[go: up one dir, main page]

PT97771A - Processo para a preparacao 3-amino-2-aril-quinuclidinas - Google Patents

Processo para a preparacao 3-amino-2-aril-quinuclidinas Download PDF

Info

Publication number
PT97771A
PT97771A PT97771A PT9777191A PT97771A PT 97771 A PT97771 A PT 97771A PT 97771 A PT97771 A PT 97771A PT 9777191 A PT9777191 A PT 9777191A PT 97771 A PT97771 A PT 97771A
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
compound
formula
phenyl
azabicyclo
octan
Prior art date
Application number
PT97771A
Other languages
English (en)
Inventor
John A Lowe Iii
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PT97771A publication Critical patent/PT97771A/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

4-
Este invento diz respeito aos derivados novos de quinuclidinas, e em particular às 3-amino-2-ari1-quinuclidinas . Estes compostos são antagonistas da substancia P e são proveitosos no tratamento das doenças gastrointestinais, das doenças inflamatórias das doenças do sistema nervoso central e da dor. A Patente No.3.560.510 dos Estados Unidos da América, refere-se a determinadas 3-amino-2-benzidrilquinuclidinas como agentes diuréticos e aos compostos correspondentes 3-benzilamino não substituídos, como intermediários, para a preparação dos mesmos. E.J. Warama et a 1.# em Journal of Medicinal Chemistry, 18, 587 (1975), refere-se a outros membros da mesma serie em que a porção 3-amino é etilamino, B-feniletilamino, B-isopro pilamino ou 2-furfurilamino. 0 pedido de patente PCT/US90/00116, cedido conjuntamente com o pedido em consideração, referes-se a derivados 3-aminopiperidina e a compostos afins, que são antagonistas da substancia P, proveitosos no tratamento das doenças inflamatórias e das doenças do sistema nervoso central. 0 pedido de patente PCT/US88/04205, também cedido conjuntamente com o invento em consideração refer-se âs cis-3-/~(ciclico)metilamino7-2-/~(alfa-substi tuido)arilmetiI7quinuclidinas, âs 3-/"(ciclico)metilamino_7 -2-/~(alfa-substituido)arilmeti17quinuclidinas e às cis-3-/"(ciclico)metilenoamino7-2-/“(alfa-substituído)ari1 -metiI7quinuclidinas, que são antagonistas da substancia P, proveitosas no tratamento das doenças gastrointestinais, -5-
das doenças do sistema nervoso central,'das doenças infla matorias e da dor. A substancia P é um undecapéptido que ocorre naturalmente, e que pertence à familia de pep-tidos de taquiquinina, sendo estes últimos assim referenciados devido â sua acção estimulatoria rapida, sobre o tecido muscular liso. Mais especificamente, a subtancia P é um neuropeptido activo farmacologicamente, que é produ^ zido em mamíferos (tendo sido isolado primitivamente do intestino), e possui uma sequencia de aminoacidoscaracteris_ tica, que é revealda por D. F. Veber et al., na Patente No .4.680.283, dos Estados Unidos da América. 0 envolvimento amplo da substancia P e de outras taquinininas, na patologia/patofisiologia de diversas doenças tem sido amplamente demonstrado na técnica. Por exemplo, a substancia P tem demonstrado estar envolvida na transmissão da dor (ver B.E.B.Sandberg et al., em Journal of Medicai Chemistry 25, 1009 (1982)), e mais recentemente na etiologia da enxaqueca e da dor de cabeça aglomerada (P. J. Gaddsby, et al em Ann. Nevral. 23, 193 (1988), bem como nas doenças do sistema nervoso central, tais como a ansiedade e a esquizofrenia nas doenças respiratórias e inflamatórias, tais como a asma e o reu matismo articular cronico, respectivamente, e nas doenças gastrointestinais, tais como a colite ulcerativa e a doença de Cohn, etc. (ver D. Regoli, em "Trends in Cluster Headache", editado por F. Sicuteri et al., Elsier Scientific Publishers, Amsterdam, páginas 85 a 95 (1987)..
No passado algumas tentativas se fizeram para se proporcionarem substancias do tipo pep -6-
tidos, que fossem antagonistas da substancia P, e de outros peptidos taquinina, com a finalidade de se tratarem mais eficientemente, as diversas doenças e enfermidades, anteriormente mencionadas. A natureza do tipo peptido de tais substancias torna-as muito ' instáveis sob o ponto de vista, metabólico, para servirem como agentes terapêuticos práticos, no tratamento de doenças.
Os antagonistas não peptidos, do invento em consideração, por outro lado, não possuem este inconveniente .
RESUMO DO INVENTO 0 invento em consideração diz respeito a compostos da formula
em que R1 é hidrogénio ou alquilo C1-Cg; R2 é fenilo, piridilo, tienilo ou furilo, e R2 pode, facultativamente ser substituído por um a tres substituintes, seleccionados, independentemente, entre alquilo C^-C^, alcoxi C1-C4, cloro, fluoro, bromo, bromo, iodo e trifluorometiio; -7- 3 3
R ê fenilo, naftilo, piridilo, tienilo, ou furilo; e R pode, facultativamente ser substituído por um a tres subs-tituintes seleccionados, independentemente, de entre alquilo alcoxi Ci-C^, cloro, fluoro, bromo, iodo e trifluo rometilo; e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos.
Os compostos preferidos da formula o I são aqueles em que R é 2-metoxifenilo ou 2,4-dimetoxifeni-lo e R3 é 3-clorofenilo, 3-trifluorometilfenilo ou fenilo.
Os enantiomeros destes compostos que têm... a configuração absoluta de 2S,3S, são aceites como sendo mais activos do que os enentiomeros correspondentes, que têm a configuração absoluta de 2R,3R.
Os exemplos de compostos específicos de formula I são: 2-fenil-N-((2-metoxi-5-fluorofeni1)meti 1)-1-azabiciclo/"2.2. 27octan-3-amina; 2-feni1-N-((2-metoxi,5-clorofeni1)meti 1)-1-azabiciclo/~2.2.27 octan-3-amina; 2-feni1-N-((2-metoxi,4-fluorofeni1)meti1)-1-azabiciclo/~2.2 .277octan-3-amina; 2-feni1-N-((2-metoxi,4-clorofenil)metil)-1-azabiciclo/“2.2. 27octan-3-amina; -8- 2-fen i1-N-((2,5-dimetoxifeni1)metil)-1-azabiciclo/"2.2.27 octan-3-amina; 2-(2,4,6-trifluorofeni1)-N-((2-metoxifeni1)meti 1)-1-azabicn cio/"2.2.27octan-3-amina; 2-(2,4,6-triclorofeni 1) - N-( (2-metoxifeni 1)meti 1) -1 -azabicj_ cl o/"2.2.27octano-3-amina; 2-(3, 5-dimetoxifeni1)-N-((2-metoxifeni1)meti1)-1-azabiciclo /"2.2.27octan-3-amina; e 2-(3,5-diclorofenil)-N-((2-metoxifeni1)meti 1)-1-azabiciclo /"2.2.27octano-3-amina.
Este invento inclui todos os este-reoisõmeros de compostos da formula I, incluindo as suas misturas.
Este invento inclui, também todas as formas radiomarcadas dos compostos da formula I. Os compostos radiomarcados da formula I, são proveitosos como instrumentos da investigação e de diagnostico, nos estudos farmacocinéticos do metabolismo e em ensaios de ligação, tanto nos animais, como nos seres humanos. As aplicações especificas, em investigação incluem ensaios de ligação a radioligandos, estudos de auto-radiografia e estudos de ligação "in vivo", ao passo que as aplicações especifi- -9-
cas, no campo do diagnostico, incluem os estudos do recep-tor da subatncia P, no cerebro humano, tal como a regulação para cima e para baixo no estado de uma doença, e na ligação "jji vivounos tecidos relevantes para a inflamação, por exemplo, nas células do tipo imunitário, Oú em células que estejam envolvidas directamente, nas doenças inflamatórias do intestino e em outros afins. 0 invento em consideração também diz respeito a uma composição farmacêutica, que compreende uma quantidade antagonizada da substancia P, de um compostos da formula I, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitavel, e um veiculo farmaceuticamente aceitável. 0 invento em consideração também diz respeito a uma composição farmacêutica, que compreende uma quantidade de um composto da formula I, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitavel, eficaz no tratamento de um doença provocada por um excesso da substancia P. 0 invento em consideração também diz respeito a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade de um composto da formula I, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitavel, eficaz no alivio, ou na diminuição da dor, ou no tratamento de uma doença seleccio-nada de entre enxaqueca, doenças inflamatórias, tal como a artrite, psoriase, doença inflamatória do intestino e asma e doenças do sistema nervoso central tais como doenças rela cionadas com a ansiedade, esquizofrenia e psicose. 0 invento em consideração também diz respeito a um processo para antagonizar a substancia P num mamifero, incluindo seres humanos, o qual compreende a administração, ao referido mamifero, de uma quantidade antagonizada da substancia P de um composto da formula I, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitavel. 0 invento em consideração também diz respeito a um processo para o tratamento de uma doença causad por um excesso da substancia P, num mamifero, incluindo seres humanos, o qual compreende a administração a um mamifero, com necessidade de um tal tratamento, de uma quantidade antagonizada da substancia P de um composto dz formula I, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitavel. 0 invento em consideração também diz respeito a um processo para o alivio ou diminuição da dor, ou para o tratamento de uma doença seleccionada da enxaqueca, das doenças inflamatórias, tais como a artrite, a psoriase a doença inflamatória do intestino e a asma, e das doenças do sistema nervoso central, tais como as doenças relacionadas com a ansiedade a esuqizofrenia e a psicose, num mamifero, incluindo seres humanos., processo esse que compreende a administração a um mamifero com dores ou com a necessidade de um tal tratamento, de uma quantidade antagonizadora da substancia P de um composto da formula I, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitavel. -11-
DESCRIÇAO PORMENORIZADA DO INVENTO A preparação de compostos de formula I é evidenciada no aquema do reacçôes,.que se segue, e é discutada a seguir. Salvo indicações em contrario no esque- 1 2 ma das reacçôes e na discussão que se lhe segue, R , Re 3 R são definidos como o foram no precedente. -12 .1 <
ι
Num processo de realização preferido, os compostos da formula I são preparados a partir de compostos da formula II, como se segue e apresenta no esquema de reacções precedente. Os compostos da formula II são conhecidos da técnica e são adquiríveis validos comer-cialmnte.
Com referencia ao esquema de reac-ção um composto da formula II é feito reagir com um com- o posto da formula R CN, e a mistura da reacção resultante é submetida â hidorlise acidica, para se formar um composto 3 da fórmula III. A reacção com R CN é, de um modo geral, levada a efeito na presença de uma base. Os exemplos de bases adequadas são as bases organometalicas, tal como butil-litio, bases de ameto e tais como a hexametildi-silazeto de potássio e di-isopropilameto de litio, e os alcoxidos tal como o t-butoxido de potássio. A base preferida é a hexametildisi-lazeto de potássio. Os ácidos adequáveis para emprego na fase da hidrólise, incluem os ácidos minerais fortes e os ácidos fortes afins, tais como o ácido clorídrico, o ácido sulfurico e o ácido acético.
Uma mistura do acido acético e do ácido sulfurico é a preferida. A reacção com R CN é levada a efeito, tipicamente, num solvente inerte â reacção, tal como o hexano, o benzeno e otolueno ou um solvente etéreo, a uma temperatura compreendida entre cerca de -70°C e cerca da temperatura do refluxo do solvente. -14-
A hidrólise é, habitualmente, levada a efeito a uma temperatura compreendida entre cerca da temperatura ambiente e cerca da temperatura do refluxo do solvente. 0 composto da formula III, formado deste modo, é, em seguida, transformado no composto correspondente da formula IV, fazendo-o reagir, primeiramente, com o bromo, e, em seguida, com uma base inorgânica fraca.
Os exemplos de basos inorgânicas adequáveis incluem o carbonato de sodio, o carbonato de potássio e o bicarbonato de sodio. 0 bicarbonato de sodio é a preferida. Na formula IV, o anião X", representa o brometo, o bicarbonato ou um outro anião gerado durante a reacçlo do composto da formu la III com o bromo e uma base inorgânica fraca. A reacção com o bromo é levada a efeito, tipicamente, num solvente inerte â reacção polar, tal como o ácido acético, tipicamente, num solvente inerte â reacção, polar tal como o acido acético o tetrahidrofurano (THF), um álcool inferior ou um solvente etéreo, a uma temperatura compreendida entre cerca de 15°C e cerca da temperatura do refluxo do solvente.
De preferencia a temperatura é cerca de 25°C, e o solvente é o acido acético. Aciclização catalisada da base subsequente é, de um modo geral, levada a efeito em água ou num sistema de duas fases, compreendendo água e um solvente inorgânico imiscivel em água, tal como o benzeno, o tolueno, o cloreto de metileno, o hexano ou o éter. A hidrogenolise do composto resultante da formula IV dá origem ao compostos correspondente da formula V. A hidrogenolise é, de um modo geral, levada a efeito num solvente inerte à reacção, tal como a água, um -15- á1 coo 1 inferior, um hidrocarboneto clorado, ou um solvente aromatico ou etéreo, na presença de um catalisador. Os metais nobres(por exemplo, o paládio, a platina, o ródio, etc), e o níquel de Raney figuram entre os catalisadores que podem ser empregados. 0 solvente preferido é o efcanol, e o catalisador preferido é o paládio. A temperatura pode variar entre cerca de -70°C e cerca da temperatura do refluxo do solvente. De preferencia é, a cerca da temperatura ambiente. A pressão pode oscilar entre cerca de 1,0 atmosfera e cerca de 100 atmosferas, e de, preferencia é a cerca de 3,0 atmosferas.
Alternativamente, 0 composto da fo_r mula IV pode ser reduzido, para se foramar o composto correspondente da formula V, por meio de um aredução dissolvente, com um metal. Isto é levado a eleito pela dissolução do composto da formula IV num solvente apropriado, e, em seguida, adicionando-se um metal. Os exemplos de metais adequados são o sódio, o litio e o potássio.
Os solventes adequados incluem o amoníaco, e os álcoois inferiores.
De preferencia, o metal é o sodio," e o solvente é o amoniaco liquido Esta reacção é de um modo geral , levada a efeito a uma temperatura compreendida entre cerca de -78°C a cerca de tempertura ambiente. A temperatura preferida é cerca de -78°C. .16-
As fases da hidrogenolise e da redução precedentes podem resultar na redução da cetona do composto da formula IV, para se produzir um composto idêntico ao da formula V, excepto que a cetona seja transformada num álcool. Num tal caso, o composto alcoólico resultante pode ser oxidado por processos conhecidos da técnica, para se produzir a cetona correspondente da formula V.
Os compostos da formula I são preparados a partir dos compostos correspondentes da formula V, fazendo-os reagir o composto apropriado da formula 2 V, com um composto da formula R CH2NH2, e, em seguida, reduzindo o produto de uma tal reacção. 2 A reacção com R CH2NH2 é, de um modo geral, levada a^éfeito num hidrocarboneto inerte â reacção, num hidrocarboneto halogenado, num solvente aromat_i_ co ou etéreo, na presença de um catalisador, a uma temperatura compreendida entre cerca de 15°C e cerca da temperat]j ra do refluxo do solvente.
Os solventes adequados incluem o hexano, o benzeno, o tolueno, o cloroformio, o cloreto de metileno, o tetra-hidrofurano, o éter e o acetato de etilo. 0 tolueno é o preferido. A temperatura da recação é, de preferencia, mantida entre cerca da temperatura ambiente e cerca da temperatura do refluxo do solvente. 0 catalisador pode ser um ácido orgânico, um ácido mineral, um ácido que mantém um polímero, um haleto de um metal ou as peneiras moleculares. Os exemplos de catalisadores adequados são o tricloreto de titânio, o tetracloreto de titânio, o ácido canforo-sulfonico e o cloreto de hidrogénio. 0 ácido -17- canforo-sulfonico é o preferido. Por exemplo, um catalisador adequado para o emprego com um solvente mais polar é o cloreto de hidrogénio. A Redução do produto da reacção precedente é levada a efeito, tipicamente por meio da hidrogenação, ou empregando-se um hidreto de um metal. A reacção com um hidreto de metal é, tipicamente, levada a efeito empregando-se o metil sulfureto de borano, o boro-hidreto de sodio ou de lito, o trietilsilano ou o hidreto de alumínio e litio, e, de preferencia, o meti 1-sulfureto de borano. Os solventes adequados, para esta reacção, incluem solventes inertes â reacção etéreos de hidroearboneto, aromáticos ou de álcoois inferiores. Os exemplos de tais solventes adequados incluem O etanol, o tetra-hidrofurano, a agua o acido trifluoroace-tico e o acido acético. 0 solvente preferido é o tetra-hidrofurano. As temperaturas de reacção podem oscilar entre cerca de -70°C e cerca da temperatura do erfluxo do solvente. De preferencia a reacção é conduzida a cerca de temperatura do refluxo do solvente. A hidrogenação é, de um modo geral, levada a efeito empregando-se uma pressão de gas de hidrogénio de cerca de 1 atmosfera a cerca de 100 atmosferas empergando-se um catalisador tal como um metal nobre (por exemplo, o paládio, a platina, o ródio, etc), ou o níquel de Raney. Os solevntes inertes â reacção adequados para a fase da hidrogenação, incluem a água, os álcoois inferiores e os hidrocarbonetos clorados, bem como os solventes aromáticos e etéreos. 0 etanol e o acetato de etilo
são os preferidos. A temperatura pode oscilar entre cerca de -70°C e cerca da temperatura do refluxo do solvente.
De preferencia, a pressão é cerca de 3 atmsoferas e a temperatura é cerca da temperatura ambiente. 0 produto final, que tenha a forrnu la I, pode ser libertado de qualquer metal complexado ou de outro resíduo, por processos bem conhecidos da técnica.
Os compostos preferidos da formula I podem ser transformados nas suas formas opticamente acti vas, pro processos conhecidos dos peritos na técnica.
Um de tais processos é revelado pela sequencia, que se se- 2 gue. Um compostos da formulz I, em que R é 4-metoxifenilo é submetido a uma remoção hidrolítica do grupo 4-metoxi-benzilo, empregando-se um ácido mineral forte, tal como o ácido clorídrico, o acido bromidrico, ou o ácido iodídri co, sendo o acido bromidrico o preferido, a uma temperatura compreendida entre cerca da temperatura ambiente e cerca da temperatura do refluxo do acido, sendo a temperatura do refluxo a preferida. Esta reacção é, habitualmente, levada a efeito durante um periodo de cerca de 2 horas. 0 composto 2-ari1-1-azabiciclo/“2. 2.27octan-3-amina resultante ê, em seguida, resolvido por conversão numa mistura de derivados diastereomericos de ureia, empregando-se o isocianato quiral S-(+)-naftiletili isocianato, e separando o diastereomeros por cristalização ou por cromatografia. A mistura da ureia é formada por aquecimento da 2-ari1-1-azabidclo/~2.2.2/ octan-3-amina, -19- num solvente inerte à reacção, tal como um solvente etéreo ou um hidrocarboneto ou um hidrocarboneto halogenado tais como o tolueno, o benzeno, ou o hexano, a uma temperatura compreendida entre cerca da temperatura ambiente e cerca da temperatura do refluxo do solvente. E preferível levar a.efeito a reacção em tolueno , â temperatura do refluxo, durante cerca de 4 horas. A ureia resultante é, em seguida, novamente transformada no desejado composto de 2-aril-1-azabiciclo/“2.2.27ocatn-3-amina, por reacção com um ácido forte, tal como um ácido mineral, o acido sulfurico ou o acido fosforico, a uma temperatura compreendida entre cerca de 10O°C e cerca da temperatura do refluxo do acido. De preferencia o ácido sulfurico é o empregado, à temperatura: do refluxo, e a reacção é levada a efeito durante cerca de 24 horas. 0 grupo desejado de -CH2r2 é ligado ao composto da 2-aril-1-azabiciclo/~2.2.27octan-3-amina, para se formar o composto opticamente activo da formula I, 2 empregando-se o aldeído adequado da formula R -CHO, na presença de um agente de redução, tal como um hidreto de um metal ou o hidrogénio, e um catalisador de um metal nobre. A reacção é, de um modo geral, levada a efeito num solvente adequado, tal como um álcool, um solvente etereo, um hidrocarboneto ou um hidrocarboneto halogenado, durante cerca de 24 horas. De preferencia, o hidreto de metal é o cianoborohidreto de sodio, e o solvente é o metanol. A temperatura pode oscilar entre cerca de temperatura ambiente e cerca da temperatura do refluxo do solvente, sendo a preferida a temperatura ambiente. -20-
Em cada uma das reacções discutidas ou reveladas no precedente, a pressão não é menor fundamentalmente, salvo indicações em contrario. As pressões cerca de 0,5 atmosferas até cerca de 5 atmosferas são acei taveis de um modo geral, sendo a pressão ambiente, isto é, cerca de 1 atmosfera a preferida, por um motivo de conveniência. A maior parte dos compostos da formula I são compostos básicos e são capazes de formar sais com os diversos ácidos inorgânicos e orgânicos. Conquanto tais sais; devam ser farmaceuticamente aceitáveis, para a administração aos mamíferos, é, muitas vezes, desejável, na pratica, isolar o composto base quinuclidina da mistura da reacção como um sal -farmaceuticamente inaceitável reconverter este ultimo na base livre, por tratamento com um reagente alcalino, e , em seguida, se converter a base livre num sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceita vel. Os sais de adição de ácidos dos compostos base quiniu clidina, deste invento, são facilmente preparados, tratando o composto base, com uma quantidade essencialmente equi valente do acido mineral, ou orgânico, escolhido, num meio de solvente aquoso, ou num solvente orgânico adequado tal como o metanol ou o etanol. Mediante a uma evaporação cuidadosa do solvnete, o sal solido desejável é obtido prontamente.
Os ácidos que podem ser empregados para se prepararem os sâis de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis, dos compostos deste invento, são aqueles que formam os sais de adição de ácidos não toxicos, isto é, os sais que contem aniões farmacologicamente aceitáveis tais como os sais cloridrato, bromidrato, iodidrato, nitra -21- to,sulfato ou bissulfato, fosfato ou fosfato acido, acetatto, lactato, citratos, de acido, tartaratos ou bitartaratos succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanossulfonato, etano-sulfonato, benzenosulfonato, p-tolueno-sulfonato, e pamoato, /"isto, é, 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)7.
Os compostos da formula ‘1, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, exibem uma activida-de significativa de ligação ao receptor da substancia P, e por isso, são proveitosos no tratamento de uma diversidade ampla de doenças clinicas, que são caracterizadas por um excesso da actividade da substancia P. Tais enfermidades incluem doenças gastrointestinais, tais como, a úlcera e a colite e outras doenças afins do aparelho gastrointestinal, doenças do sistema nervoso central, tais como a ansiedade e a psicose, as doenças inflamatorias tais como o reumatismo articular crónico e as doenças inflamato rias do intestino; as doenças respiratórias tais como a asma, bem como a dor em qualquer das doenças mencionadas no precedente, incluindo a enxaqueca.
Estes compostos são facilmente adaptados ao emprego terapêutico, como antagonistas da substancia P, para o controlo e/ou para o tratamento de qualquer umas das doenças precedentes, nos mamíferos, incluindo os entes humanos.
Os compostos da formula I, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser administrados por via oral, parenterica ou tópica. Estes compostos são administrados, o mais desejavelmente, em doses -22- compreendidas entre cerca de 5,0 mg e cerca de 1.500 mg, por dia, conquanto surjam necessariamente diversas variações dependentes do peso e da doença do indivíduo a ser tratado e da. via especifica escolhida da administração. Um grau de dosagem, que esteja compreendido entre cerca de 0,07 mg e cerca de 21 mg, por kg do peso do corpo, por dia, é o mais desejado. Não obstante, podem ainda surgir variações dependentes da especie do animal a ser tratado e da sua reacção individual ao referido medicamento, bem como do tipo da composição farmacêutica escolhida e do periodo do tempo e do intervalo em relação ao qual uma tal administra ção é levada a efeito. Em algumas circunstancias os niveis de dosagem inferiores ao limite mais baixo do grau mencionado no precedente, podem ser mais do que adequados, ao passo que, em outros casos, doses ainda maiores podem ser empregadas sem dar origem a quaisquer efeitos secundários prejudiciais, desde que tais niveis mais elevados de dosagem sejam primeiramente divididos em dievrsas doses pequenas, para a administração ao longo do dia.
Os compostos do invento em conside ração podem ser administrados isoladamente, ou em combinação com veículos, ou diluentes, farmaceuticamente aceitáveis por qualquer uma das três vias indicadas no precedente, e uma tal administração pode ser levada a efeito numa unica dose, ou em doses múltiplas. Mais especificamente, os novos agentes terapêuticos do invento podem ser administrados numa diversidade ampla de formas de diversas de dosagem isto é, elas podem ser combinados com vários veículos iner tes farmaceuticamente aceitáveis, na forma de comprimidos, de capsulas de rebuçados, de trociscos, de caramelos duros de pós, de pulverizações" de cremes, de balsamos, de supositórios, de geleias, de pastas de gel, de loções, de poma das, de suspensões aquosas, de soluções injectaveis, de elixires, de xaropes e de outros afins. -23-
Tais veículos incluem diluentes solidos ou agentes de enchimento, meios aquosos esteriliza dos e diversos solventes orgânicos não toxicos, etc., Além de mais, as composições farmacêuticas orais podem ser adequadamente edulcoradas e/ou aromatizadas.
De um modo geral, os compostos terapeuticamente eficazes deste invento, apresentam-se em tais formas de dosagem, em níveis de concentração compreendidos entre cerca de 5,0¾ e cerca de 70%, em peso.
Para a administração por via oral, os comprimidos, que contêm diversos excipientes, tais como a celulose microcristalina, o citrato de sodio, o carbonato de cálcio, o fosfato de dicálcico e a glicina, podem ser empregados juntamente com diversos agentes de desintegração, tais como amido e, de preferencia, amido de milho, de batata e de tapioca, o acido alginico e determinados silicatos complexos, em conjunto com agentes ligantes de granulação, tais como a polivinilpirrolidona, a sacarose, a gelatina, e a acácia. Em complemento, os agentes de lu-brificanção tais como o estearato de magnésio, o lauril-sul-fato de sodio e o talco, são muitas vezes, muito proveitosas, para os fins de compressão. As composições solidas, de um tipo semelhante, podem, também ser empregadas como agentes de enchimento em capsulas de gelatina; os materiais preferidos, a este respeito, incluem a lactose ou o açúcar do leite, bem como os polietileno-glicois de peso mole cular elevado. -24-
Quando as suspensões aquosas e/ou os elixires são desejados para a administração por via oral, o ingrediente activo pode ser combinado com diversos agentes.eduleorantes ou aromatizantes com matérias corantess ou pigmentos, e, se assim for desejado, com agentes de emulsificação e/ou de suspensão, bem como em conjunto com tais diluentes como a água, o etanol, o propileno-glicol, a glicerina e diversas suas combinações afins.
Para a administração parenteral, as soluções de um composto do invento em consideração em óleo de gergelim ou de amendoim, ou em propileno-glicol aquoso, podem ser empregadas.
As soluções aquosas devem ser protegidas, adequadamente, com um tampão (de preferencia de um pH 8), se for necessário, e o liquido diluente deve ser, primeiramente, tornzdo isotónico. Estas soluções aquosas são adequadas para fins de injecção intravenosa.
As soluções oleosas são adequadas para fins de injecção intra-articular, intramuscular, e subcutânea. A preparação de todas estas soluções, sob condições esterilizadas, é levada a efeito, facilmente, pelas técnicas farmacêuticas normalizadas, bem conhecidas dos peritos na técnica.
Em complemento, é, também possível administrar-se em compostos do invento em consideração, topicamente, quando se tratarem de doenças inflamatórias da pele, e isto pode, de preferencia, ser feito por meio -25- de cremes, de geleias, de geles, de pastas, de pomadas e de outros afins, de acordo com a pratica farmacêutica normalizada. A actividade dos compostos do invento em consideração, como antagonistas da substancia P, pode ser determinada pela sua capacidade em inibir a ligação da substancia P, nos seus locais, de receptor, nos tecidos, caudífero de bois, empregando ligandos radioactivos, para se visualizarem os receptores de taquininina, por meio da auto-radiografia. A actividade antagonista da substancia P, dos compostos empregando-se o procedimento de ensaio padrão, descrito por M.A. Cascieri et aJ_,,como se encontra relatado em Jounal of Biological Chemistry, 258, 5158 (1983). Este processo envolve, essencialmente, a determinação da concentração do composto individual, necessária para se reduzir em 50¾ a quantidade dos ligantes da substan cia P radiomarcados, nos seus locais de receptor, nos tec^ dos isolados da vaca, proporcionando, deste modo, os valores caracteristicos de CI50, para cada composto testado. A actividade anti-inflamatoria, dos compostos do invento em consideração pode ser demonstrada empregando o teste padrão do edema do pé de ratazana induzi do por carragenina, mencionado no precedente. Nesta expe-riencia, a actividade anti-inflamatoria é determinada como a percentagem da inibição da formação do edema, na pata trazeira de ratazana albinas machos (pesando 150 a 190 gramas), em reacção a uma injecção sub-plantar de carragenina. A carragenina é injectada com uma solução aquosa a 1¾. A formação do edema é, em seguida, 26-
avaliada, medindo-se o volume da pata injectada, inicialmente bem como tres horas depois da injecção de carragenina. 0 aumento do volume, tres horas depois da injecção de carragenina, constitui a reacção individual. Os compostos são considerados activos, se a diferença na reacção entre os animais tratados com o medicamento (seis ratazanas por grupo) e um grupo de controlo, que recebeu o veiculo somente é significativa por comparação com os resultados proporcionados por um composto padrão, como a fenilbutazona, a 33 mg/ kg, por adiminstração por via oral. A actividade anti-psicótica dos com postos do invento em consideração, como agentes neurolép-ticos, para o controlo das diversas doenças psicóticas pode ser determinada, essencialmente, por um estudo da sua capacidade em suprimir a hipermobi1 idade provocada pela substancia P, em retazanas.
Este estudo é levado a efeito, dose ando, primeiramente, as ratazanas com um composto de centro lo, ou com um composto de teste adequado do invento em consideração, em seguida injectando as ratazanas com a substan cia P, por administração intracerebral, por meio de uma cânula, e medindo a sua reacção locomotora individual, aos referidos estímulos.
Os exemplos, que se seguem, evidenciam, mas não limitam o âmbito do invento em consideração. -27- EXEMPLO 1 4-((2-ciano-2-feni1)aceti1)-N-benzilpiperidina
Num balão de 500 ml, de fundo redondo, equipado com um condensador e uma entrada de azoto, introduziram-se 10,26 ml (0,0889 mol) de cianeto de benzilo e 200 ml de tolueno. A solução foi arrefecida até -70°C. e 147,7 ml (0,0977 mol) de uma solução, 0,662 M de hexametildisilazeto de potássio, em tolueno, foram adicionados, gota a gota e lentamente, durante mais 5 minutos. A mistura da reacção foi agitada, a -70°C, durante 5 minutos, e, em seguida, a 0°C, durante 30 minutos.
Adicionou-se em seguida, uma solução de 22 gramas (0,0889 mol) de N-benzi1isonipecotato de etilo, em 20 ml detolueno. Continuou-se a agitação, a 0°C, durante 1 hora, ao refluxo, em seguida â temperatura ambiente durante 12 horas, e em seguida, então em refluxo, durante 3 horas. A mistura da reacção foi arrefecida e foi derramada em gelo, e, em seguida, foi extraída com o acetato de etilo. 0 solido, que se formou, foi recolhido e foi misturado com o produto resultante da cromato-grafia da camada de acetato de etilo, dando origem a 9,88 gramas (35%) de um óleo. 1H~.RMN (5, CDC13) : 1.6-3.1 (serie ' de multipletos 7H) , 3.5 (m, 2H), 3.7 (m, 2H) , 4.8 (m, 1H) , 7.1-7.9 (m, 10H). IR (cm'1, KBr) : 2137, 2162 (CN) . MS (%) : 318 (25, principa).), 202 (18), 146 (37), 91 (100), 42 (17). EXEMPLO 2 4-(feni laceti 1)-N-benzilpiperidina
Num balão de 500 ml, de fundo redondo, equipado com um condensador e uma entrada de azoto, introduziram-se 9,88 gramas (31,1 mmol) de 4-((2-ciano--2feni1)aceti1)-N-benzilpiperidina, 25 ml de água, 50ml de acido acético e 50 ml de acido sulfurico concentra do. A mistura da reacção foi refluída, durante 3 horas, foi arrefecida e foi derramada em gelo. A mistura foi extraída em cloreto de metileno, foi seca e foi evaporada. -29- 0 residuo foi cromatografado sobre o gel de silica, com o cloreto de metileno e o acetato de etilo, dando origem a 7,8 gramas (86%/) de um óleo. 0 óleo foi precipitado de éter com o acido clorídrico, dando origem a 8,2 gramas de um soH do, com o ponto de fusão de 165 a 167°C. ( Espectros de base livre): ‘H-NMR ($, CDC13) : 1.6-1.8 (m, 4H) , 1.9-2.1 (m, 2H) , 2.45 (m, 1H) , 2.91 (m, 2H) , 3.50 (s, 2H) , 3.73 (s, 2H) , 7.1-7.4 (m, 10H) . IR (cm'1, ’puro'.) : 1706 (C=0) . MS (%) : 293 (39, principaU 202 (58), 146 (95), 91 (100), 65 (46). i
Exemplo 3 2-Fenil-N-benzil-1-azabiciclo/~2.2.27octan-3-ona.
Num balão de 125 ml, de fundo redon do, equipado com um funil de adição e uma estrada de azoto introduziram-se 4,0 gramas (12,1 mmol) de cloridrato de 4-(fenilacetil)-N-benzilpiperidina, 10 ml de acido acético, e, gota a gota e lentamente, 0,312 ml (12,1mmol) de bromo. A mistura da reacção foi agitada, â temperatura ambiente, durante 30 minutos e, em seguida, foi evaporada dando origem a uma goma avermelhada. A goma foi dissolvida em 100 ml de cloreto de metileno, foi disposta em camadas com uma solução aquosa de bicarbonato de sodio, e foi agitada â temperatura ambiente, durante 14 horas. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi eva porada. 0 resíduo foi extraído com diversas porçOes de cloreto de metileno, e a camada organica foi evaporada dando origem a um solido branco, com o ponto de fusão de 228 a 230°C. A camada organica da separação original foi evaporado, dando origem â recuperação do material de partida, que foi submetido novamente à reacção, dando origem a produto: adicional, com o ponto de fusão de 228 a 230°C. 0 rendimento foi 665 mg (19¾). ‘H-NMR (5, DMSO-d6): 2.1-2.4 (m, 3H), 2.92 (ia, 1H) , 3.3-3.8 (m, 4H) , 4.06 (ία, 1H), 4.91 e 4^97 (singlets, 1H) , 5,77 e 6.12 (singlets, 2H), 7;5-;78 (m, 10H). IR (cm'1, KBr) : 1749 (C=0) . MS (%) : 292 (2,principal) f 173 (44), 172 (55), 118 (2Ό) , 91 (100), 65 (17). /Exacto masaa: cale - Para C10%NO: 292.1701. Vefiif. . 292.1698. EXEMPLO 4 2-Fenil-1-azabiciclo/"2.2.27octan-3-ona.
Uma solução de 660 mg (2,26 mmoles) de 2-fenil-N-benzil-1-azabiciclo/“2.2.27octan-3-ona, em 100 mlde etanol, foi hidrogenada, empregando-se 250 mg de paládio a 10% sobre 0 carbono e hidrogénio a 40 psi, durante 1 hora. Depois da filtração e da evaporação, 0 residuo foi recolhido em cloreto de metileno, foi lavado com uma solução aquosa de bicarbonato de sodio, foi seco e foi evaporado, dando origem a 320 mg (70%) de uma goma amarela. -32- ^-NMR ( , DMSO-d6) : 2.1-2,4 (m, 3H) , 2?78 (m7 1H) , 3,02 (m, 1H) , 3.30 (m, 1H) , 3.4-3.5 (m, 1H) , 3.59 (m, 1H) , 3.72 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 7.4-7.6 (m, 5H) . IR (cm·1, CHC13) : 1726 (C=0). MS (%): 201 (1, afim >)/ 173 (100), 172 (98), 144 (17), 118 (30), 91 (52).
Exemplo 5 2-Fenil-N-(2-metoxifeni1)meti 1)-1-azabiciclo/"2.2.2/octan--3-amina.
Num balão de 100 ml, de fundo redon do, equipado com um dispositivo de Dean-Stark, um condensador e uma entrada de azoto, introduziram-se 1,4 gramas (6,96 mmol) de 2-fenil-azabiciclo/"2.2.27octan-3-ona, 1,36 ml (10,4 mmol) de 2-metoxibenzilamina, 2 mg de acido canforsu^ fónico e 25 ml de tolueno. -33- A mistura da reacção foi refluída, com separação de agua, durante 3 dias, foi arrefecida e foi evaporada. 0 resíduo foi recolhido em 30 ml de tetra--hidrofurano seco, e foi tratado com 13 ml (25,9 mmol) de uma solução de 2,0 M de meti 1-sulfureto de borano num tetra-hidrofurano. A mistura da reacção foi refluída durante 16 horas, foi arrefecida e foi evaporada. 0 residuo foi recolhido em 30 ml de etanol, foi tratado com 2 gramas de carbonato de sodio e 2 gramas de fluoreto de césio, e foi refluído durante 18 horas. A mistura da reacção foi evpaorada e foi recolhi da em água/cloreto de metileno, as camadas foram separadas e a camada organica foi seca, e foi evaporada. 0 residuo foi cromatografado sobre o gel de silica, empregando-se o cloreto de metileno e o metanol como eluente, para dar origem a duas fracções do produto, correspondentes aos isómeros cis e trans do produto desejado, cada um dos quais foi transformado no sal de cloridrato, HCL em éter. -34-
Cis isomero·: mp 262-266°C, 5,7% ,rendira. iH-NMR (í, CDC13, |base livrei) : 1,31 (m, 1H) , I759 1H) / 1;72 (m, 1H) , 1;91 (m, 1H), 2,20 (p, 1H) , 2.8-3.0 (m, 3H) , 3;11 (dd, J=4;6, |8.0, 1H), 3,26 (m, 1H), 3.65 (AB, J=13.7, 102, 2H) , 3.74 (s, 3H), 4.10 (d, J-8.0, 1H), 6.7-7.4 (m, 9H). MS (%): 322 (27, r / / · principal 201 (58), 121 (47)/ 91 (100). Exacto .massc) calali. jpara C2iH26N20: 322^2045. Verif.: 322.2039.
Anál. calcul.para C21H26N20·2HC1· 1/4H20: C 63.08, H 7.18, N 7^00. Verif: C 62,88, H 6,88, N 6,56.
Trans Isomero·: mp 293-297°C, 17% rendimejiJh-NMR (δ, CDC13, base livre ) * 1;41 (πι, 2H) , 1.64 (m, 1H) , 1,8-2,0 (m, 3H) , 2.62 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 3.04 (dd, J=1.7,6.7, 1H) , 3.16 (m, 1H) , 3.49 (d, J=6.7, 1H) , 3.77 (s, 3H) , 3,80 (AB, J=13,2,45,6, 2H) , 6.8-7.4 (m, 9H) . MS (%) : 322 (18, principal 201 (48), 121 (43), 91 (100) ..Exactp massa calc*· pafca C21H26N20: 322.2045. yerific: 322.2047.
Anál". calc; para C21H26N20*2HC1: C 63.79, H 7.13, N 7.08. Verifii C 63.77, H 7.0b, N 6.82.
Exemplo 6
Trans-2-fenil-N-(fenilmetil)-1-azabiciclo/"2.2.27octan-3-amina. 0 composto em epígrafe foi preparado, por um processo analogo ao do descrito no precedente para a preparação do isomero de cis do Exemplo 5. Rendimento 8,5¾. Ponto de fusão 270°C. ‘H-NMR (í, CDC13, base livre ); 1.43 (m, 1H) , 1.70 (m, 1H), 1.9-2.2 (m, 3H) , 2.67 (m, 2H) , 3.02 (m, 1H) , 3.18 (m, 2H), 3.54 (d, J—l, 1H), 3.82 (AB, J=15, 33, 2H) , 7.1-7.5 (m, 10H) . MS (%) : 292 (5, prineipa)L, 201 (51), 146 (42), 118 (21),, 91 (100). Anál·.· calc-para CjoH^O^HCIO^Í^O: C 63.41, H 6.78, N 7.39. Verif. : c 63.81, H 7.00, N 6.89.
Os compostos em epígrafe dos
Exemplos 7 a 13 foram preparados de acordo com um processo semelhante ao do descrito no Exemplo 1.
X
Exemplo 7 4-((2-ciano-2-(1-naftil)acetil)-N-benzilpiperidina
Foi preparado como um solido branco, com o ponto de fusão de 130°C.
Rendimento de 22,9%: ‘H-NMR (5, CDC13) : (forma enol } 1.3-1.6 (m, 4H) , 1.7-2.0 (m, 2H) , 2.05 (m, 1H) , 2.53 (m, 2H) , 3.12 (largo s, 2H) , 6.9-8.2 (multiplet o 12H) . IR (cm'1, KBr) : 2150 (CN) . MS (%) : 368 (20, principal, 202 (50), 166 (40), 146 (60), 91 (100). HRMS: Cale' para C25H24N20: 368.1889. Verif. : 368.1854.
Exemplo 8 4-((2-ciano-2-(3-clorofeni1)aceti1)-N-benzilpiperidina
Foi preparada como um solido branco, com um ponto de fusão de 130°C.
Rendimento de 62%. -37- !H-NMR (í, DMSO-dó) : 1.4-1.7 (m, 4H) , 1.91 (m, 2H) , 2.70 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 5.75 (s, 1H), 6.64 (m, 1H) , 7.01 (t, J=5, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H), 7.52 (m, 1H) , 8.24 (m, 1H) . IR (cm'1, KBr) : 2135 (CN) MS (%): 352 (5.5, parent) , 202 (13), 174 (11), 146 (39), 92 (11), 91 (100). HRMS: Cale. para C21H2lN2OCl: 352.1337. Verif. : 352.1327.
Exemplo 9 4-((2-ciano-2-(3-trifluorometi1-feni1)aceti1)-N-benzilpi-peridlna
Foi preparada como um solido branco com o ponto de fusão de 224 a 227°C. Rendimento de 25,6% ‘H-NMR (£, DMSO-dJ : (.forma enoí ·) 1.7-2.0 (m, 4H) , 2.9-3.1 (m, 3H) , 3.3-3.5 (m, 2H) , 4.29 (s, 2H) , 6.98 (m, 1H) , 7.26 (m,6 1H) , 7.4-7.6 (m, 5H) , 7.84 (m, 1H) , 8.52 (xn, 1H) , 9.2-9.5 (largo t enol, 1H) . IR (cm'1, KBr): 2140 (CN) . MS (%) : 386 (50,PrincipatH 202 (40) , 146 (50) , 91 (100) . HRMS: Calepara · C22H21N2OF3: 386.1606. Verif. ; 386.1555.
Exemplo 10 4-((2-ciano-2-(3-metoxi-feni1)aceti1-N-benz iIpiperidina
Foi preparado como um sõlido branco, com o ponto de fusão de 201 a 204°C.
Rendimento de 26,8% ^-NMR (5, DMSO-d6) : (forma enol .) 1.7-2.0 (m, 4H) , 2.8-3.1 (m, 3H), 3.32 (m, 2H) , 3.68 (s, 3H), 4.22 (s, 2H) , 6.33 (m, 1H) , 6.98 (m, 1H) , 7.27 (ία, 1H) , 7.4-7.6 (m, 5H) , 7.73 (m, 1H). IR (cm'1, KBr) : 2160 (CN) . MS (%): 348 (12, principa)., 202 (17), 173 (22), 146 (82), 91 (100). HRMS: Calc'; para C22H24N202: 348.1838. Verif ; 348.1837.
Exemplo 11 4-((2-ci ano-2-(4-metoxi-feni1)aceti1)-N-benzilpiperidina
Foi preparada como um solido branco, com o ponto de fusão de 176 a 179°C, rendimento quantitativo : ^-NMR (£, DMSO-d6) : ( forma enol) 1.7-2.0 (m, 4H) , 2.71 (mf 2H) , 2.98 (m, 1H) , 3.25 (m, 2H) , 3.73 (s, 3H) , 4.07 (broad s, 2H), 6.76 (m, 2H), 7.4-7.6 (m, 5H), 7.72 (m, 2H). IR (cm·1, KBr) : 2160 (CN) . MS (%): 348 (80, principal, 202 (55), 174 (17), 146 (32), 9J. (100). HRMS: Cale', para C22H24N202: 348.1838. Verif. : 348.1827.
Exemplo 12 4-((2-ciano-2-(2-cloro-fenil))acetil)-N-benzilpiperidina
Foi preparada como um solido branco com o ponto de fusão de 230 a 232°C. Rendimento de 71,7¾. ^-NMR (5, DMSO-d6) : (fofla enof.) 1.7-2.0 (m, 4H) , 2.8-3.0 (ία, 2H) , 3.2-3.5 (m, 3H) , 3.98 (largo s, 2H) , 7.0-7.6 (m, 9H). IR (cm·1, KBr) : 2165 (CN) . MS (%): 352 (30), 202 (40), 146 (55), 91 (100)..
Exemplo 13 4-((2-ciano-2-(2-metoxi-feni1))aceti1)-N-benzilpiperidina
Foi preparada como uma goma amare la. Rendimento de 100%. !H-NMR (δ, CDC13) : (forma enol) 1.3-1.8 (m, 6H) , 2.65 (m, 2H) , 3.22 (s, 1H) , 3.53 (s, 2H) , 4.56 (s, 3H) , 6.6-6.8 arí'd 6.9-7.2 (multipletos 9H). IR (cnr1, KBr) : 2155 (CN) . MS (%): 348 (100, principí)!,) 202 (35), 146 (40). HRMS: Cal O' .para C22H24N202: 348.1838. Verif., 348.1823.
Os compostos em epígrafe dos
Exemplos 14 a 20 foram preparados por um processo idênticos ao do descrito no Exemplo 2.
Exemplo 14 4-((1-nafti1)acetil)-N-benzilpiperidina
Foi preparada como uma espuma cor de bronze com o rendimento de 88,1% ^-NMR (<S, CDC13): 1.7-1.8 (m, 4H) , 1.9-2.1 (m, 3H) , 2.47 (m, 1H), 2.89 (m, 2H) , 3.48 (s, 2H) , 4.16 (s, 2H) , 7.2-8.0 (m, 12H). IR (cm4, KBr): 1718 (C=0). MS (%): 343 (40, princip*}) 252 (40), 146 (50), 91 (100). HRMS: Cale/; para C^NO: 343.1937. Verif. 343.1813.
Exemplo 15 4-((3-cloro-feni1))aceti1)-N-benzilpiperidina
Foi preparada como um óleo com 0 rendimento de 78,1%. JH-NMR (δ, CDC13) : 1.7-1.9 (m, 4H) , 2.0-2.2 (m, 2H) , 2.42 (Itl, 1H) , 2.90 (m, 2H) , 3.50 (S, 2H) , 3.72 (s, 2H) , 7.0-7.4 (m, 9H). IR (cm'1, KBr) : 1712 (C=0) . MS (%) : 327/329 (Cl35/Cl37, 15/5,principal , 236 (43), 146 (85), 91 (100). HRMS: Cale7. para C20H22NOC13S: 327.1390. Verif.· : 327.1362.
Exemplo 16 4-((3-trifluorometi1)fenil))acetil)-N-benzilpiperidina
Foi preparada como um óleo amarelo, com o rendimento de 80,2%. ‘H-NMR (£, CDC13) : 1.6-1.9 (m, 4H) , 1.9-2.1 (m, 2H) , 2.43 (m, 1H), 2.92 (m, 2H) , 3.52 (s, 2H) , 3.82 (s, 2H) , 7.2-7.6 (m, 9H). IR (cm'1, KBr) : 1711 (C=0) . MS (%): 361 (3.3,principal) , 270 (21), 159 (14), 146 (80) ,. 92 (11) , 91 (100) . 361.1658. HRMS: Ca.lc'. para C2iH22NOF3: 3 61.1648. Verif.
Exemplo 17 4-((3-metoxi-feni1))aceti1)-N-benzilpiperidina
Foi preparada como um óleo amarelo, com o rendimento de 85,2%. ^-NMR (5, CDC13) : 1.6-1.9 (rn, 4H) , 1.9-2.1 (m, 2H),2.43 (III, 1H) , 2.91 (m, 2H) , 3.47 (s, 2H) , 3.72 (S, 2H) , 3.80 (s, 3H), 6.7-6.9 e 7.2-7.4 (mulfelpletos 9H) . IR (cm'1, JKBr) : 1712 (C=0) . MS (%) : 322 ( 1, principa^i) , 174 (19), 173 (57), 172 (54), 146 (74), 92 (22), 91 (100), 82 (38). HRMS: Calo . para C^H^NOjí 323.1883. Verlf* 323.1884.
Exemplo 18 4-((4-metoxi-fenil))acetil)-N-benzilpiperidina
Foi preparada como um solido amarelo, com o ponto de fusão de 80 a 83°C, com o rendimento de 55,4%. -44- ‘H-NMR (δ, CDC13) : 1.7-1.9 (m, 4H) , 1.9-2.1 (m, 2H) , 2.43 (m, 1H) , 2.92 (m, 2H) , 3.50 (s, 2H) , 3.69 (S, 2H), 3.79 (S, 3H) , 6.84 (m, 2H) , 7.11 (m, 2H) , 7.2-7.4 (m, 5H) . IR (cm*1, KBr): 1702 (C=0). MS (%) : 323 (100,principal) , 232 (25), 146 (75), 121 (36). HRMS: Ca3 cí7 d para C^H^NOj: 323.1883. Verif. 323.1855.
Exemplo 19 4-((2-cloro-feni1)aceti1)-N-benzilpiperidina
Foi preparada como um solido branco, com o ponto de fusão de 80 a 83^C, com o rendimento de 62,8%. XH-NMR (S, CDC13): 1.7-2.0 (m, 4H) , 2.0-2.2 (m, 2H) , 2.48 (m, 1H), 2.94 (m, 2H), 3.52 (s, 2H) , 3.88 (s, 2H) , 7.1-7.5 (m, 9H). IR (cm*1, KBr): 1710 (C=0). MS (%): 327 (44,principal, 236 (80), 146 (100). HRMS: Cale' para C20H22ONCl35: 327.1389. Verif. 327.1360. -45-
Exemplo 20 4-((2-metoxi-feni1))acetil)-N-benzilpiperidina
Foi preparada como um óleo amarelo, com o rendimento de 62,5% i ^-NMR (5, CDC13) : 1.8-2.1 (m, 4H) , 2.06 (s, 3H) ; 2.5-2.6 (m. 2H), 3.12 (m, 1H) , 3.72 (AB, J=40, 65, 2H) , 3.77 (S, 2H), 6.8-7.4 (m, 9H). IR (cm.·1, KBr) : 1713 (C = O) MS (%): 323 (60, principal, 232 (65), 146 (100). HRMS: Calçt para C21H2JN02: 323.1883. Verif. 323.1859.
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 21 a 27 foram preparados por um processo idêntico ao do descrito no Exemplo 3.
Exemplo 21 2-(1-nafti1)-N-benzi 1-1-azabiciclo/~2.2.27octan-3-ona.
Foi preparada como um solido branco, com o ponto de fusão de 162 a 166°C, com o rendimento de 59,9%. ‘H-NMR (5, CDClj) : 1.80 (m, 2H) , 2.21 (m, 1H) , 2.43 (m, 1H), 2.63 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 3.43 (m, 3H), 3.78 (m, 1H), 5.93 (m, 1H), 7.2-8.1 e 9.51 (multiplefcos 12H) . IR (cm'1, KBr) : 1747 (C=0) . MS (%): 342 (5,principalf 223 (54), 222 (60), 172 (41), 146 (32), 141 (23), 92 (39), 91 (100), 82 (21), 65 (58), 63 (29). HRMS: Cale' para C24H24ONO: 342.1858. Verific. 342.1873.
Exemplo 22 2-(3-cloro-feni1)-N-benzil-1-azabiciclo/"2.2.27octan-3-ona
Foi preparada como um solido branco, com 0 ponto de fusão de 198 a 200°C, e com o rendimento de 84.3%. ^-NMR (δ, DMSO-d6) : 2.1-2.4 (m, 2H) , 2.92 (m, 1H) , 3.3-3.6 (m, 4H) , 3.69 (m, 1H) , 3.84 (m, 1H) , 4.02 (m, 1H 4.92 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 7.4-7.9 (m, 9H) . IR (cm'1, KBr): 1741 (C=0). MS (%): 326/328 (C135/C137, 8/2.7, principal, 209 (36), 208 (46) , 207 (65), 206 (66), 172 (49), 170 (35), 127 (29), 92 (47) , 91 (100), 90 (40), 63 (59). HRMS: Calc'.para C20H21NOC13S: 326.1311. Verif. 326.1334.
Exemplo 23 2-(3-trif1uorometil-fenil)-N-benzil-1-azabiciclo/ 2.2.27 octan-3-ona.
Foi preparada como um solido bronzeado, com o ponto de fusão de 150 a 155°C, e com o rendimento de 64,6%. ‘H-NMR (δ, CDC13): 2.22 (m, 1H), 2.3-2.6 (m, 3H), 3.06 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.4-3.6 (m, 4H), 5.64 (m, 1H), 6.18 (m, 1H), 7.4-7.9 e 8.47 (multipletos 9H) . IR (cm'1, KBr) : 1748 (C=0) . MS (%): 360 (2.9,principal, 241 (45), 91 (100). HRMS: Ca.lc': para C21H21NOF3: 360.1576. Verific. 360.1606.
\
Exemplo 24 2-(3-metoxi-feni1)-N-benzi 1-1-azabiciclo/"2.2.27octan-3-ona
Foi preparada como uma espuma amarela, com um rendimento de 46,6¾. H-NMR (5, CDC13) : 2.23 (m, 1H) , 2.43 (m, 3H) , 2.96 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.4-3.7 (m, 4H) , 3.82 (s, 3H), 5.24 (m, 1H), 5.88 (m,_1H), 7.0-7.8 (af 9H). IR (cm'1, KBr) : 1742 (C=0) . MS (%): 322 (2.5, principal , 203 (100), 202 (82), 146 (20) . HRMS: Cale', para C21H24N02: 322.1807. Verific 322.1832.
Exemplo 25 2-(4-metoxi-feni1)-N-benzi 1-1-azabiciclo/“2.2.27octan-3--ona.
Foi preparada como um solido branco, com 0 ponto de fusão de 210 a 213°C, com um rendimento de 38,2¾. ^-NMR (δ, CDClj) : 2.1-2.4 (m, 3H) , 2.87 (m, 1H) , 3.38 (S, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.74 (m, 1H) , 3.86 (s, 3H), 3.99 (m, 1H) , 4.87 (m, 1H) , 6.00 (s, 1H) , 7.12 (m, 2H) , 7.50 (m, 5H), 7.54 (m, 2H). IR (cm'1, KBr) : 1742 (C=0) . MS (%) : 322 (3, principaJL, 203 (36), 202 (37), 172 (17), 148 (12), 121 (16), 92 (10), 91 (100), 65 (13). HRMS: Cale'. para C21H24N02: 322.1807. Verific. 322.1805.
Exemplo 26 2-(2-cloro-fenil)-N-benzil-1-azabiciclo/“2.2.27octan-3--ona.
Foi preparada como um solido amorfo, com um rendimento de 46,9¾. ‘H-NMR (δ, CDC13) : 1.4-2.2 (m, 4H) , 2.7-3.2 (m, 2H) , 3.5-3.8 (ία, 4H) , 4.6-4.9 (m, 1H) , 5.9-6.0 (m, 1H) , 7.1-7.6 (m, 9H) . IR (cm-1, KBr): 1742 (C=0) . MS (%): 326 (2.4,principalcl)r 207 (15), 206 (16), 172 (17), 125 (22), 92 (16), 91 (100), 89 (21), 65 (29), 63 (17). HRMS: Calp* . paraC20H21NOCl35: 326.1311. Verifv. 326.1302.
Exemplo 27 2- (2-metoxi-feni 1) -N-benzi 1 -1 -azabiciclo/~2.2.27octan:: -3-ona
Foi preparada como uma espuma amarela, com um rendimento de 54,7%. IR (cm*1, _KBr) : 1749 (C=0) . ^-NMR (£, CDC13) : 1.85 (m, 1H) , 2.15 (η, 2H) , 2.40 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 3.08 (m, 1H) ; 3.42 (s; 3H) , 3.5-3.7 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 5.7-5.9 (m, 1H) , 6.7-7.7 (m, 9H). HRMS: Cal<5'. para C21H24N02 : 3 2 2.18 0 7. Verif. ; 322.1773. MS (%): 323 (33, principal, 232 (28), 203 (95), 202 (100), 172 (40), 146 (70), 134 (21), 119 (54).
Os compostos em epígrafe dos
Exemplos 28 a 34 foram preparados por um processo idêntico ao do descrito no Exemplo 4.
Exemplo 28 2-(1-nafti1)-1-azabiciclo/"2.2.27octan-3-ona
Foi preparada como um solido branco, com o ponto de fusão de 188 a 190°C, e com um rendimento de 60,4%. ^-NMR (S, CDC13) : 2.06 (m, 1H) , 2.17 (m, 3H).,' 2.70 (m, 1H), 2.80 (m, 2H) , 3.38 (m, 2H) , 6.03 (s, 1H) , 7.24 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 8.11 (m, 1H) . IR (cm*1, KBr) : 1720 (C=0) . MS (%) : 252 (67,pr’inoipa^;observ. pelo FAB MS so ), 223 (37, by FAB). HRMS: Cale1 . para C16H17N principal-CO) : 223.1357. 223.1354.
Exemplo 29 2-(3-cloro-feni1)-1-azabiciclo/"2.2.27octan-3-ona
Foi preparado como um óleo amarelo, com um rendimento de 51,5%. 52-
!H-NMR (δ/ CDC13): 1.96 (m, 2Η), 2.13 (m, 2Η), 2.59 (m, 1Η), 2.82 (m, 2H), 3.22 (m, 2H) , 4.32 (s, 1H), 7.2-7.5 (m, 4H) . IR (cm'1, CHC13)) : 1730 (C=0). MS (%) : 207 (100,principaicO) , 206 (72), 156 (37), 139 (57), 125 (38). HRMS: Cale7’, para C20H2iNOC13S: 326.1311. Verific·326.1334.
Exemplo 30 2-(3-tri f1uorometi1-feni1)-1-azabiciclo/ 2.2.2/octan-3-ona
Foi preparada como um solido branco, com 0 ponto de fusão de 220 a 225°C, e com um rendimento de 96,4%. ‘H-NMR (5, CDCI3) : 2.2-2.4 (m, 4H) , 3.05 (m, 1H) , 3.22 (m, 1H), 3.45 (m, 1H) , 3.84 (m, 2H) , 5.32 (xn, 1H) , 7.6-7.8 and 8.14 (multiplefcos 4H). IR (cm'1, CHCI3)): 1755 (C=0) . MS (%): 270 (1.35, paránt) , 241 (100), 240 (42), 159 HRMS: Calç* . para CI4H15NOF3: 270.1097. Verif. 270.0918. (35). -53-
Exemplo 31 2-(3-metoxi-fenil)-1-azabiciclo/"2.2.27octan-3-ona
Foi preparada como um óleo amarelo, com um rendimento de 40,7% (m, .36 ‘H-NMR (6, CDClj) : 1.96 (m, 2H) , 2.14 (m, 2H) , 2.58 1H) , 2.7-3.0 (ΧΠ, 2H) , 3.1-3.3 (m, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 4 (S, 1H), 6.8-7.3 (multipletos 4H). IR (cm'1, CHCI3) ) : 1725 (C=0) . MS (%): 203 (lOO^rindpaLco) , i48 (18) , 135 (23) .
Exemplo 32 2-(4-metoxi-feni1) -1-azabiciclo/~2.2.27octan-3-ona
Foi preparada como um solido amorfo, com um rendimento de 84,1% ^-NMR (í, CDC13) : 1.95 (m, 2H) , 2.10 (m, 2H) , 2.58 (m, 1H) , 2.7-3.0 (m, 2H) , 3.1-3.3 (m, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 4.32 (S, 1H) , 6.86 (m, 2H), 7.28 (m, 2H) . IR (cm'1, CHClj)) : 1720 (C=0). MS (%): 203 (100), 202 (90), 148 (25), 121 (43).
Exemplo 33 2-(2-cloro-fenil)-1-azabiciclo/~2.2.27octan-3-ona
Foi preparada como um óleo amarelo.,· com um rendimento quantitativo. ^-NMR (5, CDC13) : 2.1-2.5 (m, 4H) , 2.99 and 3.05 (multiplets, 1H), 3.2-3.5 (m, 2H), 3.7-4.1 (m, 2H), 5.24 and 5.42 (singlets, 1H), 7.1-7.7 (m, 4H). IR (cm4, KBr): 1739 (C=0). MS (%): 207 (58 ,principal-CO) , 206 (49), 173 (73), 172 (100), 125 (24), 91 (22). HRMS: Cale', para C12H14NC13S (principal- CO) : 207.0846.
Found: 207.0811. -55-
Exemplo 34 2-(2-metoxi-feni1)-1-azabiciclo/~2.2.27octan-3-ona.
Foi preparada como um solido amarelo, com o ponto de fusão de 129 a 132°C, e com um rendimento de 29,0%. ‘H-NMR (S, CDClj) : 2,0-2.2 (m, 4H) , 2.61 (m, 1H) , 2.7-3.3 (multipletds 4H) , 3.85 (s, 3H) , 4.67 (s, 1H) , 6.8-7.4 (m, 4H). IR (cm'1, KBr) : 1717 (C=0) . MS (%) : _232 (100, principal, 203 (50), 154 (28). HRMS: Cale' . para C14Hi8N02: 232.1337. Verificado 232.12776. 0 composto em epigrafe dos Exemplos 35 a 43 foram preparados por um processo idêntico ao do descrito nos Exemplos 5 e 6.
Exemplo 35 2-(1-nafti1)-N-((2-metoxifeni1)meti1)-1-azabiciclo /"2.2.27 octan-3-amina. Sómente o isómero cis se obteve, o qual foi transformado no seu sal de cloridrato, com o ponto de fusão de 263°C, e com o rendimento de 44,3%. te-NMR (5, CDC13) : (base livre ), 1.4-1.9 (m, 3H) , 2.14 (m, 1H) , 2.58 (m, 1H) , 2.9-3.1 (m, 2H) , 3.4-3.5 (m, 2H) , 3.62 (s, 3H) , 3.73 (AB, J=20, 70, 2H) , 4.24 and 4.56 (multiplets, 1H), 6.5-8.2 (multipletos 11H). MS (%): 372 (10, base livr,e 251 (100), 141 (56), 121 (80), 91 (65).
Anal. Cale', para C25H2gN20*2HCl*l/2H20: C 66.07, H 6.87, N 6.16. Verific: C 65.92, H 6.45, N 6.08.
Exemplo 36 2-(1-naftil)-N-((2-trifluorometilfeni1)meti1)-1-azabiciclo /~2.2.27octan-3-amina. Sómente o isomero cis se obteve, o qual foi transformado no seu sal de cloridrato, com o -57- ponto de fusão de 247 a 250°C, com 0 rendimento de 78,4¾. !H-NMR (í, CDC13) : (base livre) , 1.4-1.7 (m, 4H) , 2.14 (m, 1H) , 2.5-2.8 (m, 2H) , 3.03 (m, 1H) , 3.44 (m, 1H) , 3.59 (m, 1H) , 3.88 (dd, J=14, 30, 2H) , 4.25 e 4.68 (multípletos 1H) , 7.1-8.2 (m, 11H). MS (%) : 410 (10, base livçe 252 (32), 251 (100), 167 (30), 159 (69), 141 (69), 70 (35).
Anal. Cale'- para C25H25N2F3·2HC1 ·5/4H20: C 59-35, H 5.87, N 5.53. Verific: C 59.37, H 5.42, N 5.52.
Exemplo 37 2-(3-clorofenil)-N-((2-metoxifenil)metil)-1-azabiciclo/~2.2. 27octan-3-amina.
Cada isomero foi preparado como 0 sal de cloridrato; trans, como o ponto de fusão de 250 a 255°C (rendimento de 10,8¾) e cis, com o ponto de fusão de 238 a 240°C (rendimento de 16,8¾): 58-
Jsomerõ Trans: ^-NMR {δ, CDC13) : (base livre/), trans, 1.40 (m, 1H) , 1.6-1.8 (m, 2H) , 2.00 (m, 1H) , 2.09 (m, 1H), 2.60 (xn, 2H) , 2.96 (m, 2H) , 3.13 (xn, 1H) , 3.43 (m, 11Ϊ) , 3.82 (dd, J=15, 65, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 6.8-6.9 e 7.1-7.4 (multiplet 8H). MS (%): 356 (13, principal 235 (52), 176 (98), 121 (100), 91 (69).
Anal. Cale' · parac^H^OCl^HCl^l^Hp: C 57.48, H 6.43, N 6.31. Verif. C 57.39, H 6.33, N 6.38.
Isomero Cis 'H-NMR (6, CDCl3) : (base livre) , cis 1.36 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.8-3.0 (Ul, 2H) , 3.10 (m, 1H) , 3.25 (ία, 1H) , 3.47 (m,lH), 3.79 (s, 3H) , 3.8-3.9 (m, 2H) , 3.8 e 4.0 (ΙΠ, 1H) , 6.7-7.4 (m, 8H) . MS (%): 356 (8, principal, 235 (44), 176 (84), 136 (39), 125 (37), 121 (100), 91 (93), 70 (51), 65 (26).
Anal. Calc'd.paraC21H25N20Cl*2HCl*3/4H20: C 56.89, H 6.47, N 6.31. Verific. C 56.98, H 6.12, N 6.32. -59-
Exemplo 38 2-(3-trifluorometi1-feni1)-N-((2-metoxifeni1)meti 1)-1-aza-biciclo/~2.2.27octan-3-amina.
Cada isomero foi preparado como o sal de cloridrato: trans, com o ponto de fusão de 243 a 245°C (rendimento de 27,9%) e cis, com o ponto de fusão de 211 a 214°C ( rendimento de 7,1%): trans, mp 243-245eC (27.9% yield) and cis, xnp 211-214°C (7.1% yield):
Isomero trans,:: ‘H-NMR (δ, CDC13) : (base livre) ,f trans 1.43 (ifl, 1H) , 1.70 (m, 1H) , 1.9-2.1 (m, 2H) , 2.14 (m, 1H) , 2.,5-2.7 (m, 2H) , 3.00 (m, 2H) , 3.16 (m, 1H) , 3.49 (m, 1H) , 3.81 (s, 3H), 3.84 (dd, J=15, 55, 2H), 6.8-7.8 (m, 8H) . MS (%): 390 (2.6,principal) , 176 (73), 159 (22), 121 (100), 70 (30).
Anal. Calc'd para C^H^OFj^HCl: C 54.38, H 6.11, N 5.76. VerifC 54.41, H 5.34, N 5.51.
Isomero Cis: ^-NMR (5, CDC13) :(base livre) , cis 1.38 (m, 1H) , 1.5-1.8 Xm, 3H) , 1.93 (m, 1H) , 2.26 (m, 1H) , 2.8-3.0 (m, 2H) , 3.1-3.3 (m, 2H), 3.67 (dd, J=15, 95, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.11 (d, 1H), 6.8-7.6 (m, 8H). MS (%): 390 (5.6, principal , 176 (71), 121 (100), 91 (65), 70 (23) .
Anal. Cale'd para CjjHjjNjOFj· 2HC1: C 54.38, H 6.11, N 5.76. Verific C 54.55, H 5.62, N 5.54.
Exemplo 39 2-(3-metoxifeni1)-N-((2-metoxifeni1)meti1)-1-azabiciclo/"2. 2.27octan-3-amina.
Cada isómero foi preparado como o sal de cloridrato: Trnas como o ponto de fusão de 235 a 238°C (rendimento de 18,4¾) e cis, amorfo (rendimento de 13,2¾). trans, mp 235-238eC (18.4% yield) e jís, amorfo (13.2% yield): Trans isomero ‘H-NMR (£, CDC13) : (base livre ), trans 1.41 (m, 1H) , 1.68 (m, 1H) , 1.8-2.0 (m, 2H) , 2.08 (m, 1H) , 2.64 (m, 2H), 2.9-3.1(m, 2H), 3.13 (m, 1H) , 3.47 (m, 1H) , 3.77 (s, 3H), 3.82 (s, 3H) , 3.84 (dd, J=15, 45, 2H) , 6.7-7.3 (m, 8H). MS (%) : 352 (22,principal) , 231 (100), 176 (68), ^21 (85), 91 (52).
Anal. Cale'd para C22H2glÍ202"2Hdel/2H20· C 60.83, N 6.44. Vérif- « C 60.61, H 6.81, N 6.24.
Cis isomer0 'H-NMR (5, CDC13) :(base livre;'·), cis 1.35 ^ 1H), 1.63 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 2.22 (m, 1Hj 2.8-3.0 (m, 2H) , 3.10 (m, 1H) , 3.34 (m, 1H) , 3.48 1m ' t xnj , 3.77 (S, 3H) , 3.83 (s, 3H) , 3.7-3.9 (m, 2H) , 4.09 (m> 6.7-7.3 (m, 8H). MS (%): 352 (20), 231 (90), 176 (50), 136 (49) # χ (100), 91 (79).
Anal. Cale'd paraC22H28N202*2HCl*5/4H20: C 58.99, y 7 N 6.25. Verif. : C 59.15, H 7.17, N 5.58. • ^ 1;
Exemplo 40 2-(4-metoxi-feni1)-N-((2-metoxifeni1)metil)-1-azabiciclo /-2.2.27octan-3-amina. Sómente o siomero trans, se obteve o qual foi transformado no seu sal de cloridrato, com o ponto de fusão de 246 a 250°C (rendimento de 8,4¾): mp 246-250°C (8.4% yield): ^-NMR (5^ CDC13) : (base livre) , 1.39 (m, 1H) , 1.65 (m, 1H) , 1.8-2.0 (m, 2H) , 2.05 (m, 1H) , 2.59 (m, 2H) , 2.9-3.0 (itt, 2H) , 3.15 (m, 1H) , 3.45 (m, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 3.80 (s, 3H), 3.82 (dd, J=15, 45, 2H), 6.7-7.4 (m, 8H) . MS (%): 352 (7.5, principaJL, 176 (43), 121 (100), 91 (82), 70 (30).
Anaí. Calefd para C22H28N202*2HC1»1/4H20: C 61.46, H 7.15, N 6.51. Verific. C 61.35, H 7.03, N 6.49.
Exemplo 41 2-(2-cloro-fenil)-N-((2-metoxifeni1)meti1)-1-azabiciclo /“2.2.27octan-3-amina Sômente o isomero cis se obteve, o qual foi transformado no seu sal de cloridrato, com o ponto de fusão de 212°C, ‘H-NMR (8, CDC13) : (base livre ), 1.38 (m, 1H) , 1.6-1.9 (m, 2H) , 1.94 (m, 1H) , 2.13 e 2.22 (multipletos 1H) , 2.8-3.0 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 3.2-3.4 (m, 1H) , 3.5 e 3.8 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.79 (m, 1H) , 4.09 (m, 1H) , 6.8-7.7 (m, 8H). MS (%) : 356 (3.8,principal) f 222 (67), 237 (48), 202 (100), 201 (98), 176 (83), 121 (70).
Aijál. CalC' para C^H^NjOCl · 1/2H20: C 57.48, H 6.43, N 6.38. Verific. C 57.86, H 6.45, N 5.83. -63-
Exemplo 42
Trisesquihidrato de 2-(2-metoxi-feni1)-N-((2-metoxifeni1) -meti 1-1-azabiciclo /"2.2.27octan-3-amina-dicloridrato
Foi preparado como um solido branco, com o ponto de fusão de 230°C, e com o rendimento de 10,3%. *H—NMR (S, CDCI3) ; (base livrfe ) r 1·35 (m, 1H) , 1.5—2.1 (m, 3H) , 2.21 (m, 1H) , 2.9-3.1 (m, 2H) , 3.27 (m, 1H) , 3.4-3.5 (ία, 1H) , 3.59 (s, 3H) , 3.72 (sf 3H) , 3.8-4.0 (m, 3H), 4.13 (m, 1H), 6.7-7.5 (m, 8H). IR (cm·1, KBr) : 1605, 1580. MS (%): 352 (2,principal, 231 (100), 176 (33), 121 (99), 91 (75), 60 (32), 45 (39), 43 (48).
Ana’l. Calc/ para C22H28N202·2HC1 ·3/4H20) : C 60.20, H 7.22, N6.38. Verific. C 60.37, H 6.98, N 6.03.
Exemplo 43 2-fenil-N-((3,4-dimetoxifenil)metil)-1-azabiciclo/-2.2.27 octan-3-amina.
Cada isómero foi preparado como o sal de cloridrato: trans, amorfo (rendimento de 14,1%) e cis, amorfo (rendimento de 17,5%):
Isomero Trans : lH-NMR (5, CDC13) : trans 1.42 (m, 1H) , 1.69 (m, 1H) , 1.8-2.0 (m, 2H) , 2.06 (m, 1H) , 2.64 (m, 2H) , 2.98 (m, 1H), 3.1-3.3 (m, 2H) , 3.50 (m, 1H) , 3.77 (dd, J=14, 35/ 2H), 3.84 (s, 3H), 3.88 (s, 3H) , 6.7-7.5 (m, 8H).
MS (%): 352 (3,principal , 201 (92), 151 (100), 70 (29). Anal. CaVc7d para C22H28N202*2HCL*3H20: C 55.12, H 7.56, N 5.84. Verif. ; c 54.75, H 7.09, N 5.67.
Cis isomero ^-NMR (5, CDC13) : cis 1.36 (m,· 1H) , 1.67 (m, 1H), 1.78 (ra, 1H), 1.93 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.9-3.1 (m, 2H) , 3.20 (m, 1H) , 3.32 (m, 1H) , 3.58 (dd, J=18, 73, 2H) , 3.83 (S, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.9 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 6.6-7.4 (m, 8H). MS (%): 352 (9.5,principal , 201 (99), 152 (22), 151 (100), 70 (38).
Anal. Cale7d para C22H28N202*2HC1*3H20: C 55.12, H 7.56, N 5.84. Verific c 54.76, H 6.90, N 5.60.
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 44 a 45 foram preparados por um processo idêntico ao do descrito no Exemplo 1.
Exemplo 44 4-((2-ciano-2-(naftil)a cet i1)-N-benzilpiperidina
Rendimento 52¾.
Ponto de fusão 200 2 204°C 1-2.2 0-8.2 *H-NMR (δ, CDClj) : 1.65 (m, 1H) , 1.9 (m, 2H) , 2 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 3.2-3.4 (m, 4H) , 3.6 (S, 2H) , 7 (m, 12H) . IR (cm.-1, KBR) : 2140 (CN) , 1640 (C=0) . (31) , 1886. MS (%): 368 (2,principal, 173 (42), 146 (62), 92 91 (100). HRMS: CalcM Para c25H24H20: 368.1884. Verif.: 386
Exemplo 45 4-((2-ci ano-2-(2,4-d if1uorofeni1)acetil)-N-benzilpiperidina
Rendimento 21%.
Ponto de fusão 196 a 199°C. (multipletos 5H) , 2.5-3.2 7.2-7.5 (m, 8H). 1620, 1600 (C=0). ' 202 (69), 174 (32), 146 'H-NMR (í, CDCIj) : 1.8-2.4 (multipletos 4H), 3.68 (s, 2H) , IR (cm.-1, KBr) : 2178 (CN) , MS (%) : 354 (87,principal) (100). HRMS: 354.1536.
Calp^d. para C2iH2oN2F20 : 354.1541. Verific. ;
Exemplo 46 4-((2-ci ano-2 -((4-feni1)feni1)aceti1)-N-benzilpiperidina
Rendimento de 31%, como um sólido de ponto de fusão baixo. ‘H-NMR (í, CDC13) : 1.5-1.8 (m, 4H) , 1.95 (m, 1H) , 2.6- 3.0 (m, 4H), 3.33 (s, 2H), 7.0-7.9 (mf 14H) . 13C-NMR (δ, CDCl3) : 39.6, 39.9, 40.2, 52.8, 126.1, 128.2, 128.6, 129.5 (remaining carbons not visible in this scan) . IR (cm.*1, KBr): 2200 (CU). HRMS: Cale'd. para C27H26N20*. 3 9 4.2 0 41. Verif. 394.2053.
Exemplo 47 4-((2-naftil)acetil)-N-benzilpiperidina JH-NMR (5, CDCI3) : 1.6-1.8 (m, 4H) , 1.96 (d Of t, J=3, 11, 2H) , 2.42 (ία, 1H) , 2.88 (m, 2H) , 3.47 (s, 2H) , 3.89 (s, 2H), 7.2-7.9 (m, 12H). IR (cm.*1, KBr): 1702 (C=0). MS (%) : 343 (85, principal), 252 (70), 172 (60), 146 (100) .
Verif. 343.1922. HRMS: Cale'd. para C24H25NO: 343.1929.
Exemplo 48 4-((2,4-difluorofeni1)acetato)-N-benzilpiperidina
Goma amarela ‘H-NMR (5, CDC13) : 1.7-1.9 (m, 4H) , 2.02 (d of t, J=3, 11, 2H) , 2.43Jm, 1H) , 2.91 (m, 2H) , 3.49 (s, 2H) , 3.73 (s, 2H) , 6.7-7.4 (m, 8H) . IR (cm."1, KBr): 1712 (C=0) . MS (%): 329 (28,principal, 238 (45), 146 (100). . HRMS: Ca],c'd. para C20H2iNF2O: 329.1588. Verif. 329.1562.
Exemplo 49 4-(((4-feni1)feni1)acetato)-N-benzilpiperidina
Rendimento de 67%. Ponto de fusão de 85 a 90°C. ‘H-NMR (5, CDClj) : 1.7-1.9 (m, 4H) , 2.00 (d-of t, J=3, 11, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.93 (m, 2H) , 3.50 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 7.2-7.7 (m, 14H). 13C-NMR (<S, CDC13) : 27.9, 47.2, 48.2, 53.0, 63.2, 127.1, 127.3, 127.4, 128.2, 128.8, 129.1, 129.9, 133.2, 138.3, 139.9, 140.8, (not all carbons visible in this scan). IR (cm."1, KBr): 1710 (C=0). HRMS: Cal-C'd. para C^H^NO: 369.2088. Verificada: 369.2073.
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 50 a 52 foram prepa rados por um processo idêntico ao do descrito no Exemplo 3.
Exemplo 50 2-(2-nafti1)-N-benzil-1-azabiciclo/“2.2.27octan-3-ona
Rendimento de 32% óleo. ‘H-NMR (5, CDC13) : 2.20 (m, 1H) , 2.40 (m, 1H) , 2.5-2.6 (m, 2H), 3.03 (m, 1H) , 3.29 (m, 1H) , 3.49 (m, 2H) , 3.61 (m, 1H) , 5.28 (s, 1H), 5.57 (m, 1H), 6.05 (df J=13, 1H) , 7.3-8.4 (m, 12H) . IR (cm.'1, KBr) : 1745 (C=0) . MS (%) : 342 (100, principal;,284 (3), 222 (5), 141 (7).
Exemplo 51 2-(2,4-difluorofenil)-N-benzil-1-azabiciclo/~2.2.27octan--3-ona
Rendimento 31%, solido bronzeado, ponto de fusão 145°C. IR (cm.'1, KBr): 1756 (C=0) . MS (%) : 328 (37, principal) 238 (35), 217 (67), 172 (41), 146 (100), 130 (92), 100 (65). HRMS: Cale7, para C20H20NOF2: 328.1513. Verificada: 328.1484.
Exemplo 52 2-((4-fenil)fenil)-N-benzil-1-azabiciclo/“2.2.27octan-3-ona
Rendimento de 56%, como um óleo. ‘H-NMR (δ, CDC13) : 2.21 (m, 1H) , 2.4-2.6 (m, 3H) , 3.00 (itl, 1H) , 3.31 (m, 1H) , 3.56 (m, 3H) , 5.36 (m, 1H) , 5.93 (d, J=13f 1H), 7.1-8.0 (m, 14H) . IR (cm.-1, KBr) : 1750 (C=0) . MS (%) : 368, (100,principal) 310 (3), 248 (6). HRMS: Calç/.para C26H26NO: 368.2010. Verific. 368.1867.
Os compostos em epígrafe dos
Exemplos 53 a 55 foram preparados por um processo idêntico ao do descrito no Exemplo 4.
Exemplo 53 2-(2-naftil)-1-azabiciclo/~2.2.27octan-3-ona.
Rendimento de 41% oleo. ‘H-NMR (8, CDC13) : 1.95 (m, 2H) , 2.10 (m, 2H) , 2.65 (m, 1H) , 2.82 (m, 2H) , 3.20 (m, 2), 4.55 (s, 1H) , 7.4-8.0 (m, 7H) . 13C-NMR (δ, CDC13) : 24.3, 27.1, 40.8, 41.2, 48.6, 71.8, 126.10, 126.13, 126.5, 126.6, 127.5, 128.2, 128.3, (.caEbonyl carbon not visible in this scan) IR (cm.-1, CHC13) : 1727 (C=0) . MS (%): 252 (1, principal +1) f 251 (1, principal, , 222 (100), 194 (45), 182 (52), 167 (60), 154 (56), 141 (55), 139 (51), 115 (40). HRMS: Cale', para CnH17NO: 251. 1308. Verific. 251.1308.
2-(2,4-difluorfeni1)-1-azabiciclo/~2,2.27octan-3-ona.
Rendimento de 79%, goma amarela. !H-NMR (δ, CDC13) : 1.4-1.9 (m, 2H) , 2.09 (m, 2H) , 2.61 (lll, 1H), 2.84_(m, 2H) , 3.21 (m, 2H) , 4.50 (s, 1H) , 6.7-7.3 (m, 3H). IR (cm.-1, CHC13) : 1725 (C=0) . MS (%) : 238 (100, principal·!), 208 (90). HRMS: Caltí'. para C13H,3NOF2: 237.0957. Verific. 237.09905.
Exemplo 55 2-((4-fenil)fenil)-N-benzil-1-azabiciclo/"2.2.27octan-3- -ona
Rendimento de 20%, óleo ^-NMR (S, CDC13) : 1.97 (m, 2H) , 2.11 (m, 2H) , 2.59 (iu, 1H) , 2.7-3.0 (m, 2H) , 3.22 (m, 2H) , 4.41 (s, 1H) , 7.2-7.7 (m, 9H). 13C-NMR (5, CDC13) : 24.5, 26.8, 40.7, 41.2, 48.5, 72.5, 127.1, 127.2, 127.4, 128.7, 128.8, 134.6, (earbonilo de carbono not visible in this scan). IR (cm.'1, KBr) : 1725 (C=0) . MS. (%): 249 (100,principado) , 194 (20), 165 (30), 152 (17). HRMS: Calq^para Ci9H19NO: 27.1464. Verifica. 277.1461.
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 56 e 57 foram preparados por um processo idêntico ao do descrito no Exemplo 5.
Exemplo 56 2-(2-nafti1)-N-((2-metoxifeni1)metil)-1-azabiciclo/“2.2.27 octan-3-amina.
Isomero Cis: rendimento de 24%. ‘H-NMR (S, CDCIj) : 1.37 (m, 1H) , 1.66 (m, 1H) , 1.77 (m, 1H) , 1.80 (m, 1H) , 2.22 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 3.23 (m, 1H) , 3.3-3.4 (m, 1H) , 3.4-3.8 (serifes de multipletos 3H) , 3.66 (s, 3H) , 4.22 (m, 1H) , 6.7-7.7 (m, 11H) . IR (cm.’1, KBr) : 1610 (C=C) . MS (%) : 372 (8, principal) 251 (82), 176 (48), 141 (67), 121 (100), 91 (91). HRMS: Cale'. para C^H^N-jO: 372.2202. Verif.- 372.2199.
Trans isomero 12% rendimento ^-NMR (6, CDC13) : 1.46 (m, 2H) , 1.70 (m, 1H) , 2.0-2.3 (m, 3H) , 2.62 (t, J=7, 2H) , 2.9-3.0 (m, 1H) , 3.20 (m, 2H) , 3.73 (s, 3H), 3.7-4.0 (m, 2H), 6.8-7.8 (m, 11H) . 13C-NMR (S, CDCI3) : 20.0, 25.5, 26.2, 41.7, 46.9, 49.8, 55.2, 58.2, 58.8, 67.0, 110,3, 120.5, 125.2, 125.6, 125.7, 127.0, 129.4, 127.8, 128.0, 128.4, 130.3. IR (cm.'1, KBr): 1610 (c=c). MS (%): 372 (22, principal * 251 (100), 176 (55), 141 (60), 121 (74), 91 (75), 70 (41).
Anal. Cale', para C2SH28N02*2HC1*0.5H20: C 66.07, H 6.87, N 6.16. Verif. c 65.98, H 6.89, N 6.10. -75-
Exemplo 57 2-(2,4-difluorfeni1)-N-((2-metoxifeni1)meti 1)-1-azabiciclo /“2.2.27octan-3-amina.
Isomero trans: rendimento de 12,5%. ^-NMR (5, CDC13): 1.4-1.6 (m, 2H) , 1.67 (m, 1H) , 1.81 (largo s, 1H, NH) 2.01 (m, 2H) , 2.57 (m, 2H) , 2.8-2.9 (ffi, 1H) , 3.09 (m, 1H) , 3.20 (m, 1H) , 3.67 (s, 3H) , 3.68 (dd, J=13, 37, 2H), 3.80 (m, 1H) , 6.6-7.3 (m, 7H) . 13C-NMR {δ, CDC13) : 19.6, 26.3, 26.4, 41.3, 47.2, 49.8, 55,0, 55.6, 61.0, 110.2, 120.3, 128.8, 130.0, (-nenhuns ca^bons visible in this scan). IR (cm.-1, KBr) : 1610, 1602 (C=C) MS (%): 358 (18), 237 (61), 217 (58), 176 (73), 154 (49), 136 (54), 127 (60), 121 (100), 91 (73), 70 (41).
Anal. Cald' para C21H24N20F2*2HCl-0.5H20: C 57.28, H 6.17, N 6.36. Verif, C 57.24, H 6.19, N 6.26.
Exemplo 58 2-((4-feni1)feni1)-N-((2-metoxifeni1)meti 1)-1-azabiciclo /~2.2.27octan-3-amina.
Isomero trans: rendimento de 10¾. ‘H-NMR (5, CDC13) : 1.38 (m, 1H) , 1.64 (m, 1H) , 1.78 (m, 1H), 1.97 (m, 1H) , 2.23 (m, 1H), 2.98 (m, 3H) , 3.16 (m, 1H)f 3.51 (m, 1H), 3.5-3.8 (m, 2H), 3.75 (s, 3H) , 4.14 (d, J=8, 1H), 6.8-7.8 (m, 13H) . 13C-NMR (í, CDClj) : 20.0, 24.9, 25.0, 43.9, 48.6, 49.4, 54.5, 55.0, 55 .2, 62.0, 110.0, 110.2, 120.2, 120.4, 126.9, 127.0, 127.1, 127.8, 128.1, 128.2, 128.8, 129.9, 130.0, 137.9, 138.9, 141.1, 157.8. IR (cm.'1, KBr): 1602 (C=C). MS (%): 398 (1, principal, 176 (52) , 167 (57), 121 (100), 91 (78).
Anal. Cale' para Ο27Η30Ν2Ο·2ΗΟ1·1.5H20: C 65.05, H 7.07, N 5.61. Verific. C 64.93, H 6.94, N 5.41. -77-
Cis isomerp 18% rendim^ p.tf.245-248°C-. ^-NMR (δ, CDC13) : 1.44 (m, 2H) , 1.70 (m, 1H) , 21.0 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 3.02 (a, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.19 (mf 1H), 3.54 (d, J=7, 1H), 3.80 (s, 3H) , 3.8-4.0 (m, 2H) , 6.7-7.7 (m, 13H). 13C-NMR (δ, CDC13) : 20.0, 25.5, 26.3, 41.8, 47.2, 48.7, 49.8, 55.2, 59.1, 66.8, 110.2, 110.3, 120.4, 120.5, 126.9, 127.07, 127.14, 128.0, 128.1, 128.4, 128.7, 129.8, 130.2, 139.6, 140.96, 141.03, 157.7. IR (cm.·1, KBr) : 1602 (C=C) . MS (%); 398 (5,principal) 277 (64), 176 (44), 167 (63), 121 (100), 91 (90).
Anal. Cale-, para C27H30N2O2HCl*0.5H20: C 67.49, H 6.92, N 5.83. Encont. C 67.20, H 7.02, N 5.64.
Exemplo 59 2*-(3-clorofenil)-N-((3-fluorfeni1)metil)-1-azabiciclo Γ1.2.27octan-3-amina.
Isomero trans: rendimento de Γ1Χ, ponto de fusão 249 a 252°C. ‘H-NMR (5, CDClj) : 1.36 (m, 1H) , 1.61 (m, 1H) , 1.75 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.92 (m, 3H), 3.18 (m, 2H), 3.63 (dd, J=14, 150, 2H) , 4.07 (d, J=8, 1H) , 6.8-7.6 (m, 8H) . IR (cm.·1, KBr) : 1604 (C=C) . MS (%): 344 (6, principal) 235 (68), 180 (39), 164 (57), 125 (33), 109 (100), 70 (44).
Anal. Cale'.para C20H22N2FCl*2HCl*O. 25HzO: C 56.89, H 85, N 6.55. Verific.: C 56.84, H 5.92, N 6.61.
Exemplo 60 2-(3-clorofeni1)-N-((3-trifluormeti1)meti1)-1-azabiciclo /~2.2.2.7octan-3-amina.
Isomero trans: rendimento de 16% e ponto de fusão de 236 a 240°C. ^-NMR (δ, CDC13) : 1.34 (m, 1H) , 1.60 (m, 1H) , 1.73 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.9-3.1 (m, 3H) , 3.1-3.3 (m, 2H) , 3.73 (dd, J=7, 60, 2H), 4.05 (d, J=8, 1H), 7.1-7.5 (m, 8H). IR (cm.-1, KBr) : 1587 (C=C) . MS (%) : 360 (7,principal, para Cl35) , 180/182 (82/31,
Cl35/Cl37), 125/127 (100/49, Clí5/Cl37) , 70 (49).
Cis isomer, 15% rendia^ p.f. 250-253°C: 'H-NMR ($, CDC13) : 1.4 (m, 2H) , 1.7 (m, 2H) , 2.0 (m, 1H) , 2.08 (m, 1H) , 2.5-2.7 (m, 2H) , 2.97 (m, 1H) , 3.10 (m, 1H), 3.42 (d, J=6.7, 1H), 3.90 (ddJ=7, 44, 2H) , 7.1-7.5 (m, 8H) . IR (cm.’1, KBr): 1587 (C=C) . MS (%) : 360 (6,princip.. C13S) , 235/237 (56/22, C135/C137) , 180/182 (56/19, C135/CÍ37) , 125/127 (100/32, C135/C137) , 70 (27).
Ana'1. Calcr. para C20H22N2Cl2*2HCl*O. 5H20: C 54.19, H 5.68, N 6.32. Verif. C 54.32, H 5.40, N 6.28.
Exemplo 61 2-(3-clorofeni1)-N-((3-trifluorometi1)meti 1)-1-azabiciclo /~2.2.27octan-3-amina.
Isomero trans: rendimento 7% e ponto de fusão 138 a 142°C. ‘H-NMR (5, CDC13) : 1.36 (m, 1H) , 1.61 (m, 1H) , 1.76 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.12 (ι, 1H), 2.93 (m, 3H) , 3.18 (m, 2H) , 3.69 (dd, J=14, 66, 2H) , 4.09 (d, J=8, 1H) , 7.0-7.6 (m, 8H) . IR (cm.*1, KBr): 1578, 1598 (C=C) . MS (%): 394 (2, principal), 235 (71), 180 (49), 159 (100), 125 (38).
Anal. Cale',. ,para C21H22N2C1F3*HC1*0.5H20: C 57.28, H 5.49, N 6.36. Verifica, c 57.03, H 5.03, N 6.38.
Cis isomer, 30% rend. p.f. 260-264°C. ‘H-NMR (5, CDCI3) : 1.44 (m, 2H) , 1.69 (xn, 1H) , 1.89 (m, l'H) , 2.06 (m, 1H) , 2.61 (m, 2H) , 2.88 (m, 1H) , 2.98 (itl, 1H) , 3.16 (m, 1H),J3.44 (m, 1H) , 3.87 (dd, J=14, 37, 2H) , 7.2-7.7 (m, 8H) . IR (cm.·1, KBr): 1578 (C=C) . MS (%): 394 (15, principal}, 236 (97), 235 (100), 214 (60), 180 (76), 159 (95), 125 (78), 96 (63), 70 (77).
An.al. Cale'd. para C21H22N2C1F3-2HC1-2H20: C 50.06, H 5.60, N 5.56. Encont. C 50.32, H 4.80, N 5.56.
Exemplo 62 2-( 3-cloro-feni 1)-N-( (2-meti lfeni 1 )met i 1) -1 -azab i c i c la/"2.2.27 octan-3-amina
Isomero trans: rendimento de 9% e ponto de fusão de 236 a 240°C. ‘H-NMR (S, CDClj): 1.39 (m# 1H), 1.63 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 2.25 (m, 1H) , 2.28 (s, 3H) , 2.8-3.1 (m, 3H) , 3.2-3.3 (m, 2H) , 3.60 (dd, J=7, 67, 2H) , 4.12 (d, J=8, 1H) , 7.1-7.5 (m, 8H). IR (cm.·1, KBr) : 1545 (C=C) . MS (%): 340 (12, principal)^ 235 (68), 160 (92), 105 (100), 70 (35).
Anal. CalC'. para C^H^Cl^HCl-l.25H20: C 57.81, H 6.80, N 6.42. Verifica. C 58.06, H 5.49, N 6.24.
Cis isomer, 27% rendim/ pf 248-253°C. ^-NMR (δ, CDC13) : 1.48 ( m, 2H) , 1.72 (m, 1H) , 1.96 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.46 (S, 3H), 2.67 (m, 2H), 3.0-3.3 (m, 3H) , 3.44 (m, 1H) , 3.84 (dd, J=7, 53, 2H) , 7.2-7.7 (m, 8H) . IR (cm.'1, KBr) : 1578 (C=C) . MS (%) : 340 (15, principal)f 235 (76), 160 (92), 105 (100), 70 (38).
Anal. Cale' para C21H25N2Cl*2HCl*0.75H20: C 59.02, H 6.71, N 6.55. Verificado c 59.19, H 6.27, N 6.47.
Exemplo 63 2-(3-clorofeni1)-N-((2-fluorfeni1)meti1)-1-azabiciclo /“2.2.27octan-3-amina.
Isomero trans: rendimento 14% e ponto de fusão de 250 a 255°C. H-NMR (δ, CDC13) : 1.36 (m, 1H) , 1.5-1.8 (m, 2H) , 1.88 (m, 1H), 2.17_(m, 1H) , 2.8-3.0 (m, 3H), 3.14 (m, 2H) , 3.70 (dd, J—6/ 60, 2H), 4.06 (d, J=8, 1H), 7.0-7.5 (m, 8H). IR (cm.'1, KBr) : 1547 (C=C) . MS (%): 344 (5 ,prineipa}), 235 (55), 164 (85), 125 (36), 109 (100), 70 (44).
Anal. Cale', para C20H22N2FCl-2HCl.0.5H20: c 56.28, H 5.90, N 6.56. Verificado:c 56.11, H 5.84, N 6.39.
Cis isomer, 24% . , 259-264°c. ^-NMR (δ, CDC13) : 1.42 (m, 2H) , 1.65 (m, 1H) , 1.90 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.59 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.86 (dd, J=12, 36, 2H) , 7.0-7.5 (m, 8H). IR (cm.-1, KBr): 1552 (C=C). MS (%) : 344 (7, principa]. 235 (61), 164 (80), 125 (46), 109 (100), 70 (71).
Anal. cale', para C20H22N2FCl-2HCl*O. 5H20: C 56.28, H 5.90, N 6.56. Verific: c 56.07, H 5.78, N 6.14.
Exemplo 64 2-(3-clorofeni1)-N-((3-metilfeni1)meti 1)-1-azabiciclo/~2.2. 2.7octan-3-amina.
Isomero trans: rendimento de 15%, solido amorfo. ‘H-NMR (5, CDC13) : 1.35 (m, 1H) , 1.62 (m, 1H) , 1.75 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.15 (m, 1H) , 2.33 (sf 3H), 2.8-3.1 (m, 3H), 3.2-3.3 (m, 2H), 3.66 (dd, J=13, 83, 2H), 4.07 (d, J=8, 1H), 6.9-7.5 (Itl, 8H) . IR (cm.·1, KBr): 1578 (C=C). MS (%): 340 (16, principal , 235 (74), 160 (94), 125 (48), 105 (100), 70 (71).
Anal. Cale' para C2iH25N2C1*2HC1*H20: C 58.41, H 6.76, N 6.48. Verif. , c 58.38, H 6.58, N 6.43. cis isomer 13% rendimento, solido amorfo ^-NMR (<S, CDCI3) : 1-42 (m, 2H) , 1.67 (xn, 1H) , 1.90 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.59 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.77 (dd, J=13, 41, 2H) , 7.0-7.5 (m, 8H) . IR (cm.'1, KBr): 1579 (C=C) . MS (%): 340 (11, principal)f 235 (63), 160 (93), 125 (27), 105 (10a), 70 (49).
Anal. Cale' para C^H^NjCl^HCl-0.25H20: C 60.22, H 6.62, N 6.69. Verificad. c 60.28, H 6.70, N 6.27.
Exemplo 65 2-(3-clorofeni1)-N-((2-trifluorometilfeni1)meti 1)-1-azabi~ ciclo/"2.2.27octan-3-amina.
Isomero cis: rendimento 24% e ponto de fusão 254 a 258°C. !H-NMR (5, CDC13) : 1.44 (m, 2H) , 1.67 (m, 1H) , 1.91 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.62 (m, 2H) , 3.01 (m, 3H) , 3.41 (d, J=7, 1H) f 3.95 (dd, J=13, 57, 2H), 7.2-7.7 (m, 8H) . IR (cm.'1, KBr) : 1579 (C=C) . MS (%) : 394/396 (10/4, principal cl35/Cl37) , 235/237 (1Q0/53, Cl35/Cl37) , 159 (84), 125 (54), 96 (31), 70 (76).
Anai. cale', para C21H22N2C1F3'2HC1*0.5H20: C 52. 90, H 5.28, N 5.87. Verificadac 52.83, H 5.34, N 5.89. -84-
Exemplo 66 2-(3-clorofeni1)-N-((2,4-dimetoxifeni1)metil)-1~azabiciclú /"2.2.27octan-3-amina. ‘H-NMR (δ, CDClj) : 1.34 (m, 1H) , 1.58 (m, 1H) , 1.71 (m, 1H) , 1.89 (m, 1H) , 2.16 (m, 1H) , 2.7-2.9 (m, 2H) , 3.08 (xn, 1H) , 3.22 (m, 1H) , 3.38 (m, 1H) , 3.7-3.9 (m, 2H) , 3.76 (s, 3H) , 3.79 (s, 3H) , 4.00 (d, J=8, 1H) , 6.3-6.5 and 6.9-7.3 (m, 8H). IR (cm.·1, KBr) : 1618 (C=C) . MS (%) : 386 (4,pr’incipal)/ 235 (52), 151 (100), 121 (56), 84 (60), 70 (61), 66 (71). HRMS: Cale'd. para C22H27N202C1: 386.1761. Verific. 386.1759.
Anal. Cale' para ; C^H^NjOjCl^HCl^O. 25H20: C 56.90, H 6.39, N 6.03. Verificad. C 56.75, H 7.76, N 5.33. cis isomero 18.5% rendim/f pf. 188-192 °C. ^-NMR (5, CDC13) : 1.2-1.4 (m, 2H) , 1.68 (xn, 1H) , 1.95 (Itl, 1H) , 2.04 (xn, 1H) , 2.55 (m, 1H) , 2.91 (xn, 2H) , 3.09 (xn, 1H), 3.4-3.5 (m, 2H), 3.71 (dd, J=13, 40, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.80 (S, 3H) ,,.6.3-6.5 e 7.0-7.3 (m, 8H) . IR (cxn.-1, KBr): 1618 (C=C) . MS (%): 386 (8, principal, 235 (37), 151 (54), 86 (100), 84 (99), 68 (72), 66 (97), 63 (46, 50 (50).
Anal. Cale', para C22H27N202C1*2HC1*H20: C 59.86, H 6.85, N 6.34. Verificad. c 59.73, h 6.83, N 6.03.
Exemplo 67
Cis-2-(3-clorofeni1)-N-((4-metoxifeni1)metil)-1-azabiciclo /"2.2.27 octan-3-amina. óleo rendimento de 39%. ‘H-NMR (S, CDC13) : 1.37 (m, 1H), 1.53 (m, 1H) , 1.70 (m, 1H), 1.84 (m, 1H) , 2.14 (m, 1H) , 2.8-3.0 (m, 2H) , 3.1 (m, 1H), 3.455 (s, 2H) , 3.62 (m, 1H) , 3.69 (m, 1H) , 3.77 (s, 3H) , 4.08 (d, J=8, 1H), 6.8 e 7.0-7.2 (τη, 8H) .

Claims (2)

  1. R Ε I V I NDICAÇOES 1-.- Processo para a preparação de compostos de formula (I):
    em que R é hidrogénio ou alquilo C1-Cg; R é fenilo, piridilo, tienilo ou furilo, e R2 pode, facultativamente, ser substituído por um a tres substituintes, seleccionados, independeji temente, de entre alquilo alcoxi (^-04, cloro, fluo-' ro, bromo, iodo e trifluorometilo; R^ é fenilo, naftilo, 3 piridilo, tienilo ou furilo e R pode, facultativamente, ser substituído por um a tres substituintes, seleccionados independentemente, de entre alquilo C ^ -C^, alcoxi C.1-C4, cloro, fluoro, bromo, iodo e trifluorometilo; ou de um sal aceitavel farmaceuticamente de um tal composto; Caracterizado por compreender: -87- (a) a reacção de um composto de formula
    em que R1 e R3 sao o que ficou estabelecido no procedimento, com um composto da formula R Ch^Nl·^; (b) a redução do produto de tal reacção; e (c) a conversão, facultativa, do composto da formula I, obtido no passo "b", num sal farmaceuticamente aceitavel. 2a.- Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido composto de formula V ser obtido submetendo um composto da formula
    -88-
    1 3 em que R e R são 0 que ficou estabelecido na reivindicação 1, e X" é brometo, bicarbonato ou outro anião gerado durante a reacção de um composto da formula R3
    com o bromo e com uma base inorgânica fraca, a uma redução por metal dissolvente. 3a.- Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido composto da formula V ser obtido por hidrogenôlise. de um composto da formula IV, como ficou estabelecido na reivindicação: 2. 4ã.- Processo de acordo com a rei vindicação 2 ou com a reivindicação 3, caracterizado por o produto de redução por metal dissolvente ou da hidro genolise, respectivamente, ser oxidado, respectivamente, antes da reacção com o referido composto da formula o R CHgNH^, para converter um composto da formula -89-
    1 3 em que R e R são o que ficou estabelecido na reivindicação 1, e X" é o que ficou estabelecido na reivindicação 2, no composto correspondente da formula IV, como foi definido na reivindicação 2. 5a.- Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por o composto da formula I, obtido desse modo, ser um composto em que 9 3 R é 2-metoxifenilo e R é 3-clorofenilo, 3-trifluorometi1 -fenilo ou fenilo. 6a.- Processo, de acordo com qual quer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por o com posto da formula I, obtido désse modo, ser um composto em 9 3 que R é 2-metoxifenilo e R é 3-clorofenilo. -90-
  2. 72.- Processo, de acordo com quaj_ quer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por o com posto da formula I, obtido desse modo, ser seleccionado a partir do grupo constituído por: Trans-2-feni1-N-((2-metoxifeni1)meti1)-zazbicido/"2.2.27oc-tan-3-amina; Cis-2-feni1-N-(fen ilmetil)-1~azabiciclo/"2.2.27octan-3-ami na; 2-(1-nafti1)-N-((2-metoxifeni1)metil)-1-azabiciclo/“2.2.27 octan-3-amina; 2-(1-nafti1)-N-((2-trifluorometilfeni1)-meti 1-1-azabiciclo /“2.2.27octan-3-amina; 2-(3-cloro-fenil)-N-((2-metoxifeni1)-meti 1)-1-azabiciclo /“2.2.27octan-3-amina; Trans-2-(3-trifluorometil-fenil)-N-((2-metoxifeni1)-meti1) -1-azabiciclo/"2.2.27octan-3-amina; 2-(3-Metoxi-fenil)-N-((2-metoxifeni1)-meti 1)-1-azabiciclo /“2.2.27octan-3-amina; -91- 2-(4-Metoxi-feni1)-N-((2-metoxifeni1)-meti 1)-1-azabiciclo /"2.2.27octan-3-amina; 2-(2-cloro-fenil)-N-((2-metoxifeni1)-meti 1)-1-azabiciclo /“2.2.27octan-3-amina; 2-(2-metoxi-fenil)-N-((2-metoxifeni1)-metil)-1-azabiciclo /“2.2.27octan-3-amina; e 2-fenil-N-((3,4-dimetoxifeni1)-meti 1)-1-azabiciclo/"2.2.27 octan-3-amina. Lisboa, 27 de Maio de 1991
    J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VfCTOR CORDON, 10-A 3* 1200 LISBOA
PT97771A 1990-06-01 1991-05-27 Processo para a preparacao 3-amino-2-aril-quinuclidinas PT97771A (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US53252590A 1990-06-01 1990-06-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT97771A true PT97771A (pt) 1992-03-31

Family

ID=24122165

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT97771A PT97771A (pt) 1990-06-01 1991-05-27 Processo para a preparacao 3-amino-2-aril-quinuclidinas

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5451586A (pt)
EP (1) EP0532527B1 (pt)
JP (1) JPH072740B2 (pt)
KR (1) KR930700499A (pt)
AT (1) ATE113947T1 (pt)
AU (1) AU648317B2 (pt)
CA (1) CA2084193C (pt)
DE (1) DE69105131T2 (pt)
DK (1) DK0532527T3 (pt)
ES (1) ES2063507T3 (pt)
FI (1) FI113654B (pt)
HU (1) HUT62891A (pt)
IE (1) IE911856A1 (pt)
IL (1) IL98259A0 (pt)
NO (1) NO924612L (pt)
PT (1) PT97771A (pt)
WO (1) WO1991018899A1 (pt)
ZA (1) ZA914134B (pt)

Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5422354A (en) * 1990-07-23 1995-06-06 Pfizer Inc Quinuclidine derivatives
US5750542A (en) * 1993-09-28 1998-05-12 Pfizer Benzisoxazole and benzisothizole derivatives as cholinesterase inhibitors
US5716965A (en) * 1991-05-22 1998-02-10 Pfizer Inc. Substituted 3-aminoquinuclidines
US5292726A (en) * 1991-05-22 1994-03-08 Merck & Co., Inc. N,N-diacylpiperazines
SK278788B6 (sk) * 1991-05-31 1998-02-04 Pfizer Inc. Chinuklidínové deriváty, spôsob ich prípravy a pou
RU2114848C1 (ru) * 1991-06-20 1998-07-10 Пфайзер Инк. Фторалкоксибензиламинные производные азотсодержащих гетероциклов, фармацевтическая композиция, способ ингибирования действия вещества р у млекопитающих
TW202432B (pt) * 1991-06-21 1993-03-21 Pfizer
MY110227A (en) * 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
DE69223989T2 (de) * 1991-11-12 1998-07-09 Pfizer Inc., New York, N.Y. 10017 Azyklische ethylendiaminderivate als 'substance p rezeptor' antagonisten
FR2688219B1 (fr) 1992-03-03 1994-07-08 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
PT641328E (pt) * 1992-05-18 2002-04-29 Pfizer Derivados aza-biciclicos em ponte como antagonistas da substancia p
US5719147A (en) * 1992-06-29 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
US6048859A (en) 1992-06-29 2000-04-11 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
US5637699A (en) * 1992-06-29 1997-06-10 Merck & Co., Inc. Process for preparing morpholine tachykinin receptor antagonists
GB2268931A (en) * 1992-07-22 1994-01-26 Merck Sharp & Dohme Azabicyclic tachykinin-receptor antagonists
GB9216911D0 (en) * 1992-08-10 1992-09-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DK0655996T3 (da) * 1992-08-19 2001-12-27 Pfizer Substituerede benzylamino-nitrogenholdige, ikke-aromatiske, heterocykliske forbindelser
US5387595A (en) * 1992-08-26 1995-02-07 Merck & Co., Inc. Alicyclic compounds as tachykinin receptor antagonists
US5837711A (en) * 1992-10-28 1998-11-17 Pfizer Inc. Substituted quinuclidines as substance P antagonists
KR950704311A (ko) * 1992-11-12 1995-11-17 알렌 제이. 스피겔 물질 p 길항체로서의 퀴누클리딘 유도체(quinuclidine derivative as substance p antagonist)
US5344830A (en) * 1992-12-10 1994-09-06 Merck & Co., Inc. N,N-diacylpiperazine tachykinin antagonists
US5830854A (en) * 1992-12-14 1998-11-03 Merck Sharp & Dohme, Limited Method of treating cystic fibrosis using a tachykinin receptor antagonist
US5340826A (en) * 1993-02-04 1994-08-23 Pfizer Inc. Pharmaceutical agents for treatment of urinary incontinence
US5393762A (en) * 1993-06-04 1995-02-28 Pfizer Inc. Pharmaceutical agents for treatment of emesis
EP0655246A1 (en) * 1993-11-30 1995-05-31 Pfizer Inc. Substance P antagonists for the treatment of disorders caused by helicobacter pylori or other spiral urease-positive gram-negative bacteria
IT1271462B (it) * 1993-12-03 1997-05-28 Menarini Farma Ind Antagonisti delle tachichinine,procedimento per la loro preparazione e loro impiego in formulazioni farmaceutiche.
TW385308B (en) * 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
FR2719476B1 (fr) * 1994-05-05 1997-05-23 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance P dans une composition cosmétique et composition obtenue.
US6203803B1 (en) 1994-12-14 2001-03-20 Societe L'oreal S.A. Use of a substance P antagonist in a cosmetic composition, and the composition thus obtained
FR2719474B1 (fr) * 1994-05-05 1996-05-31 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance P dans une composition cosmétique et composition obtenue.
TW397825B (en) * 1994-10-14 2000-07-11 Novartis Ag Aroyl-piperidine derivatives
FR2725900B1 (fr) * 1994-10-21 1997-07-18 Sanofi Sa Utilisation d'antagonistes des recepteurs nk1 pour la preparation de medicaments a action cardioregulatrice
IL116249A (en) * 1994-12-12 2003-07-06 Pfizer Nk-1 receptor antagonists for the treatment of neuronal damage and stroke
FR2728166A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Composition topique contenant un antagoniste de substance p
FR2728165A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
FR2728169A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des prurits et des dysesthesies oculaires ou palpebrales
FR2729954B1 (fr) 1995-01-30 1997-08-01 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2741262B1 (fr) 1995-11-20 1999-03-05 Oreal Utilisation d'un antagoniste de tnf-alpha pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
WO1998046601A1 (en) * 1997-04-11 1998-10-22 Eli Lilly And Company Composition for treating pain
EP1107744B1 (en) * 1998-08-25 2003-04-23 Novartis AG Use of substance p antagonists for the treatment of chronic fatigue syndrome and/or fibromyalgia
US7101547B1 (en) 1999-01-22 2006-09-05 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Method for the prevention and treatment of diseases caused by an inflammatory response mediated by endogenous substance P by using anti-substance P antibodies
CA2324116A1 (en) * 1999-10-25 2001-04-25 Susan Beth Sobolov-Jaynes Nk-1 receptor antagonists and eletriptan for the treatment of migraine
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
KR100885986B1 (ko) 1999-11-03 2009-03-03 에이엠알 테크놀로지, 인크. 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 방지하기위한 아릴 및 헤테로아릴 치환된테트라하이드로이소퀴놀린 및 이들의 용도
WO2001053258A1 (en) 2000-01-20 2001-07-26 Eisai Co., Ltd. Nitrogenous cyclic compounds and pharmaceutical compositions containing the same
KR100821410B1 (ko) 2000-07-11 2008-04-10 에이엠알 테크놀로지, 인크. 4-페닐 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의치료학적 용도
US20020049211A1 (en) * 2000-09-06 2002-04-25 Sobolov-Jaynes Susan Beth Combination treatment for depression and anxiety
DK1319000T3 (da) 2000-09-20 2009-02-16 Aprea Ab Anvendelse af 1-azabicyclo(2,2,2)oktan-3-on-derivater til behandling af cancertumorer
EP1192952A3 (en) * 2000-09-28 2003-03-26 Pfizer Products Inc. Combination, for treating depression and anxiety, containing an NK-3 receptor antagonist and a CNS penetrant NK-1 receptor antagonist
SE0400708D0 (sv) * 2004-03-22 2004-03-22 Aprea Ab New compounds and use thereof
AU2005274927B2 (en) 2004-07-15 2011-11-03 Albany Molecular Research, Inc. Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
ES2382814T3 (es) 2005-05-17 2012-06-13 Merck Sharp & Dohme Ltd. Ácido cis-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-(2,5-difluorofenil)ciclohexanopropanoico para el tratamiento del cáncer
US7956050B2 (en) 2005-07-15 2011-06-07 Albany Molecular Research, Inc. Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
AU2006297443B2 (en) 2005-09-29 2010-08-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
AU2007300627B2 (en) 2006-09-22 2012-02-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
EP2805945B1 (en) 2007-01-10 2019-04-03 MSD Italia S.r.l. Amide substituted indazoles as poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) inhibitors
WO2008090114A1 (en) 2007-01-24 2008-07-31 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
JP5319518B2 (ja) 2007-04-02 2013-10-16 Ｍｓｄ株式会社 インドールジオン誘導体
EP3103791B1 (en) 2007-06-27 2018-01-31 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
EP2247185B1 (en) 2008-03-03 2014-04-16 Tiger Pharmatech Tyrosine kinase inhibitors
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
AR071997A1 (es) 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
US8691825B2 (en) 2009-04-01 2014-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of AKT activity
JP5764553B2 (ja) 2009-05-12 2015-08-19 アルバニー モレキュラー リサーチ， インコーポレイテッド ７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンおよびその使用
US9034899B2 (en) 2009-05-12 2015-05-19 Albany Molecular Research, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
JP5739415B2 (ja) 2009-05-12 2015-06-24 ブリストル−マイヤーズ スクウィブ カンパニー （Ｓ）−７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの結晶形態およびその使用
AU2010307198B9 (en) 2009-10-14 2014-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof
US8999957B2 (en) 2010-06-24 2015-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic compounds as ERK inhibitors
EP2601293B1 (en) 2010-08-02 2017-12-06 Sirna Therapeutics, Inc. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CATENIN (CADHERIN-ASSOCIATED PROTEIN), BETA 1 (CTNNB1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
CN103282497B (zh) 2010-08-17 2018-07-10 瑟纳治疗公司 使用短干扰核酸(siNA)的乙型肝炎病毒(HBV)基因表达的RNA干扰介导的抑制
WO2012027236A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Schering Corporation NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
EP2613782B1 (en) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
ES2663009T3 (es) 2010-10-29 2018-04-10 Sirna Therapeutics, Inc. Inhibición de la expresión génica mediada por interferencia por ARN utilizando ácidos nucleicos de interferencia cortos (ANic)
EP2654748B1 (en) 2010-12-21 2016-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
WO2012143879A1 (en) 2011-04-21 2012-10-26 Piramal Healthcare Limited A crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation
WO2013063214A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
EP2844261B1 (en) 2012-05-02 2018-10-17 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
AU2013323508B2 (en) 2012-09-28 2017-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are ERK inhibitors
JP6440625B2 (ja) 2012-11-14 2018-12-19 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 精神分裂病を処置するための方法および組成物
JP6290237B2 (ja) 2012-11-28 2018-03-07 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 癌を処置するための組成物および方法
WO2014100065A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors
EP2951180B1 (en) 2013-01-30 2018-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
EP3041938A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
US10975084B2 (en) 2016-10-12 2021-04-13 Merck Sharp & Dohme Corp. KDM5 inhibitors
WO2019094312A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2019094311A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
US11993602B2 (en) 2018-08-07 2024-05-28 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
US11981701B2 (en) 2018-08-07 2024-05-14 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
KR20210046009A (ko) 2018-08-07 2021-04-27 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Prmt5 억제제

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3560510A (en) * 1969-03-05 1971-02-02 Aldrich Chem Co Inc 2-benzhydrylquinuclidines
WO1990005525A1 (en) * 1988-11-23 1990-05-31 Pfizer Inc. Quinuclidine derivatives as substance p antagonists
UA41251C2 (uk) * 1990-01-04 2001-09-17 Пфайзер, Інк. Гідровані азотвмісні гетероциклічні сполуки, похідні піперидину, фармацевтична композиція та спосіб пригнічення активності речовини р в організмі
CA2100163A1 (en) * 1991-01-10 1992-07-11 John A. Lowe, Iii N-alkyl quinuclidinium salts

Also Published As

Publication number Publication date
AU648317B2 (en) 1994-04-21
FI925443A0 (fi) 1992-11-30
IE911856A1 (en) 1991-12-04
AU7860291A (en) 1991-12-31
ATE113947T1 (de) 1994-11-15
CA2084193C (en) 1998-04-07
NO924612D0 (no) 1992-11-30
DE69105131D1 (de) 1994-12-15
US5451586A (en) 1995-09-19
EP0532527B1 (en) 1994-11-09
CA2084193A1 (en) 1991-12-02
NO924612L (no) 1992-11-30
FI113654B (fi) 2004-05-31
EP0532527A1 (en) 1993-03-24
DK0532527T3 (da) 1995-01-02
HUT62891A (en) 1993-06-28
ZA914134B (en) 1993-01-27
IL98259A0 (en) 1992-06-21
ES2063507T3 (es) 1995-01-01
KR930700499A (ko) 1993-03-15
WO1991018899A1 (en) 1991-12-12
HU9203777D0 (en) 1993-03-29
FI925443L (fi) 1992-11-30
JPH072740B2 (ja) 1995-01-18
JPH05506243A (ja) 1993-09-16
DE69105131T2 (de) 1995-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT97771A (pt) Processo para a preparacao 3-amino-2-aril-quinuclidinas
US5162339A (en) Quinuclidine therapeutic agents
US5698568A (en) Quinuclidine derivatives
ES2202313T3 (es) Quinuclidinas sustituidas como antagonistas de la sustancia p.
JP2656699B2 (ja) 置換ベンジルアミノキヌクリジン
PT100178A (pt) Processo para a preparacao de derivados de 1-azabiciclo {3.2.2}nonan-3-amina
PT100546B (pt) Derivados de quinuclidina, processos para a sua preparacao e composicao farmaceutica que os contem
PT101045A (pt) Derivados de etilenodiamina aciclicos de compostos heterociclicos contendo azoto
PT100606B (pt) Derivados fluoroalcoxibenzilamino de heterociclos contendo azoto
PT86427B (pt) Processo para a preparacao de derivados de piperidina
JP2006514978A (ja) ムスカリン受容体アンタゴニストである置換アザビシクロヘキサン誘導体
JP2006527258A (ja) ５ｈｔ１ｂ受容体のアンタゴニストとしてのテトラヒドロキノリン類

Legal Events

Date Code Title Description
BB1A Laying open of patent application

Effective date: 19911104

FC3A Refusal

Effective date: 19980706