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PT94167B - Processo para preparacao de novas ariloxifenilpropilaminas e de composicoes farmaceuticas que as comtem - Google Patents

Processo para preparacao de novas ariloxifenilpropilaminas e de composicoes farmaceuticas que as comtem Download PDF

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PT94167B
PT94167B PT94167A PT9416790A PT94167B PT 94167 B PT94167 B PT 94167B PT 94167 A PT94167 A PT 94167A PT 9416790 A PT9416790 A PT 9416790A PT 94167 B PT94167 B PT 94167B
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alkyl
alkoxy
aryloxy
cycloalkyl
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PT94167A
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English (en)
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PT94167A (pt
Inventor
Palle Jacobsen
Jorgen Drejer
Original Assignee
Ferrosan As
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Publication date
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Publication of PT94167B publication Critical patent/PT94167B/pt

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Description

MEMÕRIA DESCRITIVA
O presente invento refere-se ao processo de preparação de ariloxifenilpropilaminas terapeuticamente activas e das composições farmacêuticas que as compreendem. Os novos compostos são úteis no tratamento da anoxia, isquémia, enxaqueca e epilepsia.
É bem conhecido que a acumulação de cálcio nas células do cérebro (sobrecarga de cálcio) acontece após períodos de hiperactividade incontrolada no cérebro, tais como após convulsões, enxaqueca, anoxia e isquémia. Jã que, a concentração de cálcio nas células é de importância vital para a regulação da função celular, uma concentração alta, incontrolada, do cálcio das células levará, ou causará,indirectamente, os sintomas e, possivelmente, também as alterações degenerativas, combinadas com as doenças referidas anteriormente .
Por isso, os bloqueadores da sobrecarga de cálcio selectivos para as células do cérebro serão úteis no tratamento da anoxia, isquémia, enxaqueca e epilepsia.
Antagonistas de cálcio bem conhecidos tais como a nifedipina, verapamil e diltiazem possuem actividade contra a absorção-incorporação periférica de cálcio, e.g. nos vasos sanguíneos e no coração, no entanto mostraram muito baixa actividade contra a sobrecarga de cálcio nas células do cérebro.
Assim, é um objectivo deste invento proporcionar novos compostos com actividade contra a sobrecarga de cálcio nas células do cérebro.
Os novos compostos do invento são as ariloxifenilpropilaminas com a fórmula geral I
X
ch2ch2n
4X71 048
HOptlO onde
X é H, ciano, halogéneo, halogenoalquilo, alcoxi Cn ,,
JL—b alquilo Ο^_θ, alcanoilo C^_^, alquileno ^3.5, ariloxi ou aralcoxi , e
R é 3,4-metilenodioxi arilo ou heteroarilo que são, opcionalmente, substituídos por um ou mais grupos ciano, halogeno, alquilo C^_^, alcoxi θ, alcenilo C^_g, trifluorometilo, alquileno £3.5, ariloxi ou aralcoxi ; e
2
R e R sao alquilo cicloalquilo C^_^, alcenilo C2_io' cicloalquil-C3_g-alquilo-C^_5, não substituídos ou substituídos por grupos alcoxi C2.-5 ou ciano' ou
R e R podem formar, em conjunto, um anel carbocíclico e um seu sal, com um ãcido farmaceuticamente aceitável, com a condição de que, no entanto, Rx não seja ciclo-alquilo alquilo C3_10' ou alcenilo que pode ser linear, ramificado ou cíclico, não substituído ou substituído por alcoxi C-, ariloxi ou cicloalquilo ou cicloalquilalquilo, onde X e H e R e um grupo metilo.
Por alquilo pretende-se referir radicais alquilo lineares ou ramificados.
Exemplos de tais sais incluem sais de adição ácida orgânicos e inorgânicos tais como hidrocloreto, hidrobrometo, sulfato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, citrato, lactato, tartarato, oxalato, ou sais de adição ácida, orgânicos ou inorgânicos, semelhantes, farmaceuticamente aceitáveis.
Este invento refere-se também a um processo de preparação dos compostos anteriormente referidos. Este processo compreende:
a) a reacção de um composto com a fórmula geral II ,X
CH-O-R ch^h^hr1 (II)
048
HOptlO
onde R e R têm o significado anteriormente definido, com um com2 posto com a fórmula geral R —Y, onde Y ê um grupo que se despede 2 tal como halogeneo e R tem o significado anteriormente definido, e
b) reacção de um composto com a fórmula III
CHC1 ch2ch2nr1r2 com um composto com a fórmula IV
ROH (IV)
2 onde R, R e R tem o significado anteriormente definido, obtendo-se compostos de fórmula geral V
(V)
CH—O—R
CH2CH2NR1R2
c) preparação de compostos com a fórmula III a partir do composto de hidroxilo correspondente por meio de SOCl2- Os compostos de hidroxilo são preparados por uma redução com NaBH^ do composto-oxo correspondente, que é preparado por uma reacção de Mannich.
d) preparação de compostos com a fórmula geral II por des metilação de compostos com a fórmula geral V por meio de cicoochcich3.
048
110 ptlO
e) reacção de um composto com a fórmula geral
CHOH
VI
CHgCHgY
12com um composto com a formula geral R NHR onde X, R e R tem o significado anteriormente definido, e Y é um grupo que se despede tal como o halogéneo.
f) reacção de um composto com a fórmula geral ,X
CHOH ch2ch2nr1r2 com um composto com a fórmula geral ,CF-
2 onde X, R e R tem o significado anteriormente definido,
As propriedades farmacológicas dos compostos do invento podem ser ilustradas determinando a sua capacidade para inibir a absorção-incorporação do cálcio nos sinaptossomas do cérebro.
FUNDAMENTO
A despolarização das membranas dos neurónios conduz a uma
048
HOptlO
abertura dos chamados canais de cálcio operados por voltagem (COV) nas membranas o que permite um influxo massivo de cálcio do espaço extra-celular. Uma preparação de sinaptossomas em bruto (chamada fracção P2) contém pequenas vesículas rodeadas pela membrana dos neurónios e é possível, em tal preparação, estudar a abertura induzida pela despolarização do COV. No presente modelo, o 45 influxo Ca e induzido nos sinaptossomas por despolarização com concentrações elevadas de potássio, e o efeito das substâncias teste nesta absorção-incorporação estimulada é estudado (Nachshen, D. A. e Blaustein, M.P., Mol. Pharmcol, 16, 579 (1979)).
ENSAIO
Uma ratazana Wistar macho é decapitada e o córtex cerebral é removido e homogeneizado em 20 ml de sacarose 0,32 M arrefecida em gelo, usando um homogeneizador de vidro com um pilão de Teflon. Todos os passos subsequentes para o isolamento dos sinaptossomas são realizados a 0 - 4°C. O homogeneizado resultante é centrifugado a 1000 x g durante 10 mn e o sobrenadante resultante é re-centrifugado a 18 000 x g durante 20 mn. Este bolo (P2) é ressuspenso em sacarose 0,32 M (10 ml por g de tecido original) com um pilão de teflon.
Partes iguais (0,050 ml) desta suspensão de sinaptossomas em bruto são adicionadas a tubos de vidro que contêm 0,625 ml de tampão NaCl (136 mM de NaCl, 4 mM de KC1, 0,35 mM de CaCl2, 1,2 mM de MgCl2, 20 mM de Tris HC1, 12 mM de glucose, pH 7,4) e 0,025 ml de várias soluções de medicamentos em etanol a 48%. Os tubos são pré-incubados durante 30 mn em gelo e, depois, durante 6 mn a 37°C num banho de água. A absorção-incorporação ê iniciada imediatamente 45 por adiçao de 0,4 ml de CaCl2 (actividade específica = 29-39 Ci/g; 0,5 Ci/ensaio), em 145 mM de NaCl para amostras não despolarizadas e em 145 mM de KC1 para amostras despolarizadas. Continua-se a incubação duarnte mais 15 s.
A absorção-incorporação termina com uma filtração rápida através de filtros de fibra de vidro GF-C que são lavados três ve71 048
HOptlO
zes com 5 ml de uma solução fria contendo 145 mM de KC1, 7 mM de EGTA e 20 mM de Tris HCl, pH 7,4. A quantidade de radioactividade no disco do filtro é determinada por espectrometria de cintilação de líquido.
DESCRIÇÃO DO TESTE
As substâncias a testar são dissolvidas em 10 ml de etanol a 48% numa concentração de 0,44 mg/ml. As diluições são feitas em etanol a 48% para se obterem concentrações finais de 0,1, 0,3, 1, 3 e 10 Ag/ml. As experiências são feitas em duplicado. O controlo das amostras despolarizadas e não despolarizadas é incluído no ensaio e as substâncias a testar são apenas testadas em amostras despolarizadas .
RESULTADOS
O valor do teste será dado como MEC (concentração mínima (itg/ml) de substância a testar que inibe a absorção-incorporação 45 estimulada do Ca significativamente diferente do controlo (P< 0,05, teste t de student)).
Os resultados do teste obtidos testando alguns compostos do presente invento aparecerão na seguinte tabela 1.
TABELA 1
Composto
MEC (ug/ml) > 1 1 1 >1 > 1 θ/3
048
HOptlO
composto do invento, juntamente com um adjuvante, transportador, ou diluente convencional, e, se desejado, na forma de um seu sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável, pode ser colocado na forma de composições farmacêuticas e suas dosagens unitárias, e, em tal forma, podem ser utilizados como sólidos, tais como comprimidos ou cápsulas cheias, ou líquidos, tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires, ou cápsulas cheias com estes, todas para uso oral, na forma de supositórios para administração rectal; ou na forma de soluções injectãveis estéreis para uso parentêrico (incluindo subcutâneo). Tais composições farmacêuticas e suas formas de dosagem unitárias podem compreender ingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios activos adicionais, e tais formas de dosagem unitária podem conter qualquer quantidade de bloqueador da sobrecarga de cálcio eficaz adequada do ingrediente activo, proporcional à gama desejada de dosagem diária,a ser utilizada. Comprimidos contendo dez (10) miligramas de ingrediente activo ou, mais amplamente dez (10) a cem (100) miligramas, por comprimido, são deste modo formas de dosagem unitária representativas e adequadas.
Os compostos deste invento podem, assim, ser utilizados na formulação de preparações farmacêuticas, e.g. para administração oral e parentérica em mamíferos incluindo humanos, de acordo com os métodos convencionais da farmácia galénica.
Excipientes convencionais são aquelas substâncias transportadoras orgânicas ou inorgânicas farmaceuticamente aceitáveis, adequadas, para aplicação parentérica ou entérica que não reagem nocivamente com os compostos activos.
Exemplos de tais transportadores são a ãgua, soluções salinas, alcõois , glicóis de polietileno, óleo de rícino poli-hidroxietoxilado, gelatina, lactose, amilose, estearato de magnésio, talco, ãcido silicico, monoglicêridos e diglicéridos de ácidos gordos, ésteres de ácidos gordos de pentaeritritol, hidroximetilcelulose e polivinilpirrolidona.
Os preparados farmacêuticos podem ser esterilizados e mis71 048
HOptlO
- 10 turados, se desejado, com agentes auxiliares, emulsionantes, sal para influenciar a pressão osmótica, tampões e/ou substâncias corantes e semelhantes, que não reagem nocivamente com os compostos activos.
Para aplicação parentérica, são particularmente adequadas as soluções ou suspensões injectáveis, de preferência soluções aquosas com o composto activo,dissolvido em óleo de rícino poli-hidroxilado.
As ampolas são formas de dosagem unitárias adequadas.
Comprimidos, drageias, ou cápsulas com talco e/ou um trans portador ou ligante de carbo-hidrato ou semelhante, sendo o transportador, de preferência, lactose e/ou amido de milho e/ou de amido de batata, são particularmente adequados para aplicação oral.
Um xarope, elixir ou semelhantes pode ser utilizado nos casos onde um veículo adoçante pode ser empregue.
Geralmente, os compostos deste invento são fornecidos numa forma unitária que compreende 0,05 - 100 mg>num transportador farmaceuticamente aceitável,por dosagem unitária.
A dosagem dos compostos, de acordo com este invento, é de ) 0,1 - 300 mg/dia, de preferência de 10 - 100 mg/dia, quando administrado a pacientes, e.g. humanos, como um medicamento.
Um comprimido típico que pode ser preparado por técnicas convencionais de compressão, contém:
Composto activo 5,0 mg
Lactose 67,8 mg F.Eur.
Avicel® 31,4 mg
Amberlite^ IRP 88 1,0 mg
Estearato de Magnésio 0,25 mg F.Eur.
Devido â elevada actividade bloqueadora da sobrecarga de cálcio, os compostos do invento são extremamente úteis no tratamen71 048
HOptlO
to de sintomas relacionados com uma acumulação de cálcio nas células do cérebro dos mamíferos, quando administrados numa quantidade eficaz para bloquear a sobrecarga de cálcio nas células do cérebro. A importante actividade bloqueadora da sobrecarga de cálcio dos compostos do invento inclui ambas as actividades contra a anoxia, isquémia, enxaqueca, epilepsia, lesão traumática e doenças neurodegenerativas. Os compostos do invento podem, assim, ser administrados a um sujeito, e.g., um corpo animal vivo, incluindo um humano, que precise de um bloqueador da sobrecarga de cálcio, e, se desejado, na forma de um seu sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável (tal como o hidrobrometo, hidrocloreto, ou sulfato, em qualquer caso preparado da forma usual ou convencional, e.g., evaporação atê â secura da base livre e solução juntamente com o ãcido), vulgarmente concorrentemente, em simultâneo, ou juntamente com um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável, especialmente e de preferência, na forma de uma sua composição farmacêutica, quer por via oral, rectal, ou parentérica (incluindo subcutânea), numa quantidade eficaz de bloqueador da sobrecarga de cálcio, e, em qualquer caso, uma quantidade que seja eficaz no tratamento da anoxia, isquémia, enxaqueca, epilepsia, lesão traumática ou doenças neurodegenerativas devido à sua actividade bloqueadora da sobrecarga de cálcio. As gamas adequadas de dosagem são 0,1 - 300 miligramas diários, de preferência, 10 - 100 miligramas diários, e, especialmente, 30 - 70 miligramas diários, dependendo, como acontece normalmente, do modo exacto de administração, da forma sob a qual é administrada, da indicação para a qual a administração é dirigida, do sujeito envolvido e do peso do corpo do sujeito envolvido, e da preferência e experiência do médico ou veterinário consultado.
invento será agora descrito mais detalhadamente com referência aos exemplos seguintes:
EXEMPLO 1 (+-)N-2-cianoetil-N-metil-3-(3,4-metilenodioxifenoxi)-3-fenilpropilamina, oxalato (composto 1)
048
HOptlO
composto do título foi preparado a partir de (+-) N-metil-3-(3,4-metilenodioxifenoxi)-3-fenilpropilamina (0,5 g), carbonato de potássio (2 g) e 3-bromopropionitrilo (2 ml) por refluxo em etanol abs. (50 ml) durante 3 horas. A mistura foi arrefecida e filtrada. O filtrado foi evaporado até à secura após o que se adicionou NaOH diluído e se extractou com éter. A camada com éter foi seca (MgSOá) e evaporada até ã secura. O composto do título foi precipitado sob a forma de oxalato,por mistura com uma quantidade equimolar de ácido oxãlico anidro numa solução de acetona. P.f. 125 -127°C.
(+-) N-4-cianobutil-N-raetil-3-(3,4-metileno-dioxifenoxi)-3-fenilpropilamina, oxalato (composto 2)
Foi preparado como descrito anteriormente utilizando o 5-bromovaleronitrilo como agente alquilador. Refluxo durante 14 horas. Purificação em silica gel usando CH2Cl2/CHgOH, 9/1, como eluente. P.f. 114 - 116°C.
EXEMPLO 2 (+-) N,N-dimetil-3-(3-trifluorometilfenoxi)-3-(4-fluorofenil)propilamina, oxalato (composto 3)
Uma mistura de 4-fluoroacetofenona (48,3 g) , cloridrato de dimetilamina (37 g), paraformaldeído (13,6 g) e HC1 conc. (0,75 ml) foi refluxada em etanol a 96% (57 ml) durante 4 horas. A mistura foi subsequentemente agitada à t.a. toda a noite, resultando um precipitado. Este foi isolado e lavado com éter e acetona resultando em 68,2 g de cloridrato de 3-dimetilamino-l-(4-fluorofenil)propanal (composto 4).
Foram convertidos 35 g de (composto 4) na amina por meio de extracção com OH /éter e redução com NaBH^ (2,2 g) em etanol abs. (200 ml) por agitação à t.a. durante 20 horas. A mistura foi evaporada até à secura e o resíduo extractado com OH /CH2C12· A evapo71 048
HOptlO
ração da fase com CHgClg deu 23,2 g de -fluorofenil)-1-propanol (composto 5).
(+-) 3-dimetilamino-l-(4Identifiçado por RMN ^H.
O (composto 5) foi dissolvido em CHgClg (200 ml). A solução foi saturada com HCI (g) e o cloreto de tionilo (20 ml em 50 ml de CHgClg) foi adicionado gota a gota. A agitação à t.a. durante toda a noite e subsequente evaporação deu um composto cristalino que foi lavado com acetona. Os cristais resultantes foram identificados com (+-) 3-cloro-N,N-dimetil-3-(4--f luorofenil) propilamina, cloridrato (composto 6) por RMN ^H.
Adicionaram-se 5,3 g do (composto 6) a uma solução de 3-trifluorometilfenol (6,8 g) e NaOH (2 g) em etanol abs. (100 ml). Aqueceu-se ao refluxo durante 10 horas. A seguir a mistura foi filtrada e evaporada, extractada com OH /CH2Cl2 e a fase com CH2C12 foi seca e evaporada. 0 óleo resultante foi precipitado como oxalato de uma solução de acetona. De p.f. entre 155 - 156°C, foi identificado como (+-) N,N-dimetil-3-(3-trifluorometilfenoxi)-3-(4-fluorofenil)propilamina, oxalato (composto 3) por RMN ^H.
(+-) N-metil-3-(3-trifluorometilfenoxi)-3-(4-fluorofenil)propilamina, cloridrato (composto 8)
Dissolveram-se 3 g do (composto 3), como a base,em tolueno seco (50 ml). Adicionou-se gota a gota, cloroformato de 1-cloroetilo (1,4 ml) e a mistura foi agitada durante 3 h a 50°C e, subsequen temente, a 80°C durante 1 hora. A mistura foi evaporada, adicionou-se CH^OH (50 ml) e a solução foi aquecida ao refluxo durante 8 horas. A solução foi evaporada até ã secura e o resíduo cristalizado em éter de petróleo. P.f. 97 - 102°C.
(+-) N-ciclopropilmetil-N-metil-3-(3-trifluorometilfenoxi) -3-(4-fluorofenil)propilamina, oxalato (composto 9).
Este composto foi preparado a partir do (composto 8) e de ciclopropilmetilbrometo como descrito no exemplo 1. Tempo de refluxo 5 horas. P.f. 134 - 136°C.
048
(+-) N-butil-N-metil-3-(3-trifluorometilfenoxi)-3-(4-fluorof enil) propilamina , oxalato (composto 10).
HOptlO
Preparação a partir do (composto 8) e de 1-bromobutano como descrito no exemplo 1. Tempo de refluxo 6 horas. P.f. 138 - 142°C.
EXEMPLO 3 (+-) N,N-dimeti1-3-(5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftoxi)-3-(4-fluorofenil)propilamina, oxalato (composto 7).
Foi preparado a partir do (composto 6) e de 5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftol como descrito para o (composto 3). Refluxo durante 10 horas. P.f. 179 - 183°C.
(+-) N-ciclopropilmetil-N-metil-3-(4-fluorofenil)-3-(5,6,7,8-tetra-hidro-2-naf toxi) propilamina, oxalato (composto 11)
N-metil-3-(4-fluorofenil)-3-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoxi) propilamina , oxalato (1,2 mmole), ciclopropilmetilbrometo (1,2 ml) e K2CC>3 (1 g) foram aquecidos ao refluxo em etanol abs. (25 ml) durante 4 horas. A lavagem,segundo a descrição da exemplo 1 deu o (composto 11). P.f. 112°C.
(+-) N-butil-N-metil-3-(4-fluorofenil)-3-(5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftoxi)propilamina, oxalato (composto 12).
Preparaçao como descrito para o (composto 11). Tempo de refluxo 7 horas. P.f. 142 - 146°C.
EXEMPLO 4 (+-) N-butil-3-(4-trifluorometilfenoxi)-3-fenilpropilamina, oxalato (composto 13)
048
HOptlO
Dissolveu-se 3-cloropropiofenona (25,2 g) em etanol abs. (200 ml), adicionou-se lentamente NaBH^ (2,2 g) e agitou-se a mistura toda a noite ã t.a. A mistura foi filtrada e o filtrado evaporado até ã secura. Adicionou-se H2O e a solução foi extractada com éter, a fase com éter foi seca (MgSO^) e evaporada. O óleo resultante foi purificado em sílica gel com CH2C12 como eluente dando
3-cloro-l-fenil-l-propanol (composto 14) identificado por RMN ^H.
O (composto 14) (10,1 g) foi dissolvido em acetona (200 ml) saturada com Nal. A mistura foi aquecida ao refluxo durante 12 horas e, seguidamente, agitada à t.a. durante 3 dias. A mistura foi evaporada até à secura·e o resíduo extractado com H2O/éter. A camada com éter foi separada, lavada com H2<0 e saturada numa solução de NaCl. Obtiveram-se 12,5 g de 3-iodo-l-fenil-l-propanol (composto 15) .
O (composto 15) (12,5 g) foi tratado com butilamina (40 ml) em THF (75 ml) ã t.a. durante 4 horas. A mistura foi evaporada e o resíduo extractado com OH /éter. A fase com éter foi lavada com H2O e solução de NaCl saturada, seca (MgSO4) e evaporada, dando 6,2 g de 3-butilamino-l-fenil-l-propanol (composto 16). Identificado por RMN ^H.
O (composto 16) (4,7 g) foi dissolvido em dimetilacetamida (50 ml), adicionou-se NaH (lavado com éter, 1 g) e a solução foi aquecida a 70°C durante 0,5 horas. Adicionou-se 4-fluorobenzotrifluo reto (4,0 g) e a mistura foi aquecida a 90°C durante 6 horas. Seguidamente, adicionou-se H2O (150 ml) e a mistura foi extractada com CH2C12· A fase orgânica foi lavada com H20, e com solução de NaCl saturada, seca e evaporada. O óleo resultante (8,5 g) foi purificado em sílica gel usando CH2C12/CH3OH 9/1 como eluente. A precipitação com ãcido oxãlico (ani.) numa solução de acetona deu o (composto 13). P.f. 183 - 4°C.
(+-) N-butil-N-etil-3-(4-trifluorometilfenoxi)-3-fenilpropilamina, oxalato (composto 17).
048
Preparação a partir do (composto 13) e de etiliodeto por aquecimento ao refluxo durante 3 horas como descrito no exemplo 1.
P.f. 139 - 141°C.
HOptlO (+-) N,N-dibutil-3-(4-trifluorometilfenoxi)-3-fenilpropilamina, oxalato (composto 18).
Preparação a partir do (composto 13) e de 1-bromobutano como descrito no exemplo 1. Refluxo durante 10 horas. P.f. 128,6°C.
(+-) N-butil-N-ciclopropilmetil-3-(4-trifluorometilfenoxi)-3-fenilpropilamina, oxalato (composto 19).
Preparado por reacção do (composto 13) e do ciclopropilmetilbrometo como descrito no exemplo 1. Refluxo durante 10 horas. P.f. 124 - 126°C.
EXEMPLO 5 (+-) N-butil-3-(2-trifluorometilfenoxi)-3-fenilpropilamina, oxalato (composto 20) .
Preparado a partir do (composto 16) e de 2-fluorobenzotrifluoreto como descrito para o (composto 13). Aquecimento a 70°C durante 24 horas. P.f. 160 - 165°C.
(+-) N-butil-N-ciclopropilmetil-3-(2-trifluorometilfenoxi) -3-f enilpropilaraina, oxalato (composto 21).
Preparação a partir do (composto 20) e de ciclopropilmetilbrometo como descrito no exemplo 1. Refluxo durante 4 horas. P.f.
- 96°C.
048
EXEMPLO 6 (+-)3-(4-cianofenil)-N,N-dimetil-3-(4-trifluorometilfenoxi) propilamina, oxalato (composto 22).
UOptlO
Foi preparado a partir de 4-cianoacetofenona, usando a reacção descrita para o (composto 4) dando 1-(4-cianofenil)-3-dimetilaminopropanal (composto 23) e mais uma reacção para o l-(4-cianofenil)-3-dimetilaminopropanol (composto 24) como descrito para o (composto 5) e uma reacção final para o (composto 22) com 4-fluorobenzotrifluoreto como descrito para o (composto 13). P.f. 138 - 140°C.
EXEMPLO 7 (+-) 3- (4-cianofenil) -N,N-dimeti1-3- (5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftoxi)propilamina, cloridrato (composto 25).
A 3-cloro-3-(4-cianofenil)-N,N-dimetilpropilamina (composto 26) foi preparada a partir do (composto 24) por meio de SOC12 como descrito para o (composto 6).
O (composto 25) foi, seguidamente, preparado por tratamento do (composto 26) com 5,6,7,8-tetrahidro-2-naftol como descrito para a preparação do (composto 3). Tempo de refluxo e dias. P.f. 132°C.
EXEMPLO 8 (4—) N,N-dimetil-3-(4-metoxifenil)-3-(4-trifluorometilfenoxi) propilamina, oxalato (composto 29)
Este composto foi preparado a partir de 4-metoxiacetofenona usando a reacção descrita para o (composto 4) obtendo-se 1-(4-metoxifenil)-3-dimetilaminopropana1 (composto 27), uma outra reacção para o 1-(4-metoxifenil)-3-dimetilaminopropanol (composto 5)
048
HOptlO
e uma reacção final para ter o (composto 29) com 4-fluorobenzotri fluoreto por meio de NaH como descrito para o (composto 13). P.f.
146 - 148°C.
048
HOptlO

Claims (6)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1 - Processo de preparação de ariloxifenilpropilaminas com a fórmula geral I
    CHOCH„N v 3 2 2 \ R z onde
    X é H, ciano, halogéneo, halogenoalquilo, alcóxi C^_g, alquilo Cj__g< alcanoilo C^_g, alquileno C^_g, ariloxi ou aralcoxi e
    R é 3,4-metilenodioxi, arilo ou heteroarilo que estão, opcionalmente, substituídos por um ou mais grupos ciano, halogeno, alquilo C^_g, alcóxi alcenilo C^_g, trif luorometilo, alquileno C3_g/ ariloxi ou aralcoxi; e
    1 2 ~
    R e R sao, independentemente um do outro, alquilo cicloalquilo alcenil° C2-10' cacl°alQuil~C3_g-al(3uilo-c-L_5» opcionalmente substituídos por alcóxi ou ciano; ou
    R e R podem formar, em conjunto, um anel carbocíclico e de um seu sal com um ãcido farmaceuticamente aceitável, com a condição de que R1 não seja cicloalquilo , alquilo C3_io' ou alcenilo que pode ser linear, ramificado ou cíclico, não substituído ou substituído por alcóxi C._., ariloxi ou cicloal- L 4 2 quilo ou cicloalquilalquilo, quando X e H e R e um grupo metilo, caracterizado por
    a) se fazer reagir um composto com a fórmula geral II
    71 048
    HOptlO (II)
    CH-O-R ch2ch2nhr^ na qual R e R tem o significado anteriormente definido, com um 2 composto possuindo a formula geral R —Y, onde Y e um grupo que se - 2 ) despede, tal como o halogêneo, e R tem o significado anteriormente definido.
  2. 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto preparado ser a 3-(4-cianofenil)-N,N-dimetil-3-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoxi)propilamina.
  3. 3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto preparado ser a N-butil-N-metil-3-(4-fluorofenil)-3-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoxi)propilamina.
  4. 4 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto preparado ser a N,N-dibutil-3-(4-trifluorometil J fenoxi)-3-fenilpropilamina.
  5. 5 - Processo de acordo cora a reivindicação 1, caracterizado por o composto preparado ser a N-ciclopropilmetil-N-metil-3- (4-fluorofenil)-3-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoxi)propilamina.
  6. 6 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica adequada para a utilização na prevenção da sobrecarga de cálcio nas células do cérebro dos mamíferos, incluindo os humanos, caracterizado por compreender associar uma quantidade de um composto preparado de acordo com a reivindicação 1, eficaz na inibição da tomada de cálcio nas células do cérebro, com um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
    71 048
    HOptlO
    - 21 7 - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por a composição farmacêutica estar sob a forma de uma unidade de dosagem oral contendo 1 - 100 mg do composto activo.
    Lisboa, 199O
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