PT94697B - Processo para a preparacao de 2-diazo-3-sililoxi trisubstituido-3-butenoatos - Google Patents

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

Resumo

O presente invento diz respeito a um novo proí a preparação de 2-diazo-3-si 1 i 1 o:-:i trisubstit.uído-3-b 05 quais sãc? úteis na conversão de 3-substi tuídoazetidinonas e penicilina em tienaraicina, compreendendo do diazo-aceto-acetato com o silano substituído, base e

Mais concrectamente o invento diz respeito à de compostos de fórmula 1:

:essc para itenoatos, -4-acetoxi a reacção sal .

sreparação

OSÍ( R²R³R⁴) o₂r

N₂ i 2 4 eni que R é, por exemplo, C, ~C, alquilo; e R , R-? R são indelo ' ·-'' pendsntsraente, per exemplo, C^-C^ alquilo;; através da reacção do diaíoacetata de Fórmula 2:

-CC^R¹

N₂ e um haleto de sililo tri-substituído de Fórmula 3:

? 3 4 (R R-R );

em que X é bromo ou cloro com uma base a qual é; dí-isopropil-e ti 1-amina , DE<U, DBN ou tri(C,-C,í al qui 1 aminas ; e um sal 1 seleccionado entre: iodeto de sódio, iodeto de potássio e iodeto de césio.

ftNTECEDENTES DO INVENTO

O pressnts invento dis respeita a um novo processo para a preparação de 2-diazo-3-trimeti 1 si 1 iloxi — 3-butenoatos.

1- í 4-ni tra benzi 1) -l-o::o-2~diazo-3- (trimetilsililoxi)usado na .conversão de 3~substituidas-4-scsto;:i penicilina em tienamicina.

como um synthon azetidinonas e

Um processo diferente do deste invento para a preparados si 1iloxi-3-butenoatos foi descrito IPatente U. í ção de um 4 .. 683.296 >

agente sililante caracterizado pelo facto de um triflato e uma base reagirem com p-nitrobenzil diaz.oa.ceto acetato. Esta Patente faz referencias especificas ao uso de bases organicas fracas tal como trialqui1aminas com o agente de sililação haleto de sililo tiorganico o qu.al não produz o desejado éster sililo enol deste p-nitrobenzil diazoaceto acetato.

DESCRIÇ2Q DQ INVENTO

Os requerentes descobriram agora um processo prático e barato em que o sililoxi 3-but.enoato tendo a fórmula 1:

osi( r²r³r⁴) co₂r¹ 1

caracterizada pelo facto de R ser:

b)

d)

e)

C | alquil ij ;

alquenilo;

fenilo substituído por 1-3 substituintes os quais são independentemente: hidrogénio, bromo, cloro, flúor, C,-C. alquilo, C.-C_n alcoxi ou nitro:

1 4

Cj-C^ alquilo substituído por c) anterior;

benzidrilo ou trifenil metilo;

o 4

R , R.y , R s-3o independen temente:

f) C_t-C alquilo;

g) fenilo substituído por 1-3 substituintes os quais são independentemente: hidrogénio, C^-C^ alquila;

h) -OR* onde R^J, é f) ou g) anteriores;

pode ser produzido pela reacção do in termedi-ário cetona facilmente acessível ds Fórmula 2:

XzCO₂R’

Ν₂ em que à coma acima descrito;

com um haleto sililo trisubstituido de Fórmula 3:

(R²R'’R⁴)SiX 3

4 em que R , R_,, R sSo como acima descritos e X, é bromo ou cloro; na presença de uma base seleccionada entre: di-isopropi1 etil amina, DBU <1,8-diazabicíclo C5.4.Ôlundec-7-eno), DBM (1,5-diazabiciclo-C4.3.03non-5-eno) e em especial tri(C^-C^) alquilaminas (e.g. trimetilamina, trietilamina, tributilamina, triisopropi1amina); e o sal seleccionado entre: iodeto de sódio, iodeto de potássio ou iodeto de césio.

Alquilo, alcoxi e alquenilo pretendem incluir estruturas lineares e ramificadas.

Alquilo, 'inclui. metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- e terc- butilo e os análogos.

Alquenilo, inclui vinilo, alilo, isopropenilo, pentenílo, hexenilo e análogos.

Alcoxi, inclui metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, bu.tc-xi e análcQOS.

A haleto de sililo trisubsti tuí do de -fórmula 3, será a seguir referido como o haleto de triorganosi1ilo. 0 sal anterior será referido como um iodeto de metal alcalino.

De preferencia r! é: alilo, benzilo, benzidrilo, cinamilo, p-bromobenzilo, p-metoxibenzilo, p-nitrobenzi lo, 2,4,S-trimeti1benzilo ou tritilo.

4

De preferencia R , R-., R são independentements metilD, etilo, isopropilo, t-butilo, fenilo e fenoxi.

Mais preferivelmente R^ é p—nitrobenzilo.

4

Mais preferivelmente R , R_, R são metilo.

* -j* ’

A reacção geral para a conversão de cetonas não funcionalizadas simples em éterexs sililo enol foi previamente descrita por Cazeau, et al. (Tetrahedron 1987. 43, 2075-2088) mas as condiçSes não foram empregadas em cetonas complexas multifuncionais como se descreve no presente invento.

processo do presente invento de acordo com o qual estes resultados são obtidos é ilustrado no esquema reaccional cera 1 sequ i n te:

obtidos é ilustrado no esquema ο ο

ΛΛ,

ΌΜδ * HOR

ΛΑ

OR

tBuhfe.SiO meti β

4ac e ta ta o oaisrc isi men te

-f

Í_i J..

ponivel é tratado co® u®a quantidade equivalente priadâinente substituído numa atmosfera molar ce um álcool merts e o scsto apro_ i. - A- _ df '-CA (_U resultante é tratado com um equivalente de acida de 4-dodeci1benzesulfonil s uma quantidade catalítica de uma base para produzir

diazoacsto acetato á tratado com u.m iodeto ds metal alcalino, uma base e um haleto de triorganosi1ilo, todos num ligeiro excesso molar, num solvente orgânico aprótico numa atmosfera inerte. 0 sililoxi butenoato resultante pode ser isolado ou empregado em solução numa reacção oom um equivalente molar de acetoxi azetidinona e uma quantidade catalítica de brometo de zinco e, quando a reacção estiver completa, a mistura é tratada oom metanol em excesso e uma. quantidade catalítica de ácido metano sulfénico, A azetidinona final acrescentada è a seguir isolada, por exemplo por cristalização a partir da solução reagente.

Um álcool apropriadamente substituído pode ser álcool benzilico, álcool ρ-metoxihenzi1ico, álcool cinamilo, aloool alilo, álcool p-bromobenzi1ico, álcool o-nitrobenzi1ico, álcool 2,4,ó-trimetilbenzilico, aloool benzidrilico ou álcool tritilica. □ álcool preferido mais substituído é o álcool p-nitrobezi1ico.

Uma atmosfera inerte pode ser ou ds gás azoto ou de gás argon» □ haleto triorganosi1i1 o pode ser qualquer cloreto de trialquil (Cj—C^ alquil) sililo (e.g. cloreto de trimetil sililo, cloreto de trietil sililo, cloreto de triisopropi1 sililo cu cloreto de t—butil dirnetil sililo) ou ele pode ser o cloreto de t-butil difenil sililo ou o cloreto de (2,4,ó-tri-t-buti1 fenoxi) dimetil sililo ou os correspondentes brometos de sililo dos reagentes acima apresentadas. 0 agente de sililsçSo mais preferido é o cloreto de? trimetil sililo.

□ iodeto de metal alcalino pode ser o iodeto de sódio, iodeto de potássio ou o iodeto de césio.

Um solvente orgânico aprótico apropriado pode ser o cloreto de metileno, tetrahidrofurano, tetracloreto de carbono, dioxano, dimetcxietano, éter dietilico., clorofórmio, ou acetonitrilo. A reacção do presente invento pode ser efectuada a uma gama de temperaturas de cerca de -4õ°C a 45°C.

Os exemplos ilustram o presente invento sem, no entanto, o limitarem. Todas as temperaturas são expressas em graus Celsiu.s.

EXEMPLO 1 p-Nitrobenzi1 Diazoaceto Acetato

Uma solução de 156 g de álcool p-nitrobenzi 1 ico (947. de pureza) e 125,3 g de aceta acetato de metilo em 9Θ0 m1 de tolueno foi reflu.í!ada durante IS horas através de um extractor Soxlet contendo 100 g de peneiros moleculares 4A. Os peneiros foram substituídos após 3 horas e 9 horas. As solu.çSes foram a segu.ir arrefecidas a 20'-C e juntamos 20.,5 g de trietil amina, seguidas por 20O ml de uma solução de 337 g de p-dodecil benzeno sulfonilazida em heptanos durante 0,5 horas. A temperatura da reacção foi mantida a 25-30°C. A solução foi envelhecida a 25°C durante 1,5 horas, e a seguir a 5°C durante 4 horas. A mistura resultante foi filtrada e o produto sólido recolhido foi lavado com 2 50 ml de tolueno e 2 x 100 ml de heptanos. 0 produto foi a seguir seco sob vácuo para obtermos 203 g de pi-nitrobenzil-2-diazoacetoacetato tendo uma pureza de 957 conforme medido por NMR.

EXENPLO 2

Ester p-nitro benzilico de ácido (3S,4R)—3-E(R)-l'hidroxi etil!

-3—diazo, 2—dioxo-4-azetidinona butanóico )

O^J

Etapa A: 4-Nitrobenzil-2-diazo-3-trimetil sililoxi-3-butenoato.

Dissolvemos 27,7 q de p-rt i troben z i 1 2—diazoaceto acetato (757. de pureza) e 17,5 g de iodeto de sódio em 35 ml de acetonitrilo sob uma atmosfera de azoto. Juntamos consecutivamente 11,7 g de trietilamina e 12,4 g de clorotrimeti1 silano e a mistura reagente exotérmica foi aquecida a 45'-C. fi mistura reagente foi agitada durante 0,5 horas, e a seguir diluida com 225 ml de tolueno. Retiramos por destilação 52 ml do solvente sob uma pressão de 120 mm de vácuo e a mistura foi a seguir armazenada a 5*C durante 1 hora. fi mistura foi a seguir filtrada através de Celite sob uma atmosfera de azoto e o filtrado contendo o produto foi diluida para obtermos um volume total de 2S0 ml.

Etapa B: A uma solução do si 1iloxibutenoato da Etapa A anterior juntamos 25,7 g de (35, 4R)-1-(t-buti1 dimetil silil)-3-CÍR>-1-t-butil dimetil sililoxieti13-4-acetoxi azetidin-2-ona e 2,34 g de brometo de zinco anidro. A mistura reagente foi agitada durante 48 horas à temperatura ambiente. No final do tempo de reacção, juntamos 30 ml de metanol e 1,63 g de ãcido metanosulfófoi apitada durante 48 horas a 20-’C. No final nico e a mistura destas 48 horas o iduto sólido foi filtrado, lavado e seco em vácuo durante 6 horas oom tolueno ^{77 77} q do :a~ em titulo tendo 947. de pureza por NMR.

NNR (CDCl-^, TM3) 6 1,3 (d, 3H>; 1,9 (s, 1.H) ; 2,9 (dd, ÍH); 3,2 m, 2H); 4,0 (m, ΙΗ)ς 4,2 (s, ÍH); 5,4 (s, 2H); 6,0 (s, ÍH); 7,5 (d, 2H); 8,3 (d, 2H).

-ΙΣΟ assunto em questão acima referido, que os requerente interpretam como o seu invento é em particular realçado e distín tamente reinvindicado como se segue.

Claims (5)

1. REIVINDICAÇÕES lé. - Processo para a preparação do éster 2-diazo-3-trisubs-tituído si 1 i 1 o>: i-3-bu tenaato de Fórmula 1:

   OSi(R²R³R⁴) OoR¹

   N, em que R é:

   a) Cj-C^ alquilo;

   b) Cj-C^ alquenilo;

   c) fenilo substituído por 1-3 substituintes. os quais são independentemente: hidrogénio, bromo, cloro, flúor, Cj-C^ alquilo, C^-C^ alcoxi ou nitro:

   d) C,-C^ alqu.ilo substituído por c) anterior;

   benzidrilo ou triti lo;

   R, R_., R⁺ são independentemente:

   f) Cj-C^ alquilo;

   g) fenilo substituído por 1—3 substituintes os quais são independentemente: hidrogénio, Cj-C^ alquilo;

   h)

   -0R^d ande R’⁵, é f) ou g) anteriores;

   o₂r¹ n₂ eni que é cduiq anteriormente descrito; e um haleto de sililo trisubstituído de Fórmula 3:

   (R²R'-’R⁴)SiX 3
2. 2 4 em que R , R_., R são como anteriormente descritos e X é bromo ou cloro com uma base a qual é: di-isopropil-eti1-amina, DBU, DBN ou tri(C^-C^) alquilamirtas; e um sal seleccionado entre: iodeto de sódio, iodeto de potássio e iodeto de césio.

   2*. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R* ser C^-C^ alquenilo ou C^-C^ alquilo substituído por fenilo o qual é substituído por: hidrogénio, c 4 bromo, C^-C^ alquilo, Cj—alcoxi, ou nitro; R, R_, R são independentemente C^-C^ alquilo, fenilo ou fenoxi.
3. 3ã. - Processo para a preparação do éster 2~diazo-3-si~ liloxi trisubstituído-3-butenoato de Fórmula 1:

   -15OSi(R²R³R⁴)

   O,R'

   N, em que R¹ ê alilo, benzilo, benzidrilo, cinamilo, p-bromabenzilo, p-metoxibenzilo, p-rii troben z i 1 o, o-nitrobenzilo, 2,
4. 4,ó-trimeti1o 4 benzilo ou tri feri :í. Imeti la; R^, R_,, R são independentemente C^~C^ alquilo; caracterizado por compreender a reacção do diazoacetato de Fórmula 2:

   -CO,R n₂ e u/n cloreto sililo trisubstituído de Fórmula 3:

   <R²R-'R⁴)SiCl o 4 em que R~, R-., R são como anteriormente descritos; com uma base a qual é uma tri(Cj-C^) alquilamina; e um sal o qual potássio ou iodeto de sódio.

   á iodeto de

   -164â. - Processo de acordo com a Reivindicação 3,

   1 0 7 terizado pelo facto de R ser p-nitrobenzilo e R-, R* , F lndependentemente seleccionados entre metilo, etilo ou t-
5. 5â. - Processo de acordo com a Reivindicação 3 1 0 — 4 terizado pelo facto de R ser metilo e R, R, R serem metilo, a base ser trietilamina. e o sal ser iodeto de sói carac,4 serem butilo.

   L_ 3 Γ õi C cada um io«

   Lisboa, 13 de Julho de 1990