PT97920B

PT97920B - Processo para a preparacao de uma nitroglicerina

Info

Publication number: PT97920B
Application number: PT97920A
Authority: PT
Inventors: Karin Klokkers-Bethke; Ulrich Munch
Original assignee: Sanol Arznei Schwarz Gmbh
Priority date: 1990-06-13
Filing date: 1991-06-11
Publication date: 1998-11-30
Also published as: IE911990A1; JPH04243823A; IE65420B1; JP2624396B2; GR3015625T3; DE59104654D1; DE4018919A1; EP0461505B1; EP0461505A1; ES2068428T3; DE4018919C2; PT97920A; ATE118685T1; DK0461505T3

Description

Resumo presente invento diz respeito a um processo para preparação de uma pulverização de nitroglicerina. E essencialmente caracterizado por se misturar 0,1 - 2% em peso de nitrol icerinej, 2-60% em peso de etanol, 2-60% em peso de propileno glicol, 10-50% em peso de dicloro-dífluorome tano e 30-70% em peso de diclorotetrafluorometano, e por a referida composição estar em contacto permanente com um material vedante do recipiente cujo valor ae absorção de glicerina ê in ferior a 10mg/kg de vedante.

SCHWARZ PHARMA AG.

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE UMA NITROGLICERINA

-2A pulverização de acordo com o in vento provoca a fluidificação mais rápida da nitroglicerina num produto farmacêutico de boa qualidade.

i presente invento aiz respeito a uma pulverização (Spray) de hitroglicerina, de base hidrófila, com composição definida, e a material de vedação em contacto permanente com a composição do spray, sendo o valor de absorção da nitroglicerina inferior a 10 mg/1 g do material de vedação.

A nitroglicerina, também designada GTN, ê uma substância activa para o tratamento de ataques de angina de peito, sendo, entre outras, utilizada em situações de emergência, em que a forma do medicamento deve permitir uma rápida entrada em acção.

As formas de medicamento utilizadas nesta indicação especial, tais como comprimidos sublinguais ou cápsulas de mastigar têm desvantagens. Uma outra desvantagem reside também no facto de, nestas formas de medicamentos, a substância activa ter que ser primeiramente libertada e distribuída após a ingestão, antes de estar dissolvida para a reabsorção. Além disso, quando do tratamento de ataques agudos, há uma perda de tempo desnecessária, se o medicamento tiver que ser primeiramente retirado da embalagem e do blister.

Para evitar as desvantagens destas formas de medicamentos, desenvolveram-se sprays que contêm GTN. A atomização na boca da dose que contêm substância activa deverá garantir a colocação directa e rápida de uma solução da substância activa numa parte tão grande quanto possível da mucosa oral, que deve reabsorver bem a substância activa GTN. Assim, desta maneira, deve atingir-se uma superfície grande, que acelere a difusão da substância activa.

No entanto, as características da GTN, tais como a elevada pressão de vapor, a reacção à dissolução e a explosividade, têm, atê agora, colocado limites a este objectivo. Por esta razão, por questões de segurança, na formulação de medicamentos sob a formazde spray, deverão ser utiliza das misturas neutras de substância activa e produto auxiliar.

Devido à sua lipofilia, a GTN dissoj. ve-se bem em solventes como o éter, acetona, acetato de etilo, benzeno, clorofórmio e triglicéridos. Pelo contrário, a solubilidade é limitada em solventes hidrófilos como a água. A solubilidade na água é apenas de cerca de 1,1 mg/ml GTN.

Nesta conformidade, os solventes utilizados nas formulações em spray tradicionais são lipófilos, sendo, habitualmente, óleos ou triglicéridos.

No entanto, os solventes lipófilos impedem que a substância activa GTN seja distribuída na mucosa hidrófila com a rapidez pretendida em ataques agudos de angina de peito.

No passado, para se aumentar a dis· ponibilidade de substância activa, estabeleceu-se que a quantidade dos solventes lipófilos utilizados fosse reduzida. Contudo, a duração da dispersão, mensurável através da concentração máxima de plasma (C_m3V e do ponto da concentração máxima (t_mav) foi apenas ligeiramente influenciada.

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Com efeito, P.M. Dewland e outros fem Herz & Gefaesse (Coração e vasos) 7.» 536-544 ( 1987)/, para três sprays de GTN preparados com soluções lipófilas, com redução da quantidade das percentagens lipófilas, obtiveram valores C_mav mais elevados (quadro 1), embora t_mov não apresente diferenças significativas.

Um outro ponto de partida, para aumentar a disponibilidade da substância activa é descrito em DE-A 32 46 081.

Consegue-se isto, aumentando a per centagem de propulsor para 60-95% dos componentes da formulação

-50 aumento da percentagem de propulsor provoca, neste caso, uma concentração mais elevada da substância activa da substância activa em solventes oleosos nao voláteis. Além disso, o medicamento só devera difundir-se a partir da solução oleosa de substância activa para a mucosa. Assim a importante dispersão da substância activa, em caso de ataque, não pode, no entanto, ser significativamente reduzida. Também do ponto de vista de uma maior consciência ecológica, ê desvantajoso o aumento da percentagem de propulsor, devendo, como tal, ser evitado.

Uma melhoria significativa da qualidade do spray, no caso de ataque, não ê possível se se mantiverem os solventes lipófilos.

Um outro ponto de partida para a distribuição rápida da substância activa na mucosa hidrófilo consiste na utilização de um solvente, cujas propriedades solventes, relativamente à substância activa GTN, sejam tão baixas quanto possível. Neste caso, a formulação do spray deverá ter em consideração que este solvente ou mistura de solventes neutros suficientemente a substancia activa GTN e que também tecnicamente, nas condições de produção, deve ser manuseado com segurança.

US-PS 3.155.574 descreve uma formulação de spray de nitroglicerina para inalação, â base de solvente hidrófilo, que contém a substância activa GTN, 1,2-propanodiol e etanol anidro; faltam exemplos práticos de execução dos produtos de embalagem primários. No entanto, em casc de ataque, a inalação tem mais desvantagens porque é mais difícil de executar. Deve preferir-se os sprays GTN, nos quais a substância activa ê suficientemente absorvida pela mucosa oral e, como tal, dispersa-se a inalação da substância activa.

Exames de H. Laufen e outros na

Therapiewoche (Semana de Terapêutica) 43, 963-9/0 (1984) demons-

traram que, no caso da formulação hidrófila, em comparação com sprays GTN de base lipõfila, tanto o aparecimento da substância activa no sangue, como a quantidade da substância reabsorvida são mais rápidos ou maiores. Para doseamento da solução, os autores utilizam um spray de bombagem. De acordo com a experiência geral, até agora, os sprays de bombagem não têm correspondido âs exigências colocadas aos medicamentos, pelo que a formulação com o efeito terapêuticamente favorável não pode ser convertido num medicamento.

A EP-A 0 310 910 descreve uma formulação de spray de nitroglicerina, que, além da substância activa, contêm apenas etanol e água como solvente e está ajustada numa gama pH de 2,4 a 6,7. No entanto, nesta formulação, com a evaporação do etanol, a substância activa sofre uma separação das fases da água e, deste modo, não existe sob a forma neutra quando, justamente, por questões de segurança, seria desejável a neutralização.

actual estado da técnica de sprays de base hidrófila apresenta, em comparação com os de base lipófila, deficiências, tais como uma absorção de nitroglicerina em componentes de válvula e uma redução da dose de substância activa GTN em cada novo impulso de atomização.

Surpreendentemente, descobriu-se, agora, que um spray de nitroglicerina de base hidrófila numa composição especial, que está em contacto com material de vedação do recipiente, cujo valor de absorção de trinitrato deglicerol é inferior a 10 mg/1 g de material de vedação, apresenta um teor constante de substância activa por dose individual.

Nesta conformidade, o objecto do presente invento ê um spray de nitroglicerina, que ê constituído pelos componentes trinitrato de glicerol, etanol, 1,2-propilenolglicol, dicloro-difluorometano e di-clorotetrafluorometano, que estão numa determinada relação de peso entre si e se encontram em contacto permanente com material de vedação do recipiente de plástico, cujo valor de absorção de GTN ê inferior a 10 mg/1 de material de vedação. Um spray de nitroglicerina de acordo com o invento ê um aerossol doseador de nitroglicerina, que se compõe de 0,73% em peso de nitroglicerina numa solução hidrófila de 13,83% em peso de etanol e 7,28% em peso de 1,2 propilenoglicol com uma percentagem de propulsor de 78,16% em peso, encontrando-se esta composição em contacto permanente com o material de vedação do recipiente, cujo valor de absorção de GTN ê inferior a 10 mg/1 g de material de vedação.

Além dos componentes principais atrás mencionados, o spray de nitroglicerina de acordo com o invento pode conter os aditivos habituais, como, por exemplo, aromatizantes, que são bem conhecidos dos especialistas.

A produção de um spray de nitroglicerina de acordo com o invento processa-se, enchendo latas ou frascos em aerossol com uma solução homogénea, monofásica de trinitrato de glicerol, etanol e 1,2-propilenoglicol, nas proporções de peso indicadas no quadro 1. Uma válvula doseadora adequada, cujo valor de absorção do trinitrato de glicerol ê inferior a 10 mg/1 g de material de vedação, ê introduzida e gaseificada com uma mistura pronta de dicloro-difluorometano e dicloro-tetrafluoroetano, nas percentagens de peso indicadas no quadro 1.

A composição de um spray de acordo com o invento ê:

quadro 2 apresenta uma comparação entre a composição das formulações de acordo com o estado da técnica e a de um spray de acordo com o invento.

-8Ν9 de ordem

Designação em 100 g trinitrato de glicerina 0,73 etanol 13,83

1,2 propilenoglicol 7,28 dicloro-difluorometano 31,26 dicloro-tetrafluoroetano 46,90 material de vedação com um valor de absorção de GTN inferior a 10 mg/1g de material de vedação

No produto acabado, a composição hidrófila do spray estâ em contacto com o material do recipiente e com os materiais das válvulas doseadoras.

Análises de estabilidade em sprays com conteúdo idêntico de acordo com o invento, recipientes idêii ticos, mas com válvulas de qualidade diferentes, proveram que a qualidade farmacêutica do produto só é garantida, se se utili zarem válvulas fabricadas com materiais especiais. Apenas com estes materiais especiais não se verifica qualquer absorção ou então verifica-se uma absorção tolerável da substância activa trinitrato de glicerol nos componentes da válvula.

No quadro 3, está representada a acção recíproca dos componentes críticos da válvula, ou seja dos vedantes, com o spray de acordo com o invento. A absorção de substância activa nos vedantes foi determinada por quantificação do trinitrato de glicerol, após extracção de vedações de válvula, após incubação de 2 ou 4 semanas no spray.

número WE ê um número de identificação da válvula, da qual foi retirado o respectivo material de vedação. Quando do fabrico do spray de acordo com o invento adicionalmente à solução de substância activa, uma massa definida de material de vedação foi colocada no recipiente de spray a válvula foi introduzida e gaseificada e o spray foi armazenado em posição vertical, nas devidas condições. No dia da análise, foi retirado o gás ao frasco de spray, que tinha sido arrefecido; retiraram-se os vedantes, fez-se a lavagem e o teor de GTN foi determinado após a extracção.

Os resultados obtidos no ensaio são os valores apresentados no quadro 3.

A absorção de trinitrato de glicerol a 20⁹C é de 53 mg de GTN/1 g de vedante n⁹ 400, 45 mg de GTN/1 g de buna BA 170 T, 3,4 mg de GTN/1 g de neoprene beige e > 1 mg de GTN/1g de butilo FA 7500.

As válvulas com materiais de vedação com um valor de absorção de > 10 mg/1g de material de vedação, durante a armazenagem do spray, provocam redução da substância activa na embalagem, pelo que o teor de substância activa por dose individual fica abaixo dos limites aceites pela legislação relativa a medicamentos. Além disso, as válvulas com estes materiais de vedação fortemente absorvente, que,-na zona da câmara doseadora, têm contacto com a primeira dose a aplicar, dão ali igualmente origem a reduções de teores que já não são admissiveis.

Os quadros 4 e 5 apresentam este fenómeno em quatro cargas de sprays, que foram fabricados com válvulas contendo materiais de vedação diferentes. A quantidade obtida de substância activa está representada na % da dose teórica no 1⁹., 2⁹. e 3⁹. impulsos de atomização individuais, a seguir a diferentes intervalos de tempo em que não houve utilização. Apenas as válvulas que contêm butilo FA 7500 e neoprene garantem suficiente qualidade farmacêutica.

A execução prática do medicamento exige, assim, a utilização de válvulas doseadoras com materiais de vedação especiais.

Para isto, é um factor determinante os diferentes coeficientes de distribuição (Pu) da GTN entre os componentes da formulação (R) e a mucosa oral hidrófila (M):

Ρ = M, no caso da formulação hidrófila, é maior do que no caso de lifófi ila, pelo que a dispersão rápida ê conseguida in vivo. Contudo, a distribuição P^ = - (Dichtung (vedante) = D), isto é, em vedantes idênticos, ê t§mbém maior no caso do spray hidró filo e faz com que seja necessária a utilização de materiais de vedação, novos e especiais, que apresentam uma baixa solubilidade de GTN ou uma menor absorção.

Num estudo de bio-disponibi1idadê e num estudo clínico com o spray doseador de trinitrato de/, glicerol de acordo com o invento, provou-se a proposta de uma dispersão mais rápida da substância activa, em comporação com os sprays lipófilos, mais lentos, e mostrou-se o efeito rápido.

Uma 'dispersão rápida (T_m ) relativamente a elevadas concentrações de substância activa ê importante sob o ponto de vista terapêutica. Isto provoca uma rápida entrada em acção e uma acção efectiva e, consequentemente uma primeira interrupção do ataque de angina de peito e uma rápida assitência ao doente nesta situação muito grave, marcada peia angústia da morte.

Dois sprays de GTN, galehicamente distintos, mas com tipo de aplicação idênticos, foram comparados um com o outro.

spray experimental (T) é o spray de acordo com o invento, com o material de vedação especial,

que contêm a substância activa num solvente hidrófilo. 0 spray de referência (R) contêm a substância activa num solvente lipóf i lo.

quadro 6 apresenta os resultados do ensaio.

QUADRO 6

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ensaio mostra que a substância activa do preparado experimental é absorvida muito mais rapidamente do que a do spray de referência; C_m3V era mais elevada

ΓΠαΧ

2.2 factores e t_mav reduzida de 7,9 para 4.4 min.

ΙΠαΧ

No caso do produto farmacêutico ser de boa qualidade, o spray de acordo com o invento provoca a dispersão mais rápida da substância activa. Em caso de ataque, isto significa para o doente de angina de peito um efeito mais rápido e uma eliminação mais rápida das situações que se verificam naquelas circunstâncias.

Dados bibliográficos de parâmetros farmaco-cinéticos relativamente a spray de GTN de aplicação sublingua rb dP fl)

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QUADRO 2: Composição da formulação dos sprays

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Acção recíproca de materiais de vedação de válvulas no spray de acordo com o invento o

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Quadro 4

Trinitrato de g1icero1/impulso de atomização

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Condições de armazenamento 20 - 25^sC/40-60% r.F.

Indicação do teor de GTN /V/i^mP^ulso de atomização em relação ao teor de trinitrato de glicerol/impulso de atomização, que foi determinado, como valor constante, após várias descargas de válvula (vide quadro 5).

A, B, C = designação do recipiente de spray

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Quadro 5

Trinitrato de g1icero1/impulso de atomização

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-19REIVINDICAÇOES:

1^â. - Processo para a preparação de uma pulverização de nitroglicerina cuja composição é constituída de nitroglicerina, etanol, 1,2-propilenoglicol e propulsor caracterizado pelo facto de se misturar de 0,1 - 2% em peso de nitroglicerina, 2 - 60% em peso de etanol, 2- 60% em peso de propilenoglicol, 10 - 50% em peso de dicloro-difluorometano e 30 - 70% em peso de diclorotetrafluorometano e estar em contacto permanente com um vedante do recipiente, cujo valor de absorção de glicerina ê inferior a 10 mg/1 g de vedante

2^â. - Processo para a preparação de uma pulverização de nitroglicerina na composição de nitroglicerina, etanol, 1,2-propilenoglicol e propelente, caracterizado pelo facto de a composição conter de 0,73% em peso de nitroglicerina, 13,83% em peso de etanol, 7,28% em peso de 1,2 -propilenoglicol, 31,26% em peso de diclorodifluorometano e 46,90% em peso de diclorotetrafluorometano e estar em contacto permanente com o vedante do recipiente, cujo valor de absorção de glicerina ê inferior a 10 mg/1 g de vedante.
3⁵. - Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo facto de 1 g de vedan te do recipiente não absorver mais do que 0,1 - 9,9 mg de nitroglicerina.
4^â. - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de o vedante do recipiente ser um sintético e/ou mistura de sintéticos.

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5^a. - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo facto de o vedante do recipiente ser um sintético e/ou uma mistura de sintéticos com os aditivos habituais.
6^a. - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo facto de o vedante do recipiente ser butilo FA 7500.

6^a. - Processo de acordo com as rej. vindicações 1 a 5, caracterizado pelo facto de o vedante do recipiente ser neoprene.
8^a. - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo facto de o componente que provoca a neutralização da substância activa ser um ãlcool polivalente, pouco volátil, solúvel na água, glicerina, dietilenoglicol ou propilenoglicol.

Lisboa, 11 de Junho de 1991

J. PEREIRA DA CRUZ