PT91103A - Processo para a preparacao de novos derivados de 6-mercaptopurina e de composicoes farmaceuticas que os contem, uteis para o combate a infeccoes por retroviros - Google Patents

Description

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Descrição referente à patente de invenção de HOECHST AKTIENG-E S2LLS0HAFT, alemã, industrial e comercial, com sede em D-6230 Frankfurt am Main 80, República Federal Alemã, (inventores: Dr. Josef Klosa Prof» Dr= Dr» Hans Kr"ôger Dr» Christoph Meichsner Dr» Irvin VJinkler Dr» Matthias Helsberg e Dr. Elmar Schrinner, residentes na Alemanha Ocidental), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DE 6-HERCAPTOPURIM E DE CORPOSI-QÕ2S FARMAOSUTTOAS QUE OS COHI&l ÚTEIS PARA 0 COMBATE A INFECÇÕES POR RETROYÍRUS".

DESCRIÇÃO A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de derivados de 6-mercaptopurina e de composições farmacêuticas que os contêm úteis para o combate a infecções por retrovírus. A 6-mercaptopurina é um composto da fórmula

Η Ê conhecido já que a derivatizaçao deste compos to na função mercapto conduz a compostos dotados de actividade farmacológica. Por exemplo a azatioprina, um composto da formu la (ver Patente US 3 056 735)

H apresenta uma acção imunossupressora e anti-inflamatória.

Para além disso, já foi descrito o tatamento de leucemia linfoblástica infantil com 6-metilmercaptopurina (ver lennard et al. in The lancet, 3 de Outubro de 1987) e a utilização de 6-dialquilaminoalquilpurinas como medicamentos dotados de actividade antitrombótica (ver Patente TJS 4 189 579). 0 objectivo da presente invenção é um processo para a preparação de compostos dotados de actividade antiviral - especialmente contra o HIV (.iuman Immune Deficiency 7irus) uma vez que em geral até agora não existe qualquer possibilida 2

de de tratamento satisfatório de doenças provocadas por vírus, especialmente contra infecçoes com o Hl'/. Sao suficientemente conhecidos os efeitos secundários em parte graves e a activida de insuficiente dos agentes já utilizados como por exemplo a AZT ou a sumarina. 7erificou-se agora surpreendentemente que determinados derivados da 6-mercaptopurina possuem uma actividade muito considerável contra as infecçoes por retrovírus em mamíferos e em seres humanos e que são apropriados para o tratamen to das doenças provocadas por retrovírus em mamíferos e em seres humanos.

Por conseguinte é um objectivo da presente inven ção um processo para a preparaçao de derivados de purinas da fórmula I

na qual X é um grupo alquilo-C-j-G^, o qual pode conter uma ou várias duplas ligações e que pode ser substituído com um máximo de 3 grupos fenilo, os quais, por sua vez, podem ser substi tuídos com um máximo de 3 átomos de halogénio ou de grupos nitro, ou X ê um grupo alquilo-C-^-Cg, o qual é substituído com um heterociclo com um máximo de 6 átomos saturado ou com um má ximo de três duplas ligações contendo azoto ou oxigénio, um má ximo de 3 átomos de azoto e um máximo de 2 átomos de oxigénio, o qual por sua vez pode ser substituído com um máximo de 3 gru pos oxo e/ou um máximo de 3 grupos alquilo-G^-G^, ou X é um grupo alquilo-C^-Cg, o qual é substituído com um ou vários gru - 3 - r ;l^.„.^t^W»Tiiiii«^ggS3B^mSi^^.^tA.^^r^Ía^^iga,^m8^--r,,.-·-^1 pos funcionais seleccionados de entre o grupo constituído por -C=N, -OH, -SO^-alcali, -OOOR"1' e , em que R^ e R^ são,

independentemente um do outro, hidrogénio ou grupos alquilo-C-j-— Cg lineares ou ramificados, ou X é um grupo cicloalquilo com 4 a 6 átomos no anel, no qual um átomo do anel pode estar substí. tuído por 0, RH ou NHg e que pode estar substituído com um gru po oxo e/ou com um grupo amino bem como os seus sais fisiologi camente aceitáveis, com excepção dos compostos nos quais X é um grupo metilo, um grupo dialqui lamino álcool ou. um grupo da fórmula II n3 .a II, “(CK9) H 2 'n

XI n4 *7 na qual n é igual a 1 a 3 e Pi é um grupo alquilo com 1 a 4 si-tomos de carbono e R^ é hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono.

Para além disso I ainda um objectivo da presente invenção um processo para a preparação de um composto da fórmu la Ia

H > N

H na qual X é um grupo alquilo-d-g-Cg, o qual pode conter uma ou várias duplas ligações e que pode ser substituído com um máximo de 3 grupos fenilo, os quais, por sua vez, podem ser substi 4 -

f tuídos com um máximo de 3 átomos de halogénio ou de grupos nitro, ou X é um grupo alquilo-u-^-Gg, o qual é substituído com um heterociclo com um máximo de 6 átomos saturado ou com um ma a «* 9 r , * ximo de tres duplas ligações contendo azoto ou oxigénio, um ma ximo de 3 átomos de azoto e um máximo de 2 átomos de oxigénio, o qual por sua vez pode ser substituído com um máximo de 3 g^u pos oxo e/ou um máximo de 3 grupos alquilo-C-g-C^, ou X é um grupo alquilo-C-j-Cg, o qual é substituído com um ou vários gru pos funcionais seleccionados de entre o grupo constituído por -CteN, -OH, -SO^alcali, -COOR1 e -Hl1!2, em que R^ e são, in dependentemente um do outro, hidrogénio ou grupos alquilo-C^-—Cg lineares ou ramificados, ou X é um grupo cicloalquilo com 4 a 6 átomos no anel, no qual um átomo do anel pode estar subs tituído por 0, NH ou NI·^ e que pode estar substituído com um grupo oxo e/ou com um grupo amino bem como os seus sais fisio-logicamente aceitáveis, compostos que podem ser utilizados para o combate a doenças provocadas por infecções por retrovírus em mamíferos e em seres humanos» São preferidos os compostos em que X é um grupo alquilo-C-j-C^ ou alquileno, o qual pode ser substituído com um grupo difenilo, uracilo, morfolino ou piridilo, com um máximo’ de 3 grupos hidroxilo, com um grupo éster alquílico-C^-C^ ou um grupo dialquilamino-C^-C1^. São especialmente preferidos os compostos em que X é um grupo 2-propenilo, 3-piridilmetilo ou 4-piridilmetilo ou um grupo 3-diisopropilaminopropilo. É ainda um objectivo da presente invenção um pro cesso para a preparação de uma composição farmacêutica por incorporação de um composto da formula I ou da fórmula Ia ou dos seus sais fisiologicamente aceitáveis. As composições farmacêu ticas referidas são apropriadas especialmente para o combate a infecções por retrovírus e a doenças provocadas por infecções • por retrovírus, por exemplo por Hl7, em mamíferos e em seres

r humanos. As composições preparadas de acordo com a presente in venção podem tomar uma forma apropriada para administração perorai, rectal ou parenteral, por exemplo uma forma de cápsulas duras, comprimidos, granulados, cápsulas brandas ou soluções, xaropes ou suspensões aquosas bebíveis. As composiçoes contem as substâncias activas e de preferencia aditivos farmaceutica-mente aceitáveis, como diluentes e/ou substâncias veiculares. Na presente memória descritiva entende-se por substâncias fi-siologicamente aceitáveis as que após mistura com a substância activa levam à formação de formas apropriadas para a administração .

Como substâncias veiculares e como diluentes usa dos com mais frequência podem referir-se por exemplo diferentes açúcares ou tipos de amidos, derivados de celulose, carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, gelatina, dió-xido de silício coloidal, óleos animais e vegetais, polietile-noglicois, água ou outros diluentes apropriados bem como tampões aquosos que podem ser tornados isotónicos por adição de glucose ou de sais. Além disso podem ser utilizados outros adi tivos nas composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção como agentes tensioactivos, corantes e aromas e estabilizadores bem como conservantes. A fracção da substância activa situa-se entre 10 e 100% em peso, de preferé’ncia entre 25 e 75% em peso. A dosagem diária dos compostos activos pode variar amplamente. São preferíveis dosagens entre 0,1 e 10 mg de substância activa/kg de peso corporal, especialmente entre 0,2 e 8 mg/kg de peso corporal. A quantidade a administrar pode ser dividida em várias unidades de dosagem. Sventualmente as unidades de dosagem para administração oral podem ser preparadas sob a forma de microcápsulas a fim de retardar a libertação da substância activa ou a fim de prolongar a libatação por um período de tem

po raais longo. A preparação de microcápsulas pode ser levada a efeito por métodos gerais conhecidos, por exemplo por revestimento ou por encapsulação em polímeros, em ceras ou em outras substâncias apropriadas. A administração parenteral pode ser efectuada me diante a utilização de formas de dosagem líquidas, como sejam soluções ou suspensões estéreis, destinadas a injecção intramuscular ou subcutânea. Estas formas de dosagem são preparadas por dissolução ou por suspensão, respectivamente,de uma quanti dade determinada da substância activa numa substância veicular apropriada fisiologicamente aceitável, como por exemplo um meio aquoso ou oleoso, e esterilização da solução ou da suspen são, respectivamente, eventualmente em conjunto com estabiliza dores, emulsionantes e/ou conservantes apropriados. Os prepara dos farmacêuticos são preparados de acordo com processos gerais habituais.

Para além do exposto anteriormente, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de compostos da formula I caracterizado por se fazer reagir um composto da fórmula III

(III) com um composto da fórmula X-S-X, na qual ϊ é halo génio e X possui o significado anteriormente definido para a fórmula I. A reacção pode ser levada a efeito de preferência com um composto da fórmula III no qual o átomo de halogénio é um átomo de bromo ou de cloro. Um meio reaccional apropriado é, por e- - 7 - ? s xemplo, uma solução alcoólica com adição de uma base, de prefe rência de trietilamina em etanol. Os reagentes eão utilizados de preferência em quantidades aproximadamente equimolares. A reacção é normalmente levada a efeito à temperatura ambiente mas pode ser conveniente aquecer a mistura reaccional.

Uma variante processual de acordo com o processo da presente invenção para a preparação dos compostos da formula I é caracterizada por se fazer reagir um composto da fórmula IV

SH

H com um composto da fórmula Y-X, na qual Y é halogénio, de preferência cloro ou bromo, e X possui o significado anteriormen-te definido para a fórmula Ia. A reacção é de preferência leva da a efeito - sob condições surpreendentemente suaves - numa so lução aquosa/alcoólica com adição de uma base. 2 preferida a u tilização de uma solução «.quosa com uma proporção de etanol de cerca de 40 a 60;e com adição de hidróxido de sódio. A reacção decorre de modo conveniente à temperatura ambiente ou com um ligeiro aquecimento. Após o fim da reacção 0 produto pode ser isolado por processos de separação habituais, por exemplo por filtração, a partir da mistura reaccional e eventualmente pode ser ainda purificado por meio de métodos conhecidos, por exemplo por recristalização.

As matérias primas não halogenadas utilizadas pa ra as reacções descritas são substancias comerciais. As matérias primas halogenadas são na sua maior parte também produtos 8

comerciais ou então podem ser sintetizadas facilmente (ver, p. ex. Organikum, 15ê Ed., YE3 Deutscher Verlag der Wissenschaf-ten, Berlin 1977, pág. 200 e segs.)· A invenção é elucidada mais completamente por meio dos seguintes exemplos de concretização e ensaios de acti vidade.

Exemplo 1

Preparação de 6-(4-piridilmetil)-mercaptopurina (Produto 1)

Dissolvem-se 5,6 g de KOH. numa mistura de 25 ml de água e 25 ml de etanol. Com agitação adicionam-se 8,5 g de 6-mercaptopurina. Em seguida adicionam-se gota a gota à temperatura ambiente com agitação 8,5 g de cloridrato de cloreto de 4-picolilmetilo em 20 ml de água. 0 meio reaccional adquire u-ma coloração vermelha muito escura (cor de vinho tinto). Com um ligeiro aumento da temperatura o valor do pH baixa para 7,5 a 8,5. Após terminar a adição do cloridrato de cloreto de 4-pi colilmetilo agita-se ainda durante 15 minutos, deixa-se em repouso de um dia para o outro e filtra-se. Obtêm-se 12,5 g do produto. A base é insolúvel em água mas muito solúvel em todos os meios líquidos ácidos, p.f.: 270/271°C. 0 cloridrato pode ser obtido por dissolução da base numa pequena quantidade de ácido clorídrico alcoólico, di luição com acetona e filtração do precipitado resultante. P.f.: 225/227°C.

Exemplo 2

Preparação de 6-(3-piridilmetil)-mercaptopurina (Produto 2) X = -CH2- '/ \ A preparação deste composto é efectuada de modo análogo ao descrito no Exemplo 1 utilizando como matéria prima cloridrato de cloreto de 3-picolilmetilo. O rendimento é de 12 g. 0 produto apresenta-se sob a forma de um pó cinzento. P.f. do cloridrato; 213/220°C.

Exemplo 3 6-(2-Propenil)-mercaptopurina (Produto 3) X ~ Cu £—οιΊ^—Cjír,

Dissolvem-se 3 g de KOH em 20 ml de água e 20 ml de álcool. Com agitação adicionam-se 3,5 g de β-mercaptopurina e em seguida adicionam-se igualmente com agitação gota a gota 7 g de 3-bromopropenilo-l. 0 produto da reacções precipita sob a forma de uma massa cristalina densa. Piltra-se e lava-se com água. Recristaliza-se a partir de água e álcool numa proporção de 1:1 ou dissolvendo em álcool e provocando a precipitação por adição de água. 0 produto é muito solúvel em álcool, em á-gua quente e em polietilenoglicol. É pouco solúvel em água fria.

Rendimento: 9,5 g, P.f»: 171/173°C.

Exemplo 4

Preparação de 6-(3-dimetilaminopropil)-mercaptopurina 10 -

Ur-3

Dissolvem-se 5,6 g de KOI em 40 ml de água e adicionam-se 8,5 g de 6-mercaptopurina. A esta solução adiciona--se gota a gota com agitação uma solução de 3 g de cloridrato de cloreto de dimetilaminopropilo em 20 ml de água. Após terminar a adição agita-se durante 30 minutos aquecendo a cerca de 100°0. Depois de se arrefecer adiciona-se IiaOH até reacção alcalina. A base livre tem um p.f, de 36/88°0. 0 cloridrato pode ser obtido por dissolução em á-cido clorídrico alcoólico e diluição com acetona ou éter. 0 cloridrato é um pó incolor. P.f.; 188/290°0.

Exemplo 5

Preparação de ó-(3-diisopropilaminopropil)-mercaptopurina (Produto 4) 3'2 - () V fTTJ ΊΤΤ .Λ. " ““ w 12 ”” ^ -Π. 2 **

GpCn^)2 A preparação deste composto é efectuada de modo a-nálogo ao descrito no Exemplo 4 utilizando como matéria prima cloridrato de l-cloro-3-diisopropilaminopropano. A base livre apresenta-se sob a forma de um pó incolor.

P.f.: 96/98°G P.f. do cloridrato: 194/19ó°C. 11 -

sobEx.67 89 10 11 1213

Em seguida sao apresentados exemplos adicionais a forma de um quadro com indicação dos pontos de fusão. Composto X P.f.(°C) 6-(2-Hidroxietil)- -C^-Cd^-GH -mercaptopurina 6- (3-Kidroxipropil) -CI^-CI-^-C-^-OK -mercaptopurina 6-(2,3-Dihidroxipro pil)-mercaptopurina 6- (p-Mtrof enacil )--mercaptopurina 6-(2-Oxoetil)- -mercaptopurina

Cri jh-ch2-oh g:i 6-(3-(2-0xo-tetra- -hidrofuril)-mercaj3 topurina

6-(2-0xo-3-etoxi--carbonilpropil)--mercaptopurina

_ nu _ O — o -i 2 ^

6-(Etoxicarboniline til)-mercaptopurina

\ 178/180 156/158 150/152 190/192 55/ 58 138/190 108/110 00oil,- ^ 3 12 (Continuação )

Ex. Composto P.f.(°C) 14 6-(2-Dietilaminoetil_) -mercaptopurina

Ui λ2

220/222 15 6-(2-N-Piperidinoe-til)-mercaptopurina (tartarato) 16 6-(2-I\f-i!.orfolinoe-til)-mercaptopurina (tartarato) / Y-CH2-Cv\_y 272/274 17 6-(3“Witrilopropil)--mercaptopurina 18 6-(2,4-Piclorofenil metil)-mercaptopuri na 19 6- (2-Etilsu.lfonato de sódio)-mercaptopurina

-CH2-CH2-CH2-C=N

Cl 93/100 242/244 >300 20 6-(Difenilmetil)--mercaptopurina 21 6-(3-Etoxicarbo-nilpropil)-mer-captopurina 22 6-(Uracilmetil)--mercaptopurina

-CH

\ //

JjTx 2“ Oi'1 2“ ^ 0 HC II Cn„-C a II/C\. 0CoHc :íH I 0=0 176/178 84/ 86 292/294 13 -

Ensaio de actividade

Actividade de derivados da ó-mercaptopurina contra infecções por retrovírus no rato

Uma vez que não existe qualquer animal de labora tório que constitua um modelo de infecção apropriado para a in fecção por HIV no homem, torna-se necessário recorrer a outros retrovírus para o ensaio de produtos quimioterapêuticos sobre estas infecçõeso lado que a inibição da replicação dos vírus in vivo I determinada com base num bloqueamento específico da actividade da transcritase inversa (TI), a escolha de um modelo de substituição como descrito parece justificada. No caso presente seleccionou-se a infecção do rato com o vírus da leucemia de Friend. Para este fim infectaram-se ratos de laborató rio normais (NNRI = Naval '.edical Research Tnstitute) por meio de injecçao intravenosa com soro de rato contendo vírus de Friend. Nos animais de comparação não tratados desenvolve-se como sintoma da infecção no decurso de duas semanas um aumento de volume nítido do baço e do fígado. 0 tratamento é realizado durante 10 dias, com início 43 horas depois da infecção. No 142 dia da experiência mataram-se os animais por meio de luxação das vértebras do pescoço e abriram-se. Retirou-se e pesou--se o baço. Tomou-se para parâmetro de medida da actividade te rapêutica o peso do baço dos animais tratados em relação ao das infecções de comparação não tratadas.

Enquanto que nos ratos de laboratório adultos não infectados (peso corporal de 20 a 24 g) o baço pesava cerca de 1% ou menos do peso corporal, nos animais infectados o baço atingiu no fim da experiência cerca de 10% do peso corporal. 0 Quadro I mostra os resultados do ensaio de actividade na infecção do vírus da leucemia de Friend no rato com administração intraperitoneal dos compostos da presente in - 14 -

venção. Para comparação utilizou-se um grupo de ratos que fica ram sem tratamento.

Para comparação tratou-se ainda outro grupo de ratos com suramina. Por meio do Quadro I I possível verificar que os compostos da presente invenção possuem uma actividade superior à da suramina com um efeito prejudicial sobre o conteúdo da hemoglobina do sangue comparável ou inferior. Quando se administraram os compostos da presente invenção todos os ra tos tratados sobreviveram, enquanto que quando se administrou suramina morreram 3 dos 10 ratos. Para além disso o resultado do tratamento foi, de acordo com a redução da tumefacção do ba ço, superior para a administração de todos os compostos ensaia dos do que para a administração de sumarina.

Verificou-se um resultado semelhante no mesmo en saio de actividade para a administração oral das substancia.s activas. Neste caso utilizou-se para substancia de comparação para além da suramina também a AZT (azidotimidina). A AZT tem pelo menos no início do tratamento uma actividade excelente pa ra o combate do enfraquecimento do sistema imune provocado por uma infecção pelo HIY mas apresenta efeitos secundários muito pronunciados que não deixam prolongar a duração da terapia (ver rfúnch med. Wschr. 129 (1987 ) N- 42, pág. 32). 0 Quadro II mostra que as substâncias da presente invenção são também para a administração oral mais activas que a sumarina e que apresen tam uma actividade geralmente comparável à da AZT,

15 -

>

Quadro I

Actividade contra YL?

Produto Dose mg/rato no rato, aplicaçao

Peso do baço rei. em do peso corporal i.p. X Λ

n Significan Hg cia valor g/ de P

Sem tratamento 0 7.63 4- 2.40 10 1.0000 13.9 S um ar i na 10x1.0 i.p. 4.54 + 1.86 7 0.0060 11.7 1 10x0.1 i.p. 5.23 + 2.69 10 0.0235 10x1.0 i.p. 2.03 -l· 0.44 10 0.0000 13.2 2 10x0,1 i.p. 5.46 + 3.32 10 0.0534 10x1.0 i.p. 1.84 + 0. àc 10 0.0000 11.6 3 10x0.1 i.p. 5.86 1.84 10 0.0385 10x1.0 i.p. 1.37 + 0.33 10 0.0000 13.9 4 10x0.1 i.p. 6.11 + 1.71 10 0.0583 10x1.0 i.p. 3.44 + 2.33 10 0.0006 11.3

Controlo negativo - é x Número de ratos sobreviventes - 16 -

Quadro II

Acção contra o VLF no rato, aplicação oral através da água dada para beber

Produto Dose mg/rato

Peso do baço rei. em 1 do peso corporal

223E Significân Hg cia valor g/% de P

Sem tratamento 0 7.88 + 2.95 10 1.0000 10.8 (Sumarina 10x1.00 i.p. 4o 50 + 2.22 Q _/ 0.0061 10.0) AZT 0.05 mg/ml 2.80 + 1.66 10 0.0001 1^-. 1 10x0.18 mg/rato AZT 0.10 mg/ml 2.67 + 2.11 10 0.0002 12.7 10x0.34 mg/rato 0.05 mg/ml 7 o01 + 2.99 10 0.2634 10x0.17 mg/rato 1 0J0 mg/ml 4.30 + 2.74 10 0.0124 10x0.36 mg/rato 0.50 mg/ml 1.66 + 1.25 10 0.0000 11.3 10x1.69 mg/rato 0.05 mg/ml 5o76 + 2.72 10 0.0541 10x0.17 mg/rato 2 0.10 mg/ml 1.46 + 1.00 10 0.0000 10x0.36 mg/rato 0.50 mg/ml 0.90 + 1.12 10 0.0000 10.4 10x1.67 mg/rato 0.05 mg/ml 4 o 52 + 2.23 10 0.0051 10x0.17 mg/rato 3 0.10 mg/ml 1.51 + 1.26 10 0.0000 10x0.33 mg/rato 17 - i

Quadro II (cont.)

Produto Dose mg/rato Peso do em do poral baço rei. peso cor- nx Significân Hg cia valor g/;ó de P 0.05 10x0.17 mg/ml 6.78 mg/rato + 2.30 10 0.2297 4 0.10 mg/ml 3.23 10x0.33 mg/rato + 4 o 43 10 0.4152 0.50 10x1.77 mg/ml 2.72 mg/rato +1.23 lo 0.0000 12.7 Controlo negativo - é £ 1... - - * Numero de ratos sobreviventes (Ex. 1) (Ex. 2) (Ex. 3)

Prod. 1 Prod. 2 Prod. 3 Prod. 4 6-(4-piridilmetil)-mercaptopurina 6-(3-piridilmetil)-mercaptopurina 6-(2-propenil)-mercaptopurina 6-(3-diisopropilaminopropil)-mercaptopurina (Ex. 3)

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Claims (1)

1. REIVINDICAÇÕES - 18 - Processo para a preparação de derivados de purinas da fórmula Ia

   na qual I é um grupo alquilo-C^-Cg, o qual pode conter uma ou várias duplas ligações e que pode ser substituído com um máximo de 3 grupos fenilo, os quais, por sua vez, podem ser substi tuídos com um máximo de 3 átomos de halogénio ou de grupos nitro, ou X é um grupo alquilo-C^-Cg, o qual é substituído com um heterociclo com um máximo de 6 átomos saturado ou com um má ximo de três duplas ligações contendo azoto ou oxigénio, um má ximo de 3 átomos de azoto e um máximo de 2 átomos de oxigénio, o qual por sua vez pode ser substituído com um máximo de 3 gru pos oxo e/ou um máximo de 3 grupos alquilo-C-^-0^, ou X é um grupo alquilo-O-j-Cg, o qual é substituído com um ou vários gru pos funcionais seleccionados de entre o grupo constituído por -C=N, -OH, -S02-alcali, -OOOR1 e em que R1 e R2 são, independentemente um do outro, hidrogénio ou grupos alquilo-C^--Cg lineares ou ramificados, ou X é um grupo cicloalquilo com 4 a 6 átomos no anel, no qual um átomo do anel pode estar subs tituído por 0, HE ou e que pode estar substituído com um grupo oxo e/ou com um grupo amino bem como dos seus sais fisio logicamente aceitáveis, caracterizado por se fazer reagir um composto da fórmula IV - 19 -

   com um composto da fórmula Y-X, na qual I é halogénio e X possui o significado anteriormente definido, numa solução aquosa alcoólica de um hidróxido alcalino. - 2ã - Processo para a preparação de um composto da fórmu la I S-X

   (I) na qual X tem o significado definido na reivindicação 1 com ex cepção de ser um grupo metilo, um grupo dialquilaminoálcool ou um grupo da fórmula II n -(CH 2 n II, na qual η é igual a 1 a 3 e e um grupo alquilo com 1 a 4a- 20 <«kuv-vu\i*

   tomos de carbono e R^ é hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono, caracterizado por se fazer reagir um composto da formula III

   (III) com um composto da fórmula Ií-S-X, na qual ϊ é halogénio e X possui o significado anteriormente definido, - 3S - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracteri zado por X ser um grupo alquilo-G-^-C^ ou alquileno, o qual pode ser substituído com um grupo definido, uracilo, morfolino ou piridilo, com um máximo de 3 grupos hidroxilo, com um grupo é_s ter alquilico-C-^-C^ ou um grupo dialquilamino-C-^-C^. — — Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 3 caracterizado por X ser um grupo 2-propenilo, 3-piridil metilo ou 4-piridilmetilo ou um grupo 3-diisopropilaminopropilo . _ _ Processo para a preparação de uma composição farma ceutica útil para o combate a doenças provocadas por infecções por rectrovírus em mamíferos ou. em seres humanos caracterizado por se incorporar como princípio activo um ou vários compostos 21 - I * da fórmula I ou Ia ou os seus sais fisiológicamente aceitáveis quando obtido de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4. A requerente reivindica a prioridade do pedido ale mão apresentado em 9 de Julno de 1933, sob o P 33 23 345«2. Lisboa, 7 de Julho de 1989 0 · - . j· η.*·'ΛΓ»Κ :>'UC5íBiAL

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