PT90267B

PT90267B - Processo para a preparacao de compostos azabiciclicos

Info

Publication number: PT90267B
Application number: PT90267A
Authority: PT
Inventors: Michael Stewart Hadley; Harry John Wadsworth; Paul Adrian Wyman; Barry Sidney Orlek
Original assignee: Beecham Group Plc
Priority date: 1988-04-15
Filing date: 1989-04-13
Publication date: 1994-07-29
Also published as: DK177989A; DK177989D0; EP0339834A3; ZA892710B; US4988706A; JPH01316377A; GB8808926D0; KR900016210A; JP2916777B2; EP0339834A2; AU3301589A; PT90267A

Description

Λ Ν^Ν\ d ϊ γιί que um de Υ e Ζ representam azoto e o outro representa. CR onde 0 1 R é seleccionado entre halogéneo, CN, OR1 , SR' , NÍR1)..,, NHR1 NHCOR* , NHCOOCH.- , NHCaOC.-,Hc , NHCOR1 , NHNH.-,, COR1, COR^, C..,_ •o z ·-· ^ ^ i4 alqueni lo, CΛ alqyinilo ou C alquilo substituído com CR , 1 - 1 1 ^ Ni. R SR , CU,-,R , CuN ( R ou um ou dois átomos de halogéneo, 1 nos quais R é hidrogénio ou C NHR1; e cada um de p e q representa independentemente um inteiro de 2 a 4 .

1-2 a 1qu i1o e é UR 1 NH2 ou 0 processo para a preparação destes compostos consiste, por exemplo em se ciclizar um composto de fórmula (II): (ch2)

A B 10 (CH2>t (II) Έτ'Γ.Ο oijp

A representa, por exemplo, X,' B representa, por onde Lj é um grupo separável; um de r, se t são de 2 a 4; e R e um grupo de N-proteccSo; mplo de remoção do grupo de N—proteccão. 1 e os seguido, BAD ORIGINAL j

\

Ν Ο ν ύ 3 C U Μ Ρ υ 3 Τ Ο S

ac 11viddde 5.0 S0L* LíSO

Este invento diz respeito a compostos tendo farmacêutica, a um processo para a sua preparação e c orno med i c amen tos. EP-A 0239309 (.'Merck Sharp and Dohme Ltd.) divulga oxadiazoles substituídos os quais são agonistas muscarinicos.

Um novo grupo de compostos foi agora descoberto o qual também aumenta a função aceticoiina através de uma acção nos receptores muscarinicos dentro do sistema nervoso central e são portanto de uso potencial no tratamento e/ou profilaxia de demencia em mami f eros.

De acordo com o presente invento, fornece-se um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceita.vei

Π5. 3L45. 1 X P 0Ρ1 Γ950Π t·5. L-lÍYJ 3 V* L«lP*L·* \ z //

BAD ORIGINAL

em que um de Y e Z representam azoto e o outro representa ‘-R R é seleccionado entre halogéneo, CN , OR* , SR-1, N(R1 >> NHR NHCQR1, NHCOOCH, NHCOOC^H,., NHOR1 , NHNH..., COR1, COR^> ^2-4· alquenilo, C.., , alquinilo ou C, ... substituído com OR1 , N ' ^ } 2' 1 1 - - 1 * *“ SR , CU.-R , CuNfR )... ou um ou dois átomos halogéneo, nos quais R1 é hidrogénio ou C,.-, alquilo e R-1" é NHR1; - ^ jL Q Λ 1 JÍ. -1 f.jtj ou UR . A' 1' de *“ e cada um de p e q representam independentemente um inteiro ' a 4 . 0 termo halogéneo inclui bromo, cloro e fluor. (11 sSo capazes de exis^1' n s inclui ndo enan 11 orne , f o r mas este r οιsomé ricas, â 1. As diferentes fotmã

Certos compostos de fórmula num numero de formas estereoi somér i ca. invento estende-se a cada uma destas suas misturas (incluindo racematos métodos síntese es t-ereoisomér i cas podem ser separadas uma da outra pelos usuais, ou qualquer isómero dado pode ser obtido por estereoespecifica ou assimétrica. maceut- i ca f os f ó ri c o, mandeiico,

Os compostos de fórmula (I) podem formar sais adição com ácidos, tal corno os ácidos convencionais far mente aceitáveis, por exemplo, clorídrico, bromídrico, acético, fumárico, salicilico, cítrico, láctico, ta r tá. ric o , oxá. 1 i c o e me ta nosu 1 f ón i c o .

Preferivelmente, p e q representa cada um independente-mente 2 ou 3. fiais preferivelmente p representa 2 e q representa 2 ou 3 .

Preferivelmente, R é seleccionado entre NH.. , CH.-.F e NHCOwH-.

BAD ORIGINAL ,4- 6 ,4- 6 X incluem 3-f1uo r o seti1-1 , 4-oxa.d i azo 1 -5- i 1 .

Exemplos apropriados de oxad 1 szo 1 *S 11 e 3 a c e x* x1 am i no 1 ,. 0 invento também fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula. (Ii, ou um seu sa. 1 f a. rmaceuti ca.mente aceitável, cujo processo compreende a ciclizacão de um composto de fórmula. (11 i ; (CH2)

A B

N 10 (II) (CH2)t

na. qual ( i i A representa. X ou um grupo nele converti vel e B representa -CCH_i L, onde L. é um grupo de libertação ou A e L. 2 r 1 1 1 em conjunto representam —C00—,‘ um de r, s e t é 1 e os outros dois independentemente representam um inteiro de 2a 4, e R* ‘ representa, hidrogénio ou um grupo de N—proteção; para obtermos um composto de fórmula (liai:

(Ha)

BAD ORIGINAL Γΐa qual cí Π Í ci O © ou C i i ') nele convertiveI, X'representa X a a v'8. r i X νθ i s rçst-c.nt-ss s ã o c o m ο ρ r O v i a. m e η ΙΑ r ep r 0sen ΐ-8 lí Γΐι grupO qs 1 iberta.cão o o ou um grupo um definídas; e 1 ec trâes, 6 representa hidrogénio e R^... representa -(.ΧΉ0>^ L.., onde L..., e um grupo de libertação; um de s e t é 1 e o outro e r independente-mente representam um inteiro de 2 a 4; para obtermos um composto de f 6 r mu la. ( 11 b)

W

(CH2) (CH2)p-N

(Ilb) na qual W representa, um grupo de libertação de electrões ou X'e as variáveis restantes são como previamente definido; e portanto, opcionalmente ou como necessário, remoção de qualquer grupo de N—proteção R^o’ conversão de U em X', conversão de X'em X, conversão de X noutro· X e/ou formação· de um sal farmaceut-ica-mente aceitável.

As etapas de desproteção, conversão· e interconversão podem ser efectuadas em qualquer ordem apropriada.

Exemplos dos grupos de libertação e L,_ incluem halo tal como bromo ou cloro, tosiloxi e mesiloxi.

Exemplos de Rj(-, quando um grupo· de N-protecãc· inclui benzi lo e benzi lo substituído. bad originai

Exernplos d0 A 0 a quando OS qrUpOS c0nvθγt· ι νθi s ern V Λ i n c1uem C aIcoxi carboni10, 1 A , benzi 2 0xicar b0n i1 0 e ci a.no . A reaccão de ciclizacSo é uma substituição nucleofilica a q u a 1 pode se r e í e c t u a d a s o ò c c* n d i ç d e s c onvenc ι one i s a p r o p* r i a d a s para os grupos A e B. Assim, quando Ei é (CH.,) Br e A é a 1 coxi c arbon i i o , a ciclização é efect-uada num solvente inerte tal c o rn o t o 1 uen o o u e te r a t e m p e r a t u r a ele v a da . Q u a n d o B é C H0 T o s ou (CHn) OMes, é preferivelmente obtido por tratamento de um grupo OH com um reagente apropriado tal como cloreto de Z r i· C1 s i lo ou c lo reto de meai lo, π uri, a base o- a. 1 como ρ i r ι d i n a , após o que a ciclizacão pode prosseguir á temperatura ambiente, ou a t e m p e r a t u r a elevada num soiv ent-e inerte ia. i c o mo to 1 uen o . Quando A e Lj em conjunto representam -COO-, a ciclização pode ser efsctuada num a. 2 canol interior tal c omo e ta nc· 1 na p· resen c a de ácido tal com l* cí c 1 'jo brorn idr i co . N o com ρ o s t o resultante de fórmula C I 1 ri b A S td Γ -cd u m grupo a 1c ox ícarbonilo correspondente ao alcanol inferior usado para a ciclizacão.

Quando R‘ é um 10 grupo de N-p r o te c So t·a. 1 c orne bine ι i o / este ρ ode ser r emo v i do por h i drogenac So convenci ona2 , de preferencia cataiiticamente sobre um cataiizador apropriado tal como Pd/C. E.xemplos de A quando um grupo de libertação de electrde inci u i C a 1c oxicarboni1o e c i ano.

1 A "1-4 por ex t.o do

U u a. π d c· A é um g r uρ o de 1 1 b e r x- a c S o d e e 1 e c t r õ e s tal c orno c C1 x icar ο ο η i 1 o , 8 é n i dr oqénιo e R , e —iuH- > i__ onde L._ é, u x r x rn p 2 o } c i o r o , a cic iização pode ser efec t- u a d a ρ o r trai arnen- r; m p o 5. +. o de fó r mu1 a (II) com diisop r ο ρ i 1 a m i d a d e XX '- X U bad original j

H

conversão W

pode ser et" ec x*ua0¾ convenc 1 o n a 1 men tw «—f fj) P —r W_ Γ ^ í_l i—l }—í Clj p M C1 ^

Assim, 0 grupo X pode ser 1 ob t i do a. pa. r t i p um grupu W e X'como desc r i to em, por exempl , C1 i i vros de te' v O pcH Ò Γ 3.0 0 Γί'ί L-í í Π11 C ã heteroc i c1 ica tal como "C0mprehensive HeterocycIi c Chem i s t r y ”, A.R. K atritzky e C.W. Rees, Pergamon, 1SS4. cesest-er i f ícacã grupo de N-prote apas de deseste— S e r e f e C t· U a. d a. S t a 1 cooio a c ima p o de se r o btido c i ano. U m g r u p ο X ” ca r b o x i pode ser o b t i d o p o r convencional de um grupo X' ou W. Quando R ^ é um cão e X ' ou W é um grupo benzi loxicarboni lo, as et rificacão e desproteção podem convenientemente simultaneamente por hidrogenacão convencional descrito. AIternativamente, um grupo X" carboxi por hidrólise ácida convencional de um grupo X'ou

Um grupo X" c lorocarbonilo pode ser obtido por tratamento de um grupo X" carboxi com cloreto de tionilo a temperatura e1 evada.

Quando X representa 3-substi tui do-1,2,4-oxadiaso1-5-i1o e X” clorocarbonilo ou X'o grupo ester carboxi pode reagir com uma amida oxima apropr lada , a. temρeratu'ra e 10vaoa , num s;_· 1 vento inerte, polar, tal como clorofórmio, e o produto de substituição 1 resultante ciclizado a temperatura elevada num so do tal como toiueno ou xiieno.

0 grupo W ou X 'é primei num grupo de partida ap ropri ado èSCQ 1 h i da para obtermos 0 grupo X ro c *_*nv'er t1 O*_· j c orr*·_· nec essar i o , λ ρa r a a r9d.c cSo oe c οn ve r são ex1g i do.

1

Quandc X " c 1 o r o c a r bon i 1 derivado h i drox i um X representa 3-ami no-1,2,4-oxadiazo1-5-i i o, ? οο X'o grupo estercarboxi pode reagir com guanidina sob condições básicas.

Quando X representa 5-substi t-uido-l , 3,4—oxadi a.zol —2-i lo, um X" carboxi ou grupo ester carooxi pode ser convertido no ácido hidrazida por processos convencionais. Por exemplo, o ácido pode ser convertido no estar C^_p alquilo e.g. meti lo, com o C ^ - alcanol apropriado e.g. metanol sob condições de esterιficação convencionais, e o ester resultante reagiu corri hidrazina a temperatura elevada para obtermos o ácido hidrazida. 0 ácido hirazida pode a seguir ser scilado com um agente apropriado tal como o anidrido e a. seguir ciclizado· por aquecimento* com oxiclc·-i eto fosforoso* ou ácido pol i f *_*sf ór i co, ou ácido met-anosui f óni co na presença de pentóxido fosforoso. A interconversão de R dentro de um grupo X pode ser efectuada covenc xona imente. Assim, um grupo amino pode ser acilado, convertido em cloro, ou em através de um interne- ·+ c o mo metóxido , Vlâ C δΓΟΟΧ 1 } Π·_ΛΓΠ diário, -N.., . Análogamente, um subst-i tuinte cloro pode ser convertido por reacçSo com um nucleófilo t-al grupos a 1coxicarboni1 o podem ser conver tidos, subs t i tu i n te am i no .

Os compostos de fórmula (11 ) podem ser preparados c onvenc i ona1mente.

Onde A é Cl-4 a Icox icar bon i1o > B é (CH.-,) L, e R, .. Z r ι i li? hidrogénio ou urri gr upo de N-protecSo, o composto de fórmula. ( I I ) pode ser preparado por tra t· a m e n t o d e um composto de fórm L .-í i cH (III);

BAD ORIGINAL

(CH2>:

RgOOC

R 10 (III) (CH2)t oiiGH Re c ^ 1 a. 1 qu i ie as var iâvgib rt'Sΐ·απ:.·^3 são corno prtvis

O X P rri^nte definidas, com di isopropi lamida de li tio, preparada ir, si tu a. pa r t ir d i i sop r op i 1 am i na e n-bu t i 1 1 i t· i o sego i da. po r r ea c c a o c om um composto L-(CH.) L, onde L- é um grupo de libertação, num o z r í d solvente inerte tal como éter a temperatura deprimida a elevada.

Ambos L ^ e L._ são apropriadamente bromo.

Onde A é um grupo de libertação de electrõss tal como C, < slcoxicarboni lo, B é hidrogénio e R. .. é (CH_ > L.,, o composto i-4 10 2 r 2 de fórmula (II) pode ser preparado por reaccão do composto de fórmula (III) onde ft^ é hidrogénio com um composto de fórmula

L.-CCH.-) L._ onde L_ é como previamente definido, num sovente tal •i' z r 2 J curuu d,cstona na presença de unia oa.se ta.l c,_*rι,o ca.rbona. to de potássio. 0 grupo de libertação L.., é preferivelmente bromo e L._, é preferivelmente cloro.

Os compostos de fórmula (III) são compostos conhecidos ou podem ser preparados por métodos análogos aos da preparação de compostos conhecidos. 0 composto de fórmula (III) onde s é 2 e Ιέ 1 e R ..j é benzi lo pode ser preparado pela ciclização de di—C,^ alquilo itaconato no a 1 c ano 1 apropriado com benzi lamina, a. tempe— r a. t u r a ele v a. d a., se g u i d o p o r r e d u ç a. o d o g r u P1 o o* .*. o r e s u 1 tente n a. posição 2 do anel pirrolidina com 8H.-, em tetrshidrofurano, à t e m p e r a. t u r a a m b i e n te a ele v a d a . bad original^ - 1 1 - OS 55Í b T 5)' ΓΠS. C 0L.·; v 1 C Sfíi8Π ΐ·8 0. L 0 1 S. V0 i b OOS C Ο ίϊίPO:

fórmula, o a. C 1 d O <. I ) podara co'avanL 1ι_·oc*. 1 n?ente f urrna.g;j5 Por rea.c ça.·-· cum apropriado tal como acima descrito sob a fórmula ¢11.

Ua compustos dc> presanta invente rehorcam a funçcO acetilcolina via uma accão nos receptores muscarinicos dentro do sistema nervoso central e são portanto de uso potencial no tratamento e/ou prbfilaxia da demencia. 0 presente invento também fornece uma composição farmacêutica, a qual compreende um composto de fórmula ¢1) ou seu sal farmaceuticamente aceitável, e um suporte farmaceuticamente acei ta.ve 1 .

As c om ΡΌ s i c ões ρι c* dem estar na f u r ri ia. de p1 a. s t i 1 h a s , cápsulas, pós, grânulos, rebuçados, supositórios, pós reconstitui v a i =>, tal como soluções ou suspensões itereis . orais ou parenterais

Afim de obter consistência de admnistração é preferivei gue uma composição do invento esteja na forma de uma oose uni ta. ria.

As forni d 3 dfcb =*.P aç ão o r a 1 poc-e 30 r presentação de doses unitárias para r p*as t i 1 nas e cáp*suias e pode connter exc i pi entes convencionais tal como agentes lige.ntes, por exemplo a các ia, g ie 1 a t-1 na., sor o i to 1 / tragacant a y e n tes d le bd11c hf i η?eo to; po r oo :emplo la.c o, r o s f a. to 1 C0 C dlc 1 O , 3 O P t1 1 v o 1 o u g 1 i i lhas , por 0* 0 f 11 f·»* 1 O y Μ H 1. de magnés du p 1 i v i n i 1 p i r r o · li dona,1 agentes de enchimento, por exemplo lactose, acucar, amiao de m i1h .-I _ .. i ' ·“1 f--C\ => V J. i —· i por exemp1 o amido, po1ivini1pirro1idona, amido glicolato de sódio ou celulose m i c roc r i s ta 1 i na.,‘ ou agentes mo lh antes f armaceuti camen t- e a c e i ç. a v eis t a. 1 c ο 1η o 1 a u r i 1 s u 1 f a t o o e s ó o i o .

BAD ORIGINAL

As composições sólidas orais podem ser preparadas por métodos convencionais de mistura, enchimento, formação de pastilhas ou análogos. hs operações repetidas de mistura podem ser usadas para distribuir o agente activo através daquelas composições empregando grandes quantidades de agentes de enchimento. Tais operações são claro está convencionais na arte. As pastilhas podem ser revestidas de acordo com os métodos bem conhecidos na prática farmacêutica normal, em particular com um revestimento entér i co.

As preparações liquidas orais podem estar na forma de, por exemplo, emulsões, xaropes, ou elixires, ou podem estar presentes como um produto seco para reconstituição com água ou outro veiculo apropriado antes do uso. Tais preparações liquidas podem conter aditivos covencionais tal como agentes de suspensão por exemplo sorbitol, xarope, roetil celulose, gelatina, hidroxi-eti1 celulose, carboximeti1 celulose, gel de estearato de alumínio, ou gorduras hidrogenadas comestíveis; agentes emuistonantes, por exemplo lecitina, rnonooleato de sorbitan, ou acacia; veirulns nã>'. aquosos i. os quais podem incluir óieos comestíveis), por PVpmplo óleo de amêndoa, óleo de coco fraccionado, esteres oleosos tal como esteres de glicerina, propileno glicol, ou álcool etílico; preservativos, por exemplo P-hidroxybenzoato de meti lo ou etilo ou ácido sórbico; e se o oese j ar mos agentes aromáticos ou r,-,ran-

Para admnistração prenteral, preparamos formas de dosagem unitária fluidas uti 1 izando o composto ,=. ,JKt estéril, e, dependendo da concentração usada, pode ser nu -rj.-pan- so ou dis SO1V ido no veiculo. Na prepa rac< Pode ser di ssol v i do em água pa r a I Π J1 til tração antes do encher frascos ou ampoias apropriados e selagem. Vanta josamente, adjuvantes tal como , rr,,_ " ~ -·---J- >_< zd 1 C 3 i = , :d° e ester i 1 izado Por

BAD ORIGINAL

:> ve iculo. rlada após S u spensões i maneira, age Π v0 S ί—1 Γ Ό30 Γ VΌ X i V*ΟS e tampão Ρ'ΟΟ0ΓΟ 5ΘΓ d 1 SSO 1 V' í OOS Ή f~ 0.1-4¾ melhorar a esx.ac*i 1 ioade , a c onipos i c ã o p1 ode ser g enchimento no frasco e a água removida sob vácuo, parenierais são preparadas substancialmente da mesm excepto que o composto é suspenso no veiculo em vez de ser dissolvido, e a esteri1izacão não pode ser efectuada por filtração. 0 composto pode ser esterilizado por exposição a óxido de etileno antes de se suspender no veiculo estéril. Vantajosamente, um agente surfactante ou rnolhante é incluído na composição para f a c i 1 i t a r a dist- r i b u i c S o u π i f o r m e d o c o m ρ o s t o . em peso, dependendo

As composícoes podem conter de 0,1% a S9% preferivelmente de 10-60% em peso, do material activo, do método de admnist·racão . tratamento e/o u humanos, o qual dade e f ec t- i va de armaceuti camente O invent o t- a m b é m f o r nece u m m é t· o d o d e profilaxia da demenc i a em mam iferos inclui ndo compreende a administração ao doente de uma quanti um composto de fórmula (II ou um seu sal f d C e 1 1· a v e 1 . do composto usado no tratamento de mane i v a normal com a. g r a vi dado oas qes o r dens , 0 a et i c á c i a rela. t i v a do composto. No e n t a π t ; doses unitárias pode m estar entre 0,0 5 a. 100 mg a S 0 rng e ta i s dose s uni tár i as podem ser aomn i s- que Ιλ m a vez por dia > por exemplo duas ou tr es e ta 1 m -•d o que a. do 50 diária total esta n a 95 cz. m a a -q mg/ !·:g; e tal terapia peca estender se pur um A dose d e n s v ar i a r a. d a peso d o doente, como guia geral ρ o r e x e m ρ 1 o 0,2 iradas mais do vezes por dia, d de c e r c a de V, o 1 número de semana

Dentro das gamas de dosagem acima indicadas nenhum efeitos tóxicos são indicados para os compostos do invento. BAD ORIGINAL L——.---

Num aspecto adicionai o invento fornece um composto de f órrnul a i x ) o u u r i i seu sai f c*. r η i a c e u x· x c a π i e n t e a c e x t a v ei Pa. r a u s ·_· como unia substancia terapêutica activa. 0 i n v eni o f o rnece a i n d a u rn c o m p o s t o de f ó r rn u i a ( I ) o u um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento e/ou prof i 1 axia da deniencia.

Noutro aspecto o invento fornece o uso de um composto oe τ ó r mu 1 a 1 X ) ou um seu sa x f a r ma c eu t x c amen t e a c e x ta. ve 1 ρa r a a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia da demenc i a.

Os exemplos seguintes ilustram o invento e as descrxcdes seguintes ilustram a preparação dos seus intermediários.

Descrição 1 F1 u o r o acet- a m i d a 0 x i rn a ( D1 )

NOH li F-CH2-C-NH2 (Dl)

Uma solução de metó.xido de sódio (preparada, a partxr de 1,84 g, 0,080 mole de sódio ) em metanol (40mi) foi adicionada a uma solução de cloreto de hidro.xilamina (S,56g, 0,080 mole) em meta.no 1 (40ml ) e a mistura foi s.gx tada oure. nt-e xO íninutos . A mi stura f ox f x 1 traoa a travões de um ta.mpO. o f. ieaelgubr e o f x 1 tradv

bad ORIGINAL

arrefecido a 0°C e tratado com fiuoroacetonitri1o C5,0g, 0,085 mo 1 e.) . A soiução foi deixada. s^U8C5r a terrip'eratura arrib i θπΙ-θ durante lh e a seguir concentrada in vacuo. 0 resíduo foi tratado com metanol (15 ml )/clorofórmio (120 mi), filtrado e o filtrado concentrado in vacuo para obtermos o comoposto em titulo (Dl) como um sólido branco (6,8 g, 92%) p.f. 41-43°C.

Descrição 2 ( ± ) Ft.i 1 1 — (2—c 1 oroeti 1 ) — 3—piperidi 1 carboxi 1 ato (D2 ) COOEt

Cl (D2) U m a s o 1 u c ã o d e et-i 1 5'-piperidi 1 carbo x i 1 a to (1 OOg, 0.64 acetona (600ml) foi tratada corri 1—bromo—2—c 1 oroeta.no ira ambien te dur ante 24h. A Π) 1 5 I· L-í Γ cH esiduo tr 3 t- 3 d O com água ( 4 00rii 1 ) e conjunto dos ex tractos et éreos foi in vacuo P c*. c:*. O D ί·0Γ ΓΠ0 S um óleo c r um a x-o grat i a. s o · sílica gel mo í o.> em <54m1, 0,64mo1 e > e carbonato de potássio anidro (138g, 1.00 mole) foi concentrada in vacuo e o extraído com éter (2x200m1). ssco (Na -SO . ) e conc en tr ado 2 4 — a ΓΓ: a r e i o , o g u a 1 f o i p u r i f i c a o o P: r eiuindo com 50% éter/50—80 gasolina para obtermos o composto em ti t u 1 o ( D 2’) c o m o um óleo ama. rei o pálido (50 , Os, 36%) \h Nmr (CDC1-,) S 1,25 (3,H , t ,J=7Hz) , 1,40-3,10 C11H, m ),

BAD 1 h. - :2H, 3,58<2H,t,J=7Hzi, 4,

Descrição 3 (±i Etil 1 -azabi c i c 1 o [ 3.2.1 loc 1-5- i 1 carboxi 1 a to (D 3 )

COOEt (D3)

Uma solução de di isopropi lamina. (33,6 mi, 0,'24 mole 1 em éter seco (lSOOml1 a -S5°C sob azoto foi tratada com n-butillitio 1 , SM em hexano ClSOml, 0,225 mole) e a solução agitada, durante 15 rnins. , antes de juntar N , N, N ' , N' -tetramet i lei·i 1 enediamina (68ml,

0,45 fiiol ei Após agi tacão d u r a n t e ma i s 1S’ r i 11 n = , a solução foi t,· Γ cít t a. CÍ a com uma solução de ( ± ) e t i 1 1 - ( 2-cloroeti1Ι 3-ρiper i di1- carboxi1 a to (D 2, 44,7g,0,2 04mo1ei em ό t- e r s e c o ( 1 o o m li e a Π (1SÍ L i Γ cl dei; ··! a, o a a‘-io*0c 0 r a temperatura ambiente dur ante 2h. A mistura reagente foi tratada com solução de carbonato de potássio (300ml> e a camada etérea separada, seca (Ne..-,S0^i e concentrada in vácuo para obtermos um óleo cor de laranja. Este foi purificado por cromatografia sobre sílica gel eluindo com 10¾ metanol— /clorofórmio para obtermos o composto em titulo (D3) como um óleo amarelo (31,9g, 84% > , p.f. 120—130°C 0,4mrn (aparelho Kugelrohr ) . Nmr (CDCl.,) 6 1 O c (3H, t, J-7Hz ) , 1,10-2,20 (SH, Γίί ) ; 2,60-5,25 \ _· i i , m 4,20 (2H, g, J=7Hz 'j

Descrição 4 til 1 -benz i 1 -1 rol i d i 1 c a r b o x i 1 a t o D *

(D4)

Urna solução de dimet·i 1 i taconato (5Og , 0,32mole) em metanol <.'40ml) foi tratada com benzi lamina (34,6ml, 0,32 mole ) e a mistura aquecida sob refluxo durante 2,5h. A sol«ução foi a seguir concentrada in vácuo e o resíduo purificado por destilação p . e . 162-1700C/0,2mmHg ) para obtermos um óleo amarelo pá11do. Este solidificou em repouso para obtermos o composto em titulo ( D4) corno um sólido creme (66,2g, 23%), p.f. 62—63 °C. (±) Metil 1-benzi 1-3-pi rrolidi1carboxilato (D5>

(D5) BAD ORlk» vi-

solu ç ão de ( +) met- i 1 1-benz i1-2 1 0 Π 1 4—pir r o11d i I c bo xilato C D 4 , ;-:P. ,4g, 0,18 mo 1 e ) em THF seco ( 1 t* C r.·. 1 J. -_·--.·!}! i ) foi adiei on so X- 3 3 ’5 o ta dura nte 30 mi Ή S 3 Líf ΠΊ3 solução b ora.no 1M-TMF (2 28 l"\ / 23mo1e 'i 0 0 c o / e qua ndo a adi Ç 3 O 0 S13 C Ο ΓίΊ p' 1 0 4· t· cr*. SO lução f o i aqueci03 sob refluxo durante 1 h. a solução arrefecida â temperatura, ambiente, a. seguir tratada gota gota. com 8% de ácido clorídrico /metanol (114 mi, 0,25 mole HCl) e agitada durante 18 h, seguida, por 3 h a refluxo. A mistura, foi a. seguir cocentrada in vácuo e o resíduo tratado com água (40m1), lavado com éter (2x50 ml >, basificado com solução de hidróxido de sódio a 40 %, saturada. com carbonato de potá:

3 1 *_! 3. C O f.M ter (3x70 ml). O conjunto dos extractos foi seco (Na.SÚΛ .> e concen- jL *+ trado in vacuo para obtermos um óleo amarelo, o qual foi purificado por destilação (p.e. 14S°C/0,7rnmHg) para obtermos o composíx em titulo CD5) como um óleo incolor (19,5: g, 50 %) .

Descrição 8 ( ± ) 7—E-'enz i 1 — 7-a.za-2-oxasp i r o E 4.4 3 nonan— 1 — ona ( Pt-)

Uma solução de diisoprop i 1 a m i n a C6 , ç> mi ; O . '.j -4 / fí! O 1 e) em 3 t· 0 Γ s e c o ( 10 0 m 1 ) a - 8 S 0 C s o b az o to foi t ratada com n-but i I 1 1 t i Cl 1 ; 6M em hexano ( 28 ; 2 Γί 'ι d, 0,042 mo 1 e ) e a s O 1 U Ç ã O 3. ‘3 i v 3.1J 3 O ·-* r ante 1 c J. ·-· m i n, 3 Π Z • 0 S O 0 ser t ratada com BAD ORIGINAL !

Γμ , IV ι ί'-ί , N ' t 0 t r ã. fil 0 vi 1 0 t 1 1 0 Π 0 d ί 0Π1 1 110. ' Tfi 1 } . Ap‘óS durã. llte Γ·13.1 3 1 Ο Π1111 ; 0 S O 1 U c ã o 1" ΟΙ t Ί ί- 0.bΊ 9v(t-d g ο ΐ- cd Ο -11 vi 11 ν vf 1 -.: min com uma solução de (±)metil 1-benzi 1-3-p i r rol id i 1 carboxi la to a -65°C durante 1-5 min. óxido de eti leno (.'3,1 g, 0,070 mole) foi a seguir borbulhado na solução durante 20 min e a mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente durante 2 n seguida por 40 min a refluxo, a mistura reagente foi tratada com solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio CSOml) e extraída com éter (3 x 1 0 0 m 1 ) . 0 c o n j u π t o d o s e x t-rac t o s f o i s e c o ( N A _ S 0 „ ) e conc e n t r a d o .L_ *-t· in vacuo para originar um óleo cor de laranja. 0 material de partida que não regiu foi removido por aquecimento sob refluxo em ácido clorídrico 814 <.'50ml) durante 2 h, seguido por basificação a saturação com hidrogeno carbonato de sódio e extração com éter. 0 extra: to orgânico foi seco CNa.-,S0w > e concentrado in vacuo para obtermos um óleo cor de laranja, o qual foi destilado num aparelho Kugelrohr (p.e. 190-210 °C/0,2-0,SmmHg) seguido por cromato- g r a f ia de coluna soore si i íca gel eiuindo c o m éter , para obvsrmos o c ori:ρC1 s t-Ο em 11 t-u 1 o (. 08 ) c orne· um ó 1 eo ama r e 1 o p'á. 1 i do (. χ., ι·Ό g , o u bad original

Pese ri ego 7

Brometo de etil 1-benzi 1-1-azoniabicic1o£2.2.1Jhept-4-i1-carboxi-lato (D7:>

(D7) i zi) 7 Benzi 1 7 ama z' oxaspi roC4.4]nonsn 1 ona ( Oo , z' , 5*g., u , 01z'mole ) foi tratada com uma solução saturada de ácido bromidrico em etanol (1SOm1) e a solução resultante deixada repousar à temperatura ambiente durante 3,5 dias. A solução foi concentrada in vácuo e o resíduo basιfiçado com solução saturada de carbonato de potássio, agitado· durante 10 mins e a seguir extraído com clorofórmio (3 x 50 ml). 0 conjunto dos extractos foi seco (Na._S0 e M- concentrado in vacuo para obtermos o composto em titulo (D7) como um sólido creme (3,40 g, 37 %>.

BAD ORIGINAL w

DeSC Γ jrgn

Etil 1 -azab 1 c i c 1 oC2.2'. 1 3hept-4-i 1 carboxi lato ( D 3)

DeSC Γ jrgn C2H5°2C

(D8)

Brometo de etil l-benzi 1 -1-azoni abi c i c 1 oC2.2.1 Ihept·-- i 1 carboxilato (D7 ltg, 0,044 moie) em etanol (250 ml) foi isgu i r bidrogenado sobre 10% Pd em carbono (lg.'>. A reaccSo foi a filtrada através de ceiite e o filtrado concentrado in vácuo para obtermos o brometo cristalino. 0 sal foi dividido entre clorofórmio e solucSo aquosa saturada de carbonato de potássio. A fase organica foi separada, seca, concentrada in vácuo e destila- d a p a r a o b t e r πί o (7,7 g,68 %), p composto em titulo (D3> como um óleo 203- 205 0 C /10 m m H g . i n c o í o r

bad ORIGINAL

Exemplo 1

Ea 1 oxa 1 a to 1 — 1 E 1 _* f 1 uorome11 1 1 ; 2 , oxad i acro 1 E i 1 1 1 arcao i c i c1o C 3.2.13octano (Eli

boxilato (D3, 2, Og, 0,011molel em ácido clorídrico SM (70 mil foi aquecida so b refluxo du p 0 ΐ"ϊ t-t? ji.ji.hi td c*. seguir concentrada. i 11 V' 5*. C U O p 5*. Γ 0. obtermos um sólido branco. £. 5? 0 fu í t· V <r* t· 0. Ó O com cloreto de tionilo (3 Oml 1 e aquecido sob ref1uxo durante 2,5h, 0 a seguir concentrado in vácuo para obtermos um sólido amarelo, gua 1 foi dissolvido em c lorof órmio absoluti ci ( 1 OOm 1 1 e tratado com ox i ma f 1 uo r o a c e iam i da. (Dl, 1,1 g, 0,012 mo lei. h m i s tur a f o i aquec ida sob refluxo durante 1 h, deixada arrefece r , e a. 509 *-·ί 1 ^ t r a ta d a c o m e x cesso de —> ÍJ Í L.-! 0 CT*. *_· 0 C*. f i_J Ϊ"1 CÍ íT*. h *0 carbonato de po 'tá.ssio e extraída com clorofórmio (2 x 100 ml 1. 0 conjunto dos extractos foi seco ( Ma.-.SO A 1 e concentrados in vácuo para obtermos um sólido ji. ~ creme, o qual foi suspenso em tolueno seco (100 mil e aquecido sob refluxo durante 30 minutos. A mistura foi deixada arrefecer, e a seguir filtrada e concentrada, in vácuo. 0 resíduo foi croma-tografado sobre sílica gel eluindo com 0 a 10% metano1/c1orofór-ríiio para obtermos um óleo amarelo pálido, o qual foi convertido no Seu sal o x e i a. t o .e recristal ima do a. partir de metano 1 /éter para

bad ORIGINAL ob ί

composto em t i tulo (E

como um bói100 orenco 290 ms 3%) p.f. 110-113 °C. Οχ a lato:- r A-NMR (db -D MS o > Ô t 1,80- -1 , 93 <. 1H, m > , 2 , oc -2,20 C3H, m. , 2,35)-2,50 ( 2H, m ) t 3,15- -·- ,30 12Ή ,m) i / :.c. — 3,65 í. 4H , m ) 5,53 <2H,d, J=46Hz:> Anâ1i se:- c Η N ΓιΕ 10 14 3 · °4 precisa de C 47,35, H: 5,35, N » i ·“« qc » J. -_· , 3*·-· observado c : 47,95, H : 5, 45, N; 13,35

Exemp1 o 2 <’ ± ') 5-(3-Am i no -1,2,4-oxadi azo 1 -5-1 1 )-1 -azab i c i c I o í3.2.1 3oc t-ano (E2)

V (-)

(E2) A u m a sol u v A o d e s O 31 o 1 3 ,5« 3 31; 15 mu 1 e ) e Γί f e t a π o 1 juntamos, com S91 t a ç S o s e m i h i d r a t a d o C 1 1 ; 6 g, em pó (35g ) e cK pasta durante 15 min. A isto -5-i1 carboxila t. o i U3 , a q u e c i o a s o b í"' c? f 1 U X o ir arrefecida e «F». j U stada a e o filtrado c onc en t ra ividido entre c 1 o r o t O r — t o d e p o t a s s ι o . A f ase a t o d e s ó d u o a n i d r o e 4g, 0,0213 mo 1 e) e a mistura. reagente durante Sh. A mistura reagente foi a segu a. pH 7 c orn á. c i do acéti c o g 1 a. c i a 1 , f i 11 r a d do in vacuo numa. goma.. Este resíduo τοι d mio e s o .1 u ç -¾ o aguçosa. s a. i- u r a o a de c e. r Dona t *! o r ga n i c a. í o i s·

BAD ORIGINAL L..„.......

C Ο Π C 01Ί t Ρ ΐτι. O 0. j )~i V a. Ç !..·! O nU fi! ·~. Ο Γi i 0. 0 q U 0. I CPI .0 v5 I í SU Γ a. p 1 d 0. Π i e Pr 1.0 . M recristãiizaCaO a partir de acetato de eti lo/niet-anoi 1 1 originou o composto em titulo CE2,l,9g, 45%) p.f. 157-í990C KlH NMR OcT-DMSO) o\ 1,5 ( 1H , m ) , 1,7—2,25 SH , rn ) , 2 , t-B—-:·, 15 ( 6H , m ) , 5,55 C 2Ή , s , NH -,) IJC NMR (d'-DM80) 5: 18,7 (CH.-), 33,3 (CH.,), 35,45 CCH..,) , 42,7 (C) , 51,6 (CH0) , 53,6 < CH.., ) , 55:, 7 <; CH..,) , 155:, 5: ( C. ) , 1 80,3 ( C ) .

Exemplo 5:

Sa 1 oxa 1 a to (±) 5~ ( 3~a c e t i arn i no-1,2,4-oxad i azo 1 -5- i 1 ) -1 -azab i c i -c1 o C3.2.13 oc tano lE3)

(E3)

UfiicK so 1 u c 5 0 d e (±) 5-(3 cí m i π C1 -1 1 jil t A· OX3.dl c·. ZO 1 •tr· 1 1 .) 1 ab1c i c10 C 3 .2.13 oc tano <! E2, 20 Omg, 0 , 001 mole) em an idr ido t i c 0 ( 1 Om I ) f 0 i aqijpr 1 O cí 3 ·’_· D ref1ux O durante Ih. 0 soIvente a seguir remov ido in vacuo e 0 res 1 du 0 dividido entr e cio r 0- fórmio e seluccío a.quo0a. de ca.ròonato de p‘OC-0ssio . m t e.se uigaiiica foi s e parada, s ec a 3Obr0 3Lfí 2 fato de sódi O 0 c oncenirada m vacuo numa goma. Uma 3 O 1 L*íÇc4 0 dsst-e em éter (20 ml ) foi tratada C •—•fll dC I d·..1 oxá1i co (1OOmg) βΓΓί ΠΊ 0 t* 3. Π O 1 1 m 1 ) 0 Ο p Γ O dut 0 que que c r i sta1i zou r

BAD 0Γ i.wiilWíL

foi recristai izad c* cH pítT ΐ· ί Γ de m e t a η o i /éter para obtém OS c ompost-o em t i tu 1 Oxala.to! N NrlR ( ^ t£·-* / '-·ι-;ίϊί3 ; 2 -DM80) 5; 5%) . p . f . 177-178 °C. 2; O ( 1H ) rn J ) 2,2 C 3H , rn ) 2, 25 C3H, s) , 2,55 <: 2H , m ) , 3 > 4 < 2H , rn ) 1 ~'C NMR (dfc,-DMSO:> / & 3,7 (. 3H , m j , i 1 ,35 Í1H ,s,N-H) 16,5 C4-ÇH,., >, 23,2 <ÇH3), 31 ,5 e 31 ,67 (3-ÇH.-., 6-ÇH..,) , A “ iL. C5-C>, 49,7 e 58, <. 3 ' e 5 ' -Ç, (ÇO...H ') 3 x N-ÇH..,) ç=0 !> . f 162,5 e 164,6 e 167,7 e 1 “7 0 i. / '-· bxemplo 4 4-(3-Amino-1,2,4-oxad i azo1-5-i11-azabicicIoC2.2.1Iheptano (E4>

(E4) <950mg, 0 ,041 mo 1 e > em 1 SOb <zt xlO t-C1 foi t.· t"* a. -guan i di na. semi s u 1 f a t o .zabi c i c 1 o [ 2.2. 1j hep t—4 — rn i x ti i r a da. sob OÍ ‘li O 1 X cH CÍ S. a r r e f e c e r a o filtrado í" o n c entrado O í t- Γ O. t· O. G O. com s o 1 u c a o extra i da corn c loroí 6r~ foi seco (Na í 2 4' ~ a. goma., a. q ‘--t a. 1 f o i

Umi ίο 1 u ca o ag í ta.de com pene ir os moleculares 3 A (10g.'>, hidroxi s e m i h i d r atado C3,2g, 0,024mo 1e > e e t i1 1-a — i i c a r box i 1 a. to -. Oc· , 1 , og, -,-1, Oo5*3mo 1 e ) e a refluxo durante 4h. A mistura reagente f temperatura ambiente, a seguir filtrada e saturaaa c mio (2 x 30m1>. 0 conjunto dos extri concentrado in vácuo para obtermo;

BAD ORIGINAL

c r is ta. 1 11 tu 1 o 1 XU ,MMD ff f *i I ff*. C NMR i zaoa a pa. r t i r d e m e t a η o 1 / éter p a, ra obtermos o c omposto (E4.1 como um só I i d o b r a. π c o ( 330m g , 31%) p.f. ·> 7 c f, ° C: < CD.., DD ) o! 1,72-1,35 C2H, Λ '.« 1 Ο —Ο ·~Ό (' ~'LJ l n J 1 X- } X X- £. i i.·.1 l. 4.! f j ml, 2,70-2, O ~7 ( r. LJ ml, 3,05—3,20 2M, m ) . 1 (CD.-,DD ) 6': 35,2 CCH...) , 47, 9 * C > , 55,2 < CH.., > , 53,9 í. CH.-,. ), 159,0 (C Ti 1 173,7 <.€>

Exemp1 o 5 o. 1_oxct 10, to_a f 1oo roπίο til 1 ; 2 f A· ox0.d i c* ζι o 1 S i j. ) 1 0 ti 0 d i c i loC2.2.lJheptano CE5)

(E5) C. t· I 1 1 0.Za b Í C I '·- I O L Z . X* . 1 3 Γiep t “ ί 1 CciT b C;.:·. I 1 d. t O i O_· ; 1 , OOp i O.OOeimoie) foi tratado comác ido clorídrico C 70ml) e a solução vácuo para obtermos um sólido branco, o qual foi tratado com r } :“i 1 px T.O de tioniio { C. r-.r,: 1 j t ·_.* f1 f X J 0 aquecido sob v-s ^ f 1 . j w.-. ,~i J J y* Λ n f 0 -If. ; H U Γ Θ. Γ 0 X 3 O m 7-0 7 1 oi concent rada in va.cuo e o resíduo di 1 > , z: zj O l v 1 O O 1 o r ofórmio sem -V ·-. v-»1 0 «x- <r\ i ί1.· j. ( 6* Om1i, tratada c OfYl OX Í ffic*. 7 i L40 Γ QA.r 0 T· «Mi 1 Dl , 780mg, 0 , O1 09Orno 1e > 0 a. q u e c ida s o b refluxo durant e 3h . mistura reagente foi bas i fic ada com solução de carbonato de potássio e extraída com clorofórmio (2 x 50ml). 0 conjunto dos

BAD ORIGINAL

extractos foi seco (Na..,SO uns sólido c reme, o qual f ,1 · O í 0 L, OnCSll t-Pc-ldo 1 Π V0. C UO P9.)' 9. Obt-ePfYluS SUSpSPSO 0fii t-O 1 LÍ0HO ». ΪγΌΓν 1 J 0 e.pUtfC 1 d·_’ sob refluxo durante 0.5h. A mistura foi concentrada in vácuo e resi duo dividi do entre so 1 uç So sa. tu rada de c arbon» to de pot O =? =? X ·_· e dL-eteto de etl !*_.1 . A Selucao orga.ni Ca foi sep,d.rada , SeCa jod e concentrada, in vácuo para obtermos u rn sólido a m a r e I o t o qua 1 i ci'oma togra. f ado sob re axumina o d sic s e1uindo com éter. 0 ó 1 eo c o rη o r o bt ido foi c onve r tido no seu sa 1 0X5 Isto e recn st-a I i zado partir de metanol/éter para o bi-er m o s o composto em titulo (E5 ) mo um sólido branco (18 Omg, 10%) p.f. 174-176 0C. a 1 a to:- H NMR (db-DMS0) Õ i 2,05-2,17 (2H, m), 2,23- 2,45 (2H, m), 3,15-3,32 (2H, m) , 3,35-3,52 (4H, m>, 5,62 (2H,d, J =46Hz).

Ac t i v i da.de biológica

Conexgo ra d i o li ga nt e í j k q 0 c o rte >·: c e r ebra 1 de r a. t o s Η o o d e d List- e s hornogen 1 zado em 2,5 vols de tris tampão SOmíl arrefecido por gelo pH 7,7 (a 25°C>. Após cenir i f u gatão a 25000 x g a. 4°C durante 15 rei iη o granulo ó resusp* enso em d, o vols de tarnpào e a ia.viagens repetida 3 vezes ma.is. A resuspensSo final está em 2,5 volumes e os homogenados sáo armazenados em al iquotas de lml a. -20°C.

As incubacfiss (volume to ta 1 2ml) sSo Preparada s u s a n d o o tarnpcío anter íor com a adi çâ.o Qh £ ioreto de magnésio dmM nos exper i mentos c*H Uxotremor i na~M ( 3H-0 X0-M). Pa ra E’ em i lato 3H- -Qu i nuc1i d i n i 1 (3H-QNB) ; lml das memora nas a p rn a o e n a d a s e diluido a 30m1 e 0 , 1 m 1 m i sturad o c c* m o C Ο Γη F·' o S X- o d^ teste e 0,2.l7nM (c.25000 c pm) 3H- •Q.NB i í Aersham International). Pa. ta -_«f I 0 A ·-' 1 t ; 1 m 1 de

BAD ORIGINAL

L P.r,·, 1 fin

memOrSna3 3* Ο 1 i U 1 d O c4 Ο Γι'! i 0 t= = ts e 2nM c . 250000 cpm ) 3H—0X0~ ΓΊ (New England Nu cisa A 1 igaç^to não* espec i f zca oe oFi uNE 3 cl o f ιπiiza urando sulfato At· r o p i n a. 1 ,u M < A t r o pina 2 ,i j fl > !e 3H—0X0—M usando Oxotre mo r ine 10/jM. Os valores de te 5% e 25% da ligação tota efectuadas a 37°C durante 3 filtros Uhaiman GF/B. (Nos pre-ernbebidos em 0,05% de sao 1 a vados com 3 x *4 ml de tivida.de é avaliada usando 6’F'LD, e 3 ml de F'ico-Fluor 1 i gacão não espec i f i cos são t i pi carnen-1, respectivamente. As incubações são 0 min e as amostras filtradas usando experimentos 3H-0X0-N os filtros são polietileneimina em água). 0s filtros tampão arrez ec 100 em gele·. f-í ra.oioa.c um 0 0)11-0.000^ oe c znc-z la.coes Fa.ckard 3 0 ( F' a. c k a r d ) c o m o c i n t i 1 a. n t e .

Este teste forneceu uma. indicação da act.ivida.de 1 I '3 cA C S O musc a r i η i c a d> O C OTOpOS t-O de t-est-e . Us resu i iados são obti dos c orno valores IC50 (i'e· a concentração iniDe a c ο π 0 x' ·$. o do ligante e; ί í -S 0 /'> .1 p a p a o d e s 1 o c a. m e n t o d _* a. 3 o nisid niuscar ir ií co 3H-0X0-M e o agonisia muscarinico 3H- . A Γ91 açiio *_jO C L.·Π(p1 i_i3 i*_J . U5 5‘3Ull 1 5 t-dS tdX 1 D0ίϊϊ i I ρ í C 3. Γΐ i 0Π Í0 UΓi)c* P0 2 ct C dL·1 3 '1 3. 11 '10 > I o _ . d. οΉ' yNB .)./ IC. . <. 3Fi UXd ! Ί.) da urna zndzcc-cão do· carácter g o ris t- a. .^>W (_) antagonistas exibem tipicamente uma relação próxinr i OcA U Π ÍG:

Os resultados são apresentados na iabei a 1.

Tabela 1 COMPOSTO [3H]-0X0-M IC50 (ΠΜ) [3H]-QNB IC50 (ΠΜ) EI 6.9 900 E2 IX.0 2000 E4 32.5 2250 E5 140.0 19500

BAD ORIGINAL

L

Claims

Re i v i nd ic ac Ões fórmula 1 I .* ou um seu sal pa. r a a prepa ro. c ão os om c ο π íρ·_· s t farmaceuticamente aceitávelí de

(I) na. qual X representa, um grupo N \ Ò Y z '/ em que um oe r e R é seieccionfldo NHCOR‘ NHCÔUCH, NHCOOC.-.H. NHCOR alquilo 0 outro representa , OR1 , .--.1 ..,-,1.. Ζ'ΙΛ , Γ-í ( R > NHNH..., COR^, CO —; !DStl t-U i d O C ΟΠΊ f: ?J4 h. aiquenilo, C._, , alquinilo ou C 1 i 4 i i ^ N iR ), S R , C 0R , C 0 N ( R A )o υ u rn o u d o is á i ο m o s d 0 h a 1 o 9 £ π a o , nos 9u.ci i -rí R NHR1 e h 1 crogèn i ο u u alquilo -1 Ok !— Ç Η 1 *1H um d a p e q a 4, c aracter i zad t· 0 d a f ó r r i'íu 1 a (II) r R é enta independentemente um c o fii p r e e η o e r a ciciiZd.çã o Nri-, ou 1 n t e 1 r o de um ,1 bad origina —ΛΜ

na qua1 C i i A rep· resen ta X ou um grupo ne 1e convert i ve1 e B representa - <CH.., i L, onde L r 1 ^ é um g rupo sepa ré.vel ou A e em conjunto rep rese ntam -C00-; um de r, s e t é 1 e os outros dois represe n t arn independente m ente um inteiro de 2 a 4 , e R. , . repre- senta hidrogénio ou um grupo um composto de fórmula filai; de N-proteccão ‘ í j Π( O d O C^. obter-se

(Ila) na qual X' representa X ou um grupo nele convertivel, Z anião e as variáveis restantes são cc'rriO previamente def inioa um ou ( π) A representa um grup 0 que remove electroes e iectrôes, E rspresenia. h i dro9én i 0 1 e Ri0 representa -<:CH.-ti„L.-, on de L._ é un* *ΰ ^ *- 9 r L4 p 0 s e p a r a. v e 1 i u rn de s e té 1 e 0 0 u t r 0 e r r e ρ v4 e 3 e π t- a. rr 1 ndependen o-erπen t-e urn 1 π t e 1 r 0 de 2 a 4- .1 oe rnoGO a. •ίο - = e uri composto de f òrrnu 1 a ( I Ib ’) BAD ORIGINAL

- 31 - w

-N t (Hb) na qual W representa um grupo que remove de eiect-rões ou X' e as v a r i â v eis rest· a n ies sã o c o m o p r e v i a m ent e d e f i n idas ; e a segui r; opc ionalmente ou como necessar io * a renioção de qualquer grupo de N-protecão R^, a conversão de W em X. ’ , a conversão de X' ers X, a conversão de X noutro X e/ou a formação de uím sal f a r ma c eu t- i c amen te aceitável . 2=5. - Processo de acordo com a. reivindicação 1, carac-terizado por se preparar um composto no qual X representa um grupo \ b z 7 em que Y e azoto e 1 CR em que R é como definido na reivindica- — Processo para a. preparação de um composto de T Ò Γ ÍTi U I ct l. í ) como definido na reivindicação ^ C 8. Γ 0. C I· 0 Γ 2 Z c?. O l_' por C Πfp* Γ08neis Γ zd V’05 C Ç '-1 O0? Π1 L i_i f*j ι P *_i t. i..i ϊ j 0*1 ^ ¢1 p mu la iIIb): BAD ORIGINAL

(CH2> \^(CH2)^N dib) (CH2)t na q u e I W rapressn x-a u rn g r u p o c í o re c a. roon i 1 o ou e s c 0 r o cr c a r b o .'·. 1 , c o ííi u rn a o x i m a. d e a m ida, o u u m de ri v a d o h i d r o x i de g u a. π i d i n a s o b condicSes básicas, e a seguir opcionalmente ou como necessário, a ciclizacSo do produto até urn grupo X, a. conversão de X noutro X a e/ou formação de urn sal f armac eu t i camente aceitável. 4é·. - F'rccesso de acordo corn qualquer j cr. zj f rei vniGi ca- cdes anteriores, caract-erizado por se preparar um composto h‘ selecc ionado entre NH.-,, CH...F e NHCOCH.... P r o c e c o-tipos to em que p roprrb*» n ta '-1 1 ;=i-· c on qua1 que ze, do por s Γ έ’35 nta 2 ou uè . Procebso de acordo corri qualquer urna ua.s reiv 1 no 1 c a c d e s a π t e r 1 o r e s , c a. r a. c to r 1 z a. d ο ρ o r se p r e ρ a. r a. r I < ± ) 5-1 3- f 1 uo r orne ti 1 — 1,2,4-oxad i azo 1 -5- i 1 ) -1 -azab i c 1 c 1 o C 3.2.1 joc (±) 5-(3-amino-l,2,4-oxadiazo1-5-i1}-l-azabi c i cloC3.2.íloctano; ( ± 5-( 3-acet-i 1 am ino-1,2,4-oxadi azo 1 -5-i 1 >-1 -azab i c i c 1 ol3.2 . 1 joc· ta no; BAD ORIGINAL l \

4-13—ami no—1,2,4-oxadi azo 1—5-i1)-1 —azabi c i c1oC 2 1j hsptano; 4 - 3- f 1 uo r ome t- i 1 — 1 , oxad i azo 1 -5- i 1 >-1-azab i c i c1 1]heptano OU L-ífO 50U Set 1 fa rma ceu t i c amen te acei té.vel . 7 a - Processo para a pre F1 a. r a c ã o de uma c omposiç ão farmaceutica, c arac ter i zado por compreender a fn 1 S Ό KJ Τ' êt de uma dose unitária de um composto de fórmula (I) ou de um seu sa. 1 farmaceu-ticsmente aceitável, como definido na reivindicação 1, com um supo rte far ma ceu t i camente ace ité ve1 . L i 5boa, 13 de Abril de 1939

J. PEREIRA DA CRUZ Agsnti Oficisl da Prcpfíúaic !:^us{ris! flUA V1C7GH CCrtOCK. 10-A. !.· 1200 US3©A B