PT91562B - Processo para a preparacao de hemi-hidrato de hemi-fosfato de 2-(1-pentil-3-guanidino-4-imidazolil)tiazole - Google Patents
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Description
PATENTE DE INVENÇÃO
N.° 91 562
REQUERENTE: PFIZER INC., norte-americana, industrial, com sede em 235 East 42nd Street, New York, New York 10017, Estados Unidos da América do Nor te.
EPÍGRAFE: ’’ PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE HEMI—HIDRATO
DE HEMI-FOSFATO DE 2-(1-PENTIL-3-GUANIDIN0-4—IMIDAZOLIL)TIAZOLE
INVENTORES: Troy Anthony Appleton e Ward Marvin Smith.
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.
Estados Unidos da América do Norte em 30 de Agosto de 1988 sob o n«. PCT/US88/03019.
INPI. MOO. 113 RF 16732
MEMÓRIA DESCRITIVA
Resumo
O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de um sal de 2-( 1-penti1-3-guanidino-4-imidazoli1)tiazole hemi-fosfato hemi-hidratado. E caracterizado pelos passos de:
PFIZER INC.
PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE HEMI-HIDRATO DE HEMI-EOSFATO DE 2-( 1-PENTIL-3-GUΑΝ IDINO-4- IΜIDAZOLIL)ΤIAZOLE
a) combinação suficiente de 2-( 1-penti1-3-guanidino-4-imidazoli1 )tiazole como 0 sal dihidrocloreto tri-hidratado com uma solução que compreende, em peso, uma parte de acetona e 4 partes de um tampão de fosfato 0,2 M tal que a solução resultante contenha 10 mg de base livre por ml e
b) filtração e secagem do produto precipitado.
sal assim obtido tem propriedades ant i-u1cerosas.
presente invento é dirigido a um sal hemifosfato hemi-hidratado de 2-(1-penti1-3-guanidino-4-imidazoli1)tiazol contendo propriedades vantajosas.
A Patente dos Estados Unidos da América N9 4.560.690, que é aqui incluída como referência, descreve 0 2-(1-pentil-3-guanidino-4-imidazoli1 )tiazol e análogos como contendo actividade anti-ulcerosa . A forma deste composto preferido, apresentada na referida patente é o sal dihidrocloreto anidro, que é não-cristalino, dificulta a purificação e possui propriedades que são geralmen-t te menos adequadas para a formulação e uso como um agente medicional para o homem.
A Aplicação Internacional N9 PCT/ US86/02308 divulga um aperfeiçoamento em sais deste agente anti-ulceroso preferido e descreve a preparação e as propriedades do sal dihidrocloreto tri-hidratado.
Descobriu-se agora que um sal ainda não divulgado de 2-(1-pentil-3-guanidino-4-imidazoli1)tiazol, designadamente, o hemi-fosfato hemi-hidratado , oferece muitas vantagens em especial uma percentagem de peso elevado de agente activo.
hemi-fosfato hemi-hidratado de
2-( 1-penti1-3-guanidino-4-imidazo1i1 )tiazol é preparado por soiubilização do sal dihidrocloreto tri-hidratado (10 mg de base livre equivalente) por ml num tampão de fosfato 0,2M com pH igual a 6,6, contendo acetona na razão de uma parte (em peso) de acetona para quatro partes (em peso) de tampão. Depois de ficar em repouso durante a noite à temperatura ambiente, o produto desejado é recolhido por filtração e seco sob vácuo à temperatura ambiente.
Este sal hemi-fosfato hemi-hidrata-4-
do tem todas as caracteristicas desejadas num medicamento para ser formulado para uso do homem: é cristalino, estável, não-higroscópico e contem uma elevada percentagem em peso de ingrediente activo. Esta última característica é especialmente importante por permitir a formulação de comprimidos mais pequenos, cápsulas, etc., para administração oral. Isto pode ser visto fácilmente a partir da comparação que se segue das várias formas registadas de 2-(1-penti1-3-guanidino-4-imidazolil)tiazol:
Forma Fórmula Peso Potência^
Molecular Molecular (em %) (g/mole) base
| livre d i-h i - d roc 1 ore- | C 13H20N6S 1 | 292 ,4 | 100% |
| to | C 13H20N6S 1 | 4 19 ,4 | 292 ,4/4 19 ,4 |
| tri-h i- | |||
| drata- | |||
| do | 2HC1 3H20 | 69,7% | |
| hemi - | |||
| -fosfa- | |||
| to | C 13H20N6S 1 | 350 ,4 | 292 ,4/350 ,4 |
| hemi - | |||
| -hidra- | |||
| tado | 1/2 H3P04 1 /2H20 | 83 ,4% | |
| 1Potênc i a | é definido | como a razão | entre os pesos molécula- |
| res da base livre e a | formado sal |
exemplo seguinte é dado com o fim de ilustração e não deve ser considerado como uma limitação deste invento.
EXEMPLO 1
Sal hemi-fosfato hemi-hidratado de 2-( 1-penti1-3-guanidino-4-imidazoli1 )tiazol
Foi adicionado suficiente dihidrocloreto tri-hidratado de 2-( 1-penti1-3-guanidino-4-imidazolil)tiazol a 100 ml de uma solução consistindo de 1 parte de acetona e 4 partes, em peso, de um tampão de fosfato 0 ,2M para dar uma concentração do produto de 10 mg de base livre equivalente/ml . A mistura foi agitada até todos os sólidos estarem dissolvidos e foi depois cfeixada em repouso durante a noite â temperatura ambiente. Os cristais precipitados foram filtrados e secos â temperatura ambiente sob vácuo durante 24 horas.
Os valores de DSC colhidos neste material mostram que ele possui duas temperaturas endotérmicas baixas e uma temperatura endotérmica elevada associada com a fusão.
Os valores de TGA mostram uma perda de 3% aproximadamente do peso total quando aquecido até 170°C. Esta perda de peso é análogamente devido a perda de água uma vez que as leituras de Karl Fischer mostram 3,2% de água no produto.
As amostras do hemi-fosfato hemi-hidratado foram submetidas à análise elementar. As quantidades de carbono, hidrogénio e azoto estão dentro de 3% do valor teórico enquanto que 0 fósforo é ligeiramente superior ao valor teórico. A água titulável é ligeiramente superior ao conteúdo teórico da água para um hemi-hidrato (2,6%). A percentagem de água ligeiramente superior pôde ser explicada pela presença de alguma superfície de água no produto.
aspecto dos cristais de hemi-fosfato hemi-hidratado é mais como-varinhas ou laminados do que na forma cristalina de agulhas da forma do dihidrocloreto tri-hidratado . Os estudos de cristais simples mostraram que existem 8 moléculas por unidade de célula. Os valores do cristal simples confirmam que isto é o hemi-fosfato hemi-hidratado. Os padrões de difracção do pó em raios-X gerados para a forma nova e para a forma do dihidrocloreto tri-hidratado também verificam que estas são duas formas que estas são duas formas completamente diferentes.
As amostras do hemi-fosfato hemi-hidratado foram guardadas à temperatura de 50°C. Depois de 55 dias, os valores de TGA mostram ainda uma perda de peso de 2,7% até 170°C e microscopicamente mostram que a forma é fisicamente estável sob estas condições.
Uma tabela com esta informação é como se segue:
TABELA 1
Algumas propriedades Físico-Químicas do -hidratado de 2-( 1-penti1-3-guanidino-4
1. Propriedades Térmicas
Ponto de fusão (°C)
Pico endotérmico, DSC taxa de aquecimento = 10°C/min)
Calor de Fusão (Kcal/M)
Percentagem de perda de peso (TGA taxa de aquecimento= = 10°C/min) até 170°C
2. Análise de Raios X e Microscópica de hemi-fosfato hemiimidazoli1)ti azol
214°C
4,1 Kcal/M
2,9 ( 103- 169°C ) um Cristal Simples
Difracção de Pó cristalina , consis tente com a composição proposta cristalina
Cristalinidade Microscópica bi-refrigerante
-83. Análise Elementar (lote
Elemento %Teór i ca
16362-120-1) %Actua1 ( 1/2H3P041/2H20)
C 44,6 44,23
H 6,5 6,48
N 24,0 23,67
P 4,4 4,79
H20 2,6 3,2 (KF)
4. Estabi1 idade Física depois de armazenamento a 50°C (55dias
Percentagem de perda de peso (TGA) até 170°C 2,7%
Cristalinidade Microscópica bi-refringente
Claims (1)
- REIVINDICAÇÃO13. - Processo para a preparação de um sal de 2-( 1-penti1-3-guanldino-4-imidazo1i1)tiazole hemi-fosfato hemi-hidratado caracterizado pelos passos de:a) combinação suficiente de 2-( 1-pentil-3-guanidino-4 -imidazoli1)tiazole como o sal dihidrocloreto tri-hidratado com uma solução que compreende, em peso uma parte de acetona e 4 partes de um tampão de fosfato 0,2M tal que a solução resultante contenha 10 mg de base livre por ml eb) filtração e secagem do produto precipitado.Lisboa, 28 de Agosto de 1989J. PEREIRA DA CRUZ Ajentc Oficial da Prepriedade Industrial RUA VICTOR COftD®N. IO-A. 1.· 1200 LISBOA
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| FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19941108 |
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| MM3A | Annulment or lapse |
Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES Effective date: 20040531 |