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PT97487A - Processo para a preparacao de sais de derivados de furano e de um complexo de bismuto com um acido carboxilico terapeuticamente uteis - Google Patents

Processo para a preparacao de sais de derivados de furano e de um complexo de bismuto com um acido carboxilico terapeuticamente uteis Download PDF

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PT97487A
PT97487A PT97487A PT9748791A PT97487A PT 97487 A PT97487 A PT 97487A PT 97487 A PT97487 A PT 97487A PT 9748791 A PT9748791 A PT 9748791A PT 97487 A PT97487 A PT 97487A
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PT
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methyl
formula
group
bismuth
compound
Prior art date
Application number
PT97487A
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English (en)
Inventor
John Watson Clitherow
Eric William Collington
David Edmund Bays
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Description

Esta invenção refere—se aos sais de furano que têm «ctividade antagonista em presença de receptores de histaiuina ao processo para a sua preparação, ás composições farmacêuticas que os contêm s ao seu uso na terapêutica» liais especificamente esta invenção refere—se aos sais de alguns derivadas de furano formados com complexos de bismuto de ácidos carboxilicos,.
Os compostos que têm actividsde antagonista em presença de receptores os histamina H,, são usados no tratamento de situa-çSes nas quais existe vantagem em baixar a acides gástrica.. Estas condições incluem Ulceração gástrica e duodenal, esofugite refluxo e síndroma 2oi1inger-El1ison« Os receptores antagonistas ri, também podem ser usados prof iláiica/nente em procedimentos cirúrgicos, e no tratamento de situações alérgicas e inflamatórias nas quais a histamina H._, é um mediador conhecido»
Os sais & as preparações de bismuto, tais como o citrato de bismuto., o citrato de bismuto e amónio, o bismutil--tartarata de sódio, o tartarato ácido de bismuto e sódio, a solução ácida de bismuto, solução concentrada de bismuto e a solução de citrato de bismuto e amónio, as quais estão descritos por exemplo no Briiish Pharmacsutícsl Codex (1949)=, foram durante muito tempo usados como anti-ácidos no tratamento da hiperacides e da dispepsia. Além disso, antes do advento dos antagonistas da histamina pelos quais foram agora essencial mente ultrapassados, tais preparações de bismuto foram também usadas no tratamento de úlceras gastro-intestinais.
Recsntemante descobriu-se que a Campylobactsr pylori (agora conhecida como Helicobacter pylori) se encontra associada com a gastrite histológica, a dispepsia não ulcerosa e com a hipocloridria, e pode estar relacionada na patogénese da úlcera gástrica s duodenal*
J com a A Campylofaacter pylorl é suscsptivel aos compostos de foismuto tais como subcitrato de bismuto Cper exemplo na forma de bismutato da dicitrato bismutato tripatássico e subsalicilato de bismuto»
De acordo com a Memória Descritiva da Patente Europeia nS 282132, um agente contendo bismuto prsferentemente um agente contendo bismuto inibidor da Campylobacter tal como o subsalicilato de bismuto ou subci trato de bismuto,! pode ser administrado em conjunto com um receptor antagonista,, preferentemente cimeti- .‘i. dina ou ranitidina, para o tratamento de doenças gastro-intesti-nais = Os dois ingredientes activos podem ser dados como preparações separadas as quais podem ser administradas concorrentemente ou não, ou podem estar contidas numa única composição =
Um número de compostos de bismuto descritos prsviaments como antiê.cídas e/ou agentes inibidores da Campy 1 obacter pylori são complexos acidicos formados entre um ácido carbonílico e um bismuto,, tal como o ácido tartárico ou o ácido cítrico ou os seus sais,, com amónia ou um metal alcalino» A Memória Descritiva publicada da Patente Britânica n9 222Θ937Α revela os sais de ranitidina antagonistas de receptores H„ antagonista e um complexo de bismuto cons um ácido carboxílico tal como c ácido cítrico ou o ácido tartárico» ]-oi agora descoberto que outros antagonistas da rsosq-tores H._, básicos formam sais com esses complexos, e os produtos resultantes possuem um perfil de activida.de útil e vantajoso» A presente invenção fornece assim sais novos de um antagonista de receptores básico derivado do furano fórmula (I) (I) (I) R2· Ύι (CH3)2NCH2 o x ch^ch^nhr1 e um c omplexo de b ismuto com uns ácido carbcíí partir do ácido t a r t s r x c o 5 do ácid o cítr a .1-gu.il “cítrico, e dos solvat os desses sais. 1 ico se I ecc to ou de lanado a um ácido
Na fórmula Cl) ..,1 apressota o grupo ch3 -CNHR3I chno2 ou
N—N
‘CH,OH
Cem que R" representa <nst 4 ' 5 (no qual k ; e PC' represen uns átomo * de hidrogénio ou ri R*" pode ta®bèíTs representa
4 5 j.o ou o grupo (UH._.),_.C'JNR R n á 3 s X é oxigénio, ou condiçSss de que ;iií ambos g rupos etilo)j; P representa , - 1 quando H for o grupo ~C\ ^CHNO^)MHCH-,, um grupo meti105 e n ê 2 e X é CH._, ou em·; : 0 f r e s c 0 m as
Cx) quando R^ rs μ rsssnf.aí -CNH(CH2)2CONR4Rs
I chno2 ch3
então X έ enKofrs e n é 2;] i ··? <ii> quando R" representar -Cí =CHMO^)NHCH.T e R' far hidrogénio, w então X é oxigénio e n é 3 au X é Cri, e π è 2s e (iii) quando Rl representar -Cí-CHNO^)ixBCH^ e R"'' for metilo, então X é oxigénio e π é 3 ου X é enxofre e n é 2» 0 ácido alquil-cítrico pode ssrs por e-xemplOj, um ácido alquil ^-cítrico, rasis particularmente um ácido alquil cítrico (por exemplo, ácido propilcítrico) =
Guando o ácido carboxilico apresentar isomerismo óptico e geométrico, a invenção pretende incluir todos os isómeros que incluindo racematos, e/ou isómeros geométricos» Os solvatos, incluindo os hidratas, também estão incluidos no Smbito desta invenção» 0 ácido carboxílico preferido è o ácido citrico»
De acorda com esta invenção são preferidos os grupos de compostos de fórmula (I) nos quais representa -C< =CHMO^) r-t n é 3 e X é oxigénio» particularmente o composto no qual ê hidrogénio»
De acordo com esta invenção são ainda mais preferidos
O um grupo de compostos de fórmula (I) nos quais R- representa um | i átomo de hidrogénio, X é enxofre, n é 2, e R1 representa o grupo -^CHNOjJNHCCH^CONCCjH^ ou CH3
N—N N ^ch2oh mais particularmente d composto no qual R‘ representa o grupo CH3
N—N
CH2OH
Ainda outro grupo de composto de fórmula (I) preferido para usar de acordo com esta invenção s-So aqueles nos quais R* o representa -Cí^UHNQ^)NHCHT e R ' é meti lo e tanto X é OMigénio e n é 3, ou X é enxofre e n é 2? mais particularmente o composto no qual X é enxofre ε n è 2»
Um sal preferido de acordo com esta invenção é o complexo M-C3-E [5--[ (dimetilamino)meti 1 3-2-furanil Imetoxi jpropil 3 — -H ?~-mstii~2---niiro--i r,1 etsnodiamina-2""hidrDxi--l 5,2.,3-prDpanotricar— fooxilato-hisfíiuto Í3+) =
Outros sais preferidos, de acordo com esta invenção são o complexo M-C2--C C C5-C (dimetilamino)meti 1 3-4—meti 1-2-furani13-ms 11111 i d 3 e f ΐ 11 - M s - me til 2-n i t r o-1 ·., 1 etenodiamina 2—hidroxi—i =,2.,3-•-prQpanotricarbox.ilato-bisfflu.ta (3+) e o complexo 5-C T.2-CC C5-C Cdi·-meti lamino)meti13-2-furani13meti131io3eti13 amino3-1-meti1-1Η—1,2 ?-i-triazole-3-ínetanol 2-hidroxi-1 .,2,3-propanotricarboMilato-bismuto (34·).
Estes sais? de acordo com esta invenção, possuem uma combinação de propriedades particularmsnts vantajosa para o tratamento de doenças gastro-iniestinais, especialmente para a úlcera péptica s outras situaçSes gastro-duodenais, por exemplo a gastrite e a dispepsia não ulcerosa.
Os sais, de acordo com esta invenção, possuem., pois., propriedades anti-secretoras de antagonistas ri.-, associadas com o receptor f-U antagonista em conjunto com a actividade anti---bacterisna contra a Halicobactsr pylori. Alem disso,, os saís desta invenção possuem propriedades cito-protectoras. Apresentam ainda actividade contra as pepsinas gástricas do homem, com inibição preferencial da pspsins 1, uma pepsina isozima associada com a úlcera péptica. A actividade anti-secretora dos compostos ds acordo com esta invenção contra a histamina pode ser demonstrada in____vivo
induzindo uma secreção ácida gástrica no cão de bolsa Heidenhain, A actividade anti-bacteriana dos sais contra a Heiicobacter pylori foi demonstrada in vitro . A sua capacidade para inibir as pepsinas do homem podem ser demonstradas in vitrog s a actividade cito-protectora pode ser demonstrada in vivo pela capacidade que estas sais possuem de inibir lesSes gástricas em ratazanas induzidas pelo etanol.
Outro aspecto dos sais ds acordo com esta invenção consiste no facto de que eles fornecem meios de aumentar a solubilidade do bismuto em condiçSes aquosas. Em circunstâncias normais muitos sais e complexos de bismuto, incluindo os que sSo formados com ácido carboxilico dos do tipo dos usados para formar os sais desta invenção, são insolúveis,, 0 citrato de bismuto, por exemplo, tem uma solubilidade (sob condiçSes aquosas neutras) somente de €>,2% numa base de peso por volume <p/v), enquanto que
aonde as sais dsstâ invenção são signiíicativamsnts nsais solúveis.,
De acordo com esta invenção os sais slo entidades químicas distintas que podam distinguir-se de simples misturas de antagonistas de rsceptores tU básico e um complexo de bismuto e um ácido c3rboKilicD= Esta distinção pode ser demonstrada? por exemplo? através da espectroscopia da infra-vermelhos*
De acordo com esta invenção os sais podem ser preparados fazenda a reagir α antagonista da rsceptores de fórmula (1) com um complexo de bismuto-ácido earbaxiiico (por exempla? um citrato de bismuto ou um citrato de bismuto de amónio)? num solvente adequado como por exemplo a água? a separar da mistura o sal então formado. Em geral os produtos resultantes slo sólidos de fluxo livre os quais são estáveis em condiçóes normais.
De acordo com um outro aspecto a invenção fornece um sal de um antagonista de recepfccr básico de fórmula (De um complexa de bismuto com ácido tartárico. ácido citrico ou um ácido aiquí1-cítrico? incluindo os solvatos desses sais? sendo o referida sal preparado fazendo reagir antagonista de rsceptores H„ de fórmula íl) com um complexo de bismuto ácido carboxilico adequado. A rsãcçio entre o antagonista de rsceptores H.-? e o -a- complexo bismuto de ácido carboxilico» adequado para fornecer um sal de acordo com esta invenção? è levada a cabo preferentemente a elevada temperatura? por exemplo? a uma temperatura entre 4Θ a Í®ec'C» Uma vez que a reacção esteja completa (quando? por exemplo a mistura atingiu o pH neutro e/ou completa dissolução)? a suspensão ou a solução é arrefecida e filtrada? e o sal pretendido poda ser obtido a partir do filtrado? pela evaporação seguida
da axtracção s trituração do resíduo resultante usando, por exemplo, um álcool, e,g» metanol ou etanol, uma cetona, e = g. acetona ou um éter, e«g„ éter dietilicc» ftlternativamente, a mistura da reacção pode ser evaporada directamente, seguida de extracção s trituração do resíduo resu1tante,
Os complexos de bismuto ácido earhoxílico de intermediários em geral podem ser preparados pelos processos descritos rd British Pharmaceuiical Codex C1949) e na Hemóris Descritiva publicada da Patente Britânica n2 222Θ937Α-
J us sais5 de acordo com esta invenção, podem ser formulados para administração em qualquer modo adequado e a invenção inclui no seu âmbito composições farmacêuticas contendo um sal, de acordo com a invenção, adaptado ao uso na medicina humana ou veterinária- Tais composições, as quais são em primeiro lugar para a administração oral, podem ser formuladas de um modo convencional usando um ou mais suportes ou excipientes farmacêu-t i camen te acei táve i s.
I
Para a administração oral, as composições farmacêuticas podem tomar a forma de, por exemplo, comprimidos (incluindo comprimidos de mastigar ou de chupar) ou cápsulas (sejam do tipo mole ou duro)- Tais composições podem ser preparadas pelos meios convencionais com excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de ligação ís. gn amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona cu hidroxipropil—metilcelulose)ρ agentes de enchimento íe.g« lactose, celulose microcristalina ou fosfata hidrogénio de cálcio)ρ lubrificantes (e = g = estesrato de máqnésio, talco ou sílica).ρ dssintegrantes Ce-g- amido -de batata ou glico— lato de milho sódico)ρ ou ou agentes humectantes Ce«g« lauril-sulfato de sódio- Os comprimidos podem ser revestidos através de métodos bem conhecidos nesta técnica- Preparações líquidas para
administração oral podem revestir a forma de, por exemplo, soluções, xaropss ou suspensões, ou podem ser apresentadas como um produto seco para composição com água ou outro veiculo adequado 5 antes de ser usado. Estas preparações liquidas podem ser preparadas através* dos métodos convencionais com aditivos farma-ctuticamente aceitáveis tais como agentes de suspensão íe.g. xarope de sorbitol, derivados cie celulose ou gorduras hidroge-natadas comestíveis)5 agentes smuIsionantes ísBg5 lecitina ou acacia)? veiculeis não-aquosos Ce.g. álsci de amêndoa, estéres oleosos, álcool etílico ou éleos vegetais fraecionados)5 e conservantes íe.g. p-hidroxibensoatos de meti lo ou propilo ou ácido sárbico). As preparações podem ainda conter sais, agentes aromaticantes, corantes e edulcorantes conforme for necessário.
Os comprimidos representam um tipo de composição preferido para o use? oral.
A dose proposta dos sais da invenção para administração interna para o homem á de i0€>mg a ig? prsferentsissnts de ΙΦΦοο a 30©mg. A unidade de dose pode ser administrada, por exemplei, uma a quatro veses por dia, preferentements uma ou duas veses. A desse exacta dependerá da natureza s da severidade da situação a ser tratada, e também deve ser tomado em consideraçãci que peide ser necessário fazer variações de rotina á dosagem dependendo da idade e dc? pese? dej paciente.
Certos antagonistas de receptores H.-> básicos de fórmula \I) são novos, mais particularmenta os composto incluidos na fórmula <II> (II) (OWCI^/V^ CH2X(CHJ„NH®IHR’ chno2 nos quais “ X é oxigénio, n é 3 e R'~' representa um grupo meti Ias ou X é ·*? enxofra, π ê 2 e R'" representa o qrupo ~íCH,^),.XONCCJ-i->„.s .C- iJ jL'
Os compostos da fórmula < 11 > e seus sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis constituem um outro aspecto da invenção»
Sais fisiológicamente aceitáveis adequados incluem sais de adição de ácidos formados com ácidos orgânicos ou inorgânicos tais como sais hitíroclorsto. hidrobrometo, sulfato, alqu.il ou ariIsulfonato (e.g« metana—sulfonata ou p-talueno-sulfanata), fosfato, acetato, maleato, succinato, citrato, tartarato, fusiarato, bensoato, e aecorbato, Os solva tos incluem hidratas.
Os compostos de fórmula ÍÍI) podem ser preparados por deslocamento de um grupo separável numa rsacç-lo envolvendo uma a m i n a a p r o p r i ad a»
Assim, por exemplo, o composto de fórmula (II) no qual X è oxigénio, n é 3 e R° representa um grupo metilo pode ser preparado facendo reagir uma amina de fórmula \III>
(IIQ (CH3)2NCH2^N'o/XCH20(CH2)jNH2 com um composto de fórmula <IV)
CH3NH-C-L I <IV> chno2 em que L é um grupo separável» A reacçSo pode ser levada a cabo num solvente tal como a água ou um álcool ís=,g„ efanol) ou as suas misturas, xle preferencia á temperatura ambiente AIternativamente a amina (III) e o composto de fórmula (IV) podem ser aquecidos em conjunto na ausfncia, de um solvente a uma temperatura de, por exemplo, 8Θ a 100--8=, h amina de fórmula (ΙΪΙ) pode ser usada como uma base livre, ou na forma de um sal com um ácido orgânico ου inorgânico e„g„ um sal acetato ou hldrociorsto,, 0 composto de fórmula (II) no qual X é enxofre, n é 2 e Ff"' representa a grupo (CH^ > ,,ΟΟΝ (, pode ser preparado fazendo reagir um composto de fórmula (V) (V)
(CH3)2NCH2 CH2S(CH2)2NHCL chno2 (no qual L é um grupo separável), com a amina de fórmula <VI) H„N C CH„) *,C0M < C„H- > -i (VI) S- -uí JZ. A rsacçSo pode ser levada a cabo num solvente adequado tal como dimetilformamida ou água, de prsferfncia á temperatura ambiente*
Nos compostos íIV) e CV) atrás referidos, o grupo separável L pode ssr? por exemplo, um átomo de halogéneo ou um grupo alcoxi ía*g*etDxi> ou 3,5-dimetilpirazoliI cu5 mais preferentemsntsy um grupo C.j_^ alquiltio (e*gsmeti 1 tio) *
Se for necessário um sal do antgonista 1-L-, de fórmula <XI), pode ser obtido a partir da base livre usando os métodos convencionais,, Assim, por exemplo, quantidades apropriadas da base livre de fórmula Cíl) e um ácido apropriado, e»g. ácido podem ser misturadas num solvente ou solventes adequados, e*q* um álcool tal como etanol ou o isopropanol, ou um éster tal como o acetato de atilo* A invenção é ilustrada pelos exemplos seguintes, nos quais as temperaturas são em *C. A cramatografia de camada fina Ct=I *(::*} foi levada a cabo sobre sílica, sluindo com o sistema solvente indicado5 u*v„, iodoplatinato e permanganato de potássio
foram usados para revelação dos produtos a não ser que seja indicado de outro modo.
PreeaçasgP-1 N-Ld-Lilo-C (dimetilamina)meti 1 j-2-fursnilImetoMi jpropil Hv-seti 1-2-nitro-l51—etenodiamina *
Foi aquecida uma suspensão de M-metii-l“CfflatiltiB}~2---•nitraeieno {0s8ig) numa solução de ;5--·ΐ í3~aminopropo3íi j-metil 3--· Wi,N-dimetil“2--furanometanoamina í©506g) em água íSm!). à temperatura ambiente durante 3 dias. A solução foi evaporada até à secura sob pressão reducida e o resíduo oleoso foi rs-evaporado com etanol í3 κ 1© ml) para dar óleo» Este foi dissolvido em metanols amónia us88 <79si> e a solução eluida através de síli-ca/metanol; 0;,8S amónia (79;1) coluna. A evaporação do eluido apropriado originou o__composto em__titulo <i,ô2g> como um óleo amarelo. T.i.c. (Metanol; amónia: θ.88ρ 79; 1) Rf β,55
Encontrado; C55238b$ H.7;,64;s M ? í 7,68.
Ο14Η24Ν4Ο4.0,25Η2Ο requer 03533Θ/ϊ N5í7s6h%
Preparação 2
DlH2MDQÇlm^to_jdteL^J^r^2zj;iX laminPLgB.et.il 3~2-f urartillr fflgM.L3rdy^_gMiJjii!yjlolr3fJi.fc£PgfcMIiU.§jBÍOPlziL.Mr^i®til.prQpan^mid^
Foi aquecida uma solução de M-E2-E E5-E Cdimetilâminohne-til 3-2—furanil 3meti I 1 tiajetil 11-metil tio-2-nitro-etsnoamina \2sôg) e S-amino-WjW- --stilpropanaffiida C0,72g> em dimstiIforma-mida seca á temperatura ambiente durante 3 dias com azoto borbulhando através da solução * 0 resíduo foi acisorvido e purificado através da cromatografia de coluna “flash” sobre gel de sílica eluindo com diclorornsiano/metanol na proporção do 9 para 1 para dar uma goma amarela (1349), Foi tratada uma solução da goma em acetato de etilo \75ml) com cloreto de hidrogénio etereo em excesso= 0 solvente foi decantado ε o resíduo foi triturado em éter sscD Íi50ml>« 0 sólido resultante foi separado por filtração, lavado com éter seco, e seco sob vácuo para originar o composto em título (;l,s13g> como um sólido bege m«p» 74-78°C* T.l.c. (Diclorometsnos etanols amónia, 5€>s 8s 1) Rf 0,40s
Análise encontradas? CB4457? H = 75òsi N„12,9s S«ès© C % QH^napãS2HO- u Θ. 2C4Hr0o 0.7Ho0 requers Cs44,8j H=732s N=I3s2p C1.13, S=ó?®%
Ensaio relativo á água indicou 0,7 mole de Η,,Ο» R.fis.n. indicou 0 = 2 mole de acetato ds stio« Çam&ljmigMz£5rll5^^ 1.3 "“2":.luran.í limei; px ij pc auil ízffigtilii_2rnv^^ _______Itenodiamina-Z comp Ibko ds 2-hid r ok =:aro pano t. ricar boxil a to:"bi.sjny to.....(3 + > t íll UA s 2 ?
Foi aquecida uma mistura ds Μ·-·Ε3~-![ L5--E (diaietilamina)meti 1 3-2-furanil3metoKÍ3propil3-W,metil“2-nitro-l5 i-etenodlamina (2 = 79 g) e complexo 2—hidroxi~i j,2,3™propanotricarboKilatO“bismuto C3-f·) C i s 1 > (citrato de bismuto p 2,,37 g) sm água (5 ml) e etanol (2 ml) a 95-90° com agitação» Após 1 h, foi acrescentado mais citrato de bismuto <1=2 y) è soluçlo viscosa transparente s o aquecimento continuou durante «sais duas horas com a adição ocasional de pequenos volumes <©?5 ml) de água. A mistura foi diluída com água (5Φ ml) e a suspensão foi filtrada» 0 resíduo foi lavado com água para dar um sólido <0*923 g) consistindo em citrato de bismuto» 0 filtrado aquoso foi evaporado até à secura para dar um resíduo gomoso. 0 resíduo foi re-~evaporado com metanol C4€> ml) e o resíduo foi misturado com metanol C7® ml). A suspensão foi aquecida até à ebulição ε o resíduo sólido foi triturada» A mistura foi filtrada e o resíduo sólido foi triturado com metanol
e foi seca a 7©°· para dar o composto eí» título <2,902 g> como um sòlido»
Análise Encontrados Ο,^ν,Θ/ϊ Η=ό,48ρ N„bs4òi 0,26,53 U14H24N4U4s C6Hg°7Bi5 H2Dp 1=1.8=0,43 requers C,28,73?H53,29sí\!»554®s0,26,,28%
R.m.n» indicou componente de bases citrato de bismuto, is 1,8» ensaio relativo à áqua indicou no tests 0,767, de 14^0-0,43 mole de í-LO,, T» l.c» (Dic iDrDffisianos etanol s amónia ®,;33p 5®s8sl> Rf @,6 (componente base) e Rf ssro (citrato de bismuto)» T„l„c= (Clorofórmios metanóis ácido acéticos águas 15s5slsl) Rf Θ,3 (componente base) s Rf zero (citrato de bismuto ), detecçlo uuv,,, mancha s verde de bromocresol,, Εκ emole? 2
Gomoleso .....de.....S-CXl-CES-i:CC5-£(dimetilamina)metxl3-2-furanil3me~ ti n-tio3eti 13amina3~2~ni troeteni 1 Jaminal-N, H-dieti 1 propanamida tomnl3JiQ-2-hidrp?< i~ 1,2»3-qrqpanot r icarboni 1 ato-bismuto_______(3+) LÃjanJÁJÚLM.
Foram misturados em água (cerca tíe 5® ml) 3-CCÍ~CC2~· ~C í C5-<dimetilamina)í«etiI 3-2-furan 13.3metoKi3tio3et.il lamino32-ni-troatenilJaminol-WjN-dietilprDpanamida (2,® g) e citrato de bismuto (i,24 g) e a mistura foi aquecida até ΙΦΦ* durante lh« Após um ligeiro arrefecimento « diluição em água (cerca de 3® mi), a mistura foi filtrada» A pequena quantidade de resíduo foi rejeitada, e o resíduo evaporado para dar um óleo cor cie laranja s então co-evaporado com metanol (2 x 5© ml). Foi acrescentado mais metanol (cerca de 2ΘΘ ml) á espuma viscosa e a mistura foi aquecida até á ebulição num banho de vapor durante aproximadamen-te 1Θ min quando ocorreu a precipitação. Âpos ter sido deixado repousar durante 3Φ mins o sólido foi filtrado e seco para dar o composto em titulo (899 mg) apresentando-se como um pó bege. ~H-“R.m.n.e í D^O/DC 1}6,7<IH,m) ,4,3B(2H,s),3»9-3,6(6H,s+3Km> ,3*38- t i C4H?br) P3,®5< 2H, ~„ AB) ,3,0-2,8( 10H?s+ro+ /^AB) e 1,2-i,0(68,2xtl > „
An á 1 i se En c on t r ad o s C, 29. 0 % H, 3,6 = N, 511;; S, 2,4 s 81,35,2 C^H^N^S: CAHsBiO^? H,0 (1s2,3s2) Ϊ \-.'Í i jj ----- , ----, ------: -Ϊ 1*4 . l| w“i‘ t: 3*4 13 w , 0¾ O . -C , Γ-
Bi534385% Água indicada no teste 2,74% w/ím Η~0=2,Θ moles Η.-,Ο» !Mll£^£IL£-5~Lí.dtffig^lJlg|i.nâ.lAgMtiI.24"mg.til—S-furapil imetil 3 tioietil 3-!Í^llÍglÍlz2-D.itro-l^.l"etenod iami na[çMP 1 .exor:2-hid rox i -1«2,;3-prc-BiiDjO^tig.^rbojLi^atoc^j^smytg. (3+ >.......< 181) 3 ΐ 1 s 1 >
Foi adicionado citrato de bismuto <7,84 q> a uma solução de W—C2-C C Γ. 5-E (dime ti lamina) me til 34—meti 1—2—furani 1 3 as t i 1 3 tio 3 e til 3 — W’-ffietil-2-nitro-l51-etenodiamina <é,4è5 g) em água (25 ml) e a mistura foi aquecida a 1θθ° durante 4 horas. A suspensão foi filtrada s o resíduo foi bem lavado com água depois com stanol e seco para dar um sólido consistindo em citrato de bismuto não modificado (2,448 g) o qual foi rejeirado» 0 filtrado s lavagens combinadas foram evaporados até secura com a ajuda de metanol (3 χ 5 ml) a seguir etanol ¢2 x a© ml)* U resíduo foi misturado com etanol frio <7© ml) s triturado até ser obtido um creme fina a qual foi separado por filtração* lavado com etanol £4 x 5 ml) © a seguir com éter a saco para dar o composto em título £9,187 g>„
Análise Encontrados C,32,27? H=,43i9p N,7,Ô8; 0,24,13; S ,4,1 9 ? Bi r. 27 ,3&„ ciA4W! C^HejOHs C^BiO-yí H^Q ( í s©s33s 1 s í , í requers 0,32,58? H,4,39? N,7,36? 0,24,01? S,4,2i? Bi,27,447..
Ensaio relativo à áqua indicou 2,71% p/p de HL,0=1,09 mole de H^O.T.l.c. Cdiclorometana;! etanols amónia -9,88? 7©s 8s i) Rf ©,4 (composto base) s Rf ssro (citrato de bismuto ), detecçMo u.v», mancha de iodoplatinato, permanganato de potássio e verde de bromocresol.
Exemplo 4 N—C4—C5—C (d.imetilamina)metil 3-2-furanil Ibutil 3--N,~metil-~2-nitro-~l jJrretgDPdÍLaMLna£Cgfflpl.exo~2~-hidrax.i~ 1, 2., 3, -prP.gQhotricarb.QMi-ÃM.tgzbIsiBU10.,11,11 > 3j ls2)
Foram misturados em água N-E4-E5-EÍdiflietilamina)metil3“ -2--furanil) butil 3-N, -met.il-2-nitro-l , i-stenodiamina £1,© g) e citrato de bismuto (0,94 q) e a mistura foi aquecida até 190° durante 1 h« A mistura foi arrefecida, diluida em água a a pequena quantidade de sólido foi filtrado e rejeitado. 0 filtrado fai evaporado até S£{-cura para dar um óleo amarelo/alaranjada a qual foi então evaporado com metanol <3 κ 4© ml). Foi acrescentada mais metanol (cerca de ó© ml) se a mistura foi repstidaments aquecida até à ebulição até ocorrer a solidificação. 0 sólido resultante foi filtrado, bsm lavado com metanol s seco para dar o composto em título apresentando-se como um pó muito -fino <59ó mg). 1H-N»m.r»5 (D,Q>ós5ílHsd>s 6,06ílH9ri>, 4,i?(2H9s), 3,39 e 3s24 (2Hs 2 κ tr) j, 2,99 e 2,09 <3H,2 ;< s, 2,9) C2H,i/r?AB), 2,71(óH,s) 5 2,58 C 2H,m) e 1,59 (4H,m)
Análise Encontrados 0,28,1¾ H,3,4s M,5,15s 0,26,βϊ
Bi,375,55 C149H24N4°3s CóH5Bi07s H2° <1s2s1’3> requers C,„28?H,3,3jéM,5,©5Q,26,2;|Bi ,37,45%
Ensaio relativo á água indicou no teste 2,17% p/p H„0~í,3 mole H2° =
Exemplo 5
SzJÍIJSzlLL^^ at. j.-_n a > íB.eti 1.3-2-f urani 13me ti 1 ϊ tioJeti llaminol- -l-meti 1-1 H-l ,2,4·,rtriSZP.l.JS=3r.metanol CcQffl.B.lejLg-g.H^idmxi.-rlj.2,3~ρ-
Bmoangtric.ar.toijata......bismuto (3+) (.1,11 .)...3.,( UI)
Foi adicionado citrato de bismuto <3,60 g) a 5--EC2--C E C5-E (dimeti lamina í meti 1 3—2—furani 1 3met.il 3 tiojstil jaminol--l-ínetil-iH-1,2,4,—triacole-3-metanol (2,94 g) dissolvido em água Í5 ϋί15· h mistura foi aquecida a 95-98° durante 3 horas e foi acrescentado mais 5-ΙΓ C2-C t CS—í C dimeti lamina > meti 11-2—f urani 1 3 me-ti 11tio3®ti 1jamina3~I-metil-ÍH~l,2,4-triacole-3~metanQl (0,74 g)„ A mistura foi aquecida a 95-98° durante mais 3 horas e foi então filtrada e d resíduo foi libertado, através de lavagem, do material solúvel * 0 filtrado e lavagens combinadas foram evaporadas in vácuo com a ajuda de metanol para dar um resíduo gomosa.,
Este resíduo fai aquecido coss etanol (30 ml) e a mistura foi evaporada até á secar» 0 resíduo foi ressusoenso em etanol (3Θ ml 5 e o sólida triturada até ser obtida um creme, h suspensão finaj foi filtrada e o resíduo lavado com etanol (volume total usado, 6Θ ml), depois com éter s seca a 60° in vácuo para dar o composto em título (4,25 ç)=
Análise Encontrados C,3®»95§ H53582? N58546p S533Í9s;
Bi,28,7.
C14H23W5°2Sí C^50Hs -21¾½°2 H20s CôH5Bi07 <ls0,07s0,©7sl.43sl,14) requer 0,31,39? H,4,05? N,8,61? S,3,94? Bi ,29,29¾.
Ensaios relativos água indicou 3,56% p/p de H^0=l,43 mole H^0« T=l,c, (diclorosetano? etanols amónia 0,88? 50ϊ8ϊ1) Rf 0,4 (composto base) e Rf zero (citrato de bismuto ), deteeção u«v«, mancha de iodoplatinato, psrmanganato de potássio e verde de bromocresol,
Os exemplos A a D, seguintes ilustram composições farmacêuticas de acordo com a invenção nas quais! o ingrediente activo è sm particular um citrato de bismuto antagonista tal como se encontra definido na fórmula í I >« Outros csrhoxiiatos de bismuto, de acordo com a invenção podem ser formulados de modo seme1han te«
Exemplo ft Ccmiprlmidos
Os comprimidos podem ser preparados pelos métodos normais tais como a compressão directa ou a granulação molhada»
Os comprimidos podem ser revestidas par um filme com materiais adequados para formar filmes,, tais como hiaroKiprDpil-mstil celulose3 usando as técnicas Standard, (i) Compressão Dirscta JBSZEÊÉEEdLSiida
Inaredlente activa 4b©
I L a c. t os e i 33
Celulose Microcristalina 13Θ
Polivinilpirrolidc-na de ligação cruzada 3Θ
Estearato de ilagnésio 7
Pese da compressão 75Θ
0 ingrediente activo, a celulose microcristalina, a lactose s a polivilnilpirrolidona da ligação cruzada peneirados através de um crivo de 5Θ© pm e misturados num misturador adequado, 0 estearato de magnésio é peneirado através de um crivo de 25© pm a misturado com a mistura activa, A mistura é comprimida em comprimidos usando uma punção adequada, .1. X }
I
Η.
mQ/comprifflxaQ 12 tí
Amidu pré-ye 1 a tin i.sad
Polivinilpirrolidona ds ligação crusad* tstearato de Magnésio PSí-íD uS UOHiyí” hSSSU 0 ingrediente activo, a lactose e o amido pré-gelatinisado
“íQU-3. e A massa húmi da é seu a cs e a i 3D1 i v .1 n i 1 p i rral idona ds avé-*. r! ,¾ um crivo de Ll ίΠ tura rs?si j. λ í: -S r i c e e c onspr i ui .1 d & 0IH ligação dourada são passados através misturados com α granulado» A t comprimidos usando porçSes adequadas»
J
Esemplo 5 Comprimidos para chupar ou para ...ffiastigkr mq/comprimido
Ci) Ingrediente aotivo 45®
Pqlivinilpirrclidona 3ã
Edu1corante/aromati can te as
J
Estearato de Magnésio í@
Peso de Compressão 1β®®σ*α 0 ingrediente activo» o sdulcorants/aromatisante de sabor s o manitol são granulados com a solução de poliviniipirrolidona* A massa molhada é seca5 misturada s lubrificada com um estearato de magnésio (peneirada através de um crivo de 25® μπ>ΚΟ granulado resultante â comprimido em comprimidos usando punções adequadas»
J
mg/comprimido (ii) Ingrediente activo 450
BidrDKipropil-mstiicsIuIose 3Θ
Estearato de Magnésio í©
Aromati zante
1 ©00 flJG raso de compressão 10ΘΘ mg O ingrediente activo.. o Militei e o aromatizante são misturados 9 granulados usando uma solução de nidronipropi1-metiIcelulD-se em etanol aquoso, e secos. 0 grânulo é moído, lubrificado com estearato de magnésio <passado através de um crivo de 25Φ pm de rede) e comprimida em comprimidos usando punçSes adequadas.
lXSIIíDIo C C--cáD>3-Ll 1 cJϊ inqrediente activa
Amic)q ρré—qe 1 st i n isadα stesrato de H&anési'
Peso de Enchimento sdiente act de um c r i V1
mq/comprimi o niisadu Ir· cÍO i-J Cv sturadí ttf itl ,vés de um c rxv- le 5θβ μ«η de mal ha H ficados com esteara to de maqnésio C passado através de um 25Φ pm>« A mistura resultante é in Π truou ΠΗ71Π .¾ em cápsulas de qelatina dura da tamanho adequado.
(ii) Ingrediente sctivo 45Θ
Lactose v t>
Palivinilpirralitiona 25
Pclivinllpirrolidona de ligação cruzada 25
Estsarato de Magnésio 5.
Peso de Enchimento 600mg 0 ingrediente activo5 e a lactose são misturados a amassadas com uma solução de polivinllpirrolidona» A massa é seca e misturada com polivinilpirralidona de ligação cruzada e estearato de magnésio (passado através de um crivo de 25Θ μ·η>= A mistura resultante é introduzida em cápsulas de gelatina dura de tamanho adequado,
J
M la irsaxenre ac
Hiq n >; x oroni 1 lierx 1 1
eluíDSS
450,1 mg UJCj
J uuçso os
Sorbitol ml "ΐίϊ.φοδ'ί
HdequaG «c. πς iw nu
ftrOÍKS.t.X 2-5Π tSS AdSQtiadDS Água Purificada 0 hidroxipropiI metiIcelulose é dispersa numa porção de áqua quente purificada com os nidroxibencoatos e a solução é d e i x a d a a r r e f e c e r até á temperatura ambiente, A sacarina sód i c a», os aromatisantes e a solução de sorbitol sSo adiei □nados ã solução total, 0 ingrediente activo è dissol vido numa porção da água restante e acrescentada é solução total» Tampões adequados podem ser adicionados para controlar o pH na região de estabilidade máxima» Perfas—se a solução até ao volume desejados fíltra-•-•se s introduz-se ens contentores adequados.

Claims (3)

  1. REIVINDÍCAÇSES i§» - Processo para a preparação de um sal de um antagonista de receptores de histamina H,, básica as fèrmula <I)n R2 (CH3)2NCH2 // (CH2) nNHR1 (I) s de um complexa de bisinuto com um ácida carboKilica seleccianada a partir do ácido tartárico, ácido cítrico e ácidos alquil-cítri-· cos, ou de um solvato desse sal5 em que; Rl representa um grupo com a tórmulas
    -CNHR3 CHN02 ou ande ΡΓ'' representa meti lo ou d grupo <CH^>^5CONR‘rR’J no qual 4 5 ^ ^ R ‘ e R representam ambos grupos etilop O i H"- representa um átomo de hidrogénio du, quando for o '*7- grupo -C(“CHN0o)NHCHT? R“ pode também representar um grupo mstilop e n é 3 e X á oxigénios du n é 2 e X é CH-? du enxofrsp com as condíçSes de que (i) quando R’ representar ch3 -<jjNH (CH2) 2cONR4R5 chno2 ou XN_N
    ch2oh snilo X é enxofre e n é 2^ •i V (li) quando R representar -Cí^ChnO^íNHCr-U e R ' for hidrogénio, então X é oxigénio e n é 3 ou X é CH^ e n é 2p e (iii) quando R1' representar -Cí^CHNO^NHCH-j. b R"' for metilp,, X é jcL O oxigénio s n ê 3 ou X é enxofre e n é 2p carscisriHadQ por compreender a reacção de um antagonista de receotores da histamina básica de fórmula (I) com um complexo de bismuto-ácida carbaxilica apropriada num sal vente adequado e a separação do sal assim formado da mistura resultante, 2â» - Processo de acordo com a Reivindicação 1, carac-terizatío por o solvente ser água, 3â» - Processo de acordo com a Reivindicação 1 ou 2S caracterizado por a reacção ser levada a cabo a temperatura elevada. 4ã. - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações í a 3, caracterizado por o ácido carboxilico ser ácido cítrico.
    ι-í™ η ηθι_. QΟ a C O r QJ Coíli CiUS XU|U0r UrnS *d-~r:r· Kl- XVXi iíJ ‘ caçSes 1 a 4,, caracterizado par Fil rsprs-ssntar -C<“CHMO,,)3 ser αχi.génio a n ser 3π éâ» - Processo de acordo com a Reivindicação 5, cara*: terizado por R*" ser hidrogénio. 7a rrocessa as acordo com aualqusr uma das Ksivindi l a 43 caracterizado por R* representar CH3 -ÇjNH(CH2)2CONR4R5 CHNOo 0u ^_N
    N' XH2OH
    R representar um átomo de hidroqènio, X ser enxofre e n ser
  2. 2« Sã, - Processo de acordo com a Reivindicação /, carac ·! terizado por representar o qruoo; CH3
    ch2oh 9â« - Processo de acor do caç OSS· 1 & ij caracterizado por R R’1" representar metilo e X ser o: enx ofre e n ser ·”? tt oíu qualquer uma das Reivindi-rsprsssn tar -C v =CHNO._,) íMHCH-, ,f oxigénio s n ser 3, ou X ser
    lôã. - caracierisado por Processo so de •SCOndu i-i-iíTí- a Kisivindi c aw S o O en r cofre θ Π S0f~ 2 η 1 lã =. -- Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 3, caracterizado por produzir o complexo H—E3™tí5-•-C < d ime ti lamina/meti 1 jf-2-f uranil Imetoxi 3propi. 11 ~N' -meti 1 -2-n i tro-— i = i— etenodiamina—Ξ—hidroxi—1 , 2,3—propanotricarboxi la to—bismuto _ 4» (3 ) e os seus solvatos» •pa. “TOCvíísbQ d£5 .SLQfuD £ΟΐΏ mi. QIJ.C?LiíB-crÍ íJcãS l“\ tifi. v 2.si~ dicaçBes 1 a 3, caracterizado por produzir o complexo N”E2—lll5~ -C í d ime ti lamino > me ti 1 3—4~metil-2—f ursni I 3 meti 1 3 tio 3et.il
  3. 3-N -sie-til-2-nitro-lfl-etenDdiamina-2-hidroKi-ls2?3-prDpanotricarboKila-bo--· bismuto (3*)^ o complexo 5—IIC2—C E E5~E (d ime ti. lamino) ave ti 1 3— 2~f ursn i 1 lene ti 11 tio Ιο ti 13 am ino 3-1 -meti 1 — 1 Η— 1 r, 2«4—triazo 1 e—3-me tano 1 -2—hid rox i -1, 2, 3- »·£♦ "propanotricarboxilato-bismuto (3 )s e os seus solvatos» preparação de 14 —» r r o*_ t fórmula (115; (CH3)2NCH2· CJ "CH2x(CH2)nNHCNHR3 chno2 (II) na quai“ X é oxigénio, n é 3 s R~‘ representa um grupo meti lo |i επκοτΓε, π é 2 e R~ representa o grupo — íCH^-,/.—_L'uNí3-,¾ ou da um sal ou solvato fisioloqicamente aceitáveis? caracterizado par compreender CA) para a preparação do composta em que X é oxigénio,, n é 3 e R’~' representa um grupe metilo, a reacçSo de uma amina de fórmula CIII): (0¾) 2i,ca2^\0.^ ch2o (CH2) 3nh2 (III) com um composto de fórmula (IV)s CH^NH-C-L (IV) H CHW0„ em que L é um grupo separávelp ou T \B) para a preparação do composto em que X é enxofre,, n é 2 e R"' representa ~(CK-,a reacção de um composto de fórmula <v) s J \\ (CH3,2nch2-^\0-^ ch2s (CH2) 2NHCL chno2 (V) em que L é um grupo separável,, com uma amina de fórmula (VI )s H2N(CH2)2C0N{C^H5)2 < VI) 3Πmu ι a produzido ss encontra forma de uma base livre, num sal a acul ta.t.i vs d a. base livre í n-J- oa 3 de Abril de iwi
    J, PERE'RA dA CRUZ Industrial 10- A 3.® J
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