PT93977A - Processo para a preparacao de n-hetero-aril-4-quinolinaminas e composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents
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Description
ϊ Λ
Descrição referente â patente de invenção de HGECHST-ROUSSEL PHASMA.GEUTIGALS INCGRP0RATED, norte americana, industrial e comercial, estabelecida em Rou-te 202-206 North, Somerville, New Jersey 08876, Estados Unidos da ámêrica, (inventores : Richard Charles Effland, Joseph Thomas Klein Larry Davis, Gor-don Edward Olfen, residentes nos E*U.À») para : "PROCESSO RARA A PREPARAÇÃO DE N-HEIERQ--ARIL~4-QUINOLINAMINAS E COMPOSIÇÕES farmacêuticas que as CON TÊM"
DESCRIÇÃO A presente invenção refere-se a compos
OU tos de formula
(D 1
em que - R representa,
ou
9 - R^ e R^ representam independentemente -H, alquilo inferior, -CHO, -CH*CH2, -GH*GH~alquilo inferior, - CH=*CHC02G2H^» % -GH2K(C2H5)2 ou -CH2 - R^ se existir representa -H, alquilo inferior, -ch2c«ch /—\ - CH,C«CCH, - N 0 ou \_/ GH2C*GGH2 -
representando
Rg o grupo metilo ou fenilo opcionalmente mono-substituído eom alquilo inferior ou al-coxi inferior} 2 ?
- R2 se existir representa alquilo inferior ou -CH2C»CHj - X representa -H, alquilo inferior, alcoxi infe rior, halogeneo ou trifluoro-metiloj e os dois grupos -Y se existirem representam ambos-H ou combinados formam um grupo -(Cí^)^-j compostos esses que são úteis como agentes analgésicos e para o tratamento de diversas disfunções da memória caracterizada pela diminuição da função coli-nêrgiea tal como sucede com a doença de Alzheimer.
Em toda a memória descritiva e reivindicações anexas, uma determinada fórmula ou designação química abrangerá todas as formas estereomericas, Ópticas e geométri cas dos isÓmeros possíveis no caso destes existirem, e também os seus solvatos e seus sais por adição de ácido farmaceu ticamente aceitáveis, como por exemplo os hidratos.
As linhas a traço interrompido existentes na fórmula X significam o facto de a fórmula X englobar a fórmula Ia e a fórmula Ib representadas a seguir. Deste modo, no caso de o grupo estar presente, o grupo R2 est& ausente e os dois grupos Y estão presentes. No caso de o grupo estar ausente, os dois grupos Y também estão au sentes e o grupo &2 está presente,
3 -
J\L tz—<*
Ha definição breve do grupo Y, a fórmula Ia engloba a fórmula Ic e a fórmula Id a seguir represen tadas.
R
(Ic)
Ha definição breve do grupo R, a estru tura da fórmula Ia engloba também a fórmula le, a fórmula If e a fórmula Ig a seguir representadas. X‘ σ- Oj- R·,
R,
X
(If)
Cie) 4
<ig>
Em toda a memória descritiva e reivindicações anexas utilisar-se-ão as regras gerais de terminologia que se indicam a seguir«
Salvo quando especificado de outro modo,, o termo alquilo inferior significa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono. Os exemplos desses grupos alquilo inferior englobam os grupos metilo, etilo, n-propilo iso-propilo, sec-butilo e os grupos pentilo e hexilo de cadeia linear e ramificada.
Salvo quando especificado ou referido de outro modo, o termo alcoxi inferior significa um grupo aleo-xi de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono. Os exemplos desses grupos alcoxi inferior englobam os grupos metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n--butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, t-butoxi e os grupos penfco-xi e hexoxi de cadela linear e de cadeia ramificada. Salvo quando especificado ou referido de outro modo, o termo "halo-gêneo” significa fluor, cloro, bromo ou iodo. Os compostos da fórmula I da presente invenção podem ser sintetizados segundo um ou vários passos adiante descritos ou segundo uma combinação desses passos. Ao fazer-se a descrição dos passos de síntese, as definições dos radicais X, X, Re dos radicais desde ate são as anterior-mente apresentadas salvo quan do especificado ou referido de outro modo, e toda a nomencla- — 5 —
tura que apareça daqui em diante possui as significações an-terioraente definidas salvo quando especificado ou indicado de outro modo,
PASSO A
Faz-se reagir um composto de formula II com um composto de formula ΙΪΙ em que Rg representa
ou
em que
Rg representa-H ou alquilo inferiori e
Ry representa-H ou alquilo inferior, para proporcionar um composto de fórmula IV,
J A referida reacção efectua-se tipicamente num solvente adequado tal como o isopropanol a uma temperatura compreendida aproximadamente entre 209G e 15090, Ê conveniente adicionar uma pequena quantidade de HC1 etéreo ao sistema de reacção·
PASSQ B
Em alternativa ao passo Ay trata-se um composto de fórmula IVa a partir do PASSO A, utilizando uma base forte tal como i hidreto de sódio ou o hidreto de potássio num solvente adequado tal como um solvente aprótico polar (dimetil-formamida, dimetil-sulfóxido, éteres, etc.) ou num hidrocarboneto aromático, a ma temperatura compreendida entre - 1G2G e 502G, de preferência compreendida entre 02C e 252G, para formar o anião de fórmula IVa, o qual se faz reagir com um composto cloreto ou brometo de fórmula R^--W, em que Rg representa alquilo inferior ou -CHb^CH e W representa cloro ou bromo, a uma temperatura compreendida entre -10QC e 8Q2C, de preferência compreendida entre Ô9C e 259C, para proporcionar um composto de fórmula V. *6
- 7 - Υ σ>
No decurso da reacção anteriormente descrita, obtem-se também outro produto que possui a fórmula VI em conjunto com o composto de fórmula V* Ê possível separar os dois produtos um do outro recorrendo a um processo adequa-do conhecido na especialidade· (IVa)
PASSO C
Vila ou VlXb em que * R^q representa —H, alquilo inferior ou -OLjC-CH, obtido num dos PASSOS anteriormente descritos, com oxicloreto de fósforo e com dimetil-formami-da para proporcionar um composto de fórmula VHIa ou VlIIb, respectivamente. 'ύ.
Κ).0
0U
CIL GH, (VlIIb) cm (VlIIa)
I ι
A referida reacçao pode ser efectuada sob as condições normalmente utilizadas para se realizarem as reacções de Vilsmeier. Tipicamente efeetua-se a reacçao num solvente adequado tal como um hidrocarboneto halogenado e a uma temperatura compreendida aproximadamente entre 20 e 1002.
Os dois isómeros posicionais anteriormen te obtidos ( designadamente o produto no qual o grupo formilo se encontra na posição 2 do anel do pirrol e o produto no qual o grupo formilo se encontra na posição 3) podem ser separados um do outro recorrendo a um processo adequado conhe eido na especialidade.
PASSO P
Submete-se um composto de fórmula VlIIb a uma reacçao de Wittig com um ileto de fórmula <OgH^)^Pa;CHR^ em que representa hidrogénio ou alquilo inferior, para proporcionar um composto de fórmula IXa ou IXb, respectivamente.
- 10 -
zsaS^ A reaeçao anterior pode ser efectuada sob as condições normalmente utilizadas para se realizarem as reacções de Wittig.
Deste modo, prepara-se o ileto por um processo habitual conhecido na especialidade» a partir de brometo de metil- ou (alquil inferior)-trifenil-fosfonio e utilizando uma base adequada tal como o hidreto de sódio» o terc-butôxido de potássio ou n-butil-lítio num solvente adequado incluindo os solventes etéreos anidros tais como o 1,2--dimetoxi-etano e o éter dietílico. Depois adiciona-se «ma solução do composto de fórmula VlXIa ou VXllb num solvente adequado tal como o éter anidro» â solução do ileto recentemente preparada e agita-se a mistura a uma temperatura compre endida aproximadamente entre -102C e 802C. PASSO £
Faz-se reagir um composto de fórmula
VlIIa ou VlXXb com fosfono-acetato de trietilo e com uma base forte tal como o hidreto de sódio por um processo essen-cialmente idêntico ao descrito no PASSO D para proporcionar um composto de fórmula Xa ou Xb, respectivamente (reacção de Horner-Emmons). 0
VXXXa ou VXXXb + (C^E-O) + NaH 2 2 2 5
Y (xa) - 11 -
PASSO F
Faz-se a hidrogenação de um composto de fórmula IXa ou IXb na presença de um catalizaôor adequado tal como Pd/C ou Pt/G e utilizando un meio adequado tal como o etanol a uma temperatura compreendida entre 25 e 302C para proporcionar um composto de fórmula Xla ou Xlb, respec tivamente.
PASSO
Faz-se reagir um composto de fórmula VlIIa com formaldeído e com dimetil-amina ou com piperidina para proporcionar um composto de fórmula XII ou XXXI, respec- - 12 -
tivamente {Reacção de Mannieh). Esta reacção efeetua-se ti* pieamente num solvente adequado tal como o 1,4-dioxano ou etanol aa uma temperatura compreendida entre 25 e 10O2G,
VlXIa + (CH20)n + HH(C2H5>2 E ou
composto de formula VlIIb com formaldeído e com dietil-ami-na ou com piperidina para proporcionar um composto de fórmula XXV ou XV, respectivamente. Esta reacção efectua-se essenciaimente por «m processo idêntico ae anterior* VXXIb + (CH20)n + HH(C2H5)2 ou K ^ - 13 * J «
Faz-se reagir um composto de fórmula Va obtido no PASSO B, com formaldeído e com morfolina e com uma amina secundária de fórmula XVI para proporcionar um composto de fórmula XVII ou XVIII, respectivamente (reacção de Mannich). Esta reacção efectua-se por um processo essencialmente idêntico ao do FASSO G.
- 14 - (XVI)
** **“ íA'-lVUu-^-r-33x.:
Os compostos de fórmula I de acordo com a presente invenção são úteis como agentes analgésicos devido à sua capacidade para aliviarem a dor nos mamíferos· Demonstra-se a actividade desses compostos recorrendo ao tej3 te das convulsões induzidas nos morganhos com 2-£enil-l,4--benzoquinona -(Cl F-B), o qual constitui um ensaio normalizado em analgesia [Proe. Soc. Exptl. Biol. Hed., 95, 729 (1957)3.
Os resultados obtidos com alguns compostos da presente invenção (expressos em termos de inibição percentual para a dose de 20 mg/Kg, s.c.) encontram-se repre sentados no Quadro 1 em conjunto com os resultados obtidos com compostos proporcionados pela técnica anterior. - 15 - ..1 QUADRO 1
ACTIVIDADE ANALGÉSICA
COMPOSTO
CIP-B INIBIÇ&G percentual para A DOSE 20 mg/kg , s.e.
Cloridrato de N-(lH-pirrol--1-il)-7-tri£luoro-metil-4--quinolinamina 482
Maleato N-(IH-indol-I-il)-4-- quino Iinamina 32%
Cloridrato de N-(lH-pirrol- -l-il)-4-quinolinamina 26%
Maleato de N-propil-N-(1H- -pirrol-l-il)-4-quinolinamina 33%
Cloridrato de N-(lH-pirrol-1- -il)-1,2,3,4-tetra-hidro-9- -aeridinamina 43%
Cloridrato de N-(4-quinolinil)--9H-carbazol-9-amina 30% l“[(7-cloro-4-quinalinil)-pro- pil-aminoj -lH-pirrol-2-carboxaj. deído 31%
Maleato de 7-eloro-N-propil-N-(IH-pirrol-l-il)-4-quinolinamina 42% 1-l(7-cloro-4-quinolinil)-propil- -amino]-lH-pirrol-3-carboxaldeído 42% - 16 -
COMPOSTO
QUADRO I (Cont.) AGTXVIDABE ANALGÉSICA CIF-B INIBIÇÃO PERCENTUAL PARA Â DOSE 20 mg/kg , s,e. 7-eloro-l-(2-propinil) -ΙΊ--(IH-pirrol-l-il)-4-(1H)--quino linimina 7-cloro-N-(2-diet i1-amino--metil-lH-pirrol-l-il)-4--quinolinamina Cloridrato de -indol-l-il) -4-quinoIinamina N-propil-K-(4-quinolinil)-9H--carbazo1-9-amina N-(3-metil-lH-indol-l-il)-N--propil-1,2,3,4-tefcra-hidro--9-acridinamina 48% 55% 44% 55% 42% 7-cloro-N-E 2-(1-piperidinil)--metil-lH-pirrol-l-il]-4-qui-nolinamina 35% (Composto de Referêneia) Propoxifeno 50% para a dose de 3,9 mg/kg,s.c. - 17 -
Os compostos de formula I de acordo com a presente invenção também são úteis para o tratamento de diversas disfunções da memória caracterizadas por uma diminui ção da função colinêrgica, tal como sucede na doença de Als-heimer.
Esta utilidade é demonstrada pela capacidade desses compostos para restaurar colinergicamente a de fieiência de memória no Ensaio de Aversão pela Escuridão, ve rificando-se que esses compostos são geralmente activos num intervalo de dosagem mais amplo do que o intervalo correspon dente dos compostos até agora conhecidos, o que constitui uma vantagem terapêutica distinta. Heste ensaio submete-se os morganos a um teste para verificação da sua capacidade de se recordarem de um estímulo desagradável durante um período de 24 horas. Coloca-se um morgano num recinto que contém um compartimento escuros uma luz encandescente forte obriga o animal a deslocar-se para o compartimento escuro, onde se lhe administra um choque electrico através de placas de metal existentes no chão. Retira-se o animal do equipamento de te£ te e submete-se a nova experiência decorridas 24 horas, para se verificar a sua capacidade de se recordar do choque eléc-trico.
Ho caso de se administrar escopolamina, um agente anti-colinérgico que ê conhecido por provocar depreciação da memória, antes da exposição inicial do animal ao recinto de teste, o animal entra novamente no compartimento escuro decorrido pouco tempo após ter sido colocado no recinto de ensaio 24 horas mais tarde. Este efeito da esco-polamina é bloqueado por um composto de ensaio activo observando-se a existência de um maior intervalo de tempo antes da reentrada do animal no compartimento escuro.
Os resultados para um composto activo exprimem-se como sendo a percentagem de um grupo de animais nos quais ê bloqueado o efeito da escopolamina, conforme cons tatado pelo aumento do intervalo de tempo existentes entre a colocação do animal no recinto de teste e a sua reentrada no compartimento escuro.
Os resultados dos testes do Ensaio de - 18 -
Aversão pela Escuridão induzida pela escopolamina, para os compostos representativos da presente invenção, encontram-se representados no Qaudro II em conjunto com o resultado obtido para tua composto de referência. EMSAIO M AVERSÃO PELA ESCURIDÃO QUADRO 2
COMPOSTO DOSE (mg)kg de peso do corpo s.c, ) % de animais com inversão de defi ciência de memória induzida pela escopolamina
Cloridrato de w-(lH-pir-rol-l-il)-7-trifluoro-me til-4-quinolinamina 1,25 402
Cloridrato de N-(lH-pir-rol-l-ii)-4-quinolinami- na 0.16 47% iualeato de H-propil-H--(IH-pirrol-1-il)-4-qui- noliitamina 0.16 33%
Cloridrato de E-(lH-pir-rol-1-il)-1,2,3,4-tetra- -hidro-9-acridinamina 0.63 20%
Haleato de 7-cloro-M-pro pil-à-(IH-pirrol-l-il)-4- - quino 1 inamina 0.31 20% (Composto de Referência) 20% 0.31 —Kisostigmina
As quantidades eficazes dos compostos da presente invenção podem ser administradas a um paciente reeor rendo a qualquer dos diversos métodos, por exemplo, oralmente na forma de cápsulas ou de pastilhas, pateateralmeate na forma de soluções ou suspensões estareis e em alguns casos intra venosamente na forma de soluções estéreis, Os produtos finais de base livre, apesar de serem eficazes por si prõprios, podem ser formulados e administrados na forma dos seus sais por adição de ácido farmacéuticamente aceitáveis para satisfazer objectivos de estabilidade, conveniência de cristalização, solubilidade acrescida e semelhantes.
Os ácidos úteis para a preparação dos sais por adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a presente invenção englobam os ácidos inorgânicos tais como os ácidos clorídrico aquoso, bromídrieo aquoso, sul fúrico, nítrico, fosfõrico e perelõrieo, e também os ácidos orgânicos tais como os ácidos tartárico, cítrico, acético,suo cínico, maleico, fumárico e oxãlico.
Os compostos activos da presente invenção podem ser administrados oralmente, por exemplo, com um diluente inerte ou com um veículo comestível, ou podem ser encerrados em cápsulas de gelatina, ou podem ser comprimidos em pastilhas. Para efeitos de administração terapêutica oral, os compostos activos da presente invenção podem ser incorporados com excipientes utilizados na forma de pastilhas, comprimidos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, bolachas, goma de mascar e semelhantes. Estas preparações deverão conter pelos menos 0,5% de compostos activos, mas essa percentagem pode variar consoante a forma particular e pode estar compreendida convenientemente entre 42 e 702 do peso da unidade. A quantidade de composto activo nessas condições é tal que proporcione uma dosagem adequada. As composições e preparações preferenciais de acordo com a presente invenção são preparadas de tal modo que uma unidade de dosagem orai contem entre 1,0 e 300 mg de composto activo.
As pastilhas, as pílulas, as cápsulas, os comprimidos e semelhantes podem conter também os ingredien - 20 -
tes : um ligante tal como a celulose micro-cristalina, goma alcantira ou gelatina; um excipiente tal como o amido ou a lactose, um agente desintegrador tal como o ácido algínico, "Primogel”, amido de cereais e semelhantes j um lubrificante tal como o estear ato de magnésio ou "Sterotex”; um deslizante tal como o dióxido de silício coloidal; e é possível adicionar um agente edulcorante tal como a sacarose ou a sacarina ou um agente aromatizante tal como a hortelã-pimenta, salici-lato de metllo ou aroma de laranja. 1½ caso de a forma unitária de dosagem ser uma cápsula, esta pode conter, para alem dos materiais do tipo anterior, um veículo líquido tal como um óleo gordo. As outras formas unitárias de dosagem podem conter materiais diversos que modifiquem a forma física da unidade de dosagem, por exempla, os revestimentos.
Deste modo, as pastilhas ou as pílulas podem ser revestidas com açúcar, goma-laca, ou com outros agentes de revestimento entérico. Um xarope pode conter, para além dos compostos activos, sacarose como agente edulco rante e ainda determinados conservantes, tintas, corantes e aromas. Os materiais utilizados para a preparação das diver sas composições deverão ser farmacêuticamente puros e não tóxicos nas quantidades utilizadas.
Para efeitos de administração terapêuti ca parenteral, os compostos activos de acordo com a presente invenção podem ser incorporados numa solução ou numa suspensão. Estas preparações deverão conter pelo menos 0,12 de composto activo, mas essa percentagem pode variar entre 0,5Z e 302 do seu peso. A quantidade de composto activo nessas composições é tal que se obtenha uma dosagem adequada. As composições e preparações preferenciais de acordo com a presente invenção são preparadas de tal modo que uma, unidade de dosagem parenteral contém entre 0,5 e 100 mg de composto activo.
Os exemplos dos compostos da presente invenção englobam j ΙΊ- (IH-pirrol-l-il) -4-quinolinamina j 7-cloro-N-(IH-pirrol-l-il)-4-quinolinamina; N-(lH-pirrol-l-il)-7-trlfluoro-metil-4-quinolinaminai - 21 - N-metil-N- < IH-pirrol- 1-il) -4 - quino linamina $ 7-cloro-N-metil-N-(IH-pirrol-1-il)-4-quinolinaminai N- (lH-pirrol-l-il) -7-trif luorQ-metil-4-quiiiolinaiuina * 7-cloro-N-propil-N- (ΙΗ-pir rol-1-il) -4-guino linatnina; N- (IH-indol) -1-il) -4-quinolinaminaj N- (3-metil-lH-indol-l-il) - 4 - quino 1 inamina j 7-cloro-N-(lE-indol-l-il)-N-propil-4-quinolinaaina % N- (IH-pirrol-1-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina§ N-(IH-indol-l-il)-l* 2,3,4-tetra-hidro-9-acridinaminaj N-(3-metil-lH-indol-l-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinaminaj N-(4-quinolinil)-9H-earbazol-9-araina; N- (2-metil-lH-indol-l-il) -1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamna* N-propol-N-(IH-pirrol-l-il)-4-quino1inamina} 1-propil-N-(lH-pirrol-l-il)-4<lH)-quinoliniminai 7-cloro-N-(2-propinil)-M-(lH-pirrol-l-il)-4-quinolinimina} 7-cloro-l-(2-propinil)-N-(lH-pirrol-l-il)-4(1H)-quinolinimina* N-(3-metil-IH-indol-1-il)-N-propil-1,2,3,4-tetra-hidro-9-aeri dinaj N-propil-N-(4-quinolinil)-9H-carbazol-9-aminaí N-(9H-carbazoi-9-il)-l-propil-4(1H)-quinolinimina* 1- (metil-4-quinolinamino)-lH-pirrol-2-carboxaldexdoj 1-(me til-4-quinolinamino)-lH-pirrol-3-carboxaldeídoj 1-£(7-cloro-4-quinolinil)metil-amino]-IH-pirrol-2-carboxal- deldo 1-[(7-eloro-4-quinolinil)metil-amino3-lH-pirrol-3-carboxal-deído 1-£(7-clQro-4~quinoli»il)prepil-amino]-lH-pirrol-2-carboxal-deídoj 1-£(7-cloro-4-quinolinil)propil-aminoj-lH-pirrol-3-carboxal-deido N-metil-N-(2-etenil-lH-pirrol-l-il) - 4 - quino 1 inamina j 7-cloro-N-(2-etenil-IH-pirrol-l-il)-N-môtil-4-quinolinaminai 7-cloro-N-propil-N- (2-etenil-IH-pirrol-l-il) - 4 - quino 1 inamina j eeter etílico do ácido 3-[1-(metil-4-quinolinil-amino)-1H--pirrol-2-il]-2-propenôico; ester etílico do acido 3-£l-£(7-cloro-4-quinolinil)metil-ami-no]-lH-pirrol-2-il]-2-propenôico; N-metil-N- (2-etil-lH-pirrol-l-il) -4-quinolinaminai - 22
y-cloro-H-CZ-etil-lH-pirrol-l-iD-H-ffletil-^fuinoliíiaiainai 7-cloro-M- (2-dietil-amino-matil-lH-pirrDl-l-Il)-4-quiiiolina-minaj N-(2~dietil-amino-ffietil-lH-pirrQl-l-il)-H-metil-7-tri£luoro--metil-4 - quinolinamina j 7-eloro-M-(2- (l-piperidinil)ffietil-iH-pirrol-l-il]-4-quinQÍi-namiiiai 7-elero-l!l-' 14- (4-metil-piperazin-l-il) -2-butinil] -K- (IH-pirrol -1-4-quinolinamina; e 7-cloro-N-[4-[4-(2-metoxi-£enil-piperazia-i-il]~2-butiniI]-M-- (lH-pirrol-l-il) -4-quinolinâiiiina.
Os exemplos que se seguem são apresentados no sentido de ilustrar a presente invenção. EXEMPLO 1
Cloridrato de H-(ΙΕ-pirrol-l-il)-4-quinolinaraina
Durante 30 minutos agitou-se â temperatura de 302C uma solução de 4-cloro-quino1ina (lOg) e de 1-amino-pirrol (6 g) em 100 ml de isopropanol contendo 1 ml de uma solução de HC1 saturada com éter, depois arrefeceu-se, agitou-se coa água, alcalinizou-se com carbonato de sódio e extraiu-se ccm dicloro-metano.
Lavou-se o extraeto orgânico sucessiva-mente com agua e com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^ anidro), filtrou-se e concentrou-se para proporcionar 12 g de um sólido, p.f. 165-16â&ú. Converteu--se 4 g em sal cloridrato e fez-se a recristaiisaçao duas vezes a partir de metanol/éter para proporcionar 2,9 de cristais p.f. 223-2342d.
Analise ; 17,11%» 16.99%»
Calculado para : * 63.54% C 4.92% H
Encontrado : 63.19% C 5.01% H EXEMPLO 2
Cloridrato de 7-cloro-H-(lH-pirrol-l-il)-4-quinolinamina á uma solução de 4,7-dicloro-quinolina (5,0 g) em 100 ml de isopropanol adicionou-se 1-amino-pirrol -23- (2,46 g) e 1 ml de étar/HVl. Aqueceu-se a mistura à temperatura de 802C e agitou-se durante uma hora* Depois verteu--se a mistura em água e extraiu-se com DCM (3x). Os extrac-tos combinados foram lavados com água e depois secou-se (solução saturada de HaCl, MgSG^ anidro).
Apos filtração evaporou-se o solvente para proporcionar um sólido (5,.54 g) o qual recristalizou a partir de 10/ de acetato de etilo/DCM para proporcionar um sólido (3,3g). Dissolveu-se este material em metanol e acidificou-se a solução para pH 1 utilizando éter/HGl. 'deco-lheu-se o precipitado resultante para proporcionar 2,7 g de um sólido, p.f. 25Q-2512G (decomposição).
Análise
Calculado para C^E^ClN^.HGl : 55.71ZC 3.932H 15.0OZH Encontrado : 55.56ZC 3.98ZH 14.95XH EXEMPLO 3
Gloridrato de H-(lH“PÍrrol-l-il)-7-trifluoro-metil-4-quinoli-namina
Durante 30 minutos agitou-se ao refluxo uma solução de 4-cloro-7-(tritluoro-metil)quinolina (5g) e de lli-pirrol-l-amina (2,lg) em 100 ml de isopropanol contendo 1 ml de uma solução saturada de éter/HGl e depois arrefeceu-se, agitou-se com agua, alcalinisou-se com carbonato de sódio e extraiu-se com éter.
Lavou-se o extracto orgânico sucessivamente com água e com uma solução saturada de cloreto áe sódio, secou-se (MgSO^ anidro), filtrou-se e concentrou-se para proporcionar 6,5 g de um sólido.
Converteu-se este sólido em sal clori-drato e fez-se a recristalizaçao duas veses a partir de metanol/éter para proporcionar 2,4 g de cristais brancos, (decomposição a 2602G).
Análise:
53.60ZC 3.53ZH 13.40ZH 53.68ZG 3.39ZH 13.64ZN
Calculado para C14H10F3N3*HG1
Encontrado
EXEMPLO 4
Maleato de H-metíl-lWlK-pirrol-l-il)-4-cminolinamina A uma solução agitada preparada a partir de 4-eloro-quinolina (25g), éter/HCl (1 ml) e 150 ml de iso-propanol adicionou-se gota a gota 1-metil-amino-pirrol(15,86 G) em 20 ml de isopropanol. Depois aqueceu-se esta mistura à temperatura de 7Q9C e agitou-se durante três horas. Seguidaraente arrefeceu-se a mistura,ver-teu-se em água e alcalinisou-se com (solução aquosa). Depois extraiu-se a mistura com acetato de etilo e lavou-se a camada orgânica com água e secou-se (solução saturada de NaCl, MgSQ^ anidro)·
Após filtração evaporou-se o solvente para proporcionar um óleo (37»83 g), tendo-se feito a purificação por HPLC (Crornatografia Líquida de Pressão Elevada) em coluna de gel de sílica tendo-se utilizado como eluente 50% de acetato de etilo/DCM. Concentrou-se as fracções desejadas para proporcionar um óleo que solidificou em repouso (30,7 g) p.f. 101-1Q4QC. Dissolveu-se em metanol uma amostra de 3g deste material e acidificou-se com acido maleicoí recolheu--se o precipitado resultante para proporcionar um sólido (4,02 g) o qual recristalizou a partir de etanol (100%). Recolheu-se os cristais resultantes para proporcionar 3,3 g de um sólido, p.f. 190-1922C.
Análise:
Calculado para C14H131VG4H4°4: 63.72ZC 5.01%H 12.39%M
Encontrado 63.57%C 5.09%H 12.32%H EXEMPLO 5
Cloridrato de 7-cloro-H-metil-»-(IH-pirrol-l-il)-4-quinolina· mina A 275 ml de isopropanol adicionou-se 4,7-dicloro-quinolina (25 g), seguindo-se a adição de 2 ml de uma solução etérea de HC1. Depois, adicionou-se â solução resultante outra solução de »-metil-amino-pirrol(15g) em 25 ml de isopropanol. - 25 -
Agitou-se a mistura ao refluxo (9520 durante 5 horas e depois verteu-se sobre l litro de gelo/ /agua e agitou-sa durante 5 minutos. Ajustou-se o pH para 10 utilizando Na^CG^ e extraiu-se a mistura com acetato de etilo (2x). Lavou-se a camada orgânica com água e secou-se (solução saturada de MaCl, MgSO^ anidro).
Após a filtração evaporou-se o solvente para proporcionar um óleo (32g) tendo-se feito a purificação por HPLC em coluna de gel de sílica utilizando como eluente acetato de etilo/DMC (1:1). Combinou-se as fracções desejadas e concentrou-se para proporcionar um óleo o qual solidificou em repouso, tendo-se obtido 29,6 g » p.f. 82-S32C.
Dissolveu-se em 1QÔ ml de etanol uma amostra deste material (3,5 g) e acidificou-se a solução para pH 1 utilizando uma solução etérea de HC1. Após diluição com 30 ml de éter, recolheu-se o precipitado resultante e secou-se para proporcionar 3,4 g, decomposição a 2252C.
Este material recristalizou a partir de etanol/éter (1:1) para proporcionar 2,5 g de um sólido, decomposição a 2302C. Analise:
Calculado para C^Hj^CIHj.HCI: 57.16ZC 4.45ZH 14.28ZN
Encontrado : 56.75ZG 4.47ZH 14.14ZN EXEMPLO 6
Maleato de N-(lH-pirrol-l-il)-7-trifluQro-metil-4-quinolina-mina A uma solução preparada a partir de 4-cloro-7-trifluoro-metil-quinolina (25g), de 1 ml de uma solução etérea de fiCl e de 150 ml de isopropanol adicionou--se gota a gota 1-metil-amino-pirrol (11,63 g) em 40 ml de isopropanol.
Aqueceu-se a mistura ã temperatura de 902C e agitou-se durante quatro horas, depois arrefeceu-se, verteu-se em água e alcaliuizou-se com Ha2G03 (solução aquo-sa).
Seguidamente extraiu-se a mistura aquosa utilizando acetato de etilo e lavou-se a camada orgânica com água e secou-se (solução saturada de NaCl, MgSO^ anidro)· - 26
Apos a filtração evaporou-se o solvente para proporcionar um sólido (33g) tendo-se feito a purificação por HPLC em coluna de gel de sílica utilizando como elu-ente 102 de acetato de etilo/DHC. Concentrou-se as fracções desejadas para proporcionar um Óleo (33g). Dissolveu-se em etanol uma amostra de 5,5 g deste material e acidificou-se com ácido maleico. Recolheu-se o precipitado resultante para proporcionar 3,3g de um sólido, p.f. 165-1672C.
Análise :
Calculado para 56.02&C 3.932H 1Ô.322H
Encontrado ; 56.022C 3.942H 10.30ZN EXEMPLO 7
Maleato de 7-cloro-M-propil-M-(lH-pirrol-l-il)-4-quinolinantiÍ·· na Á uma mistura de 4,7-dicioro-quinolina <5,Qg) e de éter/HCL (1 ml) em 100 ml de isopropanol adicionou-se gota a gota ϊϊ-propii-amino-pirrol (3,47g) em 20 ml de isopropanol· Aqueceu-se esta mistura a temperatura de 709C e agitou-se durante seis horas.
Verteu-se a mistura em água, alcalini-aou-se com (solução aquosa) e agitou-se durante cinco minutos. Extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo e lavou-se a camada orgânica com água e depois secou-se (solu-ião saturada de HeCl, HgSO^ anidro).
Após a filtração evaporou-se o solvente para proporcionar um óleo (8,83 g) o qual foi purificado por cromatografia por HPLC em coluna de gel de sílica utilizando como eluente 102 de acetato de etilo/BGM· Concentrou-se as fracções desejadas para proporcionar um óleo que solidificou em repouso (3,5 g). Dissolveu-se este material em acetato de etiio/metanol (10íl) e aciáificou-se com ácido maleico. Recolheu-se o precipitado resultante para proporcionar 3,18g de um sólido, p.f. 156-1592C.
Análise ;
Calculado para 59.782C 4.9SZH 1Ô.462N
Encontrado : 59.742C 5.122H 10.43ZH - 27 -
EXEMPLO β
Maleato de H-(IH-indol-l-il)-4-quinolinafflina
Preparou-se ama solução a partir de 4--cloro-quinolina (5g), de lH-indol-l-amina (5g), de 100 ml de isopropanol e de 1 ml de uma solução saturada de ãter/HCl e agitou-se ao refluxo durante três horas, depois arrefeceu--se, agitou-se com água, alcalinizou-se com carbonato de sódio e extraiu-se com dicloro-metano. Lavou-se o extracto orgânico sucessivamente com agua e com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^ anidro), filtrou-se e concentrou-se para proporcionar um sólido. Purificou-se este sólido por cromatografia intermitente (sílica, 10% de acetato de etilo em dicloro-metano) para proporcionar 6,5 g de um sólido, p.f. 1282G. Gonverteu-se este sólido em sal maleato utilizando metanol, para proporcionar 7,4g de cristais, p.f. 207-2O82C (decomposição). Fez-se a recristalização de 3 gramas a partir de metanol/êter para proporcionar 2,6 gramas de cristais p.f, 209-2102G (decomposição).
Análise:
Calculado para 67.192C 4.57%H 11.20ZN
Encontrado : 67.17%G 4.80%H 11.43%H EXEMPLO 9
Cloridrato de H-(3-metil-lH-indol-l-il)-4-quinolinamina A uma solução preparada a partir de 4--cloro-quinolina (9»81g), de 200 ml de isopropanol e de 1 ml de êter/HGl adicionou-se 3-metil-lH-indol-amina (19 gj 45% pura) e aqueceu-se a mistura ã temperatura de 802C e agitou--se durante 6 horas.
Arrefeceu-se a mistura, verteu-se em agua e alcalinizou-se com ShUgGO^ (solução aquosa), A mistura aquosa alcalina foi extraída depois com acetato de etilo (3x) e efectuou-se a combinação dos extractos orgânicos, lavou-se com água e secou-se (solução saturada de NaCl, NgSO^ anidro)*
Após aa filtração evaporou-se o solvente para proporcionar um sólido <26g) o qual foi purificado por HPLG em duas colunas de gel de sílica utilizando-se como elu-ente 20% de acetato de etilo/DCM. Concentrou-se as fracções - 28 -
I
t*r- .
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desejadas para proporcionar usa solido <3,5 g), o qual se dissolveu em efcanol e depois acidificou-se com iter/HGl. Recolheu-se o precipitado resultante para precipitar um solido (2,8g) o qual recristaliaou a partir de metanol/eter (1:5) para proporcionar 2»2g de um solido, p.f. 196-2ÔG2C.
Análise :
Calculado para %8%%-Η01 : 69.79ZC 5.17ZH 13.57ZN Encontrado : 69.32ZG 5.13ZH 13.34ZK EXEMPLO 10
Maleato de 7-cloro-N-<lH-lndol-l-il)-H-propil-4-quinoliaamina A 50 ml de l-metil-2-pirrolidinona adicionou-se sueessivamente 4,7-dicloro-quinolina (4,5 g), 1 ml de uma solução etérea de HC1 e uma solução de N-(1H-indo 1-1-il)-N-propil-amitia (4,0g) em 30 ml de l-metil-2-pirro-lidinona.
Agitou-se a mistura à temperatura de 13Ô2G durante 7 horas e depois verteu-se em 500 ml de água gelada. Ajustou-se o pH para 10 utilizando uma solução de Í^CQ^ e extraiu-se a mistura com éter (3 x). Lavou-se a solução etérea com água e secou-se (solução saturada de HaCl, MgSG^ anidro).
Apôs a filtração evaporou-se o solvente para proporcionar 2,3 g de um óleo espesso o qual foi purifi cado por HPLG em coluna de gel de sílica tendo-se utilizado como diluente 1% de metanol/DCM. Combinou-se as fracçoes desejadas e concentrou-se para proporcionar 2,Gg de um óleo o qual se dissolveu em etanol e acidificou-se para pH 1 utilizando uma solução etérea de ácido maleico. Recolheu-se o precipitado resultante e secou-se para proporcionar 2,1 g p.f. Í37-1382C.
Análise:
4.91ZH 9.30ZN 4.78ZH 9.18ZN
Calculado para %0%01Κ3.€4Η404: 63.79ZC Encontrado : 63.68ZC EXEMPLO 11 *. Gloridrato de H-(lH-pirrol-l-il)-1,2,3,4-tefcra-hidro-9-acri-dinamina - 29 -
J
Durante 1 hora agitou-se ao refluxo uma solução preparada a partir de 9-eloro-l,2,3,4-tetra-hidro--aeridina (5*5 g), de IH-pirrol-l-aiaina (2,5 g), de 100 ml de isopropanol e de 1 ml de uma solução saturada de eter/HCl e depois arrefeceu-se, diluiu-se eom êter e depois filtrou--se para proporcionar 5,7 g de um sólido. Este sólido recrie talizou a partir de metanol/éter para proporcionar 4g de um sólido branco, p.f. 3052C (decomposição), J. Org. Chem, 11, 359 (1946).
Análise s
Calculado para HGl : 63.10ZC 6.05%H 14,02%»
Encontrado í 6S.172G 6.072H 14,09%» EXEMPLO 12
Cloridrato de »-(IH-indol-l-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridi-namina
Durante 6 horas agitou-se ao refluxo uma solução preparada a partir de 9-cloro-l,2,3,4-tetra-hidro-1 2 -acridina (16g) de lH-indol-l-amina (12g), de 125 ml de isopropanol e de 5 ml de uma solução saturada de eter/HCl, depois arrefeceu-se, agitou-se com água, alealinizou-se com ear bonato de sódio e extraiu-se com dicloro-metano. Lavou-se o extracto orgânico suces sivamente com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^ anidro), filtrou-se e coneentrou-se para proporcionar 30 g de um óleo. Furificou-se este óleo duas vezes por cromatografia intermitente para proporcionar 16g de um sólido, p.f. 190-1942C. Converteu-se 4 gramas desse sólido em sal cloridrato e fez-se a recristalização duas vezes a partir de metanol/eter para proporcionar 3g de um sólido, decomposição a 270-2722C. LJ. Org. Chem. 11, 359 (1946). ^Tet. Lett. Mo. 5, 461 (1974). Ánãlise · 72.09%C 5.76%H 12.01%» 71.892C 5.92%E 12.05%»
Calculado para C21H19H3.HG1 : Encontrado : 30 - EXEMPLO 13
Cloridrato de N-(3-metil-lH-indol-l-il)-1,2,3,4-tetra-hidro--9-acridinamina A uma mistura de 3-metil-lE-indol-l-ami-na (11,03 g; 45Z pura) e de 1GÕ ml de isopropanol adicionou--se uma solução de cloridrato de 9-cloro-l,2,3,4-tetra-hidro--aeridina (9,4 g) e aqueceu-se esta mistura ã temperatura de 802C e agitou-se durante seis horas. Arrefeceu-se a mis-tura, verteu*se em água, alealinizou-se com Ha^ (solução aquosa) e depois extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com agua e secou-se (solução saturada de NaCl, MgSO^ anidro).
Apõs a filtração evaporou-se o solvente para proporcionar um óleo (16,79g) o qual se purificou por HPLC em coluna de gel de sílica tendo-se feito a eluição uti lizando primeiro DGM e depois éter/eter do petróleo (1:1). Concentrou-sa as fracções desejadas para proporcionar 4,08g de um solido. Dissolveu-se em etanol 3,0g desse material e acidificou-se com uma solução etérea de HC1. Recolheu-se o precipitado resultante para proporcionar um sólido (3,3g) o qual recristalizou a partir de metanol/éter (1:10) para proporcionar 2,2 g de um sólido, p.f. > 250QC.
Análise :
Calculado para · 72.62ZC 6.05ZH 11.55ZN
Encontrado : 72.19ZC 6.17ZH 11.43ZN EXEMPLO 14
Cloridrato de N-(4-quinolinil)-9H-carbazol-9-amina
Durante 7 horas manteve-se ao refluxo uma solução de 9ã-carbazol-9-amina (11 g, mistura não quantificada com carbazol) e de 4-cloroquinolina (lôg) em 100 ml de isopropanol acidificada com êter/HCl, depois arre£eceu-se, agitou-se com água, alealinizou-se com carbonato de sódio e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto orgânico sucessivamente com água e com uma solução saturada de cio-reto de sódio, secou-se (MgSO* anidro), filtrou-se e concen-trou-se para proporcionar 20 g de um sólido. 31 -
Converteu-se este material num sal elo-ridrato em metanol/éter para proporcionar 6 g de um sólido p.f. > 26Ô2C. Fez-se a reeristalizaçio de 3 g deste sólido a partir de metanol/eter para proporcionar 2,6 g de agulhas brancas (decomposição a 30O-3022C).
Análise s
Calculado para G2lHl5%*HCl : 72.93ZC 4.662H 12.15%¾ Encontrado : 72.64ZC 4.762H 12.052N EXEMPLO 15 H-(2-metil-lH-indol-l-il)-1.2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina Δ 100 ml de H-metil-2-pirrolidona adicio nou-se 2-metil-lH-indol-l-amina (3,5 g), 9-cloro-l,2,3,4-te-tra-hidro-acridina (5,5g) e algumas gotas de uma solução etérea de HÇ1,
Agitou-se a mistura ã temperatura de 1602C durante 5 horas e verteu-se em 500 ml de água gelada. Ajustou-se o pH para 10 utilizando uma solução de l&i^CO^ e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água e secou-se ( solução saturada de NaCl,
MgSO^ anidro).
Apôs a filtração evaporou-se o solvente para proporcionar cerca de ldg de um óleo escuro o qual foi purificado por HPLC em coluna de gel de sílica tendo-se utilizado como eluente 20% de acetato de etilo/BCK, Combinou-se as fracções desejadas e concentrou-se para proporcionar un óleo o qual solidi ficou em repouso, tendo-se obtido 2,4 g de um sólido, p.f, 134-1372C.
Este material recristalizou a partir de êter isopropllico/hexanos (1:3) para proporcionaar 2,lg de cristais, decomposição a 156-1582G.
Análise:
Calculado para 80,70%C 6.47%H 12.832N
Encontrado : S0,11%€ 6.482H 12.40%¾ - 32 -
EXEMPLO 16
Maleato de N-propil-H- ( IH-pirroi-l-il) -4-quinolinamina
Adicionou-se lentameate uma solução de N-(IH-pirrol-l-il)-4-quinolinaimia <8,2 g) em 60 ml de dimetil-formamida a uma suspensão de hidreto de sódio arrefecida com gelo, preparada lavando 1,9 g de unta dispersão de HaH a 60% em óleo com hexanos e fazendo uma suspensão do resíduo em 10 ml de dimetil-formamida»
Após a formação do anião, adicionou-se uma solução de 1-bromo-propano (5,$g) em 10 ml de dimetil--formamida. Agitou-se a mistura de reacção durante 2 horas e depois agitou-se com gelo/água e extraiu-se com dicloro--metano. Lavou-se o extracto orgânico com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio,secou-se (MgSO^ anidro), filtrou-se e concentrou-se para proporcionar 12 gramas de um óleo. Purificou-se este óleo por cromatografía intermitente para proporcionar 4g de um óleo e 4,4g de 1-propil-H-(1H--pirrol-l-il)-4(lH)-quinolinimina no estado sólido. Conver-teu-se o produto oleoso em sal maleato e fez-se a reeristali-zação duas vezes a partir de metanol/éter para proporcionar 3,7 gramas de agulhas, decomposição a 169-17Q9G.
Análise:
Calculado para G16E17H3.€4H404í 65.38%C 5.76%H 11.442H
Encontrado ; 65.432C 5.79ZH 11.512N EXEMPLO 17 1-propil-H-(IH-pirro1-1-11)-4 <1H)-quiriolinimina Ádieionou-se lentamente uma solução de N-(lH-pirrol-l-il)-4-quinolina (8,2g) em 60 ml de dimetil--formamida a uma suspensão de hidreto de sódio, arrefecida com gelo, preparada lavando l,9g de uma dispersão NaH a 60% em óleo com hexanos e fazendo uma suspensão do resíduo em 10 ml de dimetil-formamida* Após a formação do aníao adicionou-se uma solução de l_bromo«propano (5,8g) em 10 ml de dimetil-formamida. Agitou-se a mistura de reacção durante 2 horas e depois agitou-se com gelo/âgua e extraiu-se com di-cloro-metano. Lavou-se o extracto orgânico com agua e com «na solução saturada de cloreto de sódio, secou-se <MgS04 - 33 - . > anidro), filtrou-se e concentrou-se para proporcionar 12g de um óleo. Purificou-se este óleo por eromatografia intermitente para proporcionar 4*4 g de 1-propil-Lsf-(IH-pirrol-l--il)-4-(1E)-quinolinimina no estado sólido, p.f* 1152C e 4 gramas de H-propil~n-(lH-pirrol-1-il)-4-quinolinamina com o aspecto de um óleo. Purificou-se o sólido novamente por cromatografia intermitente para proporcionar 3,2 gramas de produto puro no estado sólido, p.f. 115-11720.
Análise:
Calculado para 76.4620 6.82ZH 16.72ZN
Encontrado : 76.11ZC 6.83ZH 16.73ZN EXEMPLO 18
Maleato de 7-cloro-M-(2-propinil)-H-ClH-oirrol-l-il)-4-quino linamina À ama suspensão de SaH preparada lavando 4,8 g de uma dispersão de £MH a 60Z em óleo, com hesanos, e fazendo uma suspensão do resíduo em 30 ml de DMF e mantida ã temperatura do banho de gelo, adieionou-se gota a gota 7--cloro-H- (lH-pirrol-l-il) -4-quinilinamina (25g) em 200 ml de DMF. Após cessar a libertação de gás adicionou-se gota aa gota uma solução de brometo de propargil (a 802 em tolueno; 13*4 ml) em 25 ml de DMF, para arrefecer a mistura.
Agitou-se a mistura de reacção â temperatura do gelo durante 2 horas. Depois verteu-se a mistura de reacção em água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou--se a camada orgânica com água e secou-se (solução saturada de HaCl, MgSO^ anidro). Após a filtração evaporou-se o solvente para proporcionar um óleo (42 g), o qual foi purificado por HPLC em colunas de gel de sílica utilizando como elu-ente DGM. Concentrou-se as fracções desejadas para proporcionar um solido Cli,6$g)« Dissolveu-se 3,2 g deste sólido em acetato de etilo e acidificou-se com ácido maleico. Re colheu-se o precipitado resultante para proporcionar 3,2g de um sólido, p.f. 147-149SG.
Análise :
Calculado para ci6Hi2GliVC4H4°4; Ô0'23ZC ^*27ZH IÔ.54ZH Encontrado : 59.832C 4.Ô3ZH 10.532M - 34 -
EXEMPLO 19 7-cloro-l-(2-nropinil) -N-(lH-pirrQl-l-ii)-4(lH)-guinolinimina A uma suspensão de NaH preparada lavan do 11,2 g de uma dispersão de NaH a 60% em óleo, com hexa-nos, e fazendo uma suspensão do resíduo em 50 ml de DMF e mantendo-se a temperatura do banho de gelo, adicionou-se gota a gota uma solução de 7-cloro-n-(lH-pirrol-l-il)-4-quin.G-linamina (61,5g) em 250 ml de BMP. Logo que cessou a libertação de gás adicionou-se gota a gota uma solução de brometo de propargilo (a 302 em toluenoj 31,2 ml) em 50 ml de DMF e deixou-se a re&cção processar durante 1 hora. Verteu-se a mistura em ãgua e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou--se a camada orgânica com ãgua a sacou-se (solução saturada de NaCl, MgSCL anidro).
Após a filtração evaporou-se o solvente para proporcionar um sólido (112,9%) o qual foi purificado por HPLC em colunas de gel de sílica utilizando como eluen-te D CM. Concentrou-se as fracçoes desejadas para proporcionar um sólido (3,0 g). Este sólido recristalizou a partir de éter isopropíiieo/metanol e recolheu-se os cristais resultantes para proporcionar 2,15 gramas de um sólido, p.f. 181--133ÔC.
Análise :
Calculado para ; Ô3.212C 4.262H 14.922M
Encontrado ϊ 6S.182C 4.03ZH 14.83ZN EXEMPLO 20 N-(3-metil-lE-indol-l-il)-H-propil-1»2.3.4-tetra-hidro-9-acri-dinamina A uma suspôiisãao de NaH preparada lavan do 0,64 g de uma dispersão de NaH a 602 em óleo, com hexanos, e fazendo ma suspensão do resíduo em 5 ml de DMF e mauten do-se â temperatura do banho de gelo, adicionou-se gota a gota N-(3-metil-lH-indol-I-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridina mina (4,2 g) em 30 ml de DMF. Agitou-se a mistura de reacção durante 15 minutos â temperatura do banho de gelo e depois . adicionou-se gota a gota uma solução de 1-bromo-propano 1 (1,45 ml) em 20 ml de DMF. Deixou-se a reacção em proeessa- - 35 - ÇWrttec;;
mento durante 20 horas â temperatura ambiente. Depois verteu--se a mistura e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água e secou-se (solução saturada de NaCl, MgSO^ anidro).
Apôs a filtração evaporou-se o solvente para proporcionar um óleo (6,36 g) o qual se purificou por HPLC em coluna de gel de sílica utilizando como eluente 2,5¾ de acetato de etilo/DMG. Concentrou-se as fracções desejadas para proporcionar 2,76g de um sólido, p.£. 136-138SG. Dissolveu-se este material em acetato de etilo e acidificou--se como uma solução eterea de HC1.
Recolheu-se o precipitado resultante par£ proporcionar 1,9 g tendo-se feito a recristalização a partir de acetato de etilo/êter (5:1) para proporcionar l,3g de um sólido (p.f. 220-22230* Gonverteu-se este material novamente em base livre utilizando para proporcionar i,ig de um sólido, p.f. 142-1442C,
Análise:
Calculado para G25H27N3 1 81*262c ?.37%H U.37%8 Encontrado : 81.05ZG 7.352H 11.30ZR EXEMPLO 21 R-propil-K-(4-Quinolinil)-9E-carbazol-9-amina A uma suspensão de NaH preparada lavando 0,5g de uma dispersão de MaH a 60% em óleo, com hexanos, e fazendo a suspensão do resíduo em 26 ml de DMF mantendo-se ã temperatura do banho de gelo, adicionou-se gota a gota N-(4-quinolinil)-9H-carbazol-9-amina (3,2g) em 30 ml de DMF. Agitou-se a mistura à temperatura de banho de gelo atê cessar a libertação de gãs. Depois adicionou-se gota a gota uma solução de 1-bromo-propano (1,09 ml) em 5 ml de DMF e agitou--se a mistura de eracção â temperatura ambiente durante 20 horas. Verteu-se a mistura de xeacção em água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com agua e secou-se (solução saturada de N&C1, MgSO^ anidro).
ApÓs a filtração evaporou-se o solvente para proporcionar um óleo (4,9g) o qual foi purificado por HPLG em coluna de gel de sílica utilizando como eluente 10%
JJ de acetato de etilo/DCM.
Concentrou-se as fracçoes desejadas para proporcionar 0,49g de um solido, p.f. 137-139SG.
Analisei
Calculado para ^24^21% * $2.02%G 6.02ZH 11.362S Encontrado : 8I.06ZC 6.05ZH 11.94ZN EXEMPLO 22 N-(9H-carbazol-9-il·)-l-propif-4(1H)-quinolinimina A uma suspensãao de NaH preparada lavando 0,5g de uma dispersão de NaH a 60% em õleo, com hexanos, e fazendo a suspensão o resíduo em 20 ml de DMF mantendo-se à temperatura do banho de gelo, adicionou-se gota a gota uma solução de tí- (4-quinolinil) -9H-carbazol-9-amina (3,2 g) em 30 ml de DMF. Agitou-se a mistura de reacção â temperatura do banho de gelo até terminar a libertação de gás. Depois adicionou-se gota a gota uma solução de ljbromo-propano(l,09 ml) em 5 ml de DMF e agitou-se a mistura de reacção ã temperatura ambiente durante 20 horas. Verteu-se em água a mistura de reacção e extraiu-se com acetato de etilo*
Lavou-se a camada orgânica com água e secou-se (solução saturada de laGl, MgSO^ anidro).
Após a filtração evaporou-se o solvente para proporcionar um óleo (4,9 g) o qual foi purificado por HPLG em coluna de gel de sílica utilizando como eluente 10% de acetato de etilo/DCM.
Goncentrou-se as fracções desejadas para proporcionar 2,0g , p.f. 174-176SC.
Análise :
Calculado para C24H2AS 82.02SC 6.02%H 11.96XH Encontrado í 81.71ZG 6.01%ã I1.73ZN EXEMPLO 23
Maleato de 1-(raetii-4-qttinol inil-amlno)-lH-pirrol-2-carboxal-deído A uma quantidade de DMF seca (18,25 ml) â temperatura do banho de gelo, adicionou-se gota a gota oxi-cloreto fosforoso (24,48). Agitou-se esta mistura durante - 37 - 5 minutos e depois adicionou-se rapidamente à mistura uma solução de N-metil-N- (lH-pirrol-1-il) -4-quinolinamina (27g) em 250 ml de DCE, A seguir agitou-se a mistura de reacção â temperatura ambiente durante 1 hora e depois aqueceu-se â temperatura de 80SC e agitou-se durante 3 horas. Arrefeceu--se a mistura, tratou-se com um solução aquosa de SaC-,Η,Ο (45 g) e depois agitou-se durante quinze minutos â temperatura de 7G2C. â seguir arrefeceu-se a mistura e verteu-se em água gelada» tratando-se com uma solução aquosa de HaOH a 50% (90 ml) e depois extraiu-se com DCM (4x) * Combinou--se os extraetos orgânicos, lavou-se com água e secou-se (solução saturada de HaCl, MgSG^ anidro)·
Após a filtração evaporou-se o solvente para proporcionar um óleo (39,3 g) o qual foi purificado por HPLC em colunas de gel de sílica utilizando como eluente hexano/THF (1:2). Goncentrou-se as fracções desejadas para proporcionar um sólido (27,4g) o qual foi purificado por cro-matografia intermitente em coluna de gel de sílica utilizando como eluente 20% de hexano/êter. Goncentrou-se as fracções desejadas para proporcionar 15 g de um sólido» p.f. 118-1222C. Dissolveu-se 3,0 g deste material em etanol e acidificou-se com acido maleieo* Recolheu-se o precipitado resultante para proporcionar um sólido (3,7 g) o qual reeristalizou a partir de acetato de etilo/metanol (5:1) para proporcionar 2,8g de um sólido, p.f. 15S-16QQC.
Análise:
Calculado para : 62,13%C 4.63%H 11.44%H
Encontrado : 62.302G 4.742E 11.492N EXEMPLO 24
Maleato de f-metil-4-quinolinamiiio)-lH-pirrol~3-carboxaldeído A uma quantidade de DMF seca (13,25 ml) â temperatura do banho de gelo» adicionou-se gota a gota oxi-cloreto fosforoso (24,48 ml)· Agitou-se esta mistura durante 5 minutos e depois adicionou-se-lhe rapidamente uma solução de H-metil-N-(lH-pirrol-l-il)-4-quinolinamina (27 g) em 250 ml de DCE. A seguir agitou-se a mistura de reacção â temperatura ambiente durante 1 hora e depois aqueceu-se ã temperatura de 802C e agitou-se durante três horas· — 38 - ,^ν
Arrefeceu-se a mistura, tratou-se com uma solução aquosa de (45g> e depois agitou- -se durante 15 minutos I temperatura de 702G. A seguir arrefeceu-se a mistura e verteu-se em água gelada, tratando-se com uma solução aquosa de NaOH a 50% <90 ml) e depois extraiu -se com DGM (4 x). Combinou-se os extractos orgânicos, lavou -se com água e secou-se (solução saturada de NaGl, MgSO^ anidro).
Após a filtração evaporou-se o solvente para proporcionar um óleo (39,3g) o qual foi purificado por HFLC em colunas de gel da sílica utilizando como eluente he-xano/THF (1:2). Concentrou-se as fracções desejadas para pro porcionar um sólido (27,4 g) o qual foi purificado por eroma-tografia intermitente em coluna de gel de sílica utiliaando como eluente 20% de hexano/eter. Concentrou-se as fracções desejadas para proporcionar um óleo <1,9 g)·
Dissolveu-se este material em acetato de etilo e acidificou-se com ácido maleieo. Recolheu-se o precipitado resultante para proporcionar 1,4 g de um sólido p.£. 139-14lâC.
Análise:
Calculado para : 62.13ZC 4.63ZH 11.44%N
Encontrado : 62.26ZC 4.60ZH II.38ZN EXEMPLO 25
Maleato de 1-[ (7-cloro-4-quinolinil)inetil-amino]-lH-pirrol-2--carboxaldeído A uma quantidade de DMF (22 ml) arrefecida com gelo adicionou-se gota a gota POCl^ (30 ml) durante um período de 15 minutos. Agitou-se a mistura â temperatura ambiente durante 15 minutos e depois adicionou-se, durante 10 minutos, uma solução de 7-cloro-N-metil-N-(IH-pirrol-1--il)-4-quinolinamína (26 g) em 200 ml de DCE.
Agitou-se a mistura â temperatura de 90SC durante 2 horas, arrefeeeu-se seguidameate e depois adi-cionou-se uma solução de HaQCQCHg-SB^O (90 g) em 200 ml de água e aqueceu-se a mistura ã temperatura de 8Q2G durante 15 minutos. - 39 -
Após o arrefecimento verteu-se a mistura em 2Ô0 ml de gelo/água, agitou-se durante 5 minutos e depois alcalinizou-se para pH 12 utilizando 80 ml de uma solução de NaOE a 502« Combinou-se a camada de DGE com o extraeto de acetato de etilo da camada aquosa, lavou-se com água e secou--se (solução saturada de NaCI, MgSO^ anidro)»
Após a filtração evaporou-se o solvente para proporcionar 30 g de um óleo, o qual foi purificado por HPLC em coluna de gel de sílica utilizando como eluente acetato de etilo. Combinou-se as fracções desejadas e concentrou-se para proporcionar um óleo o qual solidificou para pro porcionar 23,6 g de um sólido amarelo tênue, p.f. 99-1G02C.
Dissolveu-se em éter uma amostra de 3,0g deste sólido, ajustou-se o pH para 1 utilizando ácido malei-co e recolheu-se o precipitado resultante e secou-se para proporcionar 4,8 g $ decomposição a 165k>C. Este material re-cristalizou a partir de etanol/éter (1:1) para proporcionar 3,4 g de cristais; decomposição a 1682C.
Análise:
Calculado para 56.79ZG 4.01ZH 10.462N
Encontrado : 56.862C 3.99ZH 10.53ZN EXEMPLO 26
Maleato de 1-1(7-eloro-4-quinolinil)metil-amino3-IH-pirrol--3-earboxaldeído A uma quantidade de DMF (22 ml) arrefecida com gelo adicionou-se gota a gota POCl^ (30 ml) durante um período de 15 minutos. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 15 minutos e depois adicionou-se uma solução de 7-cloro-ií-metil-M-(lH-pirrol-l-il)-4-quinolinamina (26 g) em 200 ml de DGE durante 10 minutos.
Depois de se ter agitado ã temperatura de 9Ô2C durante 2 horas arrefeceu-se a mistura, adicionou-se--Ihe uma solução de NaQCQCHg. 3^0 (90 g) em 200 ml de água e depois aqueceu-se a mistura ã temperatura de 8G2C durante 15 minutos.
Após o arrefecimento verteu-se a mistura em 200 ml de gelo/água, agitou-se durante cinco minutos e - 40 - depois aleaiinizou-se para pM 12 com 30 ml de ama solução de itfaUH a 50%. Combinou-se a camada de BCE com o extracto de acetato de etilo proveniente da camada aquosa, lavou-se com água e secou-se (solução saturada de tíaCI, %SQ^ anidro).
Após a filtração evaporou-se os solventes para proporcionar 30 g de tu óleo o qual foi purificado por dJ?LC em coluna de gel de sílica utilizando corno eluente acetato de etilo. Combinou-se as fracções desejadas e concen trou-se para proporcionar um õleo o qual solidificou ao arrefecer para proporcionar 3,4 g da um solido, p.f. 129-1312C,
Dissolveu-se este material era etanol e adicionou-se-lha uma solução atanólica de ácido maieico(Í,3g). Ao faaer-ae a diluição com éter formou-se ua precipitado que se recolheu e secou para proporcionar 2,3 g de tua sólido, de lizou a partir de de um sólido, de- composição a I522G. Este material recrista etanol/êter (1:1Q) para proporcionar 2,1 g composição a 151'JC.
Análise:
Calculada para C^M^CrdgQ.S^M^O^: 56.79%C 4.01%ϋ 10.46%H Encontrado s 56.73%C 4.02%H 10.42,¾ EEES3PLO 27
Maleato de I-£(7-cloro-4-quinolinil)uropil-amino]-lH-pirrol--2-carbonaldeído, A uma quantidade de DMF (13,7 ml) â temperatura do banho de gelo, adicionou-se gota a gota POGl^ (18,36 ml) e depois de se ter completado a adição agitou-se a mistura durante 5 minutos â temperatura do banho de gelo. Depois adicionou-se gota a gota uma solução de 7-cloro-K-pro-pil-Ix-(IH-pirrol-l-il)-4-qulnolinamina (25,5 g) em 200 tal de DOS, durante 20 minutos. Depois da se ter completado a adição aqueceu-se a mistura de reaeção à temperatura de 30QC e agitou-se vigorosamente durante 6 horas.
Depois arrefeceu-se a mistura e tratou--se com uma solução de (45g) em 200 ml de água.
Após agitação durante 10 minutos alealinisou-se a mistura com KnCDg. Seguidamente extraiu-se a mistura aquosa - 41 - alcalina utilizando DCM, fez-se a combinação dos extractos orgânicos, lavou-se com água e sacou-se (solução saturada de HaCl, e MgSO^).
Após a filtração evaporou-se o solvente para proporcionar um óleo (28 g), o qual foi purificado por HFLC em colunas de gel de sílica utilizando como eluente 202 de hexana/éter. Concentrou-se as fracçÓes desejadas para proporcionar um óleo (8,34 g). Dissolveu-se 3,0 g deste Óleo em metanol e acidificou-se com ácido maleico.
Recolheu-se o precipitado resultante para proporcionar um sólido (3,23 g) o qual recristalizou a par tir de metanol/éter (5:1). Os cristais resultante foram recolhidos tendo proporcionado 2,35 g de um solido, p.f. 180--181âC.
Análise:
Calculado para 53.672G 4.662M 9.782H
Encontrado ; 58.582C 4.762H 9.78ZSÍ EXEMPLO 28
Maleato de l-[(7-cloro-4-ouinolinil)pronil-aaino}-lH-pirrol--3-earboxaldeido A uma quantidade de DMF (13,7 ml) ã temperatura do banho de gelo, adicionou-se gota a gota POGI^ (18,36 ml) e depois de se ter completado a adição agitou-se esta mistura durante 5 minutos â temperatura do banho de gelo Depois adicionou-se-lhe gota a gota uma solução de 7-cloro--N-propil-N-(lH-pirrol-l-il)-4-quinolinamina (25,5 g) em 200 ml de DCE, durante 20 minutos. Depois de se ter completado a adição aqueceu-se a mistura de reacção à temperatura de 8Q2C e agitou-se vigorosamente durante seis horas.
Seguidamente arrefeceu-se a mistura e tratou-se com uma solução de MaC^^C^SS^ (45 g) em 200 ml de ãgua. Depois de se ter agitado durante 10 minutos alcali-1XSOU-S. a mistura com 1¾¾. Seguidamente extraiu-se a mis-tura aquosa alcalina utilizando DCM, combinou-se os extractos orgânicos, lavou-se com agua e secou-se (solução saturada de NaCl, e MgS©4).
Apôs a filtração evaporou-se o solvente - 42 -
para proporcionar um óleo <28 g) o qual foi purificado por HPIiC em colunas de gel de sílica utilizando como eluenfe 20% de hexanos/éter. Concentrou-se as fracções desejadas para proporcionar um óleo (6,0 g), Dissolveu-se este material em isopropanol e acidificou-se com acido maleieo. Recolheu-se o precipitado resultante para proporcionar um sólido (6,5 g) o qual recristalizou a partir de acetato de etilo/metanol (5:1), Recolheu-se os cristais resultantes para proporcionar 4,06 g de um sólido, p,f, 172-1742C,
Análise:
Calculado para 53.67ZC 4.66ZH 9.78%N
Encontrado : 58.41%C 4.65ZH 9.68ZH EXEMPLO 29
Haleato de H-metil-H- (2-e tenil-lH-nirrol-l-il) -4-quinolinauii-na A uma mistura agitada de brometo de me-til-trifenil-fosfónio (14,29 g) em 200 ml de éter, à tempera tura do banho de gelo, adicionou-se t-butõxido de potássio e agitou-se esta mistura â temperatura do banho de gelo durante 10 minutos. Depois adicionou-se-lhe uma solução de 1-t(metil)-4-quinolinil-amino3-lH-pirrol-2«carboxaldeído (8,0 g) em 100 ml de éter. Agitou-se esta mistura durante 4 horas â temperatura do banho de gelo.
Verteu-se a mistura em água gelada e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água e secou-se, (solução saturada de NaCl, NgSO^ anidro).
Apôs a filtração evaporou-se o solvente para proporcionar um óleo o qual solidificou em repouso (20,66 g). Fez-se a purificação e por HPLC em coluna de gel de sílica utilizando como eluente 10% de acetato de etilo/ /DCM. Concentrou-se as fracções desejadas para proporcionar um óleo o qual solidificou em repouso (10,45 g). Dissolveu--se 5,5 g deste material em acetato de etilo e acidificou-se com ácido maleieo. Recolheu-se o precipitado resultante para proporcionar um sólido (4,3 g) o qual recristalizou a partir de acetato de etilo/metanol (10:1). Recolheu-se os cristais resultantes para proporcionar 4,0 g de um sólido, p.f. 146- - 43 - -1489C,
Análise ι
Calculado para 65»75%C 5.21ZH 11.51%H
Encontrado í 65.8420 5.12%H 11.45ZN EXEHPLO 30
Maleato de 7-cloro-N-(2-etenil-lH-plrrol-l-il)-£l-metil-4-qui-nolinamina A uma solução arrefecida de brometo de metil-trifenil-fosfónio (14,3 g) em 100 ml de éter, adicio-nou-se progressivamente t-butóxido de potássio (4,4 g) durante 15 minutos· Agitou-se a solução resultante ã temperatura de Q2C durante mais 15 minutos. A esta solução arrefecida adicionou-se uma solução de l-£(7-cloro-4«quinolinil)-rnatil--aminoj-lE-pirrol-2-carboxalaeldo em 400 ml de éter, durante aproximadamenfce 20 minutos, e manteve-se em agitação ã temperatura de 52C durante uma hora.
Verteu-se a mistura em 1 litro de água e agitou-se durante cinco minutos, recolheu-se a solução etérea, e extraiu-se a camada aquosa utilizando éter» As camadas etéreas combinadas foram lavadas com água e depois fez-se a secagem (solução saturada de NaCl, MgSO^ anidro).
Apôs a filtração evaporou-se o solvente para proporcionar 19 gramas de um óleo o qual foi purificado por HPLC em coluna de gel de sílica utilizando como eluente acetato de etilo/DGM (líl). Combinou-se as fracçóes desejadas e concentrou-se para proporcionar 13 g de um óleo.
Dissolveu-se este óleo em éter e acidificou-se para pã 1 utilizando uma solução etérea de ácido ma-leico· Recolheu-se o precipitado resultante, lavou-se com éter e secou-se para proporcionar 9,6 g de um sólido, decomposição a 1552C. Efectuou-se a recristalização de uma porção de 4,2 g deste material a partir de etanol/éter (1:10) para proporcionar 2,7 g de um sólido, decomposição a 16G2C,
Análise :
Calculado para C16H14C1H3.C4H4G4í 60.O8ZC 4.542H 10.51ZH Encontrado : 60.G02G 4.58ZH 10.422N - 44
EXEMPLO 31 7-cloro-M-propil-íj-(2-etei:iil-lH-pirrol-l-il)-4-guinolinamina A uma mistura agitada de brometo de me-til-trifenil-fosfónio (7,14 g) e de 150 ml da éter diefcílico, ã temperatura do banho de gelo, adicionou-se gota a gota a--bufcil-lítio ( 12 mlj 0,020 aol>. Depois de se ter completado a adição agitou-se a mistura durante 15 minutos, ã temperatura do banho de gelo, e depois adicionou-se gota a gota uma solução de l-[(7-cloro-4-quinolinil)-propil-amino]-lH--pirrol-2-carboxaldeído (4,6 g) em SÔ ml de éter. Agitou-se a mistura durante 4 horas â temperatura do banho do gelo,
Verteu-se a mistura em agua e erfcraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica em água e secou-se (solução 3aturada de ITaCl, e MgSO^).
Apõs a filtração evaporou-se o solvente para proporcionar um óleo (5,6 g) o qual foi purificado por HPLC em coluna de gel de sílica utilizando como elueufce 10% de acetato de etilo/DGM, Concentrou-se as fracçóes desejadas para concentrar um óleo o qual solidificou em repouso, fcendo--se obtido 2,45 gj p.f. 102-1G5SC.
Análise:
Calculado para C^H^Cl^: 69.34ZC 5.7S%H 13.4S%tI Encontrado : 69,03%C 5.75ZH 13.23ZN EXEt-IPLQ 32 iialeatodo ester etílico do ácido 3-[1-(mefcil-4-quinoliiT.il)--amino-lH-pirrol-2-ill-2-propenóico A uma solução agitada de fosfono-acetato de trietilo (4,5 g) em 35 ml de 1,2-dimetoxi-etano (DME), ã temperatura do banho de gelo, adicionou-se progressivamente uma suspensão de EaH (0,8 g de uma dispersão de HaH a 60% em óleo). Depois de se ter completado a adição agitou-se a mis tura â temperatura ambiente durante moa hora. Seguidamente adicionou-se gota a gota uma solução de l-£ (metil)-4-quino-linil-amino]-lH-pirrol-2-carboKaldeído (3,3g) em 50 ml de DMF e depois aqueceu-se a mistura â temperatura de 90SC e agitou-se durante 2 horas.
Verteu-se a mistura de reacção em água - 45 -
e extraiu-ε 2 com acetato de etilo, Lavou-se a camada orgânica com agua e secou-se (solução saturada de MaCi, e MgSO^).
Após a filtração evaporou-se o solvente para proporcionar ui óleo (5*2 g), o qual foi purificado por HPLC em coluna de gel de sílica utilizando como eluente 102 de acecato de etilo/DCSÍ. Concentrou-se as fracções desejadas para proporcionar um óleo (4,6 g), o qual foi dissolvido em etanol e acidificado csm ácido aaieico. Recolheu-se o precipitado resultante para proporcionar um sólido (4*0 g) o qual recristalizou a partir de etanol para proporcionar 3*57 g de um sólido, p.f. 172«174i2C.
Análise:
Calculado para GigH£9%°2*C4^4°4: 03.162G 5.26ZH 9.612ií Encontrado : &2.902G 5.21ZE 9.6321 SIEMBLQ 33
Maleato do ester etílico do ácido 3- [1- E (7-cloro-4-quinGliP.il) metil-asaino]-lH-pirrol-2-il]-2-propenóico A uma solução arrefecida de fosfono-ace-tato de trietilo (4,5 g) ea 35 ml de DM, adicionou-se pro-gressivamente, durante 5 minutos, uma suspensão de MaH (0,3 g de uma dispersão de lati a 00% em Óleo), Após agitação â temperatura ambiente durante «ra hora adicionou-se uma solução de 1- [ (7-eloro-4-quinoiinil)aetil~amino] -lH-pirrol--2-carboxaldexdo (4,0 g) em 23 ml de ME, durante 5 minutos.
Depois de se ter agitado ã temperatura de 909C durante 2 horas, arrefeceu-se a mistura, verteu-se em 200 ml de água, agitou-se durante 5 minutos, e extraiu-se com acetato de etilo/DCSÍ, Lavou-se a camada orgânica com água e secou-se (solução saturada de SfoG'1, Hgod^ anidro)*
Após a filtração evaporou-se o solvente para proporcionar 7,0 g de um sólido, p.f. 140-1452G, o qual foi purificado por HPLC em coluna de gel de sílica utilizando como eluente acetato de etilo/DGH <1:5}. Combinou-se „s fracções desejadas e concentrou-se para proporcionar 5,2 g de um sÓrido, p.f. 150-1552C, o qual foi triturado com éter para ] proporcionar 4,2 g de um sólido, p.f. 157-1592G. * Dissolveu-se este material em acetato de - 46 -
etilo quente e acidificou-se a solução para pH 1 utiliaando uma solução etérea de ácido maleieo para proporcionar 5,0 g de uxu solido, decomposição a 163-1682C, o qual recristaliaou a partir de etanol/éter (ii4) pa*a pruporciouar 3,4 g de cristais, decomposição a 1692C. analise· 58.542C 4.702H 8.9028 5S.3Ó2C 4- 59'Síi 8.8728
Calculado para £, .C^2í^O^ *
Encontrado : 'gmma 34 iialeato de 8-B-atil-8~ (2-etil-lH-pirrol-1-i.l) - 4-quí ao linaiaina
Carregou-se uma garrara de hidrogenação com uma massa de 101 de j?g/G (1,0 g) em S ml de etanoi absoluto e com uma solução **& l-Heíil-8-(2~etêail-lE~pixrol~l-il)--4-quiuolin&mína (4,0 g) em 245 ml de etanoi absoluto· Pres-surisou-se a garrafa com H2 â pressão de 345x10 Pa (50 psi) e agitou-se num equipamento de Parr durante 45 minutos.
Filtrou-se a mistura através de ”eeliteM e depois concentrou-se o filtrado para proporcionar um óleo (4,0 g). dissolveu-se este material em acetato de etilo e acidificou-se com ácido maleieo* Recolheu-se o precipitado resultante para 2,3 g de um solido, p.f. 131-1332C. aúaJLXSé *
Calculado para £4¾¾: Õ5.402G 5.72ZH 11.4428
Encontrado : 65.3$%C 5.66%H 11.52%¾ EXEMPLO 35 ilaleato de 7-eloro-K-(2-etil-lE-nirrol-l-il)-H-metil-4-quino-linamina A uma suspensão de 51 de Pt/C (1.0 g) em 25 ml de etanoi adicionou-se uma solução de 7-cloro-N--(2-etenil-lH-pirrol- 1-il)-H-,rtetil-4«quinolinamina (3,9 g) em 200 ml de etanoi*
Pressurxsou-se a mistura com H2 ã pressão de 345xlo%a (50 psi) e agitou-se â temperatura ambiente durante 5 horas.
Filtrou-se a mistura e retirou-se o sol- - 47 -
vente para proporcionar 3*0 g de m sólido, p.f, 113-115QC. Dissolveu-se este material em ater e acidificou-se a solução para pHl com uma solução etérea de acido maleico. Rscolheu--se o precipitado resultante e secou-se para proporcionar 4,0 g, p.f. 145-147SC, tendo-se feito a recristalização a partir de etanol/êter (1:20) para proporcionar 3,3 gi p.f. 145-1479G. Analise:
Calculado para · 59.78IG 5.022H 10.4Ó2H
Encontrado : 59.751'C 4.91%H 10.44%N EXEMPLO 36 7-cloro-^-(2-dietil-amino-metil-m-pirrol-Í-il)-4-qulnoliaa- mina A uma solução de 7-cloro-a-(lH-pirrol--i-il)- quino lí namina (6,0g) em 120 ml de etanol absoluto adicionou-se gota a gota uma solução de cloridrato de dietil- -amina (2*9 g) e de formaldeído a 372 (em peso) em água; 21*08 ml). Aqueceu-se a solução ã temperatura de 609C e agitou-se durante 2 horas. Verteu-se a mistura em água e alea-linizou-se com uma solução aquosa de e extraiu-se com acetato de etilo e depois lavou-se a camada orgânica com ãgua e secou-se (solução saturada de ríaCl, MgSO^ anidro).
Após a filtração evaporou-se o solvente para proporcionar um óleo (11*5 g) o qual foi purificado por cromatografia intermitente em coluna de gel de sílica utilizando como eluente acetato de etilo. Concentrou-se as frac-ções desejadas para proporcionar um sólido (3,04 g). Este material recristali2ou a partir de iiexano/éter (1:1) para prc> porcioaar 1*04 g de um sólido* p.f, 151-152QC.
Analise ;
Calculado para C^H^Clífy: 65.75%C 6.39%H 17.Ô52N
Encontrado : 65.622C 6.3SZH 17.06%$ EXEMPLO 37 N- (2-dietil-amiao-metil-lH-pirrol-l-il) -H-metil-7-trif luoro--metil-4-quinolinamina A uma mistura de S-metil-N- (lH-pirrol--l-il)-7-trifluoro-metil-4-quinolinamiaa (9*0g) e de 200 ml - 40 -
J de 1,4-dioivano adicionou-se paraformaldeido ¢4 g), cloridra-to de dietil-amina (4,5 g) e CuCl (0,2 g) e aqueceu-se esta mistura a temperatura de 80QC e agitou-se durante 5 horas. Arrefeceu-se a mistura e diluiu-se com acetato de etilo e depois lavou-se a camada orgânica com água e secou-se (solução saturada de MaCl, MgSô^ anidro).
Após a filtração evaporou-se o solvente para proporcionar um óleo (11,0 g) o qual foi purificado por HPLC em coluna de gel de silica utilizando como elnente 501 de acetato de etilo/DCM. Concentrou-se as fraeções desejadas para proporcionar um óleo (2,Sg). Dissolveu-se este óleo em etanol e acidificou-se com uma solução etérea de HG1. Recolheu-se o precipitado resultante para proporcionar 2,4 g de um sólido (p*f. 225-22720 o qual recristalizou a partir de metanol/éter (1;5) para proporcionar um solido. Depois reconverteu-se este material na sua base livre para proporcionar um óleo o qual solidificou em repouso, tendo-se obtido 1,1 g í p*x* 64-662C.
Análise;
Calculado para (¼¾¾ ííM ; 63,82%C 6.16%E 14.3821
Encontrado " ; Õ3.722C 6.472H 14.802K EXEMPLO 38 7-cloro-l-Í2-(l-piperidinil)metil-lH-pirrol-l-il3-4-quinolina· mina A uma solução de 7-cloro-M-(IH-pirrol--1-il)-4-quinolinamina (5,0g) em 75 ml de etanol adicionou--se forraaldeído (solução aquosa a 372; 5 ml) e cloridrato de piperidina (2,1 g).
Depois de se ter agitado â temperatura de 7020 durante três horas, verteu-se a mistura em 200 ml de água, ajustou-se o pH para 10 utilizando moa solução de lte2C03 e extraiu-se a mistura com acetato de_etilo. Lavou-ae a camada orgânica com água e secou-se (solução saturada de NaCl, MgSO^ anidro).
Após a filtração evaporou-se o solvente para proporcionar cerca de 8 g de um óleo o qual £oi purificado por HPLC em coluna de gel de sílica utilizando como elu- 49
ente acetato de etilo. Concentrou-se as fracções desejadas para proporcionar 1,5 g de um sólido, p.f. 155-157SC.
Análise; Calculado para C^pH^Cll^ Encontrado
66.95%C 6.2IZH 16.44ZH 66.67XC 6.20ZH 16.25ZN EXEMPLO 39 7-cloro-N- [4- £ 4-mefctl-pineragin-l-il3 -2-butinil] -1- (IH-pirrol· -1-ii) -4-quinolinaiaina A uma solução de 7-cloro-íi- (2-propinil) --1-(IH-pirrol-l-il)-4-quinolinamina (8,0 g) era 150 mi de 1,4-
deído (4 g) e CuCl (0,2 g), e depois aqueceu-se esta mistura à temperatura de 802C e agitou-se durante 4 horas. Arreie-
com água e secou-se (solução saturada de HaCi, MgSO^ anidro).
Após filtração evaporou-se o solvente para proporcionar um óleo (14,2 g) que foi purificado por HPjuC em coluna de gel de sílica utilizando como eluente 7,5% de metanol/DCM. Concentrou-se as fracções desejadas para proporcionar ua óleo (10g) o qual foi purificado por HPLC em coluna de gel de sílica utilizando novamente como eluente 5% de metanol/DCM. Concentrou-se as fracções desejadas para proporcionar um óleo o qual solidificou em repouso tendo-se obtido 6,7 g í p.f. 85-8S2C,
Análise;
Calculado para 0^2401^ 67.09ZC 6.1QJSH 17.79ZH
Encontrado : 66.73ZC 6.16ZH 17.63ZH EXEMPLO 40 7-cloro-d-[4-[4-(2-metosi-fenil)uiperazin-l-ill-2-butinil1--H-(Iri-pirrol-l-il)-4-quinolinamina A uma quantidade de 1,4-dioxano (150 ml) adicionou-se 7-cIoro-l~(2-propinil)-iWrH-pirrol-l-iI)-4-qui-nolinamina (6,0 g), 1-(2-metoxi-xenil)piperazina (4.42 g), paraformaldeído (4g) e CuCl (0,2 g) e aqueceu-se esta mistura â temperatura de 8Ô2C e agitou-se durante seis horas, ApÓs arrefecimento diluiu-se a mistura com acetato de etilo e fil- - 50 -
Claims (1)
- Vl. ;> trou-se e depois purificou-se o filtrado por HPLC em coluna de gel de sílica utilizando como eluente acetato de etilo. Concentrou-se as fracções desejadas para proporcionar um sólido (5,4 g), Fes-se a reeristalisação de 3,0 g deste materi al a partir de isopropil éter/metanol (5sl), e recolheu-se os cristais resultantes para proporcionar 2,2 g de um solido, p.f. 12Ô-122SC. Analise: Calculado para 69.2HC 5.77%H 14.42%N Encontrado ; 69.29%C 5.81%H 14.412$ REIVlHDXCAgOES « m mm Processo para a preparação de um composto da fórmula geral : R S$-----Ri- 51 em que R éindependentemente -H, alquilo -CHG, -CH=GH2, -CHeCH-alquilo -0Η*σΕ€0202Η5, €E2H<G2H5)2 ou inferior inferior -CH2 - H \ . R·^ quando existente é -M, alquilo inferior, -ch2c=ch, -Gíí2G*GGH3- ΙΊ ^ ' 0 ou -CH2G^CCH2- k /\ 14 - sendo Re SLr \_/ meti lo ou fenilo opcionalmente mono- substituído com alquilo inferior ou alcoxi inferiorj quando existente ê alquilo inferior ou -CH2C*GE? & H, alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo ou trifluorometilo j e os dois grupos Y quando - 52 - XãV-Yexistente s são ambos H, ou em conjunto constituem -(CIí2>4-5 ou um seu sal de adição de acido fanBacêuMrtawente aceitável, car&cterizado por a) ss fazer rsagtv ua composto da fórmula IIo, coai um com- em que X e Y sao como posto da fórmula XII R 6 H /‘V R. (III)em que Rg & hidrogénio ou alquilo inferior, e Rj é hidrogénio ou alquilo inferior, para proporcionar ura composto da fórmula Ia 53 -(la) em que te, % e são como definido anteriormen b) se tratar opcionalmente um composto da fórmula Ia, em que R^ é hidrogénio, com uma base forte para formar o anião do composto IVa e se fazer reagir este anião com um composto da fórmula Rg-W, em que Wg ê alquilo inferior ou -CH^C^GH e W é cloro ou bromo, para se obter um composto da fórmula Ibe um composto da fórmula Ib* N(Ib) (Ib») em que Rq e Rg são com definido anteriormente e se separar ambos os compostos um do outro, c> se fazer reagir opcionalmente um composto da fórmula 1c - 54 - .- ^ 1em que X é hidrogénio, alquilo inferior, aleoxi inferior, halogineo ou trifluorosietilo e os dois grupos Y são ambos hidrogénio ou em conjunto cons tituem -CCH^)^, e hidrogénio, alquilo inferior ou ~CH2C=CH e R êou com onieloreto de fósforo e dimetilformamida para proporcionar um composto da fórmula Ic, em que X, Y e são como definido anteriormente e R i CHO ouCHO d) se submeter opcionalmente um composto de fómruia Ic como obtido no passo c) a uma reacção de Wittig com um ileto da fórmula (C^E^) g?=GHE.^, em que é hidrogénio ou alquilo inferior, para proporcionar um composto da formula Ic, em que X, Y e R, são - 55 - eomo definido no passo c) e ít êem que e S.^ sao iadependentemente -CH^Gu- ou -CH=GE-alquilo inferior» e) se fazer reagir ma composto da formula 1c como definido no passo c), com fosfono-acetato de trieti-lo e uma base forte para proporcionar um composto da fórmula le, em que X, I e são como definido no passo c) e R e CfcCHC02e2% I -t ^ % S ouGHSCHCG2C2H5 *) se hidrogenar opcionalraaníe «a composto cia formula ic, em que Σ- f ç li, sao como definido no passo e) e R eCHsCHR 11 ou CH=GHR n 11 3· Q:em que R^ ê hidrogénio ou alquilo inferior, para proporcionar um composto da fórmula Ic, em que X, Y e Rj_ são como definido e R Ó \ H / C2H4R11 ouWn &) se fajser reagir opcíonalmente um composto da formula Ic como obtido ao passo c) com formaldeldo e díetilamina ou piperidina para proporcionar um composto da fSnula Ic, que Σ,ϊ^ sSo como definido no passo c) e R é um radical da fórmula \ix -ch2-hou R é um radical da fórmula em que R^ ê -012^(^2%½ 011- 57 - .•*4. h) sp faser reagir opelonalsente xm composto da fórmula Ic, cm que lí 5 hidrogénio* alquilo i^farior, alsoxi inferior, halogêneo ou trifluorop.stilo e os dois Y são ambos hidrogénio ou em conjunto constituem -(CRr,)^-, li S .•*4.em que Ra e hidrogénio ou alquilo inferior, e R^ é -CEgG^CH, com formaldeído e morfolina ou um composto da formula HE H-R em que R.^ % metilo ou fenilo opcionaimente mono-- substituído com alquilo inferior ou aicoiii inferior, para proporcionar um composto da fórmula Ic, em que X, Y e R são coeio definido anteriormente e R^ ê um grupo da fórmula ΓΛ -ch2c=cch/ \ -CH„C£CC0L-N E-Rr - 58 \_/ 9 em que é como definido anteriormente, - 2â. - Processo de acordo com a reivindicação X, caracterizado por se obter um composto em que ambos os Y são hidrogénio* - 3ã. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se obter um composto em que R é I - 4§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter Is'- (IH-pirrol-l-il) -7-trifluoro-metiI-4-quinolinamina ou um seu sal de adição de ácido rarma-cêutieamente aceitável. - 5§, - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter 7~cloro-*l~(2-propinil)-II-(lH--pirrol-l-il)-4- (1H) -quinolinimina ou um seu sal de adição de ácido farmacêuticamente aceitável. - 6ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter 7-cloro-*M-(2:-dietil~amínometil--lH-pirrol-l-il)-4-quinolinamina ou um seu sal de adição de ácido farmacêuticamente aceitável. » 7i. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter S-propil-5i- (4-quinolinil) -9H--carbazol-9-amina ou 1 de adição de ácido farmaeêu- tieamente aceitável. - 8§. - Processo de acordo com a reivindicação 1 - 5$ - caraeterizado por se obter S-(lH-pirrol-l-il) -4-quinolinami-na ou um seu sal de adição de ácido farmacêuticainente aceitável . - 9â. - Processo de acordo com a reivindicação 1» caraeterizado por se obter M-propil-N-(lH-pirrol-l-il)-4~qui-nolinataina ou um seu sal de adição de ácido farmaeêuticamente aceitável. - lõi. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caraeterizado por se obter 7-cloro-K-propil-M-(IH-pirrol--1-il) -4-quinolinamina ou um seu sal de adição de acido far-macêuticamente aceitável. - 111. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica analgésica e/ou com actividade intensifica-dora da memória caracterizada por se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula I quando preparado de acordo com a reivindicação 1. A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 8 de Maio de 1989, sob o numero de serie 348,937. Lisboa, 8 de Maio de 1990
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FC3A | Refusal |
Effective date: 19960228 |