PT915835E

PT915835E - Processo para a preparacao de 5-¬acetil(2,3-di-hidroxipropil)amino|-n,n'-bis(2,3-dihidroxipropil)-3,4,6-triiodo-1,3-benzenodicarboxamida

Info

Publication number: PT915835E
Application number: PT98928291T
Authority: PT
Inventors: Nicola Desantis
Original assignee: Bracco Spa
Priority date: 1997-05-30
Filing date: 1998-05-19
Publication date: 2001-03-30
Also published as: NO990334L; DK0915835T3; NO990334D0; ITMI971268A0; DE69800434T2; ITMI971268A1; CN1228079A; IT1292037B1; AU729759B2; EP0915835A1; AU8018598A; CA2261656A1; GR3035123T3; JP2000505820A; NO323475B1; EP0915835B1; JP3437584B2; DE69800434D1; PL331208A1; US5965772A

Description

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t DESCRIÇÃO "PROCESO PARA A PREPARAÇÃO DE 5-[ACETIL(2,3-DI-HIDROXI-PROPIL) AMINO]-N,N' -BIS (2,3-DIHIDROXIPROPIL) -2,4,6-TRIIODO-l, 3-

-BENZENODICARBOXAMIDA A presente invenção refere-se a um novo processo para a preparação de 5-[acetil (2,3-dihidroxipropil) amino]-N,N' -bis (2,3--dihidroxipropil)-2,4,6-triiodo-l,3-benzenodicarboxamida com a fórmula (I), maís comumente conhecida sob o nome de Iohexol, um dos agentes de contraste não iónicos mais largamente utilizados nos raios X, partindo do composto com a fórmula (II), ácido 5--amino-2,4,6-tri-iodo-l,3-benzenodicarboxilico. A preparação do composto com a fórmula (I) foi primeiro descrita na GB 1 548 594, partindo do diéster de metilo de ácido 5-nitro-l,3-benzenodicarboxilico, de acordo com o seguinte Esquema 1.

Esquema 1 OH oh

1

! \ι

Esta aproximação sintética foi subsequentemente comparada com uma alternativa num artigo mais recente (Haavaldsen et al, Acta Pharm. Suec., 20, 219, 1983) partindo de um substracto diferente, nomeadamente o composto com a fórmula (III), o dicloreto do ácido 5-amino-2,4,6-triiodo-l,3-benzenodicarboxi-lico, de acordo com o seguinte Esquema 2.

Esquema 2

Em conformidade com o estabelecido neste artigo, o composto com a fórmula (III), dicloreto do ácido 5-amino-2,4,6-triiodo--1,3-benzenodicarboxílico, é preparado seguindo o procedimento descrito na US 4 001 323, e é sujeito a uma reacção de acetilação em anidrido acético a baixa temperatura, dando um rendimento de 65% em relação ao produto final. A síntese subsequentemente inclui a formação de amidas dos grupos ácidos nas posições 1- e 3- com l-amino-2,3-propanodiol (comumente designado por isoserinol), com um rendimento 2

U declarado de 80%. 0 passo final envolve a alquílação do azoto do amido na posição 5 com 3-cioro-l,2-propanodiol, em propileno glicol através de metóxido de sódio, para dar o produto final, após uma purificação difícil, com um rendimento de 45%. A comparação com o processo descrito na Patente acima evidencia que apenas o último é o mais adequado para preparação industrial, sendo isto também confirmado pela revista relativa ao Ionexol publicada em Farmakoterapi (T. Jacobsen, 1982, 45-57), considerando os melhores rendimentos nos passos únicos e o reduzido número dos passos envolvidos.

Recentemente, a US 5 616 795 apresenta uma síntese muito eficiente do dicloreto do ácido 5-amino-2,4,6-triiodo-l,3-bem-zenodicarboxílico, compreendendo a reacção em fase heterogénea entre o ácido 5-amino-2,4,6-triiodo-l,3-benzenodicarboxílico e o cloreto de tionilo, num solvente seleccionado no grupo consistindo em: hidrocarbonetos (Ct-Ci6) lineares ou ramificados, hidrocarbonetos aromáticos (C7-C8) , 1,1,1-tricloroetano, acetato de n-butiio, diglima (dietileno glicol dimetil éter), na presença de quantidades catalíticas de uma amina terciária. O procedimento de síntese descrito na presente Patente torna possível uma grande melhoria nos rendimentos dos passos únicos do ponto de vista industrial, em comparação com o processo descrito na Patente utilizado por Haavaldsen para a preparação do composto com a; fórmula (II I) citada acima, i. e. a US 4 001 323.

Agora apresenta-se um processo partindo do composto com a fórmula (II), envolvendo a formação do composto com a fórmula (III) que, contrariamente aos conhecimentos anteriores da 3 especialidade, conduz ao produto final eficiente e economicamente sob o ponto de vista industrial. É desta forma o objectivo da presente invenção um novo processo para a preparação do composto com a fórmula (I) partindo do ácido 5-amino-l,3-benzenodicarboxílico, compreendendo os seguintes passos representados no Esquema 3:

Esquema 3 COOH C00C1 C00C1

no qual passo a) é a reacção em fase heterogénea entre o ácido 5-a-mino-2,4,6- triiodo-1,3-benzenodicarboxílico e o cloreto de tionilo num solvente seleccionado no grupo consistindo em: hidrocarbonetos (C-7-C16) lineares ou ramificados, hidrocarbonetos aromáticos {Ci~Ca) , 1,1,1-tricloroetano, acetato de n-butilo, \ ί na presença de diglima (dietileno glicol dimetil éter), quantidades catalíticas de uma amina terciária, para dar o composto (III); passo b) é a reacção de acetilação do composto (III), utilizando dois procedimentos: ácido acético glacial quer como solvente quer como reagente e cloreto de tionilo, ou alternativamente, cloreto de acetilo num solvente dipolar aprótico; passo c) é a formação do composto (V) por reacção do composto (IV) com l-amino2,3-propanodiol, utilizando dois procedimentos: reacção do composto (IV) num solvente dipolar aprótico, com uma quantidade de isoserinol 4.2 - 4.6 vezes as moles do composto (IV); ou, alternativamente, reacção do composto (IV) num solvente dipolar aprótico, na presença de uma quantidade de amina terciária, com uma quantidade de isoserinol 2.05 - 2.4 vezes as moles do composto (IV) ; passo d) é a alquilação do composto (V) em solução aquosa em pH básico, por adição de uma mistura de hidróxido de sódio e de hidróxido de cálcio, com 3-cloro-l,2-propanodiol ou epicloro-hidrina, a uma temperatura de 40-90°C. O passo a) é feito de acordo com o procedimento descrito na US 5 616 795 que apresenta elevados rendimentos do composto com a fórmula (III). O processo da presente invenção pode desta forma ser vantajoso sob o ponto de vista industrial, em comparação com o descrito na GB 1 548 594. 5

São particularmente preferidas as seguintes condições de cloração: o hidrocarboneto é seleccionado no grupo dos hidrocarbonetos (C8-C;u) lineares ou ramificados, de preferência o n-octano, o n-decano, o n-dodecano, o ligroino, o queroseno; - o hidrocarboneto aromático é seleccionado no grupo dos benzenos metil-substituídos, de preferência tolueno e xilenos; - a amina terciária é seleccionada no grupo da N-metil morfolina, trietilamina, quinolina, dimetilaminopiridina, 2-etil-5--metilpiridina. A adição de diglima, em quantidades de 0,5 kg de diglima/kg de produto de partida, à mistura de cloração de ácido 5-amino--2,4,6-triiodo-l,3-benzenodicarboxílico e o tratamento subsequente com água, envolve um vantagem marcante na progressão desta reacção, permitindo recuperar o produto final com elevados rendimentos e pureza.

Um processo de síntese apresentando o produto final com elevados rendimentos, sob condições de operação seguras, e com uma pureza adequada para utilização nos passos subsequentes sem mais purificações (cristalização, etc.) é muito valorizável sob o ponto de vista industrial.

Uma preparação do composto (III) utilizando n-dodecano e quinolina como amina terciária será descrita através de um exemplo na secção experimental. 6

I----O I \ Ο passo b) é a reacção de acetilação do composto (III) que é realizada, de uma forma inovadora, utilizando dois procedimentos: 1. ácido acético glacial quer como solvente quer como reagente e cloreto de tionilo a uma temperatura de 50-60°C. A quantidade de AcOH é de preferência 40 - 60 vezes as moles do composto (III). 0 cloreto de tionilo está de preferência presente em quantidades 2-4 vezes as moles do composto (III). O tempo de reacção é de 3-4 horas.

No final da reacção, o produto precipitado é recolhido por filtração. Em conformidade com este método também é possível destilar até à secagem a mistura de acetilação no fim da reacção, recuperando desta forma o produto.

Assim, o destilado pode convenientemente ser reciclado no processo industrial; 2. cloreto de acetilo num solvente dipolar aprótico, seleccionado no grupo da dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA), dimetilsulfóxido (DMSO) ou N-metil-pir-rolidinona, a uma temperatura de 0-40°C. É adicionado cloreto de acetilo em quantidades 1,5 - 3 vezes as moles do composto (III). O tempo da reacção é neste caso de 35-65 horas. 7

0 produto desejado é recuperado por gotejamento da mistura da reacção final em água gelada para precipitar o produto que é recolhido por filtração.

Os rendimentos obtidos em ambos os procedimentos estão no intervalo entre 88 e 98%, melhorando desta forma marcadamente os rendimentos deste passo em comparação com o descrito por Haavaldsen, apresentando ao mesmo tempo um produto de elevada qualidade (ver a secção experimental) sem necessidade de mais purificações. 0 passo c) é a reacção de formação das isoserinol amidas do composto (IV), que é realizada de duas formas: 1. reacção do composto (IV) num solvente dipolar aprótico, de preferência DMF e DMA, com uma quantidade de isoserinol de 4,2 - 4,6 vezes as moles do composto (IV); 2. reacção do composto (IV) num solvente dipolar aprótico, de preferência DMF e DMA, na presença de uma amina terciária alifática, seleccionada no grupo de: trietilamina, tributilamina, tripropil-amina, trimetilamina, N-metil morfolina, de preferência trietilamina e tripropilamina, com uma quantidade de isoserinol de 2,05 - 2,4 vezes as moles do composto (IV).

Os rendimentos obtidos neste passo variam entre 90 e 98%, para ambos os procedimentos utilizados. 8 Γ ι . L—^

t 0 passo da formação das amidas da presente invenção, para além do elevado rendimento, envolve uma outra vantagem em comparação com o de Haavaldsen, por o agente ligante do ácido estar em fase homogénea em vez de ser um sal inorgânico.

Ambos os procedimentos tornam possível a recuperação do excesso de isoserinol ou da amina terciária utilizada como catalisador, excepto para a trietilamina, pela utilização de resinas de permuta iónica no fim da reacção de amidação. Pelo contrário, no caso da trietilamina ser mais conveniente para filtrar o cloridreto formado durante a reacção e em seguida para recuperar a amina por hidrólise básica simples. 0 passo d) é a alquilação que pode ser surpreendentemente realizada em meio aquoso, alcalinizado por adição de uma mistura de hidróxido de sódio-hidróxido de cálcio, numa proporção equimolar de hidróxido de sódio em relação ao composto (V) e numa proporção de 0,5-0,9 de hidróxido de cálcio em relação ao composto (V), mantendo sempre o pH em 10 - 12, a uma temperatura de 40 - 90°C. 0 tempo da reacção está no intervalo de 30 min a 4 h. 0 composto (V) é suspenso em água e aquecido até à temperatura adequada. 0 hidróxido de sódio é em seguida adicionado até à dissolução completa, em seguida é adicionado o hidróxido de cálcio, que permanece em parte como um precipitado.

Inesperadamente, a adição de hidróxido de cálcio provou ser de importância primordial. A reacção, de facto, quando realizada 9

na presença de apenas hidróxido de sódio, deu um rendimento inferior (max. 52%) e subprodutos.

Uma solução aquosa a 10-20% de agente de alquilação é adicionada à mesma temperatura como acima. A reacção é muito rápida, apresentando o rendimento máximo 30 min após o final da adição. A reacção é parada por adição de ácido acético glacial. O progresso da reacção foi monitorizado utilizando os procedimentos analíticos referidos na XXIII US Pharmacopeia (USP; Ed. 1995, página 825). 0 rendimento do passo de alquilação é de 80-95%. A solução final é purificada através de uma bateria de resinas de permuta de iões catiónicas fortes (como a Amberjet 1200 ou a Amberlite IR120), seguida de uma aniónica (média ou forte, como a Amberlite IRA 420 ou a Relite MG1), opcionalmente seguida de uma coluna de tamanho reduzido contendo uma resina catiónica forte como definido acima.

Esta purificação remove principalmente sais, como o NaCl, o Ca(0Ac)2 e subprodutos iónicos. 0 eluato é depois passado através de uma resina macroporosa com matriz de estireno (como a Amberlite ou a Amberlite XAD 1600, XAD 16) ou resinas com matriz de sílica "fase inversa" (como a RP-18, RP-10). Evapora-se a água sob vácuo, em seguida é adicionado álcool C2-C4 (de preferência etanol ou n-butanol) para precipitar o produto final cristalino, que não necessita de mais cristalizações, porque é da mesma qualidade que o referido na US Pharmacopoeia. 10

V

Contrariamente ao sugerido pela literatura respeitante à preparação do Iohexol, em que a reacção de alquilação realizada em propileno glicol com metóxido de sódio como base foi sempre preferida, os Requerentes obtiveram resultados comparáveis, ou ainda melhores que os anteriores, e ao mesmo tempo de menor impacto ambiental, quando se utilizou água como solvente e sais inorgânicos simples como base.

Os exemplos seguintes ilustram as melhores condições experimentais para realizar o processo da invenção.

Secção Experimental EXEMPLO 1

Dicloreto de ácido 5-amino-2,4,6-triiodo-l,3-benzeno-dicarboxílico

Aqueceu-se até 65-70°C, com agitação e sob atmosfera de azoto uma mistura de 1,2 kg de ácido 5-amino-2,4,6-triiodo-l,3--benzenodicarboxílico (preparado de acordo com o procedimento descrito em J. Org. Chem., 1994, 59, 1344), 6 g de quinolina e 970 g de dodecano. Após isto, adicionou-se em 2 h, 500:600 g de uma mistura de SOCl2/n-dodecano contendo 10% do último, em seguida, em 4:6 h, 1 kg de SOCI2, mantendo a temperatura entre 65 e 70°C. No fim da adição, aqueceu-se a mistura até 80:85°C em 11 L· t 2h, mantendo esta temperatura durante 6 h, para completar a reacção. Arrefeceu-se em seguida a mistura até 40:50°C, em seguida aqueceu-se até 80:85°C sob vácuo, destilando uma mistura de SOCl2/n-dodecano contendo 10% do último, que pode ser reciclada.

Após isto, levou-se a pressão para valores normais através de azoto, arrefeceu-se a reacção até uma temperatura inferior a 55°C, e adicionou-se 1,1 kg de diglima, sob atmosfera de azoto e com agitação, mantendo a temperatura a 40:50°C.

Em seguida adicionou-se 280:240 g de NaOH (solução aquosa 13:15 %), a temperatura aumentou espontaneamente até 60°C, para atingir o pH de 2,5:3. Em seguida adicionou-se 300 g de água, ajustou-se o pH para 6 com 690:590 g de NaOH (solução aquosa 13:15%) e finalmente a mistura foi ainda diluída com 150:180 g de água, arrefecendo a 30°C.

Filtrou-se a suspensão sob atmosfera de azoto e lavou-se o produto húmido com água até se obterem águas de lavagem neutras (pH 7).

Secou-se o produto a 50:65°C, para se obter 1,237 kg do produto desejado.

Rendimento calculado em termos de produto seco: 95,6%

Conteúdo em água: 1% Título HPLC: 98,5%

Fase estacionária: Coluna E. Merck Lichrospher(R) RP18 5 pm 4 mm x 12,5 cm

Fase móvel: A = água eluição gradiente 12

V

Β = CH3CN min %B 0 60 3 60 12 80 19 80 20 60 1,2 ml min 30°C 240 nm

Caudal: Temperatura: Detecção (UV):

Os espectros 1H-RMN, 13C-RMN, IV e MS são consistentes com a estrutura indicada. EXEMPLO 2

Preparação de dicloreto de ácido 5-acetilamino-2,4,6-tri-iodo-1,3-benzenodicarboxílico

Suspenderam-se 100 g de dicloreto de ácido 5-amino-2,4,6--triiodo-1,3-benzenodicarboxílico (0,168 mol) em 500 g de ácido acético glacial a 60°C. Adicionaram-se lentamente 60 g de S0C12 (0,50 mol). A reacção termina ao fim de 3 horas. Após o arrefecimento, recuperou-se o precipitado formado por filtração. Lavou-se o resíduo primeiro com ácido acético, e em seguida com 13 I—^ água. Depois ο precipitado foi recuperado dos licores mãe e I—^ combinados com desejado. o primeiro. Obtiveram-se 100 g do produto

Rendimento: Título HPLC: Coluna r Eluente: Gradiente:

Caudal: Temperatura: Detecção: 93,4% 94,6%

Lichrospher RP-18 Merck; 12,5 cm x 4mm; 5 micron A H20 B CH3CN t (min) %B 0 48 3 48 9,5 100 15 100 1 ml/min 30°C 24 5 nm EXEMPLO 3 Método alternativo ao descrito no exemplo 2.

Dissolveram-se 297,8 g de dicloreto de ácido 5-amino-2,4,6--triiodo-1,3-benzenodicarboxílico (0,5 mol) em 701 ml de DMAC a 5°C. Deitou-se gota-a-gota 55 g de cloreto de acetilo (0,7 mol) para a solução, mantendo a mesma temperatura. No fim da adição a temperatura aumentou para 18°C. Após 24 h, adicionou-se mais 10 g (0,013 mol) de cloreto de acetilo. A reacção terminou após 52 horas. A solução foi despejada gota-a-gota em 3,7 kg de água gelada durante 30 min, a uma temperatura abaixo de 5°C, agitando 14

V

durante aproximadamente 30 min. Centrifugou-se a mistura e lavou-se com 2 1 de água para obter 612 g do produto desejado.

Rendimento: 89,0%

Titulo HPLC: 97,7% EXEMPLO 4

Preparação de 5-(acetilamino)-N,N'-bis(2,3-dihidroxi-propil)-2,4,6-triiodo-l,3-benzenodicarboxamida

OH

Dissolveram-se 370,4 g (0,58 mol) de dicloreto de ácido 5--acetilamino-2,4,6-trriodo-l,3-benzenodicarboxilico, preparado de acordo com o Exemplo 1 ou 2, em 741,0 g de DMA. Dissolveram-se separadamente em DMA 232,8 g (2,6 mol) de l-amino-2,3-pro-panodiol, em seguida pôs-se gota-a-gota em solução de dicloreto de ácido 5-acetilamino-2,4,6-triiodo-l,3-benzenodicarboxilico durante duas horas a 0°C. A reacção completou-se em 7 horas a 25°C.

Destilou-se DMA até à secagem sob um vácuo de 12 mmHg a 92°C. Após arrefecimento até 50°C, tomou-se o resíduo em 950,0 g de metanol e 500,0 g de água. 15

Ajustou-se a mistura para pH 10,5 através de uma solução de hidróxido de sódio a 7% (p/p), que se adicionou repetidamente até pH 10,5 estável, para obter uma solução de sal de sódio de 5-(acetilamino)-N,Nf-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triiodo-1,3--benzenodicarboxamida.

Precipitação do produto e recuperação de l-amino-2,3--propanodioi

Arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente e adicionou-se ácido clorídrico a 36% (p/p) até pH 1,0. Filtrou-se o produto precipitado e secou-se.

Rendimento: Título HPLC: Coluna: Sluente: Gradiente: 92% 98,4%

Lichrospher RP-18 Merck; 25 cm x 4 mm; 5 micron A K20 B MeOH 25% (v/v) em água

t (min) %B 0 7,5 6 7,5 18 35 30 92 34 92 1,5 ml/min 35°C 240 nm

Fluxo:

Temperatura: Detecção:

Os licores mãe foram concentrados até à secagem tomados em 500, 0 g de água e em seguida passaram através de 2000 ml de resina catiónica Amberjet 1200 na forma de Na+. 16 J- Lc,

Em seguida recuperou-se 1 amino-2,3-propanodiol por eluição com solução de amónia a 7% (p/p). EXEMPLO 5 Método alternativo ao descrito no Exemplo 3

Dissolveram-se 370, 4 g (0,58 mol) de dicloreto de ácido 5-acetilamino-2,4,6-triiodo-l,3-benzenodicarboxílico, preparado de acordo com o Exemplo 1 ou 2, em 741,0 g de DMA., adicionou-se esta solução a 122,0 g (1,20 mol) de trietilamina a 100% (p/p). Dissolveram-se separadamente 109,32 g (1,2 mol) de l-amino-2,3--propanodiol em DMA e deitou-se gota-a-gota na primeira solução durante duas horas a 0°C. Completou-se a reacção em sete horas a 25°C. Durante a reacção de amidação precipitou cloridreto de trietilamina que se filtrou.

Destilou-se DMA até à secagem sob um vácuo de 12 mmHg a 92°C. Após arrefecimento até 50°C, tomou-se o resíduo em 950,0 g de metanol e 500,0 g de água.

Ajustou-se o pH da mistura para 10,5 através de solução de hidróxido de sódio a 7% (p/p), que se adicionou repetidamente até pH estável de 10,5, para obter uma solução de sal de sódio de N,Ν'—bis(2,3-di-hidroxipropil)-5-(acetilamino)-2,4,6-triiodo--1,3-benzenodicarboxamida. 17 ]

f 1 \; Vi

Precipitação do produto

Arrefeceu-se a solução até a temperatura ambiente e adicionou-se ácido clorídrico a 36% (p/p) até pH 1,0. Filtrou-se o produto precipitado e secou-se.

Rendimento: 96%

Subprodutos totais: 1,4% EXEMPLO 6

Preparação de 5-[acetil (2,3-di-hidroxipropil) amino]-N,N'--bis(2,3-di-hidroxipropil)-2,4,6-triiodo-l,3--benzenodicarboxamida

OH

Dissolveram-se 67,1 g (0, 089 mol) de 5-(acetilamino)-N,N'--bis(2,3-di-hidroxipropil)-2,4,6-triiodo-l,3-benzenodicarboxami-da (preparada como descrito no Exemplo 4) em 178,9 g de água e aqueceu-se até 85°C. Adicionaram-se 44,73 ml de NaOH 2N (0, 089 mol) e 4,83 g de Ca(OH)2 (0,065 mol) à referida temperatura. Após 30 min, adicionou-se gota-a-gota 13,42 g (0,12 mol) de 3-cloro-l,2-propanodiol em 79,33 g de água, mantendo a mesma temperatura durante mais 30 min. 18 P U Κ—^

Parou-se a reacção com ácido acético até à solubilização. Após isto, passou-se a solução através de uma resina de permuta iónica (Amberjet 1200. 400 ml, IRA 420 150 ml, Amberjet 1200 50 ml) . 0 eluato foi em seguida passado através de 200 ml de

Amberlite XAD 1600, em seguida concentrado até à secagem, tomou--se em 210 g de n-butanol e agitou-se durante 4 h a 80°C, para obter 67,5 g do produto desejado (0,081 mol) .

Rendimento: 90% EXEMPLO 7 Método alternativo ao descrito no Exemplo 6

Dissolveram-se 67,1 g (0,089 mol) de 5-(acetilamino)-N,N'--bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triiodo-l,3-benzenodicarboxamida (preparada como descrito no Exemplo 4) em 178,9 g de água e aqueceu-se até 85°C. Adicionaram-se 44,73 ml de NaOH 2N (0,089 mol) e 5,83 g de Ca(OH)2 (0,079 mol) à referida temperatura. Após 30 min, gotejou-se para esta uma solução de 13,42 g (0,12 mol) de 3-cloro-l, 2-propanodiol em 79, 33 g de água, mantendo a mesma temperatura por mais 30 min. 19

Parou-se a reacção com ácido acético até à solubilização. Após isto, passou-se a solução através de uma resina de permuta iónica (Amberlite IR120 200 ml, Relite MG1 150 ml, Amberjet 1200 50 ml). O eluato foi em seguida percolado em 300 ml de Amberlite XAD 16, em seguida concentrado até à secagem, tomou-se em 210 g de n-butanol e agitou-se durante 4 h a 80°C, para obter 65,5 g do produto desejado (0,078 mol) .

Rendimento: 88%

Lisboa, 21 de Dezembro de 2000

O AGENTE OFICIAL DA .PROPRIEDADE INDUSTRIAL

20

Claims

V Γ Μ

REIVINDICAÇÕES Processo para a preparação do composto com a fórmula (I), partindo de ácido 5-amino-2,4,6-triiodo-l,3-benzenodicar-boxílico com a fórmula (II), compreendendo os passos representados no Esquema seguinte: COOH C00C1 C00C1

(V) OH (I) em que: passo a) é a reacção em fase heterogénea entre o ácido 5-amino-2,4,6-triiodo-l,3-benzenodicarboxilico e cloreto de tionilo num solvente seleccionado no grupo consistindo em: hidrocarbonetos (C7-C16) lineares ou ramificados, hidrocarbonetos aromáticos (C-7-C8), 1,1,1-tricloroetano, acetato de n-butilo, diglima (dietileno glicol dimetil éter), na presença de quantidades catalíticas de uma amina terciária, para dar o composto (III); 1 V

t passo b) é a reacção de acetilação do composto (III) com ácido acético glacial quer como solvente quer como reagente e cloreto de tionilo; passo c) é a formação do composto (V) por reacção do composto (IV) com l-amino-2,3-propanodiol, por reacção do composto (IV) num solvente dipolar aprótico, com uma quantidade de isoserinol 4.2 - 4.6 vezes as moles do composto (IV); ou, alternativamente, reacção do composto (IV) num solvente dipolar aprótico, seleccionado no grupo da dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA), dimetilsulfóxido (DMSO) ou N-metil--pirrolidinona; passo d) é a alquilação do composto (V) em solução aquosa em pH básico, por adição de uma mistura de hidróxido de sódio e de hidróxido de cálcio, com 3-cloro-l,2-propanodiol ou epiclorohidrina, a uma temperatura de 40-90°C.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, no qual o passo b) é a reacção de acetilação do composto (III) com cloreto de acetilo num solvente dipolar aprótico, como definido na reivindicação 1.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1, no qual o passo c) é a formação do composto (V) por reacção do composto (IV) com l-amino-2,3-propanodiol num solvente dipolar aprótico, de acordo com a reivindicação 1, na presença de uma amina terciária alifática.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, no qual o passo b) é a reacção de acetilação do composto (III) com cloreto 2 de acetilo num solvente dipolar aprótico, como definido na reivindicação 1, e o passo c) é a formação do composto (V) através de reacçâo do composto (IV) com l-amino-2,3-pro-panodiol num solvente dipolar aprótico, como definido na reivindicação 1, na presença de uma amina terciária alifática.
5. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1-4, no qual, no passo a): o hidrocarboneto é seleccionado no grupo dos hidrocarbonetos (C8-Ci,s) lineares ou ramificados, sendo preferidos os hidrocarbonetos n-octano, n-decano, n-dodecano, ligroin, querosene; - o hidrocarboneto aromático é seleccionado no grupo dos benzenos metil substituídos, sendo os hidrocarbonetos aromáticos preferidos o tolueno ou xilenos. - a amina terciária é seleccionada no grupo consistindo em N-metil morfolina, trietilamina, quinolina, dimeíilamino-piridina, 2-etil-5-metilpiridina.
6. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1-4, no qual no passo a), é adicionada diglima em quantidades de 0,5 kg de diglima/kg de produto de partida, à mistura de cloração ácido 5-amino-2,4,6-triiodo-l,3-benzenocarboxí-lico.
7. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1-6, no qual, no passo a),são utilizadas como amina terciária n-dodecano e quinolina. 3 r
8. Processo de acordo com a reivindicação 1, no qual, no passo b) , a temperatura da reacção está no intervalo de 50-60°C, a quantidade de AcOH é 40 - 60 vezes as moles do composto (III), o cloreto de tionilo é 2 - 4 vezes as moles do composto (III).
9. Processo de acordo com a reivindicação 2, no qual, no passo b) , a temperatura da reacção é 0-40°C e o cloreto de acetilo é adicionado em quantidades de 1,5-3 vezes as moles do composto (III).
10. Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, no qual, no passo c) , a quantidade de isoserinol é 4.2 -4.6 vezes as moles do composto (IV).
11. Processo de acordo com as reivindicações 3 e 4, no qual, no passo c) , a quantidade de isoserinol é 2,05 - 2,4 vezes as moles do composto (IV) e a amina terciária alifática seleccionada no grupo de: trietilamina, tributilamina, tripropilamina, trimetilamina, N-metilmorfolina, está presente em quantidades de 2,1 - 2,5 vezes as moles do composto (IV).
12. Processo de acordo com as reivindicações 1-11, no qual o passo d) de alquilação é realizado em meio aquoso, alcalinizado por adição de uma mistura de hidróxido de sódio-hidróxido de cálcio, numa proporção molar de hidróxido de sódio em relação ao composto (V) e numa proporção de hidróxido de cálcio em relação ao composto (V) de 0,5-0,9, mantendo sempre o pH a 10 - 12, a uma temperatura de 40 - 90°C. 4 9
13. Processo de acordo com a reivindicação 12, no qual o hidróxido de sódio é adicionado ao composto (V) suspenso em água e mantido à temperatura pré-determinada até dissolução completa, em seguida o hidróxido de cálcio é adicionado, que permanece em parte como um precipitado, e aproximadamente 10-20% da solução aquosa de agente de alquilação é adicionada à mesma temperatura. Lisboa, 21 de Dezembro de 2000 O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

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