PT93444A

PT93444A - Processo para a preparacao de di-hidropirimidinas uteis como agentes antialergicos

Info

Publication number: PT93444A
Application number: PT93444A
Authority: PT
Inventors: Kelvin Cooper
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1989-03-17
Filing date: 1990-03-15
Publication date: 1990-11-07
Also published as: GR900100180A; GB8906168D0; IE900957L; DE69004256D1; CA2049058A1; EP0466711B1; WO1990011281A1; US5250531A; EP0466711A1; DE69004256T2

Description

4~d i h i d r o p i r i m i d i --e seiectivos do clinica no cr"s.ca nt seres humanos e

Este inventa diz respeita a certas í, nas. Estes compostos são antagonistas potentes factor activadar das plaquetas tendo utilidade mento de condicSes alérgicas e inflamatórias e «sfl X (Bâ X λ 0 factor activador das plaquetas (PAF) Ι-Θ-alqui1-2--acetil-sn-gliceril-3-fosforilcolino έ um éter fasfolipido cuja çr«çz. trutura foi primei ro li 33 Sf 'tlclClQ oor t e intsr •5tC ’ r* 1 r aquetas 0 O rim. AI ém pl aqustas 5 D PAF ap Γ0; biológica S pi'": ovenient SS çã o de uu. tros potente s leucatrie nos» In vitr Or, neutrófii os e a liber f 8J do tecido 0 Γ adiçais QK ac ções do PAi F in vi vo ncidada em 1979. É produzido por, :om muitas células pro-inflamatórias, uma potente actividade agregadora de

tidades .faerta— OU DS rin ite, bronqui te e svimento e agregação de enzimas danificadoras Ldades contribuem para ele jogando um papel sxqnxficante nas respostas xntlamatòrias e alérgxcas, Assim, o PAF intradermal tem sido mostrado induzir uma resposta inflamatória, com dor associada, acumulação de células inflamatórias e aumento da permeabilidade vascular, comparável com a reacção alérgica da pele seguida por exposição a alsrgénio. Analogamente, ambas as reacçSes de restricção bronquics aguda e inflamatórias crónicas- causadas por alergénios na asma podem ser simuladas por admnxstração intratragueal do RAF. Por consequência os aqentes que antagonizam as acções do PAF e, por conseguinte também evitam a libertação mediadora pelo PAF, terão utilidade clinica no tratamento de uma variedade de condições alérgicas, inflamatórias e hipersecretórias tais como urticária. \

Além do acima exposta» o Pfts- tem sido implicado corno estando envolvido num numero de outras condições médicas. Assim no choque circulatório,, que é caracterizada por hipotensão sistémica, hipertensão pulmonar e permeabilidade vascular pulmonar aumentada, os sintomas podem ser simulados por infusão de PAF. Isto, conjugado com a evidencia que prova que os niveis de circulação ds PAF aumentam por infusão de andotoxina, indica que o PAF é um mediador essencial em certas formas de choque» A infusão intravenosa de PAF com doses ds 2@—2ΘΘ pmol kg 1 min""* em ratas origina a formação d-e erosões hemorrágicas extensivas na mucosa gástrica s assim o PAF ê α mais potente ulcerocjénio gástrico até agora descrito cuja Libertação endógena pode estar na base ou contribuir para certas formas de ulceração gástrica» A psoriase é uma doença inflamatória e prol iterativa caracterizada por lesões da pele» 0 PAF é pro-inflamatório e tem sido isolado a partir de escamas ou crostas de doentes psoriáticos lesionados indicando que o PAF tem um papel na doença da psoriase» Também uma evidencia crescente suporta um papel patofisiológico potencial para o PAF na doença cardiovascular» Assim estudas recentes em doentes de angina mostram que o PAF é libertado durante o passo atrial» A injseção intracoronéria ds PAF em porcos induz um decréscimo prolongado no fluxo coronário ε5 em corações de cohaias, induz derivação regional s isquémia. Além disso o PAF mostrou iniciar a formação de trombas numa preparação messnterica de artérias,, ambos quando admnistrados exogsnosamente e quando libertados endogenosamente» Hais recentesente o PAF tem provado desempenhar um papel na isquémia cerebral induzida em modelos de animais com enfartes ds miocárdio.

Assim os compostos do invento, em capacidade para antagonizar as- acçSes tratamento das condições anteriores» do virtude da serão valiosos sua no

i 3© for mu. j acordo com α presente invento fornecem-se compostos

onde

Ar é ou Ca) fenilo opc iona1msnte substituído por í a 3 substituintes cada ura independente cionada aiquilo. 1coki- f1uoro—íC- —C, slcox.1 ) n Lr ™L a 3 1 X Ή* qui 1 — -C Ât alquil su. 1 f on i 1 o , hidro >ÍÍ O C Í 3,n O , OU .iler iedíokifeni1o ou benzoti ©n i 1 o i 4* alquila 5 drO; ii 5 C^ -C „ a 1 cok i π Ci~C4 -ã I CfU.i .1 tID % ul'“u4 i;; f en 11 u u pc x uii a 1 »Ηί=?η *f^grs SÍ.IÍ5S Lrt pUÍ" 1 ou entre nitro, halo, trifluorometilo, C, alquxiog 2 substituintes halos ou um grupa de fórmula 71 i\ _ "··. __ β. —NR"R ’ onde H'-' e H ' são cada um .independentemente H ou 0,-C- a1quilog

"HetH è um grupo hetsr uuiu I IlI 6- membros con tendo um OU /Râ, 0 pc iona1msnte um átomo -.J cd U ΐ'ί . seu anel e 0 qual é opciona anel bsnzeno ou a DUT.TD tiLu de ct— ou os de asoto e ou enxofre no fundida a uns netrocic1ico

Offl-StZCO QS átomos tíe azoto a 6— membros contenda um ou ma.is ou um átomo de oKiqénio ou enxofre na seu anel3 sendo um ou ambos dos referidos anéis opc ion ai hsSí ! Le substi tuidos u Du? Uiii t res bst x*~ tuintss cada um Ί ndepend 6ΒΠ tl0ID0n te c. 0.1 ©c ci ona do entre U1 —il 4 Iqui lo, -rs alcoKi ? ha lo ,u et L. Γ À. *T i s t o- rometi lo (rf C li. Nas defin iç Se s da das a.c xnia. κ d t©rfBQ ha 1 o D Í. g n if i ca f 1 uor f cloro, bromo o Ll iodo. y r upos a1 quilo e r» 1 CD v *í r| e ou ma is átomos de carhon C) oodem ser de cadeia linear DU. r ami f xc a.da. . u HU.-.Í- <1 "Het" são 2-metiiimidazoC4slP-cDpi· r x d -1 - i 1 o 3 2 -1 r i f 1 uor ame t i l i m i d a s o - E 4 s 5-c 3 p i r i d - i - i 1 o 3 2 -n—bu. t i 1 - :LfflidasoC45-c 3pirid-l-ilo, 2-metilifflidazoE4p5-b3pirid-l—iloj, 2—metilimitíazoE í 52-a jpiríd-3-χ lo5 2--meti Ibenzimidazol-í-i lo 5. 2 s 4 s5-trimeti 1 imidazol-l-i lo ? 2,, 4-di- metí1tiasol-5~ilos 2 54-diroetiloxasol—5~ilo„ 2,,é-dimetí1 pi rid-3- ila, e ma i_i .1

Onde N~ é ~QH sntSo d tautomerismo seguinte é pos e ambos os tsutómeros estS-o dentros do âmbito deste invento? OKazolilo» 5 é de preferencia um grupo imidazoliIo, tiazolilo5 benzimidazolilo,; i m i das o p i r i d i 1 o ,lo? piridi lo O r* ssr i d l# t íf in i Hn para 1. .1 um Λ — ___ _ç „ LJ.pj.LUi5 ϋε qrupos )dc i ona l men 4-a

Ar ê de preferencie, seleccionsdo entre (i) fsnilo tituida pui!**" 1 uU .ò! ^Uh ^tituinLes hala5 í 11) ;i:-e Li .lenedioKife- 0 s* i. i. i. ) bencotienilo» ΗΓ 0 X S oreferi veImente 2-c i orofen i- J.U* s preferivelmente meti Io ou atilo» '8' RJ~ é pref Brivelients hidroximetcxi, metiltio, amino, metila mi; ΠΟ n d imetiIarainos mi t” ώ ΡΓθίδΓ ΙνΊ -ilo, compostos de f< assimé tr ICO s existem como pares de i z- ÒíTl· e r os i n d i v i d u< f X5XCO wí n » por cristal i; comoos tos pai ou de u.cn sal todos os sn^n tiómeros quer · Os sais ácidos de dOS C O iTip OS i.D‘5 de fórmula <I a pare i Γ dos ácidos os qua t-ÓK ico -·? por exemplo os sai: fato,, f o si" a to ou fosfato glucon at o9 la ctato5 raaleato Os compostos de f. COfli o es queeta ϋ+saccional s·;

Tsstiio ou fenilo.

'foi' IBaiB *_cJ.X~- tiSIS ϊξ-Muí 1.J O i' i ·: -f::. Ci O rrmam sais ácidos de adição não etc5 brometos sulfato ou bisul— 3, acetato, citrato, fumarato,

Ύ

CD ι ·? em que Ar, R , R*" e Het são como previamenie definidos. excepto ··? _ que R"~ não pode ser ~uRa

Wum processo tipico, o cstoester (III) e o composto (II) são aquecidos em conjunto, e» g„ a 6€?-8Θ °C, num solvente orgânico apropriado, e„ g» etanol ou dimetilformamida, durante várias horas, opcional mente na presença de uma base, e=. g„ bicarbonato de sódio, 0 produto de fórmula Cl) pode ser isolado e purificado por processos convencionais, por exemplo por partição, recristalização ou por cromatografia.

Certos compostos de fórmula íl) podam ser conveniente-mente obtidos por meio de simples reacçSes de transformação química., Os compostos de fórmula (I) em R" é C, -Cf1 alcoKi, de preferencia mstoxi, podem ser submetidos a uma reaeção de desal-quilação convencional para obtermos os compostos correspondentes

O em que é -OH, e„ g» usando ácido clorídrico a cerca da temperatura ambiente num solvente orgânico apropriado»

Os cetoesteres de fórmula (III) ou são compostos conhecidos ou podem ser preparados por métodos análogos aos aos da arte anterior5 tal como os métodos- descritos nas Preparações dadas a seguir, A actividade dos compostos de fórmula U) é representada pela sua capacidade em inibir a ciividade de agregação de plaquetas do PAF in vitro, O teste é efectuada como se segues

As amostras de sangue são retiradas do rato ou do homem para 3,, 1 vol de tampão de ácido etilenodiamino tetracético dissédico e as amostras centrifugadas durante 15 minutos para obtermos plasma rico em plaquetas, 0 plasma é a seguir centrifu-gado para obtermos um granulo de plaquetas o qual é lavado com uma solução tampão 4 mH, Na^HPO, 6mM, NaCl 10Ô mM, έ. H' H* glicose 0,1% e albumina de soro de boi 0,1%, pH 7,25) s finalmen-

te suspenso de novo em solução tampão até uma concentração de 2 x R 10*“ plaquetas/cnl» Uma amostra <©,5 ml) é pre—incubada com agitação durante dois minutos a 37 °C num medidor de agregação Paton, quer só com o veiculo, ou com o veiculo que contem o composto particular sob teste, 0 PAF é adicionado com uma concentração suficiente para dar uma resposta de agregação máxima na ausência do composto em teste (10 a 1Θ ' molar), e a agregação das plaquetas é medida seguindo o aumento da transmissão da lu;·: na solução, A experiencia repete—se na presença do composto de teste com uma gama de concentrações e a concentração do composto necessária para reduzir a resposta a 5Θ % do seu valor máximo é registada como o valor I!?í» A actividads dos compostos de fórmula Cl) é também demonstrada in vivo pela sua capacidade para proteger os ratos do efeito letal de uma injecção de PAF, Uma mistura de PAF <5© μα/k) e DL-propanolol (5 mg/kg) em cloreto de sódio *3,9 % w/v é infec tada <β?2 ml) através da veia da cauda nos ratos. Os compostos em 1

teste ou são injectados na veia da cauda imediatamente antes da injecção de PAF/propanolol ou admnistrados oralmente por deglutição duas horas antes» Os compostos são testados com várias doses em grupos de 5 ratos e a dose que reduz a mortalidade a 5Θ% ê reqistada como a valor PD,_„»

Os compostos são também testados para a sua capacidade em reduzir a restrição bronquics induzida pelo PAF e® cobaias anestesiadas» No teste das vias aéreas calculamos a resistência e a concordância dinamica dos pulmões a. partir dos registos do influxo de ar s pressão transpleural e cálculo do volume tida1» A restrição bronquica induzida pelo PAF (10© ng/kg) è determinada» Uma hora. após a dose inicial de PAF o composto sob teste é admnistrado e repete-se o desafio do PAF» A capacidade do composto para reduzir o efeito de restrição bronquica do PAF é calculado como uma relação» 0 uso terapêutico dos compostos de fórmula Cl) será em geral admnistrado em mistura com um suporte farmacêutico selec-cioriado no que diz respeito ã via de administração pretendida e à prática farmacêutica padrão» Por exemplo5 eles podem ser admnistrados oralmente na forma de pastilhas contendo tais excipientes como amido ou lactose» ou em cápsulas ou óvulos quer sós ou em misturais com excipientes.. ou na forma de elixires ou suspensões contendo agentes arornaticantes ou corantes» Eles podem ser injectados parenteralmente, por exemplo, vntravsnosamenle, intramuscularmente ou suhcutaneamente» Para admnistração parente-ral» eles são mais bem usados na forma de solução aquosa estéril a qual pode conter outras substancias». por exemplo, sais ou glicose suficientes para tornar a solução isoténica com o sangue»

Para admnistração ao homens no tratamento curativo ou. profilático de condições alérgicas bronquicas e artrites·;, as dosagens orais dos compostos estarão em geral na gama de Σ-1ΘΘΦ mg diárias para um doente adulto médio C7@ kg), Assim para um doente adulto tipico, as pastilha ou cápsulas individuais contem de i a 50Θ mg de composto activo, num veiculo ou suporte apropriado farmaceuticamente aceitável. As dosagens para aadmnistra-ção intravenosa estarão tipicamente na gama de 1 a ΙΘ mg por dose simples como exigida, Para o tratamento de condições alérgicas e hiper—reactivas bronquicas, a inalação com um nebulizador ou aerosol pode ser a via preferida de admnistração da droga. Os niveis de dosagem para esta via estarão dentro da gama de Θ·.,1 a txs pratica α meaxco 5β mq por doss determinarái a dosagem real que será mais apropriada para um doente individual e variará com a idade5 peso e resposta do doente particular. As doses anteriores são exemplos do caso médio mas pode5 claro está, haver casos individuais que merecem doses maiores ou menoress e tais casos estão dentro do âmbito deste invento, invento fornece uma ΗιιίϊϊΛϊΠ num ί-ΐ*·— p.j=n T,, aoiuional composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula CI)„ na.rs uso em aseoiana, ou um seu sai farmaceuticamente sceitávs em particular para usa na tratamento de condições aiérgic; inflamatórias e hioersecretórias num ser humano. preparação das compostos de fórmula <I) é ainda ilustrada pelos fcxemplos sequintess· i

i

EXEMPLO ‘ L 4~ \ 4- (2-Ciorof anil )-l s4~dihidrD~-b~etxxxicarfc^onil~2"ffietDKÍ· ~jí!S t i 1 x m i d a z o C 4 „ 5—c 3 o i r i tí ·· 1—i 1) f sn i 1 3 d i r i m i d ina

Uma mistura de 3—(2~clorofsnil)-2—etoxicarbonil-l—C4— -(2-fi)etilimida2oC4?5“C]pirití“l~il Jpsrop—2~®no-l“ona C2ΘΘ mg - ver PreparaçMo 1> , hidrogeno sulfato de D-meti1isoureia C155 mg) s bicarbonato ds sódio (24® ma) foi aquecida sjiTí dimatx 1 formam ida. íDMF) <5 ml) a 7® °C durante 16 horas» A mistura arrefecida foi deitada em água í>X5 ml) e extraida com acetato de etilo (3 x 25 fases organicas foi lavado com água5 seco íMç3Qa)= filtrado e evaporado e o residuo foi cromatografado

sobre sil ica eluindc ϊ com cloreto de meti leno/metanol= Juntamos as fracçoss i contendo o produto b evaporamos para obtermos o composto em titulo í j. 02 mg)!) m. p = 228-232 °C =

Αη al1ag__% π — Observada5 f Necessária para _ ,u 1 ji / U -:r S O L- 3 3 48 ρ H?4 C r. ò3 s 4 / r H54 N?13 ?95 % U 513 s 71,

EXEMPLOS

/ O

Os compostos seguintes for Eremplo í usando os apropriados 3-í O-metiIisoureia ou S—metiltioureia c am produzidos pelo método ariX substituido)propenona u guanidina substituída» do 0

Ar

• «s Ο CM SE O \ CM IO X (C3 ta M ra α ra a 0} ta <L> CD ta ta •Η •H β β < C

:xemplos

Ob t. u ííi ρ u s t Εκείηοίο 1 usando US tottguinttefte foram fabricados pelo i.iííiuaKoE4!5 5"c3pirici-l-í 1 í fenil jprop—2-enD amidina a p ropriatío = í~ \ i£~’C Ioruf sni 1) —2—etoíí icarfaoni 1 — í — C4-· (S-mísci 1 — ona e o cloreto de

Exemplo No. R2 p.f. (eO Análise % (Teóricos entre parente sis) C Η N 7 Ph- 274-276 69.01 4.96 12.34 (69 4.89 12.57) 8 Me- 175-181 66.84 4.76 14.2 1i (66.73 4.98 14.41) //análises paa 1½ h2o

-IS- b

b.nrL.U 4— (i:~C· lorofen i 1) --1„4~rf £4nO—clpxr.id-1-xl ? τβπx hidro—5—etoKicarbonil 1pi rimid-2—ona [4— C li—meti I iffildagp

DXSSC $ I v* BfllD s 4-(2- clor Ό fen nil ~2~iTiStOKÍ“à- • Γ & \ áZ. -mstilim í i**l C3 *7 A. »_-v tj 1 4W· .. 1 mg) em metanol/ ‘te cra hidrofur ano 1 s 1 ácido clorídrico -ri.í. ori / ·*! _ 1 \ \ sL ii ) 1, 7 n }*^ w. t“**j luç; amfo iente durant ;e -~5 horas e *-í 30 X res iduo foi div 'id ido en tre SC0t to il t — l,4—tíihitíro~b-eto;<icsrDC~ 5-c3pirid-!-il>piridina (1ΘΘ (4 ml) e juntamos à solução ígitada à tem pe ra tu r a vácuo, 0 de eti lo (2-5 iT> 1) e i=-o 3. u.çãu i 10 (íi X I 0 s. seguir a fase fSs i s vaporada = 0 r fe.· si duo foi saturada de bicarbonato de sódio C !€? ml) organic-a é seca (MqSO,,), filtrada s ~ -f· c romatografado soors si 1 xca elmndo cqíii acetato de etilo/dietilamina e os resíduos contendo o produto juntaram—se e evaporaram-se para obtermos o composto em titula (75 mg), m» p„ > 3ΘΘ °C„

Observada 5 Necessária -para COiH^CIN=r0T» í í/2H.._0s C ? 0Φ 5ò4 ?, C ? 60 3 4-51 H 3 4 ? 641 Η, 13 3 2 í,4,8yh Ν,1.3,6,:

As Preparações seguintes- ilustram a preparação dos novos matérias de oartida usados nos Exemplos anteríoress— rrspí 3- < v-Clorofen i 1 > —2—e to ;·; i c a r bon i 1 — í — Z 4- ( 2-me tilimlda Ξ o 14 „ 5-c 3 1.1) f eni 1 3 grop-5—eno-1 -ona

Uma mistura de 2—clorobensaldeido (2,8 g>5 acetato de etx! 4‘ -·{2—meti 1 iínidazoC4f.5—c3pirxo~i—x 1)beneoxi Cs54 g "· ver Preparação 2) e piperidina (1Θ© u. 1) foi agitada à. temperatura ambiente durante 48 horas em acstonilrilo (30 ml)u A mistura foi evaporada à secura e o resíduo foi cramatografada sobre si li ca aluindo com acetato de etilc/mstanol C5si>, As fracçSes contendo o produto juntaram-se e evaporaram—ss para obtermos o composto em t Ϊ fU 1 O t; i 0,3 u) „ N. m. r, CCDCl^ 3ΘΘ MHz > ? $ ·- í,35? <3H? t5 J SHzCH^CH^)§ 2*53 1 (12H ·.; m) (3H» s, CHL,~C= ) 5 4,,27 (2H5 d, J BHz, CH~ sçoes 2 e

1 Ar N.m.r. (CDC13, 300 MHz, = ) 2 Q0 1.38 (3H, t, J 8Hz); 2.6 (3H, s); 4.32 (2H, q, J 8Hz); 6.02 (2H, s); 6.7-9.1 (11H, m). 3 ! l 1.31 (3H, t, J 8Hz); 2.58 (3H, s)j 4.28 (2H, q, J 8Hz); 7.1-9.1 (13H, m). ilrmmrMcMo.....4.

Aga tato_de_atil_4; - (2-mgyjijnidazpC 4 5-c 3 pi r id-1 -i 1) bensoi 1

Método A

Essenciaimente o método de Y. KishiP S. M. Hannick5 JU Qrg.» Chem, . 1983 , 48 * 3033 =

Suspendemos sinco em pó (894 ®g„ !357 mmol> em tstrshi-droturano seco (3 ml) sob s?oto e soniçamos à temperatura ambiente durante 1Θ minutos» Juntamos bromoacetato de etiio (2 qotas) s a mistura foi refluxada durante 5 minutos» Juntamos uma solução ds I-(4-cianofenil)-2-metilimidazoC4s5-cJpiridina Cè4® mg, 2„74 mmol) sm tetrahidrofurano seco (ó ml > e a mistura foi refluxada

ada 5.rrsf 0 ! :»*' t tjjji "0 wT m L-- 07 l atura ambiente. O X u aquoso 3. Ov /n \ 1. ml) a •3. mxstura ; tlOS à tecn D eratura ambi ente. e a seguir durante 5 minutos. Juntamos gota a gota uma solução de bromoace-tato de etilo <1,822 g, 19,94 mmol > em tetrahidroiura.no seco <2 ml> durante 1 hora sob refluxo, e apés um periodo adicional de 19 minutos,, a mistura foi deixada arrel THF. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter— aios uma goma amarela* Este material foi tratado com uma mistura a 29 % de ácido trifluoro acético aquoso (19 ml) e diclorometano (59 ml) á temperatura ambiente durante 15 minutos» A mistura foi neutralizada pela adição de hidrogeno carbonato de sódio aquoso 0 saturado, e a seguir extraída com diclorometano Í2 x 39 ml) foi seco (iigSD,.>, concentrado sob pressão reduzida5 e o produto em bruto foi purificado por cromatografia de expansão (aluindo com 1-9-2¾¾ de metanol em acetato de etilo) para obtermos etil 4'-(2-metiIimidazoC455-c3pirid-i~il)benzoiI-acetato (489 mg» 54%) na forma de uma goma amarela» 0 material obtido pelo Método ft era um sólido branco. a partir de acetato de m* p» 111—112 °C após recristalização etilo»

‘H-NMR CDCl^) í,32 C 3H, t, «j òH,i } , 2,61 ; «Pt s t ζ· or., =· / , Λ T ,09 % A-. í 1 IJ .Zi t . Λ í“tr“r / ' H *t ? fio \ .£f' 1, q, J 6Hz), 7,16 UI i, d, J 6Hz), 7,55 Í2H, d , J 914 z ) , 8,23 < 2!-I, O U "'Πώ i- r. 9,,99 ( Vt Ι.Π,

liétodu Εί (s) C1 oret-O_ds 4-ξ4~e.cet i 1 f eni 1)amino—5-nit ropiri dina Uma so IliçSq de cio reto de 4- -c 1 oro-3—n i tropi r L· '3 ? 50 mmoi) em 0Χΐ&ΠΟ i ζ 40 ml) foi adicionada a uma p- ãiii inoacs to feno Π ΰ \ ò q / d? g> 50 ri 1) em e cana 1 \ m 1) π e fnistura

Tox agitada ã temperatura ambiente durante a noite, h mistura foi arrefecida em ge'io? e o sói ido amarelo foi filtrado e seco in vácuo>: Rendimento 10.1 q íé>9 %) , m·_ d. 197—20Θ °C* 19 C iH =, d, d 7Hs ) 5 7 3 53 > C1H== d, 3 7Hz)== 9,36 "H--NMR (300 MH2, DMtíO—d, ) k=?él C.iH? s )=, ô Í2H, d, 3 8Hz) ? 8,07 (28=, tís 3 BHz), 8. (1H» s) η 10, / 4 (i. H ç s) = <b> 4-(4-Acati1feni1>amino-3-aminopiridina 0 cloreto de 4-<4”acetilfenil)amino-3-nitropiridina <25Θ g, 71,8 fflfliol) foi dividido entre hidróxido da sódio aquoso s diclorometano (3 κ 2Θ ml). 0 conjunto das fases organicas foi lavado com água <2© ml) e concentrado sob pressão reduzida para obtermos um sólido» Juntamos etanol í20 ml ) , s a. solução foi hidrogenada sobre 5% de paládio sobre carbono <Φ,2 g) a 5Θ p»s„i„ <345 kPa) durante 3,5 horas» 0 catalisador foi filtrado, e o solvente removido sob pressão reduzida para obtermos um sólido-castanho <1,0 g) o qual foi usado directamente na reacção seguinte sem purificação, mp., 165-166 °C (após recristalizaçãc a partir de etanol)» 1H-NMR C3©0 MHz, DMSO-dU 2,47 (3H, s), 5,0® C2H, hr»s>, 7,04 <3H, m), 7,70 Í1H, br.s), 7,83 C2H, d, 3 SHs), 7,98 <1H, br.s), 8,12 UH, s). íc) 1-.(4-Hcetil) f eni 1-2-tneti 1 imidazoE4,, 5-clP.iridina

Uma solução de 4-<4~acsti'ifenil )amino~3-aminopiridina (68,0 g, 0,3 mmol) em ácida -acético (204 ml) e anidrido acético <204 ml) foi aquecida a 95 °C durante 1,5 horas e a seguir arrefecida e concentrada sob pressão reduzida» 0 resíduo foi dissolvido em água (50© ml) e tornada básica pela adição de amónia aquosa saturada» 0 produto foi filtrado, lavado com água (2 x 100 ml) e seco ín vacuo para obtermos o composto em titulo, <61,0 g, 81 %> como um sólido castanho, m» p= 155-156 °C (após recristalizaç-lo a partir de água). 1H-NMR <300 MHz, CDCl^), 2,59 <3H, s>, 2,72 <3H, s), 7,12 UH, d, J 5Hz), 7,53 <2H, d, J 8Hz), 8,22 (2H, d, 3 8Hz), 8,40 <1H, d, J 5Hz), 9,04 Í1H, s)» í d) Etil 4'' —2 ~ro-g t i 1 i ιπ í d a g o l 4 „ a -c J p i r i d -1 ~ i 1 j b s η z o :i. 1 a c a t a t. o

Uma solução de l-\4-aeetiI >fenil >“2-sietiimidasDC4!i5“C3-piridina (17.5 q, &9V7 minai) em tetrahidrof urano seco (175 ml) "í O j. adicionada a LllifcA O ÍTv w cd Ofcsf hidreto de to w d O \ w r. wO g 3 153 sismo 1) numa mistura de tetrahidrofu rano seco (35 ml) e c arbonato de u .l 15 ilo (243/ gs 20? mmo1) s rsfluxo com agitaça .0 durante 45 minutos, Adós mais 1 hora, a mistura foi arrefecida, e juntamos hexano (2ΘΘ e o precipitado resultante· foi filtrado e lavado com hexano (v 100 ml), 0 sólido foi suspenso em acetato de etilo (2Θ0 ml) e juntamos ácido acético íl€>52 g>, Após agitação durante 15 minutos5 junta-· mos agua (200 ml) 3 e a LauiiaJs organica separou- se, A fase aqu r, c: r. foi extraida com acetato de etilo í1 00 ml) e 0 conjunto d as solu çoes orgar liras foi lavado com água : (IFi 1 )5 ssc d (MgSO.,) s concentrado para obtermos uma qoma matériai Uí5ví u ood i a ser ' ainda pur if ic :ado se 0 DSS*tr J ãSS’ e x pan sâo (elmndo com acetato -3 _ ^ A. 4 \jtr cr t. X obter mos 0 composto em titulo como um só

Método C (a) kc. i d o 4— ( 2—me t i 1 i m i d a s o Γ 4,5 —c1pi rid—1 — i1)ben zóleo Uma mistura i de 1—<4—1 c i an 0 f en i 1) -2~ms t i 1 i m i d a 10 í 4 s 5~i p i Γ idina (Í2=,£ i q 5 51,3 fflmol) e hidróxido de sódio aquosos 40% (55 fli 1) em atanol absoluto (55 ml) foi aquecida a refluxo durante 1 1/2 horas, 0 solvente foi removido sob pressão redusida, e 0 que “d — —· resíduo uastanfio foi dissolvido em água, A solução foi arrefecida a Θ °C por adição de gelo,. Juntamos lentamente ácido acético glacial (ca 33 ml), 0 sólido amarelo claro que precipitou foi

-jCb- filtrado3 lavado cora água, s seco in vácuo a 7© °C. Rendimento 9,14 q (70 %> = a) , / ,25 CíH, d, J éHz > , 7.7:/ , 8,3© Í1H, d, 3 6Hz), 8,92 AH-NMR (30® HHz, DMSO-d,) 2,49 Í3H, * 0 < 3H 5 d, J 6Hz), 8,17 <2H, d, 3 6Hz) <1H, s). < b) Ac e ta to d e et i 1 4' - (2-met i 1 imiria. z o C 4, b-cioirid-l-il) hsn zoi 1

Juntamos cloreto de oxaiilo íl/,Θ ml. 184 ornai) a. uma. mistura de ácido 4—(2-metilimidazoi4?5-cjpirid-l-il) henzóico i i. 1, =ui4 q, J~ ; ϋϋίίΟΐ ) dimetilformamidi tano seco ik!3 ®© ml) so b azoto com ar da adição. mxstui ! W. foi son içada d? r ec x íRsn co c om qe 1 o. ímo t x m unte í hora. à temperatura ambiente5 e a. seguir concentrada sob pressão reduzida e re—suspensa em diclorometano seco ,2©tí ml).

Num frasco br-0p-3.i 5.dD q j un t amos c1oreto gnésio <137 ml de uma S-Q1 U.Ç -SQ 2 M em t e t ra h i d ro T u gota a gota durante 20 minute 33 3. uma so 1 uc So

Ru, / -'r liiilRQJ. maiónico <18., 14 g, 137 miriol) em dic lorome tano seco (1ΘΘ ml) a &°C. Após mais 2® minutos, a solução foi adicionada, à temperatura ambiente a uma suspensão de cloreto ácida acima gsnerado. A mistura, vermelha, foi soniçada à temperatura, ambiente durante 3© minutos e a seguir arrefecida em gelo enquanto adicionamos ácido cloridrico 4 N (25© ml). A mistura, foi agitada durante 1® minutos à temperatura ambiente, diluida com diclorometano <2β© ml)., © as camadas foram separadas. A camada aquosa foi neutralizada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, e ejítraida com diclorometano <3 κ 2ΘΘ ml). 0 conjunto dos extractos foi seco (MgSOa) e concentrado sob pressão reduzida para obtermos uma goma amarela, a quai cris'ts 11zdu lentamente em repouso. Renoimento 12=1© g (tí©

Preparação 5 r--í4'--Cisnofenil )· t j. i. imída2QjI4F5~c3DÍridina (a) íM-(4-Cianofgnil )-4-amino-5--nitropiridina

De acordo com o método de u L* : I r -SOS s_1 ti a resultante i ui deitada em 50ô ml de por gelo e filtrada, 0 sólido foi effcft.3.do em o 1 u, 1.979, 12*5, Juntamos' p—cianoanilina ¢6,894 g, 58,4 mmol) a tuna solução de 4-cloro~3~nitropiridina (9,26 g, 58,4 mmol) em etanol <200 ml) e a. mistura foi aqitada è. temperatura ambiente durante 18 horas,* A suspensão amarela amónia diluida arrefeeidi trataoo com i50 ml de· exanol em ebulição, filtrado para obtermos H-i4-cianofenil)-4—amino-3—nitropiridina, 12,15 g, como um pé amarelo brilhante, nu ρ„ 2:10-211 °C = '' i-l--j'.j!ÍFt CCDCl^., d*©® HHz > s /,1 PH?;), 7,79 (2H*, d, J 9Hc), 8, (1H, U tj ϋ ώίΊώ ) — / - s C2H, d r. J (1H, d ? J é*Hz) V; 9,36 i1H s \ «* 5 (b) 3-Amino~4-(4'-cianofsnil)aminopiridina

De acordo com uma modificação do método de Phamu Helv< Ac ta,, 1975, 5Θ, 183., juntamos dicloreto de estanho dihidratadc <56,4 g, 250 mmol) a uma suspensão de M-C4—cianofenil)-4—amino-3- n .s. s. ΓΡμ ^__.1 _j .4. F JiQ ina U l4 y n I ) Hiií ãc X do t» 1 ΟΓ X dric O aquo *50 Π < 35 ml) ? á.g ua * : is 0 íRl ) 0 Hs tanol ( /5 íli 1 0 a mi stur 3 rgc: iult an í‘0 foi aquecid a a ν'— p f 1 u XD dur an te 1 ^ minut os sob e.cot W EI H iTiXS f*l 1 Γ cl foi arr gf 0Γ ida em g £0 la? dei taci a em hidró X í do de sódi C- aquc íSD N .arre fec XdQ por ge 1 o ΐ IB 1) e f i 1trada , 0 BÓl ido de w U1 0 reme foi 1 a. v ado com hi dr Cl xida f de 5òd X uo -SuU.OS π o H e agua ,» e a se gu ir num dG ΟI* vâcu π produto,

:'tí— i g 5 torna-se gradual-luz e ao ar, 3-amino“4~í4'-cianofenil)aminopiridina5 9, mente castanho avermelhado por exposição à H-NMR CCDCl^, 300 H|" 4?) Λ e (ZH, hr s) , Ò y Θ4 < 1H, h (2H 5 d , 3 9Hz) 5 7 3 -59 (2Hh d, 3 9Hz)s 8, 07 HHy ffi) 5 8 < b) 1 ~ { 4· ~“L· X SH O ’ t* sn x 1) - *2—metili midazoC Ά sr “V η w -cloiri cl ma sac etat D (40 m 1) í*t d* anidrido iKO dur Βκΐ\ tlfc: λ. horas sob azoto, >ã sob prss SesO Γ >^2 duz * * r·. JLUai. U tc i oo c loridr ico 1 M e 1avado tad a aq Uu sa f oi tor π atí a oásica ?a com di c ior orne t ano C3 κ 2@0

Uma mistura de 3-amino-4-(4'—cianofenillaminopiridina (9,31 g5 44,3 mmol), tristil-ori (3Θ ml) foi aquecida a ref' arrefecida, s .uJs, s a seguir concentra λo castanho foi dissolvido em com acetato de etilo (2ΘΘ ml). A a com amónia aquosa saturada e extra, ml). 0 conjunto dos εκtractos foi lavado com águas seco CngSO„) e concent rado para obtermos 1 — (4—·c ianof en i 1) —2 -met i 1 imidazoC4,5-c li- piridin CA t[ Oj Ç g como um sólido castanho. ^H-NMR (CDCI^g 3 00 r1]--| ? ) g 2,61 <3H? s), 7513 UH, d. 3 6Hz), 7,58 Í2H, d, J 9Hz), 7 5 98 C2H !, d s 3 9Hz), 8,45 C1H, d, 3 6Hz), 9,1í < 1H 5 s)

Claims

. v x n d x u a w Bs=- •'rocesso par preparação oe um composto QB

onde ou Ca) fenilo opcionalmente substituído por 1 caoa u.ín xnbepancfsn temen *ce seleccionado de entre nitro, halo. : r x t i. u o r om e c x - f Ιοογρ-ιΟ.,-Ο. 4 1 o, L,, U _ a 1 m li x i o „ t- ^ L-« X * * j, £f alcoiíi.5 5 Ci~CA alquiltio* hidroxi e ciano5 ou Cb) metilenodioKifenilo ou benzDtieni1q * R-*· é C. * aicoxi, ),--0, alquilsulfonilo, 1 4 1 lo* alqui 1 o vi o r :i ’-’Ι -C enilo Dpi intes h, e R3 e w 1 * . alqui lo Γ í 4 alquiltio? '4 qruDO de Tònnuía •NH""R'V onde R” e R^ sSq cada um independentemente '4 = !i |-|=-4- ” e Uii; Q Γ U pD RO i-irii~OC .i.i-. 1 .1 i_. o aromá *C X t- O d o 5 ou if membr os contendo u.ín ou. ma is átomo asoto O opc xo na 1mente um átomo do okxq iénio OU ΒΓΪΚ ofre no X N. ‘ ba-£?L! ci HS1 e o qual é αpcion aImente con d sn sacio COiTi um ane1 benzeno ou com outro anel hetroei wilL u aroiná. tic r** f| çz A A membros contendo um ou ma is Uifí atDiiiix — ~~ □Kigénio um ou ambos dos refe .ItuidOS CDffl um até t a'CQmOS QS feridos aneis tr'ê's sufasti— tuintes cada uns independentemente seleccionado en tre alquilo^ ^ Λ ' i. *i* & rOsTiSt i lo e cianojj c a r ac t e r i z atí o por se fazerem reaqi r fórmula (II) e (III) nos quais Ar? K r O riormente defi· nidos ε íxcepto que R*“ lllu s 1 c d κ x 3 Ha 1Q ç. e Hei são como ante- NH Ar II c NH, (II) COOR

Het (III) y O Q Ir: :d ’~J j -3. Γ* ííHjs-f. ss des-alquilar O U Lí uiposiu obtido pai' a ρredu :ir um composto de fórmula <I> na qual br*~ e -OH« Prccssso ds acordo C OlTS a Reivindicação 15 car ac— ;sr izado por os compostos <IΠ e ( III) sarem aquecidos em conjun- €1- n um sq1vente orgânico? opcional msn te na presença de uma base» -.½ i -

acordo com a Reivindicação 1 ou 2, obtido ser desalquilado por trata- 35» “ Processo de caracterizado por o composto mento com um acido. ou Processo de acordo com a Reivindicação 1 caracterizado por Ar ser seleccionado entre <I) fenilo substituído por i ou 2 substituintes halo, CU) metilenodioxifenilo ? <III> benzotienilo» Cai' dc ~ Processo de acordo com a F·:;- í v x π d i c a.c ao terizado por Ar ser 2-clorofenilo. 61·_· — Processo de acordo com qualquer tuna das Reivindi— *! cações anteriores, caracterizado por Rser meti lo ou etilo.
71. - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindi--cações anteriores, caracterizado por FU ser hidroxi. metoxi, metiltio, arnino, metilamino, dimetilamino, meti lo ou fenilo. 91. — Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações anteriores, caracterizado por "Het” ser um qru.po imidazo— lilo, tiasolilo, oxazolilo, triazolilo, piridilo, benzimidazoli-lo, imidazopiridilo ou imidazotiazolilo opcionalmente substituídos.
91. - Processo de acordo com a Reivindicação é, caracterizado por "Het" ser um grupo 2-mstiliffiidazoC4,5“Cjpirid-l-ilo, 2-trifluoromsti1imidazo—E4,5—cjpirid—i—ílo, 2—n—buti1imidazoE4,5— -c 3 ρ i r id— í—11 o -m e t i 1 i m i d a z o C 4,5 ~ b 3 p i r i d ~ i - i 1 o, -meti 1 imida- z o íl l, 2—a 3 ρ i r i d—3— i 1 o, 2—me t i 1 ben z i m i d a z o 1 — 1—i 1 o, 2,4,5— t r i me t i1 — imidazo1-í-ilo, 2,4~dimeti1tiazo1-5-i1o, 2,4-dimetiloxazo1“5-i1o, 2,é--dimetilpirid-3-ilo, e 2-metiiimidazoE 1,2-b3tiazol-3-ilo. ir Processo de -acordo cont a Reivindicação 9 = Lisboa, l‘o de Marco de 199®

J. PãílEIRA O A ÇS3UZ Asseie Oficial sis PrGprisdsáá Irâitríal RLfA VICTOa CCHD«iM, 10-A, 1/ 1200 UGBQÀ