PT94595B - Processo para a preparacao de triodo-5-aminoisoftaldiamidas substituidas e de composicoes de contraste radiograficas que as contem - Google Patents
Processo para a preparacao de triodo-5-aminoisoftaldiamidas substituidas e de composicoes de contraste radiograficas que as contem Download PDFInfo
- Publication number
- PT94595B PT94595B PT94595A PT9459590A PT94595B PT 94595 B PT94595 B PT 94595B PT 94595 A PT94595 A PT 94595A PT 9459590 A PT9459590 A PT 9459590A PT 94595 B PT94595 B PT 94595B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- triiodo
- carbon atoms
- carbamoyl
- mol
- groups
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 80
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 28
- GBUPGCQLNMNZPA-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical class NC(=O)C1=C(I)C(N)=C(I)C(C(N)=O)=C1I GBUPGCQLNMNZPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- -1 for example Substances 0.000 claims description 89
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 35
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 12
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 11
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 9
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 6
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims description 4
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 2
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- HRYILSDLIGTCOP-UHFFFAOYSA-N N-benzoylurea Chemical compound NC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 HRYILSDLIGTCOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 19
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 19
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 16
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 16
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 16
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 9
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- YQTGQSACAPTZPB-UHFFFAOYSA-N 2-carbamoyl-3-(2,3-dihydroxypropyl)benzoic acid Chemical compound OC(CC=1C(=C(C(=O)O)C=CC=1)C(N)=O)CO YQTGQSACAPTZPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- CYMRPDYINXWJFU-UHFFFAOYSA-N 2-carbamoylbenzoic acid Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O CYMRPDYINXWJFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 6
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- ZJGKVATXGXWPTP-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dihydroxypropylcarbamoyl)benzamide Chemical compound OCC(O)CNC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 ZJGKVATXGXWPTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 6
- ZCRNIIJXDRYWDU-UHFFFAOYSA-N 3-(methoxycarbonyl)-5-nitrobenzoic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZCRNIIJXDRYWDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 5
- VBYYQBVEKLVHIU-UHFFFAOYSA-N methylcarbamoyl benzoate Chemical compound CNC(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 VBYYQBVEKLVHIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 4
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 4
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 4
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 4
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 4
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 3
- 206010047095 Vascular pain Diseases 0.000 description 3
- RFTUFHSFSGVATO-UHFFFAOYSA-N [2-(3-carbamoyl-5-carbonochloridoyl-2,4,6-triiodo-n-methylanilino)-2-oxoethyl] acetate Chemical compound CC(=O)OCC(=O)N(C)C1=C(I)C(C(N)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I RFTUFHSFSGVATO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- REPPTOJITRHZMK-UHFFFAOYSA-N dioxepan-3-amine Chemical compound NC1CCCCOO1 REPPTOJITRHZMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QBYMCVQZZZQPHE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid;calcium Chemical compound [Ca].OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QBYMCVQZZZQPHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSZWWUDQMAHNAQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)CCl SSZWWUDQMAHNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBDAHKQJXVLAID-UHFFFAOYSA-N 5-nitroisophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 NBDAHKQJXVLAID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VEUACKUBDLVUAC-UHFFFAOYSA-N [Na].[Ca] Chemical compound [Na].[Ca] VEUACKUBDLVUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 2
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- OLAOYPRJVHUHCF-UHFFFAOYSA-N iooxitalamic acid Chemical compound CC(=O)NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(=O)NCCO)=C1I OLAOYPRJVHUHCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003781 ioxitalamic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- FTQWRYSLUYAIRQ-UHFFFAOYSA-N n-[(octadecanoylamino)methyl]octadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCNC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FTQWRYSLUYAIRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003690 nonionic contrast media Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N propanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)CC(Cl)=O SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)=O HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXRMFUZPBYHYSM-PHDIDXHHSA-N (5s,6r)-6-amino-2,2-dimethyl-1,3-dioxepan-5-ol Chemical compound CC1(C)OC[C@@H](N)[C@H](O)CO1 BXRMFUZPBYHYSM-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRCLULQVBWQJCG-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.3.1]nona-1(9),5,7-triene-2,4-dione Chemical compound C1=CC(C(=O)NC2=O)=CC2=C1 YRCLULQVBWQJCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOMTYMDHLQTCHY-UHFFFAOYSA-N 3-methylamino-1,2-propanediol Chemical compound CNCC(O)CO WOMTYMDHLQTCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBZFDRWPMZESDI-UHFFFAOYSA-N 5-aminobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound NC1=CC(C(O)=O)=CC(C(O)=O)=C1 KBZFDRWPMZESDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010063659 Aversion Diseases 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical class CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100294102 Caenorhabditis elegans nhr-2 gene Proteins 0.000 description 1
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 101150071403 INP1 gene Proteins 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000047703 Nonion Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002862 amidating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000008430 aromatic amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000000746 body region Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- CAKNZLNLUKXNCC-UHFFFAOYSA-N carbamoyl benzoate Chemical compound NC(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 CAKNZLNLUKXNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002242 deionisation method Methods 0.000 description 1
- 238000010612 desalination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- UUMLTINZBQPNGF-UHFFFAOYSA-N ioxilan Chemical compound OCC(O)CN(C(=O)C)C1=C(I)C(C(=O)NCCO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I UUMLTINZBQPNGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002611 ioxilan Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000005429 oxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 238000007487 urography Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
- A61K49/0447—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is a halogenated organic compound
- A61K49/0452—Solutions, e.g. for injection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE TRI0D0-5-AMIN0ISOFTALDIAMIDAS SUBSTITUÍDAS E DE COMPOSIÇÕES DE CONTRASTE RADUIGRÁFICAS QUE AS CONTÊM
INVENTORES: Dr. Milos Sovak.
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.
Países Baixos em 5 de Julho de 1989 e em 3 de Novembro de 1989, sob os números de série 375,714 e 431,527, respectivamente.
INP1. MOD. 113 n F 10732
Descrição referente à patente de invenção de SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT, alemã, industrial e comercial, com sede em Berlim e Bergkamen (endereço postal 170 - 178 Míillerstrasse, Berlin 65), República Federal Alemã, (inventor: Dr. Milos Sovak, residente nos E.U.A.), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE TRIODO-5-AMINOISOFTALDIAMIDAS SUBSTITUÍDAS E DE COMPOSIÇÕES DE CONTRASTE RADIOGRÃFICAS QUE AS CONTEM.
Descrição
INTRODUÇÃO
Âmbito Técnico âmbito técnico da invenção refere-se a processos para a preparação de produtos e de composições para utilização como meios de contraste não iónicos.
Antecedentes
Os meios de contraste radiográficos para visualização do sistema cardiovascular e das cavidades do corpo devem possuir uma baixa viscosidade, serem altamente solúveis em água, não tóxicos e terem um elevado teor de iodo. A baixa viscosidade é imperativa para a entrega rápida de modo a substituir momentaneamente o sangue que flui rapidamente, como por exemplo em cardioangiografia ou urografia de dose elevada, ou aumento do contraste em tomografia computadorizada. Para ser não tóxico, o composto deve ser altamente hidrofílico, não iónico, e ter uma
osmomamidade próxima dos fluidos do corpo. Embora os meios monoméricos iónicos da técnica anterior tenham uma razoável tole-j rância biológica e uma viscosidade adequada, eles são hiperosmolais em relação aos fluidos do corpo. Na concentração diagnosticamente útil de 300 mg de I/ml, eles excedem tipicamente e bastante o valor fisiológico de 310 mOsm. A hiperosmolalidade; destas soluções retira necessariamente a água das células, rompendo as membranas celulares, peturbando o equilíbrio electrolítico global, e danificando o recobrimento dos vasos ou de cavidades de órgãos. Além disso, foi demostrado que a hiperosmolalidade era uma das causas da dor vascular invariavelmente evocada por sistemas de contraste hiperosmoidais.
A maior parte dos sistemas de contraste não iónicos, quer monoméricos quer oligoméricos, são amidas aromáticas, com um ou mais subgrupos polihidroxi, alquilo inferior alifático, e acilo ligados a azoto, com grupos carboxamido e amino anelares. 0 anel de benzeno triiodado contêm várias funcionalidades em relações espaciais próximas. A técnica anterior descreve várias hidroxialquilaminas ligadas a amidas. Exemplos dessas amidas incluem; serinol; 1-alino-2,3-propanodiol; N-metil 1-amino-2,3-propanodiol; aminotetritois; etanolamine, dietanolamine, ou trometamina.
A substituição dos grupos carboxilo nas posições 1 e 3 com a mesma hidroxialquilamina põe uma limitação severa na concepção, dado que os substituintes praticamente disponíveis são ou muito pequenos para solubilizar a molécula, ou demasiadamente grandes para formarem uma solução com baixa viscosidade (Nycomed, U.S. 4,021,481 e 3,701,771; Schering AG, U.S. 4,547,357, Bracco, U.S. 4,001,323). Por esta razão, foram desenvolvidos melhores compostos em que as hidroxialquilaminas eram diferentes (Schering AG U.S. 4 364 921). Esses compostos têm, contudo, uma síntese complexa e a sua síntese é muito onerosa .
Literatura relevante
As patentes U.S. nos. 3,701,771, 4,001,323, 4,021,481
-Xjgass»SíLLí«ã23JsaSiK.saí2
4,364,921, 4,547,357 e o Pedido U.S. co-pendente com o Número de Série 214 663 apresentado em 1 de Julho de 1988, dão exemplos ilustrativos de vários compostos que são referidos com úteis para sistemas de contraste não iónico.
RESUMO DA INVENÇÃO
Os sistemas de contraste não iónicos proporcionados são baseados numa diamida triodoisoftálica assimétrica, em que a posição restante no anel é ocupada por um azoto de substituição, sendo um dos grupos uma amida não substituída, e sendo os outros grupos carboxilo pelo menos uma amida monossubstituida com hidroxialquilo. A molécula tem pelo menos dois grupos hidroxilo .
DESCRIÇÃO DAS REALIZAÇÕES ESPECÍFICAS
Os sistemas de contraste não iónicos proporcionados são baseados numa diamida triiodoisoftálica substituída com acilamido, em que apenas um dos átomos de azoto de amida é pelo menos monossubstituído. Os compostos podem ser sintetizados com baixo custo e com um bom rendimento e serem obtidos com elevada pureza. Os presentes compostos proporcionam uma baixa osmolalidade, mantendo contudo silmultaneamente uma viscosidade baixa a moderada.
Os compostos da presente parte a seguinte Fórmula (I):
invenção terão na sua maior
conr1r2
I
na qual:
R.| é hidrogénio, alquilo inferior ou hidroxialquilo, em que o referido grupo alquilo tem 1 a 3, geralmente 1 a 2 átomos de carbono, e o referido grupo hidroxialquilo tem pelo menos 0,5 hidroxilos por átomo de carbono e até n-1 grupos hidroxilo, em que n é o número de átomos de carbono, sendo o hidroxialquilo com 2 a 6, geralmente 2 a 4 átomos de carbono.
Rg e mono- ou polihidroxialquilo, com 2 a 6, geralmente 2 a 4 átomos de carbono, possuindo pelo menos um grupo hidroxilo e não menos do que n-2 e não mais do que n-1 grupos hidroxilo, em que n é o número de átomos de carbono.
R^ θ alquilo inferior, hidroxi(alquilo inferior), ou alcoxi inferior (alquilo inferior) em que o alquilo tem 1 a 4, geralmente 1 a 3 átomos de carbono, e o alcoxilo tem 1 a 3, geralmente 1 a 2 átomos de carbono, variando o número de grupos oxo de 0 a n-1, em que n é o número de átomos de carbono, ou dois grupos R^ podem ser tomados em conjunto para definirem uma ponte de 0 a 2 átomos de carbono, preferivelmente 1 átomo de carbono, isto é, R^ representa a fórmula:
-(ch2)
C0NR1R2
R^ é hidrogénio, alquilo inferior, ou mono- ou polihidroxialquilo, em que os grupos alquilo e os grupos hidroxilos têm as definições anteriores para grupos análogos.
Os grupos alquilo podem ser de cadeia linear ou ramificada em que os átomos de carbono não serão normalmente quaternários .
resíduo alquilo no mono- ou polihidroxialquilo R^ e R^ terá habitualmente 2 a 6 átomos de carbono, geralmente 2 a 4
átomos de carbono. Os grupos terão, de preferência 1 a 5, geral_ mente 1 a 3 grupos hidroxi. Estes grupos hidroxi podem ser primários, secundários ou terciários. Exemplos incluem trishidroximetilmetilo, hidroxietilo, dihidroxipropilo, e trihidroxibutilo. As carbamidas podem ser preparadas utilizando 3-amino-1,2-propanodiol, serinol ou amino-tetritóis, isto é treitol e eritritol, quer em mistura D,L quer em formas opticamente puras etanolamina, ou dietanolamina, ou trometina, ou os seus derivados, em que os grupos hidroxilo são reversivelmente protegidos. R^ é hidrogénio, ou alquilo inferior, de preferência hidrogénio ou metilo. é alquilo inferior ou oxialquilo com 1 a 6, geralmente 1 a 4 átomos de carbono, de preferência metilo, hidroximetilo ou hidroxietilo. Também são exemplos grupos alcoxialquilo contendo grupos alcoxilo com 1 a 3 átomos de carbono, de preferência 1 a 2 átomos de carbono, e grupos alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, mais particularmente metoximetilo. Alternativamente , dois grupos R^ são tomados em conjunto para formarem uma ligação, metileno ou etileno, particularmente metileno. R^ é hidrogénio, alquilo ou mono- ou polihidroxialquilo com 1 a 6, geralmente 1 a 4 átomos de carbono, incluindo metilo, etilo, propilo, hidroxietilo, e dihidroxipropilo.
Os compostos monoméricos com interesse incluem 5-[N(2-hidroxietil)metoxiacetamido]-2, 4,6-triiodo-3-[N-(1,3,4-trihidroxibut-2-il)jcarbamoil benzamida; 5-[N-(2-hidroxietil)hidroxiacetamidoj-2,4,6-triiodo-3-[N-(2,3-dihidroxipropil)jcarbamoil benzamida; 5-[N-(2,3-dihidroxipropil)acetamidoj-2,4,6-triiodo-3-[N-(2,3-dihidroxipropil)jcarbamoil benzamida; 5-[N-(2,3-dihidroxipropil)glicolamido]-2,4,6-triiodo-3-[N-(2-hidroxietil)jcarbamoil benzamida; 5-[N-(1,3,4-trihidroxi-but-2-il)acetamido]-2,4,6-triiodo-3-[N-(2-hidroxietil)jcarbamoil benzamida; 5-[N-(metil)glicolamidoj-2,4,6-triiodo-3-[N-(1,3,4-trihidroxi-eritro-but-2-iljcarbamoil benzamida; e 5-[N-(2-hidroxietil)acetamidoj-2,4,6-triiodo-3-[N-(1,3,4-trihidroxitreobut-2-il)] carbamoil benzamida.
Os compostos diméricos com interesse incluem ácido bis-[{3-N-(2,3-dihidroxipropil-carbamoil)5-carbamoil^ -2,4,6-triiodo-N-(2,3-dihidroxipropil); ácido malónico bis-[{3-N5
-(2,3-dihidroxipropil-carbamoil)5-carbamoií^-2,4,6-triiodo-N-(2-hidroxietil)anilido; e ácido raalónico bis-[{3-N-(1,3,4~trihidroxi-but-2-il-carbamoil)-5-carbamoiiy-2,4,6-triiodo-N-metilanilido.
As composições da presente invenção terão de cerca de 50 a 52? de iodo, geralmente cerca de 51%, terão uma viscosida-i de em solução de 300 mg de I/ml a 37°C (cps) na gama de cerca de 4 a 5, e uma osmolalidade de 300 mg de I/ml a 37°C em mOsm para uma solução aquosa na gama de cerca de 275 a 400, mais geralmente de cerca de 285 a 375, enquanto que uma composição farmacêutica variará de cerca de 300 a 400, mais geralmente de } cerca de 325 a 390.
✓
As presentes composições são formuladas de acordo com procedimentos convencionais. Geralmente as composições compreenderão um meio aquoso, que inclui um sal de cálcio quelado fisiologicamente aceitável por exemplo, EDTA (Ácido Etileno Diamino Tetra Acético), um tampão para dar um valor de pH na gama de cerca de 6,5 a 7,5, particularmente cerca de 7, em que o tampão pode incluir tris, carbonato, citrato, ou as suas combinações. Outros aditivos que podem ser incluídos são o bicarbonato, fosfato, etc. 0 cálcio quelado estará geralmente presente de cerca de 5 a 15, geralmente de cerca de 10 mg/ml, enquanto que o tampão estará geralmente presente numa quantidade de ceri ca de 2 a 10 mM.
A invenção refere-se ainda a um processo para a pre- í paração de um composto com a fórmula (I) como atrás definida J que compreende
na qual os grupos hidroxi contidos em e estSo eventualmente protegidos, por reacção com um composto com a fórmula r3co-x na qual
X significa um átomo de halogéneo ou um radical éster, em solventes que actuam como catalisadores, por exemplo, piridina, dimetilacetamida (DMA) ou dietilformamida (DMF) e eventualmente a subsequente eliminação dos grupos de protecção, num produto final com a fórmula geral (I) em que R^ tem a significação de átomo de hidrogénio ou num produto intermediário com a fórmula geral (I) em que R^ tem a significação de R^CO e eventualmente em seguida, caso assim se pretenda, se transformar este, eventualmente com os grupos hidroxi protegidos, num produto final com a fórmula geral (I) em que R^ não significa hidrogénio, por alquilação em condições básicas com um reagente que contem R^, eventualmente depois da subsequente eliminação dos grupos de protecção, ou
b) fazer-se reagir um composto com a fórmula geral (VI)
(VI) na qual
Rç- tem as significações de R^ ou de hidrogénio,
Rg tem as significações de R£ ou de hidrogénio e
X tem a significação de um átomo de halogéneo ou de um radical éster, com amoníaco ou com uma hidroxialquilamina que contêm os radicais R^ e R^ cujos grupos hidroxi podem ser protegidos e, em seguida, eventualmente se eliminarem os grupos de protecção.
Podem ser combinadas reacções convencionais numa via definida para preparar os presentes compostos. Assim, nos pre7
sentes processos, os produtos desta invenção podem ser prepara dos, por exemplo, a partir do composto com a fórmula (II):
II na qual R^ e são como anteriormente definidos, e X é ou um éster de alquilo inferior ou um halogêneo.
Os compostos com a fórmula (II) são preparados fazen do reagir uma hidroxialquilamina (NHR^R2) em que os grupos OH são protegidos ou desprotegidos, com um monoéster de ácido 5-nitroisoftálico comercialmente disponível, seguido de uma activação do grupo carboxilo restante. Essa activação é adequada mente conseguida quando X é um halogêneo como por exemplo Cl, Br, I ou alcoxi sendo preferidos o cloro e o metoxi.
grupo éster do ácido 5-nitroisoftálico, mono-éster é aminolizado com a hidroxialquilamina com a fórmula geral HNR^R2 tal como acima definido, ou a aminólise pode ser conse guida primeiramente com amoníaco. 0 grupo carboxilo restante é em seguida activado da forma acima descrita. Se os grupos hidroxilo do resíduo NR^R2 são desprotegidos e puderem ser afectados pela activação, eles podem ser adequadamente protegidos por meios convencionais como por exemplo O-acetilação ou por isopropilidinação.
composto com a fórmula geral (II) pode ser conveni entemente cristalizado de água ou de álcoois inferiores.
Após a reacção com amoníaco anidro ou hidróxido de amónio, quando se obtem a isoftalimida assimétrica, o composto é hidrogenado, triiodado e acilado de forma convencional para se obter um composto oom a fórmula geral (III):
na qual R^, e são como acima definidos. A redução é tipi-j camente efectuada por processos convencionais utilizando como catalisadores, paládio em carvão, ou níquel de Raney em água ou em álcoois inferiores, e hidrogénio a uma pressão baixa ou alta. A bisamida de ácido 5-aminoisoftálico resultante é em seguida iodada por processos conhecidos. 0 composto é em seguida convenientemente recuperado dado que ele cristaliza da mistura reaccional, é lavado, seco, e submetido a acilação, também por processos conhecidos. Assim, pode utilizar-se um acil R^CO-X activado em que X é halogéneo ou o mesmo grupo acilo para se obter um anidrido, e solventes de catálise como por exemplo piridina, DMA, ou DMF.
Se os compostos com a fórmula (I), em que R^ é diferente de hidrogénio, forem os preparados, a reacção de alquilação é efectuada por processos convencionais. Com a excepção de alquilos inferiores que são convenientemente introduzidos numa fase inicial da síntese, a reacção com resíduos de hidroxialquilo é tipicamente efectuada num solvente de glicol de elevado ponto de ebulição, como por exemplo etileno ou propileno glicol a um pH altamente básico conseguido com metóxido de sódio, hidróxido de sódio ou outras bases orgânicas ou inorgânicas. !
Alternativamente, é por vezes adequado para os objectivos de purificação, quando se formam produtos secundários que poderiam dificultar a remoção por processos convencionais de purificação, manter a presença de um grupo carboxilo até às últimas fases da sequência de reacções, de forma a que o composto • possa ser convenientemente dissolvido em água como sal e em se. guida ser precipitado com um ácido inorgânico. Os sais preferi9 dos incluem os sais de amónio, sódio, potássio, cálcio, bário ou lítio.
Esse processo alternativo é baseado na redução, iodação e acetilação de compostos com a fórmula (II) (em que X =0H) da forma descrita acima para se obter o composto com a fórmula (IV):
IV na qual Rp R2 e são como acima definidos.
Os grupos hidroxilo são protegidos antes da activação do grupo carboxilo. É também necessário desacilar o anilido com R^CO, dado que este azoto podia de outra forma ser afectado desvantajosamente durante a activação do carboxilo. 0 grupo carboxilo será activado da forma acima descrita, sendo o cloreto de acilo o preferido, embora possam ser utilizados anidridos mistos, como por exemplo, t-butiloxicarbonilo. Os compostos com a fórmula (IV) podem ser convenientemente cristalizados a partir de um solvente e feitos reagir com hidróxido de amónio ou amoníaco, seguido de alquilação com última fase.
A amidação eficaz requer geralmente a utilização de ou um excesso de base amidante como por exemplo um aceitante de ácido ou alternativamente, aminas terciárias como, por exemplo trietilamina, tributilamina, piridina, ou bases inorgânicas tal como o bicarbonato ou carbonato.
Ainda outra variação do processo de síntese pode ser aplicado quando se formam produtos laterais indesejáveis. Assim a alquilação do anilido pode ser efectuada antes da amidação. A alquilação dos compostos com a fórmula geral (IV) em que R^, R2
e são como acima definidos pode ser efectuada por processos conhecidos da forma acima descrita.
Durante a alquilação para introduzir o grupo R^ , os grupos protectores R^CO são perdidos, e assim os grupos hidroxilo R^ e R2 (também R^ se presente) devem ser re-protegidos antes da activação de carboxilo e posterior amidação com amoníaco. Os grupos acetilo são frequentemente utilizados para este fim.
Após a fase final, se os grupos hidroxilo ainda estiverem protegidos, como será o caso quando a alquilação não for efectuada como fase última, os grupos protectores podem convenientemente ser removidos por processos convencionais como por exemplo exposição a resinas de permuta iónica, ou utilização de ácidos ou bases em quantidades catalíticas em solventes alcoóli_ cos ou aquosos.
A dessalinização pode ser conseguida por processos conhecidos. Os sais serão tipicamente removidos por resinas de permuta iónica, quer de leite misto quer em colunas separadas contendo individualmente uma resina permutadora aniónica ou catiónica. Alternativamente, os compostos com a fórmula geral (I) podem ser adsorvidos numa resina neutra adsorvente de poliestireno que é em seguida eluída.
Após a remoção dos sais, o produto pode ser agora cristalizado de vários solventes, de preferência álcoois inferiores. A descoração pode ser efectuada por refluxo numa solução aquosa com carvão activado.
dímero é convenientemente preparado a partir da benzamida, com o átomo de azoto do amino alquilado e o grupo carbonilo restante activado, por exemplo, clorocarbonilo. 0 ácido dibásico é utilizado na forma activada, particularmente como dicloreto de diacilo num solvente orgânico aprótico polar. 0 clorocarbonilo ligado ao anel de carbono é em seguida hidroxialquilamidado para se obter o produto final.
Os compostos desta invenção e com a fórmula geral (I) são estáveis em soluções aquosas; eles formam facilmente solu11
ções supersaturadas que também permanecem estáveis. As soluções podem ser autoclavadas por processos convencionais. Para concentrações de iodo diagnosticamente úteis, os compostos possuem osmolalidades que são tipicamente muito próximas dos valores fisiológicos. Ao mesmo tempo, a viscosidade da solução é baixa. Assim, o objectivo desta invenção para vencer a exclusividade mútua previamente reconhecida dos dois factores, isto é, baixa osmolalidade e baixa viscosidade, foi conseguida. Como resultado disso, os novos compostos têm uma tolerância local e sistémica excelente. Os compostos têm uma boa tolerância biológica e um elevado teor de iodo, particularmente quando comparados com meios de contraste radiográfico não iónicos presentemente disponíveis .
Como exemplos das propriedades dos compostos da classe das benzamidas, são apresentados dados para os compostos (11) e (19). Para comparação, são também apresentados dados sobre os compostos da técnica anterior, na Tabela I.
PROPRIEDADES BÁSICAS DE MEIOS NÁO-IÓNICOS MONOMÉRICOS PARA RAIOSCD £
CD £
b0( co
CO •o co ε
Ή
X ο
ίο.
(0 co cO
B cfl
O co <D «o t» 3 |—I o
CO
CD £
CD £
Cfl £
Cfl i—1
O ε
co o
bO t»C o
in cO G cfl
N O O cfl £ ·— -P O | cO cO O K2 co
O sz o
I
LT.
m
Cd
m cd m i
ΙΓ.
Cd
Cd g
'cfl
G
-P c
o
| Q | cfl | bO | o | ||||||
| £ | 2 | ||||||||
| O | c*- | oo | oo | kJD | o | ||||
| • | O | Cd | T— | T- | τ- | 1— | Τ- | τ- | |
| > | P | 1 | | | 1 | Ι | 1 | Ι | Ι | o |
| • | cfl | £ | UO | -zr | UO | •zr | £ | ||
| •H | ffi | T— | *— | t— | r— | r- | t— | cti |
cfl ε cd
G -P co c CG CD Cfl ε £ x- O cO cO S
| WJ o | I—1 | CO | in | £ | O | 00 | o | uo |
| O> ·Η | 3 | O | oo | O | m | OO | σ> | <\j |
| 3 -P | ε | ε | UO | C— | UO | in | m | oo |
| rH 3 | G | '~s |
O <D O ω o k, bfl ε
o o
m co o
icfl cfl ο co
CD
-P
G
CD
G
CD σ'
CD
G cfl £
O •H g
Ό
-P ε
G •H cfl
O £
G
Cti σ' o
P
o.
CD o
X
CD
CO
Cfl £
cfl
| 3 | o | CO | o | T- | C— | O | LPi | o | cfl | I-1 |
| c—1 | 3 | o | LT. | O | <O | o | G | 3 | ||
| o | σ | ε | UO | UO | uo | LT. | m | O | ε |
cn <
ε
| cfl | H | o | ||
| •σ | o | w | * | |
| •H | bO | c— | ft | m |
| w | ε | m | o | |
| o | ||||
| o | o | cú | ||
| co | o | |||
| ♦H | m |
*
UO t-=r c\i
CD £
O £
O £ Cfl i—I
O c
co o
£ •H
-P £
O ε
CO g
o
Cw to o
X3
CO £
co o
G
O <1-1
CD
-P
C
CD ε
cfl
O •H
-P
CD
O
Cfl ε
G
Cfl <G
O
ICO co co
CD «O
| í—1 | • | G | Ο | |||||
| o | uo | cr. | 00 | 00 | τ— | τ— | -Ρ | 3 |
| 2 | £- | LCO | ιη | 3 | ι—1 | |||
| Ο | Ο | |||||||
| O | η | |||||||
| CO | σ. | τ- | ··. | |||||
| CD | Ι- | Τ- | ο | Μ | ||||
| CG | i—1 | cfl | •σ | cfl | ||||
| o | ΤΟ | ο | Ο | Ο | Ή | |||
| i—1 | £ | Η | G | •Ρ | -Ρ | G | C0 | |
| o | Ή | ε | cfl | C0 | η | «D | cfl | |
| X | ε | ο | ι—1 | ο | ο | «G | Ό | |
| CD | 3 | G | Η | ο. | α | CD | ο | |
| £ | Ο. | Ο. | X | ε | ε | « | Ε-ι | |
| O | Ο | Ο | ο | ο | ο | |||
| H | 1-1 | 1—1 | 1—1 | ο | ο | * |
A baixa osmolalidade odservada e a consequente baixa toxicidade foi apenas anteriormente conseguida em dímeros não iónicos, que, contudo, não podem ser utilizados em uroangiografia geral devido à sua elevada viscosidade que, para uma concentração de solução comparável, é pelo menos duas vezes superior .
Os novos compostos apresentam uma tolerância biológica geral excelente. Dado que a elevada osmolalidade é o factor da causa da dor vascular e um efeito lateral importante de dano à vasculatura dos membros periféricos (Sovak, M. , Current Contrast Media e Ioxilan, Comparative Evaluation of Vascular Pain by Aversion Conditioning, Investigative Radiology, Setembro, 1988 Supp). Este é um dos procedimentos de diagnóstico importantes em radiologia vascular. Os novos compostos desta invenção não devem virtualmente provocar dor nesses procedimentos. Dadas as suas propriedades fisioquímicas e farmacológicas, os novos compostos são adequados como meios de contraste solúveis em água para a visualização dos sistemas de excreção urinária e cardiovascular, e cavidades do corpo para o realce do contras, te geral em tomografia computadorizada. As soluções injectáveis dos novos compostos podem ser preparadas por dissolução em água e adicionando tampões fisiologicamente compatíveis convencionais, e estabilizantes como por exemplo agentes quelantes. Os compostos são também adequados para aplicação entérica quando formulados com veículos habitualmente utilizados nas farmacopeias. Os dímeros encontram utilização particular nos mielogramas.
Para utilização intravascular, os compostos desta invenção contêm 20-80% em peso por volume, sendo preferidas concentrações de iodo de 150 a 400 mg/ml.
Os seguintes exemplos são apresentados apenas como ilustração e não como limitação da invenção.
PARTE EXPERIMENTAL
EXEMPLO 1
Amidação do ácido 5-nitroisoftálico, éster monometílico (Ό com (treo)-2-amino-1,3,4-butanotriol para: ácido 5-nitro-3Zn-(1,3,4 -trihidroxi-treo-but-2-il)) carbamoil benzóico (2)
Misturou-se o material de partida (1_, 22,5 g, 0,1 mol com (treo)-2-amino-1,3,4-butanotriol (30,25 g, 0,25 mol) e aque ceu-se a suspensão a 110-120°C durante 30 minutos. Verificou-se a conversão completa para o produto por TLC (cromatografia de camada fina) e deitou-se a solução em ácido clorídrico 1 N (200 ml) para o produto precipitar. Após o arrefecimento durante a noite, filtrou-se o produto e lavou-se com água com gelo (20 ml x 2). A secagem em vazio produziu um sólido branco (2, 21,0 g, 67% de rendimento).
EXEMPLO 2
Esterificação do ácido 5-nitro-3(N-(1,3,4-trihidroxi-treo-but-2_ -il)}-carbamoil benzóico (2.) com sulfato de dimetilo para: 5-nitro-3{N-(1,3,4-trihidroxi-treo-but-2-il )*) carbamoil benzoato de metilo (3)
Dissolveu-se o composto do título (<2, 15,7 g, 0,05 mol) em solução de hidróxido de sódio 1 N (55 ml) e arrefeceu-se a solução para uma temperatura T<20°C. Adicionou-se sulfato de dimetilo (9,45 g, 0,075 mol) durante 5 minutos e manteve-se o pH entre 8-10 pela adição ocasional de solução de hidróxido de sódio 5 N. Agitou-se a solução durante cerca de 12 horas à temperatura ambiente após o que se separou o sólido insolúvel por filtração. Lavou-se o sólido pastoso com água fria (50 ml x 2) e secou-se em vazio para se obter um pó (3., 11,8 g, 72% de rendimento).
EXEMPLO 3
Amidação de 5-nitro-3-^N-(1,3,4-trihidroxi-threo-but-2-il )| carbamoil benzoato de metilo (3.) com amoníaco para: 5-nitro-3-(n-(1,3,U-trihidroxi-treo-but-2-il)^ carbamoil benzamida (4)
Dissolveu-se o éster (3_, 10,0 g, 0,0305 mol) em metanol (50 ml) e adicionou-se hidróxido de amónio concentrado (20 ml, cerca de 0,3 mol). Aqueceu-se a suspensão num recipiente fechado a 50-60°C durante 30 minutos quando a TLC indicou o fim da reacção. Removeram-se por destilação o metanol e o hidróxido de amónio, e substituiram-se por água (50 ml). Arrefeceu-se a mistura a noite , após o que se filtrou o produto insolúvel, lavou-se com água fria (5 ml x 2). A secagem em vazio produziu uma amida mista branca (4_, 7,15 g, 75? de rendimento).
EXEMPLO 4
Cloração do ácido 5-nitroissoftálico, éster monometílico (1_) com cloreto de tionilo para: ácido 5-nitroissoftálico, éster monometílico, monocloreto de ácido (5)
Dissolveu-se o composto do título (1_, 225 g, 1 mol) em acetato de etilo (0,5 L) e adicionou-se N,N,dimetilformamida (0,1 ml) como catalisador. Aqueceu-se a solução para 70°C e adicionou-se cloreto de tionilo (219 ml, 3 mol) durante 1,25 horas. Manteve-se posteriormente a temperatura a 70°C durante 2 horas.
Co-destilou-se o cloreto de tionilo com acetato de etilo (200 ml x 3) e dissolveu-se o produto em acetato de etilo (250 ml) e foi precipitado com ciclohexano (1 L), filtrado, e lavado com ciclohexano (200 ml x 2). A secagem em vazio a 50°C produziu um sólido branco (5, 216 g, 89? de rendimento).
EXEMPLO 5
Amidação do ácido 5-nitroissoftálico, éster monometílico, mono • cloreto de ácido (5) com aminodioxepano para: 5-nitro-3-ÍN• -(trans-2,2-dimetil-6-hidroxi-1,3-dioxepan-5-il)^ carbamoil ben- 16 -
zoato de metilo (6)
Dissolveu-se o monoéster, monocloreto (5, 100 g,
0,411 mol) em tetrahidrofurano anidro (1 1) e adicionou-se o aminodioxepano sólido (132,8 g, 0,825 mol) em porções durante 15 min., mantendo a temperatura abaixo dos 25°C com a ajuda de um banho de gelo. Depois disso, deixou-se a mistura heterogénea a agitar durante 30 min. à temperatura ambiente, quando a TLC revelou o fim da reacção.
Separou-se por filtração o cloridrato de amino insolúvel e removeu-se o tetrahidrofurano do filtrado por destilação. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo (400 ml) próximo do ponto de ebulição, e deixou-se a solução em repouso durante vários dias até à completa cristalização do produto. Separou-se o sólido por filtração, lavou-se com acetato de etilo frio (50 ml x 2) e secou-se num forno de vazio, dando um produto esbranquiçado (6_, 82,4 g 55% de rendimento).
EXEMPLO 6
Amidação de 5-nitro-3-£N-(trans-2,2-dimetil-6-hidroxi-1,3-dioxepan-5-il)^carbamoil benzoato de metilo (6_) com hidróxido de amónio para: 5-nitro- N-(trans-2,2-dimetil-6-hidroxi-1,3-dioxepan-5-il)\carbamoil benzamida (7)
Carregou-se um reactor de pressão de Parr (800 ml) com o composto do título (6^, 80 g, 0,22 mol), metanol (110 ml) e hidróxido de amónio 15 N (225 ml, 3,38 mol). Fechou-se o recipiente da reacção e mergulhou-se num banho de água a 50°C durante 2 horas, quando a TLC indicou o fim da reacção. Misturou-se o conjunto reaccional heterogéneo com água (100 ml) e em seguida destilou-se para uma espuma. Preparou-se uma suspensão da espuma em água (100 ml), filtrou-se e lavou-se duas vezes com 50 ml de água para se obter um sólido branco (7, 60,4 g,
79% do rendimento).
EXEMPLO 7
Redução e desprotecção de 5-nitro-3-(N-(trans-2, 2-dimetil-6-hidroxi-1 ,3-dioxepan-5-il)^carbamoil benzamida (7) com hidrogénio e paládio em carbono e ácido clorídrico para: 5-amino-(cloridrato)-3-{n-(1,3,4-trihidroxi-treo-but-2-il)\ carbamoil benzamida (8)
Carregou-se um reactor de pressão de Parr (2,0 1) com o composto do título (7, 58 g, 0,16 mol), ácido clorídrico 1 N (410 ml) e paládio em carbono (10% de Pd/C, 5,8 g, 1% de Pd p/p). Ligou-se o recipiente de reacção a um hidrogenador e agitou-se a 345 KPa em gás de hidrogénio durante 2 horas, quando a HPLC (cromatografia líquida de alto rendimento) indicou 90% de conversão para o produto (8.). Filtrou-se o catalisador de paládio e removeu-se em vazio a 50°C a acetona formada durante a desprotecção. Retomou-se directamente a solução Transparente resultante (8, 450 ml, 90% de rendimento) para iodação.
EXEMPLO 8
Iodação de 5-amino-(cloridrato-3-£n-(1,3,4-trihidroxi-treo-but-2-il/^carbamoil benzamida (8/ com monocloreto de iodo para: 5-amino-2,4,6-triiodo-3-£n~(1,3,4-trihidróxi-treo-but-2-il)\ carbamoil benzamida (9)
Aqueceu-se o composto do título (8, 0,14 mol) em ácido clorídrico (450 ml) a 85°C e adicionou-se monocloreto de iodo (135 ml, 0,49 mol). Aqueceu-se a mistura reaccional para 85°C durante 2 horas, quando a HPLC indicou que a reacção estava terminada. Arrefeceu-se a mistura reaccional para 25°C e extraiu-se 2 x ciclohexano (200 ml) 3 x diclorometano (300 ml), e 5 x clorofórmio (200 ml) até à remoção completa da cor púrpura da fase aquosa. Reciclou-se a solução amarela claro resultante numa coluna contendo resina Duolite-A340 (800 g) e Dowex 50W-X8 (266 g). Lavaram-se as resinas com água (6 1) e·concentrou-se a solução para 300 ml cristalizando um sólido branco cristalino. Filtrou-se o produto para se obter um sólido branco (9_, 40 g, 0,06 mol, 43% de rendimento).
EXEMPLO 9
Acetilação de 5-amino-2,4,6-triiodo-3-{N-(1,3, 4-trihidroxi-treo -but-2-il)}carbamoil benzamida (^) com anidrido acético para: 5-diacetilamino-2,4,6-triiodo-3-{.N-( 1 ,3,4-triacetoxi-treo-but-2-il )^ carbamoil benzamida (10)
Misturou-se o composto do título (9., 90 g, 0,14 mol) com anidrido acético (500 ml, 4,95 mol) a 70°C, com agitação vigorosa. Adicionou-se catalisador de ácido perclórico (0,36 ml
0,004 mol), originando um aumento de temperatura para 85°C. Ao gitou-se a mistura reaccional a 85 C durante 1 hora, quando ficou homogénea e a TLC indicou o fim da reacção. Adicionou-se acetato de sódio (0,33 g, 0,004 mol) para neutralizar o ácido perclórico, e removeu-se o solvente para se obter um óleo castanho espesso. Diluiu-se o óleo com acetato de butilo (200 ml) a 70°C, seguido da remoção do solvente. Repetiu-se o procedimento de eliminação por duas vezes para se obter uma espuma castanha (10, 113 g, 0,13 mol, 93$ de rendimento).
EXEMPLO 10
Desacilação e alquilação de 5-diacetilamino-2,4,6-triiodo-3-^N-(1 ,3,4-triacetoxi-treo-but-2-il)} carbamoil benzamida (10) com metóxido de sódio e 2-cloroetanol para: 5-{.N-(2-hidroxietilacetamidaΛ-2,4,6-triiodo-3-fN—(1,3,4-trihidroxi-treo-but-2-il )^ carbamoil benzamida (11)
Dissolveu-se o composto do título (10, 113 g, 0,13 mol) em metanol (500 ml) ao qual se adicionou metóxido de sódio a 25$ (55 g, 0,25 mol) a 50°C. Após 5 horas, a HLPC indicou o fim da desacilação e neutralizou-se a solução com resina Dowex 50 W-X4 (10 g). Filtrou-se a resina e concentrou-se o filtrado para 400 ml. Aqueceu-se a solução metanólica neutra para 45°c e carregou-se com trifosfato de sódio dodecahidratado (129 g,
0,34 mol) e 2-cloroetanol (18,2 ml, 0,272 mol). Agitou-se a reacção a 45°C durante 48 horas quando se adicionou cloroetanol (4,7 ml, 0,07 mol) e metóxido de sódio (14,7 g, 0,07 mol). Após 71 horas a HPLC indicara o fim da reacção. Removeram-se os sais
insolúveis (89 g) por filtração e neutralizou-se a solução com ácido clorídrico (6 N, 7 ml). Concentrou-se a solução para se obter uma espuma castanha (11) (94 g, 0,12 mol, 92% de rendimento ) .
EXEMPLO 11
Amidação do ácido 5-nitroisoftálico, éster de monometilo (1_) com 3-amino-1 ,2-propanodiol para: ácido 5-nitro-3-j,N-(2,3-dihidroxipropil)^carbamoil benzóico (12)
Misturou-se o material de partida (J_, 225 g, 1 mol) com 3-amino-1,2-propanodiol (227,8 g, 2,5 mol) e aqueceu-se a mistura heterogénea para 110-120°C durante 1 hora. Nesta altura completou-se a reacção e misturou-se o conjunto homogéneo com água (1 1) e HC1 concentrado (170 ml). Arrefeceu-se a mistura durante vários dias para precipitar completamente o produto, e separou-se o sólido por filtração e lavou-se com água fria (50 ml x 2). A secagem em vazio produziu um sólido branco (12, 193 g, 68% de rendimento).
EXEMPLO 12
Redução do ácido 5-nitro-3-^N-(2,3-dihidroxipropil)^ carbamoil benzóico (12) cora hidrogénio e paládio em carbono para: ácido 5-amino-(cloridrato)-3-fN-(2,3-dihidroxipropil)4carbamoil benzóico (13)
Misturou-se o ácido nítrico (1 2) , 180 g, 0,634 mol) com água (1,1), e adicionaram-se HC1 (60 ml) e paládio em carbono (18 g). Hidrogenou-se a suspensão a 4 atmosferas até ficar a pressão constante, altura em que a HPLC e a TLC indicaram o fim da reacção. Removeu-se por filtração o paládio em carbono e utilizou-se a solução homogénea sem isolamento do produto para a reacção seguinte (13, rendimento aproximado de 98%).
EXEMPLO 13
Iodação do ácido 5-amino-(cloridrato-3-(N-(2, 3-dihidroxipropil carbamoil benzóico (13) com monocloreto de iodo para: ácido 5-amino-2,4,6-triiodo-3-ÍN-(2,3-dihidroxipropilcarbamoil benzóico (14)
Diluiu-se novo o composto do título (13, cerca de 0,62 mol em 1,5 1 de água) com água para volume total de 4 1 e aqueceu-se a 85°C. Adicionou-se, durante 20 minutos, monocloreto de iodo (4,1 molar, 499 ml, 2,025 mol) e manteve-se a temperatura a 90°C durante 6-8 horas até a HPLC indicar o fim da reacção. Arrefeceu-se a mistura homogénea, extraiu-se com 1 ,2-diclorometano:ciclohexano (9:1, 50 ml x 1), seguido de dicloroetano (250 ml x 2). Concentrou-se em seguida a fase aquosa por destilação para 0,9 1, e arrefeceu-se durante vários dias para a precipitação completa do sólido. A filtração, lavagem com água fria (100 ml x 2) e a secagem em vazio produziu o produto acastanhado (14, 286 g, 73$ de rendimento).
EXEMPLO 14
Acetilação do ácido 5-amino-2,4,6-triiodo-3-{N-(2,3-dihidroxipropil carbamoil benzóico (14) com anidrido acético para: áci^. do 5-diacetilamino-2,4,6-triiodo-3-^N-(2,3-diacetoxipropil carbamoil benzóico (15)
Misturou-se o material de partida (14, 100 g, 0,158 mol) com anidrido acético (300 ml, 3,16 mol) e ácido perclórico a 70$ (0,2 ml), e aqueceu-se para 80-90°C durante 8 horas. Neutralizou-se a mistura com acetato de sódio anidro (0,25 g) e anidrido acético e removeu-se o ácido acético por destilação a 70-80°C. Azeotropou-se o resíduo oleaginoso com acetato de butilo (100 ml x 2), em seguida dissolveu-se em acetato de etilo (250 ml), e levou-se directamente para a cloração (J_5, rendimento aproximado de 90$).
EXEMPLO 15
Cloração de ácido 5-diacetilamino-2,4,6-triiodo-3-{N-(2,3-diacetoxipropil carbamoil benzóico (15) com cloreto de tionilo Para: cloreto de 5-diacetilamino-2,4,6-triiodo-3-(N-(2,3-diacetoxipropil )^ carbamoil benzoilo (16)
Adicionou-se ao material de partida (15, cerca de 0,142 mol) em acetato de etilo (225 ml), cloreto de tionilo (57 ml, 0,78 mol) a 65-70°C, e depois aumentou-se a temperatura para 75-80°C durante 1 hora. Destilaram-se em vazio o cloreto de tionilo e o acetato de etilo. Azeotropou-se o resíduo com acetato de butilo (100 ml x 2), e secou-se em vazio. Retomou-se direotamente a espuma castanha (J_6_, cerca de 130 g, rendimento estimado de 95$) para a subsequente fase de amidação.
EXEMPLO 16
Amidação de cloreto de 5-diacetilamino-2,4,6-triiodo-3-(N-(2,3-diacetoxipropil)} carbamoil benzoilo (16) com amoníaco para: 5-acetilamino-2,4,6-triiodo-3-[n~(2,3-diacetoxi-propil )^ carbamoil· benzamida (17)
Dissolveu-se o cloreto de acilo (16, cerca de 0,135 mol), em N ,N-dimetilacetamida anidra (150 ml). Arrefeceu-se esta solução para 0-5°C, condensou-se amoníaco anidro (cerca de 20 ml) na mistura utilizando um condensador de gelo seco/acetona e deixou-se a mistura reaccional fechada à temperatura ambiente durante 24 horas. Removeram-se o amoníaco e DMA (dimetilacetamida) por destilação em vazio. 0 1-pentanol (500 ml) fez precipitar um sólido que se filtrou e se lavou com 1-pentanol (150 ml x2). A secagem em vazio produziu um sólido acastanhado (17, 82 g, 80$ de rendimento).
EXEMPLO 17
Desacetilação de 5-acetilamino-2,4,6-triiodo-3-[N-(2,3-diacetoxipropil )^ carbamoil benzamida (17) para: 5-acetilamino-2,4,6-triiodo-3-ÍN-(2,3-dihidroxipropil){carbamoil benzamida (18)
Suspendeu-se o composto do título (17, 81,2 g, 0,107 mol) em água (203 ml) e em seguida tratou-se com a adição gota a gota de hidróxido de sódio a 50% p/p em água (16,9 ml, 0,322 mol). Com agitação, obteve-se a solução total. Desgaseificou-se a solução em vazio durante 30 minutos altura em que se adicionou HC1 12 M (15 ml, 0,18 mol). Após armazenágem a 40°C, filtrou-se o sólido precipitado resultante, lavou-se com água com gelo (3 x 50 ml), etanol (80 ml), e secou-se em vazio para se obter o produto (18, 54,1 g, 75% de rendimento).
EXEMPLO 18
Alquilação de 5-acetilamino-2,4,6-triiodo-3-|N-(2, 3-dihidroxipropil )^ carbamoil benzamida (1 8) para: 5-^N-(2,3-dihidroxipropil)acetamido^-2,4,6-triiodo-3-(N-(2,3-dihidroxipropil )\carbamoil benzamida (19)
Dissolveu-se o composto do título (18, 39,7 g, 0,059 mol) em propileno glicol (16,7 ml), etanol (120 ml), e metóxido de sódio a 25% p/p (17,6 ml, 0,077 mol). Adicionou-se cloropropanodiol (9,78 g, 0,0885 mol) e agitou-se a mistura a 25°C durante 1 hora. Aqueceu-se a mistura reaccional para 33°C e agitou-se durante mais 19 horas durante cujo período se adicionou metóxido de sódio a 25% p/p (3,4 ml, 0,015 mol). Neutralizou-se a mistura reaccional com HC1 12 M, destilou-se em vazio, reconstituiu-se com água (200 ml), e destilou-se novamente para ! se obter uma solução aquosa que se desionozou com resina Dowex 50 H+ (62 g) e resina Duolite A-340 OH- (140 g). A eluição da resina com água e concentração produziram 150 g de uma solução que se tratou com carvão Norit Ultra SX (1,00 g) a 60°C durante 14 horas. Filtrou-se o carvão para se obter uma solução aquosa que se agitou durante 2 horas com Dowex 50 H+ (1,0 g) e Duolite A-340 0H (4 g). Filtrou-se a resina e destilou-se a solução aquosa para se obter o produto contendo 50,3 g de um óleo (19,
32,8 g, 74% de rendimento) numa base de glicerol/propileno glicol. Purificou-se este óleo como é descrito na fase a seguir.
EXEMPLO 19
I
Peracetilação, purificação em coluna de sílica, e subsequente desacetilação de: 5- /n~ (2 ,3-dihidroxipropil)acetamido^-2,4,6-triiodo-3-Ín~(2,3-dihidroxipropilcarbamoil benzamida (19) I
Dissolveu-se o composto do título (19, 16,4 g, 0,022 mol) em óleo de glicerol/propileno glicol (massa total, 25,15 g) diluiu-se com piridina (1,74 g, 0,022 mol) e anidrido acético (115 g, 1,12 mol), e em seguida aqueceu-se para 60°C durante 18 horas. Destilou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida para se obter um óleo, dissolveu-se em CHCl^ (100 ml) e extraiu-se com HC1 0,1 N (2 x 50 ml) e solução salina a 15% p/v (2 x 50 ml). Secou-se a fase de CHCl^ e® MgSO^, filtrou-se, e destilou-se para se obter um óleo. Purificou-se este óleo numa coluna de sílica 900 g utilizando um gradiente de solvente que variava de ácido acético, clorofórmio a 95% para ácido acético a 5%, metanol a 4%, clorofórmio a 91%. As fracções purificadas foram combinadas, destiladas para se obter uma espuma, e em seguida tratadas com metanol (30 ml) e metóxldo de sódio a 25% em peso em metanol (0,98 g, 0,0054 mol). Passados 30 min. a solução foi destilada, reconstituída com metanol (20 ml), e em seguida agitada com resina Dowex 50 H+ (1,3 g)· Após o pH ter diminuído de 12 para 5, a resina foi separada por filtração, obtendo-se uma solução que foi destilada para se obter uma espuma, reconstituída com água (25 ml), e evaporada para se obter o composto sólido do título (19, 8,12 g, rendimento de 49%). !
í
EXEMPLO 20
Desacetilação de 5-diacetilamino-2,4,6-triiodo-3-ÍN-(2,3-diacetóxipropil carbamoll benzamida (15) para: 5-acetilamino-2,4,6-triiodo-3-éN-(2,3-dihidroxipropil·)}carbamoil benzóico (20)
Dissolveu-se o composto do título (15, 720 g, 0,9 mol) em 500 ml de metanol, e adicionou-se metóxido de sódio a 25% p/p em metanol (345 ml, 1,5 mol). Após 4 horas a 45-50°C • destilou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, acidifi24
cou-se com HC1 12 M (124 ml, 1,5 mol), e separaram-se os sais por filtração. Destilou-se o filtrado sob pressão reduzida para se obter um óleo que se destilou com n-propanol (680 ml). Após cristalização a 4°C, separou-se por filtração o produto sólido resultante, lavou-se com n-propanol (2 x 300 ml), e secou-se em vazio. 0 rendimento foi de 391 g (64%). '
EXEMPLO 21
I
Alquilação de 5-acetilamino-2,4,6-triiodo-3- {n-(2,3-dihidroxipropil)^ carbamoil benzoico (20) para: 5-(N-(2,3-dihidroxipropil )acetamido\-2,4,6-triiodo-3-[n~(2,3-dihidroxipropil )^ carbamoil benzoico, sal de sódio (21)
Dissolveu-se o composto do título (20, 100 g, 0,148 mol) em 400 ml de metanol. Adicionou-se Na^PO^.12 H^O sólido (140,6 g, 0,37 mol) e adicionou-se gota a gota metóxido de sódio a 25% p/p em metanol (24,1 g, 0,111 mol). Aqueceu-se a mis-j tura reaccional para 40°C durante 10 horas durante as quais se adicionou em porções mais metóxido de sódio a 25% (8,0 g,
0,0368 mol). Separaram-se os sais por filtração e acidificou-se o filtrado de metanol com HC1 12 M (3,5 ml), aquecido com agitação para se obter um produto oleoso espesso (21) que se levou directamente para a próxima reacção.
EXEMPLO 22
Acetilação do sal de sódio de 5-ÍN-(2,3-dihidroxipropil)acetamido}-2,4,6-triiodo-3-(n-(2,3-dihidroxipropil )^ carbamoil benzóico (21) para: 5- (n-(2,3-diacetoxipropil )acetamido^ -2,4,6-triiodo-3-(2,3-diacetoxipropil)Vcarbamoil benzoico (22)
Diluiu-se o óleo do composto do título (21 , 114 g, 0,148 mol) com piridina (11,7 g, 0,148 mol) e anidrido acético (605 g, 5,92 mol), e agitou-se a 65-70°C durante 2 horas. Destilou-se a mistura reaccional para se obter um óleo, azeotropou-se com acetato de butilo (2 x 100 ml), e distribuiu-se en• tre água (300 ml) e tolueno/acetato de etilo 3:1 (200 ml). Ex. traiu-se a fase aquosa com tolueno/acetato de etilo 3:1 (3 x
100 ml) e acidificou-se com HC1 (22,5 ml) na presença de acetato de etilo (300 ml). Separou-se a fase aquosa acidificada e extraiu-se duas vezes com acetato de etilo (100 ml). Combinaram-se os três últimos extractos de acetato de etilo, secaram-se em MgSO^, filtrou-se e evaporou-se para se obter um produto sólido (22, 118 g, 87% de rendimento).
EXEMPLO 23
CloraçSo de 5-^N-(2,3-diacetoxipropil) acetamido}-2,4,6-triiodo -3- Ín-(2,3-diacetoxipropil)| carbamoil benzóico (22) para: cloreto de 5-{N-(2,3-diacetoxipropil)acetamido|-2,4,6-triiodo-3$N-(2,3-diacetoxipropil)}carbamoil benzoilo (23).
Dissolveu-se o composto do título (22 , 113,6 g, 0,124 mol) em acetato de etilo (100 ml) a 55°C, adicionou-se gota a gota cloreto de tionilo (44 g, 0,37 mol) e refluxou-se a mistura durante 2 horas com aquecimento rotativo para se obter um óleo, e em seguida azeotropou-se com acetato de butilo (2 x 50 ml) para se obter uma espuma que se dissolveu em clorofórmio (200 ml) e extraiu-se com tampão de fosfato 0,2 M pH 6,7 (100 ml). Secou-se a fase orgânica em MgSO^, filtrou-se e evaporou-se para se obter um produto sólido (23, 115 g, 98% de rendimento) .
EXEMPLO 24
Amidação de 5-£N-(2,3-diacetoxipropil)acetamido}-2,4,6-triiodo-3-(n-(2,3-diacetoxipropil )^ carbamoil benzoilo (23) para: 5-$N-(2,3-diacetoxipropil)acetamido|-2,4,6-triiodo-3-ÍN-(2,3-diacetoxipropil )} carbamoil benzamida (24)
Dissolveu-se o composto do título (23, 105 g, 0,111 mol) em acetonitrilo (400 ml) a que se adicionou amoníaco anidro pela utilização de um condensador de gelo seco a 25°C. Após 3 horas de refluxo de NH^, a reacção ficou completa. Separaram-se os sais por filtração, e a evaporação produziu um produto sólido (24, 98,8 g, 96% de rendimento).
EXEMPLO 25
Desacetilação de 5-£n-(2,3-diacetoxipropil)acetamido}-2,4,6-triiodo-3-jN-(2,3-diacetoxipropil carbamoil benzamida (24) para: 5-{n~(2,3-dihidroxipropil)acetamido|-2,4,6-triiodo-3-$N-(2,3-dihidroxipropilcarbamoil benzamida (19)
Dissolveu-se o composto do título (24 , 98,7 g, 0,106 mol) em metanol (250 ml) ao qual se adicionou a 25°C metóxido de sódio a 25% p/p em metanol (2,30 g, 0,0106 mol). Após 15 min., destilou-se a solução em vazio para se obter um óleo, reconstituiu-se com metanol (200 ml) e em seguida agitou-se com resina Dowex 50 H+ (6,0 g) até baixar o pH de 12 para 6. Separou-se a resina por filtração para se obter uma solução que se destilou para se obter uma espuma, reconstituiu-se com água (320 ml) e carvão Norit SX (3,0 g), refluxou-se durante 7 horas; filtrou-se, desionizou-se por agitação com resina Dowex 50 H+ (3 g) θ resina Dowex XUS-40123 OH- (12 g), filtrou-se e evaporou-se para se obter o produto sólido (19, 79,2 g, 96% de rendimento).
EXEMPLO 26
Metoxiacetilação de 5-amino-2,4,6-triiodo-3-{N-(1,3,4-trihidroxi-treo-but-2-il)^carbamoil benzamida (^) com cloreto de metoxiacetilo para; 5-metoxiacetilamino-2,4,6-triiodo-3-(n-( 1 ,3,4-trihidroxi-treo-but-2-il )3 carbamoil benzamida (25)
Suspendeu-se o composto do título (£, 100 g, 0,15 mol) em N,N-dimetilacetamida (250 ml) a 25°C ao qual se adicionou cloreto de metoxiacetilo (68 ml, 0,75 mol) durante 30 min. Agitou-se a mistura reaccional a 35°C durante 5 horas, quando a HPLC indicou que a reacção estava terminada. Neutralizou-se a mistura reaccional com metóxido de sódio (97 g, 0,45 mol) e agitou-se a mistura a 40°C durante 2 horas. Neutralizou-se a solução com resina Dowex 50W-X4, filtrou-se e diluiu-se com n-butanol (700 ml). Formou-se imediatamente um precipitado branco que foi filtrado para se obter um sólido esbranquiçado (25,
80,6 g, 0,11 mol, 73% de rendimento).
EXEMPLO 27
Alquilação do ácido ioxitalâmico (26) para: 5-^N-(2,3-dihidro- í xipropil)acetamido}-2,4,6-triiodo-3-ÍN-(2,3-hidroxietil )\ carba-i moil benzoato de sódio (27)
Dissolveu-se ácido ioxitalâmico (26 , 966 g, 1,5 mol) em hidróxido de sódio 1 N (1,5 1) à temperatura ambiente, aqueceu-se para 75°C, e adicionaram-se simultaneamente durante 1 ,25 horas 3-cloro-1 ,2-propanodiol (223 g, 2,03 mol) e hidróxido de sódio 5 N (aproximadamente 0,4 1). Aqueceu-se a mistura reaccional para 80-90°C durante mais 2,5 horas, até ao ponto em que a HPLC mostrou o fim da reacção (cerca de 90% de conversão para produto).
Neutralizou-se a mistura reaccional com ácido clorí- í drico concentrado (cerca de 3 ml) e evaporou-se. Retomou-se cerca de metade do resíduo espumoso em água (0,4 1). Por arrefecimento precipitou um sólido cristalino branco que foi filtrado e lavado com água e gelo. A secagem produziu o produto cristalino (27 , 249 g) .
EXEMPLO 28
I
Acetilação de 5-{N-(2,3-dihidroxipropil)acetamido}-2,4,6-triiodo-3-fN-(2-hidroxietil)^ carbamoil benzoato de sódio (27.) para: ácido 5-jN-(2,3-diacetoxipropil)aeetamido^-2,4,6-triiodo-3-ÍN-(2-acetoxietil)}carbamoil benzóico (28)
Adicionou-se o composto de título (27, 50 g, 0,067 mol) a anidrido acético (102 ml, 1080 mol, 16,0 eq.) a piridina a 25°C (5,4 ml, 0,067 mol, 1,0 eq.) e aumentou-se a temperatura para 85 C durante 1 hora quando a TLC indicou a completa realização de reacção. Evaporou-se a mistura reaccional homogénea em vazio para se obter um óleo espesso, dissolveu-se este óleo em acetato de butilo (50 ml) e evaporou-se repetidamente. Dissolveu-se o óleo em água (260 ml) e extraiu-se com tolueno/acetato de etilo (2:1; 4 x 100 ml). Acidificou-se a fase aquosa com ácido clorídrico 12 N (11 ml) e extraiu-se com acetato de etilo
(3 x 50 ml). Secou-se a fase orgânica em sulfato de magnésio, evaporou-se para se obter uma espuma (28) e retomou-se directamente para a próxima fase (55 g, 0,065 mol, 97% de rendimento).
EXEMPLO 29
Cloração de ácido 5- N{(2,3-diacetoxipropil)acetamido|-2,4,6-triiodo-3-{N-(2-acetoxietil)^ carbamoil benzóico (28) para: cloreto de 5-^N-(2,3-diacetoxipropil)acetamidol-2,4,6-triiodo-3-$N-(2-acetoxietil)^ carbamoil benzoilo (29)
Dissolveu-se o composto do título (28., 55 g, 0,065 mol) em 1 ,2-dicloroetano (170 ml) e aqueceu-se para 85°C. Adicionou-se cloreto de tionilo (9,8 ml, 0,134 mol, 2,0 eq.) e após três horas a TLC indicou o fim da reacção. Evaporou-se a mistura reaccional em vazio para se obter um óleo, redissolveu-se este óleo em acetato de butilo (50 ml) e evaporou-se repetidamente. Isolou-se o produto como uma espuma amarela (29 ,
51,9 g, 0,060 mol, 92% de rendimento).
EXEMPLO 30
Amidação de cloreto de 5-^N-(2,3-diacetoxipropil)acetamido^-2,4,6-triiodo-3-^N-(2-acetoxietil)^ carbamoil benzoilo (29.) para : 5-^N-(2,3-diacetoxipropil)acetamido)-2,4,6-triiodo-3-(N-(2-acetoxietil)%carbamoil benzamida (30)
Dissolveu-se o composto do título (29, 51,9 g, 0,060 mol) em acetonitrilo (200 ml) e adicionou-se amoníaco anidro (excesso) a 10°C. Após 4 horas, a TLC indicou o fim da reacção. Filtrou-se a mistura reaccional para remover os sais de cloreto de amonónio e removeu-se o solvente para se obter um óleo amarelo (30 , 47 g, 0,056 mol, 93% de rendimento).
EXEMPLO 31
Desacetilação de 5-{n-(2,3-diacetoxipropil)acetamido^-2,4,6-triiodo-3-(n-(2-acetoxietil)^ carbamoil benzamida (30.) para:
5- Ín-(2,3-dihidroxipropil-acetamido^ -2,4,6-triiodo- 3-{N-(2-hi- 29
droxietil )^ carbamoil benzamida (31).
Dissolveu-se o composto do título (30, 47 g, 0,056 mol) em metanol (240 ml) e adicionou-se metóxido de sódio a 25% (3,9 g, 0,3 eq.) para aumentar o pH para cerca de 12. Agitou-se a solução a 25°C durante 1 hora quando a HPLC indicou o fim da desacetilaçâo. Neutralizou-se a mistura reaccional com HC1 1 N (10 ml) e a remoção do solvente produziu uma espuma esbranquiçada (3J_, 39 g, 0,054 mol, 97% de rendimento, 98% pura), que se recristalizou de metanol aquecido (5 g em 15 ml, com nucleação)
EXEMPLO 32
Amidação de cloreto de 5-amino-2,4,6-triiodo-isaptaloilo (32) para: 5-amino-2,4,6-triiodo-3-clorocarbonil benzamida (33).
Dissolveu-se o material de partida (32 , 300 g, 0,503 mol) em tetrahidrofurano (900 ml) e arrefeceu-se a solução homogénea em gelo para 5-10°C. Adicionou-se hidróxido de amónio concentrado (92,3 ml, 1,38 mol) durante 10 minutos; a temperatura subiu para 30°C.
Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante um total de 90 horas, com mais adição de hidróxido de sódio (total 25,2 ml, 0,3θ mol) em seguida arrefeceu-se a mistura e removeu-se os sais por filtração. Lavou-se o filtrado com NaCl saturado (200 ml x 2).
Evaporou-se o tetrahidrofurano para se obter um óleo viscoso. Filtrou-se o sólido acastanhado precipitado de acetato de etilo (800 ml), lavou-se com acetato de etilo (100 ml x 2) e secou-se para se obter (33 , 193 g, 66,5% de rendimento).
EXEMPLO 33
Dimerização de 5-amino-2,4,6-triiodo-3-clorocarbonil benzamida (33) para: ácido malónico-bis-^(3-clonocarbonil-5-carbamoil)-2,4,6-triiodo-anilido^ (34)
Dissolveu-se o composto do título (33., 20,0 g, 34,7
mM) em tetrahidrofurano anidro (100 ml), aqueceu-se para 45°C, e adicionou-se dicloreto de malonilo (2,53 ml, 26 mM) durante 3 minutos para se obter uma mistura heterogénea. Adicionou-se THF anidro (100 ml), e agitou-se a suspensão durante 1 hora quando a TLC mostrou estar terminada a reacção. Diluiu-se a mistura com acetato de butilo (150 ml), e filtrou-se o sódio, lavou-se com acetato de butilo (50 ml x 2) e secou-se em vazio para se obter o produto (34, 13,18 g, 62% de rendimento).
EXEMPLO 34
Amidação do ácido malónico-bis-{(3-clorocarbonil-5-carbamoil)-2,4,6-triiododanilido^ (34.) para: ácido malónico-bis-[/3-N-(1,3,4-trihidroxi-treo-but-2-il-carbamoil-5-carbamoií^-2,4,6-triioanilido](35).
Dissolveu-se o composto do título (34., 8,0 g, 6,56 mM) em N,N-dimetil-acetamida anidra (10 ml), adicionou-se trietilamina (1,83 ml, 13,12 mM) e arrefeceu-se a solução para 20°C. Adicionou-se trans-5-amino-2,2-dimetil-6-hidroxi-1 ,3-dioxepano (2,64 g, 16,4 mM) durante 3 minutos, e agitou-se a mistura homogénea à temperatura ambiente durante 6 horas, quando a TLC indicou o fim da reacção. Evaporou-se o solvente, adicionou-se água (50 ml), aqueceu-se a mistura para 75°C durante 15 minutos para clivar os acetonidos. 0 produto foi obtido por eva poração e precipitação com isopropanol (100 ml). Filtrou-se o sólido, lavou-se com isopropanol (20 ml x 2) e secou-se para se obterem 8,6 g (35, 94% de rendimento).
EXEMPLO 35
Amidação de cloreto de 5-N-metilamino-2,4,6-triiodoisoftaloilo (36) para: 5-N-metilamino-2,4,6-triiodo-3-clorocarbonil-benzamida (37)
Dissolveu-se o material de partida (36 , 305 g, 0,5 mol) em tetrahidrofurano (1 1) e arrefeceu-se para 10°C. Adicionou-se hidróxido de amónio concentrado (100 ml, 1,5 mol) durante 5 minutos; a temperatura subiu para cerca de 25°C.
Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 65 horas, adicionou-se em porções mais NH^OH concentrado em 20 horas (3,5 ml) e 44 horas (3,5 ml).
Após arrefecimento, filtraram-se os sais insolúveis e a bisamida e lavou-se o filtrado de THF com solução de cloreto de sódio saturado (100 ml x2).
Evaporou-se o THF e precipitou o produto de óleo espesso com acetato de etilo (500 ml). A filtração, lavagem com acetato de etilo e secagem produziu (37., 132,1 g, 45? de rendimento) .
EXEMPLO 36
Dimerização de 5-N-metilamino-2,4,6-triiodo-3-clorocarbonil-benzamida (37.) para: ácido malónico-bis- )(3-clorocarbonil-5-carbamoil)-2,4,6-triiodo-N-metil anilido^ (38)
Dissolveu-se o composto do título (37 , 25 g, 42,3 mM) em tetrahidrofurano anidro (100 ml) e aqueceu-se a solução homogénea para 50°C. Adicionou-se durante 2 minutos dicloreto de malonilo (3,05 ml, 31,3 mM), seguido de mais tetrahidrofurano (50 ml) e aqueceu-se a suspensão durante uma hora, até a TLC mostrar o fim da reacção.
Após diluição com acetato de butilo (50 ml), filtrou-se o produto, lavou-se com acetato de butilo (25 ml x 2) e secou-se para se obter um sólido esbranquiçado (38, 15,24 g, 58? de rendimento).
EXEMPLO 37
Transformação do ácido malónico-bis-£(3-clorocarbonil-5-carbamoil)-2,4,6-triiodo-N-metil anilido| (38) para: ácido malónico-bis-[{3-N-(1,3,4-trihidróxi-treo-but-2-il-carbamoil)-5-carbamoil)-2,4,6-triiodo-N-metil anilido] (39)
Dissolveu-se o material de partida (38, 10 g, 8 mM) em N,N-dimetil-acetamida anidra (15 ml) e trietilamina (2,23 ml 16 mM). Adicionou-se trans-5-amino-2,2-dimetil-6-hidroxi-1,332
-dioxepano (aminodioxepano) (3,22 g, 20 mM) durante 5 minutos, e agitou-se a mistura homogénea durante 8 horas, quando a TLC revelou o fim da reacção.
Removeu-se a DMA por destilação em vazio e clivaram-se os isopropilidenos com ácido clorídrico aquoso a 50°C. Removeu-se a água no evaporador rotativo e adicionou-se isopropanol para precipitar o produto. A filtração, lavagem com isopropanol (10 ml x 3) , e secagem produziu o dímero (39., 9,86 g, 87% de rendimento).
EXEMPLO 38
5-N-(metil)amino-2,4,6-triiodo-3-clorocarbonil-benzamida (36) para: 5-{N-(metil)-2-acetoxiacetamido)-2,4,6-triiodo-3-clorocarbonil-benzamida (40)
Dissolveu-se o material de partida (36 , 25 g, 42,3 mM) em N,N-dimetil-acetamida (50 ml) à temperatura ambiente. A- i dicionou-se cloreto de 2-acetoxiacetilo (6,83 ml, 63,5 mM), e após agitação durante a noite, a TLC indicou o fim da reacção.
Precipitou-se o produto pela adição de água fria com gelo (200 ml) e filtrou-se. Após lavagem com água dissolveu-se o sólido em tetrahidrofurano (200 ml), e extraiu-se a solução com NaCl saturado:NaHCO^ saturado (3:1, 250 ml), seguido de NaCl saturado (100 ml). Secou-se a fase orgânica (MgSOij) e removeu-se o solvente para se obter uma espuma (40 , 22,1 g, 77,2% de rendimento).
EXEMPLO 39
Amidação e desprotecção de 5-^N-(metil)-2-acetoxiacetamido^ -2,4,6-triiodo-3-clorocarbonil-benzamida (40) para: 5-(n-(metil) -2-hidroxiacetamida^-2,4,6-triiodo-3-ÍN-(1,3,4-trihidroxi-treo-but-2-il)| carbamoil benzamida (41).
Dissolveu-se o composto do título (40, 7,0 g, 10,35 mM) uma mistura de tetrahidrofurano (40 ml) e trietilamina (
1,44 ml, 10,35 mM) e arrefeceu-se para 10°C. Adicionou-se ami33
nodioxepano sólido (2,0 g, 12,41 mM) , removeu-se o refrigerante e deixou-se a mistura reaccional agitar até 25°C. Pelas 18 horas, a TLC indicou o fim da reacção. Diluiu-se a mistura reaccional com tetrahidrofurano (40 ml) e NaCl saturado:NaHOC^ saturado (3:1, 50 ml) e separaram-se as fases. Lavou-se a fase orgânica com NaCl saturado (40 ml x 2), secou-se (MgSO^) e evaporou-se o solvente para se obter uma espuma (6,9 g, 82? de rendimento).
Dissolveu-se a espuma em metanol (50 ml) e adicionou-se solução de NaOMe 4,6 normal. Destilou-se a solução a 50°C para produzir um óleo que se misturou posteriormente com água (50 ml) e resina Dowex 50 H+ (10 g). 0 aquecimento a 60°C durante 30 minutos produziu eventualmente uma solução homogénea, e a HPLC indicou que a clivagem do éter e isopropilideno estava terminada.
Filtrou-se a resina, e ciclou-se sequencialmente a solução através de colunas de Duolite A 340 0H~/Dowex 50 H+ até ao fim da desionização. Eluiu-se o composto da coluna com água e posteriormente tratou-se com carbono Norit Ultra S-X (0,4 g). Após 1 hora a 70°C, filtrou-se o carbono e evaporou-se a água para produzir uma espuma branca (41 , 3,8 g, 50? de rendimento de 40).
EXEMPLO 40
Soluções injectáveis contendo 5- (n~ (2 ,3-dihidroxipropil)acetamido^-2,4,6-triiodo-3- foj-(2,3-dihidroxipropil )^-carbamoil benzamida (19)
Teor de Iodo da Solução de InjecComposição de Aliquotas de ção em mg/ml
| 100 ml de Solução | 300 | 350 | 400 |
| Composto (g) | 58.87 | 68.68 | 78.49 |
| Sal de dissódio, cálcio de ácido etilenodiaminotetraacético (mg) | 10 | 10 | 10 |
| Tris-(hidroximetil)aminometano (mg) | 121 | 121 | 121 |
| Água para injecção até volume (ml) | 100 | 100 | 100 |
| Osmolalidade (mOsm/kg) | 399 | 473 | 510 |
| Viscosidade g 37°C (centipoise) | 4.1 | 6.6 | 10.6 |
Procedimento: 0 sal de sódio-cálcio do ácido etilenodiaminotetracético, tris-(hidroximetil)aminometano, e o meio de contraste foram dissolvidos em água para injecção e ajustados a pH 7,0í por adição de ácido clorídrico 1N. As soluções foram levadas para 100 ml com água para injecção, filtradas através de uma membrana de 0,22 pm em frascos de vidro, tapadas, e autoclavadas durante 20 min a 121°C.
EXEMPLO 41
Soluções injectáveis contendo 5-{N-(2-hidroxietil)acetamido}-2,4,6-triiodo-3-ÍN-(1,3,4-trihidroxi-treo-but-2-il)}· carbamoil benzamida (11)
Teor de Iodo da Solução de InjecComposição de Aliquotas de ção em mg/ml
| 100 ml de Solução | 300 | 350 | 400 |
| Composto (g) | 58.87 | 68.68 | 78.49 |
| Sal de dissódio, cálcio de ácido etilenodiaminotetraacético (mg) | 56 | 56 | 56 |
| Citrato de trissódio (mg) | 77 | 77 | 77 |
| Água para injecção até volume (ml) | 100 | 100 | 100 |
| Osmolalidade (mOsm/kg) | 301 | 337 | 370 |
| 0 Viscosidade a 37 C (centipoise) | 4.2 | 6.6 | 13.1 |
Procedimento: 0 sal de sódio-cálcio do ácido etilenodiaminotetracético, citrato de trissódio, e o meio de contraste foram dissolvidos em água para injecção e ajustados a pH 5,0 a 6,0 com carbonato de sódio e dióxido de carbono. As soluções foram levadas para 100 ml com água para injecção, filtradas através de uma membrana de 0,22 pm em frascos de vidro, tapadas, e autoclavadas durante 20 minutos a 121°C.
É evidente a Partir dos resultados acima apresentados, que os novos meios de contraste não iónicos proporcionados têm propriedades bastante superiores em relação aos compostos actualmente disponíveis. Dado a melhoria nas características físicas, particularmente no que se refere à osmolalidade e viscosidade, pode ser diagnosticada uma maior área das regiões do corpo embora com administração fácil e com menor dor. Apesar
do grande número de compostos que foram sintetizados e ensaiados, foi verificado que os presentes compostos são superiores aos compostos anteriores referidos. Com a existência de três azotos diferentes na molécula, em que apenas dois deles são substituídos, são obtidas as novas propriedades. Além disso, são proporcionadas vias sintéticas que são eficazes e proporei onam altos rendimentos, permitindo contudo a utilização de materiais facilmente disponíveis.
Todas as publicações e pedidos de patente citados nesta especificação são aqui incorporadas como referência como se cada publicação individual ou pedido de patente fosse incor porada como referência.
Embora a invenção anterior fosse descrita com um algum pormenor como ilustração e como exemplo para clareza de compreensão, será óbvio ao especialista, tendo em atenção os ensinamentos desta invenção, que poderão ser feitas alterações e modificações e ela sem se afastarem do espírito e âmbito das reivindicações anexas.
Claims (8)
- REIVINDICAÇÕES _ 1ã _Processo para a preparação de triiodo-5-aminoisoftaldiamidas substituídas da fórmula (I) conr1r2 tendo pelo menos dois grupos oxi na qualR é hidrogénio, alquilo inferior ou hidroxi-alquilo inferior substituído em que o grupo alquilo possui 1 a 6 átomos de carbono;R2 é hidroxialquilo com 2 a 6 átomos de carbono tendo 1 a n-1 grupos hidroxilo, em que n é o número de átomos de carbono;R^ é alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior substituído ou alcoxi inferior-alquilo inferior substituído com 1 a 6 átomos de carbono ou dois grupos R^ podem ser considerados con juntamente para formar uma ponte com 0 a 2 átomos de carbono, isto é, R^ representa-(ch2)CONR-jRgR^ é hidrogénio ou alquilo com 1 a 6 átomos de carbono tendo o a n-1 grupos hidroxilo em que n é o número de átomos de car bono , caracterizado por,a) se transformar um composto da fórmula geral (V)CON (V) na qual os grupos hidroxi contidos em R1 e R2 estão eventualmente , por reacção com um composto de fórmula r3co-x na qualX significa um átomo de halogénio ou um éster, em dissolventes que actuam como catalisadores, por exemplo, piridina, dimetilacetamida (DMA) ou dimetilformamida (DMF) e eventualmente subsequente eliminação dos grupos de protecção num produto final de fórmula geral (I) em que R^ tem a significação de átomo de hidrogénio ou num produto intermediário de fórmula geral (I) em que R4 tem a significação de R^CO e eventualmente em seguida, caso assim se pretenda, se transformar este, eventualmente com os grupos hidroxi protegidos, num produto final da fórmula geral I em que R^ não significa hidrogénio, por alquilação em condições básicas com um reagente que contém R^ eventualmente depois da subsequente eliminação dos grupos de protecção, oub) se fazer reagir um compsto da fórmula geral (VI)ICON /R5R, (VI) na qual tem as significações de R1 Ou de hidrogénio,R^ tem as significações de R2 ou de hidrogénio, e X tem a significação de um átomo de halogénio ou de um radical éster, com amoníaco ou com uma hidroxialquilamina que contêm os radicais R-j e Rg cujos grupos hidroxi podem ser protegidos e em seguida, eventualmente se eliminarem os grupos de protecção.
- - 2· Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Rg possuir 4 átomos de carbono e três grupos hidroxilo, R^ ser diferente do mencionado radical que forma uma ponte e R^ possuir dois ou três átomos de carbono e pelo menos num grupo hidroxilo.
- - 3· Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R2 possuir 3 átomos de carbono e 2 grupos hidroxilo, R^ ser diferente do referido radical que forma uma ponte e R^ possuir 3 átomos de carbono e 2 grupos hidroxilo.
- - 4» Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por Rg e R^ serem iguais.
- - 5» Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, como produto final, se obter um dos seguintes compostosxa) 5-[N-(2-hidroxietil)-acetamido]-2,4,6-triiodo-3-[N-(1,2,3-tri-hidroxi-treo-2-butil)]-carbamoil-benzamida;b) 5-[N-(2,3-di-hidroxipropil)-acetamido]-2,4,6-triiodo-3-[N-(2,3-di-hidroxipropll)]-carbamoll-benzamida;c) 5-[N-(2,3-di-hidroxipropil)-acetamido]-2,4,6-triiodo-3-[N-(2-hidroxletil)]-carbamoil-benzamida ?d) 5-[N-(metil)-2-hidroxiacetamido]-2,4,6-triiodo-3-[N-(1,3,4-tri-hidroxi-treo-2-butil)]-carbamoil]-benzamidaje) bis-^3-(N-(1,3,4-tri-hidroxi)-treo-2-butil]-carbamoil-5-carbamoll^-2,4,6-triiodo-N-(metil)-anilida do ácido malónlco.
- - 6« - 40 Processo para a preparação de composiçoes radiológicas, caracterizado por se incorporar nua agente de contraste não iónico de fórmula I, quando preparado de acordo com a reivindicação 1 numa substância veicular fisiologicamente aceitável.
- - 7» Processo para a preparação de composiçoes radiológicas caracterizado por se incorporar um agente de contraste não iónico de fórmula (I) quando preparado de acordo com ) a reivindicação 5a), numa substância veicular fisiologicamente ' aceitável.
- - 8» Processo para a preparação de composiçOes radiológicas, caracterizado por se incorporar um agente de contraste não iónico de fórmula (I) quando preparado de acordo com a reivindicação 5b), numa substância veicular fisiologicamente aceitável.A requerente reivindica as prioridades dos pedidos norte-americanos apresentados em 5 de Julho de 1989 e em 3 de Novembro de 1989, sob os números de série 375,714 e 431,527, respeetivamente.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US37571489A | 1989-07-05 | 1989-07-05 | |
| US43152789A | 1989-11-03 | 1989-11-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT94595A PT94595A (pt) | 1991-03-20 |
| PT94595B true PT94595B (pt) | 1997-02-28 |
Family
ID=27007168
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT94595A PT94595B (pt) | 1989-07-05 | 1990-07-04 | Processo para a preparacao de triodo-5-aminoisoftaldiamidas substituidas e de composicoes de contraste radiograficas que as contem |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0406992B1 (pt) |
| JP (1) | JP3249112B2 (pt) |
| AT (1) | ATE119783T1 (pt) |
| AU (1) | AU643447B2 (pt) |
| CA (1) | CA2020489C (pt) |
| CS (1) | CS277109B6 (pt) |
| DE (1) | DE59008695D1 (pt) |
| DK (1) | DK0406992T3 (pt) |
| ES (1) | ES2069677T3 (pt) |
| GR (1) | GR3015580T3 (pt) |
| HU (1) | HU219585B (pt) |
| IE (1) | IE65719B1 (pt) |
| IL (1) | IL94718A (pt) |
| NO (1) | NO179247C (pt) |
| PT (1) | PT94595B (pt) |
| RU (1) | RU2060246C1 (pt) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4109169A1 (de) * | 1991-03-20 | 1992-09-24 | Koehler Chemie Dr Franz | Wasserloesliche nicht ionische roentgenkontrastmittel sowie mittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE4341472A1 (de) * | 1993-12-02 | 1995-06-08 | Schering Ag | Verfahren zur Erhöhung der Stabilität von hydrophile Wirkstoffe enthaltenden Liposomensuspensionen |
| GB9618056D0 (en) * | 1996-08-29 | 1996-10-09 | Nycomed Imaging As | Process |
| DE19731591C2 (de) * | 1997-07-17 | 1999-09-16 | Schering Ag | Pharmazeutische Mittel enthaltend perfluoralkylgruppenhaltige Trijodaromaten und ihre Verwendung in der Tumortherapie und interventionellen Radiologie |
| ITMI20010773A1 (it) * | 2001-04-11 | 2002-10-11 | Chemi Spa | Processo per la produzione di ioexolo ad elevata purezza |
| DK2178568T3 (da) * | 2007-07-12 | 2014-07-21 | Ge Healthcare As | Kontrastmidler |
| ES2391002T3 (es) * | 2008-01-14 | 2012-11-20 | Mallinckrodt Llc | Proceso para la preparación de iosimenol |
| EP2093206A1 (en) | 2008-02-20 | 2009-08-26 | BRACCO IMAGING S.p.A. | Process for the iodination of aromatic compounds |
| EP2230227A1 (en) | 2009-03-20 | 2010-09-22 | Bracco Imaging S.p.A | Process for the preparation of triiodinated carboxylic aromatic derivatives |
| WO2011003894A1 (en) | 2009-07-07 | 2011-01-13 | Bracco Imaging Spa | Process for the preparation of a iodinating agent |
| MX365249B (es) | 2012-09-27 | 2019-05-28 | Ge Healthcare As | Preparacion de ioforminol, un agente de contraste de rayos x. |
| KR20190140036A (ko) * | 2017-05-01 | 2019-12-18 | 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 | 이오시메놀의 제조 방법 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4021481A (en) * | 1969-06-27 | 1977-05-03 | Nyegaard & Co. A/S | Amido derivatives of 2,4,6-triiodobenzoic acids containing at least one N-hydroxyalkyl and at least two hydroxyl groups |
| GB1538076A (en) * | 1974-11-15 | 1979-01-10 | Addressograph Multigraph | Apparatus for electrostatic reprography |
| CH608189A5 (pt) * | 1974-12-13 | 1978-12-29 | Savac Ag | |
| FI760068A7 (pt) * | 1975-02-03 | 1976-08-04 | Schering Ag | |
| CH649469A5 (de) * | 1978-07-04 | 1985-05-31 | Nyegaard & Co As | Loesung eines roentgenkontrastmittels und eines puffers und ihre verwendung zur herstellung einer sterilen injizierbaren physiologisch annehmbaren loesung eines roentgenkontrastmittels. |
| DE2909439A1 (de) * | 1979-03-08 | 1980-09-18 | Schering Ag | Neue nichtionische roentgenkontrastmittel |
| NL7905021A (nl) * | 1979-06-27 | 1980-12-30 | Pielkenrood Vinitex Bv | Inrichting voor het uit een vloeistof afscheiden van gesuspendeerde bestanddelen. |
| DE3001292A1 (de) * | 1980-01-11 | 1981-07-16 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | Nichtionische 5-c-substituierte 2,4,6-trijod-isophthalsaeure-derivate |
| DE3150916A1 (de) * | 1981-12-18 | 1983-06-30 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | N-hydroxyaethylierte 2,4,6-trijodaminoisiophthalsaeure-bis- trihydroxybutylamide, deren herstellung und diese enthaltende roentgenkontrastmittel" |
| DE3731542A1 (de) * | 1987-09-17 | 1989-03-30 | Schering Ag | Neue dicarbonsaeure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiod-anilide), verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende roentgenkontrastmittel |
| DE3739098A1 (de) * | 1987-11-16 | 1989-05-24 | Schering Ag | Neue substituierte dicarbonsaeure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6- trijod-anilide), verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende roentgenkontrastmittel |
| WO1990001038A1 (en) * | 1988-07-20 | 1990-02-08 | Nordisk Gentofte A/S | Human insulin analogs and preparations containing them |
-
1990
- 1990-06-13 IL IL9471890A patent/IL94718A/en unknown
- 1990-06-28 IE IE234090A patent/IE65719B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-06-29 EP EP90250167A patent/EP0406992B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-29 DK DK90250167.5T patent/DK0406992T3/da active
- 1990-06-29 AT AT90250167T patent/ATE119783T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-06-29 DE DE59008695T patent/DE59008695D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-29 ES ES90250167T patent/ES2069677T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-04 PT PT94595A patent/PT94595B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-07-04 CS CS903353A patent/CS277109B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-07-04 NO NO902986A patent/NO179247C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-07-04 AU AU58694/90A patent/AU643447B2/en not_active Expired
- 1990-07-04 RU SU904830459A patent/RU2060246C1/ru active
- 1990-07-05 CA CA002020489A patent/CA2020489C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-05 HU HU104/90A patent/HU219585B/hu unknown
- 1990-07-05 JP JP17650590A patent/JP3249112B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-03-30 GR GR950400758T patent/GR3015580T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE902340A1 (en) | 1991-01-16 |
| HUT57708A (en) | 1991-12-30 |
| EP0406992B1 (de) | 1995-03-15 |
| HU219585B (hu) | 2001-05-28 |
| IL94718A0 (en) | 1991-04-15 |
| IL94718A (en) | 1994-10-21 |
| HU904104D0 (en) | 1990-12-28 |
| DE59008695D1 (de) | 1995-04-20 |
| EP0406992A3 (en) | 1991-09-18 |
| JP3249112B2 (ja) | 2002-01-21 |
| CA2020489A1 (en) | 1991-01-06 |
| NO902986D0 (no) | 1990-07-04 |
| ES2069677T3 (es) | 1995-05-16 |
| PT94595A (pt) | 1991-03-20 |
| DK0406992T3 (da) | 1995-07-24 |
| CS277109B6 (en) | 1992-11-18 |
| NO179247C (no) | 1996-09-04 |
| ATE119783T1 (de) | 1995-04-15 |
| CA2020489C (en) | 2005-01-11 |
| NO179247B (no) | 1996-05-28 |
| JPH03115232A (ja) | 1991-05-16 |
| RU2060246C1 (ru) | 1996-05-20 |
| NO902986L (no) | 1991-01-07 |
| AU5869490A (en) | 1991-01-10 |
| GR3015580T3 (en) | 1995-06-30 |
| AU643447B2 (en) | 1993-11-18 |
| EP0406992A2 (de) | 1991-01-09 |
| CS335390A3 (en) | 1992-01-15 |
| IE65719B1 (en) | 1995-11-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI73200B (fi) | Nya derivat av 2,4,6-trijodisoftalsyra, foerfarande foer framstaellning av dessa samt roentgenkontrastmedel innehaollande desamma. | |
| AU2008273037B2 (en) | Contrast agents | |
| US5698739A (en) | Carboxamide non-ionic contrast media | |
| PT94595B (pt) | Processo para a preparacao de triodo-5-aminoisoftaldiamidas substituidas e de composicoes de contraste radiograficas que as contem | |
| US5232685A (en) | Nonionic x-ray contrast medium with high iodine content | |
| US5183654A (en) | Nonionic x-ray contrast medium with high iodine content | |
| KR19990022943A (ko) | 비이온성 조영제로서의 포르밀 유도체 | |
| US5019371A (en) | Novel x-ray contrast agents, compositions and methods | |
| JP5248329B2 (ja) | 造影剤 | |
| ES2398291T3 (es) | Agentes de contraste | |
| EP2231200A1 (en) | Contrast agents | |
| ES2390494T3 (es) | Agentes de contraste | |
| JPH0813794B2 (ja) | イオン性コントラスト媒体からの非イオン性ポリオ−ルコントラスト媒体 | |
| EP0571593A1 (en) | Non-ionic x-ray contrast agents containing iodine, processes for their preparation and compositions containing them. | |
| US5356613A (en) | X-ray contrast agents, compositions and methods | |
| WO1994022810A1 (es) | Nuevos dimeros iodados no ionicos como agentes de contraste a los rayos x, metodo para su preparacion y composiciones galenicas que los contienen | |
| WO1995026331A1 (es) | Nuevos dimeros iodados no ionicos como agentes de contraste a los rayos x, metodo para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen | |
| ES2389975T3 (es) | Agentes de contraste | |
| US7662859B2 (en) | Contrast agents | |
| GB2457358A (en) | X-Ray contrast agents comprising three iodinated phenyl groups | |
| ITMI942433A1 (it) | Derivati iodurati del bifenile e loro impiego diagnostico |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB1A | Laying open of patent application |
Effective date: 19901008 |
|
| FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19961127 |
|
| PC3A | Transfer or assignment |
Free format text: 19990707 DR. MILOS SOVAK US |
|
| MM4A | Annulment/lapse due to non-payment of fees, searched and examined patent |
Free format text: MAXIMUM VALIDITY LIMIT REACHED Effective date: 20111128 |