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PT96084B - Processo para a preparacao de ciclo-hexenos substituidos utilizados como agentes do sistema nervoso central - Google Patents

Processo para a preparacao de ciclo-hexenos substituidos utilizados como agentes do sistema nervoso central Download PDF

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PT96084B
PT96084B PT96084A PT9608490A PT96084B PT 96084 B PT96084 B PT 96084B PT 96084 A PT96084 A PT 96084A PT 9608490 A PT9608490 A PT 9608490A PT 96084 B PT96084 B PT 96084B
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laughs
cyclohexen
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compound
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PT96084A
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Bradley William Caparathe
Sarah Jane Smith
Juan Carlos Jaem
Lawrence David Wize
Original Assignee
Warner Lambert Co
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Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
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Publication of PT96084B publication Critical patent/PT96084B/pt

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Description

Descrição
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a novos ciclo-hexenos substituídos úteis como agentes farmacêuticos, aos métodos para a sua preparação, às composiçSes farmacêuticas que incorporam esses compostos e um veículo farmaceuticamente aceitável e métodos farmacêuticos de tratamento. Os novos compostos da presente invenção são agentes para o sistema nervoso central Mais particularmente, os novos compostos da presente invenção são agentes dopaminérgicos.
Existe uma série de l-(4-aril-ciclo-hexil)pipie ridinas as quais podem ser representadas pela formula estrutural
J.M. ’
seus sais por adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e suas formas estereoquimicamente isomáricas, em que
Ar á seleccionado entre o grupo constituído por grupos arilo e 1,3-benzodioxolilo;
R á seleccionado entre o grupo constituído por átomos de hidrogénio e grupos alquilo inferior;
R^ á seleccionado entre o grupo constituído por hidrogénio, ciano, carboxilo, (alquil inferior)-oxi-carbonilo, aril-(alquil inferior)-oxi-carbonilo, amino-earbonilo, mono- e di-(alquil inferior)-amino-carbonilo, mono- e di-(aril-alquil inferior)-amino-earbonilo, (aril-alquil inferior)-(alquil inferior)-amino-carbonilo, hidroxi, (alquil inferior) -oxi, (alquil inferior)-carbonil-oxi, formilo, (alquil inferior)-earbonilo, aril-carbonilo, aril-(alquil inferior)-earbonilo, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior e ciclo-hexilo; e
A representa um radical bivalente possuindo a fórmula
em que
3
R e 1< são seleccionados individual e independentemente entre o grupo constituído por hidrogénio, halo, trifluoro-metilo, alquilo inferior e (alquil inferior) -oxi; ou
A representa um radical bivalente possuindo a fórmula
(b) em que
Ar representa arilo, e
R^ é seleccionado entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo inferior, aril-alquilo inferior, ciano-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, mono- e di(alquil inferior)-amino-alquilo inferior, mono- e di(aril-alquil inferior)-amino-alquilo infe rior, y/”(aril-alquil inferior)-(alquil inferior)-amino7-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, mercapto-alquilo inferior, (alquil inferior)-oxi-al quilo inferior, (alquil inferior)-tio-alquilo inferior, aril-oxi-alquilo inferior, aril-tio-alquilo inferior, aril-(alquil inferior)-oxi-alquilo inferior, aril-(alquil inferior)-tiol-alquilo inferior, e um radical de fórmula
X
II
4-C Ho-(Q) -C—(y) — R3 n 2 v 'p v 'm em que n representa um inteiro compreendido entre 1 e 6 inclu 6 sive, 0 representa 0, S ou NR , p representa o in 5 “ teiro 0 ou 1, X representa 0 ou S, R representa hidrogénio, alquilo inferior, arilo ou aril-alquilo inferior, m representa o inteiro 0 ou 1 e Y repre« 3 « senta 0, S ou NR^, em que R possui as significações definidas relativamen te a Q e Y representa hidrogénio, alquilo inferior, arilo ou aril-alquilo inferior;
desde que no caso de Y representar 0 e m e P representarem ambos o inteiro 1, então RJ seja diferente de hidrogénio e desde que no caso de P representar o inteiro 1 então n seja diferente de 0;
em que o grupo arilo é seleccionado entre o grupo constituído por fenilo, tienilo, piridinilo, naftalenilo e fenilo substituído, possuindo o radical fenilo substituído entre 1 e 3 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo constituído por halo, alquilo inferior, (alquil inferior)-oxi, fenil-(alquil inferior)-oxi, trifluoro-metilo, nitro, amino e hidroxi, encontrando-se essa série de compostos descri ta na Patente Norte-americana No. 4 329 353 onde se afirma que possuem actividade psicotrópica e anti-emética.
Existe uma série de 4-fenil-ciclo-hexenil-ami nas representadas pelas fórmulas:
• 4 = em que R representa hidrogénio, metilo, etilo, flúor, cloro bromo, trifluoro-metilo ou alcoxi possuindo entre 1 e h átomos de carbono; R^ representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono, R representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo possuindo 1 e 4 átomos de carbono, alcanoilo possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono, alquil-sulfonilo possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono, aril-sulfonilo possuindo entre 6 e 10 átomos de carbono, alquil-carbamoilo em que o radical alquilo possui entre 1 e 4 á tomos de carbono, alcoxi-carbonilo em que o radical alquilo possui entre 1 e 4 átomos de carbono, um anel aroil-alquilo mono-substituído em que os substituintes possuem as significações definidas para R anteriormente, arilo possuindo entre 6 e 10 á tomos de carbono e alquilo possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono ou bis(anel mono-substituído)aril-alquilo em que os substituintes possuem as mesmas significações definidas para R anteriormente, arilo possuindo entre 6 e 10 átomos de carbono e alquilo possuindo entre leó átomos de carbono, ou R1 e R2 considerados em conjunto com x_ representam um radical amino heterocíclico saturado seleccionado entre pirrolidino, piperidino e hexametilenimino insubstituído e mono-substituído (com exclusão de halogéneo); nos compostos de fórmula B, os radicais R e R representam alquilo possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono; nos compostos de fór 4 mula C, o radical R representa um grupo alquilo possuindo en tre 1 e 4 átomos de carbono, sendo as ligações 3(4)- e 4(5)-átomo de carbono do anel do eielo-hexano ligações simples ou ligações duplas, com a condição de uma dessas duas ligações ser uma ligação dupla e a outra ser uma ligação simples, e represen tar uma expressão genérica que representa a estereoconfiguração cis e trans e suas misturas, encontrando-se essa série de compostos descrita na Patente Inglesa No, 1 3^7 691 ali se refe rindo que são agentes depressores do sistema nervoso central e agentes destinados a diminuir a pressão sanguínea.
Existe uma série de 4-(fenil substituído)ciclo -hexil-amina representada pela fórmula
R em que ívxx/representa uma expressão genérica que identifica uma estereoconfiguração cis e trans e suas misturas; R representa um grupo alquilo possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono, flúor, cloro, bromo, trifluoro-metilo ou um grupo al coxi possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono; R1 representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo; R representa o á tomo de hidrogénio ou um grupo metilo, alcoxi-carbonilo em que o radical alquilo possui entre 1 e dois átomos de carbono, alcanoilo possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono, alquil-sul fonilo possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono, aril-sulfoni lo possuindo entre 6 e 10 átomos de carbono, alquil-carbamoilo em que o radical alquilo possui entre 1 e 4 átomos de carbo no, alcoxi-carbonilo em que o radical alquilo possui entre 1 e 4 átomos de carbono, um anel aroil-alilo mono-substituído em que os substituintes têm as mesmas significações definidas para R anteriormente, um grupo arilo possuindo entre 6 e 10 á tomos de carbono e um grupo alquilo possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono ou bis(anel fenilo mono-substituído)-alquilo em que os substituintes possuem as mesmas significações defini, das para R anteriormente e o grupo alquilo possui entre 1 e 6 átomos de carbono; ou os radicais R e R considerados em conjunto com representa um grupo pirrolidino, piperidino ou hexametilenimi. no insubstituido ou mono-substituído (com exclusão de halogéneo), e correspondentes sais por adição de ácido, encontrando-se esses compostos descritos na Patente Inglesa No. 1 311 580 ali se indicando que são agentes para o sistema nervoso central.
Contudo, as l-(4-aril-ciclo-hexil)-piperidinas descritas na Patente Norte-Americana No. 4 329 353 ® as 4-fenil-ciclo-hexenil-aminas descritas na Patente Inglesa No. 1.327.Ú91 ou as 4-(fenil-substituído)-eielo—hexil-aminas descritas na Patente Inglesa No. 1 311 5θ0 não referem ou sugerem a combinação das variaçães estruturais dos compostos da presen te invenção conforme anteriormente descrito.
SUMÃRIO DA INVENÇÃO
Em consequência, a presente invenção proporci£ na um composto de fórmula I (ÇH9)
2'm
-R <?Η2>η em que R representa arilo, 2-, 3-, ou 4-piridinilo ou 2-,
3-, ou 4-piridinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, ou halogéneo, 2-, 4-, ou
5-pirimidinilo ou 2-, 4-, ou 5-pirimidinilo subs tituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, ou halogéneo, 2-pirazinilo ou 2-pirazinilo substituí do por alquilo inferior, alcoxi inferior, ou halo géneo, 2— ou 3-tienilo ou 2- ou 3—tienilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo, 2- ou
3-furanilo ou 2- ou 3-furanilo substituído por al quilo inferior ou halogéneo, 2-, 4- ou 5-tiazoli.
lo ou 2-, 4- ou 5-tiazolilo ou 2-, 4- ou 5-tiazolilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo; m representa o inteiro 1 ou 2;
R representa um grupo de formula
ou
DH
R1 em que R3 possui as significações definidas antess n representa 0 ou um inteiro compreendido entre 1 e 4; e seus correspondentes isómeros óptioos; ou um seu sal por adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
Como agentes dopaminérgicos, os compostos de fórmula I são úteis como agentes anti-psicóticos para o tratamento de psicoses tais como a esquizofrenia. Também são úteis como agentes anti-hipertensivos e para o tratamento de doenças associadas à activação dopaminérgica. Deste modo, os outros aspectos da presente invenção englobam o tratamento, recorrendo à utilização de um composto de fórmula I, de estados associados com a hiperprolactinemia tais como a galactorreia, a amenorreia, as perturbações menstruais e a disfunção sexual e para o tratamento de diversas doenças do sistema nervoso central tais como a doença de Parkinson, a coreia de Huntington e a depressão. Além disso, tal como sucede com muitos anti-psicóticos conhecidos, esses compostos constituem ligandos de lata afinidade para o sítio de ligação sigma do sistema nervoso central.
Outro aspecto da presente invenção reside no facto de se proporcionar uma composição farmacêutica para administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I numa forma de dosagem unitária nos métodos de tratamento anteriormente referidos.
Finalmente, a presente invenção proporciona mé todos para a preparação de um composto de fórmula I.
= 8 =
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO
Relativamente aos compostos de fórmula I, o termo alquilo inferior significa um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono e engloba, por exemplo, os grupos metilo, etilo,n-pro pilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-bu tilo, n-pentilo, ri-hexilo e semelhantes.
termo arilo significa um radical aromático constituído por um grupo fenilo ou por um grupo fenilo substituído por um ou vários substituintes seleccionados entre grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, tio-alcoxi inferior, átomos de halogeneo ou grupos trifluoro-metilo tais como, por exemplo, os grupos benzilo, fenetilo e semelhantes.
Os termos alcoxi inferior e tio-alcoxi referem-se a grupos O-alquilo ou S-alquilo possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono conforme anteriormente definido para o termo alquilo inferior.
termo halogéneo refere-se aos átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo.
termo metal alcalino significa um metal no grupo IA da tabela periódica e engloba, por exemplo, o lítio, o sódio, o potássio e semelhantes.
termo metal alcalino-terroso significa um metal do grupo IIA da tabela periódica e engloba, por exemplo, o cálcio, o bário, o estrôncio, o magnésio e semelhantes .
Os sais por adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I englobam os sais derivados de ácidos inorgânicos não tóxicos tais como os ácidos clorídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromídrico, iodídrico, fosforoso e semelhantes, e também os sais derivados de ácidos orgânicos não tóxicos tais como os ácidos alifáticos mo no- e di-carboxílicos, ácidos fenil-alcanóicos, ácidos hidr<> xi-alcanóicos, ácidos alcanodióicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos aromáticos e alifáticos, etc.... Sendo assim,
esses ácidos englobam os sulfatos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, nitratos, fosfatos, mono-hidrogeno-fosfatos, di-hidrogeno-fosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, propio natos, caprilatos, isobutiratos, oxalatos, malonatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, mandelatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, ftalatos, benzeno-sulfonatos, tolueno-sulfonatos, fenilace tatos, citratos, lactatos, maleatos, tartratos, metano-sulfonatos e semelhantes. Também se consideram englobados os sais de aminoácidos tais como os arginatos e semelhantes e os gliconatos, galacturonatos. (ver por exemplo Berge, S. M. et al, Pharmaoeutical Salts”, Journal of Pharmaoeutical Science, Vol. 66. páginas 1-19 (1977))·
Os sais por adição de ácido dos referidos com postos básicos são preparados fazendo reagir a forma de base livre com uma quantidade suficiente do ácido desejado para pr<) porcionar o sal por um processo convencional. A forma de base livre pode ser regenerada fazendo reagir a forma de sal com uma base isolando a base livre por um processo convencional.As formas de base livre diferem das suas correspondentes formas de sal por algumas das suas propiredades físicas tais como a solubilidade em solventes polares, mas noutros aspectos os sais são equivalefates às suas correspondentes bases livres para os objectivos da presente invenção.
Alguns dos compostos da presente invenção podem existir em formas não solvatadas e também em formas solvatadas, incluindo as formas hidratadas. De um modo geral,as for mas solvatadas, indluindo as formas hidratadas, são equivalentes às formas não solvatadas e consideram-se englobadas no âmbito da presente invenção.
Alguns compostos da presente invenção possuem átomos de carbono assimétricos (centros ópticos). Os racematos e também os enantiómeros individuais consideram-se englobados no âmbito da presente invenção.
Um composto preferência! de formula I é aquele em que o radical R*^ representa o grupo fenilo, fenilo
substituído por grupos para-alquilo inferior, para-alcoxi inferior, para-tio-alcoxi inferior, ou para-halogéneo.2-. 3-» ou 4-piridinilo, 2- ou 3-furanilo, 2- ou 3-tienilo, ou 2-,
4- ou 5-tiazolilo;
m representa 0;
z
R representa um grupo de fórmulas
das antes; e n representa 0 ou um inteiro compreendido entre 1 e 3.
De acordo com outro aspecto preferencial, proporciona- se um composto de fórmula I em que
R1 representa fenilo, fenilo substituído por grupos para-alcoxi inferior ou para-halogéneo, 2-, 3ou 4-piridinilo, 2- ou 3-tienilo, ou 2-, 4ou 5-tiazolilo;
m representa 0;
z
R representa um grupo de fórmulas
em que o radical R possui as significaç3es anterior mente definidas; e n representa 0 ou o inteiro 1 ou 2.
Considera-se particularmente valiosos os compostos seguintes:
( + )-l-(2-piridinil)-4-/”4-(2-piridinilo)-3-ciclo-hexen-l-il7piperazina;
(*)_1“(2-piridinil)-4-^”4-(3-piridinil)-3-ciclo-hexen-l-il7piperazina;
( +,) -l-(2-piridinil) -4-/ 4-( 2-tienil) -3-ciclo-h.exen-l-il7piperazina;
(+)-1-(2-piridinil)-4-/ 4-(3-tienilo)-3-ciclo-hexen-l-il7pipe. razina;
(+)—1—(4-fenil-3-cielo-hexen-l-il)-4-(2-piridinil)-piperazina;
(t)-l-(2-piridinil)-4-/ / 4-(2-tienil)-3-ciclo-hexen-l-il7metil/piperazina;
( + ) -1- (2-piridinil) -4-/”/*’4- ( 2-piridinil) -3-ciclo-hexen-l-il7 metil7piperazina;
(+}-l-(2-píridin±l)-4-/ / 4-fenil-3-ciclo-hexen-l-il7metil7piperazina;
(+)-l-(2-piridinil)-4-/”2-/”4-(2-tienil)-3-ciclo-hexen-l-il7etil/piperazina;
( + ) -l-/*2-( 4-f enil-3-ciclo-hexen-l-il) etil/-4-(2-piridinil)piperazina;
( + )-1-( 2-piridinil) -4-/*2-/”4-( 2-piridinil)-3-ciclo-hexen-l-lljetil7-piperazina;
(+)-l-^2-^~4-fluoro-fenil)-3-ciclo-hexen-l-il7etil7-4-(2-piridinil)piperazina;
(+)-1-(2-piridinil)-4-/2-/4-(2-tiazolil)-3-cielo-hexen-l-il7-etil7piperazina;
( + )-1,2,3,6-tetra-hidro-4-fenil-l-/”2-/~4-(2-tienil)-3-ciclo-hexen-l-il7-©til7piridina; e (+)-2-/”4-(3,6-di-hidro-4-fenil-1(2H)-piridinil)-1-ciclo-hexen-l-il7piridina;
ou um seu sal por adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
Os compostos de fórmula I constituem valiosos agentes dopaminérgicos. Os ensaios utilizados indicam que os compostos de fórmula I possuem actividade dopaminórgica. Deste modo, procedeu-se ao ensaio dos compostos de fórmula I para avaliação da sua capacidade para inibirem a actividade locomoto.
ra em murganhos em conformidade com o ensaio descrito por J. R, McLean, et al, Pharmacology Biochemistry and Eehavior, Vo lume 8, páginas 97-99 (1978); para avaliação da sua capacida de para inibirem a ligação do í/'jH7-espiroperidol a um rceptor, em conformidade com o ensaio descrito por D. Grigoriadis e P. Seeman, Journal of Neurochemistry, Volume 44, Páginas 1925-1935 (l985)í e avaliou-se a sua capacidade para inibirem a síntese da dopamina em ratazanas, em conformidade com o protocolo descrito por J. R. Walters e R. H, Roth, Nau· nyn-Schmiedeberg*s Archives of Pharmacology, Volume 296, páginas 5-l4 (1976). Os métodos de ensaio descritos antes são aqui incorporados a título de referência. Os dados representja dos no quadro que se segue mostram a actividade dopaminérgica dos compostos representativos de fórmula I. Adicionalmente, os compostos de fórmula I são ligandos para o sítio de ligação do opiato sigma. Os dados no quadro que se segue.mostram *3 a inibição de ligação de /“^H/DTG (ditoluo-il-guanidinajum ligando sigma) proporcionada pelos compostos representativos de fórmula I, em conformidade com o método de E. Weber, et al. Proceedinas of the National Academy of Sciences, EUA, Vo lume 83, Páginas 8784-8788 (1986).
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3-tienilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo, 2- ou 3-furanilo ou 2- ou 3-furanilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo, 2-, 4- ou 5-tiazolilo ou 2-, 4- ou 5-tiazolilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo;
m representa 0 ou o inteiro 1 ou 2;
R representa um grupo de fórmula
em que o radical R^ possui as significações anteriores;
n representa 0 ou um inteiro compreendido entre 1 e 4; e seus correspondentes isómeros ópticos; ou um seu sal por adição de ácido farmaceuticamente aceitável, desidratando um composto
de fórmula II,
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2 em que R , m, R e n possuem as significaçães defl nidas antes, utilizando um agente de desidratação tal como, por exemplo, o cloreto de tionilo, o ácido para-sulfónico, o ácido metano-sulfónico, o ácido sulfúrico ou semelhantes, opcio nalmente na presença de um solvente tal como, por exemplo, o benzeno, o tolueno e semelhantes, a uma temperatura aproximadamente compreendida entre 0°C e 100°C ou, no caso de se utilizar um solvente, a uma temperatura próxima da temperatura de refluxo desse solvente durante um período compreendido entre 0,5 e 24 horas, para proporcionar um composto de fórmula I.
Prepara-se um composto de fórmula II tratando um composto de fórmula III (CH„)
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III em que κ e n possuem as significaçães definidas antes, com um composto de fórmula IV Rl-<CH2>m M = 19 =
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M representa lítio e r! e m possuem as significações definidas antes, na presença de um solvente tal como, por exemplo, o tetra-hidrofu rano, o éter dietílico e semelhantes, a uma temperatura aproxi madamente compreendida entre -78°C e a temperatura de refluxo do solvente durante um período de tempo compreendido entre 0,5 e 24 horas, para proporcionar um composto de fórmula II.
Prepara-se tir de um composto de fórmula um composto de fórmula III a par V do entre sentam
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4 em que R e R representam o e 6 átomos de carbono e Ic
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Λ um grupo alquilo possuin e R^ em conjunto repre-ch2ch2- ou-ch2gh2ch2CH,
CHr e R2 e n possuem as significações definidas antes, por tratamento com um ácido tal como, por exemplo, uma solução aquosa a 10 % de ácido clorídrico na presença de um solvente tal como por exemplo, a acetona e semelhantes, para proporcionar um com posto de fórmula III.
Prepara-se um composto de fórmula Va =
em que n representa 0 e R2, R3 e R^ possuem as significações definidas antes, a partir de um composto de fórmula VI
antes, por tratamento de um agente redutor tal como, por exemplo, o ciano-boro-hidreto de sódio e semelhantes, num solvente tal como, por exemplo, o metanol e semelhantes, na presença de um ácido tal como, por exemplo, o ácido clorídrico e semelhantes ou, em alternativa, efectua-se a redução com hidrogénio na presença de um catalisador tal como, por exemplo, o paládio-em-carvão na presença de um solvente tal como, por exemplo, o metanol e semelhantes, para proporcionar um composto de fórmula Va.
Prepara-se um composto de fórmula VI a partir de um composto de fórmula VII
VII
4 em que R e R possuem as significações definidas antes, fazendo a reacção com um composto de fórmula VIII
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VIII em que R possui as significações definidas antes, na presença de uma quantidade catalítica de um ãcido tal como, por exemplo, o ácido para-tolueno-sulfónico e semelhantes, na presença de um solvente adequado para a remoção azeotrópica da água tal como, por exemplo, o tolueno e semelhantes, para proporcionar um composto de fórmula VI.
Prepara-se um composto de fórmula V em que 2 3 n representa um inteiro compreendido entre 1 e 4 e R , R e 4
R possuem as significações definidas antes, a partir de um composto de fórmula IX
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IX = 22 em que n representa um inteiro compreendido entre 1 e 4 e R , Ir e S possuem as significações definidas antes, por tratamento com um agente redutor tal como, por exem pio, o diborano, o hidreto de alumínio e semelhantes, num sol. vente tal como, por exemplo, o tetra-hidrofurano e semelhantes para proporcionar um composto de fórmula V,
Prepara-se um composto de fórmula IX a partir de um composto de fórmula X,
X em que n representa um inteiro compreendido entre 3 4 e 4 e R e R possuem as significações definidas antes, utilizando um composto de fórmula VIII. Para se conseguir a reacção destes dois compostos é necessário activar um composto de fórmula X na presença de um cloroformato tal como, por exemplo, o cloroformato de isobutilo e utilizando uma base tal como por exemplo, a trietilamina ou, em alternativa, recorrendo à utilização de um reagente de acoplamento tal como, por exexmplo a diciclo-hexil-carbo-di-imida, o carbonil-di-imidazol e semelhantes, na presença de um solvente tal como, por exemplo, o dicloro-metano e semelhantes, para proporcionar um composto de fórmula IX,
Prepara-se um composto de fórmula X a partir de um composto de fórmula XI
em que n representa um inteiro compreendido entre i 5 3 4 e 4, R representa um grupo alquilo inferior e R e R possuem as significações definidas antes, por hidrólise com uma base tal como, por exemplo, o hidróxido de potássio e seme lhantes num álcool tal como, por exemplo, o etanol e semelhantes, para proporcionar um composto de fórmula X.
Prepara-se um composto de fórmula XI a partir de um composto de fórmula XII
em que n representa um inteiro compreendido entre e 4 e R possui as significações definidas antes, recorrendo a procedimentos convencionais conhecidos na especialidade.
Em alternativa, prepara-se um composto de
- 24 =
Rasaras fórmula V a partir de um composto de fórmula XIII
X
XIII em que n representa ura inteiro compreendido entre 1 e 4, X representa halogéneo, CH^SO^O-, para-CH^C^H^SO^Oe semelhantes e R^ e R^ possuem as significações definidas antes e utilizando um composto de fórmula VIII na presença de uma base tal como, por exemplo, o bicarbonato de sódio e semelhantes e utilizando um solvente tal como, por exemplo, a dimetil-formamida e semelhantes, para proporcionar um composto de fórmula V.
Prepara-se um composto de fórmula XIII a partir de um composto de fórmula XIV
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XIV em que n representa um inteiro compreendido entre q h, e 4 e R e R possuem as significações definidas antes, por tratamento com cloreto de tionilo, com brometo de tionilo e se = 25 =
melhantes, na presença de um solvente tal como, por exemplo, o cloroformio e semelhantes ou, em alternativa, por tratamento com cloreto de metano-sulfonilo, cloreto de para-tolueno-sulfo nilo e semelhantes, na presença de uma base tal como, por exem pio, a piridina e semelhantes, para proporcionar um composto de fórmula XIII.
Prepara-se um composto de fórmula XIV de um composto de fórmula XI em que n representa um inteiro comprei ι 3 4 5 endido entre 1 e 4 e R , R e R possuem as significações ds finidas antes, por tratamento com um hidreto de metal complexo tal como, por exemplo, o diborano, o hidreto de alumínio-lítio e semelhantes, na presença de um solvente tal como, por exemplo, o tetra-hidrofurano e semelhantes, para proporcionar um composto de fórmula XIV,
Os compostos de fórmula IV, de fórmula VII, de fórmula VIII e de fórmula XII são conhecidos ou podem ser preparados por processos conhecidos na especialidade.
Também é possível fazer a resolução de um composto de fórmula I, o qual ó uma mistura racémica, proporcionando os seus enantiómeros. Em consequência, de acordo com outro aspecto da presente invenção, é possível fazer a resolução de um composto de fórmula (+)l proporcionando os seus enantióineros, recorrendo à utilização de uma metodologia conven cional tal como, por exemplo, utilizando ácidos opticamente ajc tivos. Assim, ó possível separar os sais diastereomóricos resultantes por cristalização e depois, recorrendo a uma metodologia convencional, faz-se a sua conversão nos enantiómeros (+)l ou (-)l opticamente activos.
Adicionalmente, os compostos de fórmula II que são utilizados para a preparação dos compostos de formula I, são valiosos como agentes dopaminérgicos e também como ligandos poderosos para o sítio de ligação do apoiato sigma. Assim, um composto de fórmula II poderia ser util nos métodos de tratamento anteriormente referidos em que se utiliza um compos to de fórmula I.
Os compostos da presente invenção podem ser
- 26 =
preparados e administrados de acordo com uma ampla diversidade de formas de dosagem oral e parenteral. Como é evidente para qualquer especialidade na matéria as formas de dosagem que se seguem podem incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula I ou um correspondente sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula I.
Para a preparação de composições farmacêuti. cas que incorporam compostos da presente invenção, os veículos farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. As preparações no estado sólido englobam os pós, as pastilhas, as pílulas, as cápsulas, os comprimidos, os supositórios e os grânulos dispersíveis. Um veículo sólido pode ser constituído por uma ou por várias substâncias que desempenham também a função de diluentes, agentes aromatizantes, agentes solubilizadores, agentes lubrificantes, agentes de suspensão, agentes ligantes, agentes conservantes, agentes desintegradores das pastilhas ou uma substância para encapsular.
No caso dos pós, o veículo ó constituído por um sólido finamente dividido que se mistura com um ingrediente activo finamente dividido.
No caso das pastilhas mistura-se o ingrediente activo com o veículo que possui as necessárias propriedades ligantes, em proporções adequadas e depois faz-se a compactação com a configuração e dimensões desejadas.
Os pós e as pastilhas contêm preferencialmente entre 5 ou 10 $ e 70 Jo aproximadamente de composto activo. Os veículos adequados são o carbonato de magnésio, o estearato de magnésio, o talco, o açúcar, a lactose, a pectina, a dex trina, o amido, a gelatina, a goma alcantira, a metil-celulose, a carboxi-metil-celulose de sódio, uma cera de baixo ponto de fusão, a manteiga de cacau e semelhantes. 0 termo •'preparação'’ pretende englobar a formulação do composto activo com uma substância de encapsular que funciona como veículo, pro porcionando uma cápsula na qual o ingrediente activo, com ou sem outros veículos, fica rodeado por um veículo, o qual desse modo se encontra em associação com ele. De modo idêntico, engloba-se também os comprimidos e os lozengos. Às pastilhas, os = 27 =
pós, as cápsulas, as pílulas, os comprimidos e os lozengos podem ser utilizados como formas de dosagem no estado sólido adequadas para a administração oral.
Para a preparação de supositórios funde-se primeiro uma cera de baixo ponto de fusão tal como uma mistura de glicéridos de ácidos gordos ou manteiga de cacau e depois faz-se uma dispersão homogénea com o ingrediente activo, sob agitação. A seguir verte-se a mistura homogénea fundida em moldes de dimensões adequadas, deixa-se arrefecer e solidificar.
As preparações no estado líquido englobam as soluções, as suspensões e as emulsões, por exemplo, as soluções em água ou em propileno-glicol/água. As preparações líqui das para injecção parenteral podem ser formuladas numa solução aquosa eom polietileno-glicol.
As soluções aquosas adequadas para utilização oral podem ser preparadas dissolvendo o ingrediente activo em água e adicionando agentes corantes, aromatizantes, estabô. lizadores e espessantes adequados, conforme desejado.
As suspensões aquosas adequadas para utilização oral podem ser preparadas fazendo uma dispersão do ingrediente activo finamente dividido em água em conjunto com uma substância viscosa tal como as gomas de origem natural ou sintjí tica, resinas, metil-celulose, carboxi-metil-celulose de sódio e outros agentes de suspensão bem conhecidos.
Considera-se também englobadas as proporções no estado sólido destinadas a serem convertidas, imediatamente antes da sua utilização, em preparações no estado líquido para administração oral. Essas formas líquidas englobam as soluções, as suspensões e as emulsões. Essas preparações podem conter para além do ingrediente activo, agentes corantes, aromatizantes, estabilizadores, tampões, edulcorantes de origem natural ou artificial, dispersantes, espessantes e solubiliza dores e semelhantes.
A preparação farmacêutica encontra-se pref£ rencialmente numa forma de dosagem unitária. Encontrando-se nessa forma, a preparação pode ser subdividida em doses unitá= 28 =
rias que contenham quantidades adequadas de ingrediente activo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, contendo essa embalagem quantidades discretas de preparação tal como sucede no caso das pastilhas, cápsulas e pós em frascos ou ampolas. A forma de dosagem unitária também pode ser uma cápsula, uma pastilha, um comprimido ou um losango, ou pode ser um número adequado de qualquer dessas formas devidamente embaladas.
A quantidade de ingrediente activo numa pre paração de dose unitária pode variar ou ser ajustada desde 1 mg a 1000 mg, de preferência desde 10 mg a 100 mg, de acordo com a aplicação particular e a potência do ingrediente activo. Se desejado, a composição pode conter também outros agentes terapêuticos compatíveis.
Ao fazer-se a utilização terapêutica como agentes anti-psicóticos, os compostos utilizados no método farmacêutico da presente invenção são administrados de acordo com uma dose inicial variável entre 1 mg e 50 mg por quilograma, diariamente. Uma dose diária varia preferencialmente entre 5 mg e 25 mg por quilograma. Contudo, as dosagens podem variar em conformidade com as necessidades do pacieiite, a gravidade do estado que se pretende tratar e com o composto utilizado. A determinação da dosagem adequada para uma situação particular é da competência dos especialistas na matéria. Geralmente inicia -se o tratamento com doses menores inferiores à dose óptima de composto. Depois vai-se aumentando progressivamente a dose por incrementos pequenos até se alcançar o efeito óptimo face às circunstâncias existentes. Por consequência, a dose diária total pode ser dividida e administrada em diversas porções durante o dia, se desejado.
Os exemplos que se seguem não limitativos ilustram os métodos preferenciais para a preparação dos compostos de acordo com a presente invenção.
EXEMPLO 1 (* )-l-(2-piridinil)-4-/~4-(3-piridinil)-3-ciclo-hexen-l-il7-piper azina.
Dissolveu-se uma mistura de cis e trans= 29 =
-l-(3-piridinil)-4-£”4-(2-piridinil)-l-piperazinil7-ciclo-hexanol (1,5 g) (Exemplo A) em 25 ml de ácido sulfúrico a 80 Aqueceu-se a mistura à temperatura de 60°C durante 6 horas. Arrefeceu-se a solução em banho de gelo, diluiu-se com água e neu tralizou-se cuidadosamente com uma solução de hidróxido de sódio a 50 %. Isolou-se o produto por extracção com dicloro-meta no e purificou-se por cromatografia (gel de sílica); 2 $ de ine tanol em dicloro-metano) para proporcionar o composto em epígra fe contendo 0,25 moléculas de água, p.f. l46-l48°C.
Por um processo análogo ao do Exemplo 1, utilizando os compostos de partida adequados, procedeu-se à preparação dos correspondentes compostos de fórmula I, adiante referidos :
EXEMPLO la (*) -1-( 2-piridinil)-4-7*~4-( 2-piridinil)-3-ciclo-hexen-l-il7piperazina, contendo 0,2 molécula de água;
p.f. 186-191°C
EXEMPLO lb (+)-1-(2-piridinil)-4-/”2-/“4-(2-piridinil) -3-cielo-hexen-l-±l7-et±l7piperazina, contendo 0,2 moléculas de água:
p.f. 108-109°C
EXEMPLO 2 (+}-l-(2-piridinil)-4-/_4-(2-tienil)-3-ciclo-hexen-l-il7piperazina
Dissolveu-se uma solução de 2,0 g de uma mistura de cis e trans-4-/~4-(2-piridinil)-l-piperazinil7-l-(2-tienil)ciclo-hexanol (Exemplo A^) em 100 ml de benzeno. Adicionou-se 1 ml de ácido metano-sulfónico e adaptou-se o balão com um sifão de Dean-Stark para a remoção da água. Manteve-se a mistura de reacção ao refluxo durante aproximadamente 4 horas. Após o arrefecimento para a temperatura ambiente adicio^ nou-se 50 ml de uma solução de bicarbonato de sódio. Lavou-se
ainda a fase orgânica com uma solução salina, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia (gel de sílica; 2$ de metanol em dicloro-metano) para proporcionar o composto em epígrafe contendo 0,25 moléculas de água; p.f. 156-15θ°Ο.
Por um processo análogo ao do Exemplo 2, utilizando os compostos de partida adequados, procedeu-se à preparação dos correspondentes compostos de fórmula I conforme adi ante indicadoi
EXEMPLO 2a (+) -l-/~ (4-fenil) -3-ciclo-hexen-l-i j.7-^- (2-piridinil) piperazina;
contendo 0,1 moléculas de água;
p.f. 169-172°C
EXEMPLO 2b
Hemi-hidrato do cloridrato de (+)-1-(2-piridinil)-4-/ / 4-(2-tienil)-3-ciclo-hexen-l-il7metil7piperazina;
p.f. 265°C.
EXEMPLO 2c ( + )-l-(2-piridinil)-4-/‘*2-/'‘4-(2-tienil)-3-ciclo-hexen-l-il7-etil7piperazina;
p.f. 117-120°C.
EXEMPLO 2d (+)-1-/^2-(4-fenil-3-ciclo-hexen-l-il)etil7-4-(2-piridinil)......iffff >11· ......................................................—— piperazina, contendo 0,2 moléculas de água;
p.f. 115-ll6°C.
EXEMPLO 2e (+) -l-/~2-/~4- (4-f luoro-f enil) -3-ciclo-hexen-l-il7e til/-**- (2-piridinil)piperazina;
p.f. 133-137°C = 31 ®
EXEMPLO 2f (±)l-(2-piridinil)-4-/ 2-/ 4-(2-tiazolil)-3-ciclo-hexen-l-il7~
................................................................................................................·ιι>......................................................... ..............................................
etij-7piperazina;
p.f. 109-lll°C.
EXEMPLO 2g (±) -1,2,3, 6-tetra-hidro-4-fenil-l-/~2-/~4-(2-tienil)-3-ciclo-hexen-l-il7etil7pxperazina contendo 0,25 moléculas de água;
p.f. ll4-117°C.
EXEMPLO 3 (±) -2-/~4-( 3,6-di-hidro-4-fenil-l-(2H)-piridinil)-1-ciclo-hexen-l-il7piridina
Durante 4 horas manteve-se ao refluxo uma solução de 2,88 g de uma mistura de cis e trans-4-(3.6-di-hidro-4-fenil-l(2H)-piridinil)-1-(2-piridinil)ciclo-hexanol (Exemplo A^) em 144 ml de cloreto de tionilo. Arrefeceu-se a mistura em banho de gelo e diluiu-se cuidadosamente com égua. Alcalinizou-se a solução com hidróxido de amónio, extraiu-se com dicloro-metano, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou -se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia (gel de sílica; 2,5 $ de metanol em dicloro-metano) para proporcionar o composto em epígrafe contendo 1,5 moléculas de água; p.f. 142,8-143,7°C.
PREPARAÇÃO DOS MATERIAIS DE PARTIDA
EXEMPLO A
1-(3-pirjdinil)-4-/4-(2-piridinil)-l-piperazinil7 ciclo-hexanol (mistura de cis/trans)
PASSO A : Preparação de 4-/*4-(2-piridinil)-l-piperazinil7ciclo-hexanona
Manteve-se ao refluxo uma solução de 1,4= 32 =
-ciclo-hexanodiona monoetileno-cetal (50,0 g) , de l-(2-piridil)piperazina (52,16 g), e de ácido p-tolueno-sulfónico (0,5
g) em 500 ml de tolueno utilizando um sifão de Dean-Stark até se ter recolhido a quantidade teórica de água (aproximadamente 4 horas). Evaporou-se o solvente no vácuo e dissolveu-se o re síduo em 750 ml de metanol. Arrefeceu-se esta solução em banho de gelo e adicionou-se ciano-boro-hidreto de sódio (30,1 g) em pequenas porçães durante um período de 2 minutos. Agitou -se a suspensão resultante mecanicamente, e nos 30 minutos se guintes, adicionou-se gota a gota à mistura de reacção uma quantidade suficiente de uma solução de ácido clorídrico concentrado de modo a manter-se o pH próximo de 4. Removeu-se o solvente no vácuo para proporcionar um resíduo semi-sólido que foi dissolvido em 300 ml de uma solução a 10 $ de ácido clorídrico utilizando um processo com boa ventilação de vapores. Diluiu-se a solução com igual volume de acetona e manteve-se ao refluxo durante 2 horas. Removeu-se os componentes voláteis da mistura no vácuo e arrefeceu-se o resíduo num banho de gelo e depois alcalinizou-se com hidróxido de amónio concentrado. 0 só lido branco que se formou recristalizou a partir de acetato de etilo/heptano para proporcionar 52,4 g do composto em epígrafe; p.f. l42-l44°C.
PASSO B : Preparação de l-(3-pinidinil)-4-/~4-(2-piridinil)·
-l-piperazinil7ciclo-hexanol (mistura de cis/trans)
Sob uma atmosfera de azoto arrefeceu-se para a temperatura de -78°C uma solução de 4,74 g (30 mmol) de
3-bromo-piridina em 100 ml de éter dietílico. Gota a gota adicionou-se n-butil-lítio (l8,75 ml; 30 mmol). Agitou-se a sus pensão resultante durante 30 minutos. Adicionou-se a esta solu ção uma outra solução de 5,19 g de 4-/4-(2-piridinil)-l-pipe razinil/ciclo-hexanona em 175 ml de tetra-hidrofurano gota a go ta. Removeu-se o banho de arrefecimento e deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e depois temperou-se com 50 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio. Evaporou-se o tetra-hidrofurano no vácuo e repartiu-se o resíduo entre água/dicloro-metano. Separou-se a fase orgânica e secou-se so= 33 =
bre sulfato de magnésio e evaporou-se no vácuo para proporcionar o composto em epígrafe sob a forma de uma mistura de isáme ros cis e trans.
Procedeu-se à separação dos isómeros por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de 3 % de metanol/97 % de dicloro-metano.
trans-1-(3-piridinil)-4-/ 4-(2-piridinil)-l-piperazinil7ciclohexanol; p.f. 153-158°C;
çis-1-(3-piridinil)-4-/“4-(2-piridinil)-l-piperazinil7ciclo-hexanol; p.f. 175-179°C.
Por um processo análogo ao do Exemplo A, utilizando os compostos de partida adequados, procedeu-se a preparação dos compostos seguintes:
EXEMPLO A.
a cis-1-(2-piridinil)-4-/~4-(2-piridinil)-l-piperazinil7 ciclo-hexanol;
p.f. 13O-134°C.
trans-1-(2-piridinil)-4-/~4-(2-piridinil)-l-piperazinil7 ciclo-hexanol: p.f. 8Ó-93°C.
EXEMPLO Ab
4-/”4-(2-piridinil)-1-piperazinil7-l-(2-tienil)ciclo-hexanol (mistura de cis/trans):
p.f. 13O-135°C.
EXEMPLO A c
l-fenil-4-/~4-( 2-piridinil )-l-piperazinil7l-· ciclo-hexanol (mistura de cis/trans):
p.f. l64-172°C.
= 34 «
EXEMPLO A, —---.............- d trans-4-/’/-4-(2-piridinil)-l-piperazinil7inetil7-l-(2-’fcienil)-ciclo-hexanol:
p.f. 5O-52°C:
cis-4-^Y*‘4-(2-piridinil)-l-piperazinil7metil7-’l-(2-tienil)ciclo-hexanol:
p.f. 114-117°C.
EXEMPLO A
.............-.......—e
4-/~2-/“4- ( 2-piridinil) -l-piperazinil7etil7-l-(2-tienil) oiclo-hexanol (mistura de cis/trans): p.f. 124-l40°C:
cis-4-/”2-/“4- ( 2-piridinil) -l-piperazinil7etil7“l-(2-tienil) -ciclo-hexanol;
p.f. 151-15^0.
trans)-4-/~2-/4-(2-piridinil)-l-piperazinil7etil7-l-(2-tienil)
-ciclo-hexanol:
p.f. 108-109°C.
EXEMPLO Af
-fenil-4-^~‘2-^~4-(2-piridinil)-l-piperazinil7etil7ciclo~
-hexanol (mistura de cis/trans):
p.f. 158-l63°C.
EXEMPLO A
-g l-( 2-piridinil)-4-/~2-/~4-(2-piridinil)-l-piperazinil7etij-7ciclo-hexanol (mistura de cis/trans);
p.f. 100-105°C.
= 35 =
EXEMPLO A}
1-(4-fluoro-fenil)-4-/~2-/~4-(2-piridinil)-l-piperazinil/etil7-ciclo-hexanol (mistura de cis/trans);
p.f. 172-177°C.
EXEMPLO A.
4-/^2-/^4-(2-piridinil)-l-piperazinil/etil7-l-(2-tiazolil)ciclo-hexanol (mistura de cis/trans); p.f. 65-8O°C.
EXEMPLO A.
-j cis-4-/~2-(3,6-di-hidro-4-fenil-1(2H)-piridinil)etil7-l-(2-tienil)ciclo-hexanol;
p.f. 164-17O°C.
EXEMPLO Ak
4-(3,6-di-hidro-4-fenil-1(2H)-piridinil)-1-(2-piridinil)ciclo-hexanol (mistura de cis/trans);
p.f. 157-159°C.

Claims (5)

    -REIVINDICAÇOES- 1& Processo para a preparação de um composto possuindo a fórmula geral I = 36 i na qual R representa arilo, 2-, 3- ou 4-piridinilo ou 2-,
  1. (+)-1,2,3,6-tetra-hidro-4-fenil-l-/ 2-/ 4-(2-tienil)-3-ciclo-hexen-l-il7piridina; e (+)-2-/“4-(3,6-di-hidro-4-fenil-l(2H)-piridinil)-1-ciclo-hexen = 39 =
    -l-il7piridina;
    (+)-1-(2-piridinil)-4-/-2-/“4-(2-tiazolil)-3-ciclo-hexen-l-il7 etil7piperazina;
    (+)-1-(2-piridinil)-4-/“2-/“4-(2-piridinil)-3-ciclo-hexen-l-il7etil7 -piperazina;
    ( + ) -l-/2-/~4-fluoro-fenil)-3-ciclo-hexen-l-il7-etil7-4-(2-piridinil)piperazina;
    ( + ) -1- (2-piridinil) -4-//*4-f enil-3-ciclo-hexen-l-il7nie til7 -piperazina;
    ( + )-l-(2-piridinil)-4-/“2-/4-(2-tienil)-3-ciclo-hexen-l-il7etil7piperazina;
    ( + )-.l-/“2-(4-fenil-3-ciclo-hexen-l-il) etil7-4-(2-piridinil)piperazina;
    (+}-1-(2-piridinil)-4-/”4-(3-tienil)-3-ciclo-hexen-l-il7piperazina;
    ( + )-l“(4-fenil-3-ciclo-hexen-l-il)-4-(2-piridinil)piperazina;
    ( + )-l-(2-piridinil)-4-/”/”4-(2-tienil)-3-ciclo-hexen-l-il7metil7pip®razina;
    ·(+)-l-(2-piridinil)-4-/“^“4-(2-piridinil)-3-ciclo-hexen-l-il7metil7piperazina;
    (+)-1-(2-piridinil) -4-,/”4-(2-1ίβηΐΐ)-3·-θΐο1ο-1ΐθχβη-1-ΐΐ7ρ1ρθrazina;
    1 ?
    em que R , m, R~ e n são como definido anteriormente com um reagente de desidratação para proporcionar um composto de fórmula geral I e, se desejado, se converter um composto de = 37 = fórmula geral I num sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável por meios convencionais e, se desejado, se converter o sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável num composto de fórmula geral I por meios convencionais.
  2. (+)-(2-piridinil)-4-/“4-(2-piridinil)-3-ciclo-hexen-l-il)piperazina;
    (+J -1-(2-piridinil)-4-/”4-(3-piridinil)-3-ciclo-hexen-l-il7piperazina;
    2- ou 3-tienilo, ou 2-, 4- ou 5-tiazolilo;
    r,2 m ser zero; K ser em que R1 é como definido anteriormente; e n é zero ou um número inteiro entre 1 ou 2.
    = 38 =
    2-, 4- ou 5-tiazolilo} m ser zero; R ser em que Rx é como definido anteriormente; e n é zero ou um número inteiro entre 1 e 3.
    - 2& Processo para a preparação de um composto 1 de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R ser fenilo, fenilo substituído por para-alquilo inferior, para-alcc xi inferior, para-tio-alcoxi inferior, ou para-halogéneo, 2-,
  3. - 3- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por R ser fenilo, fenilo substituído por para-alcoxi inferior ou para-halogéneo, 2-, 3- ou 4-piridinilo,
    3- ou 4-piridinilo, 2- ou 3-furanilo, 2- ou 3- tienilo, ou 2
    3- ou 4-piridinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogéneo, 2-, 4- ou 5-pi^iniidinilo ou 2-, 4ou pirimidinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogéneo, 2-pirazinilo ou 2-pirazinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogéneo, 2- ou 3-tienilo ou 2- ou 3-tienilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo, 2- ou 3-furanilo ou 2- ou 3-furanilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo, 2-, 4- ou 5-tiazolilo ou 2-, 4- ou 5-tiazolilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo; m é zero ou um número inteiro entre 1 e 2; R representa na qual R^ é como definido anteriormente;
    n é zero ou um número inteiro entre 1 e 4; e dos seus isómeros opticos correspondentes; ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, caracterizado por se desidra^ tar um composto de fórmula geral II
  4. - 4& Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o composto obtido ser seleccionado no grupo constituído por:
  5. - 5&
    Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para administração como um agente dopaminérí gico, antipsicótico, anti-hipertensivo, ou antidepressivo, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I ' quando preparado de acordo com a reivindicação 1 em associação : com um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável .
    A requerente reivindica a prioridade do pe- dido norte-americano apresentado em 6 de Dezembro de 1989, sob o número de série 446.950·
    Lisboa, 5 de Dezembro de 1990
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