PT96096B - Processo de estabilizacao de uma mistura aquosa de um composto heterociclico de azoto e de preparacao de composicoes estabilizadas com metionina - Google Patents
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Description
HEMÕRIA DESCRITIVA
Antecedentes do invento
Âmbito. Este invento refere-se a composições farmacêuticas em geral, e especificamente a soluções aquosas estabilizadas de certas drogas antidepressivas.
Estado da arte: as soluções de certos antidepressivos (por exemplo, amitriptilina), não são muito estáveis. Sob certas condições descolorara, formam partículas e/ou sofrem decréscimo da concentração. Por exemplo, podem descolorar ou apresentar um abaixamento da concentração por exposição à luz; por formação de peróxidos nas soluções ou adição de peróxidos às 'soluções; ou quando tais soluções são armazenadas a temperaturas elevadas. Nestas condições também se podem formar'partículas nas soluções, ft descoloração, o desenvolvimento de opalescência, um decréscimo na concentração e a formação de partículas são todos eles sinais de instabilidade. Estes sinais de instabilidade podem ocorrer rapidamente, às vezes em dias, forçando o farmacêutico a preparar Frequentemente novas soluções.
Uma tentativa de estabilizar preparações farmacêuticas secas, contendo óxido de amitriptilina di-hidratado, é descrita no Pedido de Patente Alemã DE 3247676 Al, publicado em 28 de Junho de 1984 (correspondente à Patente Americana N2. 4567202). Tal pedido de patente descreve uma composição contendo óxido de amitriptilina desidratado e um ácido orgânico incluindo certos aminoácidos listados, 0 ácido orgânico, especialmente o ácido cítrico, ô usado para estabilizar a amitriptilina.
Uma composição farmacêutica (por exemplo um xarope), compreendendo amitriptilina e L-triptofano num meio inerte é descrita em GB 2 032 910A para Berck Pfaarmaceuticals Ltd. (publicado em 17 de Março de 1982). Tem sido comunicado que o L-triptofano actua reduzindo efeitos colaterais associados ã am itriptilina.
Uma composição farmacêutica líquida, útil na prevenção da irritação da membrana mucosa nasal é descrita na EP 93 373A
8óS 0/3317-564
(correspondente à Patente Americana N2. 4603131) de Abbott Laboratories. A composição contém um antidepressivo tricíclico, certos tampões e conservantes. Qs conservantes listados incluem: cloreto de benzalcónio, edetato dissódico , bissulfato de sódio, acetato fenilmercúrico, cloreto de cetiipiridínio, timerosal, clorobutamol, brometo de cetiltrimetilamónio, metilparabeno, propilparabeno e butilparabeno.
Sumário do invento
De um modo geral, o invento inclui uma preparação aquosa estável de um composto heterociclico contendo azoto, em mistura com água e metionina (por exemplo L-metionina (L-MET)). G composto heterociclico será geralmente um composto antidepressivo tricíclico ou tetracíclico contendo anéis aromáticos e não aromáticos. Os compostos heterocíclicos particulares serão, pelo menos parcialmente, susceptíveis de estabilização pelo estabilizador particular, em sistemas aquosos. A preparação conterá uma quantidade suficiente de estabilizador para estabilizar o composto heterociclico em solução aquosa, por um período desejado, a uma temperatura desejada.
Descrição das concretizações preferidas
Os compostos heterocíclicos apresentados incluem mirtazapina (EXEMPLO I), mianserina (EXEMPLO II), amitriptilina MCI (EXEMPLO III), sstilpilima ou setilptilino (EXEMPLO IV), seus derivados, sais de adição e misturas. Estes compostos são compostos antidepressivos conhecidos (timolépticos).
composto heterociclico (heterociclo) usado, estará presente nas preparações aquosas, em concentrações suficientes para ser tsrapeuticamente útil, quer parenteralmente quer oralmente, no volume de solução aquosa contemplado para uso. Como usado aqui, uma preparação aquosa é uma preparação contendo água como solvente principal, mas não necessariamente como único solvente. As doses úteis de compostos heterocíclicos são bem conhecidas dos clínicos. Por exemplo, 20 mililitros (ml) de uma solução oral contendo 5 miligramas/mililitro (mg/ml) de hidrocloreto de amitriptilina, administrada à hora de deitar, —T -ί #-» .-· ££.
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0/3317-564
pode ser suficxente para tratar alguém que sofre de depressão.
Os com o compostos heterocíclicos espeeialmente pref
-ME i sãí ur tazapiní sí mos para i a mianserina, devido à capacidade ds este aquele es tab i1i zador.
compostos serem estabilizados com
São preferencialmente usados em preparações aquosas, os sais de adição de ácidos de heterociclos, principalmente devido a considerações de solubilidade. Os sais farmacologicamente aceitáveis são preferencialmente formados a partir ou χιíot ganico s ar macologxcasfíente aceitável, clorídí te um ácido orgânico ϊο, bromídrico, fumárico, ascórbico, tartárico tal como os ácidos cítrico, láctico.
maleico, palmítico ou outros ácidos conhecidos.
hidrocloreto é espeeialmente preferido.
jal como usado aqui, estabiliza11 é um termo relativo. Estabilizar com um agente ou composto estabilizante significa a capacidade de prevenir ou atrasar o início de sinais de instabilidade. Por exemplo, uma solução será considerada estabilizada se, com a adição de um composto estabilizante (estabilizador), levou mais tempo (por exemplo, 2 semanas em vez de 1) a presença de um estimulo desestabilizante (por solução a uma temperatura elevada descolorar em exemplo armazenamento tí, (-;U jão estabilizador prereridos para uso com os compostos DL-metioheterocíclicos particulares: L-metionina, D-mstionina, nina e suas misturas. A L-metionina é espeeialmente preferida devido, principalmente, à sua relativamente baixa toxicidade no Homem.
A concentração de estabilizador na solução variará geralmente com o tempo que a solução deverá estar estabilizada. Por exemplo, a L-MET estará geralmente presente em concentrações variando de cerca de 0,05 mg/ml de solução a cerca de í Uma concentração de 0,05 mg/ml é suficiente para uma aquosa de mirtazapina a 60°C, no escuro por alguns di* mg/ml. solução o que parenterais altura da administração ou prõxxmí
Uma pode t-GS*’*' CÍS i!'s :iciente para uso num hospital que componha misturas
868 íyi
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-5concentração de 0,1 mg/ml ds L-MET é suficiente para estabilizar uma solução de mirtazapina a 60®C no escuro durante pouco mais de uma semana» É suficiente 0,25 mg/ml de L-MET para estabilizar uma solução de mirtazapina por 2 semanas a 60°C, no escuro» Por outro lado 0,5 mg/ml de L-MET é suficiente para estabilizar uma solução ds mirtazapina durante pelo menos 4 semanas a 60°C, durante 6 meses a 40°C (ÍO6°F) no escuro e por 12 meses a 30°C» Simultaneamente 0,5 mg/ml de L-MET estabiliza uma solução aquosa de amitriptilina HC1 durante apenas um pouco mais de uma semana em presença da luz do dia» Além disso, a L-MET não parece estabilizar a degradação, induzida pela luz, de outro composto antidepressivo, imipramina HC1, pelo manos às concentrações usadas.
As concentrações de D-metionina e DL-metionina serão similares ãs da L-MET. A adição, às preparações, de um açúcar não redutor, tal como sacarose, pode ser útil em formulações orais para melhorar o sabor da formulação» Devem ser evitados açúcares tais como glucose ou açúcar invertido»
Os métodos para fazer formulações aquosas são bem conhecidos. Em Chase, et al, Remington^s Pharmaeeutical Sciences, pp» 1438-1462 (16® sd. 1980, Marck Publ. Co» of Easton, PA, U-S.A.) são descritos métodos para preparar soluções orais, emulsões e suspensões.
Os métodos para fazer preparações parenterais e misturas intravenosas são revelados, na mesma referência, nas páginas 1463-1497»
As preparações farmacêuticas aquosas são preferencialmente tamponadas com ãcido cítrico»
Uma vez feita a preparação farmacêutica líquida, esta é preferencialmente embalada em recipientes resistentes à luz e mantida no escuro»
Os exemplos seguintes explicam melhor o invento:
SÓS 0/3317-564
-6EXEMPLO I
A. Estabilização ds 1,2,5,4,10,14 beta-hexa-hidro-2-metilpirazino·
Γ2,l'~a]pirido Γ2,5-ο][2] benzazepina com L-MET
A 1,2,3,4,10,14 beta-hexa-hidro-2-metilpirazino [2,l-a]pirido[2,3-c][2]benzazepina (“mirtazapina) e compostos similares podem ser preparados como consta da Patente Americana N2. 4062848 de Van der Surg, cujo conteúdo é incorporado por esta referência. Foram preparadas soluções aquosas contendo 3 mg/ml, do composto antidepressivo descrito (1,1 milimolar). As soluções foram tamponadas a pH 4 com ácido cítrico. Além disto, as soluções continham NaCl suficiente para as tornar iso-osmóticas do sangue.
1. Duas semanas a 6Q°C no escuro - As soluções do composto antidepressivo descrito, contendo também 0,25 mg/ml de L-MET, não exibiram descoloração (<B9 expresso de acordo com as normas de Pharmacopoeia Eur.) após armazenamento no escuro, durante duas seiiíanas, a 60GC. Em contraste as soluções do composto descrito, sem a adição de L-MET apresentaram descoloração significativa (Sé) em condições idênticas.
2. Seis aeses a 40°C no escuro - As soluções do composto antidepressivo descrito, contendo também 0,50 mg/ml de L-MET, conservaram-se química e fisicamente estáveis, no escuro, durante 6 meses a temperaturas de até 40°C. Em contraste, as soluções do / composto descrito, sem adição de L-MET, após 6 meses a 30®C e a
40°C, apresentavam descoloração marcada (8Y5-6 e BY1-3 respectivamente), e algum decréscimo na concentração quando armazenadas, no escuro, a 40°C.
3. Dozs meses a 4Q°C no escuro - As soluções contendo mirtazapina (3 mg/ml) estabilizaram por 1 ano a 4Ô°C no escuro, com 0,5 mg/ml de L-MET, enquanto que, tal coíbo descrito no exemplo I A.2., as amostras sem estabilizador apresentaram, após 6 meses, descoloração grave e diminuição da concentração.
4. Ssssstabilização com peróxido de hidrogénio a 60°C no escuro - Foram adicionados 1,5 ml de peróxido de hidrogénio a 0,001% a duas soluções de 3,0 mg/ml de mirtazapina, uma contendo L-MET (0,5 mg/ml) e a outra não. Após uma semana, a solução que
7* ο / ο α abo
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não continha L-MET estava significativamente descolorada enquanto que a que continha L-MET estava menos descolorada (B6). 2 semanas depois os resultados mantinham-se inalterados.
às concentrações testadas, a L-MET não conseguiu estabilizar uma solução de mirtazapina sujeita à luz do dia. Portanto, a mirtazapina em solução deverá ser protegida da luz, mesmo que tenha sido adicionada L-MET.
l.s tao m za
3
EXEMPLO II ,4,10,14b-hexa-hi dr ο-2-met i1-dibenzo Γ c,f1 · pir a z i í é v } a , x a a ep i i semono n i o§- oc 1 os e co composto 1,2,3,4,10,I4b—hexa—hidro—2—metil—dibenzofc,f]pi— razino [1,2-ajazepinemono-hidrocloreto (mianserina) é descrito na Patente Americana NS. 35o404l ds Van der Burg, cujo conteúdo é incorporado por esta referencia. A manserina β os compostos similares podem ser preparados ds acordo com patente.
indicações ίίϊ!
pr ída;
soluçoes ds ,0 mg/ml mianserina. 0 pH por
SÔlUÇOS •F -i foi ajustado a 4, e as soluçoes foram esterilizadas litraçao cx um filtro de 0,22 micr is gxpensncias foram usadas técnicas assépticas. A uma das soluçoes foi adicionada Lsuficiente para levar a concentração de L—MfcT a 0,5 mg/ml de
3OlUÇâ£
As amostr as foram guardadas a 60®C no escuro.
temperatura ambiente, a luz do dia,
A amostra sem L-MET, guardada a 60°C, descolorou (BY3) numa semana. Ambas as amostras armazenadas à luz do dia descoloraram, apesar de a amostra sem adição de L—MET ter descolorado mais (B4) do que estável amostras
SÍHOSuíT cSlís' coííí L ΜΕ I ( SY ) .
OUtrS âfftOSCiTâ períftâneCwU píTiísííSiPe* SGffBân^àHpOS zi* 3SÍ03Ri£è3 .
>© CáSSCOlorâdâS âpeSâr d© âS 3ftHOSfcr'3 dição de L-MET terem descolorado mais (>BY1 6 60°C e B2 com seui luz do dia) do que as amostras contendo L-MET (B8 ê 60®C e B5 do dia).
EXEMPLO III
Estabilização da amitriptilina HCI com L-metionina
A amitriptilina HCI está disponível comercialmente .j>r,
L LI «VG5S
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de várias companhias incluindo Merck, Sharp© & Dohme. Foram preparadas soluções contendo 3,14 mg/ml de amitriptilina HCI. Tal como nos outros exemplos, as soluções foram testadas durante 2 semanas, o pH foi ajustado a 4 com um tampão citrato, e as soluções foram esterilizadas por filtração com um filtro de 0,22 micra. Foram usadas técnicas assépticas nas experiências, ft uma das soluções foi adicionado L-MET, suficiente para levar a concentração de L-MET a 0,5 mg/ml de solução, fis amostras foram armazenadas no escuro a 60®C, e à luz do dia à temperatura ambiente, ft amostra contendo L-MET apresentou melhor limpidez do que a amostra não contendo L-MET, quando expostas, por uma semana, à luz do dia (límpida vs. muitas partículas presentes, respectivamente). Após duas semanas, a amostra contendo L-MET também tinha muitas partículas presentes. Todas as soluções de amitriptilina HCI armazenadas a 60®C, no escuro, apresentaram limpidez e não descoloração.
EXEMPLO IV
Estabilização do maleato ds 2(M)-metil-l,2,5,4-tetra-hidro-9H-dibenzor&,g1piridlno[5.,4-c1ciclQ~heptatrieno (setiptilina) com
L-iiietioiiina
Foram preparadas soluções contendo 3,77 mg/ml de maleato de setiptilina (número 57262-94-9 no serviço de registo do Chemical Abstracts). G pH das soluções foi ajustado a 4 e as soluções foram esterilizadas por filtração com um filtro de 0,22 micra. Foram usadas técnicas assépticas nas experiências, fi uma das soluções foi adicionada L-MET suficiente para levar a concentração de L-MET a 0,5 mg/ml de solução. As amostras foram guardadas a éO^C, no escuro, e à temperatura ambiente, à luz do dia. Todas as amostras se mantiveram estáveis decorrida uma semana. Após duas semanas, a amostra sem L-MET, exposta à luz, já não se apresentava límpida e continha muitas partículas, enquanto que a amostra contendo L-MET se manteve límpida. Todas as soluções contendo maleato ds setiptilina armazenadas a 60°C, no escuro, permaneceram límpidas e não apresentaram descoloração.
EXEMPLOS V-VIII
Foram feitas tentativas para usar L-cisteina - 0,587 mg/ml
(EXEMPLO V), 1,4-ditio-erititol - 0,527 mg/ml (EXEMPLO VI), L-triptofano - 0,685 mg/ml (EXEMPLO VII), e cisteína - 0,807 mg/ml (EXEMPLO VIII) como estabilizantes para a mirtazapina por substituição de L-MET por estes compostos particulares, um de cada vez, e testando as soluções quanto à limpidez e descoloração após armazenamento ã luz do dia e a 60°C, no escuro. As soluções com estes compostos apresentaram mais descoloração do que aquelas que não continham nenhum dos compostos.
EXEMPLOS IX-XVI
Se uma forma similar à descrita nos EXEMPLOS I-IV, podem ser estabilizadas preparações de mirtazapina, mianserina, amitriptilina ou setiptilina, com soluções 0,5 mg/ml de D-metionina ou DL-meti o n i na,
As referências feitas aqui a caracteristicas específicas ou exemplos não devem ser interpretadas como limitações ao âmbito do invento, o qual é definido pelas reivindicações anexas.
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Claims (9)
- REIVINDICAÇÕES1 - Processo de obtenção de uma preparação aquosa estável, caracterizado por ss misturar um estabilizador seleccionado do grupo constituido por L-mefcionina, D-metionina, DL-metionina e suas misturas com água e além disso cem uma concentração terapeuticamente útil de um heterociclo de azoto, tricíclico ou tetracíelico, susceptível de estabilização pelo estabilizador seleccionado, à concentração do estabilizador seleccionado em água.
- 2 - Processo de acordo com a reivindicação í, caracterizado por o heterociclo de azoto, tricíclico ou tetracíelico, ser mianserina, presente em quantidades de cerca de 1 a cerca de 5 miligramas por mililitro de mistura.
- 3 - Processo c'e acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o heterociclo de azoto, tricíclico ou tetracíelico, ser mir tazapina su um seu sal de adição de ácido, aceitável farmaceuticamente, ou um seu sal de amónio quaternário, presente em quantidades de cerca de 1 a cerca de 5 miligramas por mililitro de mistura.
- 4 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado poí o estabilizador ser um isómero ou uma mistura racémica de metienina, e o dito heterociclo de azoto, tricíclico ou tetracíclico, ser seleccionado do grupo constituído por mirtazapina, mianserina, amitriptilina, setiptilina e suas misturas.
- 5 - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o heterociclo de azoto, tricíclico ou tetracíelico ssr a mirtazapina.
- 6 - Processo de estabilização de uma mistura aquosa de um heterociclo seleccionado do grupo constituído por mirtazapina, mianserina, setiptilina, amitriptilina, e suas misturas, caracterizado por compreender: a dissolução na dita mistura aquosa de uma quantidade suficiente, para estabilizar o heterociclo, de L-metionina, D-metionina, DL-metionina, ou suas misturas, para estabilizar o heterociclo em solução aquosa.-117 - Processo de obtenção de uma solução aquosa estabilizada, caracterizado por compreender misturar um heterociclo seleccionado do grupo constituído por mirtazapina, mianserina, setiptilina, amitriptilina e suas misturas, numa quantidade de cerca de 1 a cerca de 5 miligramas por mililitro de solução aquosa, e uma quantidade suficiente de L-metionina, D-metionina, DL-metionina ou suas misturas para estabilizar o dito heterociclo em solução aquosa.
- 8 - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o heterociclo ser mirtazapina e o meio químico de estabilização da mirtazapina ser L-metionina, D-metionina, DL-metionina, ou suas misturas, presente numa quantidade de cerca de 0,05 a cerca de 5 miligramas por mililitro de solução aquosa.
- 9 - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o meio químico de estabilização da mirtazapina ser DL-metioni na ou L-metionina.
- 10 - Processo de produção ds uma preparação farmacêutica aquosa estável, caracterizado por compreender: a dissolução de (a) um estabilizador seleccionado do grupo constituído por L-metionina, DL-metionina, D-metionina e suas misturas e (b) um composto farmacêutico seleccionado do grupo constituído por mirtazapina, mianserina, setiptilina, amitriptilina, suas misturas e seus sais de adição de ácidos em (c) um solvente aquoso para formar a dita preparação farmacêutica aquosa estabilizada.
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USH1591H (en) * | 1992-10-09 | 1996-09-03 | Fulcher; John | Preparation of flavor-enhanced reduced calorie fried foods |
| IL107887A (en) * | 1992-12-08 | 2003-07-06 | Ambi Inc | Stabilized lanthionine containing bacteriocin compositions |
| US6197830B1 (en) | 1995-09-22 | 2001-03-06 | Bruce M. Frome | Method for achieving relief from sympathetically mediated pain |
| IL121076A (en) * | 1996-06-19 | 2000-10-31 | Akzo Nobel Nv | Pharmaceutical combinations comprising mirtazapine and one or more selective serotonin reuptake inhibitors |
| EP0813873B1 (en) * | 1996-06-19 | 2002-02-13 | Akzo Nobel N.V. | Pharmaceutical composition comprising mirtazapine and one or more selective serotonin reuptake inhibitors |
| IL123716A (en) * | 1997-03-27 | 2001-03-19 | Akzo Nobel Nv | Therapeutic combinations of mirtazapine and an antipsychotic agent |
| PT1067934E (pt) * | 1998-04-02 | 2004-03-31 | Akzo Nobel Nv | Solucao anti-depressiva liquida oral |
| US6211171B1 (en) | 1998-05-19 | 2001-04-03 | Dalhousie University | Use of antidepressants for local analgesia |
| US6495534B2 (en) * | 2000-05-15 | 2002-12-17 | Pharmacia & Upjohn Spa | Stabilized aqueous suspensions for parenteral use |
| US20030105082A1 (en) * | 2001-12-03 | 2003-06-05 | Murphy Greer Marechal | Methods for improving the therapeutic response of humans having major depression and carrying the gene for apolipoprotein E4 |
| US6399310B1 (en) | 2001-02-12 | 2002-06-04 | Akzo Nobel N.V. | Methods for improving the therapeutic response of humans having major depression and carrying the gene for apolipoprotein E4 |
| ATE380884T1 (de) * | 2001-02-12 | 2007-12-15 | Organon Nv | Verwendung von mirtazapin zur verbesserung der behandlung von menschen mit starken depressionen, welche träger des gens für apolipoprotein e4 sind. |
| US20050215552A1 (en) * | 2002-05-17 | 2005-09-29 | Gadde Kishore M | Method for treating obesity |
| JP4343948B2 (ja) | 2003-04-29 | 2009-10-14 | オレキシジェン・セラピューティクス・インコーポレーテッド | 体重減少に影響を及ぼすための組成物 |
| US7838029B1 (en) * | 2003-07-31 | 2010-11-23 | Watson Laboratories, Inc. | Mirtazapine solid dosage forms |
| EP1734955A2 (en) * | 2004-01-13 | 2006-12-27 | Duke University | Compositions of an anticonvulsant and an antipsychotic drug for affecting weigt loss |
| US20060039867A1 (en) * | 2004-08-20 | 2006-02-23 | Cypress Bioscience, Inc. | Method for treating sleep-related breathing disorders with setiptiline |
| EP1796635A2 (en) * | 2004-09-14 | 2007-06-20 | Molecular Therapeutics, Inc. | D-methionine formulation with improved biopharmaceutical properties |
| WO2006055854A2 (en) * | 2004-11-17 | 2006-05-26 | Cypress Bioscience, Inc. | Methods for reducing the side effects associated with mirtazapine treatment |
| DK2135603T3 (da) * | 2005-11-22 | 2013-03-25 | Orexigen Therapeutics Inc | Sammensætninger og fremgangsmåder til øgning af insulinsensitivitet |
| WO2007084541A2 (en) * | 2006-01-17 | 2007-07-26 | Regents Of The University Of Colorado | Central administration of stable formulations of therapeutic agents for cns conditions |
| US8916195B2 (en) * | 2006-06-05 | 2014-12-23 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Sustained release formulation of naltrexone |
| DE602007005402D1 (de) | 2006-11-09 | 2010-04-29 | Orexigen Therapeutics Inc | Mehrschichtige pharmazeutische formulierungen mit einer schnell auflösenden zwischenschicht |
| TW200829235A (en) * | 2006-11-09 | 2008-07-16 | Orexigen Therapeutics Inc | Methods for administering weight loss medications |
| EP2167096A4 (en) * | 2007-06-13 | 2010-07-14 | Cypress Bioscience Inc | IMPROVING TOLERANCE TO MIRTAZAPINE AND A SECOND ACTIVE INGREDIENT BY THE COMBINED USE OF THEM |
| CA2725930A1 (en) | 2008-05-30 | 2009-12-30 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Methods for treating visceral fat conditions |
| EP2523557B1 (en) | 2010-01-11 | 2019-09-25 | Nalpropion Pharmaceuticals, Inc. | Methods of providing weight loss therapy in patients with major depression |
| EP4629257A3 (en) | 2012-06-06 | 2025-12-10 | Nalpropion Pharmaceuticals LLC | Composition for use in a method of treating overweight and obesity in patients with high cardiovascular risk |
| KR101652081B1 (ko) | 2014-12-30 | 2016-08-30 | 김인호 | 전극보일러 급탕시스템 |
| AU2016222550B2 (en) | 2015-02-27 | 2020-07-16 | Dechra Limited | Stimulation of appetite, management of weight loss, and treatment of anorexia in dogs and cats |
| KR20170001494A (ko) | 2015-06-26 | 2017-01-04 | 김인호 | 전극보일러 전류제어시스템 |
| CN108853042B (zh) * | 2018-09-20 | 2021-03-26 | 北京哈三联科技有限责任公司 | 一种米氮平冻干口崩片及其制备方法和应用 |
| GR1009883B (el) * | 2019-06-07 | 2020-12-11 | Λαμδα Φαρμακευτικα Εργαστηρια Εφαρμοσμενης Ερευνας Και Αναπτυξης Α.Ε. | Ποσιμα φαρμακευτικα διαλυματα που περιλαμβανουν υδροχλωρικη νορτριπτυλινη |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2082910A (en) * | 1980-08-28 | 1982-03-17 | Berk Pharmaceuticals Ltd | Anti-depressant compositions |
| US4603131A (en) * | 1982-04-26 | 1986-07-29 | Bernstein Joel E | Method and composition for treating and preventing irritation of the mucous membranes of the nose |
| DE3247676A1 (de) * | 1982-12-23 | 1984-06-28 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Galenische form fuer amitriptylinoxid und verfahren zur herstellung |
-
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