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PT95417A - Processo para a prparacao de 2-amidotetralinas substituidas com accao agonista e antagonista da melatonina e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Processo para a prparacao de 2-amidotetralinas substituidas com accao agonista e antagonista da melatonina e de composicoes farmaceuticas que as contem Download PDF

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PT95417A
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PT
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melatonin
tetralin
compounds
compound
methoxy
Prior art date
Application number
PT95417A
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English (en)
Inventor
Alan S Horn
Margarita L Dubocovich
Original Assignee
Univ Northwestern
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Publication date
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Description

* *
NORTHWESTERN UNI7ERSITT "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 2-AMIDOTETRALINAS SUBSTITUÍDAS COM ACCÃO AGPNISTA E ANTAGONISTA DA MELATONINA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTEM"
Antecedentes da Invenção A presente invenção refere-se geral-mente a compostos que têm actividades receptoras da mela-tonina e em particular aos derivados substituídos de 2--amidotetralinas, a composições farmacêuticas que as contêm, a métodos para a utilização destes compostos como agentes terapêuticos e a métodos para a utilização dos mesmos compostos como reagentes para diagnóstico. A melatonina (N-acetil-S-metoxitripta-mina) é uma hormona sintetizada e segregada principalmente pela glândula pineal com os níveis mais altos ocorrendo durante o período nocturno de um ciclo circadiano dia--noite. A hormona encontra-se também na retina e no intej; tino. A estrutura da melatonina é:
H - 2 -
A melatonina relaciona-se com a trans-ducção da informação fotoperiódica e parece modular uma diversidade de funçSes neurais e endócrinas dos vertebrados, que incluem a regulação da reprodução, da massa corporal e o metabolismo dos mamíferos fotoperiódico, o controlo dos ritmos circadianos e a modulação da fisiologia da retina. A melatonina da retina tem sido relacionada com o deslocamento do disco do segmento externo foto-re-ceptor, e na fagocitose, na agregação de melanossoma no epitélio pigmentar e no movimento retino-motor do foto--receptor.
Dos vários processos fisiológicos que se têm associado à melatonina* os mais bem fundamentados são os efeitos sobre a maturação sexual, a função ovárica e os ritmos cronobiológicos. Ver Arendt, J., Oxford Reviews of Reproductive Bioloqy, 8 (1986) 266-320 e Dunocovich, M.L., FASEB J.„ 2 (1988) 2765-2773.
Descooriu-se que a administração de melatonina exógena provoca a sincronização dos ritmos circadianos em ratos. Cassone, et. slI., J« Biol. Rhythms* 3. (1986) 219-229. Nos seres humanos, tem-se utilizado a administração de melatonina para o tratamento das pertur-baçães do sono,relacionadas com o cansaço retardado, que se consideram provocadas pela dessincronização dos ritmos circadianos.
Arendt, et al., Br. Med, J., 292 (1986) 1170. Classicamente, os efeitos fisiológicos da melatonina endógena têm sido antagonizados pela exposição dos animais h. luz, que inibe a síntese da melatonina, ou pela 3
remoção da glândula pineal.
Os estudos farmacológicos demonstraram que concentrações picomolares de melatonina inibem selec-tivamente a libertação de dopamina dependente do cálcio da retina do coelho e da galinha, através da activação de um sítio com características farmacológicas e funcionais de um receptor. Dubocovich, M.L., Nature, 3Q6 (1983) 782--784. Dubocovich, M.L. Eur, J. Pharmacol., 105 (1984) 193--194. Dubocovich, M.L. J. Pharmacol. Exp. Ther,, 234 (1985) 395-401. Pela utilização de um ligando de iodo radioacti- —125 _ vo, a 2-/ I_/iodomelatonina, que aumenta a capacida de para detectar os sítios dos receptores da melatonina na retina dos vertebrados, foi demonstrada a correlação farmacológica entre o sítio de ligação marcado pela η λγ l_J7iodomelatonina e uma resposta funcional regulada pela melatonina, na retina da galinha e do coelho. Dubocovich, M. L. et al., Proc. Hat1!. Acad, Sei. USA. 84 (1987) 3916. Utilizando-se este ligando radioactivo, foram localizados os sítios de ligação da melatonina principalmente no núcleo supraquiasmático e nos pars tuberalis/eminentia medialis dos mamíferos, incluindo os seres humanos. Reppert, et al., Science, 242 (1988): 78--81 e Duncan, _et _al., Endocrinol., 125 (1989) 1011-1018. Este é um facto de interesse porque os sítios dos receptores da melatonina localizados no núcleo supraquiasmático e/ou eminentia medialis/par tuheralis têm sido indicados como reguladores dos ritmos circadianos e da função reprodutiva.
Embora a 2- Γ12 ^ij^iodomelatonina, o ligando radioactivo, seja uma sonda útil para a localização e caracterização nos receptores da melatonina, constitui um problema importante para a melhor elucidação do mecanismo da acção da melatonina a falta de agonistas e antagonistas potentes e selectivos para os receptores da melatonina. Estes agonistas/antagonistas encontrarão apli cação não somente no estudo das interacções com os receptores da melatonina, mas também no tratamento de doenças possivelmente provocadas pela actividade da melatonina, tais como a depressão, o cansaço retardado, as perturbações do ciclo sono-vigília, hipertensão, glaucoma, reprodução e doenças neuroendócrinas.
Geralmente, os agonistas dos neurotrans missores e das neuro-hormonas estão estruturalmente relacionados com o transmissor que mimetizam, embora os agonistas possam não estar estruturalmente relacionados e serem completamente diferentes. 0 termo agonista da melatonina é utilizado aqui para abranger os compostos que mimetizam a actividade da melatonina, por exemplo a ini-bição pela melatonina da libertação da / K_/dopamina dependente do cálcio, provocada por um estimulo eléctrico na retina da galinha e na retina do coelho. Até ao momento presente todos os agonistas da melatonina conhecidos são derivados da própria melatonina, por exemplo, a 2-io-domelatonina, a 6-cloromelatonina, a 6,7-dicloro-2-metil-melatonina e a 8-hidroximelatonina, contendo todos eles um sistema de núcleo 5-metoxi-indólico como um radical essencial. Ver, Dubocovich, et al., Proc. Nat'l» Acad.
Sei. (U.S.A.), 84 (1987} 3916-3918. Dubocovich, J. Phar- macol. Exp. Ther., 234 (1985) 395
Tal como para os antagonistas da melatonina, estudos prévios da actividade dependente da estru tura sobre os receptores da melatonina conduziram k hipótese dos análogos da N-acetiltriptamina isentos do grupo 5-metoxi poderem constituir potenciais antagonistas dos receptores da melatonina. Heward, et al., Life Sei.. 17 (1975) 1167-1178. Dubocovich, M. L.# Eur. J. Pharmacol., 105 (1984) 193. Dubocovich, et al., Proc. Hat11. Acad.
Sei. (USA) /184 (1987) 3916. Dubocovich, M. L., J. Pharmacol Exp. Ther., 234 (1985) 395.
Contudo, embora a N-acetiltriptamina tenha sido referida como antagonizando a melatonina induzida pela iluminação súbita da hormona estimuladora dos oC-melanócitos induzida pela ausência de luz, na pele da rã, e como sendo um antagonista competitivo do receptor da melatonina na retina da galinha, descobriu-se que é um agonista parcial da melatonina na retina do coelho. Heward, C. B. , et al., Life Sei., 17 (1975) 1167; Dubocovich, M. L. , Eur. J, Pharmacol.. 105 (1984) 193. Dubocovich, M. L., J. Pharmacol. Exp. Ther., 234 (1985) 395. 0 primeiro composto que demonstrou ser um antagonista competitivo dos receptores da melatonina nos mamíferos foi o luzindol (2-benzil-N-acetiltriptami-na). Dubocovich, M. L., J. Pharmacol. Exp, Ther., 246 (1988) 902. 0 luzindol em concentraçSes até 10 yM, nao modifica o fluxo de saída espontâneo nem a libertação
—3 dependente do cálcio da £ H_7dopamina, mas antagoniza a capacidade da melatonina para inibir a libertação da
variedade de outros compostos para a possível actividade antagonista. Contudç, nenhum demonstrou o antagonismo competitivo observado com o luzindol.
Todos estes agonistas da melatonina conhecidos e todos os antagonistas retêm o sistema do núcleo de 5-melatonina-indol da hormona natural. Historicamente, o desenvolvimento de agonistas e antagonistas dos receptores que não estão quimicamente relacionados com a hormona ou com o neurotransmissor naturais têm conduzido a agentes terapêuticos potentes e selectivos. Contudo, continua a existir a necessidade deste tipo de agonistas e antagonistas da melatonina para aplicação na investigação do desempenho fisiológico da hormona melatonina e para o tratamento de doenças que envolvem perturbações do sistema meiatoninico. A presente invenção descreve uma classe de compostos não indólicos que, inesperadamente, mostraram uma grande actividade como agonistas/ /antagonistas da melatonina.
Resumo da Invenção
Os compostos da presente invenção apre sentam a fórmula geral
R R
(I) 7 na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogé-neo ou um grupo amino# amido# alquilo 0^_4# alcoxilo ou alcoxiarilo; R2 representa um átomo de hidrogénio ou de halogé-neo ou um grupo hidroxi# amino# amido# arilo# mono- ou dialquil(C1_4)-amino, alquil (C.^) --arilo# alcoxiarilo# alquiloC.^, alcenilo# alcinilo ou alcoxilo; r3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo arilo# alquil (C^_4·)-arilo# alquilo C^_4 # alce nilo ou alcinilo; R4 representa um grupo arilo# alquil (c^^) -arilo# alquilo C^__4# halogenoalquilo ou cicloalquilo; e Rç representa um átomo de hidrogénio ou de halogé-neo ou um grupo hidroxi# oxo# arilo# alquil (C.^) --arilo ou alquilo C^-4; podendo os substituin-tes arilo dos grupos representados por R^f R^, R4 e ser opcionalmente substituídos por átomos de halogéneo ou por grupos hidroxi# amino, mono- ou dialquil (C^_4)-amino ou alquilo 4 ou alcoxilo# com a condição de R4 não representar um grupo metilo quando R^ representa um grupo metoxi e R2# R3 e R5 representam# cada um# um átomo de hidrogénio·
Nos compostos preferidos a fórmula inclui o símbolo R*. limitado ã posição 4. Na maioria dos compostos exemplificados R& representa um átomo de hidro- - 8
génio. Na maioria dos antagonistas eficazes R,- representa um grupo fenilo. Os compostos da presente invenção contêm pelo menos um átomo de carbono assimétrico, isto é, C„ e as propriedades resultantes do composto podem, em maior ou menor grau, atribuir-se a qualquer dos estereoisómeros. Assim, os enantiómeros puros assim como as suas misturas racémicas estão incluídos no âmbito da presente invenção. Para os compostos que contêm dois átomos de carbono assimétricos e que, portanto, ocorrem sob a forma dos isóme-ros eis ou trans, deve considerar-se que a presente xnven ção abrange estes isómeros.
Os compostos preferidos incluem: 8-me-toxi-2-propionamido-tetralina, 2-cloroacetamido-tetralina, 8-metoxi-2-n-butiramido-tetralina, 8-metoxi-2-ciclopropa-nocarbonilamido-tetralina, 8-metoxi-2-cloroacetamido-te-tralina, 4-fenil-2~acetamidotetralina, 4-fenil-2-propio-namido-tetralina, 4—benzil—2—acetamido-tetralina, 4-fenil— -2-cloroacetamido-tetralina e 4-benzil-2-propionamido--tetralina.
Os compostos da presente invenção exibem forte actividade de receptores da melatonina e espera -se que apresentem utilidade em métodos para o tratamento de doenças provenientes de um distúrbio do funcionamento do sistema da melatonina. Assim, a presente invenção proporciona também métodos para o tratamento de doenças asso ciadas á actividade da melatonina, no organismo, mediante a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição que contem um composto de fórmula
geral na qual 1*2 representa um átomo de hidrogénio ou de halogé neo ou um grupo amino, amido, alquilo C, . , 1—4 alcoxilo ou alcoxiarilo; 1*2 representa um átomo de hidrogénio ou de halogé neo ou um grupo hidroxi, amino, amido, arilo, mono- ou dialquil (C.^}-amino, alquil (c1-4)--arilo, alcoxiarilo, alquilo C1-4 , alcenilo, alcinilo ou alcoxilo; representa um átomo de hidrogénio ou um grupo arilo, alquil (C1-4)-arilo, alquilo , alcenilo ou alcinilo; R4 representa um grupo arilo, alquil (C1^4>-arilo, alquilo C^_4 , halogeno-alquilo ou cicloalqui-lo? e R5 representa um átomo de hidrogénio ou de halogé neo ou um grupo hidroxi, oxo, arilo, alquil--arilo ou alquilo C1-4; podendo os substituintes arilo dos grupos representados por R2* R3, R4 e R^ ser opcionalmente substituídos com átomos de halogéneo ou 10 com grupos hidroxilo# amino# mono- ou dialquilf * -amino ou alquilo ou alcoxilo. __ Os compostos preferidos para este mé todo incluem os compostos em que representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alcoxilo# R2 representa um áto mo de hidrogénio ou um grupo alcoxilo# sendo o referido grupo alcoxilo# de preferência# um grupo metilo; R^ repre senta de preferência# um átomo de hidrogénio e representa# de preferência# um grupo metilo# clorometilo# eti-lo# propilo, ciclopropilo# n-butilo# isobutilo# fenilo ou benzilo; e/ou R^ representa um grupo fenilo ou benzilo# Especificamente# os compostos preferidos são aqueles que apresentando actividade de receptores da melatonina incluem: 8-metoxi-2-acetamido~tetralina# 8-metoxi-2-pro pionamido-tetralina# 2-cloroacetamido-tetralina# 8-meto-xi-2-n-butiraraido-tetralina# 8-metoxi-2-ciclopropanocar-bonilamido-tetralina# 8-metoxi-2—cloroacetamido-tetrali-na# 4-fenil-2-acetamiao-tetralina# 4-£enil-2-propionami-do-tetralina# 4—benzil-2-acetamido-tetralina# 4-fenil-2--cloroacetamido-tetralina# e 4-benzil-2-propionamido-te-tralina.
Presentemente# os compostos preferidos para se utilizarem num método destinado a bloquear a função da melatonina mediante a administração de um antagonista da melatonina# incluem: 4-fenil-2-acetamido--tetralinaj 4-fenil-2-propionamido-tetralina; e 4-fenil--2-cloroacetamido-tetralina. Os compostos presentemente preferidos para se utilizarem num método destinado a imitar a função da melatonina mediante a administração 11 âum agonista da melatonina, incluem: 8-metoxi-2-aceta-mido-tetralina? 8-metoxi-2-propionamido-tetralina? 2-clo-roacetamido-tetralina? 8-metoxi-2-n-butiramido-tetralina? 8-metoxi-2-ciclopropanocarbonilamido-tetralina? 8-metoxi--2-cloroacetamido-tetralina? 4-benzil-2-acetaâiido-tetralina? e 4-benzil-2-propionamido-tetralina·
As composições farmacêuticas que contêm quantidades eficazes sob o ponto de vista farmacêuti co de um ou mais compostos da presente invenção em associação com um veículo farmacêutico inerte também são pro porcionadas pela presente invenção, assim como os métodos para a obtenção de uma acção semelhante ã. da melatonina ou, alternativamente, bloqueadora dos efeitos da melatonina, mediante a administração destas composições farmacêuticas.
Geralmente, administram-se os compostos da presente invenção que exibem actividade antagonista da melatonina, quando se pretende inibir a função da melatonina? quando se pretende imitar a função da melatonina, administram-se aqueles compostos que exibem activjl dade agonista da melatonina. Alguns compostos, isto ê, os agonistas parciais, podem exibir tanto actividade de agonistas como de antagonistas, dependendo não somente da actividade do sistema melatonérgico no momento da administração, mas também da dose e da via de administra ção. A via de administração pode ser qualquer que produza o efeito pretendido e que inclua, por exemplo, a adminis tração oral, endovenosa, intramuscular e as aplicações tópicas incluindo os pensos transdêrmicos de libertação λ 12 prolongada.
Num aspecto preferido da presente invenção, pode-se administrar uma quantidade terapeutica-mente eficaz de um ou mais compostos da presente invenção para tratar doenças cronobiológicas, tais como, alterações da afectividade sazonais (SAD) , perturbações do sono e sintomas, tais como sonolência e fadiga, associados b.s perturbações dos ciclos sono/vigilia (por exemplo, o cansaço retardado, alterações de turnos nocturnos de trabalhador, etc.) ou para tratamento do glaucoma median te a redução da tensão intra-ocular. As quantidades tera peuticamente eficazes de um ou mais compostos da presente invenção podem ser administradas para o tratamento de várias doenças do foro psiquiátrico, relacionadas com a função da melatónina alterada ou influenciadas pela mela tonina e pelos ritmos circadianos, por exemplo, as perturbações da afectividade (mania e depressão), alcoolismo, "stress", envelhecimento (demência, tal-como a doença de Alzheimer), epilepsia, convulsões, ansiedade, tremores induzidos por parkinsonismo idiopático e movimentos ocasionais induzidos pela acção da L-dopa; ou para tratar várias doenças neuroendócrinas relacionadas com a função da melatónina alterada ou influenciadas pela melatónina e por ritmos biológicos (por exemplo, úlcera péptica, psoriase, tonicidade do cabelo e peso do corpo) particularmente relacionados com a regulação da função e maturação reprodutora, por exemplo, puberdade retardada idiopá tica, morte infantil súbita (SID), parto prematuro, infer tilidade, antifertilidade, síndrome pré-menstrual e dis- função sexual (isto é, impotência e actividade orgásmica diminuída). Além disso# os compostos da presente invenção# podem utilizar-se, sós ou em associação# nos animais para manipular os ciclo respiratórios# o peso do corpo# a cor da pelagem e a desova e como inibidores da ovulação ou da produção do esperma para controlar a população de hospedeiros susceptíveis# incluindo insectos# aves e outros animais. A presente invenção também proporciona um método para a localização dos receptores da melato nina em# por exemplo, uma amostra de tecido# tendo esaa amostra sido incubada com um composto da presente invenção e estando o composto marcado com um marcador que é detectado e cuja deteeção permite localizar na amostra os receptores da melatonina.
Outros aspectos e vantagens da presen te invenção serão evidentes a partir da descrição pormenorizada seguinte# que inclui numerosos exemplos ilustra tivos da prática da presente invenção.
Descrição pormenorizada da presente invenção
Os exemplos seguintes de 1 a 26 consi, deram-se como ilustrativos da prática da presente invenção e não limitativos. Os exemplos 1 a 22 descrevem a síntese dos compostos da presente invenção. Os exemplos 23 a 25 proporcionam os resultados obtidos nos testes farmacológicos com os compostos desta invenção. Especifi camente# o exemplo 23 fornece os resultados obtidos com os compostos desta invenção, no ensaio que mede a inibição da ligação de 2-£ ‘L25I>J7iodomelatonina# usando-se 14 14 t membranas da retina da galinha; o exemplo 24 apresenta os resultados obtidos num ensaio para determinar quais os compostos em ensaio que imitam a inibição induzida pela melatonina na libertação da / K^/dopamina nas membranas da retina do coelho; o exemplo 25 proporciona os resultados obtidos num ensaio destinado a medir a activi-dade antagonista potencial dos compostos ensaiados duran te a inibição induzida pela melatonina da libertação da l_ ^H__7dopamina da retina do coelho. O exemplo 26 refere-se ãs composições farmacêuticas que contêm os compostos da presente invenção# aos métodos para a utilização destes compostos como agentes terapêuticos para o tratamento de doenças associa das a uma actividade anormal da melatonina e referem-se ainda aos métodos para aplicar estes compostos como reagentes para diagnóstico. Síntese dos compostos da presente invenção
Os compostos da presente invenção sin tetizam-se de acordo com as descrições dos Exemplos 1 a 22 seguintes. 0 Quadro 1 contém: o número do Exemplo que descreve a síntese do composto# o número de referência e o nome de cada composto# os substituintes representados por R^, r2, r3, e R^ para cada composto. A fórmula geral dos compostos sintetizados é a seguinte:
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Os três métodos utilizados para a síntese dos compostos da presente invenção são os seguintes: Método 1;
Converte-se a 2-tetralona substituída apropriada na correspondente 2-aminotetralina mediante a condensação com benzilamina, redução catalítica na presença de platina, e subsequente desbenzilação na presença de paládio sobre carvão. Em seguida/ faz-se reagir a ami-na primária resultante com o cloreto de acilo apropriado ou com o anidrido de ácido apropriado para se obter a amida pretendida. Horn, A. S., et ai., J, Med. Chem./ 21 (1978) 825. As amidas seguintes, foram sintetizadas uti- lizando os reagentes indicados: 2-tetralona Anidrido de ácido Amida Substituída Cloreto de acilo AH 001 8-metoxi-2-tetralona anidrido acético AH 002 8-metoxi-2-tetralona anidrido propiónico AH 005 2-tetralona anidrido acético AH 006 2-tetralona anidrido propiónico AH 007 8-metoxi-2-tetralona cloreto de benzoilo AH 008 7-metoxi-2-tetralona anidrido acético AH 010 2-tetralona cloreto de fenilacetilo AH 011 2-tetralona cloreto de cloroacetilo AH 013 8-metoxi-2-tetralona anidrido butírico AH 014 8-metoxi-2-tetralona cloreto de isobutirilo AH 015 8-metoxi-2-tetralona cloreto de ciclopropano-carbonilo AH 016 8-metoxi-2-tetralona cloreto de fenilacetilo ipp:"' 19 m 017 8-metoxi“2-tetralona cloreto < de cloroacetilo AH 018 5-metoxi-2-tetralona anidrido acético AH 019 2-tetralona cloreto de benzoílo AH 0 20 2-tetralona anidrido butírico AH 023 4-fenil-2-tetralona anidrido acético AH 024 4-fenil-2-tetralona anidrido propiónico AH 026 4-fenil-2-tetralona cloreto de cloroacetilo MÉTODO 1
(III) - 20 - 20
*
V Método 2:
Converteu-se a 1-tetralona substituída de ura modo adequado na oxima correspondente e tratou-se este composto com cloreto de £-toluenossulfonilo para se obter a O-(jD-tolilsulfonil) -oxima. 0 tratamento deste último composto com etóxido de sódio em benzeno dá a ceto-amina através de um rearranjo de Neber. A acilação deste deriva do com o halogeneto de acilo ou com o anidrido de ácido apropriados dá a ceto-amida correspondente. A redução catalítica deste composto intermédio na presença de paládio sobre carvão dá o produto final pretendido. Horn, A. S.# _et ^al., Eur. J. Med. Chem.# 23 (1988) 325. Weinstock, J. , et jl., J, Med. Chem., 29 (1986) 1615. Sintetizaram--se as amidas seguintes de acordo com o Método 2 utilizan do os reagentes especificados. 1-tetralona Anidrido de Acido/ Amida Substituída Cloreto de Acilo AH 025 4-benzil-1-tetralona anidrido acético AH 027 4—benzil-l-tetralona anidrido propiónico AH 028 4-benzil-l-tetralona anidrido acético AH 029 4-benzil-l-tetralona cloreto de cloroacetilo /? 21 MÉTODO 2
NH 2 O li R4“C-C1 ou (H4-C)20
0 II N-C—R, H
O
5
III 22 A síntese dos análogos que comportam vários substituintes representados por ê obtida através de variantes convencionais dos métodos descritos nos exemplo anteriores, isto é, utilizando um dos dois métodos gerais 1 ou 2, para obter o composto intermédio substituído apro priadamente que em seguida é acilado mediante a utilização do cloreto ou do anidrido de ácido apropriadamente substituído no radical representado por . A síntese dos análogos comportando diversos substituintes representados por está demonstrada no método geral 3. Método 3:
Faz-se reagir a 2-tetralona apropriadamente substituída com a amina Rg -substituída correspondente reduz-se o composto intermédio resultante e obtem-se o produto final mediante acilação com o cloreto ou com o anidrido de ácido apropriados. Hacksell, U., et al., J. Med. Chem., 22 (1979) 1469. MÉTODO 3
1. r3-nh2/tsoh 2. K2/Pt02
3. Pd/C 4. R.-C-Cl
4 II
O OU (R4“fi> 2° 0
II - 23 -
R0 O I3 II H—C—R,
Preparação de 8-metoxi-2-propionamidotetralina £ AH 002_7. A uma solução de 5,3o g (3o,l mmoles) de 8-metoxi-2-tetralona em 5o ml de benzeno, adicionaram-se 4,30 g (40 mmoles) de benzilamina e 0,1 g de ácido £-to-luenossulfónico. Em seguida submeteu-se a mistura a refluxo durante 1 hora, sob atmosfera de azoto, utilizando um aparelho de Dean e Stark. Eliminaram-se o benzeno e outros produtos voláteis sob pressão reduzida e adicionaram-se ao resíduo 45 ml de etanol absoluto. Após transferência para um frasco de hidrogenação de Parr, adicionaram-se 5o mg de óxido de platina e Uidrogenou-se a mistura durante 2,5 horas sob atmosfera de hidrogénio, sob uma pressão de 2 atmosferas. Após filtração da mistura e remoção do etanol sob pressão reduzida, obteve-se um óleo castanho. Diluiu-se este óleo com 25 ml de acetato de etilo e, em seguida, adicionou-se, gota a gota, uma solução de êter/ácido clorídrico para se obter o cloridrato de 8-metoxi-2-benzilaminotetralina (7,20 g; rendimento 79%) . Converteram-se 3 g (9,9 mmoles) deste sal na correjj pondente base livre, mediante tratamento com uma solução 24 / * de carbonato de sódio. Extraíu-se a base com éter que, em seguida/ se secou e evaporou sob pressão reduzida para se obter um óleo castanho. Dissolveu—se este último em 6o ml de etanol absoluto e hidrogenou-se num aparelho de Parr com paládio sobre carvão (1,6 g) durante 1 hora, sob uma pressão de 2 atmosferas. Após um procedimento de isolamento similar ao descrito anteriomente, isolaram-ge 1,17 g do cloridrato de 8-metoxi-2-aminotetralina (rendimento de 55%); P.P. 281°-282°C. I.V. (KBr) 3160 cm"1 2420 cm"1 (NH+) 2060 cm"1 (NH+). E.M. (ionização quimica, SJH3 gasoso) m/e 178 (M+l). A uma solução do cloridrato de 8-metoxi-2--aminotetralina, (0/30 g; 1,40 mmoles) em 15 ml de aceta-to de etilo, 5 ml de água e 0,65 g de acetato de sódio, adicionaram-se 1,15 ml de anidrido propiónico e agitou--se bem a mistura durante 6 horas. Em seguida# adicionaram-se 10 ml de água e após agitação separaram-se as fases orgânica e aquosa. Extraíu-se a fase aquosa com acetato de etilo# reuniram-se os extractos de acetato de etilo, lavou-se com soluções saturadas de hidrogeno carbonato de sódio e de cloreto de sódio e secaram-se sobre sulfato de magnésio# evaporaram-se sob pressão redu zida obtendo-se um sólido branco. A recristalização em metanol/acetato de etilo deu 0,10 g (rendimento de 31%) de um produto cristalino branco. P.F. 151°-152°C. I.V. (KBr) 3315 cm"1 (NH) 1640 cm"1 (C=0). E.M. (ionização química, NH^ gasoso) m/e 234 (M+l>. 25 EXEMPLO 2
Preparação de 8-metoxi-2-acetamido-tetralina OOl^/i
Utilizando um procedimento similar ao descrito no Exemplo 1, a partir de 0,30 g de 8-metoxi-2-ami-no-tetralina obteve-se 0,23 g (rendimento de 69%) de 8--metoxi-2-acetamido-tetralina após o tratamento com anidri do acético. P.F. 156°-157°C. I.V. (KBr} 1640 cm"1 (C=0) E.M. (ionização química, NHg gasoso) m/e 220 (M+l). EXEMPLO 3
Preparação de 8-metoxi-2-benzoílamido-tetralina /*"aH 0077:
Utilizando um procedimento similar ao descrito no Exemplo 1, a partir de 0,40 g de 8-metoxi-2-ami-no-tetralina obteve-se 0,44 g (rendimento de 84%) de 8--metoxi-2-benzoílamido-tetralina a seguir ao tratamento com cloreto de benzoílo. P.F. 173°-175°C. I.V. (KBr) 1625 cm"1 (C=0). E.M. (ionização química, NH3 gasoso) m/e 282 (M+l>. EXEMPLO 4
Preparação de 8-metoxi-2-n-butiramido-tetralina /~AH 0137:
Utilizando um procedimento similar ao descrito no Exemplo 1, a partir de 0,22 g de 8-metoxi-2-ami-notetralina obteve-se 0,16 g (rendimento de 63%) de 8-me- 26 - toxi-2-n-butiramido-tetralina a seguir ao tratamento com anidrido n-butírico. P.F. 139°-140°C. I.V. (KBr) 3300 cm”1 (NH) 1630 cm”1 (C=0). E.M, (ionização química# gasoso) m/e 248 (M+1). EXEMPLO 5
Preparação de 8-metoxi-2-isobutiramido-tetralina ítfi 014/s
Mediante um procedimento similar ao descrito no Exemplo 1# a partir de o#22 g de 8-metoxi-2-amino--tetralina obteve-se 0,18 g (rendimento de 71%) de 8-me-toxi-2-isobutiramido-tetralina após tratamento com cloreto de isobutirilo. P.F. 167°-168°C. I.V. (KBr) 1635 cm"1 (C=0). E.M. (ionização química, NH3 gasoso) m/e 248 (M+l). EXEMPLO 6
Preparação de 8-metoxi-2-ciclopropanocarbonil-amido-tetra-lina AH 015_/:
Mediante um procedimento similar ao descrito no Exemplo 1, a'partir de 0,20 g de 8-metoxi-2-amino--tetralina obteve-se 0,19 g (rendimento de 83%) de 8-meto xi-2-ciclopropanocarbonilamido-tetralina após tratamento com cloreto de ciclopropanocarbonilo. P.F. 185°-187°C. I.V. (KBr) 1630 cm”1 (C&O). E.M. (ionização química, NH3 gasoso) m/e 246 (M+l). - 27 - EXEMPLO 7
Preparação de 8-metoxi-2-fenilacetamido-tetralina Z~ÂH 016_7:
Mediante um procedimento similar ao descrito no Exemplo 1# a partir de o# 24 g de 8-metoxi-2-amino--tetralina obteve-se 0/20 g (rendimento de 61%) de 8-meto xi-2-fenilacetamido-tetralina após tratamento com cloreto de fenilacetilo. P.F. 154°-156°C. I.V. (KBr) 1630 cm"1 (C=0) . E.M, (ionização química# NH3 gasoso) m/e 296 (M+l) , EXEMPLO 8
Preparação de 7-metoxi-2-acetamido-tetralina Z AH 008__7í
Mediante um procedimento similar ao descrito no Exemplo 1# a partir de o#40 g de 7-metoxi-2-amino--tetralina obteve-se 0#21 g (rendimento de 51%) de 7-meto xi-2-acetamido-tetralina após tratamento com anidrido acético. P.P. 105°-108°C. I.V. (KBr) 1625 cm"1 (C=0). E.M. (ionização química# NH3 gasoso) m/e 220 (M+l). EXEMPLO 9
Preparação de 5-metóxi-2-acetamido-tetralina Z""AH 018__7í
Utilizando um procedimento similar ao descrito no Exemplo 1# a partir de 0,30 g de 5-metoxi-2-ami no-tetralina obteve-se 0,06 g (rendimento de 20%) de 5- 28 /- -metoxi-2-acetamido-tetralina após tratamento com anidri-do acético. P.F. não determinado. I.V. (KBr) 1625 cm*"1 (C=0). E.M. (ionização química# gasoso) m/e 220 (M+l). EXEMPLO 10
Preparação de 2-acetamido-tetralina AH 005__7:
Mediante um procedimento similar ao descrito no Exemplo 1# a partir de 1,5o g de 2-amino-tetralina obteve-se 1,01 g (rendimento de 65%) de 2-acetamido-tetra lina após tratamento com anidrido acético. P.F. 109°-111°C. I.V. (KBr) 1630 cm""1 (C=0). E.M. (ionização química, NH3 gasoso) m/e 190 (M+l). EXEMPLO 11
Preparação de 2-propionamido-tetralina /f”AH 006 7í
Mediante um procedimento similar ao descri, to no Exemplo 1, a partir de 0,26 g de 2-amino-tetralina obteve-se 0,25 g (rendimento de 86%) de 2-propionamido--tetralina após tratamento com anidrido propiónico. P.F. 99°-lol°C. I.V. (KBr) 1635 cm"*1 (C=0) . E.M. (ionização química, gasoso) m/e 204 (M+l) . EXEMPLO 12
Preparação de 2-fenilacetamido-tetralina £~&H 010 7:
Mediante um procedimento similar ao descri- 29 to no Exemplo 1, a partir de 0,38 g de 2-amino-tetralina obteve-se 0,26 g (rendimento de 56%) de 2-cloroacetamida” -tetralina após tratamento com cloreto de cloroacetilo. P.F. 131°-133°C, I.V. (KBr) 1650 cm"1 (C=o). E.M. (ionização química, gasoso) m/e 224 (M+l>. EXEMPLO 14
Preparação de 2-benzoílamido-tetralina /""aH q19__7í
Mediante um procedimento similar ao descrito no Exemplo 1, a partir de 0,40 g de 2-amino-tetralina obteve-se 0,38 g (rendimento de 69%) de 2-benzoílamido--tetralina após tratamento com cloreto de benzoílo. P.F. 154°-156°C. I.V. (KBr) 1625 cm"1 (C=0). E.M. (ionização química, NHg gasoso) m/e 252 (M+l). EXEMPLO 15
Preparação de 2-butiramido-tetralina / AH 020—7s
Mediante um procedimento similar ao descrito no Exemplo 1, a partir de 0,24 g de 2-amino-tetralina obteve-se 0,23 g (rendimento de 81%) de 2-butiramido-tetralina após tratamento com anidrido butírico. P.F. 78°-81°C. I.V. (KBr) 1630 cm"1 (C=0). E.M. (ionização química, gasoso) m/e 218 (M+l). 30 EXEMPLO 16
Preparação de 8-metoxi-2-cloroacetamido-tetralina /"aH 017 Ji A uma solução de 0,16 g (o, 75 mmole} de cloridrato de 8-metoxi-2-amino-tetralina em lo ml de di-clorometano e 0,2 g de hidróxido de sódio em 2 ml de água, adicionaram-se 2 ml de cloreto de acetilo e agitou -se a mistura durante 6 horas. Em seguida, verteu-se a mistura reaccional em 25 ml de água e separou-se a fase orgânica. Extraiu-se a fase aquosa com diclorometano. Reuniram-se as fases orgânicas e em seguida agitou-se com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e depois evaporou-se obtendo--se um sólido branco. Após recristalização em acetona/ /hexano, obteve-se 0,12 g (rendimento de 63%) de 8-meto-xi-2-cloroacetamido-tetralina. P.F. 136°-139°C. I.v. (KBr) 3270 cm-1 (NH> 1640 cm-1 (C=0). E.M. (ionização química, gasoso) m/e 254 (M+l). EXEMPLO 17
Preparação de 4-fenil-2-acetamido-tetralina /"aH 023^7: a. cloridrato de 4-fenil-2-benzilaminotetralina A uma solução de 4,20 g (19,1 mmoles) de 4-fenil-2-tetralona (Fine e Stern, J. Orq. Chem., 32 (1967) 4132), em 35 ml de benzeno, adicionaram-se 1,95 g (18,3 mmoles) de benzilamina e um cristal de ácido £-to-luenossulfónico. Submeteu-se a mistura reaccional a 31
31 IF <-*·· refluxo sob atmosfera de azoto durante 1 hora cora eliminação contínua da água através de um sifão de Dean e Stark. Removeram-se todos os produtos voláteis sob pressão reduzida obtendo-se 5,75 g dum óleo. Dissolveu-se este óleo em 50 ml de uma mistura de tetra-hidrofurano e metanol a 15:1. Em seguida# ajustou-se o pH para um valor compreendido entre 4 e 5 com éter seco/ácido clorídrico. Removeu-se o precipitado por filtração e adicionaram-se á solução resultante 155o mg de cianoboro-hidre to de sódio. Agitou-se esta mistura# aqueceu-se até á temperatura de 4o°C e manteve-se a esta temperatura duran te 20 horas. Foram necessárias correcções ocasionais do valor do pH. Seguiu-se o decurso da reacção pelo desaparecimento do pico da imina a 1625 cm no espectro de I.V..
Verteu-se a mistura reaccional em água# alcalinizou-se com carbonato de sódio# extraiu-se com éter etílico# secou-se sobre sulfato de magnésio e descolorou-se com carvão# após o que se evaporaram os extractos orgânicos sob pressão reduzida# obtendo-se 5#o g de um óleo. A conversão no cloridrato deu 2#91 g (rendimento de 44%) do cloridrato de 4-fenil-2-benzilamino-tetralina. A recristalização deu um produto cristalino branco. P.F. 204#5°-206°C. I.V. (KBr) 2920 - 2300 cm"1 (NH3+). E.M. (ionização química# gasoso) m/e 314 (M+l). b. cloridrato de 4-fenil-2-amino-tetralina
Dissolveram-se 380 mg de 4-fenil-2-benzila mino-tetralina (0,82 mmole}, sob a forma de base livre, em 10 ml de etanol, a que se adicionaram 250 mg de paládio sobre carvão a 10%. Agitou-se esta mistura num aparelho de Parr, sob uma pressão de 3 atmosferas de hidrogénio, a temperatura de 35°c durante 3 horas e, em segu_i da, durante mais 18 horas â temperatura ambiente. Após remoção do catalisador e evaporação do dissolvente orgânico, obteve-se um óleo, A conversão no cloridrato deu 14o mg (rendimento de 40%) do cloridrato de 4-fenil-2--amino-tetralina. P.F. 237°-237,7°C. I.V. (KBr) 3100 - 2400 cnT1 (NH3+) . E.M. (ionização química, NH3 gasoso) m/e 224 (M+l). c. 4-£enil-2-acetamido-tetralina A uma solução de 180 mg (0,80 mmole) de cloridrato de 4-fenil-2-amino-tetralina em 3,5 ml de acetato de etilo e 2,0 ml de água, adicionaram-se 360 mg de acetato de sódio. A esta mistura adicionou-se em seguida 0,6 ml de anidrido acético e agitou-se durante 24 horas. A adição de 2 ml de água originou a formação de duas fases. Após separação das duas fases extraiu-se a fase aqúosa por duas vezes com acetato de etilo. Reuniram-se as fases orgânicas e lavou-se por três vezes com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e uma vez com solução saturada de cloreto de sódio. Após secagem sobre sulfato de magnésio, evaporou-se a solução orgânica sob pressão reduzida, obtendo-se 170 mg (rendimento de 79¾)-de 4-fenil-2-acetamido-tetralina sob a forma de um sólido branco. 33 P.F. 176°-177,6°C. I.V. (KBr) 3270 cm"1 (NH) 1630 e 1550 cm"1 (C=0). E.M. (ionização química·/ NH^ gasoso) m/e 266 (M+l). EXEMPLO 18
Preparação de 4-fenil-2-propionamido-tetralina /fAH 024
Utilizando um procedimento similar ao descrito no Exemplo 17/ a partir de 100 mg de 4-fenil-2--amino-tetralina obtiveram-se 4o mg (rendimento de 32%) de 4-fenil-2-propionamido-tetralina após tratamento com anidrido propiónico, P.P, 144°-146°c, I.V. (KBr) 1640 cm"1 (C=0). E.M, (ionização química/ NH3 gasoso) m/e 280 (M+l), EXEMPLO 19
Preparação de 4-fenil-2-cloroacetamido-tetralina /~AH 026_7:
Utilizando um procedimento similar ao do Exemplo 17, a partir de 130 mg de 4-fenil-2-amino-tetra-lina obtiveram-se 10 mg (rendimento de 6%) de 4-fenil-2--cloroacetamido-tetralina após tratamento com cloreto de cloroacetilo. P.P. 189°-190°C. I.V. (KBr) 1640 cm"1 (C=0). E.M. (ionização química, NH^ gasoso) m/e 300 (M+l). EXEMPLO 20
Preparação de 4-benzil-2-acetamido-tetralina 025__/· a. 4-benzil-l-tetralona-oxima A 63,3 g (0/7 mole) de 4-benzil-l-tetraló-na (Beyer/ Chem. Berichte, 70 (1937) 1101) dissolvidos em 500 ml de etanol/ adicionaram-se 80 g (1,15 moles) de cloridrato de hidroxilamina e 80 g (0,98 mole) de acetato de sódio. Submeteu-se a mistura a refluxo durante 2 horas e 3o minutos e, em seguida/ verteu-se sobre 1/2 litros de água. Após filtração, lavou-se o sólido branco com água arrefecida em gelo até o pH do filtrado estar compreendido entre 6 e 7, Recristalizou-se o produto em etanol obtendo-se 57,5 g (rendimento de 85%). P.P. 142/6°-143/5°C. I.V. (KBr) 3200 cm”1 (OH), 1590 cm”1 (C=N). E.M. (ionização química, NH^ gasoso) m/e 252 (M+l). b. 4-benzil-l-tetralona-0-(p-toluenossulfonil)-oxima.
Dissolveram-se 48,5 g (0,19 mole) da oxima obtida anteriormente, em 190 ml de piridina anidra e, em seguida, arrefeceram-se até ã temperatura de 0°C. Adicio nou-se, gota a gota, uma solução de 150 g (0,78 mole) de cloreto de g-toluenossulfónilo em 230 ml de piridina anô, dra, durante 45 minutos e manteve-se sob agitação durante mais 18 horas ã temperatura de 0°C. Verteu-se a mistura reaccional de cor laranja em 1,5 litro de água arrefecida em gelo, filtrou-se o precipitado amarelado resultante e lavou-se com ágúa e etanol arrefecido com gelo. Recris talizou-se o produto em acetato de etilo para se obterem 35
\ J 75 g (84% de rendimento). P.F. 159°-160°C. I.V. (KBr) 1590 cm-1 (Ar, C=N) , 1370 cm”1, 1180 cm”1 (so2). E.M. (ionização química, gasoso) m/e 406 (M+l) , c· cloridrato de 2~amino-4-benzil-l-tetralona A uma solução de 6,08 g (54,2 mmoles) de t-butóxido de potássio em 60 ml de etanol "super-anidro", á temperatura de 0°C sob atmosfera de azoto, adicionaram -se, gota a gota, durante 45 minutos uma solução de 20 g (49,4 mmoles) da tosiloxiraa obtida na fase anterior em 360 ml de tolueno anidro. Agitou-se a mistura reaccional durante 2 horas a uma temperatura compreendida entre 0o e 4°C e depois durante 2 horas a uma temperatura compreendida entre 10° e 15°c. Após filtração, acidificou-se o filtrado com 14 ml de ácido clorídrico a 36% e agitou--se durante 16 horas á temperatura ambiente. Filtrou-se o produto e lavou-se duas vezes com 25 ml de acetona fria. Reduziu-se o volume do filtrado para se obter uma outra fracção do produto. Rendimento total 12,65 g (89%). P.F. a substância decompòs-se acima de 180°C. I.V. (KBr) 3180 cm”1 (HH3+) 1680 cm”1 (C=o) . E.M. (ionização química, gasoso) m/e 252 (M+l). AH 028. d. 2-acetamido-4-benzil-l-tetralona
Dissolveram· drft acetato de etilo 8 g (27,8 mmoles) do cloridrato da ceto-amina obtida no passo anterior. Adicionaram-se a esta solução 20,7 g (o,15 mole) 36 de acetato de sódio# 25 ml de água e 16#7 ml de anidrido acético. Agitou-se a mistura durante 2 horas 'a temperatura ambiente# adicionaram-se 15 ml de água e após 3o minutos de agitação separou-se a fase orgânica que se lavou còm 50 ml de água e 100 ml de solução saturada de cloreto de sódio. Após evaporação sob pressão reduzida# dissolveu-se o óleo resultante em 40 ml de tolueno e submeteu-se a refluxo durante 3o minutos utilizando-se um dispositivo de Dean e Stark. A eliminação do dissolveu te deu um óleo que cristalizou lentamente# obtendo-se 6#5 g (rendimento de 80%) dum sólido branco. A recrista-lização em etanol deu o produto sob a forma de um material cristalino branco. P.F. 142°-143°C, I.V. (KBr) 3380 cm"1 (NH) 1695 cm"1 (C=o) ,, 3.630 cm"1 (C=0# amida) . E.M. (ionização química# NH3 gasoso) m/e 294 (M+l). e. 4-benzil-2-acetamido-tetralina
Dissolveram-se 2 g (.6,8 mmoles) da ceto--amida obtida no passo anterior, em 30 ml de ácido acético. Adicionaram-se a esta solução 1#4 ml de ácido per-clórico a Ίθ% e 340 mg de paládio sobre carvão a 10%. Realizou-se a hidrogenação durante 16 horas á temperatura ambiente sob uma pressão de 3 atmosferas de hidrogénio. Após filtração# evaporou-se o filtrado para se obter um óleo. Dissolveu-se este óleo em 15o ml de água# e, em seguida# neutralizou-se com hidrogenocarbonato de sódio. Extraiu-se esta solução por duas vezes com 15o ml de 37 / diclorometano. Agitaram-se os extractos de diclorometano com uma solução saturada de cloreto de sódio, em seguida secou-se sobre sulfato de magnésio, eliminando-se depois o dissolvente para se obter um óleo. Dissolveu-se este óleo em éter anidro. A solução resultante deu um produto cristalino branco (1,33 gj rendimento 70%). P.F. 168°-168,5°C. I.V. (KBr) 3280 cm"’1 (m) 1625 cm”1 (C=0). E.M. (ionização química, NH^ gasoso) m/e 280 (M+l). EXEMPLO 21
Preparação de 4-benzil-2-propionamido-tetralina / AM 027;
Utilizando um procedimento similar ao descrito no Exemplo 20 d, a partir de 500 mg de 2-propiona-mido-4-benzil-l-tetralona obtiveram-se 180mg (rendimento de 38%) de 4-benzil-2-propionamido-tetralina após redução catalítica. P.P. 148°-149°C. I.V. (KBr) 1650 cm”1 (C=0). E.M. (ionização química, NH_ gasoso) m/e 294 (M+l). ô EXEMPLO 22
Preparação de 4-benzil-2-cloroacetamido-tetralina /"AH 029c.7:
Utilizando um procedimento similar ao descrito co Exemplo 20 d, a partir de 500 mg de 2-cloroace-tamido-4-benzil-l-tetralona obtiveram-se 13o mg (rendimento de 28%) de 4-benzil-2- cloroacetamido-tetralina 38
após redução catalítica. P.F. 151o—152°C. I.V. (KBr) 1665 cm”1 (C=0) . E.M. (ionização química, NH3 gasoso} m/e 314 (M+l).
ESTUDOS FARMACOLÓGICOS
Utilizaram-se dois tipos de testes in vitro, específicos para a actividade semelhante a melatonina, para avaliação das actividades farmacológicas dos compoj; tos sintetizados e qúe se descrevem em seguida nos Exemplos 23 a 25. o primeiro teste, descrito no Exemplo 23, avaliou a capacidade de um composto testado para inibir —125 — a ligação de 2-£ I_/iodomelatonina a um sítio que exibe as características farmacológicas de um receptor da melatonina nas membranas da retina do frango. Se um composto mostra grande actividade, isto é, uma CI^q baixa, para inibir a ligação de 2l__/iodomelatonina ao sítio de ligação da melatonina, isto demonstra que o composto possui capacidade para interacção com o sítio de ligação da melatonina. Contudo, esta actividade não estabelece se o composto ensaiado é um agonista ou um antagonista. Os Exemplos 24 e 25, respectivamente, descre vem os testes para estabelecer a actividade agonista ou antagonista. 0 ensaio do Exemplo 24 determina se um composto testado imita a inibição induzida pela melatoni na da libertação de H_/dopamina das membranas da retina do coelho. Neste ensaio, o composto testado é adicionado antes do segundo período de estimulação CS») e o seu efeito ê comparado com o efeito da melatonina. O valor da CI5o obtido é a concentração do composto ensaia do requerida para inibir em 50% a libertação de / H__/do pamina dependente do cálcio. Quanto menor a CI^, maior è a actividade agonista. Isto é, quanto mais próximo o Valor está da CIg0 que se obtém utilizando a melatonina# melhor o composto se diz simular a actividade de melatonina. 0 Exemplo 25 utiliza um ensaio idêntico com uma modificação que se destina a determinar se o com posto ensaiado antagoniza a inibição induzida pela melatonina da libertação da ^ ^H__/dopamina das meranranas da retina do coelho. Neste exemplo, o composto testado é adicionado antes do primeiro período da estimulação eléc trica (S^) e permanece presente até ao fim da experiência. Nesta modificação, a melatonina em diferentes concentrações é adicionada antes do segundo período de estj. mulação para se determinar se o composto ensaiado, que está presente durante as fases e S2 , possui capacidade para antagonizar a acção da melatonina. Estes ensaios descrevem-se com maior pormenor em seguida. EXEMPLO 23 —125 _
Inibição da ligação de 2-£ I_/iodomelatonina: .r-125 —
Demonstrou-se que a 2-/ I_/iodomelato-nina se liga com grande afinidade a um sitio que exibe as características farmacológicas de um receptor da mela tonina, nas membranas da retina do frango. Neste ensaio, isto é, nas membranas da retina do frango, a ~/~ iodomelatonina marca seiectivamente sítios de ligação da melatonina e não demonstra ligação para sítios alfa- e beta-adrenérgicos, serotonina ou sítios de dopamina, dado que os agentes que actuam nestes sítios não competem para a ligação de 2-,/ i_/iodomelatonina. Dubocovich, et al., Proc. Nat*l. Acad. Sei. (USA), 84 (1987) 3916.
Os compostos de teste foram analisados para a sua possível actividade como agonista ou antagonistas da melatoni na# utilizando uma preparação de membrana da retina de frango in vitro, tal como ê descrito por Dubocovich, et al·, Proc. Nat'l. Acad. Sei. (USA), 84 (1987) 3916.
•1 OC
Diluiu-se 2-/ I__7iodomelatonina em tampão Tris-KCl (5o mM) com albumina de soro bovino a 0,01%. Dissolveram-se os compostos para ensaio em ácido clorídrico 1 mM com albumina de soro bovino a 0,1%. A ligação iniciou-se pela adição de alíquotas de 220 jil de membranas de retina resuspensas em tampão Tris-HCl, a tubos contendo 21 ml do composto a ensaiar ou de veículo, e radioligando. Avaliou-se rotineiramente a ligação de 2-/ I_/iodomelatonina em duplicado, após incubação á temperatura de 0°C durante 5 horas na ausência de luz. Interromperam-se as reacções por adição de 5 ml de tampão Tris-HCl arrefecido em gelo, e filtraram-se imediatamente os conteúdos através de filtros de fibra de vidro, impregnados em solução de polietilenoimina a 0,5% (v/v). Lavou-se cada filtro duas vezes com 5 ml de tampão arrefecido. Determinou-se a radioactividade por meio de um contador de raios gama. Numa experiência típica, a ligação total de 2-/ I_/iodomelatonina (67 pM) foi 2542- 361 cpm (n = 3) e a ligação não específica defini- - 41 da com 6-cloromelatonina 3 pSá foi 350- 35 cpm (n = 3); . A radioactividade total ligada aos filtros representava 166^10 cpm (n=3), A CIg0 é a concentração de um composto que é necessário para inibir competitivamente a ligação espe — n r\ c cífica de / I^/iodomelatonina em 50%. Os resultados representados no Quadro 2 demonstram que diversos compos. tos# em particular AH 001# AH 002, AH 013, AH 017, AH 023, AH 024, AH 025, AH 026, AH 027 e AH 029 mostra- ram grande actividade (CI5q baixaí , para inibirem compe- . . —1 25 ·— titxvamente a ligação de 2—^ I_/iodomelatonina aos sítios de ligação da melatonina. Esta capacidade para inibir competitivamente a 2-/£ l_/iodomelatonina demonstra que estes compostos interferem com os sítios de ligação da melatonina. QUADRO 2
Inibição da ligação de _/iodomelatonina nas membranas da retina do frango
Composto cl^ÇnM) 2-Iodomelatonina 2,5 6-Cloromelatonina 4,0
Melatonina 6,3 AH 001 860 AH 002 51 AH 005 20 000 AH 006 13 000 AH 007 >10 000 QUADRO 2 (continuação) ~ . —125 —
Inibição da ligação de 2-,/ I^/iodomelatonina nas membranas da retina do franqo Composto cx50(«m) AH 008 >10 000 AH 010 >100 000 AH 011 20 000 AH 013 257 AH 014 4 6 20 AH 015 2 943 AH 016 >100 000 AH 017 682 AH 018 16 000 AH 019 >10 000 AH 0 20 2 908 AH 023 6 30 AH 024 250 AH 025 400 AH 026 250 AH 027 790 AH 028 25 000 AH 029 300 43 EXEMPLO 24
Ensaio para determinação dos compostos testados que —3 — simulam a inibição da libertação de / H__/-dopa- maior será a acti- 44
Realizaram-se os ensaios de acordo com o método descrito por Dubocovich, J. Pharm. Exp. Ther., 234 (1985) 395-401.
Incubaram-se os tecidos de retina durante o . 10 minutos a temperatura de 37°c na presença de £ K_/do pamina 0,1)3½. Em seguida, lavaram-se os tecidos em solução de Kreb à temperatura de 37°C e transferirarn-se para tubos de plástico cilíndricos individuais contendo no fundo uma rede fina de nylon. Estes tubos de plástico transferiram-se em seguida para clmaras de sobrefusão de vidro individuais contendo eléctrodos de platina com um afastamento de 30 mm. As amostras de tecido foram sobre-fundidas com solução de Kreb, iniciando-se no tempo zero até a uniformização da libertação expontânea de radioac-tividade ocorrida após cerca de 60 minutos. Num período igual de 60 minutos aplicou-se S^. Vinte minutos após adicionou-se melatonina ou o composto para teste e mantiveram-se durante o restante tempo da experiência. A segunda estimulação (S2> aplicou-se vinte minutos após a adição da melatonina ou do composto para teste. Provocou-se a libertação de trício, isto ê, a libertação de l_ ^H_/dopamina pela estimulação do campo a 3Hz, 20 mA com a duração de 2 msegundos. As estimulações do campo aplicaram-se em cada experiência, quer durante 60 (S^) quer 100 (S2) minutos após o fim da incubação com / H_/ dopamina. As amostras provenientes da sobreperfusão foram recolhidas antes, durante e após o período de está. mulação. No fim de cada experiência os tecidos da retina contidos em cada câmara foram solubilizados e determinado 45
C o teor de trício que permanecia no tecido da retina, por * meio de uma contagem de cintilação de liquido.
Melatonina ou Composto em teste
H-dopamina
Krebs i l 10 0 20 40 60 80 100 120
Tempo (minutos)
Nos controlos, em que os dois períodos de estimulação do campo foram aplicados, 60 (S^) e 100 (S2) minutos, a relação entre a quantidade de trício libertado após $2 e a quantidade libertada após S^, isto é, ^/S^, ê aproximadamente 1. Isto é, após cada estimulação liberta-se igual quantidade de radioactividade.
Contudo, se se adicionar um fármaco, tal como a melatonina, após a primeira estimulação (mas antes da segunda estimulação), então a quantidade de radioactividade libertada após a segunda estimulação será significativamente reduzida e a relação será inferior a 1. Habitualmente, a inibição da libertação de ^H__/dopamina utilizando melatonina 0,1 nM é superior a metade. Se se representar graficamente Sg/S^ em função da concentração molar da quantidade de melatonina adicio nada, verifica-se que 40 pM de melatonina inibem em cerca —3 — de 50% a libertação de / H_/dopamina. Dubocovich, M.L., 46 J. Pharmacol. Exp. Ther., 246 (1988) 90 2-904. Represen- —3 — tou-se graficamente a inibição do excesso de / K_/dopa-mina (a percentagem de radioactividade dos tecidos totais libertada pela estimulação do campo acima dos níveis de libertação espontânea expressa como a relação em função das concentraçSes molares do composto em teste (à escala logarítmica). Determinaram-se os valores da CI50 graficamente a partir destas curvas do efeito da concentração (não representada) e apresentam-se no Quadro 3. Estes resultados demonstram que os compostos AH 001, AH 002, AH 011, AH 013, AH 015, AH 017, AH 025 e AH 027 são agonistas da melatonina. Os compostos em ensaio não mostraram inibição da libertação dependente do cálcio da / ^H__/dopamina, quando adicionados isoladamente antes de S2, foram analisados como antagonistas dos receptores da melatonina (ver Exemplo 25), QUADRO 3 • —3 —
Inibição da libertação de / B_/dopamina na retina
CI5Q(nH) (a? 0 040 1 4 0 482 52 2 8 13 10 ND do coelho.
Composto Melatonina AH 001 AH 002 AH 005 AH 006 AH 007 AH 008 % de inibição máxima (b) 80 80 80 50 70 40
ND 47 47
QUADRO 3 (continuação)
Inibição âa libertação de £~3Hj7dopamina na retina do coelho ci5o(im) (a)l % de inibição Composto máxima (b) AH 009 ND ND AH 010 ND ND AH 011 1 3 80 AH 013 1 18 80 AH 014 7 94 80 AH 015 2 51 80 AH 016 >1 000 0 AH 017 0 063 75 AH 018 ND ND AH 019 ND ND AH 020 ND ND AH 023 NE ND AH 024 NE ND AH 025 4 70 AH 026 NE ND AH 027 13 65 AH 028 16 60 AH 029 10 70 a) Os valores de CI^q representam a concentração do com- posto em teste / H^dopamina necessária para inibir a libertação de em 50%. b) Percentagem de inibição máxima de /~3Hj7dopamina li- bertada que foi alcançada com a concentração de 1 do composto testado. 48 - * ND = não determinado NE = sera efeito EXEMPLO 25
Ensaio para determinar quais os compostos testados que antagonizam a inibição induzida pela melatonina « —3 — da libertação de £_ __H /dopamina nas membranas da retina do coelho
Espera-se que os antagonistas dos recepto-res da melatonina impeçam a inibição da libertação depen-dente do cálcio de ^ Η_/dopamina provocada pela melatoni naf na retina do coelho. Dubocovich, M.L. / J. Pharmacol. Bxp. Ther./ 246 (1988) 902'.
Os compostos que mostraram competição para a ligação de 2-/ I_/lodomelatonina nas membranas da retina do frango (Quadro 2} e que não evidenciaram inibição da libertação dependente do cálcio de l_ ^K_7dopamina, quando sózinhos ou antes de 82# foram testados para deter minação da actividade como inibidores dos receptores da melatonina (ver Exemplo 24).
Para se determinar se um composto constitui um antagonista da inibição induzida pela melatonina da libertação de / H_/dopamina, o composto testado é adicionado antes de e permanece presente até ao fim da experiência. A melatonina (0,01, 0,1, 1,0, lo ou 100 nM) é em seguida adicionada após S^, mas antes de S^·
Habitualmente, os tecidos da retina do “3 — coelho são previamente incubados com H_/dopamina 10 minutos seguidos de sobrefusfto com solução de Krebs no 49
f 7 momento zero. Aos 20 minutos é adicionado o composto que interessa testar. Aos 60 minutos é aplicado S^. A melato nina ê aplicada 2o minutos depois de S2 é aplicada 20 minutos após a adição da melatonina. Esta sequência de tempos relativos é a seguinte: —3 — melatonina / H /dopamina
Composto em Krebs teste 60 80 100 120 -10 0 20 40
Tempo (minutos)
Para o controlo, não se adicionou o compos to testado e a melatonina é adicionada antes de S2· Isto reduz a libertação dependente de cácio de / fiJ7dopamina resultante duma relação S2/S1 menor do que 1. Por exemplo, nesta experiência particular, utilizando Ο,ΙηΜ de melatonina obteve-se uma relação S2/S^ de 0,52; enquanto utilizando 1 nM de melatonina se obteve uma relação S^/ /S^ de 0,31.
Como se referiu anteriormente, para se determinar se um composto a testar possui actividade antagonista da melatonina, o composto é adicionado 4o minutos antes de e permanece presente através de S1 e S2# Aproximadamente 20 minutos após S^, adiciona-se melatonina que permanece presente através de S2> Se um composto for um antagonista da actividade da melatonina, são neces sárias concentrações mais altas de melatonina para se atingirem relações 82/8^ iguais ^.s que se obtêm com a melatonina na ausência de um antagonista. Os compostos ensaiados com os quais se obtiveram relações s2/sx próximas da unidade foram os compostos AH 023, AH 024 e AH 026 (Quadro 4) , Estes resultados demonstraram que estes compostos antagonizam a inibição induzida pela melatoni- —3 — na da libertação de £ H_/dopamina na retina do coelho.
Podem-se representar graficamente as relações S2/S^ em função das concentrações molares do composto testado (escala logarítmica)· A concentração das curvas do efeito obtidas na presença de Q>1 jM e 1 jpM de AH 023 ou de AH 024 (dados não apresentados) mostraram um desvio para a direita quando comparadas com a curva obtida com a melatonina sózinha. Por outras palavras, o valor da obtido apenas para a melatonina ê uma con centração molar menor do que o obtido na presença do com posto testado, isto ê, é necessária maior quantidade de melatonina para inibir a libertação de ^H_/dopamina na presença destes compostos antagonistas· - 51
td 13 to 0 β A •H f-i β 0 0 0 P 0 td H 0 0 13 ε td td G H -H © P α 0 u td 13 rd •H 13 N G rd 13 G O G •H ei •H g P ro < 0 a D Itti 0 α 0 13 •H rv A •H M β ro Ή l \l td 13 0) T5 0 £ 0 CQ itd *H t> G rd 0 P 5 P td 0 P A G -H < <—·! rH CQ ν Μ 01 *«s »>*S P~*fc ***** VO ro ro ro CM ro ro w w w ***** *—» 13 13 13 13 00 VO 00 H rp ω ro O P O O o O o O s * < % g O. O. O o o o O B +1 +1 +1 +! +1 +1 +1 o t" σ\ to •P ro -Φ O ro ro VO CM V0 un σ\ H K * v 4. * s O O O 0 O O o >~N ***** <<“* vO VO V0 CM vô ro ro ro ***** ***** ****** ***** w ***** w **~* G ϋ υ 0 0 0 0 VO P1 t> rp vO tO ro O o O o O O O O Ή «* * ·» V * S O, o o o o o O O G +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 H o ro CM vfl rp rp co H 00 ro c- σ\ O σ\ a\ o η % % % > * % O O O O O o O H ***** «•"N V0 CM ro ro ***** w '—* 0 Λ A A σ\ rH 00 r- VO o O O o *3 % % Q % % P % P O O, 2 O. O. Ϊ3 o 53 H +1 +1 + +| +1 03 CFV CM r—t VO O lD vO O O O * % 4. K s O o H H rp (d 13 Η O td ?td c ο -H td g U 0 P -P β (d 0 «—t O O C £ O u 4-) <d G Ή •ri G 0 ϋ t s ft, 0 0 00 «Φ P CM H CM 0 O O cH O H V 0 33 o o rp X 4^4 P-< *5 <
52 ί a) ρ < 0/05 quando comparado com controlo. (relação = 0,98+0/05, N = 14). b) p < 0,05 quando comparado com melatonina.0,1 nM.
c) p 0,05 quando comparado com melatonina 1 nM d) p < 0,05 quando comparado com melatonina 10ΠΜ. e) os compostos testados, nas concentraçSes indicadas foram adicionados 4o minutos antes de e permaneceram presentes durante as experiências. A melatonina foi adicionada 20 minutos após S^, nas con-centraçSes de 0,1 nM, 1 nM ou de 10 nM, como indicado . f) Controlo de melatonina sem adição de composto em teste. EXEMPLO 26
Os compostos da presente invenção exibem actividade agonista/antagonista da melatonina e espera--se que sejam utilizáveis no tratamento de doenças associadas aos ritmos circadianos ou sazonais e/ou associadas a níveis anormais de melatonina no organismo e/ou associa das a processos regulados pela melatonina. A melatonina tem sido relacionada com o controlo de vários processos endócrinos e neurológicos que são induzidos pela mudança diária no período de luz. Isto inclui o controlo dos efeitos sazonais sobre a reprodução, peso do corpo, metabolismo e cor do revestimento nos animais com fotoperíodos, tais como o carneiro e o hamster. (Darrow, J.M., et al., J. Biol. Rhythms., 1 (1985) 39-54;
Tamarkin, L., et al., Science, 227;(1985) 714-720; o controlo dos ritmos circadianos nas aves e nos répteis (Menáker, M., Vertebrate Circadian Systems, (Berlin: Springer-Verlag) (1982) 1-11; Underv/ood, K,, et al», Physiol. Bebav., 35 (1985) 267-270), e a modelação da fisiologia da retina (Iuvone, P.M., The retina: A Model for Cell Bioloqy Studies,(London: Academic) 2 (1986) 1--72; Besharse, J.C., Proqress in Retinal Research, (Oxford: Pergamon) 1 (1982) 81-124).
Existe ainda prova de fotoperiodicidade e controlo mediado pela melatonina de desenvolvimento de células malignas.
Stanberry, et al., Endocrinol., 113 (1983) 469-475,
Além disso, demonstrou-se que a melatonina aumenta a resposta imunológica.
Maestrori, et al,, Clin. Exp, Immunol., 68 (1987) 384-391. A melatonina também tem sido responsabilizada por diversas alterações de funções cerebrais e neuro-endócrinas com um sítio principal de acção ao nível do eixo hipotalâmico-pituitário (Cardinali, Endocrinol, Rev, 2 (1981) 327-346; e Minneman, et al., Life Sei., 17 (1975) 1189-1200). Níveis plasmáticos anormais de melatonina nos seres humanos têm sido associados a doenças psiquiátricas (Jimerson, et al., Life Sei., 20 (1977) 1501-1508; Smith, et al., J. Pharm, Pharmacol.. 31 (1979) 246-248; e Ferrier, et al., Clin. Endocrinol,t 17 (1982) 181—187, doentes com pinealoma (Wetterberg, J, Neural Transm., 13 (1978) 289-310) e com o cancro da mama (Tamarkin, et al., Science, 216 (1982) 1003-1005), A melatonina pode ser eficaz na sincroniza ção dos ritmos circadianos alterados em mamíferos, incluin do seres humanos (Redman, J., et al., Science, 219 (1983) 1089-1091; Cassone, V.M., et al,, J, Biol, Rhythms, 1 (1986) 219-229; Arendt, J,, et al,, Br, Med, J. 292 (1986) 117o). Por exemplo, as alterações do ciclo sono/vigilia, provocadas por desregulamento biológico, cansaço retardado (que resulta duma travessia aérea rápida através de várias zonas horárias) ou causadas por trabalhos de turnos nocturnos e subsequente dessincronização dos ritmos circa dianos podem ser tratados pela administração de melatonina em momentos determinados (Arendt, J., et al., Br. Med. J., 292 (1986) 1170).
As alterações nos níveis de melatonina também ficaram demonstradas através de diferentes estados do ciclo menstrual com estações diferentes (Birau, N,, Melatonin-current Status and perspectives, Oxford, Pergamon, 1981, pp. 297-326; e Kauppila, A., et jal., J. Clin. Endo-crinol. & Metab. 65 (1987) 823-828) e ainda com a idade (Iguchi, H., et al., J. Clin. Endocrinol, & Metab., 55 (1982) 27-291. As alterações nos níveis de melatonina têm sido associadas a vários estados patológicos e formas de acção de agentes terapêuticos diversos (Birau, N,, Melatonin-current status and perspectives, Oxford: Pergamon, 1981, pp. 297-326). Certos efeitos neuroendócrinos da melatonina nos mamíferos, que incluem as modificações na função das gonudas e na secreção da hormona pituitária, parecem ser mediados, pelo menos em certa medida, pela - 55
acçlo da melatonina no cérebro A exposição de animais a luz, que inibe a síntese da melatonina ou a remoção da glândula pineal são métodos classicamente utilizados para antagonizar os efei. tos fisiológicos da melatonina endógena (Darrow, et al., J. Biol. Rhythms, 1 (1985) 39-54; e Tamarkin, et al..
Science, 227 (1985) 714-720).
Recentemente, grupos diversos de investigadores têm aplicado luz intensa para tratar doenças cro-nobiológicas, por exemplo, doenças afectivas sazonais (SAD) alterações do sono e sintomas, tais como a sonolência e a fadiga associadas as alterações dos ciclos sono/vigilia nos seres humanos (Lev/y, et al., Proc. Soc. Exp, Biol.
Med., 183 (1986) 11-18; Lewy, et aJL., Science, 235 (1987) 352-354; e Rosenthal, et al., Arch, Gen. Psychiatric. 41 (1984) 72-80). Se os efeitos terapêuticos da luz estiverem relacionados com a supressão da secrecção da melatonina, é de esperar que os antagonistas dos receptores da melatonina da presente invenção, sejam utilizáveis no tratamento de doenças cronobiológicas que envolvem alterações no esquema da secreção d.a melatonina. A administração de melatonina em tempos determinados é eficaz para promover e sincronizar os ritmos circadianos regulados principalmente pelos núcleos supraquiasmáticos hipotalâmicos (Underwood, H., et al., Physiol. Behav., 35 (1985) 267-270; Redman, J., et al., Science, 219 (1983) 1089-1091; e Cassone, Y.M., et al., J. Biol. Rhythms. 1 (1986) 219-229).
Além disso, a melatonina pineal parece regular várias funções neuroendócrinas# tais como o sono (Birkland, A.J.# Neuroendocrinoloqy, 34 (1982) 126-131), a secreção da hormona tiróide (Vriend, J., Med. Hypotheses 4 (1978) 376-387), a libertação da hormona do crescimento (Smythe, G.A.# et al., Nature (London), 244 (1973) 230--231) e a pressão intraocular (Krauss# G., et al., Inv. Qphthalm. Vis. Sei.# Vol, 26 (1988) Abst. 49} nos seres humanos. Um antagonista dos receptores da melatonina# pelo bloqueio do receptor da melatonina nos tecidos alvo, espe ra-se que imite os efeitos da luz e que seja mais eficaz do que a pinealectomia para antagonizar os efeitos da melatonina endógena/ visto que esta hormona também é segregada pelos tecidos extrapineais (Cardinali/ D. p., Endocrinol» Rev.,2 (1981) 327-346).
Também se previu que os compostos da presente invenção serão úteis no tratamento de diversas doen ças do foro psiquiátrico relacionadas com a função altera da da melatonina ou influenciadas pela melatonina e pelos ritmos circadianos, por exemplo# doenças da afectividade (mania e depressão)# alcoolismo# stress, epilepsia, convulsões# ansiedade# tremores induzidos por parkinsonismo idiopático e movimentos fortuitos provocados pela deslocação da L-dopa; e no tratamento de várias doenças neuro-endócrinas relacionadas com a função alterada da melatonina ou influenciadas pela melatonina e pelos ritmos biológicos (por exemplo# a úlcera péptica# a psoriase# o crescimento piloso e o peso do corpo particularmente relacionados com o controlo da função e maturação reproduto ra# por exemplo# puberdade retardada idiopática# morte infantil súbita (SID). # parto prematuro# infertilidade# antifertilidade# síndrome premenstrual e disfunção sexual / (isto é# impotência e diminuição da actividade orgásmiea). Tainbém se espera que os compostos da presente invenção se possam utilizar para controlar os ciclos respiratórios# o peso do corpo# a cor do revestimento e a postura dos ovos nos animais.
Além disso# previu-*se que os compostos de_s ta invenção também encontrem aplicação na localização dos receptores da melatonina. Por exemplo# os compostos da -presente invenção podem ser marcados de uma forna apropria da (por exemplo# com grupos fluorescentes ou isótopos radioactivos ou não radioactivos) para servirem como marcadores para análise _in vitro e in vivo de, por exemplo# distribuição nos tecidos dos receptores da melatonina.
Os exemplos ilustrativos anteriores referem -se a novos compostos contendo actividade agonista/antagonista dos receptores da melatonina# em particular a derivados substituídos de 2-amido-tetralina# assim como a composições farmacêuticas que contêm estes compostos e métodos para a sua aplicação como reagentes terapêuticos ou para diagnóstico. Embora a presente invenção tenha sido descrita em termos de compostos específicos# composições e métodos# compreende-se que ocorram aos técnicos variações e modificações após reflexão sobre a presente invenção.
Por exemplo# previu-se que vários outros derivados de 2-amido-tetralina substituídos possam apresentar actividade# de acordo com a presente invenção. 53
Embora os compostos preferidos sejam: 8-metoxi-2-acetami-do-tetralina, 8-metoxi-2-propionamido-tetralina, 2-cloro-acetamido-tetralina, 8-metoxi-2-n-butiramido-tetralina, 8-metoxi-2~ciclopropanocarbonilamido-tetralina, 8-metoxi--2-cloroacetamido-tetralina, 4-£enil-2-acetamido-tetralina, 4-fenil-2-propionamido-tetralina, 4-benzil-2-acetamido--tetralina e 4-fenil-2-cloroacetamido-tetralina e 4-benzil -2-propionamido-tetraXina não se pretende excluir do âmbi to da presente invenção outros* tais como: a) 8-metoxi-4--fenil-2-acetamido-tetralina, b) 8-metoxi-4-fenil-2-pro-pionamido-tetralina* c) 8-metoxi-4-benzil-2-acetamido--tetralina e d) 8-metoxi-4-benzil-2-propionamido-tetrali-na, que com base na estrutura reiacionada com a activida-de se previu possuírem grande actividade como antagonistas dos receptores da melatonina (a,b) ou como agonistas dos receptores da meiatonina (c,d) ou quaisquer outros derivados amídicos de 2-amido-tetralina substituídos.
De acordo com os exemplos ilustrativos descritos anteriormente, numerosas modificações e variações podem ocorrer aos técnicos nesta matéria, devendo apenas ser consideradas as limitações indicadas nas reivindicações apensas.
Deste modo, entende-se que as reivindicações abrangem todas as variações equivalentes que se incluem no âmbito da presente invenção.

Claims (12)

  1. REIVINDICAÇÕES 1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula
    geral na qual representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo 0-
    ou um grupo amino, amido, alquilo C^_4, alcoxilo ou alcoxiarilo; R2 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo hidroxi, amino, amido, arilo, mono- ou di-alquil(C^_4)-amino, alquil(C1-4)-arilo, alcoxiarilo, alquilo C^_4, alcenilo, alcinilo ou alcoxilo; R^ representa um átomo-de hidrogénio ou um grupo arilo, alquil(C^_4)-arilo, alquilo C^-4, alcenilo ou alcinilo ; representa um grupo arilo, alquil(C^_4)-arilo, alquilo ^1-4' iial°g©n0“alc3u;i-l·0 ou cicloalquilo; e Ri- representa, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo hidroxi, oxo, arilo, alquil(C^_^)-arilo ou· alquilo C^_4; ou R,-, representa, eventualmente, um átomo de halogéneo ou um grupo hidroxi, amino, mono-ou di-alquil(C1-4)-amino ou alquilo C^_4 ou alcoxilo substituído com a condição de R4 não representar um grupo metilo quando R^ representa um grupo metoxi e R2, R^ e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogé nio, caracterizado pelo facto A - para a preparação de compostos de formula geral I na qual R^ representa um átomo de hidrogénio (1) de se condensar um composto de fórmula geral -61- R. •2 - R. 1
    Ο (II) R, 5 na qual R — 1, Rj e Rj tem os significados definidos antes, com benzilamina, de se reduzir cataliticamente o composto resul tante sobre platina, de se proceder depois ã desbenzilação sobre palãdio/carvão. para se obter uma amina primária e de se fazer reagir esta amina com um cloreto de aci-lo ou um anidrido de um ácido de formula geral
    em que r4 tem os significados definidos antes; ou (2) de se fazer reagir um composto de fõrmula geral
    R, ’5 (II) -62,- na qual t R2 e R^ têm os significados definidos antes, com cloreto de p-toluenosulfonilo para se obter- um composto de fórmula geral
    (IV) na qual R^, R2 e R5 têm os significados definidos antes, de se tratar esta 0-(p-tolilsulfonil)õxima com etõxido de sódio no seio de benzeno para se obter um composto de fórmula geral
    NH, (V) na qual R^, R2 e R,- têm os significados definidos antes, de se acilar esta ceto-amina com um halogeneto de acilo ou um anidrido de ácido de fórmula geral II R4-C-C1 ou (R4-C)20 0 -63-
    em que tem os significados definidos antes, para se obter um composto de formula geral
    na qual R^r 1^2' R4 e R5 tem os significados definidos antes, e de se reduzir cataliticamente este composto sobre palãdio/car-vão, ou (B) de se tratar um composto de fórmula geral
    na qual RL, e R,- têm os significados definidos antes, com uma amina de fórmula geral r3-nh2 na qual -64- -64-
    tem os significados definidos antes, de se reduzir o composto intermédio resultante e de se acilar com um cloreto ou anidrido de ácido apropriado.
  2. 2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração de compostos de fõrmula. geral I na qual os grupos alcoxi lo são grupos metoxilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  3. 3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração de compostos de formula geral I na,qual -R^ representa um grupo alcoxilo e R£ não representa um grupo alcoxilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corresponden temente substituídos.
  4. 4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre^ paração de compostos de fõrmula geral I na qual representa um grupo metilo, clorometilo, etilo, propilo, ciclopropilo, n-buti-lo, iso-butilo, fenilo ou benzilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
  5. 5.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração de compostos de fõrmula geral I na qual representa um grupo fenilo ou benzilo, caracterizado pelo facto de se utiliza- -65- -65-
    rem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  6. 6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração de 8-metoxi-2-propionamido-tetralina; 2-cloroacetamido-tetralina; 8-metoxi-2-n-butiramido-tetralina; 8-metoxi-2-ciclopropanocarbonilamido-tetralina; 8-metoxi-2-cloroacetamido-tetralina; 4-fenil-2-acetamido-tetralina; 4-fenil-2-propionamido-tetralina; 4-benzil-2-acetamido-tetralina; 4-fenil-2-cloroacetamido-tetralina; e 4-benzil-2-propionamido-tetralinaf caracterizadô pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor respondentemente substituídos.
  7. 7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração de compostos de fórmula geral I na qual R5 apenas se en contra na posição 4, caracterizadô pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  8. 8. - Processo de acordo com a reivindicação 7, para a pre paração de compostos de fórmula geral I na qual representa um átomo de hidrogénio, caracterizadô pelo facto de se utilizarem
    compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  9. 9. - Processo de acordo com a reivindicação 7, para a pre paração de compostos de fórmula geral I na qual representa um grupo fenilo, caracterizado pelo-facto de se utilizarem compostos iniciais .correspondentemente substituídos.
  10. 10. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas apropriadas para o tratamento de perturbações associadas com acção anormal da melatonina em organismos, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral I preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1 e que apresenta acção similar ou antagonista da melatonina, com um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
  11. 11. - Método para o tratamento de perturbações associadas com acção anormal da melatonina em organismos, caracterizado pelo facto de se administrar uma quantidade compreendida entre, aproximadamente, 0,001 mg e 100 mg por Kg de peso do corpo de um composto de fórmula geral 1 com acção similar ou antagonista da melatonina.
  12. 12.- Método para localizar receptores da melatonina em uma amostra, caracterizado pelo facto de se incubar essa amostra -67- cora um composto marcado de fórmula geral X preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, de se detectar o marcador utilizado na marcação do composto e de se localizarem os re ceptores da melatonina na amostra. Lisboa, 25 de Setembro de 1990 O Ag ente Orictui αα Propriedade Industrial
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