PT93513A - Processo para a preparacao de compostos b-lactamicos - Google Patents

Description

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Este invento relaciona-se com novos compostas contenda fl·-lactam, sua preparação e sua utilização, e em particular com uma nova classe de penicilinas» Estes compostos apresentam propriedades antibacterianas, sendo assim utilizáveis no tratamento de infecções bacterianas nos seres humanos e nos animais causadas por uma ampla série de organismos»

As Patentes dos E=U»A» Nos US—A—3.622.5ó9, US-A--4»4ίό»88θ e a Patente Europeia No EP-ft—€*161617 apresentam antibióticos β-lactSmicos contendo uma cadeia lateral acrilamido substituído»

Foi por nós actua1mente encontrada uma classe particular de antibióticos penicilina contendo uma cadeia lateral acrilamido substituído que possui uma elevada activitíad-s antibac-teriana e um elevado nivel de estabilidade em relação ás β—lacta-mases bacterianas» 0 presente invento proporciona consequentemente um composto com a fórmula íI) ou um seu sal ou éster hidralisâvel in vivo farmacfuticamente aceitáveis

Η H

(I)

i i am que X é hidrogénio ou um grupo NHR ? em que R é hidrogénio ou um grupo protector amimo, e R é um grupo heterocíclico saturado com 5 membros ou 6 membros facultativamente substituído contendo 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de entre oxigénio, enxofre ou azoto»

Os compostos do invento podem existir em duas ou mais formas tauíoméricas, sor exemplo as que têm as estruturas parciais indicadas a seguirs

Des;e ser tomado em consideração que todas as formas tautoméricas do composto com a fórmula CD sSo incluidas no âmbito do invento» grupos alcoxi ? 0 grupo R pode ser substituído com um ou mais seleccionados de entre alquilo, alcanoilo, halogénio e C^-Cy icloalquilo.

Um valor preferido de R no presente invento é tetrahi— dropiranilo» são os bem em condições

Srupos protectares amino apropriados R^ conhecidos na técnica que podem ser removidos convencionais sem disrupção da restante molécula* 1 ί; ί Λ

Exemplos de grupos R protectores aroino incluem C1-6 alcanoilo? benzoila ou benzila substituída facultativamente no anel fenxlo por um ou dois substítuintes seleccionados de entre C, . alquilo. C. _ alcoxi, trifluorometilo, halogênio, ou nitrop alcoxicarbonilo; benziloxicarbonilo ou tritilo substituído como para henzilo anteriormente referido? alcoxicarhonilo, tricloroetoxicarbonilo ou cloroaceixlo.

Exemplos de grupos éster hidrolisáveis in vivo farmacêuticamente aceitáveis incluem os que se desintegram rápidamente no organismo humano para dar origem ao ácido afim ou seu sal. Srupos éster apropriados deste tipo incluem os que têm fómulas

se paradas (i), (ii > 5 <li í i RS

(i) -C02CH2-ORf C02CH20C0 (ϋ) (iii:

(iv; cicloalquilo. em que R é hidrogénio, alquilo, C^_7 cicloalquilo, métilo, ou fenilo, R é alquilo, alcoxi, fenxlo, benzi.lo, _ cicloalquilo, C1-6 alquil C3_7 cicloalquilo, 1-amino Cj.^ v-f Λ·

Κ' Ο Λ alquilo, ou I~<C^Α alquillamino Cj_è alquila? au Ra e Rb em conjunta formam um grupa 1,2-fenilsno substituído facultativamente por um ou dois grupos metoxi? Rc representa C, , alquileno X w t substituído facultativamente com um grupo meti lo ou etilõ e RU e © R representam independenxemente C„ , alquilo? R representa C* , 1 w X ""Ó alquilo? r" representa hidrogénio ou fenilo substituído facultativamente por atá três grupos seleccionados de entre halogénio, Ci-6 DU aicDK:i 5 ε X é oKigénio (de preferência o) ου NH (de preferência o ou js)«

Exemplos de grupos éster hidroiisáveis in. vivo incluem, por exemplo, grupos aciloxialquilo tais como grupos acetoxime-tilo, pivaloiloximetilo, a-acetoxietilo, «-pivaloioxietilo, e (1-aminoetilIcarboniloximetilo? grupas alcoxicarboniloxialquilo, tais como etoxicarfooniloximetilo e «a-etoxicarboniloxietilo? grupas dialquilaminoalquilo especialmente grupos di—alquilo inferior amino alquilo tais como dimetilaminometilo, dimetilami-noetilo, dietilaminometilo ou dietilaminoetilo? grupos lactona tais como ftalidilo e dimetoxiftalidilo? e ésteres ligadas a um segundo antibiótico íS-lactSmico ou a um inibidor da fS-lactamase»

Um outro grupo éster hidrolisável in vivo farmacêutica-mente aceitável apropriado é o que tem a fórmulas w'

c02CH2 v v Ο

R 2 em que é hidrogénio, alquilo ou fenilo.

Os ésteres hidrolisáveis in—vivo d© compostos Com a fórmula ¢1) são preferidos quando o antibiótico se destina a administração oral»

Sais farmacêuticamente aceitáveis apropriados do grupo carboxi do composto com a fórmula (I) incluem sais de metal, par exemplo sais de metal alcalino tais como sódio ou potássio, sais de metal terroso alcalino tais como cálcio ou magnésio e amónio ou sais de amónio substituídos, por exemplo os substituídos com alquilo inferior aminas tais como trietilamina, hidroxi-alquilo inferior aminas tais como 2-hidroxietilamina, bis-(2-hidroxi-etiD-amina ou tris-C2-hidroxietil)-amina, cicloalquilaminas tais como diciclohexilamina, ou com procaina, dibensilamina, N,jM-dí-bensiletilenediamina, i-efenamina, N-etilpiperidina, N-bensil-~{?>~feneti lamina, rfehidroabietilamina, “bisdehidro-abietil-amina, etilenediamina, ou bases do tipo piridina tais como piridina, colidina ou quinolina, ou outras aminas que têm sido usadas para formar sais com penicilinas e cefalosporinas conheci” das« ?ι· λ

Alguns dos compostos deste invento podem ser cristalizados ou recristalizados a partir tíe solventes tais como metanol, Nesses casos podem formar-se solvatos, Este inventa inclui no seu âmbito solvatos estoiquiométricos incluindo hidratos assim como compostos contenda várias quantidades de água que podem ser produzidas por processos tais como de liofilização.

Como se pretende que as compostos com a fórmula (Ϊ) e os seus sais e ésteres hidrolisáveis in-vivo sejam utilizados em composições farmacêuticas será rápidamente compreendido que cada um deles ê proporcionado sob uma forma substancialmente pura, por exemplo pelo menos com 60% de pureza, mais apropriadamente pelo menos com 75% de pureza e de preferência com pelo menos 85% de pureza, especialmente pelo menos 95% de pureza (% são em pesa para uma base em peso). As preparações impuras dos compostos com a fórmula (I) s os seus sais podem ser usados para preparar as formas mais puras nas composições farmacêuticas; estas preparações menos puras dos compostos com a fórmula (I) e os seus sais contêm pelo menos 1%, mais apropriadamente pelo menos 5% e de preferência de 10 a 49% de um composto com a fórmula (I) ou seu sal,

Os compostos do presente invento podem existir como isómeros quer svn quer anti. ou. podem existir como misturas de isómeros svn e anti contendo pelo menos 75% de um desses isómeros, ou de preferência pelo menos 90% de um desses isómeros.

Aqui as expressões svn e anti referem-se à configuraçSo do grupo R no que se refere ao grupo carboxamido, sendo a confi-quracáo-svn (por vezes chamada a configuraç&o-Z) indicada do seguinte modos

R ε sendo a configuração arrli <por vezes chamada a configuraçãa-E) indicada do seguinte modo;

Um composto preferido do presente invento ê o isómero· -syn com a fórmula <IA>;

em que R e X são tal como foram aqui anteriormente definidos.

Os compostos com a fórmula (!) podem ser preparados tratando um composto com a fórmula (II) ou um seu sais

Η H

(II) em que o grupo amino é substituído facultativamente com um grupo que permite que se realize a acilaçãp, e R é hidrogénio ou um grupo de bloqueio carboí-iilo removível rápidamente5 com um agente de acilação derivada do ácido com a fórmula (III); era que

Y é um grupo com a fórmulas

S

X ou um grupo que seja nele convertível? e R e K são tal como foram definidos no que se refere à fórmula <I)=

Podem então ser realizadas quaisquer umas das reacçSes que se seguem em qualquer sequência apropriadas (i) remoção de qualquer grupo protector amino R1; (ii> remoção de qualquer grupo bloqueador carboxilo R3; (xii) formação de um sal farmacêuticamente aceitávelu ' ιΊ λ <iv) conversão de um grupo carboKilo numa função éster tal como um éster hidrolisável in vivo. {v) conversão do grupo Y num grupo com a fórmula

R*HN

Brupos apropriados que permitem que se realize a âCilação e que se encontram facultativamente presentes no grupo amino do material de partida com a fórmula (I) incluem grupos N-sililo, N-estanilo e N-fósforo, por exemplo grupos trialquilsi-lilo tais como grupos trimetilsililo, trialquilestanho tais como tri-n-butilestanho, grupos com a fórmula -PRaR^ em que Ra á um alquilos haloalquilo, arilo, araiquilo, alcoxi, halaalcoxi, ariloxi» aralcoxi ou dialquilaminQ, R*3 é igual a Ra ou ê halogé-nio ou R e R em conjunto formam um anel ? sendo esses grupos de fósfQCÇjapropriados -PCQC^Hj-)^a? -Ρί€^Ηβ>7? -o. ‘ ‘ -<-j

Derivados com bloqueio de carboxilo apropriados para o grupo C0oRJ na fórmula (II) incluem derivados sais e éster do ácido carboxílico. 0 derivado é de preferencia um que possa ser répidamente clivado num estádio mais tardio da reacção» Sais apropriados incluem sais metálicos, tais como os de sódio, potássio e litio5 sendo um sal preferido o de sódio» > ο ;] Ο Λ

Brupos cora bloqueio de carboxilo formadores de éster apropriados são os que podem ser removidos em condições conven- cionais» Esses grupos para R" incluem benzilo, p-meboxihenzilo, 2,4,0-trimetilbenz.ilo, 3,5-di-t-butil-4-hidraxi-benzild, benzail- metilo, p-nitrobenzilo, 4-piridilmetila, 2,2,2-tricloroetilo, 2,2,2-tribromoetila, t-butilo, t-amilo, tíifenilmetild (benzhidri™ lo)., trifenilmetilo, adamantilo, 2-benziIoxifeniIo, 4-metiltiQfe- nilo? tetrahidrofuran-2-ilo, teirahidropiran-2-ilo, pentaclorofe- nilo, p-toluenessulfoniletilo, metoximetilo, um grupo sililo, estanilo ou contendo fósforo, tal como foi anteriormente descri- 4 4 to, um radical oxims com a fórmula -N=CBR onde R é arilo ou heterociclico, ou um radical éster hidrolisável in vivo tal como foi definido anteriormente» 0 grupo carboxilo pode ser regenerado a partir de qualquer um dos ésteres anteriormente referidos por métodos usuais apropriados para o particular grupo R”% por exempla, hidrólise catalisada por ácido e base, ou por hidrólise catalisada enzimáticamente, ou por hidrogenaçSo em condições nas quais outras partes da molécula não são afectadas»

Um derivado aciXante de N reactivo do ácido com a fórmula (III) é utilizado no processa anterior» 0 grupa R^ no ácido com a fórmula (III), quando presente, será escolhido de modo a que o grupo NHR não reaja quando o grupo carboxi em (ΙΪΙ) é convertido no referido derivado acilante de N» Assim, em muitos - embora não todos - os derivados acilantes de W do ácido (III) anteriormente detalhados, R* não pode ser hidrogénio»

Derivados acilantes de H apropriados do ácido (III) incluem haletos ácidos (III), de preferência o cloreto ou brometo ácido» A acilação com ura haleto ácido pode ser realizada na presença de um agente de ligação ao ácido, por exemplo uma amina terciária ítal como trietilamina ou dimetilanilina), uma base inorgânica ítal como carbonato de cálcio ou bicarbonato de sódio), crivos moleculares ítais como do tipo Angstroms 4) ou um oxirano, que liga o haleto de hidrogénio libertado na reacçSo de acilação. 0 oxirano é de preferência um óxido de ,2-al-quileno - tal como óxido de etileno ou óxido de propileno. A reacção de acilação usando um haleto ácido pode ser realizada a uma temperatura variando entre -3Θ°C e +5Θ°C, de preferência entre ~2&°C e +2Θ°C, em meios aquosos ou não aquosos tais como acetona aquosa, tetrahidrofurano aquoso, acetato de etilo, dimetilacetamida, dimetilformamida ÍBMF), acetonitrilo, dicloro— metano, 1,2—dicloroetano, ou suas misturas. Alternativamente, a reacção pode ser realizada numa emulsão instável de solvente não miscível com a água, especialmente um éster ou cetona alifática, tal como cetona metil isobutilica ou acetato de butilo* 0 haleto ácido pode ser preparada fazendo reagir o ácido <III) com um agente de haloçenação ípor exemplo de clorina-ção ou de brominação) tal como pentacioreto de fósforo, cloreto de tionilo ou cloreto de oxalilo. ftlternativamente, o derivado de acilação em N do ácido ÍIII) pode ser um anidrido simétrico ou misturado. Anidridos misturados apropriados são anidridos alcoxifórmicos, ou anidridos com, por exemplo, monoésteces de ácido carbónico, ácido trimetil acético, ácido tioacético, ácido difsnilacética, ácida benzoico, ácidos fosforosos ítais como ácidos fosfórico ou fosforoso) ou ácidos sulfónicos alifáticos ou aromáticos ítais como ácido metanessulfónico e ácido p—toluenessulfónico respectivamente). Quando se utiliza um anidrido simétrico, a reacção de acilação pode ser realizada na presença de uma base orgânica tal como 2,ó-lutidina como catalisador. ν Τ ν Τ

-15-

Quando se utiliza uns anidrido misturado o derivado acilante em W é de preferência preparado na presença de uma base orgânica tal como tristilamina e/ou Ν,Ν-diisopropiletilamina num solvente apropriado tal como DMF a entre -5Θ°C e a temperatura ambiente, AIternativamente, o derivado acilante em N pode ser preparado a partir de um sal de metal alcalino do ácido com a fórmula (III)s tal como sal de sódio, num solvente apropriado tal como DMF a entre -5«?°C e a temperatura ambiente. 0 derivado acilante em N do ácido com a fórmula ÍIII) assim derivada pode entla ser feito reagir com um composto com a fórmula (II). ft reacção de acilação pode convenienetemente ser realizada a entre “5$°C e +5Θ°C num solvente apropriado tal como água, acetonitrilo ou DMF a uma temperatura de não mais de €s°C. A reacção pode ser realizada na presença de uma base apropriada tal como trietilamina ou carbonato de sódio e hidrogénio.

Um outro método para formar derivado acilante em N do ácido com a fórmula (III) consiste em tratar o ácido com a fórmula (III) com uma solução ou suspensão préformada pela adição de um haleto de carbonilo, de preferência cloreto de oxalilo, ou um haleto de fosforilo tal como oxicloreto de fósforo, a um solvente hidrocarboneto halogenado, de preferência diclorometano, contendo uma amida terciária de acilo inferior, de preferência Μ,Ν-dimetilformamida. 0 derivado acilante de N do ácido com a fórmula (III) assim derivado pode então ser levado a reagir com um composto com a fórmula (II). A reacção de acilação pode canvenienetemente ser realizada a de -4©°C a +3@°C, se desejado na presença de um agente de ligação de ácido tal como trietilami-na„ Um catalisador tal como 4-dimetilaminopiridina pode também facultativamente ser adicionado.

Outros agentes de acilação apropriados derivados do ácido com a fórmula (III) são ti oé-s teres com a fórmula (IV)

em que R e X são tal como foram aqui anteriormente definidos e /Aí

/ I \ representa um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros, o qual pode conter, para além do átomo de azoto, mais um ou dois heteroáto-mos, seleccionados de entre oxigénio, azoto e enxofre e que podem ser substituídos ou fundidos até se obter um anel benzeno α qual pode ele próprio ser substituído»

Agentes de acilaçâío particulares derivados do ácido com a fórmula (III) são os tio ésteres (IVa) ou (IVb) 17

(IVb) em que R e X sáo tal como foram aqui anteriormente definidas.

Compostos com a fórmula (IVa) e (IVb) podem ser preparados por tratamento do ácido (III) com 2,2 —dipiridildissulfeto ou 2,2 -dibenzotiaaolildissulfureto respectivamente, na presença de trifenilfestins, análogamente às vias descritas na Patente europeia No EP-ft—ΦΘ3738©» Convenientemente, em compostos com a fórmula (IVa) e (IVb), R* pode ser hidrogénio»

Outras acilantes em U apropriados derivados do ácido (III) incluem a asida ácida5 os ésteres aetivados derivados do cianometanol? p-nitrofenol; 2»4-dinitrofenol? tiofenolp halofe-nois, incluindo pentaclorofenol5· monometoKifenolp N-hidroKi

succinimida; M—hidroxibenzotriazole ou B-hidroxiquinolinaii ou incluem amidas tais como M~acilsacarinas, N-aciltiasolidin-Z-tlona ou N-acilftalimidasf! ou um iminoéster alquilideno preparado por reacção do ácido (III) com uma oxima.

Outros acilantes em N reactivos derivados do ácido (ϊII) incluem os intermediários reactivos formados por reacção in situ com um agente de condensação tal como uma carbodiimida, por í exemplo, Ν,Ν -tiietil-, diprbpíl- ou diisopropilcarbodiimida, * · N,,N -di-ciclohexilcarbadiifnida, ou N—etil-N E3— ídimetilaminD>pro-pil3carbodiimida§ um composto carbanilo apropriado, por exemplo, r * N,N --carbanildiimidazole ou N,N -carbonilditriazole? um sal isoxazolinio, por exemplo, W-etil-5-fenilisoxolinio-3-sulfonato ou perclorato de N-7-butil~5-metilisoxazolinio? ou uma N-alcoxi-carbonil 2-alcoxi~l,2-dihidroquinolina, tal como N-etoxicarbonil 2-etoxi-l,2-dihidroquinolina.

Outros agentes de condensação incluem ácidos de Lewis (por exemplo BBr^. - ou um ácido fosfórico agente de condensação tal como cianeto de dietilfosforilo. A reacção de condensação ê realizada de preferencia num meio de reacção orgânico, por exemplo, cloreto de metileno, dimetilformamida, acetonitrilo, álcool, benzeno, dioxano ou tetrahidrofurano.

Compostos com a fórmula (III) podem ser preparados por vias análogas âs apresentadas nas Patentes dos E»U«A« Nos US-A--3.622,569, US-A-4.416.880, US-A-4.500.716 e Patente Europeia No EP-A-0 161 617.

Em particular compostos com a fórmula (III) podem ser preparados por condensação de uma aldeido com a fórmula RCHO cora um éster, tal como éster metílico, do ácido YCH^COOH em que R e Y são tal como foram aqui anteriormente definidos.

- *- - λ ί ΰ Λ

Qualquer uma das reacções que se segue em qualquer sequfncia apropriada pode então ser realizadas (i) conversão de Y num grupo com a fórmulas

| II (iií separação dos isómeros E e Z? íiii) desaminação de um grupo com a fórmulas

N Ί S *H.V' •j (iv) remoção de um grupo protector R quando presente,, e (v) hidrólise de um éster do ácido com a fórmula ÍIII). uma base A reacção de condensação é tipicamente realizada a baixas temperaturas, por exemplo cerca de ~10°C, na presença de tal como piperidina, ou por refluxo com catalisador

%„* ' Ã fi Cl ácida acética-piperídina em benzeno ou taluena e remoção azeotró-pica de água. A separação dos isómeros E e Z pade ser realizada por cromatografia, por exemplo por cromatografia em gel de sílica e com um sistema solvente acetato de etilo-hexano.

Processos para a desaminação de um grupo aminatiazole para dar origem a um grupo tiazole são conhecidos e são descritos em J. Chem Soe», 1973* 541* (J. Cadogah and G. Holinaí» 1 i

Vantajosamente* a remoção de R ? quando R é um grupo protector tal como W-acilo3 e a hidrólise do grupo éster podem ser realizadas num único passo? por exeplo por reflusco com base em excesso5 tal como hidróxido de sódio* num sistema solvente aquoso tal como dioxano aquoso. Y pode ser qualquer grupo apropriado* mas é preferido que Y seja um grupo α-halo acetilo (ou um grupo acetilo que possa ser halogenado)* cuja conversão possa ser efectuada por condensação com tioureia facultativamente acilada em N« A reacção de condensação é tipicamente realizada a temperaturas elevadas num solvente inerte tal como dimetil formamida.

Os aldeídos com a fórmula RCHO podem ser obtidos por deesterificação de um éter enólico correspondente com a fórmula R^CHOR'·* em que R’"' é alquilo tal como meti lo. cr

Compostos com a fórmula R=CHOR podem ser preparados por meio de um processo análogo ao indicado na Patente Europeia Ho EP-A-0 159 784. .. 0> ί Ο Λ .

Alguns dos compostos com a fórmula ÍIIIÍ são novos, e estes novos compostos e os seus derivados também fazem parte rfo presente invento» 0 presente invento também proporciona uma composição farmacêutica que compreende um composto com a fórmula ÍI> ou um seu sal ou éster hidrolisável in vivo farmacêuticamente aceitável e um veiculo farmacêuticamente aceitável» As composições do invento incluem as que que se apresentam sob uma forma adaptada para utilização oral, tópica ou parentérica e podem ser usadas para tratamento da infecção em mamíferos incluindo os seres humanos»

Os compostos antibióticos de acordo com o invento podem ser formulados para administração de qualquer modo conveniente para utilização em medicina humana ou veterinária, por analogia com outros antibióticos, ε o inventa inclui assim no seu âmbito uma composição farmacêutica compreendendo um composto com a fórmula (I) anteriormente referido jurttamente com um veículo ou excipiente farmacêutico» A composição pode ser formulada para administração por qualquer via, tal como a oral, tópica ou parentérica» A composição pode apresentar—se sob a forma de comprimidos, cápsulas, pós, grânulos, pastilhas, cremes ou preparações líquidas, tais como soluções ou suspensões parentéricas estéreis»

As formulações tópicas do presente inventa podem ser apresentadas sob a forma de, por exemplo, unguentos, cremes ou loções, unguentos para os olhos e gotas para os ouvidos ou olhos, pensos impregnados e aerosois, e podem conter aditivos convencionais apropriadas tais como preservativos, solventes para auxiliar a penetração da droga e emolientes em unguentos e cremes»

As formulações podem também conter veículos convencionais compatíveis5 tais como bases creme ou unguento e etanol ou álcool oleilico para loções» Esses veículos podem encontrar-se presentes em quantidades de cerca de 1% a cerca de 90% da formulação» Mais usualmente eles constituirão até cerca de 80% da formulação»

Comprimidos e cápsulas para administração oral podem apresentar-se sob a forma de unidade de dosagem, e podem conter excipientes convencionais tais como agentes de ligação, por exemplo xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto, ou polivinilpirrolidona? agentes de enchimento, por exemplo lactose, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ou glicina, lubrificantes para a produção de comprimidos, por exemplo sstearato de magnésio, polietilene glicol ou sílica? agentes de desintegração, por exemplo amida da batata? ou agentes de humidificação tais como sulfata laurilo de sédio» Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na prática, farmacêutica normal» Preparações líquidas orais podem apresentar—se sob a forma de, por exemplo, suspensões, soluções, emulsões, xaropes ou elixires, aquosos ou oleosos, ou podem apresentar-se sob a forma de produtos secos para reconstituição com água ou com outro veículo apropriada antes da utilização» Essas preparações líquidas podem conter aditivos convencionais, tais como agentes de suspensão, por exemplo sorbitol, celulose metílica, xarope de glucose, gelatina, celulose hidroxietílica, celulose carboximetí-iica, gel estearato de alumínio ou gorduras comestíveis hidroge-naclas, agentes de emulsificação, por exemplo lecitina, monooleato de sorbitan, ou acácia? veículos não aquosos <os quais podem incluir óleos comestíveis), por exemplo óleo de amêndoa, ésteres oleosos tais como glicerina, propilene glicol,ou álcool etílico? preservativos, por exemplo p-hitíroxihen.Eoato de metilo ou de propilo ou ácido sórbico, e? se desejado? agentes convencionais de aromatização ou de coloração»

Os supositórios irão conter bases convencionais para supositórios? por exemplo manteiga de cacau ou outro glicérido»

Para administração parentérica? as formas de unidade de dosagem fluidas são preparadas utilizando o composto e um veículo estéril, sendo preferida a água» 0 composto? dependendo do veículo e da concentração usados? pode ser ou suspenso ou dissolvido no veículo. Ao preparar soluções o composta pode ser dissolvida em égua para injecção e esterilizado por filtração antes da sua introdução num frasco ou ampola apropriados e selagem» Vantajosamente? agentes tais como anestésicos locais, preservativos e agentes de tamponamento podem ser dissolvidos no veículo» Para aumentar a estabilidade? a composição pode ser congelada após introdução no frasco sendo a água removida sob vácuo» 0 pó liafilizado seco é então selado no frasco e pode ser fornecido um frasco acompanhante com água para injecção a fim de reconstituir α líquido antes da utilização» As suspensões parentéricas são preparadas substancialmente do mesmo modo exceptuando o facto do composto ser suspenso no veículo em vez de ser dissolvido e a esterilização não poder ser realizada por filtração. 0 composto pode ser esterilizado por meio de exposição a óxido de etileno antes da suspensão no veículo estéril. Vantajosamente? é incluído um surfactante ou um agente de humidificação na composição a fim de facilitar uma distribuição uniforme do composto»

As composições podem conter de ®,1% em peso? de prefe-rlncia de Ιϋ-60% em peso? do material activo? dependendo do método de administração» Quando a composição compreende unidades de dosagem? cada unidade contem de prefer@nc.ia- de 5Φ-5ΘΘ mg do ingrediente activo. A dosagem quando utilizada para tratamento de * ί

um adulta humana variará de preferência entre 1ΘΘ e 3.000 mg por dia, por exempla 1.5Θ® mg por dia dependendo da via e da frequência da administração. Essa dosagem corresponde a 1,5 a 50 mg/kg por dia» Apropriadamente a dosagem varia de 5 a 2© mg/kg por dia. Não são indicados efeitos toxicológicas quando um composto com a fórmula <I> é administrado na gama de dosagem anteriormente mencionada.

Os compostos do presente invento são caracterizados por estabilidade aumentada em relação aos organismos que produzem (1-lactamase em comparação com penicilinas sintéticas utilizadas comercialmente tais como a amoxicilina.

Os compostos do invento com a fórmula (!) podem assim ser usados como o único agente terapêutica em composições da invento ou podem ser usados em combinação com outros antibióticos ou com um inibidor da B-iactamase»

Vantajosamente as composições também compreendem um composto com a fórmula (V) ou um seu sal ou éster farmacêutica-men te acei táve1s

em que A é hidroxilo? hidroxilo substituída? tial ? um grupo com a L L· fórmula SO^R em que R é alquilo? tiol substituído? amino? amino substituído por mono™ ou di-hidrocarbilo? mono™ ou di--acil-amino? um grupo triazolilo substituído facultativamente? ou um grupo tetrasolilo substituído facultativamente tal como foi descrito na Patente Europeia Mo. EP 0 053 893«

Uma outra composição vantajosa compreende um composto antibiótico de acordo com o invento e um veículo ou excipiente farmacêuticamente aceitável juntamente com um inibidor da β-lac™ tamase com a fórmula ÍVI) ou um seu sal ou éster hidroiisével in vivo farmacêuticamente aceitável:

(VI) am que B é hidrogénio, halogénio ou um grupo com a fórmulas

Λ * ^ ϊ\ 0 ^ 7 8· em que R e R são iguais ou diferentes e cada um deles é hidro-qénio, C_ , alcoxícarbonilo, ou carboxi ou um seu sal farmaciuti-camente aceitável,,

Outros inibidores apropriados da U—lactamase incluem ó-alquilidene penem com a fórmula (VII) a seguira

H'· t I l c

R it

N 0

C02H (VII) ou. um seu sal ou éster q aceitável5 em que R e R " são iguais ou deles representa hidrogénio,, ou um grupo heterocíclico hidracar-boneta C., substituído facultativamente com um grupo funcionalp & B. e R representa hidrogénio ou um grupo com a fórmula R ’ ou -SR onde Ra é um hidrocarboneto C, substituído facultativamente ou 1 — 1(2grupo heterocíclico, tal como foi descrito na Patente Europeia No EP-A-0 041 7ó8n hidrolisável in vivo ,1£ _ farmacêuticamente diferentes e cada um

Outros inibidores apropriados'da β-lactamase incluem o ácido 6(à—bromopenicilânico e seus sais e ésteres hidrolisáveis in vivo e ácido óB-iodopenicilãnico e seus sais e ésteres hídrolisá- veis in vivo.

. ? Ο · '

Estas composições deste invento compreendendo um inibidor da β-lactamase são formuladas de um modo convencional» 0 presente inventa também inclui um método para o tratamento de ir>feeç£?es bacterianas em seres humanos e animais que compreende a administração de uma quantidade terapiuticamente eficaz de um composto antibiótico deste invento»

Os compostos antibióticos do presente invento são activos contra uma ampla série de bactérias., sendo particularmente úteis para o tratamento do tracto respiratório e de infecções do tracto urinário no ser humano s de mastites no gado» Deve ser realçado que uma particular vantagem de certos compostos do invento é constituída pela sua estabilidade em relação aos enzimas β—lactamase sendo assim eficazes contra os organismos produtores de β-lactamase»

Os compostos antibióticos do presente invento são activos contra organismos tanto Gram—negativos coma Gram—positivos incluindo E.coli em particular ESS e NCTC 10418? H»~ influenzae, em particular Q1 e NEMC 1? S.aureus tal como Oxford, Russel e MB 9? 5.pvooenes tal como CN10? S.aaalactiae tal como 2798? Snpneumoniae tal como PU7 e 1761? e B.catarrhalis tal como Ravasio. 0 Exemplo que se segue ilustra a preparação dos compostos do presente invento. w'

Exemplo i 6B- ÍI -£?.-< 2-aminptiasol -4-3. i) -3- (tet rahidro~4R~ oiran-4-il) 3prDpen5.fflida3penicilanato de sódio {a) 4-(Metoximetilene?tetrahidro~4H~piran

Este composto foi preparado por meio de uma variação de um processo publicado EEur» Pat» ftppl» No» 0159784 íto Upjohn Ca»>3» Cloreto de metoximetiltrifenilfosfónia <5*47 g) foi suspenso em tetrabídrofurano anidro <15 ml) e agitado sob argão a &C'C. Adicionou-se por meio de uma seringa hexametildisilazida de litio 1M no mesmo solvente <16,0 ml) e a agitação foi mantida a 0-20*C durante 0,5 hora» A solução resultante mais ou menos vermelho escura foi arrefecida até -25*C e adicionou-se tetrahi-dro-4H-pirân~4-ona <1,40 ml). Deixou-se a mistura regressar â temperatura ambiente sendo então agitada durante mais 16 horas, e em seguida vertida para água e extraída duas vezes com éter» 0 extracto orgânico total foi lavado duas vezes com água e uma vez com solução salina, seco e evaporada até è. secura» 0 resíduo foi tratado com étersn-hexano <la3> e arrefecido, sendo então o sólido cristalina separado por filtração e sendo o filtrado evaporado» Depois de repetir este processo uma vez o resíduo foi submetido a destilação Kugelrohr para dar origem ao éter enólico <1,07 g)? nu <CHC1_) 1690, ÍB3K o <4H, 2t), 3,65 <3H, tradoss C, 65,4? H,

1455, e 1430 cm“l? 5<CDC1^? όθΜΗζ) 2,1, 2,4 s), 3,70 <4H, m), e 5,95 <1H, brs). (Encon-9,6» re<3uere C, 65,6; H, 9,4%). b) Tetrahidro-4H-~oiran-4~carboKaldgido 4-(Metoximetilene)tetrahidro-4H-piran (©.9 g> numa mistura de água (5 <ni) e tetrahidrofurano (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente com hidrato de ácido toIuene-4-sulfónico <l,9€t g> durante 6,5 horas» Após este período de tempo não se detectava. qualquer éter enólico por t.l.c» A mistura foi tratada com NaHCO^ aquoso saturado (15 ml), saturada com cloreto de sódio e extraída com quatro porções de diclorometano. Os extractos orgânicos combinados foram secos e evaporados para dar origem ao aIdeido do titulo (0,72 g) (V. Prelpg and E» Cerkovnikov, Coll» Czech, Chem, Comm.. 1935, 7, 43©>5 SÍCDCl^, 6©MHz) 1,85 (4H, m), 2,4 (1H, m), 3,2-4,2 (4H, m), e 9,8 <ÍH, brs)„ c) Z-C5-(2-Acetamidotia2Ql-4-il)-3-(tetrahidro-4H-piran-4—il)~ propeonato de metilo

Tetrahidro~4H-piran-4-carboxaldeido (0,72 g) foi misturada com 4-cloraacetoacetato de metilo (0,95 g) e agitada sob argSo a -10*0 na presença de plperidina <2 gotas). Após 4 horas a mistura da reacção foi diluida com acetato ds etilo e lavada com ácido clorídrico iM arrefecido pelo gelo <3x>, água e solução salina, A evaporação do extracto seco deu origem a um óleo amarelado o qual foi cromatografado sobre gel de sílica a fim de remover vestígios de materiais de partida» 0 óleo resultante (0,74 g> em DMF seca (5 ml) foi aquecido com N-acetil tioureia (0,32 g) a 90-95‘:,C durante 1,5 horas» A mistura da reacção foi arrefecida, vertida para gelo-água e extraida duas vezes com acetato de etilo, sendo então os extractos orgânicos combinados lavados com água (3x), solução salina, secos e evaporados para dar origem ao produto crú (©,68 g). A cromatografia sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com misturas de acetato de etilo-hexano deu origem, após reunião e evaporação das <Υ fracçSes apropriadas., ao éster~Z do título U56 mg>? nu^ (KBr) 3236, 3189? 172ò? 1666, 1551, e 1566 (w)cm 1| éCCDCl^, 256MHz) ls68 \4H, m), 2,24 <3H, s), 2,89 UH, m) , 3,46-4, l€s (4H, m), 3,88 <3H, s), 6,59 UH, d, J=10Hz)j 6,95 UH, s), e 9,29 CÍH, br s), O espectro r.m.n» revelou a presença de outros materiais que não absorviam mas o constituinte aminotiazole era o composto desejado, (Encontrados3 M, 316.6995= Cí4HísNj?°4S recluere ΰϊ 316.6987). <d) Acido Z-C2-(2-aminotiazol-4—il)~5~(tetrahidro-4H-oiran-4- —il)Ipropenoico Z-E2-Acetamidoiiazol-4-il)-3-(tetrahidro-4H-piran-4-—il)Ipropenoato de metilo íill mg) em dioxano (3 ml) foi aquecida com cinco equivalentes de hidróxido de sódio ΪΜ a 96-95°C» Após 6 horas a mistura da reacção foi arrefecida e evaporada até à secura, sendo entSo o resíduo dissolvido em água e lavado duas vezes com étersacetata de etila (isl), fazenda uma corrente de água de cada vez com um pouco de água. A fase aquosa total foi acidificada até pH 2 usando ácido clorídrica 2M, saturada com cloreto de sódio e extraída com tre's porções de tetrahidrofurano. 0 extracto orgânica total fai seco e evaporado para dar origem aa material crú (162 mg) o qual foi purificado por cromatografia em gel de sílica, fazendo-se a eluiçSo com misturas de acetato de etilo-isopropanol-água.FracçSes apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar origem ao ácido do título <56 mg)? nu > * Π\δΚ (KBr) 1636 <sh), 1569, 1536 (sh), e 1413 cm' ? $E ÍCD^SO, 256MHz3 1,26-1,65 (4H, 2m), 2,78 UH, mí, 3,36, 3,83 (4H, 2m), 5,94 (1H, d, J=16Hz), 6,45 UH, s), e 6,95 (2H, br s)? m/e 255 <MH+).

íe) 6B~CZ~C2-(2-A<ninotiazol"4"il ?-5-(tatrahidro-4H-piran~4-.il ? 3-propenamidoUpenicilanato Ácido Z-C2-<2—aminotiazol—4—il)—3-(tetrahidro”4H—piran— -4-il)propenaico <49 rog) e monohidrato de 1-hidroxibenzotriazole <33 mg> foram agitados em DliF seca (í,5 il) a 0°C enquanto se adicionava N,N -diciclohexilcarbodi-imida (43 mg) « A mistura foi deiKada aquecer até ã temperatura ambiente e agitada sob argão durante 2,75 horas. T.l.c. revelou que se tinha formado éster activo. A mistura foi filtrada para uma solução em agitação de ácido 6—aminopenicilSnico <49 mg) e NaOH IN <0,23 ml) em H^D <1 ml) (sólido filtrado foi lavado com_DMF fresca). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas, quando t.l.c. revelou que a reacção estava completa. A mistura foi filtrada, o precipitado foi lavado com água e o tatrahidrofurano e os filtrados combinados foram evaporados até próximo da secura. Q resíduo foi dissolvido em água contendo solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio aquoso (1 ml> e lavado duas vezes com acetato de etiloséter Clsl), fazendo uma corrente de água de cada vez co® um pouco de água. Os extractos aquosos combinados foram acidificados até pH2 usando HC1 2M, saturados com cloreto de sódio, e extraidos duas vezes com acetato de etilo e duas vezes com tetrahidrofurano. Os extractos orgânicos combinados foram secos e evaporados para dar origem ao produto crú <140 mg). Cromatografia sobre HP2®SS, fazendo-se a eluição com misturas de água-acetonas seguindo-se concentração das fracçSes apropriadas até um volume baixo, ajustamento até pH 6,5 e congelação deram origem à penicilina do título <18 mg); nu ÍKBr > 1763, 1660 <sh), 1603 a 1526 cm"1; «(D,0, 250 MHz) e 1,50, 1,59 <ÓH, 2s), 1,40-1,75 <4H, 2m), 2,55 Í1H, m>, 3,51, 3,93 <4H, 2M>, 4,22 <1H, s>, 5,61 <2H, dd), 6,12 (1H, d, <3 = 1ΘΗζ> 6,49 <1H, s); m/e 475 ÍMH+J, 453 <M-Na+H+).

Exemplo 1 (f) Penicilanato de 1—acetoxietii— &B-CZ—2-<2-aminotiazol-4-il)-5-ttetrahidropiran-4-il)3propenamido Ácido Z-E2-{2-aminotiazoI~4-i1>-3-í tetrahidropiran-4--il)propenoico (250 mg) foi acoplado com penicilanato de i-aceto-xietil-6-amino <474 mg 5 sob a forma de toluene~4~sulfonato) usando o processo do cloreto de mesilo descrito no Exemplo 2g» A cromatografia do resíduo após preparação sobre gel de sílica usando acetato de etilo como eluente deu origem ao produto do título sob a forma de uma mistura de epímeros <8© mg)» nu <CHCU> 3400, 3000, 177Θ, 1675, iót2»5cffi“1 p 5<CDCU, 250ΜΗ;ε> max o ' ·-*· inter alia 2,@9, 2,1 <3H, 2S, OCHCCH-ylO), 2,8-3,1 (iH, m, tetra— “r'"""n" * O* hidropiran CH>, 4,41 4,46 Í1H, 28, 3-H>, 5,00 <2H, s? NH^), ó,27 (IH, dji J=10Hzf H acrílico) , 6,47 <1H5 s, 5^-H), 6,8-6,95 <1H, m, OCH<CH™)0 m/e 539 (MH*)» 3

Exemplo 2 6B~EZ~2~aminotiazol-4-il)-3-(tetrahidrotiapiran-4-il>3-oropeneamidopenicilanato de sódio (a) 4-(Metoximeti1ene)tetrahidrotiapirano»

Cloreto de roetoximetiltrifenilfosfónio <13,7 g) em tetrahidrofurano seco (4® ml) foi agitado sob argão a 0°C enquanto se adicionava gota a gota uma solução de t-butóxido de potássio <4,48 g) em tetrahidrofurano seco <40 ml), A temperatura foi mantida a Θ*C durante a adição agitando-se então durante mais 30 minutos a 0°C« A solução vermelho escura resultante foi então

arrefecida até -25°C e ad icionou—se numa porção

V κν' ;'· . , ietrahidrotiapiran-4-ona <4S5 g). A mistura foi deixada regressar è temperatura ambiente sendo então agitada à temperatura ambiente durante a noite» Adicionou-se então água s a solução foi extraída duas veres com éter. Após secagem dos extractos sobre sulfato de magnésio anidra aqueles foram evaporados para dar origem a um óleo incolor a partir do qual se precipitou um sólido branco. 0 resíduo foi tratada com éter—hexano <ls3)s o sólido cristalino foi separado por filtração e o filtrado foi evaporado. Depois de repetir este processo três veres α resíduo foi submetida a destilação Kugelrohr para dar origem ao éter enólico sob a forma de um líquido incolor. (2?i g>. (b > Tetrahidrotiapiran-4-carboKãideido« 4-<Metoximetilene)tetrahidrotiapirano <2si g) numa mistura de égua (i® ml) e tetrahidrofurano (1® ml) foi agitado à temperatura ambiente com hidrato de ácido toluene-4-sulfónico (3,8 g) durante 18 horas. Adicionou-se cuidadosamente bicarbonato de sódio aquoso saturada e então a solução básica foi extraída quatro vezes com diclorometano. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfata de magnésio anidro e evaporadas. A destilação Kugelrohr (bomba de água) deu origem ao composto do título sob a forma de um líquido incolor <1,55 g). (c) Ácido 2-(4-tgtrahidrotiapirani1idene?-3-oxo-4-ç1órobutírico, éster metílico.

Tetrahidrotiapiran-4-carboxaldeido (is5 g) em acetato de etilo (1® ml) foi tratado com 4-c1oroace toace ta to de metilo íi,,5 g)? crivo 4A (3 g) e a mistura foi arrefecida num banho de gelo. Foram então adicionados piperidina (3 gotas) e ácido acético ¢3 gotas) e a mistura foi agitada a ®-5°C durante 45 min» Adicionou-se excesso de acetato de etilo e a solução orgânica foi

' λ lavada com ácido cloridrico 1M. Depois de lavar os extractos com água secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se para dar origem a um óleo incolor» A cromatografia sobre gel de sílica usando misturas de acetato de etilo~he:<ano deu origem ao éster-2 SLCDCl^ 250MHz3 1,5-1,8 5- ·*- , «J -2,9 <5H, m), 3,88 s), 9,03 CIH, brs) m/e sob a forma -de um

nu. ÍCHC1 -,) 3420 ma K O <2H, m), 1 Ά -0 1 .*7 o Á. i| jCJ. <3H, S) , 6 ,56 > CIH 326 CM*) B

sólido incolor (0,62 g 170Φ, 1580 e 1540cffl—*; <2H, m)s 2325 <3H, s) d ? d=10Hz), 6,96 ÍÍH íe) Ácido 2- ~il)Iprooenoico» 2-{2-aminotiasol-4-il> 3-v tetrahidrotiapiran-4- Z-C2“i2-acetaffiidDtiazol-4-il)-3~(tetrahidrotiapiran-4--il)Ipropenoato de metilo (6@© mg) numa mistura de dioxano (8 ml) e água <8 ml) foi tratado com hidróxido de sódio (500 mg) e a mistura foi aquecida a 90°C durante 3 horas» A solução foi arrefecida,, diluída com égua e a mistura foi extraída com acetato de etilo» A solução aquosa foi acidificada até pH 2 usando ácido clorídrico 1M e a solução foi cuidadosamente extraida com acetato de etilo» Após secagem sobre sulfata de magnésio anidra os extractos orgânicos foram evaporados para dar origem ao ácido do título sob a forma de uma espuma cor de laranja <320 mg). nu (KBr) 1700 Csh), 1630, 1560, 1530 e 142ΘοιΓ1. SC <CD-»)_SO, max ' --* 2 250 MHzl 1,3-1,6 <2H, m), 1,8-2,1 C2H, m), 2,4-2,8 C5H, m>, 6,26 CIH, d, J=10Hz), 6,42 ÍÍH, s>, 7,06 (2H,s)» '. X Í Ο Λ {f) 6B~CZ-2-<2~aminoti3£oI-4-iI)-5-(tetrahidropiran-4-il)larooe-namido penicilanato de sódio. Ácida Z—C2-C2-a«iinatiasal-4—il )-3—< tetrahidratiapiran--4-11)Ipropenoico <17® mg) foi tratado com di-isopropiletilamina <0,15 ml) e a mistura foi arrefecida até -4®°C. Adicionou-se cloreto de metanessulfonilo <®,€)75 ml) e a mistura foi agitada a —4@ a -30° durante 1 hora» Uma solução de ácido 6-aminopenicilã'-nico (152 mg) em água (5 ml) contendo trietilamina <0196 ml) foi adicionada a esta temperatura e subsequentemente a mistura foi agitada a €*° durante mais 1,5 horas» A solução foi diluida com água, o pH foi ajustado para 7,5 usando solução aquosa de bicarbonato de sódio sendo então extraída, com acetato de etilo» A solução aquosa foi ajustada até pH 2,5 usando ácido clorídrico 1M e extraída com acetato de etilo» Os extractos orgânicos combinados foram evaporados e o resíduo foi crornatografado sobre HP20SS fasendo-se a eluxção com misturas de acetona-água. FracçSes apropriadas foram combinadas e secas por congelação para dar origem á penicilina do título· (17® mg). nu (KBr) 1765, 1660 <sh>, 1605 e 1525^-1¾ §( ÍCD^)oS0), 25Θ max · '02' MH2) inter alia 1,45, 1,52 <ÓH, 2s>, 3,82 (1H, s), 5,35-5,46 <2H, m), 6,02 Í1H, d, J=l$Hz), 6,24 C1H, s), 7,03 <S, 2H), 8,96 <1H, s, J=7Hz). <g) 6B-CZ-5(2-Aminotiazpl-4-il)-3~tetrahidrptiapiran-4-il)3aro~ penamido penicilanato de i-acetoxietilo» Ácido Z-C2-aminotiazol-4-il)-3-(tetrahidrotiapiran-4- 30 minutos» Uma -ilJpropenoico <230 mg> em DHF seca <5 ml) foi arrefecido até 0* e tratado com di-isopropiletilamina (0,2 ml). Esta solução foi então arrefecida até -40°, adicionou—se cloreto de metanessulfo-nilo e a mistura foi agitada a 0-40° durante

ν ν' Ν soluçlo de éster axetilo de ácida 6-aminapenicilanata tpreparada in situ a partir de éster axetilo 6-AFA -ácido toluene-4-sulfónica <57β mg)!,, trietilamina (0,33 ml) e DMF <5 ml)1 em DMF (5 ml) foi adicionada a -40° e a agitação foi então continuada a 0° durante mais 3® minutos» Adicionou-se excesso de acetato de etilo, a solução orgânica foi lavada cuidadosamente com água e seca sobre sulfato de magnésio anidro» Evaporação e cromatografia do resíduo sobre gel de sílica usando acetato de etilo como eluente deram origem ao composto do título sob a forma de uma espuma incolor <3€*€i mg). nu . <CDG1,> fflâK ·-* 250MH2) 0CH<CH_,)0 inter , 2 x 1685(sh), 167®, 168®;, 16®® e 15®®cm_i , #<CDC1_,, alia 1,53, 1,56, 1,59, 1,62, 1,66 <9H, 58, CH_»), 2,09, 2,1 <3H, s+s, CH^COO), 4,42, 4,46 (1H, 5,75-5,9 m, CONH) s+s, 3-H1, 5?®:i (2H, brs, NH^J, 5,5-5,7 <1H, m, 6-H), <1H, m, 5-H), 6,75-6,95 <1H, m, 0CH(CH^)0, 7,3-7,45 (1H, m/e 577 <MNa+>.

Exemplo 5 6{l-EZ~2-<2~aminotiasol-4-ii )—3-( tetrahidrooiran-3-il) 3-prooenami-do penicilanato da sódio. <a) Ácido 2-<5-tetra-hidropiranilidíno)-3-oKP-4-clorobutirico. éster mstilico» 4—Cloroacetoacetato de metilo <1,2 ml) em benseno seco <3® ml) foi tratado com tetrahidropiran-3-carboxaldeido <1,2 g), piperidina <1® gotas), ácido acético <2® gotas) e a mistura foi aquecida sob condições Dean and Stark durante 1 hora. Dei;<ou-se a solução arrefecer, sendo diluida com acetato de etilo e a solução orgânica foi lavada com água. Após secagem sobre sulfato de magnésio anidro o solvente foi evaporado para dar origem a u.m

" ;:· Ο λ ,. éleo amarelo claro» Cromatografia do resíduo em gel de sílica usando acetato de etilo-hexano íls4) como eluente deu origem ao produto do título sob a forma de um álea amarelo claro (1,6 g) como uma mistura 2s3 de isómeros Z/£« 5'(CDCl-y, 250 MHz) inter alia 3,82, 3,88 <3H, 2s, -CO^CH-») , 4,32, 4,41 (2H, 2s, CICH^), 6,92, 7,Θ0 Í1H, 2d, -H -acrílica) m/e 247 (MH+> 264 <MNH4>. (b> 7-C2-<2-acetamidotiazo1-4-i1)-5-(tetrabi dropiran-5-i13 crope- noato de metilo» 0 produto do Exemplo 3a (1,55 g) em DMF seca (10 ml) foi tratado com N-acetilureia (0,75 g) e a mistura foi aquecida a 95° durante 3 horas» A solução foi arrefecida, vertida para um excesso de acetato de etilo e a solução orgânica foi lavada cuidadosamente com água» Após secagem sobre sulfato de magnésio anidro a solução foi evaporada» Cromatografia do resídua sobre gel de sílica usando acetato de etiioshexano Clsl) como eluente deu origem ao produto do título sob a forma de um sólido branco (540 mg)» nu (CHCU) 3420, 1700, 1605 e 154€*τπΓ1 s S<CDC1-., 250MHz) inter max ·_ · 3 -- alia 2,25 Í3H, s, CH-XONH), 3,88 <3H, s, CCLgCfclg), 6,56 (1H, d, ~H acrílica), 6,97 Í1H, s, tiasole 5-H), 9,02 (1H, brs, CH-XONH) m/e 310 (M )» (c) àcido_Z-C5-(2-aminotiazol-4-i1)-3-(tetrahidro-piran-3- -il) loropenoico» Z-E2-(2-acetamidotiasol-4-il)-3-<tetrahidropiran-3-—il) Ipropenoato de metilo (39€^ mg) foi hidrolisatío tal como no ' Γ Ν

Exemplo ld para dar origem ao ácido do titulo sob a foram de uma espuma amarelada (180 mg). Sí \ CD.* }oS0,· 250MHz J ir» ter alia 6,29 O ji. (1H, d, H—acílico). 6,55 (ÍHS s, tiazol 5-H>. í d) 6B-CZ--2-- (2-Aminotiazol -4-i 1) -3- < t e trahi dropiran-3~i1) 3 prgpe- namido penicilanato de sódio. 0 produto do Exemplo 3c -anterior (17Θ mg) foi acoplado a ácido ó-aminopenicilSnico (172 mg) usando a via do cloreto de mesilo descrita no Exemplo 2f, A cromatografia do produto produzido em HP2ÔSS, fazendo-se a eluição com misturas de acetona--água, seguida por concentração da fracção apropriada até um baixo volume e secagem por congelação deram origem à penicilina do título (70 mg). nu (KBr> 177€», 1660 max 162Φ um 1525cm SL(CH^)^SO, <w« ài. alia 1,44, 1,51 (6H, 2s, 2x&M , 3,82 <S, 1H, 3-H), •wr m, 5-H, 6~H>, 6,27, 6,28 Í1H, 2S, tiazole 5-H). 250MHz 3 inter 5,3-5,48 <2H,

Exemplo 4 6B--CZ"2~(2"-afninotiazpl-4-il )--3-( tetrahidropiran-2—il ) Ipropenamido oenicilanato de sódio. (a) C 2-(2-N,N-dimet i1metileneaminot iaz o1-4-i1)-3-(tetra hidro- oiran-2-il)grooenaato de etilo.

Bifenilamina (2,3 g> em tetrahidrofurano seco (3® ml) sob atmosfera de argão foi arrefecida até -2Θ°0 e tratada com butil lítio (5,8 ml de uma solução 2M em hexano)« 0 banho de arrefecimento foi removido e a mistura foi agitada durante í€* minutos. A solução foi rearrefeeida até -20° e 2-C2-N,N-dimetil-metileneaminotiazol-4-il)acetato de etilo em THF seca (15 ml) foi adicionada gota a gota com agitação. Após agitação a ~2Θ° durante 10 minutos, tetrahídropirana-S-carhoKaldeido <2 g) em THF seco (10 ml) foi adicionado á solução de cor avermelhada e a mistura foi agitada a -20° durante mais 15 minutos. Adicionou-se então anidrido acético (4,8 mi) e a reacçlo foi agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos. A mistura da reacçlo foi vertida para uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada com acetato, sendo a fase orgânica separada e lavada sucessivamente com bicarbonato de sódio aquoso saturado, água e finalmente solução salina. Após secagem sobre sulfato de magnésio anidro o solvente foi evaporada para dar origem a um óleo amarelo. 0 óleo foi dissolvido em diclorometano (4€* ml), tratado com 1,8—Diazabici— cloC5.4.®3undec 7-ene <3 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi evaporada e o resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica usando acetato de etilo-—hevtano <ís4) como eluente para dar origem ao acrilato do titulo {mistura Z/E Isl) sob a forma de um óleo castanho <í,ó g). nu (CHCl-j.) 1705 e max 3 ’ 1.45 (m s

3H, C0oCH„CH-» ), jím líL O 4,15-4,45 <2H. m, ó,95 <1H, 2d, J10,5He, Z e E acrilato-H) 1,2-ó,83, 8,29 < 1H2s. CO._,CH„CH_) Á ώ v» n/£Ò. amidina CH) m/e 33/ (11 ) < b) Z-C2-(2-formamidotia3:Ql~4-i 1-3-( tstra-hidrooiraní 1-2-il )pro-penoato de etilo. 0 produto do Exemplo 4a (800 mg) foi tratado com anidrido fórmico-acético <10 ml) e a mistura foi agitada a RT durante 1 hora. A solução foi então vertida cuidadosamente para uma mistura agitada de carbonata de sódio aquosa a 1Θ% e acetato de etilo. A camada aquosa foi ainda lavada, sucessivamente com carbonato de sódio aquosa a 10% e água, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A evaporação e a cromatoqrafia do resíduo sobre

'''..Λ-\íí!C)N gel de sílica usando acetato de etilo-he>;ano < 1 s i > coma eluente deu origem ao produto do título sob a forma de um óleo incolor < 2ΦΘ mg). nu.____ ÍCHCU) 1700 e 1545cm SÍCDCl-,* 250MHz> inter alia 1,37 íIíSa Λ O» * “““h (3H, t, CO^CH^CH-y), 4,15-4-,5 Í3H, m, -CQCH.-.CH-, e tetrahidropira— nil-CH), 6,-65 <1H, d, H-acrílico), 7,1 <s? 1H, tiazol 5-H) „ 8,56 ílH, s, -NHCHO)» 10,43 Í1H, brs, -NHCHO), - 41 -

<c) Ácido Z-C2-<2-aminotiazol-4-il )-3-( tetEahjdreaiJ^^ pt-openpico. Z-< C2-<2-Formamidotiazol-4-ii >-3-<tetrahidropiran-2--i1)propenoata de etilo (12© mg) numa mistura de dioxano (7 ml) e água <7 mi) foi tratado com hidróxido de sódio C77 mg) e aquecido a 100° durante 30 minutos, ft solução foi arrefecida, acidificada até pH 2,5 usando ácido clorídrico 1M e extraída cuidadosamente com acetato de etilo. Após secagem sobre sulfato de magnésio anidro a solução foi evaporada e o resíduo foi crornatografado sobre gel de sílica usando acetato de etilo-isopropanol-água (7:2sl) para dar origem ao produto do título sob a forma de uma espuma amarela <24 mg), Sí (CH?).-,30, 250MH23 6,30 (1H, d, H-acrílico), 6,50 <1H, s, tiazole 5-H), 7,02 <2H, s, -NtLj). <d > ó(i-CZ-2—(2—aminotiazol-4-il )-3-( tetrahidrppiran—2—il ) 3prope— namido penicilanato de sódio. 0 produto do Exemplo 4c (19 mg) foi acoplado ao ácido ó-aminopenicilânico <19 mg) usando o processo do éster activc» tal como foi descrito no Exemplo le„ Após o processo de produção convencional o sal de sódio crú foi aplicado a uma coluna HP20SS. A cromatografia, fazendo-se a eluição com misturas de acetona--água, deu origem ao composto do título <12 mg) após secagem por congelação das fracções apropriadas» SED-Q, 250MHz3 4,21, 2 ' ‘ e 6-H), Ô5i7 (1H, d. nu <KBr> 1770, 1665» 1620 e l530cm~^» max

4,22 <1H, 2H, 3-H), 5,45-5,65 C2H, m, 5-H H-acrílico), 6,59, 6,61 (1H, 2s, 5*-Η5»

&fi~C2~2-(2~aminotia.zol~4-iI )-5-(tetrahidrotiofen-5-il)3propenami-tip penicilanato de sódio» < a) TetrahidrQtiPfene~3~carboxaldeirio 2?5-Dihidratiofene-3-carboxaldeido <3 g> em etilo (15® ml) foi tratado com carvão de descoloração (5 g) e a suspensão foi agitada durante 3® minutos» 0 carvão foi separado por filtra-ção e a solução foi agitada com uma suspensão de 1®X de Pd-C (3 g) sob i atmosfera de hidrogénio durante 1,5 horas» 0 catalisador foi separado por filtração e lavado com acetato de etilo. A combinação dos filtrados e a evaporação deu origem ao produto do título sob a forma de um óleo incolor (2,73 g) éCCECl^, 25®MHz) Ιϋδ-Ι,δ <m, tetrah.idrotiofene-4xCH»,) 3 9,67 (1H, 5, -CHQ) . í b) Ácido 2~<5-tetrahidrotipfenilidene)~5-oxo-4-clprp~butlrico, éster metílico. 4-Cloroacetoacetato de meti lo (2584 g) em diclorometa.no (2® ml) contendo crivo molecular 4A (5 g) foi tratado com tetra-hidrotiofene-3-carboKaldeido (2,2 g>, piperidina <1® gotas), ácido acético (1® gotas) e a mistura foi agitada á temperatura ambiente durante 45 minutos» A solução foi diluida com diclorome— tano e a solução orgânica foi lavada com água e solução salina» Após secagem sobre sulfato de magnésio anidro o solvente foi evaporado. A cromatografia do resíduo sobre gel de sílica usando acetato de etilo-hexano (Ís3) como eluente deu origem ao produto do título sob a forma de uma mistura 3s2 de isémeros Z/E (1,15 g)»

-5-(tetraftxd ro^tiof ene-3~i1)3- íc) Z--C2-<2-acetamidptiagpl--4-il > propenoato de meti Io» 0 produto do Exemplo 5b (1,15 g> em DMF seca (15 ml > fai tratado com W-acetiltioureia·í©,55 g> e a mistura foi aquecida a 95° durante 1 hora e 3/4. A solução foi arrefecida, diluida com acetato de etilo e a solução orgânica resultante fai lavada cuidadosamente com água. Após secagem sobre sulfato de magnésio anidro α solvente foi evaporado para dar origem a um óleo castanho. A cromatografia do resíduo sobre gel de sílica usando acetato de etilo—hexana <lsi) coma eluente deu origem ao produto do título sob a forma de um sólido bege (6,55 g>« nu (nujol) 172©, 1Ó9©, 164©, lói© e lSSôcnf1; éríCDCl,, 25©MHz> max · 3 3’ inter alia 2.2Ó Í3H, s, CH^CONH), 3,88 Í3H, s, CO^ChU), Ó,Ó4 (1H, d, H-acrílico), ó,89 (1H, s, tiaxole 5-H>, 7,94 (1H, br.s, CH-rCONH) . 3 <d > Ácido Z-C2-(2-amiríotxazpl-4-il )-5-( tetrahidrptiofen-3-i 1 > 3-propenoico. 7~j;2—C Acetamidotiasol—4—il >-3— (tetrahidrotxof en—3—i 1) 3-propenoato (©,55 g> foi hidrolisado tal como no Exemplo Id. A produção deu origem ao ácido do titulo sob a forma de um sólido bege (©,32 g). <e> h\i~t Z-2- (2-aminotiazo 1 -4-i 1)—5—(tetrahídrotiofen-5—il) 3pro— penamido penicilanato de sódio. 0 produto do Exemplo 5d {©,32 g) foi acoplado ao ácido ó-aminopeniciiSnico (324 g) usando o processo do éster activo tal como foi descrito no Exemplo le. Após um processo de produção convencional o sal de sódio crú foi aplicado a uma coluna HP20SS. A cromatografia, fazendo—se a eluição com misturas de acetona- ~água5 deu origem ao composto do título (Ϊ1Θ mg> após secagem por congelação das fracções apropriadas, nu (R'Br) 176®=, 1660 e

•i » llkaX 1605cm~ s m/e 4S5Cl«-Na+H3 476 (MH ).

Exemplo 6 6B-CZ-2-C2-Aminotiasol-4-il>-3-(tstrahidrotiapiran-5-il>3propena-mido penicilanato. (a) Tetrahidrotiapiran~3~carfaoxaldeido. 3~Formil-5;,6-dihidro-2-H-tiopiran ¢3 g) ípreparado pelo processo descrito na Patente dos E.U.A» No. 4629.799) em acetato de etilo (50 ml) contendo uma suspensão de 10% de Pd-C (3 g> foi agitada sob 1 atmosfera de hidrogénio durante 2 horas e 1/2. 0 catalisador <3 g) foi colocado de novo e a mistura foi agitada durante mais 1 hora e i/2. A libertação de hidrogénio foi agora muito rápida. 0 catalisador foi separado por filtração Ccelite), lavado com acetato de etilo e o filtrado orgânico foi evaporado para dar origem ao aldeido do título sob a forma de um óleo -1 amarelo claro (2,65 g) nu (película) 172€i e 168wcm s max (b} Éster metílico de ácido 2 ~QKo-4-clorobutírico. tetrahidrotiapirani1idene)-3- 4--Cloroacetocetato de meiilo <3 g> em bsnzeno (50 ml > foi tratado sucessivamente com tetrahidrotiapiran-3-carboxaldeido (2S5 g), piperidina (10 gotas), ácido acético (20 gotas) sendo então aquecido em condições Dean and Stark durante 2 horas. Após arrefecimento, a mistura foi diluida com acetato de etilo e a solução orgânica foi lavada com água. A solução foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e evaporada. A cromatografia do

Cs • - ·' ί'> ολ resíduo sobre gel de sílica usando acetato de etilo-hexano (ls3) como eluente deu origem ao acrilato do título sob a forma de um óleo amarelo claro (2,7 g> como uma mistura aproximadamente isi de isómeros TL e E» nu <película) 171Θ e 1620cm , SCCDCl-^j 250MHz) inter alia ma , 82 n 3»88 <3H, 2s. -CO^CH-), 49375 4,41 <2H, 2s, C1CH,), 6,94, 7,04 ÍÍH, 2d, ‘2/ e Έ' acrilato-H>p m/e 262 <M > <c) Z-C2-<2-ftcetamidotiazpl-4-il)"3"(tetrahi,drortiapiran~3--i_l.).3z prooenoato de meti lo ,

O produto do Exemplo 6b (2,7 g) em BMF seca (10 ml) foi tratado com N-acetiltioureia (1,3 g) e a mistura fox aquecida a 95° durante 4 horas» Após arrefecimento a mistura foi diluída com acetato de etilo e a solução orgânica foi lavada cuidadosamente com água» A solução foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e evaporada para dar origem a. um óleo castanho» A cromatagrafia do resíduo sobre gel de sílica usando acetato de etilo-hexano (2s3) como eluente deu origem ao produto do título sob a forma de um sólido incolor < 13@1 gK , 1540ρ §(CDCl^j 250 MHz> 2,85-3,1 CH), 3,89 (3H, s, CQ^CH^), 6,63 «1H, O (1H, s, txazole —H>, 8,96 (1H, brs, num ÍCHCW) 3450, 3000, 1700 ÍÍH, m, tetrahidrotiapiranil d, .Χ^ΙΘΗξ, H~acrílico), 6?97 ChLCOMH) m/e 326 (M*)» •w» ^ * Acido, Z-Ç2~(2~aminofciazpI-4-il ?—3-ΐ tetrahidrotia— piran—3— -il)Ipropenoico, Z-E2~(2-acetamidotiazol~4-il)-3-(tetrahidrotiapiran—3— -xl)Ipropenoato de metilo (420 mg) foi hidrolisado tal como no

46 - V

Exempla Id» A produção deu origem ao ácida da título sob a forma de uma espuma castanha clra <27Φ mg)» nu <KBr> 170Θ, 1620, Í560 e Í530cm 1. St<CB^)„S0, 25€)f1Hz3 inter max ' > 2. ' - alia 6,34 <ÍH, d, J.=Í0Hz>, 6,43 <ÍH, s), 7,06 <2H, s). <e> 6β-ΓΖ„-2-12 ~Aminotiazal-4~il )-3--tetrahidrotiapiran~5~il) 3oro- penamido penicilanato de sódio»

Acido Z-t2-C2-aflvinatiasal~4-il>-3~< tetrahidrotiapiran--S-iDlpropenoico <230 mg) foi acoplado a ácido 6-aminopenicilS-nico <180 mg) usando o processo do cloreto de mesilo descrito no Exemplo 2f« A cromatografia do produto produzido em HP2&SS fazendo-se a eluição com misturas acetona—água, seguida por concentração das fracçSes apropriadas até uma baixo volume e secagem por congelação deram origem è penicilina do título (18Θ mg) » 1530011-1» S-C(CH^)^SO, 250MHz 3 -· ZxCHL»), 3,84 <1H, s, 3-Ή) , , 6,12 <1H, 2d, H-acrílico), , s, NH^>, 9,00, 9,03 <1H, 2d, nu (KBr) 1765, 166€í<sh), 1610 e m&x inter alia 1,46 e 1,52 <6H, 2s, 5,3-5,5 <2H, m, 5-H e 6-H), 6,10

6,24, 6,25 ÍÍH, 2s, S^H), 7,05 <2H CQNH). < f) 6fé~CZ-2(2"-aminotiazpl~4--il )-3-( tetrahidrotiapiran--3-il) 3aro-penamido penicilanato de í-acetoxistilo, ói3-£Z-2~C2-aminotiazQl-4-il > —3— < tetrahidropiran-3-il )-propenamido penicilanato de sódio <250 mg) em W-metilpirrolidino-na <6 ml) foi arrefecido até ©° e adicionou-se carbonato de potássio <112 mg)» Adicionou-se então acetato de 1-bramoetilo (0,134 g) e a mistura foi agitada a &° durante í hora» A mistura foi diluída com acetato de etilo e a solução orgânica foi lavada

,Ί ζ> Ο λ com água, solução salina sendo então seca sobre sulfata de magnésio anidro» A evaporação do solvente e a cromatografia do residuo sobre gel de sílica usando acetato de etilo como eluente deu origem ao éster do título sob a forma de uma espuma amarela (15Θ mg >» 340Ô, 3000, 1790(eh), 1770, 1675, e IfeOScm"1\ * MHz) inter alia 2,05, 2,&3, 2,09, 2,11 <3H, 4s, 4,41, 4,42, 4,46» 4,47 Γ1Η, 4s, 3~H), 5,5—5»85 Í2H, í , 6,4-ó,è <2H» m, 5 ~H e H~acrílico).

Exemplo 7 6B-EZ-2-(2~aminptiazplil)-3-(tetrahidrotiapiran-2-il)l-orooenami-do oenicilanato de sódio. <a) Ácido 2-(2-tetrahidrotiapiran i1idene)-3-qko-4-cloro-buti rica, éster metilico,

nu (CHCU) max -i «(CDC1-, 250 O -0CH(CH^>0), “3 m, 5—H e 6—H) 4—Cloroacetoacetato de metiio (0,45 g) em dicloreto de metileno seco (5 ml) contendo crivo molecular 4A (3 g) foi tratado com 2-carbOKilato de tetrahidrotiapirano (0,4 g> e em seguida com piperidina (2 gotas) e ácido acético (2 gotas). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos. A solução foi diluida com dicloreto de metileno e a solução orgânica foi lavada com água e solução salina» Após secagem sobre sulfata de magnésio anidro o solvente foi evaporado. A cromatografia do resíduo sobre gel de sílica usando acetato de etilo-he-xano íls5) como eluente deu origem ao produto do título como urna mistura 2sl (Z/E) de isómeros (0,43 g)= nu_,,. (CHCw) 1710 e 1625cm .

4Β ' :· C i b) Z-C2- < 2-acetamid*-»*· ·; a?ol-4-.i 1) ~5-tétrahidrQ-tiaj3Ír orooenoato de metilo. 0 produto do Exempl* 7a C®?43 g) bíii DMF seca <7 ml) foi tratado com N-acetiltioureia «M9 e a mistura foi aquecida a 90* durante 3® minutos» A solução foi arrefecida, diluida com excesso de acetato de etilo e a solução resultante foi lavada cuidadosamente com água» Após secagem sobre sulfato de magnésio anidro o solvente foi evaporado» A cromatografia do resíduo sobte gel de sílica usando acetato de etilo-hexano (1:3) como eluente deu origem ao produto do título sob a forma de um sólido cor de laranja (112 mg)» 3,89 C3H, s, 150ΙΊΗ2) inter alia» 2«23 (3H, s, CH^COMH) *<cdci35 CO^CH-y), 6,64 (1H, d, J=10Hss -CH acrílico) ? 7,00 <1H, s, tiasole

Jul 5-H) . (c) Acido z-(2-aminotTa?ol-4-il)-3-(tetrahidrotiapiran-2-il)3-propenoica» EZ-(2“acBtaíriidotiasol-4-il)“3“(tetrahidrDtiapiran-2--il) Ipropenoato (112 mg) foi hidrolisado tal como no Exemplo :ld para dar origem ao ácido do título sob a forma de um sólido amarelo (44 mg> = (d) 6B-~i:z-2-(2-aminotiagol-4"il) 3-3-í tetrahidro-tiapiran-2~il) 3-propenamido penicilanato de sódio» O Produto do Exemplo 7c (44 mg) foi acoplado ao ácido ó-aminopenicilSnico (44 mg) usando o processo do éster activo descrito no Exemplo le» Após um processo de produção convencional o sal de sódio crú foi aplicado a uma coluna de HP208S» A croma-tografia, fasendo-se a eluição com uma mistura acetona-água, deu

s.spo.V . origem ao composto do título <35 mg) após secagem por congelação das fracçSes apropriadas» nu (KBr) max 1770, 1 ÓÓ0 , 1620, e 1520cm δC < CD-,>„S0, 400MHz1 inter alia 1,49, 1 cr. Λ i ç v4*T <6H, 2, s, 2xCH,}, 3,89, 3,90 <1H, 2s, 3—CH)? 5,42 -5,5 < 2H 3 m, 5 e è-H)3 6,14, 6,16 (1H, 2d, -H acríli- CU) ji ά j| O / 3 L 70 /1 u r*.~ ò tj 'ju l Jl n b uus , tiazole 5-~H>, 8564, 8,74 <1H, 2d, CQNH).

Claims (2)

REIVINDICASSES; preparação de um composto com a ou éster hidrolisável i_n vivo lã» - Processo para a fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamerite acel táveI s Η H

1 1 em que X é hidrogénio ou um grupo NHR , em que R~ é hidrogénio ou. um grupo protector de amino, e R é um grupo heterociclico satura-do com 5 ou 6 membros facultâtivamente substituido contenda 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de entre oxigénio, en:<ofre ou azotos caracterizado por compreender σ tratamento de um composto com a fórmula íll) ou de um seu sais Η H

(II) em que o grupo amino está substituido facultativamente com um grupo que permite que a acilação tenha lugar, e R“' é hidrogénio

ou um grupo bloqueador de carboxilo removívelρ com um agente de acilação derivado~dc< ácido com - a—fórmula ί II I) s y- c — co2h (III) R em que Y é ura grupo cora a fórmulas R1HN ou um grupo que é nele convertível., e R e X são tal como foram definidos no que se refere á fórmula (I). 2i* - Processo de acordo com a Reivindicação i ? carácter içado por R ser tetra—hidropiranilo. 3ã» - Processo de acordo com a Reivindicação 1 ou.

2, caracterisado por o composto com a fórmula <I> ser o isómero syn com a fórmula (IA)s --------------

em que X e R são tal como foram definidos na reivindicação i. cara.c~ 4â. - Processo de acorda com a Reivindicação 1, terisado por se preparar um composto seleccionado ds entre o grupo consistindo ems ácido óí3-EZ~C2-(2-aminotiazol-4-il >-3~í tstra~hidro-4H~piran-4-~il)3propenamido3penicilânico? ácido 60-EZ-2~(2-aminotia2ol-4-iI)-3-í te*tra-hidrotiapiran-4~i 1)3-propenamidopenicilânico, ácido óíl-EZ-2-(2—afflinotiazol-4-iI)~3—(tetra-hidropiran-3-il>3pro— penamidopenicilãnicoy ácido àfí~CZ-2-(2-afflinotia2ol-4-il )-3-(tetra~hidropiran-2-il) 3pro-penamidopenicillnico, ácido èí3“EZ-2-(2-aminotiazol~4-il )-3-( tetra-hidrotiofen-3-iI) 3-propenamidoperiicilãnicos, ácido á}fí-CZ-2-(2-aminotia2ol~4-il )-3-( tetra-hidrotiapiran-3-il) 3-propenamidopenicilSnicoy ácido ò|3-EZ~2-(2-affiinotia2ol-4-iI )-3-( tetra-hidrotiapiran-2—il) 3-propenamidopen icilSnico, e seus sais e seus ésteres, hidrolisâveis ín. vivo, farmaceutica-mente aceitáveis» - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incluir na referida composição um composto com a fórmula (I) tal como é definido na Reivindicação 1, ou um sal farmaciuticamente aceitável ou um seu éster hidrolisável, e um veiculo farmaceuticamente aceitável» Método para o tratamento de infecçSes bacterianas em seres humanos e animais, caracterizado por se administrar um composto com a fórmula (!) tal como é definido na Reivindicação 1, ou um seu sal ou éster hidrolisável in vivo, sendo a gama de dosagem de ingrediente activo de 1,5 a 5Θ mg por quilograma de peso corporal por dia. Lisboa, 2Φ de Março de Ι99Θ

J. PEREIRA DA CKU2

BUA ViCTGR C€'Fi3®R 10*A. 1/ 1200 LISBOA