PT91870B - Processo para apreparacao de novas quinoliloxazol-2-onas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Description

MERRELL DOM PHARMACÊUTICALS INC,,

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVAS QU I NOLIL0XAZ0L-2-0NAS E DE COMPOSIÇOES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTEM

A presente invenção refere-se a certas quinoliloxazol-2-onas de fórmula geral (I) íi na qual,

R e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou alquil (C^C-^)-fenilo em que o grupo fenilo comporta, eventualmente um, dois ou três substituintes escolhidos entre átomos de flúor, cloro ou bromo ou grupos alquilo ou alcoxi C₁ ^_C₄; e

-2R₂ representa um grupo 2-, 3- ou 4-quinolilo comportando, eventualmente, um, dois ou três substituintes escolhidos entre átomos de flúor, cloro ou bromo ou grupos aj_ quilo 4, alcoxi nitro ou trifluorometilo ou

R₂ representa um grupo 5-, 6-, 7- ou 8-quinolilo;

e aos seus sais aceitáveis sob 0 ponto de vista farmacêutico.

A presente invenção também diz respeito à utilização dos compostos de fórmula geral I como inibidores eficazes da proteína quinase C como vasodi1atadores no tratamento da hipertensão e como broncodi1atadores no tratamento da asma. A presente invenção também diz respeito a um processo para a preparação de certos compostos intermédios cetónicos que são úteis na sint£ se dos compostos de fórmula geral I.

Tal como aqui se utilizam as designações alquilo C^-C_o, alquilo C.-C, e alquilo C.-C significam grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 3, 1 a 4 ou 1 a 6 átomos de carbono, respectivamente, e incluem grupos tais como metilo, etilo, n_-propilo, isopropilo, £-butilo, isobutilo, sec-but i lo, terc-butilo e similares assim como vinilo, alilo, propinilo, but£ nilo, butadienilo, isopropeni10, e similares. A designação alcoxi C₁ 4 refere-se a grupos alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono e inclui os grupos tais como metoxi, etoxi, £-propoxi, isopropoxi, 2-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi e similares. Quando R ou R^ representam grupos alquil (C₁-C₃ )-feni 10 eventualmente substituido, um, dois ou três substituintes podem estar localiza

-3dos em qualquer posição disponível do núcleo fenílico. Quando representa um grupo 2-, 3- ou 4-quinolilo os substituintes eventualmente presentes podem estar localizados em qualquer das pos_i_ ções disponíveis do núcleo quinolílico.

Exemplos representativos dos compostos da presente invenção incluem os compostos de fórmula geral I na qual R representa os grupos referidos em seguida:

R	R,	R2
hidroqénio	hidroqénio	2-, 3-, ou 4-quinolilo
etilo	hidrogénio	2- , 3-,ou 4-quinolilo
propilo	h i drogén i o	5-,6-7-ou 8-quinolilo
meti lo	benzi lo	2- , 3- ou 4-quinolilo
feneti lo	hidrogénio	2-,3-, ou 4-quinolilo
propi1 o	h i drogén i o	2-,3- ou 4-(6,7-dimeti1)-quinol i lo
4-metoxifeneti lo	h i drogén i o	2, 3- ou 4-quinolilo
benzi 1 o	benzi lo	2-,3- ou 4-(7-etoxi)-quino 1 i 1 o
buti lo	hidrogénio	2-, 3- ou 4-quinolilo
3,5-dlcloro)fenilpropilo	meti lo	5-, 6-, 7- ou 8-quinolilo
propi1 o	meti 1 o	2-, 3- ou 4-quinolilo
3,5-dimetoxibenzilo	etilo	5-, 6-,7- ou 8-quinolilo
metilo	propilo	2-,3- ou 4-(5-etoxi-7-metilo)-quinolilo
butilo	buti lo	5-, 6-, 7- ou 8-quinolilo
h i drogén io	feneti1 o	2-,3-, ou 4-(6-trifluoro)-meti1 o)-qu i no 1ilo
meti lo	4-metoxi-feneti lo	2- ,3- ou 4-quinolilo

-4Como acontece na maior parte das classes de compostos com eficácia terapêutica, certas subclasses e certas espécies são especialmente eficazes e especialmente preferidas a outras. Nestas condições, os compostos de fórmula geral I na qual representa um grupo 2-, 3- ou 4-quinolilo eventuaimente substituido são compostos preferidos, também são compostos preferidos aqueles em que R representa um grupo C^-Οθ, assim como os compostos em que R₁ representa um átomo de hidrogénio. Os compostos mais prefe ridos são aqueles em que R£ representa um grupo 2-, 3- ou 4-quino lilo insubstituído, R representa um grupo propilo R^ representa um átomo de.hidrogénio.

Podem preparar-se facilmente 2-, 3- ou 4-quinoliloxazol-2-onas da presente invenção, através das reacções descritas no Esquema Reaccional 1.

-5ESQUEMA REACCIONAL

RMgCl

THF

CHO (II)

CH₂C1₂ C1COCOC1 (CH₃)₂SO (IV)

4. Et₃N (III)

N Cloreto de p-toluenosulfonilo

Br₂/48%

HBr

C=N-OS0₂-PhCH₃

I ch₂r

O=C-CHR (VII) I nh₂ (VI)

O=C-CHR ι

Br

(VIII.) \

KCNO;

/

1,1’-carbonildijé-imidazole 0

O=C-CHR 0 ΟΙ

NH-C-l-imidazolilo

II ° / aquecimento /

(I)

-6Em que R tem o significado como definido para a fórmq la geral I, representa o substituinte facultativo do grupo na fórmula geral I e os outros símbolos têm os significados definidos a seguir.

Essencialmente o Esquema Reaccional 1 ilustra que as 2-, 3- ou 4-quinoliloxazol-2-onas de fórmula geral I sepodem preparar mediante reacção de um 2-, 3- ou 4-quinol ino-carboxaldeído (II) apropriado e facilmente disponível, no seio de tetra-h i drofjj rano (THF), com cloreto de a 1 qu il-magnés i o ou com um cloreto de f£ ni1 a 1qui1-magnésio facultativamente substituido (de fórmula geral RMgCl) para se obter um 2-, 3- ou 4-quinolino-alcanol (III) que por sua vez se oxida com cloreto de oxalilo (C1COCOC1), metilsulfóxido ^(CH-^SO ] e trietilamina (Et^N), no seio de diclorometano (CH₂C1₂) para se obter a quinoli1-alcanona (IV).

Pode, alternativamente, bromar-se a alcanona (IV) para o composto (VlIIa) e tratar-se subsequentemente com trietilamina, no seio de dimetilíormamida, na presença de cianato de potássio (KCNO), para se obter compostos de fórmula geral I de acordo com processos bem conhecidos e representados nos exemplos seguintes; ou pode converter-se a óximas (V) compostos (IV) por refluxo com cloridrato de hidroxilamina (H₂NOH+HC1) e piridina em etanol (EtOH)· Em seguida o Composto (V) reage com cloreto de £-toluenossulfonilo e trietilamina em diclorometano para se obter o composto (VI). Preparar-se a amina (VII), em seguida, mediante reacção do compo_s to (VI) com etóxido de sódio em etanol (NaOEt/EtOH), seguida de

-Ί-

extracção com éter e ácido clorídrico aquoso (HCl). A amina (VII) reage depois com 1,1 -carbonildiimidazo 1 , à temperatura de cerca de 0°C para se obter um composto (VlIIb) que em seguida por aque cimento a cerca de 170°C dá as 2-, 3- ou 4-quinoliloxazol-2-onas apropriadas de fórmula geral I.

Podem preparar-se facilmente 5-, 6-, 7- ou 8-quino1i1oxazol-2-onas insubstituídas por meio de reacções descritas no Esquema Reaccional 2.

ESQUEMA REACCIONAL 2

z

1,1’ carbonil-di imidazol

O=C-ÇHR

Br (XIII.)

O=C-CHR ι

O

H₂0 /o°c

NH-C-1- imidazolifc

II o (Xiiib)

aquecimento

(I) /

-8em que R tem o significado definido para a fórmula geral I, Rg representa o substituinte facultativo do grupo R₂ na fórmula geral I e os outros símbolos tem o significado como definido para o Esquema Reaccional 1. Essencialmente, o Esquema Reaccional 2 ilustra que as 5-, 6-, 7- ou 8-quino 1 i1oxazo 1-2-onas de fórmula geral I se podem preparar essencialmente do modo descrito para o Esquema Reaccional 1. Os compostos iniciais alcanona de fórmula geral IX preparam-se por metilação de 5-, 6-, 7- ou 8-bromoqu i no. lina, de acordo com o processo descrito por H. Gilman e T. Studdy em J. Org. Chem. 23 (1958), 1584-9, e depois por reacção com N-aJ_ coxi-N-alquilamina. Os compostos 5-, 6-, 7- ou 8-bromoquino 1ina prepararam-seseguindo os processos descritos em Gurnos Jones, The Chemistry of Heterocyclic Compounds em Qu i no 1i nes, Part 1, vol. 32. págs 100-117 e 247-258, ed. A. Weissberger e E.C. Taylor.Loq dres, John Wiley e Sons, 1977. Estes processos também se podem utilizar para preparar 2-, 3- ou 4-bromoquino 1 inas e as suas 2-,

3- ou 4-quino 1 i 1 ini 1-a 1 canonas correspondentes tais como as de fórmula geral IV representadas no Esquema Reaccional 1.

Alternativamente, os compostos de fórmula geral IV e fórmula geral IX dos Esquemas Reaccionais 1 e 2 também se podem preparar mediante reacção da bromoquino 1ina apropriada com butil-litio no seio de um dissolvente apropriado tal como tetra-hidr£ furano, a uma temperatura compreendida entre -70°C e 0°C, de preferência a -50°C e fazendo-se reagir em seguida o composto de lítio com um composto de fórmula geral

r-c-n-och₃ (xiv)

-9CH na qual R tem o significado definido para a fórmula geral 1. Esta reacção é exemplificada de um modo mais específico no Exemplo 8.0 composto XIV pode preparar-se pelo processo indicado em Tetrahedron Letters, 22 ( 1981) 22.

Os compostos em que R^ representa um grupo alquilo C^-Cg, ou alquil (C^C^J-fenilo facultativamente substituido preparam-se por reacção subsequente dos compostos de fórmula geral I do Esquema Reaccional 1 ou do Esquema Reaccional 2 com hidreto de sódio e o iodeto de alquilo apropriado ou iodeto de fenilalquilo em tetra-hidrofurano, de acordo com processos conhecidos.

Os exemplos específicos seguintes são apresentados pq ra ilustrar as sínteses dos compostos da presente invenção, mas não devem ser entendidos como limitativos do seu âmbito_z em qualquer sentido.

EXEMPLO 1

1-butil-4-quinolino-metanol (III)

Colocaram-se 15,0 g (0,0954 mole) de 4-quinolinocarbq xaldeido e 400 ml de tetra-hidrofurano anidro num frasco de 1 li-10tro de três tubuladuras equipado com um agitador mecânico, um fi£ nil de gotejamento, um condensador de refluxo, (todos secos sob atmosfera de árgon), e um termómetro. Arrefeceu-se a mistura por meio de agitação em um banho de neve carbónica/metanol até à tem peratura de -70°C. Adicionaram-se 100 ml de cloreto de butil-magné. sio 2 M através do funil com uma velocidade de gotejamento rápida durante um período de cerca de 45 minutos e deixou-se a mistura sob agitação durante cerca de 1 hora à temperatura de -70°C. Em seguida, adicionaram-se 100 ml de solução de cloreto de amónio sa. turada (NH^Cl ) através do funil, gota a gota e deixou-se a mistura retomar a temperatura ambiente, após o que o material semi-sólido resultante foi filtrado sob vazio e lavado com cerca de 100 ml de tetra-hidrofurano. Reuniram-se as fases de tetra-hidrofurano e lavaram-se com solução de cloreto de sódio saturada secando-se em seguida com sulfato de magnésio. Eliminou-se as substâncias inorgânicas por filtração sob vazio através de terra de diatomáceas e evaporou-se o dissolvente. Cromatografou-se o residuo por crom£ tografia rápida em gel de sílica (acetato de etilo/hexano 1:1) e, após evaporação do dissolvente, recolheram-se cerca de 5,0 g do composto em titulo purificado.

EXEMPLO 2

1-(4-quinolinil)-1-pentanona (IV)

Num frasco de 1 litro de três tubuladuras equipado com um agitador mecânico, um funil de gotejamento, um condensador de refluxo, (todos secos sob atmosfera de árgon), e um termómetro co

-11locaram-se 50 ml de diclorometano anidro e 3,79 ml (0,043 mole) de cloreto de oxalilo. Agitou-se a mistura resultante num banho de neve carbónica/metanol para se manter a temperatura de -70°C. Adlcionaram-se, gota a gota, 5,17 ml (0,043 mole) de metilsulfó_ xido e em seguida adicionou-se uma solução de 9,26 g ( 0,043 nw le) do composto obtido de acordo com o descrito no Exemplo 1, em diclorometano anidro, e deixou-se a mistura sob agitação a frio durante cerca de 15 minutos. Em seguida, adicionaram-se 35,6 ml de trietilamina e deixou-se a mistura sob agitação a frio dura£ te cerca de 1 hora, depois de se deixar a mistura retomar a temperatura ambiente, verteu-se num frasco contendo cerca de 600 ml de água. Separou-se a fase de dic 1 orometano e extraiu-se a fase aquosa com diclorometano duas vezes, com 100 ml de cada vez. Re£ niram-se as fases de diclorometano, lavou-se com solução saturada de cloreto de sódio e secou-se com sulfato de magnésio. Separou-se a matéria inorgânica por filtração e evaporou-se o dissoj^ vente que deixou um resíduo que por cromatograíia rápida, como descrito no Exemplo 1 e evaporado, deu 9,0 g do composto em títjj lo.

EXEMPLO 3

1-(4-quinolinil)-1-pentanona-6xlma (V)

Num frasco de 500 ml de três tubuladuras equipado com um agitador mecânico, um funil de gotejamento, um condensador de refluxo, (todos secos sob atmosfera de árgon), colocaram-se 8,3 g

-12(0,03892 mole) do composto obtido de acordo com o descrito no Exemplo 2, 4,12 g (0,0584 mole) de cloridrato de hidroxi1amina, 40 ml de piridina anidra e cerca de 200 ml de etanol anidro.Submeteu-se a mistura a refluxo durante 6 horas e em seguida evaporou-se o dissolvente que deixou um residuo que se tratou com cerca de 400 ml de éter e 200 ml de água. Separou-se a fase et£ rea e lavou-se várias vezes com água, depois com solução saturada de cloreto de sódio e secou-se com sulfato de magnésio. Separou-se a matéria inorgânica por filtração e evaporou-se o dissoj_ vente obtendo-se 8,42 g ( rendimento de 94,7% ) do composto em título.

EXEMPLO 4

1-(4-quinol ini 1 )-1-pentanona-0-Z7 (4-meti lfeni 1 )-sulfoniJ?-6xima (VI)

Num balão de Erhlenmeyer de 250 ml cheio de árgon colocaram-se 8,42 g (0,0369 mole) do composto obtido no Exemplo 3 e cerca de 130 ml de diclorometano anidro. Adicionaram-se, sob agitação e arrefecimento a cerca de 0°C, em banho de gelo/metanol, cerca de 20 ml de trietilamina durante 5 minutos e em seguida 10,55 g (0,0554 mole) de cloreto de toluenossulfonilo e deixou-se a mi£ tura sob agitação durante 3 horas. Evaporou-se a solução até à secura obtendo-se um resíduo que se tratou com éter e água. Separou-se a fase etérea e extraiu-se a fase aquosa com água e mais duas vezes com éter. Reuniram-se as fases etéreas e extraiu-se com hi-13dróxido de sódio diluído, lavou-se com solução saturada de cloreto de sódio e secou-se com sulfato de magnésio. Separou-se as sub.s tâncias inorgânicas por filtração sob vazio e evaporou-se o dissoj_ vente que deu 15,1 g do composto em título.

EXEMPLO 5

2-amino-1-(4-quinolinil )-1-pentanona (VII)

Num frasco de 250 ml de três tubuladuras, equipado com um agitador mecânico, um funil de gotejamento, um condensador de refluxo, (todos secos sob atmosfera de árgon), colocaram-se 60 ml de etanol anidro. Enquanto se mantinha a agitação, adicionaram-se 2,55 g (0,111 mole) de esferas de sódio e manteve-se a agitação co£ tínua sob atmosfera de árgon até à dissolução do sódio. Em seguida, adicionou-se uma solução de 15,1 g do composto do Exemplo 4, em etanol, e agitou-se a mistura durante 4 horas à temperatura ambie£ te. Em seguida, verteu-se a mistura num frasco que continha 1200 ml de éter absoluto. Filtrou-se o precipitado resultante sob vazio através de terra de diatomáceas e extraiu-se o filtrado com ácido clorídrico 2N, por três vezes, com 170 ml de cada vez. Evaporou-se o extracto que forneceu 19,8 g do composto em título.

EXEMPLO 6

N-/~ 2-oxo-1-propil-2-(4-quinoIinil)-etil _7-1H-imidazol-1-carboxamida (VIIlb)

Dissolveram-se 19,8 g do composto do Exemplo 5 em cerca de 300 ml de água e filtrou-se a solução por gravidade para um frasco de 1 litro, de três tubuladuras, equipado com agitador mecânico e um termómetro. Arrefeceu-se a solução até â temperatq ra de 0°C, sob agitação, num banho de gelo e metanol e adicionaram-se durante 5 minutos 29,87 g (0,185 mole) de 1,1 -carbonildiimidazol. Deixou-se a mistura sob agitação a frio durante cerca de 15 minutos. Retomou-se o precipitado resultante com 500 ml de acetato de etilo e separou-se da água. Lavou-se a solução com solução saturada de cloreto de sódio, secou-se com sulfato de magné sio e eliminaram-se as substâncias inorgânicas por filtração por terra de diatomáceas, sob vazio. Evaporou-se o dissolvente obtendo-se o composto em título.

EXEMPLO 7

4-propil-5-(4-quinolinil)-1-(3H)-oxazolona (I)

Aqueceram-se 12 g do composto obtido no Exemplo 6 sob vazio à temperatura de 170°C durante cerca de 30 minutos deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente e lavou-se com água. Decantou-se a água e tratou-se o resíduo com cloreto de metileno (20 ml). Evaporou-se o cloreto de metileno que deixou um resíduo

de 7,8 g, purificou-se o produto por meio de cromatografia rápida em sílica eluindo com acetato de etilo. Evaporou-se o dissolvente e dissolveu-se o resíduo em 48 ml de etanol a 50% quente, filtrou-se e deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente. Recolheu-se o precipitado por meio de filtração sob vazio e secou-se sob vazio à temperatura de 78°C, obtendo-se 1,97 g ( rendimento de 21%) composto em título.

M.p. 188°-190° C (dec.); análise calcud. para ^₁₅H₁₄N₂0₂: C, 70,85; H, 5,55; N, 11,02; análise obtida: C, 71,10; H, 5,73; N, 10,76.

EXEMPLO 8

1-(3-quinolinil )-1-butanona

Num frasco de três tubuladuras seco, sob atmosfera de árgon, à temperatura de -50°C, adicionaram-se 0,21m) (o, 0025 mole) de n-buti1 -1itio a 150 ml de éter dietilico. Em seguida, adicionaram-se, gota a gota, sob agitação e mantendo a temperatura compreendida entre -60°C e -55°C, 4,16 g de 3-bromoquinolina em 2 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se a solução durante 30 minutos e adici£ naram-se gota a gota, 2,3 g de N-meti1-N-metoxibutanamida à tempe ratura de -50°C e agitou-se durante mais de 30 minutos. Em seguida, deixou-se a solução alcançar a temperatura de 0°C e agitou-se durante mais 1 hora Interrompeu-se a reacção com uma solução saturada de cloreto de amónio e lavou-se a fase de tetra-hidrofurano separada com solução saturada de cloreto de sódio, separou-se e secou-se com sulfato de magnésio. Filtrou-se através de terra de diatomáceas e em seguida concentrou-se e submeteu-se a cromatografia em camada fina (acetato de etilo a 35%/cloreto de metileno a 65%) para se obter um rendimento total de 2,03 g (51%) do compo_s to em título.

Substituindo o 4-quinolina-carboxaldeído e/ou o cloreto de buti1-magnésio do Exemplo 1 pelos compostos iniciais a se guir indicados e apl içando os procedimentos descri tos nos Exemplos 1 a 7 podem-se preparar como produtos finais e do mesmo modo os seguintes compostos;

6- ou 8-metoxi-4-quino 1ina-carboxaldeido e cloreto de metil-magnésio para formar 5-(6- ou 8-metoxi-4-quino 1ini1)-1 -(3H)-oxazolona

2-quinolina-carboxaldeido e cloreto de magnésio, para formar

5-(2-quinolinil)-1-(3H)-oxazolona

7- ou 8-cloro-4-quinolina-carboxaldeido e cloreto de propil-magnésio, para dar 4-etil-5-(7- ou 8-cloro-4-quinolini1)- 1 -(3H)-oxazo lona

6,8-dicloro ou dibromo-4-quinolina-carboxaldeide e cloreto de buti1-magnésio , para dar 4-propi1-5-(6,8-dic1 oro ou dibromo-4-quinolinil)-1-(3H)-oxazolona

7- ou 8-nitro-4-quinolina-carboxaldeido e cloreto de pentil-magnésio, para dar 4-buti1-5-(7- ou 8-nitro-4-quinolini1)- 1 -(3H )-oxazolona

7-trifluorometi1-4-quinolina-carboxaldeido e cloreto de hexi 1 -magnés io , para dar 4-pentil-5-(7-trifluorometi1-4-quino-1

1ini1 )-1-(3H)-oxazolona

5.8- dimetoxi-4-quinolina-carboxa1 deido e cloreto de benzil-magnésio, para dar 4-feni1-5-(5,8-dimetoxi-4-quino 1iη 11)- 1 -(3H) -oxazolona.

5.8- dimetoxi-6-nitro-4-quinolina-carboxaldeído e cloreto de eti1-magnésio, para dar 4-meti1-5-(5,8-dimetoxi-6-nitro-4-quinolinil)-1-(3H)-oxazolona

6-metoxi-8-nitro-4-quino 1ina-carboxa1 deído e cloreto de propi1-magnésio , para dar 4-eti1-5-(6-metoxi-8-nitro-4-quin£ linil)-1-(3H)-oxazolona

5,6-dimetoxi-8-nitro-4-quinolina-carboxaldeído e cloreto de penti1-magnésio , para dar 4-buti1-5-(5,6-dimetoxi-8-nitro-4-qulnolinil)-1-(3H)-oxazolona

5-meti1-4-quinolina-carboxaldeido e cloreto de benzil-magné sio, para dar 4-f en i 1-5-(5-met i 1-4-qu i no 1 inil)-l-( 3H)-oxazol ona 2-(4-metoxil)-feni1-4-quinolina-carboxaldeido e cloreto de 3,5-dimetoxibenzi1-magnésio , para dar 4-(3,5-dimetoxifeni 1) -5-yC1 -(4-metoxifeni1)-4-quino 1ini1 2 - 1 -(3H)-oxazo 1 ona

6.8- dimetoxi-4-quinolina-carboxaldeido e cloreto de 4-metilbenzi1-magnésio, para dar 4-(4-metilfeni1)-5-(6,8-dimetoxi-4-quinolinil)-1-(3H)-oxazolona.

Substituindo 1 - (3-quino 1 iηi 1 )-1-pentanona pelo compos_ to do Exemplo 2 e seguindo os procedimentos descritos nos Exemplos 3 a 7, obtém-se 4-propi1-5-(3-quinolini1)-(3H)-oxazo1ona.

De um modo semelhante,por substituição da 1-(4-quino1ini1)-1-pentanona do Exemplo 2 pelos compostos iniciais a seguir

indicados e seguindo o procedimento descrito no parágrafo precedente podem-se obter os produtos finais seguintes:

1-(5-quinoiini1)-1-pentanona, para dar 4-propi1-5-(5-quin£ ini 1 )-1-(3H)-oxazolona í-(6-quino 1ini1)-1-butanona, para dar 4-eti1-5-(6-quinolini 1 )-1-(3H)-oxazolona

1-(7-quino 1 ini1)-1-ethanona,para dar 5-(7-quinolini1)-1 -(3H)-oxazolona

-(8-quinolini1)-1-fenilethanona, para dar 4-f en i 1-5-(8-qu_i_ noiini1 )-1-(3H)-oxazolona

1-(5,8-dimetoxi-3-quino 1ini1)-1-propanona, para dar 4-metil-5-(5,8-d imetox i-3-qu i noiinil)-1-(3H)-oxazolona

Os compostos da presente invenção são utilizáveis quer sob a forma de base livre quer sob a forma de sais. A expres. são sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico significa qualquer sal de adição de ácido orgânico ou inorgânico duma base de fórmula geral I que seja relativamente não tóxico e inócuo para um doente nas concentrações consistentes com a actividade eficaz de modo a que os efeitos indesejáveis atribuiveis ao sal não prejudiquem os efeitos benéficos das bases de fórmula geral I.Estes sais incluem-se no âmbito da presente invenção. Os sais referidos anteriormente incluem os sais de metais alcalinos tais como os sais de sódio e de potássio e os sais de metais alcalino-terr£ sos tais como os sais de cálcio e megnésio, e outros. Também se podem preparar os sais de ácidos orgânicos e de ácidos inorgânicos tais como,por exemplo,os formados com os ácidos seguintes:ácido clorídrico,ácido

-19bromídrico, ácido sulfónico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido ascórbico, ácido metanossulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido málico, ácido mandélico, ácido cinâmico, ácido paj_ mítico, ácido itacónico, ácido fumárico, ácido benzenossulfónico e ácido to 1uenossu1fónico. Os sais aceitáveis sob o ponto de vi£ ta fisiológico, não tóxicos são os preferidos, ainda que se possam utilizar outros sais como, por exemplo, no isolamento e purificação do produto.

Os sais podem ser preparados por processos clássicos tais como por reacção do ácido livre ouda base livre do composto com um ou mais equivalentes da base ou do ácido apropriado no seio de um dissolvente ou num meio em que o sal seja insolúvel ou num dissolvente tal como a água que em seguida é eliminada sob vazio ou por liofilização ou por permuta de catiões de um sal existente com um outro catião, numa resina de permuta iónica apropriada.

Os compostos de fórmula geral I são agentes anti-hipertensores aplicáveis para reduzir a tensão arterial. A utilidade dos compostos de fórmula geral I como agentes anti-hipertensores pode determinar-se por um processo em que ratos machos espontaneamente hipertensos são controlados em relação à tensão arterial por meio de uma técnica de manga ne cauda (Tail-cuff) descrita por NO Dage, et a 1, em J.Cardiovasc. Pharmacol., 2 ( 1981), 299-315. No Quadro I que segue regista-se a diminuição da tensão arterial em função do tempo nos ratos espontaneamente hipertensos provocada pe la administração de 5omg/Kg por via intraperitonial de um composto

-20!

de fórmula geral I.

QUADRO L

Alteração da tensão arterial (mm de Hg) em relação ao controlo em função do tempo após o tratamento

Composto em ensaio	Controlo		Alteração na	tensão arterial
		1 hr	2 hr.	3 hr.	4 hr.
Veículo	201+/-3	-8+/-4	-2+/-6	-6+/-6	-10+/-5
1	209+/-7	-6+/-9	*-24+/-7 * *	-26+/-4	-25+/-6

Composto 1: 4-propil-5-(4-quinolinil )-3(H)-oxazolona * efeito significativo p<0,05

Para os fins da presente invenção, um doente é um mq mífero, incluindo um ser humano, necessitado de tratamento para uma situação particular, agressão ou doença. A quantidade de ingrediente activo, isto é um composto de fórmula geral L, a adminiq trar a um doente para o tratamento da hipertensão pode variar largamente de acordo com considerações tais como o composto em caq sa, a unidade de dosagem utilizada,o período de tratamento, a idade e o sexo do doente e a extensão da hipertensão a tratar.

A quantidade total de ingrediente activo que se deve administrar por via endovenosa estará geralmente compreendida ter

-21cerca de 0,1 mg/Kg e 30 mg/Kg, de preferência entre cerca de 1,0 mg/Kg e 10,0 Kg. Uma unidade de dosagem pode conter entre 5 mg e 525 mg de ingrediente activo e pode ser administrada uma ou mais vezes por dia. Por exemplo, a um doente com 50 Kg podem administrar-se de 50 mg a 700 mg de ingrediente activo, 4 vezes por dia numa dose total compreendida entre 200 mg e 2800 mg por dia.

A quantidade de ingrediente activo a administrar ora_l mente estará geralmente compreendida entre 0,1 mg/Kg e 100 mg/Kg, de preferência entre 1,0 mg/Kg e 50 mg/Kg. Uma unidade de dosagem pode conter entre 5 mg e 1000 mg de ingrediente activo e pode ser ingerida uma ou mais vezes por dia. Por exemplo, a um doente com 50 Kg podem administrar-se de 50 mg a 2500 mg de ingrediente activo, 4 vezes por dia, numa dose total compreendida entre 200 mg e 10000 mg por dia.

Os compostos da presente invenção podem administrar-se como agente hipertensor único ou em associação com outros agentes hipertensores e/ou agentes diuréticos e/ou agentes que bloqueiam a entrada do cálcio. Por exemplo os compostos da presente invenção podem administrar-se em associação com compostos como a benztiazida, clonidina, deserpidina furosemida, cloridrato de hidralazina, indacrinona e proporções variáveis dos seus enantiómeros, pra. zosin, propanolol, reserpina e similares, assim como as suas misturas e associações. Habitualmente as doses individuais diárias para estas associações podem variar entre cerca de um quinto da dose clínica recomendada mínima e os níveis máximos recomendados para os compostos administrados isoladamente. Quando os compostos

-22-, da presente invenção são administrados como agentes broncodi1atadores para o tratamento por exemplo de asma, a quantidade de ingrediente activo a administrar pode variar largamente de acordo com certas considerações tais como o composto em causa, a unidade de dosagem utilizada, o período de tratamento, a idade e o sexo do doente a tratar e a gravidade da condição a tratar.A quantidade total de ingrediente activo a administrar por via parentérica ou por inalação estará geralmente compreendida entre cerca de 0,1 mg/Kg a 30 mg/Kg, de preferência entre cerca de 1 mg/Kg e 10 mg/ /Kg. A unidade de dosagem pode conter entre 5 mg e 525 mg de ingrediente activo e pode ser tomada uma ou mais vezes por dia. Por exemplo, a um doente de 50 Kg podem administrar-se de 50 mg a 700 mg de ingrediente activo, 4 vezes por dia numa dose total compreendida entre 200 mg e 2800 mg por dia.

Os compostos da presente invenção podem utilizar-se para se obter o efeito farmacológico desejado por administração a um doente sob a forma de uma composição farmacêutica adequadamente formulada. Portanto, a presente invenção abrange composições farmacêuticas que contêm um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e uma quantidade eficaz sob o ponto de vista farmacêutico de um composto de fórmula geral I. Um veículo ace i tá. vel sob o ponto de vista farmacêutico é qualquer veículo que é re. lativamente não tóxico e inócuo para um doente nas concentrações consistentes com a actividade eficaz do ingrediente activo, de tal modo que os efeitos indesejáveis atribuíveis ao veículo não alte-23rem os efeitos benéficos do ingrediente activo.

Uma quantidade eficaz sob o ponto de vista farmacêutico de um composto é uma quantidade que produz um resultado ou exerce uma influência na condição em causa a tratar. Os compostos de fórmula geral I podem administrar-se com veículos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico utilizando-se formas de dosagem unitárias orais, parentéricas, tópicas, de aerossol ou similares.

Para administração oral, podem formular-se os compos. tos da presente invenção como composições sólidas ou líquidas tais como cápsulas, pílulas, comprimidos, trociscos, pastilhas ,pós soluções, suspensões ou emulsões e podem preparar-se de acordo com métodos convencionais para a preparação de composições farmacêuticas. As formas de dosagem unitárias sólidas podem constituir uma cápsula que pode ser do tipo de gelatina dura ou de gelatina mole contendo, por exemplo, agentes tensioactivos , agentes lubrificantes e cargas inertes tais como lactose, sacarose, fosfato de cálcio e amido de milho.

Num outro aspecto, os compostos da presente invenção podem ser comprimidos com bases de compressão convencionais tais como lactose, sacarose e amido de milho em associação com agentes ligantes tais como acácia, amido de milho ou gelatina, agentes de desagregação destinados a auxiliarem a desagregação e a dissolução do comprimido após a administração, tais como amido de bat_a ta, ácido algínico, amido de milho e goma de guar, agentes lubrificantes destinados a melhorar o escoamento dos granulados para

-24compressão e a impedir a adesão do material a comprimir à superfície das fieiras e punções de compressão, como por exemplo,talco, ãcido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio ou e_s tearato de zinco, agentes corantes, agentes apaladantes destinados a reforçar as qualidades estéticas dos comprimidos ou a torn£ rem-nas mais aceitáveis para o doente.

Excipientes apropriados para utilizar nas formas de dosagem orais incluem dissolventes tais como a água e álcoois, por exemplo, etanol, álcool benzílico e álcoois polietilénicos com ou sem a adição de um agente tensioactivo ou agente de suspensão ou emulsionante aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Os compostos da presente invenção também se podem administrar por via parentérica, isto é, por via subcutânea, endovenosa, intramuscu1 ar ou intraperitonia 1, sob a forma de doses injectáveis do composto num diluente compatível sob o ponto de vista fisiológico com um veículo farmacêutico que pode ser um líquido estéril ou uma mistura de liquidos estéreis tais como a água, solução de cloreto de sódio, soluções aquosas de dextrose e de açúcares com ela relacionados, um álcool como o etanol, isopropanol ou álcool hexadecί1ico, glicois tal como propilenoglicol ou polieti lenoglicol , cetais de glicerol tais como 2,2-dimeti1 -1,3-dioxo1 ano-4-metano1, éteres como os polietilenoglicóis 400, um óleo,um ácido gordo, um éster de um ácido gordo ou um glicerido de um ãcido gordo, ou um glicerido de ãcido gordo acetilado com ou sem adição de um agente tensioactivo aceitável sob o ponto de vista far-25-

maceutico tal como um sabão ou um gente detergente, um agente de suspensão tal como pectina, carbómeros, metilcelulose, hidroxipropiImetilcelulose ou carboximetilcelulose ou um agente emulsio nante ou outros agentes adjuvantes farmacêuticos.

Oleos representativos que se podem utilizar nas com posições por via parentérica da presente invenção são os óleos de petró. leo, óleos de origem animal, vegetal ou sintética como, por exem pio, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo de sésamo, óleo de semente de algodão, óleo de milho, azeite, parafina e óleo mineral. Ácidos gordos apropriados abrangem o ácido oleico, o ácido esteárico e o ácido iso-esteárico. Esteres de ácidos gordos apropri^ dos são, por exemplo, o oleato de etilo e o miristato de isopropilo. Sabões apropriados incluem sais gordos de trietanolamina, de metal alcalino e de amónio e os agentes detergentes apropriados abrangem os agentes catiónicos, por exemplo halogenetos de dimeti1 a 1qui1amónio , halogenetos de alquilpiridínio e acetatos de alquilaminas. Agentes detergentes aniónicos são, por exemplo, os sulfonatos e sulfa-succinatos de alquilo, de arilo e de olefina os sulfatos de alquilo, de olefina, de éter e de monoglicerido; detergentes não iónicos são, por exemplo, os copolimeros dos óxidos de amina gordos, de alcanolamidas de ácido gordo e de poliox_i_ etilenopropileno; agentes tensioactivos anfotéricos são, por exemplo, beta-aminopropionatos de alquilo e sais de 2-a1qui1imid£ zolina e de amónio quaternário assim como as misturas.

As composições parentéricas da presente invenção coji têm tipicamente entre cerca de 0,5% e cerca de 25% em peso de in-26grediente activo em solução. Também se podem utilizar com vantagem agentes conservantes e agentes tampão. A fim de minimizar ou eliminar a irritação no local da injecção, estas composições podem conter um agente tensioactivo não iõnico com um equi1íbrio hi drófilo-lipófilo (HLB) compreendido entre cerca de 12 e cerca de 17. A quantidade de agente tensioactivo nestas composiçãoes varia entre cerca de 5% e cerca de 15% em peso. 0 agente tensioactivo pode ser um componente simples com um HLB tal como referido ante, riormente ou pode ser uma mistura de dois ou mais componentes apresentando o equilíbrio hidrófilo-lipófilo apropriado.

Agentes tensioactivos representativos para as composições parentéricas são da classe, dos estéres de ácidos gordos de polietileno-sorbitano por exemplo mono-oleato de sorbitano e compostos de adição de peso molecular elevado de óxido de etileno com uma base hidrófoba formados por condensação do óxíao de et ile. no com propilenoglicol.

As composições farmacêuticas podem apresentar-se sob a forma de suspensões aquosas injectáveis estéreis. Estas suspensões podem preparar-se de acordo com métodos clássicos apropriados utilizando-se agentes de dispersão ou molhantes apropriados e agentes de suspensão tais como, por exemplo, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroxipropiImeti1celu1ose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanta e goma de acácia. Agentes de dispersão ou molhantes podem ser os fosfatidos de ocor. rência natural tais como a lecitina, um produto de condensação de

-27um óxido de alquileno com um ácido gordo, por exemplo o estearato de polioxietileno, um produto de condensação de óxido de etileno com um álcool alifático de cadeia longa, por exemplo heptadecaet_i_ leno-oxicetanol , um produto de condensação de óxido de etileno com um éster parcial proveniente dum ácido gordo e um hexitol tal como o mono-oleato de polioxietileno-sorbitol ou um produto de condensação do óxido de etileno com um éster parcial derivado dum ácido gordo e de um anidrido de hexitol, por exemplo mono-oleato de polioxoetileno-sorbitano.

As suspensões podem conter também um ou mais agentes conservantes, por exemplo, £-hidroxi-benzoato de etilo ou de r^-pr£ pilo; um ou mais agentes de coloração; um ou mais agentes apaladan_ tes e um ou mais agentes edulcorantes tais como a sacarose ou a sacarina.

As suspensões oleosas podem ser preparadas sob a forma de suspensões do ingrediente activo num óleo vegetal tal como, p,or exemplo, óleo de amendoim, azeite, óleo de sésamo, óleo de coco ou num óleo mineral tal como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante tal como, por exemplo, cera de abelhas, parafina sólida ou álcool cetílico.As preparações injectáveis estéreis podem ser constituídas por uma solução injectável ou uma suspensão injectável estéril num diluente ou dissolvente não tóxico compatível para administração parentérica. Diluentes e dissolventes que se podem utilizar são, por exemplo, água, solução de Ringer, solução de cloreto de sódio isotónica.Àlém disso são

-28utilizados óleos fixos estéreis convencionais como dissolventes ou como meios de suspensão. Para este fim, qualquer óleo leve f_i_ xo pode ser utilizado, incluindo os mono- ou diglicéridos sintéticos. Também se podem utilizar ácidos gordos tais como o ácido oleico para a preparação de soluções injectáveis.

Uma composição da presente invenção pode ser também administrada sob a forma de supositórios para administração rectal do fármaco. Estas composições podem preparar-se por mistura do fármaco com um excipiente não irritante apropriado que é sól_i_ do à temperatura ordinária mas líquido à temperatura rectal e que fundirá portanto no recto libertando o fármaco. Estas substâncias são, por exemplo, a manteiga de cacau e o polietilenoglicol.

Para a preparação duma suspensão aquosa são apropri£ dos os pós dispersáveis e os grânulos dispersáveis. Estes proporcionam o ingrediente activo em mistura com um agente dispersante ou um agente molhante, um agente de suspensão e um ou mais agente conservantes. Agentes de dispersão, agentes molhantes e agentes de suspensão apropriados são exemplificados pelos mencionados anteriormente .

Também podem estar presentes como excipientes adicio nais, por exemplo, os agentes corantes, apaladantes e edulcorantes anteriormente referidos.

Os compostos da presente invenção podem apresentar-se sob a forma de soluções, suspensões, emulsões, pós e prepara-29- / ções semi-sólidas administrados sob a forma de uma preparação em aerossol por meio de um contentor de aerossol pressurizado junt_a mente com um gás ou um propulsor líquido como, por exemplo, diclo rodif1uorometano, diclorodifluorometano com diclorodifluoroetano, dióxido de carbono, azoto, propano e similares, com agentes adjjj vantes habituais tais como co-solventes e agentes molhantes se necessário ou apropriado. Os compostos também se podem administrar sob uma forma não pressurizada contidos num nebulisador ou atomizador. Os aerossóis são destinados a administração sob a forma de partículas sólidas finas ou sob a forma de gotículas líquidas através do sistema respiratório as preparações em aerossol destinadas a administração aos pulmões e devem ter partículas de dimen^ são inferior a 50 micra, na maior parte dos casos.

As composições farmacêuticas da presente invenção p£ dem apresentar-se sob a forma de emulsões de óleo em água. A fase oleosa pode ser constituída por um óleo vegetal tal como a parafj_ na líquida ou por uma mistura de óleos vegetais. Agentes emulsionates apropriados podem ser (1) gomas de ocorrência natural como a goma de acácia e a goma tragacanta, (2) fosfatidos de ocorrência natural como a lecitina e a soja, (3) ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos gordos e de anidridos de hexitol, por exemplo, mono-oleato de sorbitano, (4) produtos de condensação de ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, mono-oleato de polioxietileno-sorbitano. As emulsões podem ainda conter agentes edulc£ rantes e apaladantes.

-30Podem também preparar-se xaropes e elixires com agen. tes edulcorantes tais como, por exemplo, glicerol, propilenog1icol, sorbitol ou sacarose. Estas composições podem conter um agente demulcente, conservante e apaladante ou de coloração.

As composições da presente invenção podem ainda conter ingredientes de composição aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico convencionais, geralmente referidos como veículos ou agentes diluentes, se necessário ou apropriado. Qualquer das composições da presente invenção pode ser conservada pela adição de um agente anti-oxidante como o ácido ascórbico ou por outros age£ tes conservantes apropriados. Para a preparação destas composições sob formas de dosagem apropriadas podem utilizar-se os processos convencionais.

Os exemplos específicos que se seguem são apresentados para exemplificar as composições da presente invenção mas não devem ser entendidos como limitativos do seu âmbito em qualquer sentido.

EXEMPLO 9

Prepara-se um comprimido a partir de 250 mg de 4-me ti1-5-(3-quinolini1)-1 -(3H)-oxazolona, 40 mg de amido, 10 mg de talco e 10 mg de magnésio.

-31EXEMPLO 10

Prepara-se uma cápsula a partir de:

4-feni1-5-(2-quino 1ini1)-1-(3H)-oxazolona 400 mg talco 40 mg carboximetilcelulose sódica 40 mg amido 120 mg

Também se podem utilizar os compostos de fórmula geral I. sob a forma de base livre ou em composições para a investigação e diagnóstico ou como referências analíticas ou padrões,etc. Portanto, a presente invenção inclui as composições que contem um veículo inerte e uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral I ou de um seu sal. Um veículo inerte é constituido por quaj_ quer substância que não reage com o composto a ser veiculado e que serve de suporte, meios de transporte a granel (Conveyance -bu1k), material tragável e similares para o composto a transportar. Uma quantidade eficaz de composto é a quantidade que produz um resultado ou exerce influência no processo particular a realizar.

Deve ser evidente para um especialista nesta matéria que se podem realizar alterações e modificações na presente invenção sem afastamento do seu espírito ou âmbito tal como definido aqui.

Claims (14)

1. REIVINDICAÇÕES

   1.- Processo para a preparação de compostos de formula geral na qual

   R e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_g ou alquil (C^_3)-fenilo em que o grupo fenilo comporta, eventualmente, um, dois ou três substituintes escolhidos entre átomos de fluor, cloro ou bromo ou grupos alquilo ou alcoxi C. .; e 1-4

   R₂ representa um grupo 2-, 3- ou 4-quinolilo comportando, eventualmente, um, dois ou três substituintes escolhidos entre átomos de flúor, cloro ou bromo ou grupos alquilo C^, alcoxi Cj,_^ , nitro ou trif luorometilo ou R₂ representa um grupo 5-, 6-, 7- ou 8-quinolilo, e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir uma 2-, 3-, 4- ou uma 5-, 6-, 7- ou 8-bromoquinolina eventualmente substituída com butil-lítio, no seio de tetra-hidrofurano ou éter, a uma temperatura compreendida entre cerca de -70°C e 0°C, de se fazer reagir depois o composto resultante que comporta um átomo de lítio com um composto de fórmula geral

   CH,

   I ³

   R - C - N - OCH, i: ' ³ na qual

   R tem o significado definido antes, para se obter uma alcanona de fórmula geral

   IV IX em que

   R tem o significado definido antes, e

   R^ representa ura átomo de fluor, cloro ou bromo ou um grupo alquilo C^_₄, alcoxi C^_₄, nitro ou trifluorometilo, de se bromar depois a alcanona e de se tratar, subsequentemente, o composto resultante com trietilamina no seio de dimetilformamida na presença de cianato de potássio e de se fazer reagir depois, even tualmente, o produto resultante com hidreto de sódio e um iodeto alquílico ou um iodeto de fenilalquilo apropriado no seio de tetra

   -hidrofurano.
2. 2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R2 representa um grupo 5-, 6-, 7- ou 8-quinolilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3. 3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de férmula geral I na qual R2 representa um grupo 2-, 3- ou 4-quinolílo aventualmente substituído, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4. 4. - Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R e R^ representam, cada um, independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo caracterizado pelo facto de se utilizar com-35postos iniciais correspondentemente substituídos.
5. 5. - Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um grupo alquilo C^_g e representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6. 6. - Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo 2-, -3 ou 4-quinolilo insubstituído, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. 7. - Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R2 representa um grupo 4-quinolinilo, R representa um grupo propilo e R^ representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utili zar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8. 8, - Processo para a preparação de compostos iniciais de fórmula geral em que

   R tem o significado definido antes, e

   R^ representa um grupo escolhido entre átomos de • flúor, cloro ou bromo ou um grupo alquilo , alcoxi C^_^, nitro ou trifluorometilo, caracterizado pelo facto de se fazer reagir uma 2-, 3-, 4- ou uma 5-, 6-, 7- ou 8—bromoquinolina com butil lítio no seio de um dissolvente a uma temperatura compreendida entre cerca de -70°C e

   0°C e de se fazer reagir depois o composto resultante que comporta um átomo de lítio com um composto de fórmula geral

   CH-,

   I ^J

   R-C-N-OCH,

   II ³

   1 0 na qual

   R tem o significado definido antes.
9. 9.- Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de se fazer reagir a bromoquinolina com butil-lítio no seio de tetra-hidrofurano ou éter.

   -3710. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de se realizar a reacção bromoquinolina/ /butil-lítio a uma temperatura compreendida entre -60° e -55°C.
10. 11. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de se fazer reagir ainda o composto que comporta um átomo de lítio a uma temperatura compreendida entre -50°C e 0°C.
11. 12. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de se fazer reagir a bromoquinolina com butillítio no seio de tetra-hidrofurano a uma temperatura compreendida entre -60°C e -55°C e de se fazer reagir depois o composto litiado a uma temperatura compreendida entre -50°C e 0°C.
12. 13. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas utilizadas no tratamento da hipertensão e da asma, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva, compreendida entre 5 e 1 000 mg por dose unitária, de um composto de fórmula geral I, quando preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, como ingrediente activo ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico com um veículo inerte aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
13. 14.- Método para o tratamento da hipertensão, caracte

    -38rizado pelo facto de se administrar, por via endovenosa ou oral, uma quantidade efectiva, compreendida entre 0,1 e 100 mg/Kg de peso do doente, de um composto de fórmula geral I, quando preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, como ingrediente activo, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico .
14. 15.- Método para o tratamento da asma, caracterizado pelo facto de se administrar, por via oral ou parentérica uma quantidade efectiva compreendida entre 0,1 e 30,0 mg/Kg de peso do doente, de um composto de formula geral I, quando preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, como ingredien te activo, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ,