radical C.-t a C.!p alquilo linear ou ramificadoπ radical CU. a Cip alquilo linear ou ramificado contendo urna ou snais ligações de oxigénio ou enxofre,; e substituído facultativamsnte por um ou mais grupos seleccionados de entre radical a1cox icarbon i1o, pirrolidinaP pirrolidinona ou imidasolidona, por um ou dois radicais fenilo,, fencsxi, feniltios indaniloxi; um ou mais grupos seleccionados de entre radical fenilo., fenoxij feniltio substituídos por um ou dois radicais a alquilo ou C1 a alcoxi? ou um ou dois átomos de balogénio? um ou mais grupos seleccionados ds entre radical nitrilO;, hidroxi, amino, C„ a C_ alquil carbonilo,, C._.; a C ,.s ac:ilamina» alcaxicarbonilo, ou C_. a Cn alquil-sulfonamidoj ou um ou mais grupos seleccionados de entre alcoxi— carbonilalquilo em que as porções alquilo e alcoxi cont@m de 1 a 4 atomos de csroonQ« ou alcoxi carbonil alcoxi em que cada porção alcoxi contem de 1 a 4 átomos de carbono5 radical em que X é seieccionado ds entre enxofre; oxigénio e um CH„p s Y ê um radical 0Ho» »:L áã« ~ Método de acordo com a reivindicação 5 caracteriçado por o referido composto ser seieccionado de entre compostos da Fórmula II (Π) em que n & um ou doisp em que H" ã hxdrogeniop em que R ' é seieccionado de entre fen.ilpropilo, fenilbutilo, fenilpentiio» fenojíipropilo5 fenoKibutilo e fsnilpentilap em que os radicais “j vprooilo e butilo -podem ser lineares ou ramifiçadosp e em aue R'~' s 4 H podem ser tomadas em conjunto para tormar ienilmetilpiperxox·--nilop ou um seu sal farmacêuticamente aceitável» 7i„ ” Método de acordo com a reivindicação és caractsrizado por o referido composto ser seleccionadc? de entre compostos s seus sais farmactuticamsnie aceitáveis5 do grupo consistindo ems 1 — C ó-t i oc roman i 1 > ~-2--n~oc t i 1 amino— 1 -propana 1 s 1 “· í 6-tiocromani 1> -2---í 4-feni 1 buti 1 «mino) ™J.-propanol: 1“· C 6-~tiocromani 1 )-2.-12- C fenoni >etilamino3--í--propanal % l”<2,3“-tíihidro---5-bencQ(b) tienil }-2-n-octi.Iamino--í--propannl p í~ \ 2 =:3-0xhidro”“S--bensD( b) tisni 1--2-- (4~f eni 1 butilaminoJ-i—propanol::
1~<253-~dihidr 1— D Γ ο ρ a n o 1 3 *ofeni i ) buti laminoll- f “ ben ξ d < b) t i sn i 1) -2~ < 4 - f sn i I bu t i I a® i n d ) · --propanol ,3-dihiriro- -n-octilaminD-í-prs: 1~ (2,,3,4 5b~tetrahidrobenzoi h> tispin-7-il)-i-nrooancíl; ; 4-f anil buti lamino)· i-\2,í3~dihidro-5“indolil )-2-n-oc til sulino-i-propan o 1 s • < 2,3-d i hi d ro-5-ben 2o(b >1i sn11)-2-< 4-fen i1bu t iI am i π o > -· 1 -pra p i on — ( •7 77..Í-H ·*- 9 -· Λ .1. i DKIL Ot~ 1 — < 2 s 3~d i hidro-5-ben 20 < b > iien i1> -2- (4- f sn i i bu t i 13fiii.no)—i -c ic: 1 ohe-x .11 -c a r bon i I o x i p ro pan o n i-CS-indanii)-2-(4-feni1butilaminol-i-propanolρ ).-í 5-indani I
)-2-C2-í 4"-elQrofsnoxi)etilaminoj~i~prapanai p e i-C5-indanil)-2~C2-(4-fluorobensoilJpropilamino3-i~propanol» acordo com a reivindicação 7 caracterizsdo por o referido composto ser a forma eriiro de 1 - < 2 ;i 3-d ihidro-5-ben Ξοϋ b 3 tisn i 1) -2- C 4-f sn i 1 buti 1 ami.no-1 -propano 1 ou um seu sal farmscêuticamente aceitável» vãn - Método da acordo com a rsivindicacSo caractere2sdo por o referido composto ser a forma treo de 74 1 -· (2 5 3--dihidro~5~ben2:or blí tisni 1) -2- C 4-f eni I bu ti. i amino-i -propanol du um sau sal farmacêuticamente aceitável» i@ã» - Método de acordo com a reivindicação 7 caractsricado por o referido composto ssr (“)~l~(2s3“dihidro-5--•benzaChltienil 5 -2—<4--fenilbutilamino-l-propanol ou um seu sal farmac®utica/riente aceitável» lie» - Método de acordo com a reivindicação 7 earacterizado por o referido composto ser í^)-l-i2?3-diSnidro-5-bencoLDltienil) —2~(4--fsni 1 hu.ti 1 amiruir-l —propanol ou um seu sal farmactuticamente aceitável» Lisboa5 2-5 de Julho de 1991
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