PT93285B - Processo para a preparacao de derivados lactamicos - Google Patents
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Description
MEMÓRIA DESCRITIVA
DA
PATENTE DE INVENÇÃO
N2 93.285
NOME: GLAXO GROUP LIMITED, Inglesa, Industrial, com sede em Clarges House, 6/12, Clarges Street, London W1Y 8DH, Inglaterra
EPIGRAPE:PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS LACTÂMICOS
INVENTORES: Ian Harold Coates; Alexander William Oxford;
Peter Charles North; Thomas Miller; Anthony David Baxter e Kevin Ian Hammond
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo
142 da Convenção da União de Paris de 20 de Março de 1883.
Reino Unido, em 28 de Fevereiro de 1989, sob o No.89 04552.0
GLAXO GROUP LIMITED PROCESSO PARA A PREPARÍ a iJ D E D L KIV A D O G L A C T S ΜI
MEMÓRIA DESCRITIVA
Resumo
O presente invento diz respeite preparação de um composto com a fórmula ge um processo para a
I < I ) :
em que Im representa um grupo imidazolilo que pod do; r! representa, por exemplo, hidrogénio, C, ser substituíal quilo, C-.
alquenilo, alquinilo ou f o u. 3.
c i c 1 os 1 q u. i 1 o; e n je ur compos' com fórmula (II):
ou. de um seu. derivado protegido, cor; um composto com a fórmula (III):
(III) ou com um seu sal na. presença de um ácido a uma temperatura elevada, seguida quando necessária pela remoção de quaisquer· gru.pos protectores
<5 J. -5. C 10 Π -3. 3 3 C Ο fK a t e n t e B r ;L t ã n i c a N o. 1.2’ 0 V335A , qu.m
No requerimento da náo publicada pedido de patente, é descrito um grupo de derivados lactâmicos data da prioridade do presente que podem ser rept ?ntados pel •fórmuia qerai \i?
// \ / \ / \Im
I i n ϊ \ Λ /— • N
R1 (I) ?m que Im representa, um grupo imida.zo 1 i 1 o com a fórmula:
/ 1—i , N\\ /NR ou
R· 3I—I
R3N N \ // representa um átomo de hidroqénio ou um qru.ro sei ecc iona.do de entre C alquilo, C3._6 oicloalquilõ,uCT cic los.Iqui 1C, alquilo, fenilo, fenil C
1-3 aiquiio, fenilmetoximeti1 o, -CDRJ, -C0l\!R5R° ou -SO R5 ( em que R e R , que podem ser iquais ou diferentes, representam cada, um deles um átomo de hidrogénio.
en i 1 o alquilo, em oue o qfuoo fenilo é substitu.ido faculta.··· qruoo C , alquilo ou C-. c ic 1 ds 1 qui 1 o, ou um qrupo fenilo ol.
J ‘, · ή “1 ~· -! · _y amer,te oor um ou. mais qruoos L, „ alquilo, C, ,, alcoxi uu 1 ~ ' i — a- i — *í □m a condição de ν'” não .1 representar um átomo de hidrogénio quando R representa um grupo -C0_R5 ou
-í · ·» s· um dos grupos representados por R , R e R é u.m átomo de hidrogénio ou. um grupo alquilo, CT_, cicloalquilo, C-. À alquenilo, fenilo ou fenil alquilo, e cada um dos outros dois grupos representa um átomo de hidrogd a 1 g u i. 1 o;
n representa. 2 ou 3;
e seus sais ou solvatos fisiológicamente aceitáveis.
o ou um qrupo
53o descritos, vários processos para a preparação destes compostos no requerimento da. Patente Britânica anteriormente r ef erida.
Tal como a descrito no requerisiento da. Patente Britânica No.2209.335A, os compostos com a fórmula (I) são antaoonista.s potentes e selectivos de 5-hidroxitriptamina (5-HT) nos receptores 5-ΗΤύ. Estes compostos são úteis no tratamento de situações tais como perturbações psicóticas (por exemplo esquizofrenia e mania); ansiedade; e náusea e vómitosparticu1armente as associados á quimioterapia e radioterapia do cancro.
presente iiiveuto pruporuiuita um processo para ;? preparação de um composto com a fórmula qeral (I) qu.e compreende •eacção de um composto com a fórmula (II) // \ ο
II •
/ \
ΝΗ
I ιι ιι I \ Λ /—(CH2,„ • Ν
L
(ΙΌ uu de um itíU tíer ivadu pruttyido, uum vsm Cumpostu u.om a fortnuj.s·. (III):
HCCHO-Im (III) au de um seu sal, na presença de um ácido a uma temperatura elevada, seguida quando necessário pela remoção de quaisquer grupos protectores.
D ácido pode ser, por exemplo, um ácido mineral forte (por exemplo ácida clorídrico), um ácida hidrocarbilsu1 fónica (por exemplo ácido p-toluenessulfónico ou metanessulfónico), ou um ácido carboxílico (por exemplo maleico ou acético).
A reacção pode convencicna1mente ser realizada num solvente polar de elevado ponto de ebulição tal como N-meti1piri'olidinona ou. dimeti 1 acetamida , a uma temperatura elevada, cor exemplo vari. ando entre lUtí e 2yAl ternativamente a. rteseção pode ser convenientemente realizada em áqua, num álcool ( oor .sopropano1 ou n—butanol), ; r a t u r a de r e f 1 u. x o d o s o 1 v en t e.
x i í. ent iOétic O ácido pode ser,,
Uf acordu um a^peoto du iuventu, por exemplo, um ácido mineral forte (por exemplo ácido clorídrico) ou um ácido hidrocarbiIsulfónico (por exemplo ácido _L i I V i-: i i s_ L J , reaccão pode ser realizsda e® áqu-3 ou num alcuul
3or exempio
Lí p ΓυμάΓI o
i) à temperatura de refluxo dc
Com a maior preferência, ρ resenç a u e um á c i d o h i d roc ar bi 1 su 1 f ·=·n:
é realizada na p □ r e ;·: e m pio áci d o p—toluenessulfónico ou metanessulfónico) ou ácido clorídrico, em limetilacetamida a uma iperatura
N-meti1pirrolidinona ou variando entre 10õ e 200 C'C, com maior preferência entre 100 e 150‘:'C. A utilização de um ácido hidrocarbi 1 su 1 fónico (por exempla ácido p-toluenessulfónico) έ particularmente preferida.
composto com a fórmula (III) é utilizado de preferência sob a forma de um sal, mais partieularmente o sal clorohidreto. Quando a reacção é efectu.ada com o sal c I orohid re to de um composto com a. fórmula ( 11 I ) , a adição de um ácido é facultativa, visto que o cloreto de hidrogénio associado ao composto com a fórmula (III) proporciona condiçSes suficientemente acídicas.
Podem ser preparados compostos com a fórmula (II), por exemplo, pelo método descrito no requerimento da Patente Britani— c a N '··' 2 2 y 933b A .
Compostos com a fórmula (III) ou são conhecidos, ou pudefli ser preparados a partir de compostos conhecidos por proces— s o s c o n v e n c i o n a. i s .
Quando um fórmula. (II) é usado ; - e r u m í j tu {- x v a d ο π o grupo protector de N metilo (por exemplo clivado a partir de d e r .i. '< a d ο ρ f o t E' g i d o J e u.m u uni pui t u c um a ri co processo anteriormente referido, ele pode qual o átomo azoto do indole é protegido. 0 pode ser, por exemplo, um grupo arilmetoxif en i 1 me to:·: ime t i 1 o ) . Este grupo pode ser um derivado protegido de um composta com a
fórmula (I) por hitíroq exemplo calâuio sobre ílise na. prese u m c a t a. 1 i s a. d o r ( p o r
Quando se deseja, isolar um composto coí!í a fórmula (I) sob a forma. de uai sal, por exemplo um sal fisiológicamente aceitável, por exemplo um c1orohidreto, isso pode ser conseguido reagindo o composto com a fórmula (I> sob a forma de uma base livre com um ácido apropriado, de preferência com uma. quantidade equivalente, num solvente apropriado tal como um álcool ípor exemplo etanol ou metanol), um álcool aquoso (por exemplo etanol aquoso), um hidrocarbcneto haloqena.do (por exemplo dic1crometano), um éster (por exemplo acetato de etilo), um éter (por exemplo tetrahidrofurano) ou uma cetona (por exemplo acetona),. AI ternativamente, a. formação do sal pode ter lugar i_n si tu e o composto com a fórmula (I) pode ser .isolado directamente a partir da mistura da reacção sob a forma de um sal.
óa.is fisiológicamente preparados a. partir de ou.tros sais logicamente aceitáveis, do compos métodos c onv en c i on a i 5.
itáveis podem i'! c 1 u i n d o o u t r o s c oíti a τ ó r mu 1 a também ser sa.is fisio(I) usando
Podem ser obtidos enantiómeros
C uiiipui- ( por tos do invento por separação de uma. mistura, de ena.ntiómeros e ?: em pio m i. 51u r a r a c ém 1 ca ! usando me i os c on veri c i on a .1 s , tais c omo um ácido de separação ópticamente activo; ver por exemplo Stereocnemis
Larbon domoouní por
CMcSraw Hill,
1?Ó2)
Ta.bles of Resolvinq Aqents'
DOf i nv ent o pode se r : om >.do
a. orepar eriaa, o processo d e c o til η o s t o s c o m fórmula. (I) em que f t-presenta um átomo de hidrogénio ou 'L ρu 1 -.7 alquilo (por exemplo metilo, etilo, n—propilo
a.
um ou .s. um qrupo metilo e η recresenta
Mais particularmente o processo do presente invento pode ser usado para preparar 2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-2-C(5-meti 1-lH-imidazol-4-i1> meti13-lH-piridoC4,3-b3 indol-1-ona e os seus sais (por exemplo clorohidreto) e solvatos fisiologicamente invento é ilustrado pelos exemplos que se sequem os quais todos eles descrevem a preparação de 2,3,4,5-tetrahidro-5- me ti 1 -2— t ( 5—me t i 1 --1H- imidazo 1 — 4 - i 1 ) me t i 11 - 1 Hpi rido 14,3- b 3 indo 1 —
-ona (Composto X). Todas as temperaturas são indicadas em *C. A cromatografia de placa delgada (c.p.d.) foi realizada sobre sílica. C Sistema Solvente A, tal como utilizado para c.p.d, significa dic1orometano;etano1:etanol:solução de amoníaco ϋ,BS.
Os espectros H-R.m.n. foram obtidos diluídas em d,-dimetil sulfóxido. 0 2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-lH-piridoC4,3-b3 indol-l-ona e
Intermediário 2 indica clorohidreto de 4—hidroximeti1-5-meti1imi
250MH:
para
Intermediário soluçBes ind .i. c a e o
Exemplo 1
Uma mistura de Intermediário 1 (49,97 g), ácido o-toluenessulfónico monohidrato (9,50 q) e Intermediário 2 (20,25 g) em N-meti1pirrolidinona (250 ml) foi agitada e aquecida até 125° (durante 1 hora). A reacção foi então acuecida a 125-130° durante '•í· , , -*-,.j i a zy, p — r λ. ljo o durar, oe c qua x s-s au i o 3. ori ara m ou t ras por çóes (17,,51 q e 6,83 q) . A mistura da reacção foi com agua (100 ml), e a mistura agitada foi tratada lentamente com bicarbonato de sódio aquoso a Sá (750 ml)
A suspensão resultante toi agitada num banho de qelo durante
hora senda então filtrada para dar origem a um sólido (57,64 g ) Uo::'. porção deste sólido (11,09 q) foi dissolvida, em diclorometa.no (307 ml! e etanol (166 ml), levada a ebulição com carvão descolorante durante 10 minutos sendo então filtrada. D diclorometano ] b pres •atura da mistura atinqir 65°. A mistura aqitada foi arrefecida, e i separada por destilação sob pressão atmosférica até a tempeo precipitado resultante foi separad o por filtração para dar origem ao Composto X (9,2tí g), c.p.d. (Sistema. A, 50:6:1) íf T
H~ R . (π . n :
2,20 (3H, s), 3,03 (2H, t), 3,64 (2Ή, m), 3,71 (3H, s), 4,50 (2H, s), 7,19 (2H, m), 7,44 (1H, s), 7,50 (1H, d), 7,99 (1H, d), 11,76 ( 1H , s ) .
Exemplo 2
Gás cloreto de hidrogénio (1 q) foi feito borbulhar em N—meti1pirro1idinana ( ly ml). Adicionou—se a esta solução Intermediário 1(2 g) e Intermediário 2 (O,74 q), e a solução foi aquecida até cerca de 130° sob azoto. Após 3C‘ minutos, adicionou-se uma outra porção de Intermediário 2 (0,74 q) e o aquecimento foi mantido durante mais 4 horas. Deixou—se a solução arrefecer, adicionada a água (30 ml) e adicionou—se—1he solução de bicarbonato de sódio IM (40 ml) até pH 7-8. Após repouso durante 2 horas, o solido precipitado foi separado por filtração, lavado (2 x ly ml) e seco in vacuo a 49° para dar origem ao 1) Ef 0,59 com água Composto X (1,3 q), . P . d . (3istema A,
Os dados
1, de H—r.m.n. pai-a este material foram consistentes com os obtidos para o produto do Exemplo 1.
0“
| 2 <2,97 | q ) | e ácido | n —to lUei leiiU 1 í 6i |
| i 1 e η o ( | /1 | ml) foi | a q i t a d a e a q u e c |
| hora. A | iTii | stura da | r e a c c o foi a q u' |
resíduo foi. dissolvido em água hidróxido de sódio 2N (ate pH foi triturada com áqua <20 ml)
Uma mistura de Intermediário 1 (2,00 q), Intermediário snico monohidrato (w,4S g) em ?. a t é r e f 1 u :·; o d u r a n t e 0,75 :oi aquecida até refluxo, com agitação, durante mais 4 horas, sendo então arrefecida até á temperatura ambiente. 0 solvente foi decantado e o semi—só1 ido residual foi triturado com xilenc (20 ml), 0 xileno foi decantado e o (2y ml). A solução foi tratada com 14). Depositou-se uma goma a qual e etanol (15 ml) para dar origem ao Composto X (1,,30 q). Os dados de c.p.d. para este material eram consistentes com os obtidos para o produto do Exemplo 1.
Exemclo 4
Uma mistura de Intermediá 2 (1,89 q) em ácido qlacial acético da até refluxo durante 0,75 hora refluxo durante 5,25 horas, período uma outra porção de Intermediário reacção foi arrefecida até 40'-’ e hidróxido de sódio 5W (33 ml). A mi nato de potássio sólido e extraída etilo e etanol <1x1; 100 ml). A oriqein a uma goma que foi purificad rio 1 (1,50 g) e Intermediário (10 ml) foi aqitada e aqueci— , sendo então aquecida até durante o qual se adicionou 2 (1,6-3 g). A mistura da basificada (até pH 14) com stura foi saturada com carbocom uma mistura de acetato de evaporação dos extractos deu a por FCC fazendo-se a eluição
| etato de eti | lo/metan | o 1 (4:1 | ) para | s. d s. f _> r i g e m | a o C ο m μ o s t |
| g). Os dados | de | r „ m „ n „ | e de | c.p.d. para | este Hí.e.te |
| c ons i stentes | com os | o btidos | para | o produto dc | í E xem ρI o 1 |
Çí>; □ i C
Uma mistura de Intermediário 1 íl.,50 g), Intermediário (1,39 q) e ácido p—toluenessulfónico monohidrato (0,29 g) em agitada e aquecida até refluxo durante 1 horas, ( 1 , ó? g). A mistura da ι ; ι ι Γι 3 »i !
.o reacção foi arrefecida até à teinpe ratura amoiente, tratada com égua (10 ml) e depois com bicarbona to de sódio aquoso a SX (20 ml). A mistura foi arrefecida até 5 tilo (25 ml). A susoensão resultante foi filtrada e o resíduo foi lavado com água para dar origem ao Composto X (1,51 g). Os dados de ^H-r.m.n. e de c.p.d. para este material foram consistentes com os obtidos para o produto do Exemplo 1.
'igem a um sólido que foi lavado com á LOíTipú
Uma mistura do Intermediário 1 (1,50 g), Intermediário (2,50 g) e ãcido p-toluenessul fónico monohi.drato (0,38 g) em dimetilacetamida (10 ml) foi agitada e aquecida até 125'' durante 0,5 hora, sendo então aquecida até 125° durante mais 3,75 horas, tempo durante o qual se adicionou mais uma porção de Intermediário 2 (0,50 g). A mistura da. reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, tratada, com água (10 ml) e em seguida, qota a gota com agitação, com bicarbonato de sódio aquoso a S'l (20 ml). A suspensão resultante foi arrefecida, até 5* e filtrada para dar t para dar origem ao ·* d tf c.p.d. ρ a r a s t &
1<= to X (1,54 q). Us dados de ^H-r.m.n material foram consistentes com os obtidos para o nroduto do ; fiii ρ i u
Uma mistura do Intermediário 1 2 i 2, 08 g) e ácido clorídrico concentrad -pirrolidinona (10 ml) foi agitada e a 0,5 hora, sendo então aquecida até 115-1 mistura da reacção foi arrefecida até
| (1,5® | q ) , In te | rmediário |
| o (0,4 | ml) em 1 | — x. · η •“Ultf Ll 1 ‘-L”· |
| quecida | até 115° | durante |
da <3. í] IJ. O 5 C — -<.* 1 1 1_ to* i 1.1 -_.r y — r —. d — de c.p.d. para com água (1® mlΪ e em seguida
87. (28 ml). A suspensão resul ia para dar origem a um sólid origem ao Composto X (1,53 g te material foram c on
| 2 0 | durante 3,5 | horas, A |
| temperatura | a.mbien te, | |
| com | bicarbonato | de sódio |
| nte | foi arrefeci | da até 5° |
| q u | e foi lavado | com água |
| Os | dados de | r. m. n .. e |
| e i s | t e n t e s c o m e s | o bt idos |
pai'· a
O produto do ei11μ lo 1 .
Exemplo 5
Uma mistura do Intermediário 1 2 (1,89 g) e ácido metanessulfónico (0,1 iidinona <10 ml) foi agitada e aqueci hora, sendo então aquecida até 117-124da reacção foi arrefecida até à temperas água, (ó ml) e em seguida, com bicarbonato m x z , g c j *_ a a. g o t a com a g 11 a r a o. a s u s ρ e n s cida até 2* e filtrada para dar orioem a. com água para dar origem ao Composto X S-i-r . m . n .. e de c.p.d. para este matéria os obtidos para, o produto do Exemplo 1.
(1,5® q), Intermediário
q) em 1-meti1-2-pirroda ate 1.23'-' durante fe>, 3 durante 1 hora. A mistura ura ambiente, tratada com de sódio aquoso a 87. (2® =to r 1 Lan te T o i arreie um sólido que foi lavado (1,47 g ) . Os dados de i foram consistentes com
U m a m i s t u r a. do I n t e r m e d i á ri o 1 2 (1, 89 g) e ácido maleico (®,2® g) em (IO ml) foi agitada e aquecida, até 124'' ( 1 ,5® g), Intermediário 1 - m e t i 1 - d - ρ i r r o 11 d ι η o n a durante ®,75 hora, sendo
-ξ η t ã ο a q u e c. i d a. a. rascçSo ιοί arret água (6 /η 1 > e em 7 ,t ) m qu t xi * qu ι* cids. a.té 5-' e fil
C O i7i ot Q U. 3. cç dadas de ^H-r tentes com os
a. na .Ti . n obt trada para, dar oripem a um sólida que foi lavado 1 para dar origem ao Composto X (1,03 g>. Os „ e de c.p.d. para este material foram consisidos para, o produto do Exemplo 1.
Exemplo 10
Uma. mis· 2 (1,39' g) em 1 a. q u e c i d a. até 113 113-126 ° durante a t é à t e m pe r a tu r seguida; com bicar c em a.q i t se Ko. A f i 1 trada. para d ar etanol para dar 1H— r.m.n. e de c. os obtidos para o
Exemplo 11
Uma mis (13,4 q) e ác i d o í-meti1-2-pirrolii durante 0,75 hora i ,, j. ι i Cj í' -t r. H ITi 1 3 filtrada, para, dar para dar origem ai (3,75 q ! , p.f. 2í tura de In -meti 1-2-p durante 1,2 horas, a ambiente banato de suspensão termediário 1 (1,50 q! e Intermediário irrolidinona <10 ml! foi agitada e
| i hora, | sendo então aquecida. até |
| mistura | da reacção foi arrefecida |
| tratada | . com água (6 ml), e em |
| o aquoso | a 87. (20 ml ) , gota a gota |
origem a origem a. p.d. para resultante foi arrefecida até 5* e um so1 ido qu— t□i la v ad o c o m ápua e
Composto X (1,05 g). Os dados de este material foram consistentes com produto do Exemplo 1.
:ura de Intermediário 1 (10,0 g!
Intermdiério p-toluenessulfónico monohidrato (2,33 g) em dinona Í40 ml! foi agitada s aquecida até 128° , sendo então aquecida, até 122-140'’ durante mais tura da reacçao foi então arrefecida até 5° e origem a. um sólido que foi lavada com etanol ;ãl clorohidreto tí 1 —232 * (dec.). Os d a d os d e
p.d. para
-15lã. - Processo para a preparação de um composto com a. ΐórmula oera 1 ( I ) :
em que Im representa um grupo imidazolilo com a fórmula:
R4 ou
R4 epresenta um átomo de hidrogénio ou um grupo seieccionado ó-ô ' · ·' õ-lO ' ----·' ó-/ e
de entre C. . alquilo, C,_A alquenilo, C^_t-, alquinilo cicloalquilo, JC, _ cic1oalqui1—C alquilo, fenilo, fenil-C, _
1—4 l-o alquilo, fenilmetoximeti lo, feno:detilo, fenoximetilo, -CCd.R'- ,
-CONR' Ru ou -SfJ._,R (em qu<
e K , que podem ser iguais diferentes, representam cada um deles um átomo de hidroqénio, um yrupu alquno uu ciLioaiquilu, uu um ι-j!· upo fenilo ou ?nil-C,alquilo, em que o grupo fenilo é substituído livamente por um ou ma:
qru.po:
alquilo, '1-4 f ac u 1 tííalcoxi ou hidroxi ou átomos de haloqénio, com a. condicão de R não um átomo
riidroqsnio quanoc
-upo um dos qruoosi representados por d s h x d r o çsh x o ~j li lí m grupo — — I4 ’*·' aiqueiiilu, tenilu uu iciiil dois grupos representa um s.Iqui Io, e π representa 2 ο·
Ί -3 al qui1 o
R' e R4 é um átomo ciclo a 1 q u 11 o, L' & cada u.Ti dos outros hidrogénio ou um grupo caracterizado por compreender a reacção de um composto com a fórmula (II5:
R1 (II) cu de um seu derivado proteqido, com um composto com a fórmula (III):
HDOL-Im (III)
Claims (4)
- ui! com um seu sal na presença de um ácido a uma. temperatura ele v a d a , s; e g u x d a q uan do n e c e s s á r i ο p e 1 a r e m o ç ã o de g u a x s q u e r gru ρos protec tores.cs. - rrocesso is acorde com a Ksivmdicação 1, caracterizado por se preparar a
- 2,
- 3,
- 4,5-tetra-hidro-5-meti 1 -2--C < 5-metx l-lH-imidazoI-4-i 1 )metxlj-lH-piridoC4, 3-fc 1 indo 1 -1 -ona por reacção da 2,3,4,3— tetra-hidro-5-meti1-1H-pirido[4,3-b I indo 1-13 3 Η 4 , Ο— t* r r — Κ ΐ fí ·*'ί—'.' — φί·^ ·*“ 2. I ··· 1 Η “'D i I. ·□ Ο C 4 u ·/· — D Π 1 Γϊ □ Ο I — .1 —Ο Π <?. C tu Η' υ
compostu <s tôrmula (II > e s·—hzdt· uximeti i. l-P-me-ti 1 imidazole como composto com a fórmula (III), sendo o com; o o s t cj c o m a f ó r m u 1 a (III) usado facultativaiaente sob a for.ua de sai l hidrocloreto. 3ã. ~ Processo de acordo com a. Rei ·' /indicação 1 ou 2, caracterizado por o ácido ser um ácido mineral corte ou um acido hidrocarbi1 su I fónico. 4e. - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindi- cações 1 a 3, caracterizado por o ácido ser á c i d o 2,-1 o 1 u e nos - 4e. - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindι- cações 1 a 3, caracterizado por o ácido ser έ c i d o 2,-1 o 1 u e nos - suI fónico. 5á. - Processo de acordo com qualquer tsma das Reivindicações 1 a 4, caracterizado por a reacção ser realizada num solvente polar com elevado ponto de ebulição.6â. - Processo de acordo com qualquer ” ur m a d a s R e í v i π d i - cações 1 a 5, caracterizado por a reacção s e r r e a 1 i z a d a e m N-meti 1 pirrol idinona ou dimetilacetamida. 7s. - Processo de acordo com a rei'. / i n d i c aç ão 5 ou ó , caracterizado por a reacção ser realizada a i .ima temperatura da 100 & 2€í0*C. Qâ - Processo de acordo com qualquer - uma das Reivindί- cações 1 a 4, caracterizado por a reaccçãcr ser ο e a1i zad a em ácua ou num álcool á temperatura de refluxo do solve ir,e. Pá. ~ Processo ds acordo com oualquer - uíb3. d-3.s R^ivindi.·*· i a b, caracterizado por o composto :díTí a fórmula ( I ) produzido ser SLibseouentemente convertido num eal- i ο10â. — rfocesso de acordo com a Reivindicação 9, lírecterizado por o composto com a fórmula ?15 ser convertido no hidrocloreto.ll.ê,. - Processo de acordo com a Reivindicação 1 caractsrizado por se preparar um composto com a fórmula (I) em que R^ representa um átomo de hidrogénio cu um grupe metilo, etilo, ·—· T n-propilo ou isopropilo, R^ e R'“‘ representam cada um deles um 4 átomo do hidrogénio, R representa um grupo metilo, e n representa 2, ou um seu sal ou solvato fisiologicamente aceitável.
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