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PT97416B - Processo para a preparacao de novos compostos quinolona-tio-ureia antimicrobianos - Google Patents

Processo para a preparacao de novos compostos quinolona-tio-ureia antimicrobianos Download PDF

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PT97416B
PT97416B PT97416A PT9741691A PT97416B PT 97416 B PT97416 B PT 97416B PT 97416 A PT97416 A PT 97416A PT 9741691 A PT9741691 A PT 9741691A PT 97416 B PT97416 B PT 97416B
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alkyl
hydrogen
quinolone
ring
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PT97416A
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Thomas Prosser Demuth Jr
Ronald Eugene White
Original Assignee
Norwich Eaton Pharma
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Publication date
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Description

= RESUM0 =
PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE NOVOS * COMPOSTOS QUINOLONA-TIO-UREIA
ANTIMIC RO BI ANO S “
Descreve-se um processo para a pre paração de novos compostos quinolona-tio-ureia antimicrc bianos da fórmula geral
R' na qual (1) a\ f?, A?, r\ R3, R^ e r6 formam uma qualquer de uma variedade de estruturas de quinolona e estruturas heterocíclicos relacionadas semelhantes às conhecidas na técnica como tendo actividade antibacteriana; e ______„1 _ „3
¢2) (1) R1, é X, R3, é X ou
são X; e
(2) X é -r15-n(r16)(r17)
que
(a) (1) 15 R está ausente
bocíclico ou um
(2) R16 é hidrogénio
carbocíclico ou
(3) quando X ê R15-N
,16, ,15 „18 ,19, ,17, ,17,
Λ6 n15 , t e R podem em conjunto compreender um anel heterocíclico que inclui o átomo de azoto a que R^ e estão ligados;
63373
Case N-543 i
(b) R17 é C(=S)-NR2°R21; em que R20 é hidrogénio, alquilo, alcenilo, um anel carbocíclico ou um anel heterocíclico; e R2^ é R2^ ou N(R2®)(R20); 20 21 ou R e R , em conjunto com o átomo de azoto a que se encontram ligados, formam um anel heterocíclico; e j Q (c) (1) R é alquilo, um anel carbocíclico ou um anel heterocíclico; e (2) R é hidrogénio; alquilo; alcenilo; um anel carbocíclico; um anel heterocíclico; ou
19 (3) R e Rx podem, em conjunto, compreender um anel heterocíclico que inclui o átomo de azoto a que R^® e estão ligados;
e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus ésteres bio-hidrolisáveis e seus hidratos, caracterizado pelo facto de compreender a reacção
Quin-NH + XC(=S)Y -> Quin-NC(=S)s7 + + RR'NH -> QuinNC(=S)NRR' ou
Quin -NH + S=C=NR -> Quin-NC (=S) NHR
63373
Case N-543
ENQUADRAMENTO WAL DA. INVENÇÃO
A invenção refere-se a novos compostos e composições antimicrobianos. Em particular, os compostos de acordo com a presente invenção contêm uma quinolona ou um agrupamento heterocíclico relacionado.
A literatura quimica e médica descre ve uma miríade de compostos que se diz serem antimicrobianos, isto é, capazes de destruir ou suprimir o crescimento ou a reprodução de microrganismos, tais como oac térias. am particular, os anrxoacterianos mciuem uma .Larga varieaacie de compostos de ocorrência natural (anti bióticos) , sintéticos ou semi-sintéticos. Podem classificar-se (por exemplo) como aminoglicosidos, ansamacrólidos, Deta-laetêroicos (incluindo penicilinas e cefalosporinas) , lincosarainidas, macrólidos, nitrofuranos, nucl sosidos, oligossacáridos, pêptidos e polipéptidos, fenazinas, polienos, poliéteres, quinolonas, tetraciclinas e sulfonamidas. Esses compostos antibacterianos e outros agentes antimicrobianos são descritos em 11 Antibiotics, Chemotherapeutics, and antibacterial Agents for Disease Control11 (M. Grayson, editor, 1982) e E. Gale e col., “The Molecular Basis of Antibiotic Action”, 2§ edi ção (1981), ambos incorporados na presente memória descritiva como referência.
ecanismo de acção destes compostos antibacterianos varia. No entanto, podem geralmente classificar-se como funcionando de uma ou mais maneiras destas quatro: inibindo a síntese ou a reparação da parede celular; alterando a permeabilidade da parede celular; inibindo a sintese de proteínas; ou inibindo a síntese de ácidos nucleicos. Por exemplo, os agentes antibacterianos de beta-lactâmicos actuam por inibição das proteínas ligantes da penicilina essenciais (PBP) em bac térias, que são responsáveis pela síntese da parede ce= 1 =
53373
Case N-543
lular. Por outro lado, as quinolonas actuam inibindo a síntese do ADN bacteriano e evitando assim que as bactérias se repliquem.
Não surpreendentemente, as características farmacológicas dos agentes antibacterianos e de outros antimicrobianos e a sua possibilidade de utilização para um dado uso clínico variam também conside.ravel ;ente. Por exemplo, as classes de agentes antimicrobianos (e membros dentro da classe) podem variar na sua eficácia relativa contra diferentes tipos de microrganis mos e a sua susceptibilidade a desenvolvimento de resistência microbiana. Estes agentes antimicrobianos podem também diferir nas suas características farmacológicas, tais como a sua biodisponibilidade e biodistribuição.
Por consequência, a escolha do agente antibacteriano apropriado (ou de outro antimicrobiano) em qualquer situação clínica determinada pode ser uma análise complicada de muitos factores, que incluem o tipo de organismo envolvido, o método de administração pretendido e a localização da infecção a tratar.
A literatura farmacêutica está reple ta de tentativas para desenvolver agentes antimicrobianos aperfeiçoados (isto é, compostos que têm um espectrc de acção mais largo,.maior potência, farmacologia aperfeiçoada e/ou menos susceptibilidade ao desenvolvimento da resistência). Por exemplo, um grupo de agentes antimicrobianos que foi desenvolvido em data relativamente recente para utilização clínica é o das quinolonas.
Estes compostos incluem, por exemplo, ácido nalidixico, difloxacina, enoxacina, fleroxacina, norfloxacina, lomefloxacina, ofloxacina, ciprofloxacina e pefloxacina. Veja-se C. l-iarchbanks e M. Dudley, New Fluoroquinoloneá 7 Hospital Therapy 18 (1988); P. Snah, Quinolones, 31 Prog. Drug Res. 243 (1987); Quinolones - Their Future
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Case N-543
in Clinicai Practice, A, Pereival Ed., Royal Society of Medicai Services, 1986); e M. Parry, Pharmacology and Clinicai Uses of Quinolone Antibiotics, 116 Medicai Times 39 (1988).
No entanto, muitas destas tentativas para produzir agentes antimicrobianos aperfeiçoados originaram resultados equívocos. Na realidade, poucos agentes antimicrobianos desenvolvidos são verdadeiramente clinicamente aceitáveis em termos do seu espectro de actividade antimicrobiana, ausência de resistência micro biana e farmacologia. Por exemplo, as quinolonas muitas vezes possuem uma reduzida eficácia contra certos micróbios patogénicos clinicamente importantes (por exemplo, bactérias gram-positivas e/ou bactérias anaeróbias). As quinolonas têm também uma limitada solubilidade em água o que limita a sua biodisponibilidade e a conveniência para a administração por via parentérica. Podem também originar efeitos secundários adversos, tais como perturbações gastrointestinais e efeitos sobre o sistema nervoso central (tais como convulsões). Veja-se M. Neuman e A. Esanu, Gaps and Perspectives of New Fluoroquinolones, 24 Drugs Exptl. Clin. Res. 385 (1988); W. Christ e col., Specific Toxicologic Aspects of the Quinolones, 10 Rev. Infectious Diseases S141 (1988); H, Neu, Clinicai Use of the Quinolones, Lancet 1319 (1987); e Ciprofloxacin : Panacea or Blunder urug ?, J. South Carolina Med. Assoe, 131 (Março de 19b9).
SUMARIO da INVENÇÃO a presente invenção refere-se a compostos de fórmula de estrutura geral
63373
na qual
A) (1) A^ ê N ou C(r7) ; em que
i) R é hidrogénio, hidroxi, alcoxi, nitro,
9 ciano, halogêneo, alquilo ou N(R )(R ) e
9 ii) R e R são independentemente um do outro,
R8a; em que R8a é hidrogénio ou um substituinte alquilo, alcenilo, anel carbocíclico . 8 9 ou anel heterocíclico; ou R e R , em conjunto, compreendem um anel heterocíclico que inclui o átomo de azoto a que estão ligados;
2 2 (2) A é C(R ), em que R é hidrogénio ou halogéneo;
5 5 (3) A é N ou C(R ), em que R é hidrogénio;
(4) R·1· é hidrogénio, alquilo, um anel carbocícli co, um anel heterocíclico, alcoxi, hidroxi,
9 alcenilo, arilalquilo, N(R ) (R ) ou X;
(5) . R ê nidrogénio, halogêneo, - alquilo, um anel carbocíclico, um anel heterocíclico ou X;
63373
Cas© N-543 (6) R é hidroxi; e (7) R é hidrogénio# alquilo# halogéneo# nitro# N(R8) (R9) ou S(R8a) ;
B) com a excepção de que
7 17 (1) quando A é C(R ) , R eR podem# em conjunto, formar um anel heterocíclico que inclui w' e
3 (2) R e R podem, em conjunto# significar -0-(CH_) -0-# em que n é um número desde 1 até z n
4;
5 4 5 (3) quando A é C(R )# R eR podem, em conjunto, formar um anel heterocíclico que inclui os 4 5 átomos de carbono a que R e R estão ligados e o átomo de carbono de fórmula (I) ao qual os mencionados átomos de carbono estão ligados; e
5 15 (4) quanuo A éC(R)#R eR podem em conjunto formar um anel heterocíclico que inclui Ν' e o átomo de carbono adjacente a que R está ligado;
C) e (1) R1 é X# R3 é X ou ambos R1 e R3 são X; e (2) X é -R15-N(Ri6)(R17) ou -R15-R18-N(R19)(R17), em que
a) (1) R não existe ou significa um radical alquilo# um anel carbocíclico ou um anel heterocíclico; e (2) R é hidrogénio# alquilo# alcenilo#
63373
Case N-543
um anel carbocíclico ou um anel netero cíclico; ou (3) quando X é R15-N(R16)(R17), R16 e R15 podem, em conjunto, formar um anel hetè rocíclico que inclui o átomo de azoto 15 16 ao qual Rx e Rx estão ligados;
b) R17 é C(=S)-NR19 2OR21, em que R20 é hidrogénio, alquilo, alcenilo, um anel carbocíclico ou um anel heterocíclico;
. „20 „,,„20\ ,„20s „20 e R é R ou N(R ) (R ); ou R e
R , em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados, formam um anel heterocíclico; e
c) (1) R é alquilo, um anel carbocíciico ou um anel heterocíclico; e (2) R é hidrogénio, alquilo, alcenilo, um anel carbocíclico ou um anel heterocíclico; ou
19 (3) R e R podem, em conjunto, formar um anel heterocíclico que in18 clui o átomo de azoto ao qual R e R estão ligados;
e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e os seus ésteres bio-hidrolisáveis e os seus hidratos.
A Requerente descobriu que os compos tos de acoruo com a presente invenção e as composições que contêm estes compostos são agentes antimicrobianos eficazes contra uma larga gama de microrganismos patogénicos. Estes compostos possuem vantagens em relação aos agentes antimicrooianos conhecidos na técnica, incluindo (por exemplo) o espectro de actividade antimicrooiana.
63373
Case N-543
potência e farmacologia melhorada.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a cerras novas quinolonas, aos processos para a sua fabricação, às suas formas de dosagem e aos métodos de administração de ditiocarbamoil-quinoionas a pacientes humanos ou animais. Os compostos e composições específicos utilizados na presente invenção têm, consequentemente, de ser farmaceuticamente aceitáveis. Tal como ê utilizada na presente memória descritiva, esse componente ‘'farmaceuticamente aceitável é um componente apropriado para utilizar em seres humanos e/ou animais sem efeitos secun dários adversos (tais como toxicidade, irritação e resposta alérgica) compatíveis como uma proporção beneficio' /risco razoável.
Quinolona-tio—urei as
Os compostos de acordo com a presente invenção, na presente memória descritiva designados por quinolonas-tio-ureias abrangem uma qualquer de larga variedade de quinolonas (e de agrupamento heterocíclicos relacionados) tendo um substituinte que contêm tio-ureia na posição 1 e/ou na posição 7 do agrupamento de quinolona.
As quinolona-tio-ureias de acordo com a presente invenção incluem compostos com a fórmula de estrutura geral
63373
Case N-543 (1
19. ABR.
.L·
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08
na qual
A) (1) A1 é N ou C(R7), em que
i) R é hidrogénio, hidroxi, alcoxi, nitro, cia8 9 no, halogêneo, alquilo ou N(R )(R ) (preferivelmente hidrogénio ou halogêneo); e
9 ii) R e R são, independentemente um do outro,
R a, em que R a é hidrogénio ou um substituin te alquilo, alcenilo, anel carbocíclico ou anel heterocíclico; ou R e R , em conjunto, formam um anel heterocíclico que inclui o átomo de azoto a que eles estão ligados;
2 2 (2) A é C(R ), em que R é hidrogénio ou (preferivelmente) halogêneo;
(3) A^ é N ou (preferivelmente) C(R^), em que .é hidrogénio;
(4) R^ é hidrogénio, alquilo, um anel carbocíclico, um anel heterocíclico, alcoxi, hidroxi, alceni8 9 lo, arilalquilo, N(R )(R ) (preferivelmente alquilo ou um anel carbocíclico) ou X;
(5) Ré hidrogénio, halogêneo, alquilo, um anel carbocíclico, um anel heterocíclico (preferivelmente um anel heterocíclico) ou X;
63373
Case N-543
(6) Ré hidroxi; e g
(7) Ré hidrogénio, alquilo, halogêneo, nitro,
N(R8)(R9) ou S(R8a) (preferivelmente, hidrogénio) ;
B) excepto que,
7 17 (1) quando A é C(R ) , R e R podem, em conjunto, formar um anel heterocíclico que inclui Ν' e aS
3 (2) R e R podem, em conjunto, significar -0-(CH ) · -0-, em que n é um número desde 1 até 4;
5 4 5 (3) quando A é C(R ) , R e R podem, em conjunto, significar um anel heterocíclico que inclui os 4 5 átomos de carbono aos quais R e R estão ligados e o átomo de carbono de fórmula (I) ao qual os referidos átomos de carbono estão ligados; e
5 15 (4) quando A ê C(R ), R e R podem, em conjunto, significar um anel heterocíclico que inclui N* e o átomo de carbono adjacente ao qual R está ligado;
C) e (1) R1 é X, R3 é X ou ambos R1 e R3 são X; e (2) X é -R15-N(R16)(R17) ou -R15-R18-N(R19)(R17), em que
a) (1) R não existe ou significa alquilo, um anel carbocíclico ou um anel heterocíclico; e (2) R é hidrogénio, alquilo, alcenilo, um anel carbocíclico ou um anel heterocíclico; ou (3) quando X é R15-N(R16)(R17), R16 e R15 podem, em conjunto, formar um anel hetero cíclico que inclui o átomo de azoto ao
63373
Case N-543
1 (3 qual R e R1 estão ligados;
b) r!7 é C (=S) -NR^Qr^ t era que R2^ é hidrogénio, alquilo, alcenilo, um anel carbocíclico ou um anel heterocíclico; e R21 é R20 ou N(R20) (R20) ;
ou R e R , em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados, formam um anel hetero cíclico; e
c) (1) R é alquilo, um anel carbocíclico ou um anel heterocíclico; e (2) r19 é hidrogénio, alquilo, alcenilo, um anel carbocíclico, um anel heterocíclico ou (3) R^S e R19 podem, em conjunto, formar um anel heterocíclico que inclui o átomo de azoto ao qual R^ e R^9 estão ligados;
e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e os seus ésteres bio-hidrolisãveis e os seus hidratos.
Definições e Utilização dos Termos
Em seguida, encontra-se uma lista de definições dos termos utilizados na presente memória descritiva:
Hétero-átomo é um átomo de azoto, enxofre ou oxigénio. Grupos que contêm um ou mais hétero-átomos podem conter diferentes hétero-átomos.
Alquilo” é um radical de uma cadeia hidrocarbonada saturada não substituído ou substituído, que tem entre um e oito átomos de carbono, preferivelmente, entre um e quatro átomos de carbono. Os grupos alquilo preferidos incluem (por exemplo) metilo, etilo, propilo, isopropilo e butilo.
Hétero-alquilo é um radical de cadeia saturada não substituído ou substituído que têm três a oito
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Case N-543 ΐ1Τ«91 átomos que compreendem átomos de carbono e um ou dóis nétero-átomos.
Alcenilo é um radical de uma cacieia hidrocarbonada não substituído ou substituído que tem entre dois e oito átomos de carbono, preferivelmente entre dois e quatro átomos de carbono e que tem pelo menos uma ligação dupla olefínica.
Anel carbocíclico é um radical com a forma de anel hidrocarbonado, saturado, não saturado ou aromático, não substituído ou substituído. Os anéis carbocíclicos são sistemas de anéis monocíclicos ou sistemas de anéis policíclicos, fundidos em ponte ou espiro. Os anéis mono cíclicos contêm entre três e nove átomos, preferivelmente, entre três e seis átomos. Os anéis policíclicos contêm entre sete e dezassete átomos, preferivelmente, entre sete e treze átomos.
Ciclò-alquilo é um radical com a forma de anel carbocíclico saturado. Os grupos ciclo-alquilo preferidos incluem (por exemplo) ciclo-propilo, ciclobutilo e ciclo-hexilo.
Anel heterocíclico é um radical com a forma de anel saturado, não saturado ou aromático, substituído ou não substituído, constituído por átomos de carbono e um ou mais hétero-átomos no anel. Os anéis heterocícli cos são sistemas de anéis monocíclicos ou são sistemas de anéis policíclicos fundidos, em ponte ou espiro. Os anéis monocíclicos contêm entre três e nove átomos, preferivelmente, entre três e seis átomos. Os anéis policíclicos contêm entre sete e dezassete átomos, preferivelmente, entre sete e treze átomos.
Arilo é um radical com a forma de anel carbocíclico aromático. Os grupos arilo preferidos incluem (por exemplo) fenilo, tolilo, xililo, cumenilo e naftilo,
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Case N-543
Hétero-arilo é um radical de anel heterocíclico aromático. Os grupos hétero-arilo preferidos incluem (por exemplo) tienilo, furilo, pirrolilo, piridinilo, pirazinilo, tiazolilo, pirimidinilo, guinolinilo e tetra zolilo.
Alcoxi é um radical oxigenado que tem um substituinte de cadeia nidrocarbonada, em que a cadeia de hidrocarboneto é um radical alquilo ou alcenilo (isto é, -0-alquilo ou -0-alcenilo) . Os grupos alcoxi preferidos incluem (por exemplo) os raaicais metoxi, etoxi, propoxi e aliloxi.
Alquilamino é um radical amino que tem um ou dois substituintes alquilo (isto é, -N-alquilo).
Arilalquilo é um raaical alquilo substituído por um grupo arilo. Os grupos arilalquilo preferidos incluem os radicais benzilo e fenil-etilo.
Arilamino é um radical amina substituído por um grupo arilo (isto é, -NH-arilo).
Ariloxi é um radical de oxigénio que tem um substituinte arilo (isto é, -0-arilo) .
Acilo ou carbonilo é um radical formado por remoção do grupo hidróxi do grupo funcional de ácido carboxílico (isto é, R-C(=0)- ). Os grupos alquilaciio preferidos incluem (por exemplo) acetilo, formilo e propionilo.
Aciloxi é um radical oxigénio que tem um substituinte acilo (isto é, -0-acilo), por exemplo, -0-0(=0)-alquilo.
Acilamino é um radical amino que tem um substi tuinte acilo (isto é, -N-acilo); por exemplo, -NH-C(=O)-alquilo.
Halo, halogéneo ou haleto ê um radical
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Case N-543
constituído por um átomo de cloro# bromo# flúor ou iodo. Cloro e flúor são os haletos preferidos.
Também# como é considerado na presen te memória descritiva# um agrupamento hidrocarbonado inferior (por exemplo# alquilo inferior) é uma cadeia de um hidrocarboneto que compreende um até seis# preferivelmente# um até quatro átomos de carflono.
Um sal farmaceuticamente aceitável é um sal catiónico formado por qualquer grupo acídico (por exemplo# carboxilo) ou um sal aniónico formado por um qualquer grupo básico (por exemplo# amino). Muitos desses sais são conhecidos na técnica# tal como se descreve na World Patent Publication 87/05297# concedida a Johnston e col.# publicada em 11 de Setembro de 1987 (incorporada na presente memória descritiva como referên cia). Os sais catiónicos preferidos incluem os sais de metais alcalinos (como# por exemplo# sódio e potássio) e os sais de metais alcalino-terrosos (tais como os sais de magnésio e de cálcio). Os sais aniónicos preferidos incluem os halogenetos (tais como os sais dos cloretos).
Um éster bio-hidrolisável é um éster de uma quinolona-tio-ureia que não interfere essen cialmente com a actividade antimicrobiana dos compostos ou que são facilmente metabolisados por pacientes humanos ou animais inferiores para originar uma quinolona-tio-ureia antimicrobianamente activa. Esses ésteres incluem os ésteres que não interferem com a actividade biológica dos agentes antimicrobianos de quinolona. Muitos desses ésteres são conhecidos na técnica# como se descreve na World Patent Publication 87/05297# de Johnston e col.# publicada em 11 de Setembro de 1987 (in corporada na presente memória descritiva como referêncià Esses ésteres incluem os ésteres de alquilo inferior# os ésteres de aciloxi-alquilo inferior (tais como ésteres
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Case N-543
de acetoxi-metilo, acetoxi-etilo, aminocarboniloxi-metilo, pivaloiloxi-metilo e pivaloiloxi-etilo), os ésteres de lactonilo (tais como os ésteres de ftalidilo e de tioftalidilo), ésteres de alcoxi-aciloxi-alquilo inferior (tais como ésteres de metoxi-carboniloxi-metilo, etoxi-carboniloxi—etilo e isopropoxi-carboniloxi—etilo), éste res de alcoxi-alquilo, os ésteres de colina e os ésteres de alquil-acilamino-alquilo (tais como os ésteres de acetamidometilo).
Tal como se define acima e se utiliza na presente memória descritiva, os grupos substituintes podem eles próprios ser substituídos. Esta substitui, ção pode fazer-se com um ou mais substituintes. Esses substituintes incluem os que se encontram indicados na lista mencionada por C. Hansch e A. Leo, '* Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and
Bioloç^ (1979), que se incorpora na presente memória descritiva como referência. Os substituintes preferidos incluem (por exemplo) os radicais alquilo, alcenilo, alcoxi, bidroxi, oxo, nitro, amino, aminoalquilo (por exemplo, aminometilo, etc.), ciano, halo, carboxi, alcoxi-acetilo (por exemplo, carboetoxi, etc.) , tiol, ari<lò, ciclo-alquilo, hetero-arilo, hetero-cicloalquilo (por exemplo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, etc.), imino, tioxo, hidroxialquilo, ariloxi, arilalquilo e as suas combinações.
Também, como se utiliza na definição da estrutura dos compostos de acordo com a presente invenção# pode definir-se um radical particular para utilização como substituinte em localizações múltiplas. Por
Q exemplo, o substituinte R é definido como potencial substituinte de R mas é também incorporado na definição de outros substituintes (tais como R e R ) . Tal como é utilizado na presente memória descritiva, esse radical
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Case N-543
é escolhido independentemente de cada vez que é utilizado (por exemplo# R não precisa de ser alquilo em todos os casos ao definir-se um determinado composto de acordo com a presente invenção).
3 13 4
Os grupos A # A # A # R # R # R e
R^ formam quaisquer agrupamentos de uma variedade de agrupamentos de quinolona# de naftiridina ou heteroci cios relacionados que se sabe na técnica terem actividade antimicrobiana. Esses agrupamentos são bem conhecidos na técnica# como se encontra descrito nos seguintes artigos, todos incorporados na presente memória descritiva como referência : J. Wolfson e col.# The Pluoroquinolones: Structures# Kechanisms of Action and Resistance and Spectra of Activity In Vitro”, 28 Antimicrobial Agents and Chemptherapy 581 (1985); e T. Rosen e col.#
J. Med. Chem. 1586 (1988); T. Rosen e col.# 31 J, Med Chem. 1589 (1988); G. Klopman e col.# 31 Antimicrob. Agents Chemother. 1831 (1987); 31 : 1831 - 1840; J. P. Sanchez e col.# 31 J. Med, Chem. 983 (1988); J. M. Domagalia e col.# 31 J. Med. Chem. 991 (1988); Μ. P. Wentland e col., em 20 Ann» Rep. Med. Chem. 145 (D. M. Baily editor# 1986); J. B. Cornett e col.# em 21 Ann. Rep. Med. Chem, 139 (D. M. Bailey editor# 1986); Ρ. B. Pernandes e col. em 22 Ann. Rep. Med. Chem. 117 (D. M. Bailey editor# 1987) ; R. Albrecht# 21 Prog. Drug Research 9 (1977); e Ρ. B. Fernandes e col.# em 23 Ann. Rep. Med. Chem. (R.C. Allen# editor# 1987).
Os agrupamentos de quinolona prefe17 3 5 ridos incluem aqueles em que A é C(R ) e A é C(R ) (isto é# quinolonas); A é azoto e A é C(R ) (isto é# naftiridinas) ; e em que A1 ê C(R7) e A3 é azoto (isto é# derivados ácidos de cinolina). Os agrupamentos de quinolona mais preferidos são aqueles em que A1 é C(R7) e
5 i
A é C(R ) (isto é# quinolonas); e em que A1 é azoto e
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Case N-543
19:^.ψΙ
A3 é C(R5) (isto ê naftiridinas) .Os agrupamentos de quinolona particurlarmente preferidos são aqueles em que A1 é C (R7) e A3 é C(R5) (isto ê ,quinolonas) .
Preferivelmente, R1 é alquilo, arilo cicloalquilo e alquilamino. Mais preferivelmente, R-' ^étilo , 2-flúor-etilo, 2-hidroxi-etilo, t-butilo, 4-flúor-fenilo, 2,4-diflúor-fenilo, metilamino e ciclopropilo. Ciclopropilo é um grupo R1 particularmente preferi do .Os agrupamentos de quinolona preferidos incluem também aqueles em que A éC(R)eR θ R'1, em conjunto, formam um anel heterocíclico hexagonal que compeende. um ãtcmo de oxigénio ou de enxofre.
- - R e preferivelmente cloro ou fluor. 0 fluor e um grupo R particularmente preferido .
Os grupos R preferidos incluem aneis hetero cíclicos que contem azoto . Particularmente preferidos sao os aneis heterociclicos que contêm azoto penta gonais ,hexagonais, heptagonâis ou octagonais. 0 anel heterocíclico pode conter hêtero-átomos adicionais tais como oxigénio, enxofre ou azoto, preferivelmente,azoto.Esses grupos heterociclicos são descritos na Patente de Invenção Norte-Americana Número 4 599 334, concedida a Petersen e col., publicada em 8 de Julho de 1986 e na Patente de Invenção Norte-Americana Número 4 670 444 de
Grohe e col., publicada em 2 de Junho de 1987 (ambas incorporadas na
- -3 presente memória descritiva como referencia). Os grupos R preferidos incluem grupos de piridina, piperidina, morfolina diazabiciclo [(3.1.1.] heptano, diazabiciclo][2.2.1.] heptano, diazabiciclo [3.2.1.] octano, diazabiciclo[2.2.2.] octano, tiazolidina, imidazolidira,pirrol e tiamorfolina não substituidos ou substituidos, assim comcjès seguintes 3 grupos R particularmente preferidos que incluem piperazina, 3-metil-pipeszina, 3-amino-pirrolidina, 3-aminometil-pirrolidina, N, N-dimetiaminometil-pirrolidi— =16=
63373
Case Ν—543 na, N-metiiaminometil-pirrolidina, N-etilaminometil-pirrolidina, piridina, N-metil-piperazina e 3,5-dimetil-piperazina.
As quinolona-tio-ureias preferidas incluem aquelas que têm um agrupamento de 6-flúor-quinolona ou um agrupamento de 8-halógeno-6-flúor-quinolona de fórmula
3 na qual, com referência à fórmula (I), R é F; A é 5 17 7
C(R ); e A é C(R ), em que R é hidrogénio, flúor ou cloro.
São também preferidas as quinolona-tio-ureias que têm um agrupamento de 1,8-naftiridina de fórmula
R·
63373
Case N-543 na qual# com referência a fórmula (I) , A é N; e A C(R5)
São também preferidas as quinolona-tio-ureias que têm um agrupamento de piridobenzoxazina ou de piridobenzotiazina de fórmula
7 3 na qual, com. referência h fórmula (I), A é C(R ); A é 5 7 1
C(R ); e R e R , em conjunto, compreendem um agrupamento de ligação entre Ν' e A1 para formar um anel heterocíclico hexagonal, em que X (nesta fórmula) é oxigénio ou enxofre.
São também preferidas as quinolona-tio-ureias que têm um agrupamento de isotiazolo-quinolinodiona ou isoxazolo-quinolinodiona de fórmula
na qual, com referência à fórmula (I), A1 é C(R7); A3 é
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Case N-543 ι
4 5
C(R ); e R e R , em conjunto, formam um agrupamento que é um anel heterocíclico pentagonal substituído.
Os compostos de acordo com a presente invenção são também úteis como produtos intermediários na síntese de novas quinolonas lactâmicas. Esses compostos são referidos no Peaiao de Patente de Invenção Norte-Americana Número de série 416 645, aepositado em 10 de Outubro de 1989 (Norwich Eaton Case N-529R), incor porado na presente memória descritiva como referência.
As quinolonas lactâmicas compreendem qualquer agrupamento de uma variedade de agrupamentos lactâraicos ligados por meio de um agrupamento de ligação a um agrupamento de quinolona em posições diferentes da posição de 3-carooxi.
As quinolonas lactâmicas incluem compostos que têm a fórmula de estrutura geral
Q - L - B na qual, Q, L e B são aefinidos da seguinte maneirai (I) Q é uma estrutura de acordo com a fórmula (I)
63373
Case N-543
na qual
A) (1) A^ é N ou C(R7) , em que
i) R é hidrogénio, hiaroxi, alcóxi, nitro,ciano, 8 9 halogêneo, alquilo ou N(R )(R )(preferivelmen te, niarogénio ou halogêneo), e
9 ii) R e R são, indepenaentemente um do outro,
R8a, em que R®a é hidrogénio ou um substituin te alquilo, alcenilo, um anel carbocíclico ou 8 9 um anel heterocíclico; ou R e R , em conjunto, significam um anel heterocíclico que inclui um átomo de azoto ao qual estão ligados;
(2) A2 é N ou C(R2)(preferivelmente C(R2)), em que R é hidrogénio ou halogêneo;
5 5 (3) A é N ou (preferivelmente) C(R ), em que R3 é hidrogénio;
15 15 (4) R é hidrogénio ou R , em que R é (apenas ne.s ta fórmula) alquilo, um anel carbocíclico, um anel heterocíclico, alcóxi, hidroxi, alcenilo,
9 arilalquilo ou N(R ) (R ) (preferivelmente alquilo ou um anel carbocíclico) ;
(5) R3 é hidrogénio, halogêneo ou R3-6, em que R·^ (apenas nesta fórmula) é alquilo, um anel carbocíclico ou um anel heterocíclico (preferivelmente, um anel heterocíclico) ;
(6) R4 é hidroxi; e (7) R6 é hidrogénio, halogêneo, nitro ou N(R^)(R9) (preferivelmente, hidrogénio);
B) excepto que,
7 17 (1) quando A é C(R ) , R e R podem, em conjunto, formar um anel heterocíclico que inclui Ν' e α\· (2) quando A2 é C(R2), R2 e R3 podem, em conjunto,
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Case N-543
Π/ significar -O-ÍCH^)n-0-, em que n é um número inteiro de 1 até 4;
5 4 5 (3) quando A é C(R )# R e R podem# em conjunto# formar um anel heterocíclico que inclui os áto4 5 mos de carbono aos quais R e R estão ligados e o átomo de carbono de fórmula (I) ao qual os mencionados átomos de carbono estão ligados; e
5 15 (4) quando A éC(R)#R eR podem# em conjunto# significar um anel heterocíclico que inclui N* e o átomo de carbono adjacente ao qual R está ligado;
e ou
(1) R1 é R15 e é um agrupamento substituinte de L;
ou
(2) R3 é R16 e é um agrupamento substituinte de L;
II) B é uma estrutura de acordo com a fórmula (II) # na qual L está ligado a R14 (II)
na qual
A) R^° é hidrogénio# halogéneo^^Í^enilo# hétero-alquilo# um anel carbocíclico# um anel heterocíclico# R8a-0-, R8aCH=N-# (R8)(R9)N-# R17-C(=
9Ω 1 7 =CHR )-C(=0)NH- ou (preferivelmente) R2- -C(=N0-R19)=C(=0)NH- ou R18-(CH2)m-C(=O)NH, em que
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Case N-543
(1) m é um número inteiro de 0 até 9 (preferivelmente, de O a 3) ;
(2) R é (apenas nesta fórmula) hidrogénio, alquilq alcenilo, hétero-alquilo, hétero-alcenilo, um anel carbocíclico ou um anel heterocíclico (preferivelmente, alquilo, um anel carbocíclico ou um anel heterocíclico) ;
17 1 (3) R é (nesta fórmula apenas) R , -y ou -CH(y2)(R17);
17 (4) R é (nesta fórmula apenas) R , arilalquilo, hétero-arilalquilo, -C(R22) (R23)COOH,-C(=O)0-R17 17 22 23 ou -C(=o)NH-r t em que R e R são, indepen17 dentemente um do outro, R ou, em conjunto, formam um anel carbocíclico ou um anel heterocí2 2 clico que inclui o átomo de carbono ao qual R
17 e R estão ligados (preferivelmente, R ou -C(R22) (R23) -COOH) ,· (5) R20 é R1^, halogéneo, -y1 ou -CH(y2)(R17) (pre19 ferivelmente, R ou halogéneo) ;
(6) y1 é -C(=0)0R21, -C(=0)R21, -N(R24)R21 ou (prefe
29 o i ”” rivelmente) -SÍOj^R ou -OR ; e y é y ou -OH, -SH ou -S03H;
a) p é um número inteiro compreendido entre 0 e 2 (preferivelmente, 0);
b) R24 ê hidrogénio, alquilo, alcenilo, hétero-alquilo, hétero-alcenilo, um anel carbocíclico, um anel heterocíclico, -S0~H, -C(=0) R25 ou, quando R18 é -CH(y-R21)(R^7), R24 pode compreender um agrupamento ligado a R para formar um anel heterocíclico; e
c) R25 é R17, NH(R17), N(R17)(R26), 0(R26) ou S(R28) (preferivelmente, R17, NH(R^7) ou
543
63373 Case Ν
B)
C)
D) (7)
N(R17)(R28)); em que R2^ é alquilo, alcenilo, um anel carbocíclico, um anel heterocíclico ou (preferivelmente) , quando R2^ é N(R^7)(R26),
R26 pode compreender um agrupamento ligado a 17
R para formar um anel heterocíclico; e
29 29
R é R ou hidrogénio, em que R é alquilo, alcenilo, arilalquilo, hétero-alquilo, hétero-alcenilo, hétero-arilalquilo, um anel carbocíclico, um anel heterocíclico ou, quando Y é N(R24) e R2^ é R29, R2^ e R24 podem, em conjunto, compreender um anel carbocíclico ou um .anel heterocíclico que inclui o átomo de azoto ao 29 qual R está ligado (preferivelmente, hidrogénio, alquilo, um anel carbocíclico ou um anel heterocíclico) ;
27
R é hidrogénio, halogéneo, alcoxi ou R C(=0)NH- (preferivelmente, hidrogénio ou alcoxi), em 27 que R é hidrogénio ou alquilo (preferivelmente, hidrogénio);
a ligação a ê uma ligação simples ou não existe; e a ligação b é uma ligação simples, uma ligação dupla ou não existe; com a limitação de que as ligações a e b“ não sejam ambas inexis tentes;
R·’2 é -C(R8a)- ou -CH^-R^8- (preferivelmente -C(R8a)-), em que R28 é -C(R8) , rO- ou -N- e R está directamente ligado a N” na fórmula (II) para formar um anel pentagonal;
com a excepção de que, se a ligação “a” for ' inexistente, então R é
O T (preferivelmente) -C(R a)(X )-, em que
ί) X1 é -R2^, -OR8^, -S(0)rR^^, em que r é um número inteiro de 0 a 2 (preferivelmente 0),
63373
Case N-543
-0C=(0)R30 ou N(R3O)R31 e ii) R30 e R3^· sao, Índependentemente um do outro, substituintes alquilo, alcenilo, anel carbocíclico ou anel heterocíclico ou Η3θ e R \ em conjunto, formam um anel heterocíclico que inclui o átomo de azoto ao qual R30 e R31 estão ligados; ou (2) -CH -R32-, em que R32 é -C(R8)(R21), -0-, ou A 3 2
-NR8 e R está directamente ligado a N na fórmula (II) para formar um anel pentagonal;
E) (1) se a ligação b for uma ligação simples, R
3 é preferivelmente -CH(R ou, h_C(0)NHS09-, se a ligação a não existir; ou -C (R )-, se R14 contiver um agrupamento R36, em que R33 é hidrogénio ou COOH (preferivelmente COOH), e C* está ligado a R° para formar um anel triangular;
(2) se a ligação b for uma ligação dupla, R é -C(R33)=; ou (3) se a ligação b“ for inexistente, R ê hidrogénio, -SO^H, -po(or34)oh, -c(o)nhso9n-(r34)OC J OC (R ), -OSO3H, -CH(R )C00H ou -0CH(R )COOH (preferivelmente, -SO-K) ou -C(O)NHS09N(R34}(R ;, em que RJ é hidrogénio, alquilo, alcenilo, um anel carbocíclico ou um anel heterocíclico; e R é hidrogénio, alquilo, alcenilo ou
8a 1 3
-NHR ; ou, preferivelmente, se R for -C(o)ΟΛ OC ΟΛ OC
NHS02N(R)(R°3), Rj* e R podem, em conjunto, compreender um anel heterocíclico que inclui o 34 35 atomo de azoto ao qual estão ligados R e R ; e
F) (1) se a ligação a” ou a ligação Mb“ não existirem, então R também não existe e L está ligado
63373
Case N-543
13 directamente a R ou R ;
(2) se a ligação a e a ligação “b” forem ligações simples, então R14 é -W-C, =C(R8a)-R37- ou -W-C'(R36)-R37; ou (3) (preferivelmente) se a ligação “a for uma ligação simples e a ligação ”b for uma ligação dupla, R14 é -C(R8a)(R38)-W-C'-R37-; ouípreferivelmente) -W-C(R8a) (R38)-C'-R37-, ou -W-C'-R37 em que
a) W é 0; ou S(0) , em que s é um número inteiro ® 38 de 0 a 2 (preferivelmente 0) ou C(R ) , em
8 que R é hidrogénio, alquilo ou alcoxi;
o
b) RJ é hidrogénio, alquilo, alcenilo, -COOH ou, se R^3 for -C* (R33), R3^ pode estar ligado a C para formar um anel carbocíclico triangular;
c) R não existe ou é um radical alquilo, alcenilo, um anel carbocíclico ou um anel heterocíclico; e
d) C' está ligádo directamente a R para formar um anel pentagonal ou hexagonal; e
III) L liga Q a B; e L é L‘, -X2r-R39-L' ou -X^-R39-L'; em que L» é -X4-C(=Y3)-Z-Q;
(1) R é alquilo, alcenilo, hétero-alquilo, hétero-alcenilo, um anel carbocíclico ou um anel heterocíclico (preferivelmente alquilo ou alcenilo);
(2) X é oxigénio ou S(o)v, em que v é um número inteiro de 0 a 2 (preferivelmente, o);
(3) x3 é azoto; N(R4°); N+(R41)(R42); ou R43-N(R41);
z 14 e esta ligado a R por uma ligação simples ou por uma ligação dupla ou, se R^4 não estiver 3 presente, X está ligado a B por meio de uma
63373
Case N-543
ligação simples ou dupla (preferivelmente, X é A a 4> A Ί A 9 azoto, N(íCu) ou KT(R Ί(β )), em que
a) R40 ê R8a, -0R8a ou -C(=0)R8a (preferivelmente, R8) ;
x 41 42
b) R e R são, independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo, alcenilo, anéis carbocíclicos, anéis heterocíclicos ou (preferivelmente) , em conjunto com Q, compreendem um
16 anel heterocíclico como κ ou κ ·,
c) R43 é N(r41) , oxigénio ou enxofre;
(4) x4 é enxofre;
(5) y3 é N+(R41) (R42) ;
(6) z é azoto;
(7) Q” po 15 16 é R ou R ; ou, em conjunto com Z, é um gru· R15 ou R16;
e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e ésteres bio-hidrolisáveis e os seus hidratos.
Os agrupamentos que contêm um agrupa mento lactâmico preferidos incluem grupos cefémicos, iso cefémicos, iso-oxacefémicos, oxacefémicos, carbacefémicos penicilinas, penémicos, carbapenémicos e de heta-lactâmicos monocíclicos.
Na fórmula (II), R^8 é qualquer radical que possa ser substituído na posição estéreo-isomêrica activa do átomo de carbono adjacente ao carbonil lactâmico de um lactâmico antimicrobianamente activo. (Como é utilizada na presente memória descritiva, a expressão lactâmico antimicrobianamente activo significa um composto que contêm um agrupamento lactâmico sem um agrupa26
3373 ase N-543
ABR.1S&1/
mento substituinte de quinolonilo que tem actividade antimicrobiana) . Esta posição activa é a posição beta (isto é, 7-beta) para os grupos cefémicos, oxacefémicos e carbacef émicos (por exemplo). A posição activa é a posição alfa para os grupos penémicos, carbapenémicos, clavémicos e clavâmicos. Os grupos R^0 apropriados são conhecidos por qualquer perito no assunto.
As maneiras de proceder para a preparação de quinolonas e de produtos intermediários de quínolona úteis nos métodos de acordo com a presente invenção são descritos nas seguintes referências bibliográficas que se incluem na presente memória descritiva a títu lo de referência (incluindo os artigos indicados nas listas apresentadas em cada uma destas referências): 21 Proqress in Drug Research, 9 - 104 (1977); 31 J.Med. Chem., 503 - 506 (1988); 32 J. Med. Chem., 1313 - 1318 (1989); 1987 Liebigs Ann, Chem., 871 - 879 (1987); 14 Drugs Exptl. Clin. Res., 379 - 383 (1988); 31 J. Med. Chem., 983 - 991 (1988); 32 J. Med. Chem.. 537 - 542 (1989); 78 J. Pharm. Sei., 585- 588 (1989); 26 J. Het. Chem., (1989); 24 J. Het. Chem., 181 - 185 (1987); Paten te de Invenção Norte-Americana Número 4 599 334, 35 Chem Pharm. Buli., 2281 - 2285 (1987); 29 J. Med. Chem.,
2363 - 2369 (1986); 31 J. Med, Chem., 991 - 1001 (1988); 25 J. Het. Chem., 479 - 485 (1988); Publicação da Patente Europeia Número 266 576; Publicação da Patente Europeia Número 251 308, 36 Chem. Pharm. Buli.. 1223 - 1228 (1988); Publicação da Patente Europeia Número 227 088; Publicação da Patente Europeia Número 227 039; Publicação da Patente de Invenção Europeia Número 228 661; 31 J, Med, Chem.. 1586 - 1590 (1988); 31 J. Med, Chem,,
1598 - 1611 (1988) e 23 J. Med. Chem., 1358 - 1363 (1980)
Em geral, as quinolona—tio-ureias podem preparar-se pela seguinte maneira de proceder
63.373
Caee N-543
Quih-ΐΝΗ + XC(sS)y —-> /~Quin-NC(=S)X / + RR/NH
---·*> QuinNC(=S)NRR' emque X e Y são grupos de saída reactivos (tais como halogéneo ou um éster activado ou um anidrido activado) e Quin-NH representa umpgrupo de quinolona contendo araina apropriadamente protegida. A sequência,reaccional pode considerar-se como a acilação dos substituintes amina da quinolona por tiofosgénio ou um-Sirif-ãç» equivalente, seguida da subsequente adição de um nucleófilo que contém amina rara forcar a quinolona-tio-ureia. Como variante, as quinolona-tio-ureias podem preparar-se pela seguinte maneira de proceder geral
Quin-NH + S=C=NR —Quin-NC(=S)NHR em que S=C=NR é um isotiocianato apropríadamente substituído e Quin-NH representa uma quinolona que contém um; grupo amina apropriadamente protegido. A sequência reaccional compreende a acilação do substituinte amino da quinolona com o isotiocianato ou com um sintao equivalente para formar a quinolona-tio-ureia.
Composições
As composições de acordo com a pre sente invenção compreendem (a) uma quantidade segura e eficaz de uma quinolona-tio-ureia; e t
(b) uma gubstâhcia veicular f ar~:ac eu ti cam ente aceitável.
Umaquantidade segura e eficaz de uma quinolonártio-ureia é uma quantidade que é eficaz para inibir o desenvolvimento microbiano no local de uma infeeção a ser tratada num paciente humano ou num animal inferior sem efeitos secundários adversos indevi28
63373
Case N-543 i
dos (tais como toxicidade, irritação ou resposta alérgica) , compatível cóm uma proporção razoável de benefício/ /risco quando utilizada de acordo com a maneira referida na presente invenção. A “quantidade segura e eficaz” específica varia obviamente com diversos factores, como o estado particular a tratar, as condições físicas do paciente, a duração do tratamento, a natureza da terapia concomitante (se existente), a forma de dosagem especif^ ca a utilizar, a substância veicular empregada, a solubi. lidade da quinolona-tio-ureia nesta substância e o regime de dosagem requerido pela composição.
As composições de acordo com a presen te invenção são preferivelmente fornecidas sob a forma de dosagem unitária. Tal como ê utilizada na presente memória descritiva, a expressão forma de dosagem unitária é uma composição de acordo com a presente invenção que contém uma quantidade de uma quinolona-tio-ureia que é apropriada para administração a pacientes humanos ou a animais inferiores numa única dose, de acordo com a boa prática médica. Preferivelmente, estas composições contêm desde cerca de 3o a cerca de 20.000 miligramas, mais preferivelmente, desde cerca de 50 a cerca de 7.000 mg, mais preferivelmente ainda, desde cerca de 500 a cerca de 3.500 mg de quinolona-tio-ureia.
As composições de acordo com a presen te invenção podem apresentar-se em qualquer de uma varie dade de formas apropriadas (por exemplo) para administra ção por via oral, rectal, tópica ou parentérica. Dependendo da via de administração particular pretendida, pode usar-se uma grande variedade de substâncias veiculares farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidas na técni ca. Estas incluem cargas sólidas ou líquidas, diluentes, agentes hidrotrópicos, agentes surfactantes e substância:: de encapsulagem. Podem incluir materiais farmaceuticamen
63373
Case N-543
te activos opcionais que não interfiram substancialmente com a actividade antimicrobiana da quinolona-tio-ureia. A quantidade da substância veicular empregada em associação com a quinolona-tio-ureia é suficiente para fornecer uma quantidade prática do material para administração por dose unitária quinolona-tio-ureia. Técnicas e composições para a fabricação destas formas de dosagem úteis nos métodos de acordo com a presente invenção são descritas nas seguintes referências, todas incorporadas na presente memória descritiva a título de referência: 7 Modern Pharmaceutics, capítulos 9 e 10 (Banker & Rhodes, editores, 1979); Lieberman e col., Pharmaceutical Dosage Forms ; Tablets (1981); e Ansei, Introduction to Pharmaceutical Dosage Fornis, 2® Edição (1976) .
Em particular, as substâncias veiculares larmaceuticamente aceitáveis para a administração sistémica incluem açúcares, amidos, celulose e seus de rivados, malte, gelatina, talco, sulfato de cálcio, óleos vegetais, óleos sintéticos, polióis, ácido alginí co, soluções de tampão de fosfato, agentes emulsionantes, soluções salinas isotónicos e água isenta de agentes pirogénicos. As substâncias veiculares preferidas para a administração por via parentêrica incluem propileno-glicol, oleato de etilo, pirrolidona, etanol e óleo de sésamo. Preferivelmente, a substância veicular farmaceuticamente aceitável presente nas composições para a administração por via parentêrica constitui pelo menos cerca de 90% em peso da composição total.
Podem usar-se várias formas de dosagem por via oral, incluindo formas sólidas tais como comprimidos, cápsulas, grânulos e pós a granel. Estas formas de administração por via oral contêm uma quantidade segura e eficaz, geralmente pelo menos cerca de
63373
Case N-54 3
5%, preferivelmente entre cerca de 25 e cerca de 50%, da quinolona-tio-ureia. Os comprimidos podem ser constituídos por comprimidos, por triturados para comprimidos prensados, revestidos com revestimento entérico, revestidos com açúcar, revestidos com película ou comprimidos múltiplos contendo agentes ligantes apropriados, lubrificantes, diluentes, agentes desintegrantes, agentes corantes, agentes apaladantes, agentes que provocam o deslizamento e agentes de fusão. As formas de dosagem para administração por via oral líquidas in cluem soluções, emulsões, suspensões aquosas, soluções e/ou suspensões reconstituídas a partir de grânulos não efervescentes e preparações efervescentes reconstituídas a partir de grânulos efervescentes que contêm dissolventes apropriados, agentes preservantes, agentes emulsionantes, agentes auxiliares de suspensão, agentes diluentes, agentes edulcorantes, agentes auxiliares de fusão, agentes corantes e agentes apaladantes. As substâncias veiculares preferidas para a administração por via oral incluem gelatina, propileno-glicol, óleo de algodão e óleo de sésamo.
As composições de acordo com a presen te invenção podem também ser administradas topicamente aos pacientes, isto é, por aplicação directa ou por espalhameçto da composição sobre a epiderme ou tecido epitelial do paciente. Estas composições incluem, por exemplo, loções, cremes, soluções, geles e pós sólidos. Estas composições tópicas compreendem preferivelmente uma quantidade segura e eficaz, geralmente pelo menos cerca de 0,1% e, preferivelmente, desde cerca de 1 a cerca de 5% da quinolona-tio-ureia. As substâncias veiculares apropriadas para a administração por via tópica permanecem preferivelmente no local da pele como uma película contínua e resistem a ser retiradas pela trans piração ou pela imersão em água. Geralmente, a substân31
63373
Case N-543
cia veicular é de natureza orgânica e capaz de ter dispersa ou dissolvida nela a quinolona-tio-ureia. A substância veicular pode incluir agentes emolientes farmaceuticamente aceitáveis, agentes emulsionantes, agentes espessantes e agentes dissolventes.
Métodos de Administração
A presente invenção também proporciona métodos de tratamento ou de prevenção de perturbações infecciosas em seres humanos ou outros animais por administração de uma quantidade segura e eficaz de uma quinolona-tio-ureia ao referido paciente. Tal como é utilizada na presente memória descritiva, a expressão “perturbação infecciosa” é qualquer perturbação caracterizada pela presença de uma infecção microbiana. Os métodos preferidos da presente invenção destinam-se ao tratamento de infecções bacterianas. Essas perturbações infecciosas incluem, por exemplo, infecções do sistema nervoso central, infecções do ouvido externo, infecções do ouvido médio (como, por exemplo, otite média aguda) , infecções dos seios cranianos, infecções oculares, infecções da cavidade bucal (tais como infecções dos dentes, gengivas e mucosa), infecções do tracto respiratório superior, infecções do tracto respiratório inferior, infecções génito-urinárias, infecções gastrointestinais, infecções ginecológicas, septicémia, infecções dos ossos e articulações, infecções da pele e estruturas da pele, endocardite bacteriana, queimaduras profilaxia antibacteriana em intervenções cirúrgicas e profilaxia antibacteriana em pacientes imuno-suprimidos (tais como pacientes que recebem quimioterapia do cancro ou pacientes submetidos a transplante de órgãos)..
As quinolona-tio-ureias e as composições de acordo com a presente invenção podem ser admi32
63373
Case N-543
nistradas topicamente ou sistemicamente. A administração sistémica inclui qualquer método para introduzir a quinolona-tio-ureia nos tecidos do organismo, por exemplo, administração intratecal, epidural, intramuscu lar, transdérmica, intravenosa, intraperitoneal, subcutânea, sublingual, rectal e oral. A dosagem específica do agente antimicrobiano a ser administrado, assim como a duração do tratamento estão mutuamente dependentes.
regime de dosagem e de tratamento dependem também de factores tais como a quinolona-tio-ureia específica utilizada, o padrão de resistência do organismo infec— cioso a quinolona-tio-ureia empregada, a capacidade de a quinolona-tio-ureia atingir as concentrações inibitórias mínimas no local da infecção, a natureza e a exten são de outras infecções (se existentes), os atributos pessoais do paciente (tal como peso), a aderência ao regime de tratamento e a presença e severidade de quais quer efeitos secundários do tratamento.
Tipicamente, para um adulto humano (pesando aproximadamente setenta quilogramas), administram-se por dia desde cerca de 75 a cerca de 30.000 mg, mais preferivelmente, entre cerca de 100 e cerca de 20.000 mg e, ainda mais preferivelmente, desde cerca de 5oo e cerca de 3.500 mg da quinolona-tio-ureia. Os regi mes de tratamento prolongam-se preferivelmente desde cerca de um a cerca de cinquenta e seis dias, preferivelmente desde cerca de sete a cerca de vinte e oito dias de duração. Os regimes profilácticos (por exemplo, para evitar infecções oportunistas em pacientes com imunidade comprometida podem prolongar-se durante seis meses ou mais, de acordo com a boa prática médica.
Um processo preferido de administração sistémica é a via oral. Preferem-se doses individuais compreendidas entre cerca de 100 e cerca de 2.500 mg, preferivelmente, desde cerca de 250 a cerca de
63373
Case N-543 ι
I
ABR.19I
1.000 mg.
Pode utilizar-se a administração tópica para fornecer a quinolona-tio-ureia sistemicamente ou para tratar infecções locais. A quantidade de quinolona- tio-ureia a administrar topicamente depende de factores tais como a sensibilidade da pele, tipo e loca lização do tecido a tratar, composição e agente veicular (se for utilizado) a administrar, a quinolona-tio-ureia particular a ser administrada, assim como a perturbação particular a tratar e a extensão em que se pretendem efeitos sistémicos (em função de efeitos locais) .
Os seguintes Exemplos não limitativos ilustram os compostos, as composições, os processos e as utilizações de acordo com a presente invenção.
EXEMPLOS
Exemplo 1
Preparam-se as quinolona-tio-ureias de acordo com a seguinte maneira de proceder geral
63373
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08
V = 35 =
53373
Case N-543
Especificamente, prepara-se o ácido
7-(4-aminotioxometil-l-piperazinil) -l-ciclopropil-6-flúor-1,4-di-hidro-4-oxo-quinolino-3-carboxílico (Composto III) adicionando lentamente 10,0 gramas de ácido l-ciclopropil-6-flúor-1,4-di-hidro-4-oxo-7-(1-piperazinil) -quinolino-3-carboxílico (Composto I, preparado de acordo com a Patente de Invenção Norte-Americana Número 4 670 444 (1987), concedida a K. Grohe e col.) a uma solução de 6,57 gramas de 1,1’-tiocarbonil-di-imidazol (90%) em aproximadamente 300 ml de DMF, a cerca de 0°C. Ao fim de uma hora, colecta-se por filtração um precipâ. tado pesado. Tritura-se em éter o sólido resultante, filtra-se e seca-se em vácuo ã temperatura ambiente, para se obterem 11,68 gramas do Composto II.
Adiciona-se este Composto II (7,0 gra mas) , a cerca de 0° C, a uma solução saturada de amoní_a co em DMF (140 ml) e deixa-se que a mistura reaccional aqueça até ã temperatura ambiente. Continua-se a agitação durante a noite. Forma-se um precipitado que 'se colecta e seca a cerca de 100° C em vácuo, para se obterem 4,55 gramas de Composto III.
De maneira semelhante, prepara-se
-3-carboxílico (Composto IV), com o rendimento de 95%, a partir do Composto II em condiçSes semelhantes ás empregadas na síntese do Composto III, usando uma solução saturada de dimetilamina/DMF.
De maneira semelhante, prepara-se áci do l-ciclopropil-6-flúor-7-i/ 4-(hidrazino-tioxometil) -l-piperazinil7-l,4-di-hidro-4-oxo-quinolino-3-carboxílico (Composto V) , com o rendimento de 85%, a partir de Composto II, sob condições semelhantes ás da síntese do Composto III, usando aproximadamente'um excesso
63373
Case N-543
igual a vinte vezes de mono-hidrato de hidrazina em solução em DMF.
Exemplo 2
Prepara-se o ácido 7-/ 3-(aminotioxometil)-amino-l-pirrolidinil7-l-ciclopropil-6,8-ctiflúor-1,4-di-hidro-4-oxo-quinolino-3-carboxílico (Composto II) procedendo de acordo com a seguinte maneira de proceder geral
A uma solução de 6,23 gramas de 1,1’-tio-carbonil-di-imidazol (90%) em aproximadamente 300 ml de DMF adicionam-se lentamente 10,0 gramas de ácido 7-(3-amino-1-pirrolidinil) -l-ciclopropil-6,8-diflúor-l,4-di-hidro-4-oxo-quinolino-3-carboxílico (Composto I, preparado de acordo com J. P. Sanchez e col., 31 J. Med. Chem.,983 - 991 (1988), a cerca de 0° C. Decorridas três horas, transfere-se a mistura reaccional em várias porções a cerca de 0° C para uma solução saturada de amoníaco em DMF (140 ml) e deixa-se aquecer a mistura reaccional até à temperatura ambiente. Continua -se a agitação durante á noite. Colecta-se o precipitado resultante por filtração e seca-se em vácuo para se obterem 6,82 gramas do Composto II.
=
63373
Case N-543
Exemplo 3
Prepara-se uma composição antimicrobiana com revestimento entérico para administração por via oral de acordo com a presente invenção, compreenden do o seguinte núcleo central:
Componente
Composto (III) do Exemplo I
Amido
Estearato de magnésio
Celulose microcristalina
Dióxido de silicio coloidal
Povidona
Agente apaladante
Quantidade (mg)
350,0
30,0
5,0
100,0
2,5
12,5
5,0.
= REIVINDICAÇOES = lâ.- Processo para a preparação de novos compostos quinolona-tio-ureia antimicrobianos da forma geral:
63373
Case N-543 ι
na qual (A) (1) A1 ê N ou C(R7); em que (i) R é hidrogénio# hidroxi# alcoxi# nitro#
9 ciano# halogénio# alquilo ou N(R )(R ) e
Q Q Q (ii) R e R são# independentemente# R ; em que a_
Ré hidrogénio# alquilo# alcenilo# anel carbocíclico ou anel heterocíclico substi8 9 tuintes; ou R e R em conjunto compreendem um anel heterocíclico que inclui o átomo de azoto a que estão ligados?
2 2 (2) A é C(R ); em que R é hidrogénio ou halogénio;
5 5 (3) A é N ou C(R ) ; em que R é hidrogénio;
(4) é hidrogénio# alquilo# um anel carbocíclico# um anel heterocíclico# alcoxi# hidroxi# alceni8 9 lo# arilalquilo# N(R ) (R ) ou X;
(5) R é hidrogénio# halogénio# alquilo, um anel carbocíclico# um anel heterocíclico ou X;
(6) R é hidroxi; e (7) R8 é hidrogénio# alquilo# halogénio, nitro# N(R8) (R9) ou S(R8a) ;
(B) excepto que
7 17 (1) quando A é C(R )# R e R podem, em conjunto# compreender um anel heterocíclico que inclui Ν’ e A1.
3 (2) R e R podem em conjunto compreender -O-(CH-) n
—0—# em que n é um número de 1 até 4;
63373
Case N-543
J
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08
J
5 4 5 (3) quando A é C(R ), e R eR podem, em conjunto, compreender um anel heterocíclico que in4 5 clui os átomos de carbono a que R e R estão ligados e o átomo de carbono de fórmula (I) a que os referidos átomos de carbono estão ligados? e
5 15 (4) quando A é C(R ) , R eR podem, em conjunto, compreender um anel heterocíclico que inclui
Ν' e o átomo de carbono adjacente a que R es? tá ligado;
(C) e (1) R1 é X, R3 é X ou ambos os símbolos R^ e R3 são X; e (2) X é -R15-N(R16)(R17) ou -R15-R18-N(R19)(R17), em que (a) (1) R está ausente é alquilo, um anel carbocíclico ou um anel heterocíclico;e (2) Rx é hidrogénio, alquilo; alcenilo;
um anel carbocíclico? um anel heterociclico? ou (3) quando X é R15-N(R16)(R17), R16 e R15 podem, em conjunto, compreender um anel heterocíclico que inclui o átomo de 15 16 azoto ao qual Rx e Rx estão ligados;
(b) R17 é C(=S)-NR2OR21; em que R20 é hidrogénio, alquilo, alcenilo, um anel carbocícli? 1 2Π co ou um anel heterocíclico; e R é R ou N(R20)(R20) ; ou R20 e R2^ em conjunto com o átomo de azoto a que se encontram ligados, formam um anel heterocíclico; e
63373
Case N-543
ABR.1S91
O (c) (1) R é alquilo, um anel carbocíclico ou um anel heterocíclico; e (2) R é hidrogénio; alquilo; alcenilo;
um anel carbocíclico; um anel heterocíclico; ou (3) R18 e R19 podem, em conjunto, compreender um anel heterocíclico que inclui o átomo de azoto a que R^8 e R^9 estão ligados;
e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus ésteres bio-hidrolisáveis e respectivos hidratos, caracterizados pelo facto de compreender a seguinte reacção;
Quin-NH t XC(=S)Y —> /~Quin-NC(=S)x7 + + RR'NH —> Quin NC(=S)NRR’ na qual
X e Y são grupos reactivos que se eliminam e Quin-NH representa uma quinolona que contêm amino, apropriadamente protegido, ou compreende a reacção
Quin-NH +
S=C=NR
QUÍn-NC(=S) NHR na qual
S=C=NR e um isocianato apropriadamente substituído e Quin-NH representa uma quinolona contendo amino, apropriadamente protegida.
2§.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de A^ ser azoto
V 3 S ou C(R ), preferivelmente, azoto, e A ser C(R }.

Claims (8)

  1. 63373
    Case N-543
  2. 3§.- Processo de acordo com a rei1 vindicação 2, caracterizado pelo facto de R ser alquilo, arilo, cicloalquilo, ou alquilamino, preferivelmente, etilo, 2-fluoretilo, 2-hidroxietilo, t-butilo, 4-fluorfenilo, 2,4-difluorfenilo, metilamino ou ciclopro pilo; e R é hidrogénio ou halogênio, preferivelmente, hidrogénio, cloro ou flúor.
  3. 4s.- Processo de acordo com a rei3 vindicação 3, caracterizado pelo facto de R ser X.
  4. 5®.- Processo de acordo com a rei15 vindicação 4, caracterizado pelo facto de X ser -R -N(R^^) (R^) . ser hidrogénio; e R^^ ser um anel heterocíclico, preferivelmente, pirrolidina.
  5. 6ã.- Processo de acordo com a rei15 vindicação 4, caracterizado pelo facto de X ser -R — -N(R^^)(R^^>; e R^ e R^^, em conjunto, compreenderem um anel heterocíclico que inclui um átomo de azoto a que R·^ e estão ligados.
  6. 7sProcesso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de o mencionado anel heterocíclico ser piperazina, 3-metilpiperazina ou 3,5-dimetilpiperazina, preferivelmente, piperazina.
  7. 8^.- Processo de acordo com a rei-I c vindicação 3, caracterizado pelo facto de X ser -R o18 ..,_19\ ,„17. 18 , „15 ,
    -R -NCR ) ÇR ); R ser alquilo; e R ser um anel heterocíclico.
  8. 9s.- Processo de acordo com qualquer das reivindicações 2 a 8, caracterizado pelo fac1 2 to de R ser ciclopropilo e R ser flúor.
    63373
    Case N-543
    Li sbo a,
    19 A8R.í99i
    Por NORWICH EATON PHARMACEUTICALS, INC., vASCO MASQUES LflW
    Ageme Oficio!
    da Propriedade indusíriei
    Cerlérto - Aeo· «·· CensAteM 3· V-HW UM*
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