[go: up one dir, main page]

PT88074B - Processo para a preparacao de antagonistas de leucotrieno e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de antagonistas de leucotrieno e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

Info

Publication number
PT88074B
PT88074B PT88074A PT8807488A PT88074B PT 88074 B PT88074 B PT 88074B PT 88074 A PT88074 A PT 88074A PT 8807488 A PT8807488 A PT 8807488A PT 88074 B PT88074 B PT 88074B
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
phenyl
hydroxy
formula
Prior art date
Application number
PT88074A
Other languages
English (en)
Other versions
PT88074A (pt
Inventor
Gerhard Beck
Hiristo Anagnostopulos
Peter Below
Andreas Bergmann
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of PT88074A publication Critical patent/PT88074A/pt
Publication of PT88074B publication Critical patent/PT88074B/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/14—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by free hydroxyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/16—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by esterified hydroxyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/34—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by sulphur, selenium or tellurium atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

Descrição
A presente invenção refere-se a novos compostos químicos que, tal qual ou na forma dos seus sais farmacologicamente aceitáveis, têm acção antagonistica do leucotrieno, ao processo para a preparação destes compostos, a composições farmacêuticas que contêm os compostos activos de acordo com a invenção, bem como à sua utilização, especialmente para o tratamento de doenças que estão associadas a um nível elevado de leucotrieno, como por exemplo a asma.
GSP
Como resposta a diversos estímulos, causados por exemplo por alergias, as células basófilas e as células mastoides segregam um mediador designado por
SRS-A (Slow Reacting Substance of Anaphylaxis) que tanto em ensaios com animais como também no homem, exibe uma acção broncoconstritiva excepfcionalmente forte e provavelmente desempenha um papel importante nas doenças asmáticas. Há alguns anos atrás pôde ser demonstrada que o SRS-A é uma mistura formada pelos peptido-leucotrienos LTC4, LTD^ e LTE^, que derivam do ácido araquidónico através de chamada via da 5-lipoxigenase, Presume-se que os leucotrienos também desempenham um papel importante noutras doenças alérgicas e inflamatórias, tais como reacções alérgicas da pele, psoríase, colite ulcerosa e artrite remmática, assim como em estados de choque.
ÇGlu
LTC4 R= Cys-Gly LTD4 R= Gly LTE4 R= Cys
A acção biológica dos leucotrienos é determinada através de receptores específicos nas células visadas (células dos músculos chatos, macrófagos, etc).
Por essa razão os compostos que podem bloquear estes receptores (isto é, os antagonistas do receptor) são apropriados para o tratamento das doenças acima referidas.
Já tinha sido descrito que determinadas variações na estrutura básica do leucotrieno (saturação parcial das duplas ligações, inserção de um anel benzeno na cadeia, e encurtamento, modificação ou eliminação completa da cadeia peptídica lateral ou do grupo carboxilo terminal) podem conduzir a agonistas ou antagonistas parciais (para uma análise do tema ver John H. Musser et al·., Agents and Actions 18, 552-41 (1986), e John G. Gleason et al., J. Med. Chem. 50.(6)» 959-61, (1987)).
Muitos dos composccos análogos de leucotrieno até agora descritos têm ainda, sobretudo, pro—
- 2 priedades agonistas ou, com poucas excepções, ou são insuficienteaente eficazes in vivo, ou não são mesmo eficazes oralmente.
Descobrimos agora, surpreendentemente, que se pode modificar ainda a estrutura básica dos leucotrie nos de uma forma consideravelmente mais intensa do que até agora descritas, sem se perder a sua desejável acção antagonista.
objecto da invenção são pois os novos compostos de fórmula geral I:
\/
R6.
(I)
c. c
G CH-CH-CH2-X-R' r5s r4 na qual os radicais têm os seguintes significados:
X representa oxigénio, enxofre, SO ou S02;
R4 representa hidrogénio, alquilo com 1 a 12 átomos de carbono, alcenilo com 5 a 12 átomos de carbono ou alcinilo com 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 5 a 8 átomos de carbono ou cicloalcenilo com 3 a 8 átomos de carbono, fenilo, halogéneo, trifluormetilo, N02, .fenoxi, hidroxilo, 0r\ COOH, COOR^,
GHO ou COR®;
R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 12 átomos de carbono, alcenilo com 3 a 12 átomos de carbono ou alcinilo com 3 a 12 átomos de carbono, fenil-alquilo com
- 3 1 a 10 átomos de carbono no grupo alquilo, ou um grupo 0Z em que Z representa hidrogénio, alquilo com 1 a 12 átomos de carbono, alcenilo com 3 a 12 átomos de carbono ou alcinilo com 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono ou cicloalcenilo com 3 a 8 átomos de carbono, fenilo, fenil-alquilo com 1 a 10 átomos de carbono na parte alquilo, fenil-alcenilo com 3 a 10 átomos de carbono na parte alcenilo, fenil-alcinilo com 3 a 10 átomos de carbono na parte alcinilo, ou fenoxi-alquilo com 2 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, podendo os anéis fenilo estar ainda substituídos por 1 a 3 radicais alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcenilo com 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, hidroxi ou halogénio, ou Z representa piridilmetilo ou tienilmetilo;
representa fenilo eventualmente substituído por 1 a radicais amino, halogénio, hidroxi, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou alquiltio com 1 a 4 átomos de carbono, ou íP representa naftilo, (CHO) C0oH ou (CHO) C0o r ’ z m z z m 2
-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo representa hidroxilo, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou 0C0r8;
representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo com 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte aiquilo, alcanoiloxi-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alcanoilo ou alquilo, fenilo ou fenil-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, podendo os anéis fenilo estar ainda substituídos 1 ou 2 vezes por hidroxilo, halogéneo, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, ou por
alquiltio com 1 a 4 átomos de carbono, ou R representa um grupo de fórmula geral (CH?) COR^ ou (CH2)fiR ou de fórmula II
C 0 C0oH
X/:/\ /
G G G l l| II (II) c c c \/\ / c c
R' R10 representa hidrogénio, halogénio, trifluormetilo, hidroxilo, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono;
representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alilo ou benzilo;
representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono;
representa hidroxilo, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, OCE^Ph, NHOH, NHg, NHR®, NR®g, piperidino, pirrolidino, morfolino, 2-carboxifenoxi;
representa tetrazol-5-ilo;
m tem os valores 1, 2, 3 ou 4;
n tem os valores 0, 1, 2 ou 3;
assim como os sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos de fórmula geral I nos quais um dos radicais contém um grupo carboxilo (COOH).
São preferidos os compostos de fórmula geral I nos quais os radicais tem o.s seguintes significados;
X representa oxigénio, enxofre, SO ou SOgí
R·*· representa hidrogénio, cicloalquilo com 3 a 8 átomos
de carbono ou cicloalcenilo com 3 a 8 átomos de carbono;
R representa hidrogénio, alquilo com 8 a 12 átomos de carbono ou alcenilo com 3 a 12 átomos de carbono (de cadeia linear), fenil-alquilo com 1 a 10 átomos de carbono na parte alquilo, ou um grupo 0Z em que Z representa alquilo com 1 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, fenilo, fenil-alquilo com 1 a 10 átomos de carbono na parte alquilo ou fenoxi-alquilo com 2 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, podendo os anéis fenilo estar ainda substituidos por um a 3 grupos metoxicarbonilo, acetilo, hidroxi, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou metoxi, ou Z representa piridilmetilo ou tienilmetilo;
R representa fenilo eventualmente substituido por 1 a 3 radicais amino, halogénio, hidroxi, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou alquiltio com 1 a 4 átomos de carbono, ou R representa naftilo, (CH2) CO2H ou (CH2)mCC^-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo;
R representa hidroxilo;
R representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo com 2 a 4 átomos de carbono, alcoxialquilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo, alcanoiloxi-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alcanoilo ou alquilo, fenilo ou fenilalquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, podendo os aneis fenilo estar substituídos uma ou duas vezes por hidroxilo, halogénio, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi ou por alquiltio com 1 a 4 átomos de carbono ou representa um grupo de fórmula geral (CH9) COR9 ou (CH^^R-1 ou de fórmula II;
J.l j^jnrnj^SS^ga^·
representa hidrogénio, halogéneo, alquilo com 1 a 4 áto mos de carbono, ou alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono?
θ z
R representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono?
z
R representa hidroxilo, alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono, nh2, nhoh?
R10 representa tetrazol-5-ilo?
m tem os valores 1, 2, 3 ou 4?
n tem os valores 1, 2 ou 3.
São especialmente preferidos os compostos de formula geral I nos quais os radicais tem os seguintes significados?
X representa oxigénio ou enxofre?
R1 representa hidrogénio ou ciclopentilo?
Z z
R representa hidrogénio, alquilo com 8 a 12 átomos de carbono ou aicenilo com 3 a 12 átomos de carbono (de cadeia linear), fenil-alquilo com 6 a 10 átomos de carbono na parte alquilo, ou um grupo OZ em que Z representa alquilo com 1 a 12 átomos de carbono ou fenil-alquilo com 1 a 10 átomos de carbono na parte alquilo, podendo os anéis fenilo estar ainda substituidos por metoxicarbonilo ou por metoxi, ou Z representa piridilmetilo ou tienilmetilo?
R representa fenilo eventualmente substituído por um radical amino, hidroxi, metoxi, metilo ou metiltio, ou
R representa naftilo, (CH2)mcQ2H ou (CH2)mC02-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo.
R representa hidroxilo?
R5 representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo com 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi-alguilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo, alcanoiloxi-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alcanoilo ou alquilo, ou um grupode fórmula geral (CHj COR9;
n
representa hidrogénio, halogéneo, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono;
representa hidroxilo, alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono, NH2, NHOH; tem os valores 1, 2, 3 ou 4;
tem os valores 1, 2 ou 3
Em particular os compostos adiante sâo o objecto preferido da presente invenção.
(5RS, 6SR)-5-h idroxi-6-(3-metoxifeniltio)-6-fenil-3-oxahexanoa to de metilo, (5RS, 6SR)-5-hidroxi-6-fenil-3-oxa-7-tia-nonanodicarboxilato de dimetilo, (5RS, 6SR)-5-hidroxi-6-fenil-3-oxa-7-tiadecano-dicarboxilato de dimetilo, (5RS, 6SR)-5-hidroxi-6-(3-metoxifeniltio)-6-fenil-3-tiahexanoato de metilo, (5S, 6R)-(-)-5-hidroxi-6-(3-metoxifeniltio)-6-fenil-3-tiahexanoato de metilo, (5R, 6S)- (+)-5-h idroxi-6- (3-metoxifeniltio) -6-fenil-tiahexanoato de metilo, (5RS, 6RS)-5-hidroxi-6-fenil-3,7-ditiadecanodicarboxilato de dimetilo, (5RS, 6SR)-5-hidroxi-6-(3-metoxifeniltio)-6-(2-benziloxi-3-ciclopentilfenil)-3-oxahexanoato de metilo, (5RS, 6SR)-5-hidroxi-6-(2-benziloxi-3-ci clopentil-fenil)-3-oxa-7-tia-nonanodicarboxilato de dimetilo, (5RS, 6SR)-5-hidroxi-6-(2-benziloxi-3-ciclopentil-fenil)-3-oxa-7-tia-decanodicarboxilato de dimetilo,
(5RS, 6SR)-5-hidroxi-6-(3-metoxifeniltio)-6-(2-benziloxi-3-ciclopentilfenil)-3-tiahexanoato de metilo, (5RS,6RS)-5-bidroxi-6-(2-benziloxi-3-ciclopentilfenil)-3, 7-ditiadecanodi carboxilato de di-rnetilo, (5RS, 6RS)-5-hidroxi-6-/~ 2-(4-metoxibenziloxi)-3-ciclopentilfenil7-3,7-ditiadecanodiaarboxilato de dimetilo, (5RS, 6SR)-5-hidroxi-6-(3-metoxifeniltio)-6-/-2-(4-metoxibenziloxi) -3-ciclopentilfenil_/-3-tiahexanoato de metilo, ácido (5S, 6R)-(-)-5-hidroxi-6-(3-metoxifeniltio)-6-fenil-3-tiahexanoico.
Como se pode ver da fórmula geral I os compostos de acordo com a invenção contém 2 átomos de carbono assimétricos (aqueles aos quais se ligam os radicais RS e R ). Podem pois ocorrer na forma de dois diastereomeros dos quais cada um consiste também em dois enantiómeros.
objectivo da presente invenção engloba pois também os diastereómeros e enantiómeros puros dos compostos de acordo com a invenção. São preferidos os diastereómeros com a configuração relativa (RS) no átomo de carbono α e a configuração (SR) no átomo de carbono β, e os correspondentes enantiómeros.
Constituem também um objectivo da invenção os novos epóxidos de fórmula gerai III G\ c c·
R6.
(III) c c \ / \ p
C £h-CH-CH2-X-R5
V
1. 2 5 6 na qual os radicais Rx, R , R , R e X tem os mesmos signifi cados que foram já indicados para a fórmula I. Estes compostos representam importantes produtos intermédios para a síntese dos compostos de fórmula geral I de acortdo com a invenção. Os compostos de fórmula geral III podem existir como di astereómeros cis ou trans e cada um dos diastereómeros pode ser por sua vez ocorrer como enantiómero levógiro ou dexteró giro. A invenção engloba pois tanto os diastereómeros puros como o racemato, bem como também os enantiómeros puros. São preferidos diastereómeros trans de fórmula geral Illa (ver esquema 1)
São também objecto da invenção os processos para a preparação dos compostos de fórmula I de acordo com a invenção. Os processos são caracterizados pelo facto de
A) Se fazer reagir um composto de fórmula geral III na
X 2 5 6 qual R , R , R , R e X tem os significados indicados para a fórmula I, com um tiol de fórmula geral
3
R SH, em que R tem o significado referido para a fórmula I, obtendo-se um composto de fórmula I na qual r\ R^, R^, R8, e X tem os significados 4 indicados anteriormente e R representa o grupo hidroxi, ou
B) Se fazer reagir um composto de fórmula geral IV na
5 6 qual Rx, R , R , R e X tem os significados menciona dos para a fórmula I e Y representa um grupo dissociável, como por exemplo metanossulfoniloxi, trifluormetanossulfoniloxi, benzenossulfoniloxi ou p-toluenossulfoniloxi, com um tiol de fórmula geral 5 5
R SM, na qual R tem o significado indicado para a fórmula I e M representa hidrogénio ou um metal alcalino, com obtenção de um composto de fórmula I na qual R1, R2, R3, R5 e R6 tem os significados indicados acima, R4 representa o grupo hidroxi e X re10
presenta enxofre, e eventualmente se converter um composto assim obtido por transformação num outro composto de fórmula I.
São preferidos os processos nos quais o objectivo é a preparação de um dos diastereómeros ou enanti ómeros possíveis. 0 esquema 1 compreende as vias de síntese mais importantes tomando como exemplo os diastereómeros trans.
Σ ΞΟ'.Ι :ϋί:3 1
C R2 / \/
R6. ·. |... 5 (IV) c\/\o p
C CH-CH-CH -Y
I I r3s oh
Os compostos de fórmula geral I de , ~ acordo com a invenção nos quais R representa hidroxilo sao preparados de acordo como processo A descrito antériormente por reacção de ' compostos de fórmula geral III com mercaptanos de fórmula R^SH.
A reacção é realizada vantajosamente num dissolvente orgânico tal como tolueno, tetrahidrof urano, éter dietílico, éter t-butilmetílico, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo ou um álcool inferior, como por exemplo metanol, etanol, isopropanol ou t-butanol, na presença de uma base. Podem empregar-se como bases carbonatos e hidróxidos tanto alcalinos como alcalinoterrosos, ou aminas, especialmente aminas terciárias, particularmente trialquilaminas e entre estas de preferência trietilamina, diisopropiletilamina ou 1,4-diazabiciclo/~2, 2, 27octano (DABOO), ou amidinas terciárias, especialmente amidinas biciclicas e entre estas de preferência 1,5-diazabiciclo / 4,3.0/nona-5-eno (DBN) ou 1,8-diazabiciclo/~5,4,0/undeca-7-eno (DBU). Se se realizar a reacção com os mercaptanos R SH num álcool inferior podem vantajosamente ser também utilizados como bases os correspondentes alcoolatos de sódio ou de potássio; neste caso bastam frequentemente quantidades catalíticas do alcoolato (1 a 20% molar).
A reacção é realizada a temperaturas desde -20° até à temperatura de ebulição do dissolvente utilizado. Preferivelmente trabalha-se numa gama de temperaturas desde O até 120°C, especialmente de 20 até 80°C.
A forma de realização preferida do processo A para a preparação de compostos de fórmula I de 4 acordo com a invenção nos quais R representa hidroxilo consiste na reacção de um composto de fórmula III com um mercapto de fórmula R SH na presença de trietilamina e/ou DBU em tetrahidrofurano ou metanol (no caso de um dos grupos R conter um ester é então vantajoso utilizar-se o álcool contido neste éster) a temperaturas desde 20 até 60°C. A reacção é neste caso realizada vantajosamente com utilização de um gaz de protecção (azoto ou argon).
A configuração absoluta é relativa dos compostos de fórmula geral I preparados de acordo com o processo A depende da configuração absoluta e relativa dos compostos de fórmula geral III utilizados. Neste caso da utilização do epóxido trans racémico (fórmula geral Illa) obtem-se o produto I na configuração relativa (a(RS), £(SR);
no caso da utilização de um epóxido trans opticamente activo (por exemplo α (S)) obtem-se analogamente o enantiómero a(R), p(S) do produto I. Os outros estereoisómeros possíveis do produto I são obtidos analogamente a partir dos correspondentes estereoisómeros do composto III.
Os compostos de fórmula geral I de 4 acondo com a invenção nos quais R representa hidroxilo e X representa enxofre são obtidos também pelo processo B por reacção de um composto de fórmula geral IV com mercaptanos de fórmula R3SH ou os seus sais de metais alcalinos.
A reacção é realizada vantajosamente num dissolvente orgânico, como por exemplo tolueno, tetrahidrofurano, éter dietílico, éter t-butilmetilico, dimetilfor14
mamida, sulfóxido de dimetilo ou de um álcool inferior, como por exemplo metanol, etanol, isopropanol ou t-butanol, na presença de uma base. Como bases são apropriadas carbonatos, hidróxidos, alcoolatos ou hidretos de metais alcalinos; a base preferida é o hidreto de sódio.
Uma variante particularmente favorável do processo B consiste na reacção de um composto de fórmula IV com um composto de formula geral R SM na qual R tem o mesmo significado que já foi indicado na fórmula I e M representa um metal alcalino, especialmente sódio, num dissolvente inerte como por exemplo tetrahidrofurano, dimetilformamida ou sulfóxido de dimetilo. Os compostos necessários de fórmula R SM são facilmente obtidos num passo separado a partir dos correspondentes mercaptanos de fórmula R^SH e um hidreto de metal alcalino de fórmula MH (especialmente hidreto de sódio) num dissolvente aprótico como por exemplo n-hexano, ciclohexiano, tolueno ou éter dietílico.
A reacção é realizada num intervalo de temperaturas compreendido entre -20°C e o ponto de ebulição do dissolvente utilizado, preferivelmente porém num intervalo desde O até 80°C e mais especialmente desde 0 até 5O°C.
Utna série dos compostos de fórmula geral I de acordo com a invenção são obtidos por transformação a partir de outros compostos de fórmula I, de acordo com a invenção.
Os compostos de fórmula geral I nos 4 7 quais R representa OR sao obtidos pelo processo C. O processo C écaracterizado pela reacção de um composto de fórmula geral I nos quais R representa hidroxilo, com um composto de fórmula geral R Y na qual R tem o significado indicado para a fórmula I e Y representa um grupo dissociável, tal como cloro, bromo, iodo ou OSC^W (w=metilo, fenilo, tolilo, trifluormetilo, OR7) . A reacção é realizada vantajosamen15
te num dissolvente orgânico inerte, tal como tolueno, tetrahidrofurano, éter dietílico,eter t-butilmetílico, dimetil formamida ou suifóxido de dimetilo, na presença de uma base. Como bases são especialmente apropriadas bases fortes, tais como t-butilato de potássio, hidreto de sódio ou lítio-alquilos (de preferência n-butil-lítio); é preferível o hidreto de sódio.
A reacção é realizada a temperaturas compreendidas entre -20°C e a temperatura de ^ebulição do dissolvente utilizado. Trabalha-se de preferência num intervalo de temperaturas desde 0 até 120°C e especialmente desde 20 até 80°C.
A forma de realização preferida do processo C para a preparação dos compostos de fórmula I de acordo com a invenção nos quais R4 representa OR7 consiste na reacção de um composto de fórmula geral I no qual R4 representa hidroxilo com um composto de fórmula R Y na presença de hidreto de sódio em dimetilformamida ou tetrahidrofurano, a temperaturas desde 20 até 60°C. A reacção é vantajosamente realizada com exclusão da humidade ou com utilização de um gás de protecção inerte (azoto ou árgon).
Os compostos de fórmula geral I nos 4 8 quais R representa OCOR são obtidos pelo processo D. 0 processo D é caracterizado por se acilar um composto de fórmula geral I no qual R4 representa hidroxilo, com um composto de fórmula geral R8COC1, R^COBr ou (R830)90, tendo 8
R o significado indicado para a fórmula I. A reacção é realizada convenientemente em piridina ou numa mistura de piridina com um dissolvente orgânico inerte, como por exemplo tolueno, tetrahidrofurano, éter dietílico, cloreto de metileno ou éter t-butilmetílico. A reacção pode ser acelerada por adição de 5 a 100% molar de um catalisador de acila ção, como por exemplo 4-dimetilaminopiridina, 4-pirrolidino-piridina ou 4-piperidino-piridina.
A reacção é realizada a temperaturas desde -20°C até à temperatura de ebulição do dissolvente uti lizado. lrabalha-se de preferência numa gama de temperaturas situadas entre -20 até +50°C, especialmente desde 0 até 25°C.
A forma de realização preferida do processo D para a preparação de compostos de fórmula I de
4- 8 acordo com a invenção nos quaisR representa OCOR consiste na reac$ão de um composto de fórmula geral I no qual R4 representa hidroxilo, com um cloreto de ácido orgânico de fórmula R^COCl ou um anidrido de ácido de fórmula (R^CO^O em piridina, na presença de 10 a 20$ molar de 4-dimetilamino piridina, a temperaturas compreendidas entre 0 e 20°C. A reacção é no entanto realizada preferivelmente com exclusão de humidade ou com utilização de um gás inerte de protecção (azoto ou árgon).
Os compostos de fórmula geral I nos 4- 8 quais R^ representa OCOR são preparados também de acordo co o processo B. 0 processo B é caracterizado pelo facto de se transformar primeiro um composto de fórmula geral I no qual R representa hidroxilo, num derivado activado de fórmula geral XI
R1
G R2 / \/
C G p” (! (XI) \ / \- 3
C CH-CH-CHg-X-R5
31 1 II
R o OR
na qual os radicais r\ R^, r^, r^, R^ e X tem os significados já indicados para a fórmula I e R representa CH S02, fenilsulfonilo ou tolilsulfonilo, e fazer reagir depois este derivado com um sal (sal de sódio, de potássio, de césio, de trialquilamónio ou de tetraalquilamónio) de um ácido carboxílico de fórmula geral R 000H, na qual R tem o significado indicado para a fórmula I. A preparação do derivado XI é realizada por métodos convencionais conhecidos dos especialistas, por reacção do composto I (R =0H) com um cloreto de sulfonilo de fórmula R^^Cl. Esta reacção é realizada vantajosamente em piridina ou numa mistura de piridina ou trietilamina com um dissolvente orgânico inerte como por exemplo tolueno, tetrahidrofurano, éter dietílico, cloreto de metileno ou éter t-butilmetílico, a temperaturas desde -40 até +50°C, preferivelmente de -15 até +15°C, com exclusão da humidade.
A reacção do derivado XI com o sal do ácido carboxílico de fórmula R®COOH realiza-se de preferencia num dissolvente orgânico polar aprótico, como por exemplo acetona, butanona, dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona ou sulfóxido de dimetilo? no caso de sais de trialquilamónio ou tetraalquilamónio, pode-se também utilizar um dissolvente aprótico não polar como por exemplo tolueno, xileno, ciclohexano, éter de petróleo. A reacção é realizada a temperaturas desde 20°C até ao ponto de ebulição do dissolvente utilizado, preferivelmente num Intervalo de 20 até 120°C e mais especialmente de 20 a 80°C.
Ujpa forma de realização particularmente favorável do processo E á a reacção de um composto de fórmu4 , la geral I na qual R representa hidroxilo, com um acido carg boxílico de fórmula R COOH na presença de um azodicarboxilato, como por exemplo azodicarboxilato de dietilo, e de uma trialguilfosfina ou triarilfosfinà, ;por exemplo tributilfosfina ou trifenilfosfina, a chamada reacção de Mitsunobu.
Neste caso realiza-se a formação do derivado e a substituição
num só passo. A reacção é realizada num dissolvente orgânico aprótico, de preferência num éter como por exemplo tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, dioxano, éter t-butilmetílico ou éter dietilenoglicoldimetílico, a temperaturas desde 0°C até ao ponto de ebulição do dissolvente utilizado, preferivelmente de 20 até 100°C e mais especialmente de 20 a 60°C, de com recurso a um gás de protecção (azoto ou árgon).
Uma particularidade do processo E é a inversão de configuração, que ocorre na reacção, no átomo de carbono β da fórmula geral I. Por conseguinte este processso é apropriado para, a partir dos diastereómeros da série a(RS), £(SR), se obterem os da série a(RS), p(RS) e vice-versa
Os compostos de fórmula geral I de acordo com a invenção nos quais R4 representa hidroxilo podem também ser obtidos de acordo com o processo F. O processo F é caracterizado pelo facto de se submeter um composto de fórmula geral I no qual R representa OOOR , a uma hidrólise ou aminólise (ambas utilizáveis no entanto apenas nos casos de nenhum dos outros radicais conter um éster) ou a transesterificação. 0 processo preferido é a transesterificação que se realiza num álcool inferior, especialmente metanol ou etanol, na presença de um catalisador básico como por exemplo carbonato de sódio, carbonato de potássio, ou o alcoolato de lítio, de sódio ou de potássio do álcool utilizado. A base preferida é carbonato de potássio. A temperatura da reacção está situada entre 0°C e o ponto de ebulição do álcool utilizado, preferivelmente entre O e 80°C e mais especialmente entre 20 e 50°C.
Os compostos de fórmula geral I nos quais R representa alcanoiloxi-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono no grupo alcanoilo e 2 a 4 átomos de carbono no grupo alquilo são obtidos pelo processo G. 0 processo G é caracterizado por se acilar um composto de fórmula geral I no qual R® representa hidroxialquilo com 2 a 4 átomos de carbono, com
um cloreto de ácido carboxllico possuindo 1 a 4 átomos de carbono, ou com o respectivo anidrido. A reacção é realizada preferivelmente em piridina ou numa mistura de piridina com um dissolvente orgânico inerte, como por exemplo tolueno, tetrahidrofurano, éter dietílico, cloreto de metileno ou éter t-butilmetilico. A reacção pode ser acelerada por adição de 5 a 1OO% molar de um catalisador de acilação, como por exemplo 4-dimetilaminopiridina, 4-pirrolidinopiridina ou 4-piperidinopiridina.
A reacção é realizada a temperaturas desde -20°C até à temperatura de ebulição do dissolvente utilizado. Preferivelmente trabalha-se em uma gama de temperaturas compreendidas entre -20°C e +50°C, especialmente de 0 a 25°C,
Os compostos de fórmula geral I nos quais r5 representa alcoxi-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi e 2 a 4 átomos de carbono na parte alquilo são obtidos pelo processo H. 0 processo H é caracterizado por se alquilar um composto de fórmula geral I no qual r5 representa hidroxialquilo com 2 a 4 átomos de carbono, com um halogeneto, sulfonato ou sulfato de alquilo com 1 a 4 átomos de carbono. A reacção é realizada vantajosamente num dissolvente orgânico inerte, tal como tolueno, tetrahidrofurano, éter dietílico, éter t-butilmetilico, dimetilformamida ou sulfóxido de dimetilo, na presença de uma base. Como bases são particular mente apropriadas bases fortes conto t-butilato de potássio, hidreto de sódio ou lítio-alquilo (de preferência n-butil-lítio); é preferido o hidreto de sódio.
A reacção é realizada a temperaturas desde -20°C até ao ponto de ebulição do dissolvente utilizado. Preferivelmente trabalha-se numa gama de temperaturas compreendidas entre O e 120°C, especialmente desde 20 a 8O°C.
Os compostos de fórmula geral I nos quais R representa (Ct^) COOH e n é 1 até 3, são preparados - 20 -
pelo processo I. 0 processo I é caracterizado por se oxidar um composto de fórmula geral I no qual R representa hidroxialquilo com 2 a 4 átomos de carbono, com oxidantes apropriados que são conhecidos pelos especialistas. A escolha do oxidante é determinado pela natureza dos restantes radicais na molécula. São apropriados por exemplo dicromato de piridinio em dimetilformamida, ácido cromosulfúrico em água, ácido acético ou acetona (oxidação de Jonas) ou tricloreto de ruténio (quantidade catalítica) na presença de cooxidantés como K2S2°8 ou NaI04 nos sistemas água/tetracloreto de carbono/acetonitrilo ou água)diclorometano.
A reacção é realizada a temperaturas compreendidas entre -20°C e o ponto de ebulição do dissolvente utilizado. Trabalha-se de preferência numa gama de temperaturas situadas entre os limites O e 50°C, especialmente desde 0 até 30°C.
Os compostos de fórmula geral I nos quais R6 representa hidroxialquilo com 2 a 4 átomos de carbono são obtidos também pelo processo J. 0 processo J é caracterizado por se reduzir um composto de fórmula geral I no qual R representa (0¾) COR , n é 1 até 3 e R representa hidroxilo ou alooxi com 1 a 4 átomos de carbono, com redutores apropriados que são conhecidos dos especialistas. São apropriados em particular hidretos complexos, tais como borano (de preferencia como complexo com sulfureto de dimetilo ou tetrahidrofurano), borohidreto de sódio, borohidreto de lítio, aluminohidreto de lítio, aluminohidreto de diisobutilo, hidreto de alumínio. A reacção é realizada vantajosamente num dissolvente orgânico inerte, tal como tolueno, tetrahidrofurano, éter dietílico, éter t-butilmetílico ou cloreto de metileno.
A reacção é realizada a temperaturas compreendidas entre -20°C e o ponto de ebulição do dissolvente utilizado. Trabalha-se de preferencia numa gama de temperatu21
ras desde 0 até 100°C, mas particularmente desde 10 até 60°C
Os compostos de fórmula geral I nos quais R3 representa hidroxilo com 2 a 4 átomos de carbono podem também ser preparados segundo o processo K. 0 processo K caracterizado pelo facto de se dissociar um composto de fórmula geral I no qual R8 representa alcanoiloxi-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcanoilo e 2 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, por hidrólise, aminólise (ambas utilizáveis apenas se nenhum dos outros radicais contiver um éster) ou transesterificação.
A hidrólise é realizada na presença de uma base como por exemplo hidrólise de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de bário, hidróxido de cálcio, carbonato de potássio, carbonato de sódio ou alcoolatos de sódio ou de potássio; a aminólise é realizada na presença de uma amina, como por exemplo amónia, alquilamina com 1 a 4 átomos de carbono, etilenodiamina ou 2-amino-etanol. Como dissolventes servem álcoois inferiores ou misturas de álcool/água; no caso das aminas pode-se também trabalhar sem dissolventes.
A forma preferida deste processo é a transesterificação que se realiza num álcool inferior, especialmente em metanol ou etanol, na presença de um catalisador básico como por exemplo carbonato de sódio, carbonato de potássio ou o alcoolato de lítio, de sódio ou de potásiio do álcool utilizado. A base preferida é o carbonato de potássio. A temperatura de_rèacção está compreendida entre 0°C e o ponto de ebulição do álcool utilizado, de preferência entre O e 80°E e mais especialmente entre 20 e 50°C.
Os compostos de fórmula geral I nos quai R^ representa (CH~) COR^, n é 1 a 3 e R^ representa hidroxilo, são também preparados de acordo com o processo L. 0 processo L é caracterizado pelo facto de se saponificar um composto de fórmula geral I no qual R representa (CH^ COR , n
é 1 a 3 e R representa alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono, de acordo com processos Standard conhecidos dos especialistas. É especialmente apropriada a saponificação alcalina com base como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de bário, hidróxido de cálcio, carbonato de sódio, carbonato de potássio ou um álcool inferior ou misturas álcool/água.
A reacção é realizada a temperaturas compreendidas deste 0°C até ao ponto de ebulição do dissolvente utilizado. Preferivelmente trabalha-se numa gama de temperaturas entre 20 e 100°C, especialmente de 20 até 70°C.
Os compostos de fórmula geral I nos quais R representa (CH2)nOOR , n é 1 até 3 e R representa alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono são também preparados de acordo com o processo Μ. O processo M é caracterizado pelo facto de se esterificar um composto de fórmula geral I no qual R representa (CH^J^COR , n e 1 até 3 e R representa hidroxilo, de acordo com processos Standard conhecidos dos espebialistas. É especialmente apropriado a esterificação alquilante por reacção com um halogeneto, sulfonato ou sulfato de alquilo possuindo o grupo alquilo 1 a 7 átomos de carbono, na presença de uma base como carbonato de potássio, carbonato de césio, fluoreto de potássio, fluoreto de césio,
1,4-diazabiciclo 2, 2,^/octano (DABOO), 1,5-diazabiciclo /“4,3,0/ nona-5-eno (DBIV) ou 1, 8-diazabiciclo/“5, 4,o7 undeca-7-eno (DBU) num dissolvente aprótico polar como por exemplo acetona, butanona, acetonitrilo, dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida ou N-metilpirrolidona. Para a preparação do éster metílico também é apropriada a reacção com diazametano em éter dietílico, tetrahidrofurano ou éter t-butilmetílico.
A reacção é realizada a temperaturas desde 0°C até ao ponto de ebulição do dissolvente utilizado. Trabalha-se de preferência numa gama de temperaturas desde 20 até 100°C, especialmente de 20 até 50°C.
Os compostos de fórmula geral I nos
9 z z 9 quais R representa (CH9) COR , η é 1 até 3 e R representa alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono, são também preparados segundo o processo N. O processo N é caracterizado pelo facto de se esterificar um outro composto com a mesma fórmula de acordo com processos Standard conhecidos dos especialistas (permuta do radical alcoxi por um outro radical alcoxi). Esta reacção é realizada de preferência num álcool como dissolvente correspondente ao radical alcoxi introduzido? como catalisadores podem utilizar-se ou ácidos, como o ácido sulfúrico, o ácido clorídrico, ácido p-toluenossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido metanossulfónico, ácido canforossulfónico, ou resinas permutadoras de iões ácidas, ou bases como carbonato de potássio, carbonato de sódio, o alcoolato de lítio, de sódio, de potássio ou de titânio correspondente ao álcool utilizado como dissolvente, ou tetraisopropilato de titânio. Neste caso, são preferidos os catalisadores básicos.
A reacção é realizada a temperaturas compreendidas entre 0°C e o ponto de ebulição do dissolvente utilizado. Trabalha-se de preferência numa gama de temperaturas desde 20 até 100°C, mas de preferência desde 20 até 80°C.
Os compostos de fórmula geral I nos quais R8 representa (CH9) COR9, n é 1 até 3 e R9 representa 8 8 z n
NHOH, NH2, NHR , NR 2, piperidino, pirrolidino ou morfolino, podem também ser preparados segundo o processo O. 0 processo é caracterizado pelo facto de se condensar um composto de z 5 fórmula geral I no qual R representa (CHO) COOH e n é 1 , , n 9 ate 3, com a correspondente amina de formula R H de acordo com processos que em principio são conhecidos dos especialistas. Neste caso a química dos peptídeos oferece uma vasta gama de possibilidades. Os agentes de condensação apropriados são por exemplo carbonildiimidazol, diciclohexilcarbodiimida, cloreto de ácido dietoxifosfónico, azida de ácido dietoxifosfónico, oxilato de fósforo, anidrido de ácido propil- 24 -
fosfónico e cloreto do ácido difenilfosfónico.
É vantajoso realizar-se a condensação num dissolvente. São apropriados para o efeito, em função do agente de condensação ut ilizado, praticamente todos os dissolventes orgânicos correntes, como hidrocarbonetos (saturados ou aromáticos) hidrocarbonetos clorados, éteres, ceto nas inferiores tais como acetona ou butanona, amidas terciárias como dimetilformamida, dimetilacetamida, ou N-metilpirrolidona, álcoois inferiores tais como metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol ou t-butanol, e mesmos sistemas aquosos ou misturas (homogénias ou bifásicas) dos dissolventes orgânicos referidos com água.
Uma forma de realização preferida deste processo consiste na reacção dos compostos de fórmula geral I nos quais R representa (CH2) COOH e n é 1 até 3, com carbonildiimidazol num dissolvente aprótico, especialmente tetrahidrofurano, a temperaturas compreendidas entre O e 20°C, □
seguida pela adição do componente de amina RH.
Como alternativa pode-se converter primeiro o componente de ácido carboxílico num derivado activado (cloreto de ácido, anidrido misto) e fazer então reagir este com a amina de fórmula R9H, preferivelmente na presença de uma base auxiliar como por exemplo hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, soda cáustica, potassa cáustica, ou uma amina terciária como por exemplo piridina, lutidina ou uma trialquilamina, tal como trietilamina, diisopropiletilamina ou tributilamina.
Para a activação dos ácidos carboxílicos existe à disposição dos especialistas um grande número de métodos, por exemplo a reacção com cloreto de tionilo, tricloreto de fósforo, fosgeno ou cloreto de oxalilo, obtendo-se o cloreto de ácido, ou a reacção com cloroformiatos ou cloretos de ácidos sulfónicos (cloreto de ácido metanossulfónico, cloreto de ácido trifluormetanossulfónico, cloreto de ácido benzenossulfónico)
na presença de bases, preferivelmente de aminas terciárias tais como trietilamina ou piridina, para obtenção dos anidridos mistos.
Uma variante preferida de realização deste processo consiste na reacção de compostos de fórmula geral
I nos quais R3 represença (CH„) COOH e n tem os valores 1 a μ n
3, com cloroformiato de etilo na presença de trietilamina em cloreto de metileno, a temperaturas compreendidas entre -20°C e +5°C, seguida pela adição de componente de amina de fórmu9 la R H.
Os compostos de fórmula geral I nos
9/9 quais R representa (CH ) COR , n e 1 até 3 e R representa
8 z n
NHOH, NH2, NHR , NR 2, piperidino, pirrolidino ou morfolino, são também preparados de acordo com o processo P. O processo
P é caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral I no qual R representa (CH2)nC0-alcoxi com a 7 átomos de carbono no grupo alcoxi, e n tem os valores g a 3, com a correspondente amina de fórmula R H (aminólise)
A reacção é de preferencia realizada num dissolvente apropriado como por exemplo um álcool (metanol, etanol, n-propanol, n-butanol, isopropanol, 2-etoxietanol, 2-metoxietanol) de um éter (de preferência tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano ou éter dietelenoglicoldimetílico) ou de um hidrocarboneto como por exemplo tolueno, xileno, mesitileno, tetralina ou decalina. Pode-se também utilizar um excesso da amina de fórmula R H como dissolvente.
A reacção é realizada a temperaturas situadas no intervalo de 20°C até ao ponto de ebulição do dissolvente utilizado, mas de preferencia a temperaturas de 40 até 120°C, especialmente de 40 até 80°C.
É conveniente, particular mente no caso de aminas de baixo ponto de ebulição, realizar a reacção em autoclave mediante uma pressão de gás inerte (azoto ou árgon, a 20- 50 bar)
Em alguns casos, excepcionalmente no caso de aminas de baixo ponto de ebulição e no caso da hidroxilamina, pode ser vantajoso, em vez da amina livre, utilizar -se um sal da amina com um ácido orgânico ou inorgânico e a partir deste pôr em lilgerâade na mistura reactiva a amina por meio de uma base auxiliar. Os sais apropriados são em par tfcular o cloridrato, bromidrato, hidrogenossulfato, sulfato ou acetato; as bases auxiliares apropriadas são carbonatos de metais alcalinos e alcalinoterrosos e os correspondentes hidrogenocarbonatos, como por exemplo carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de potássio, carbonato de cálcio ou sais alcalinos de ácidos orgânicos, como por exemplo acetato de sódio ou acetato de potássio, ou aminas terciárias, especialmente trialquilaminas tais como trietilaminas, diisopropiletilamina, tributilamina ou trioctilamina. A reacção é preferivelmente realizada num álcool, por exemplo em metanol, etanol, n-propanol, n-butanol, isopropanol, 2-etoxietanol ou 2-metoxietanol, como dissolvente, a temperaturas compreendidas entre 20 e 120°C, especialmente entre 40 e 1OO°C, eventualmente em autoclave mediante a pressão de um gás inerte.
Em alguns dos processos anteriormente esquematizados pode ser vantajoso bloquear com um grupo de protecção apropriado, um grupo reactivo presente no composto de partida, especialmente um grupo hidroxilo, que não deva to mar parte na reacção. São preferidos os grupos de bloqueio, especialmente éteres ou carbonatos, que se possam dissociar, em condições moderadas, ácidas ou neutras, ou hidrogenoliticamente, como por exemplo os éteres t-butílico, benzílico, 4-metoxibenzílico, benzidrílico, metoximetílico, 1-etoxietilico ou tetrahidropiranílico, éteres sililicos como éter trimetilsililico ou t-butildimetilsilílico, ou carbonatos como derivados de benziloxicarbonilo e de t-butoxicarbonilo, que são bem conhecidos da química dos peptídeos e dos esterói des.
Estes grupos de bloqueio podem ser eliminados depois de re alizada a reacção principal, pondo em liberdade o grupo hidroxilo, por uma via genericamente conhecida, por exemplo por tratamento com ácidos orgânicos, como por exemplo com ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoracético ou ácido oxálico, ou com uma mistura destes, eventualmente na presença de água e/ou de dissolventes orgânicos inertes, como por exemplo álcoois inferiores (por exemplo metanol, ou etanol) ou éteres cíclicos (por exemplo tetrahidrofurano ou dioxano). Para a dissociação dos grupos de bloqueio de sililo são apropriados fluoretos, como por exemplo fluoreto de potássio, fluoreto de césio ou fluoreto de tetrabutilamónio. Para a dissociação de grupos de bloqueio benzilo, benzidrilo, 4-metoxibenzilo ou benziloxicarbonilo, também é adequada a hidrogenação na presença de um catalisador de hidrogenação apropriado, por exemplo paládio, platina, óxido de platina ou de níquel. Esta reacção é realizada de preferência num dissolvente orgânico, especialmente num álcool inferior como por exemplo metanol ou etanol, ou em ácido acético, eventualmente com adição de água, a pressões de hidrogénio, compreendidas entre 1 a 200 bar, preferivelmente de 1 até 100 bar, a temperaturas compreendidas entre 20 e 100°G, de preferência desde 20 até 60°C, mas particularmente à temperatura ambiente (2O-3O°C).
Os enantiómeros puros dos compostos de fórmula geral I de acordo com a invenção, além da obtenção pretendida por síntese de acordo com o processo A a partir de um epóxido ópticamente activo de fórmula geral III, podem também ser obtidos por dissociação de racematos de um produto racémico de fórmula geral I. A separação dos racematos de compostos de fórmula geral I de acordo com a invenção nos dois enantiómeros é realizada de preferência por meio de uma separação cromatográfica (HPLC) num material de suporte ópticamente activo. Os materiais apropriados são por exemplo
triacetilcelulose, tribenzoil-celulose ou sílica-gel modificada por dinitrobenzoil-fenilglicina (a chamada fase de Perkle).
Para a dissociação de racematos de comz 4 postoa de formula geral I nos quais R representa hidroxilo também é apropriada a formação de derivados deste grupo hidroxilo com um ácido carboxílico opticamente activo (como éster) ou com um isocianato opticamente activo (como carbamato), em seguida uma separação cromatografica dos diastereómeros resultantes e finalmente a dissociação inversa do derivado. Como substâncias auxiliares opticamente activas são particularmente apropriadas isocianatos tais como isocian to de deshidroabetilo ou (R) — ou (S)-l-(1-naftil)-etil-isocianato, ou aminoácidos naturais bloqueados no azoto, como (S)-N-metanossulfonilfenilalanina. A formação dos derivados e a dissociação inversa são realizadas por processos Standard conhecidos dos especialistas.
São também .sobjecto da presente invenção processos para a preparação dos precursores de fórmula geral III.
Os compostos de fórmula geral III de acordo com a invenção são preparados de acordo com os processos Q ou R.
O processo Q á caracterizado pelo facto de se epoxidar um composto de fórmula geral V
5 6 na qual os radicais R , R , R , R e X tem as mesmos significados que foram indicados para a fórmula I. Para a epoxidação existe ao alcance dos especialistas uma série de processos Standard (ver Houben-Weyl, Methoden der organischen C^emie, vol. 6/3, págs. 385 e seguintes); especialmente a reacção com perácidos orgânicos como ácido perácetico, ácido perbenzoico, ácido 3-cloroperbenzoico e ácido perftálico.
As cis-olefinas neste caso dão origem a cis-epóxidos, enquanto que as trans-olefinas correspondem aos trans-epóxidos.
A forma preferida de realização do processo Q é a reacção das olefinas de fórmula geral V, especialmente aquelas nas quais X representa oxigénio, com ácido peracético ou ácido 3-cloroperbenzoico, num dissolvente orgânico inerte, especialmente num hidrocarboneto clorado como por exemplo cloreto de metileno, cloroformio ou 1,2-dicloroetano, de preferência na presença de uma solução tampão aquosa como por exemplo solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio ou um tampão de fosfato com pH 8. A reacção é realizada numa gama de temperaturas compreendidas entre -78 até +5O°C, de preferencia desde -30°C até +30°C, especialmente desde -20 até +10°C.
Uma outra forma preferida de realização do processo Q é a reacção das olefinas de fórmula geral V com persulfato de potássio (KHSO^). Esta reacção é realizada analogamente a um processo de Bloch et al (J. Org- C^em. 50
(9), 1544-45 (1985)) numa mistura de água e de um dissolvente orgânico miscível com água, como por exemplo metanol, etanol ou acetona, a temperaturas compreendidas desde 0 ate 80 C, de preferênciadesde 20 até 50°G e em particular desde 20 a 30 °C.
O processo R é caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral VIII
R1
C R2 /\/ 6 Ç C
R ... |... Jj (VIII)
C G \ / \a p
C CH - CH-CH9-Y \ / o
6 na qual os radicais Rx, R e R tem os mesmos significados que foram indicados para a fórmula I. e Y representa um grupo dissociável, especialmente um grupo sulfoniloxi tal como metanossulfoniloxi, benzenossulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi ou trifluormetanossulfonlloxi, com um composto de fórmula geral R XM, na qual R e X tem os mesmos significados indicados para a fórmula I e M representa hidrogénio ou um metal alcalino.
A reacção é realizada vantajosamente num dissolvente orgânico como por exemplo tolueno, tetrahidrofurano, éter dietílico, éter t-butilmetílico, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo ou um álcool inferior como por exemplo metanol, etanol, isopropanol ou t-butanol, na presença de uma base. Como bases são apropriados carbonatos, hidróxidos, alcoolatos du hidretos de metais alcalinos; a base preferida é o hidreto de sódio.
Uma variante particularmente favorável do processo R consiste na reacção de um composto de fórmula geral VIII com um composto de fórmula geral R XM na qual r5 e X tem os mesmos significados que na fórmula I e M representa um metal alcalino, especialmente sódio, num dissolvente inerte como tetrahidrofurano, dimetilformamida ou sulfóxido de dimetilo. Os compostos de fórmula R XM necessários são preparados facilmente num passo separado a partir dos correspondentes compostos de fórmula R XH e de um hidreto de metal alcalino de fórmula MH (especialmente hidreto de sódio) num dissolvente aprótico como por exemplo n-hexano, ciclohexano, tolueno ou éter dietílico.
A reacção é realizada numa gama de temperaturas desde -20°C até à temperatura de ebulição do dissolvente utilizado, preferivelmente numa gama compreendida entre O e 80°C, especialmente desde 0 até 50°C.
De acordo com o processo R podem preparar-se os compostos de fórmula geral III de acordo com a
- / 4 invenção e a partir destes os de formula I em que R represen ta hidroxilo, numa forma opticamente pura, utilizando-se um composto de fórmula geral VIII numa forma opticamente pura.
processo R é especialmente adequado para a preparação dos compostos de fórmula geral III de acordo com a invenção nos quais X representa enxofre.
Os precursores de fórmula geral IV necessários para o processo B são preparados por reacção de um diol de fórmula geral X
c c OH \ /\«P I
C CH-CH-CH2-OH
SR3
3 6 na qual R , R , R e R têm os mesmos significados que na fórmula I, com um cloreto ou anidrido de ácido sulfónico, por exemplo cloreto de metanosulfonilo, cloreto de benzenosulfonilo, cloreto de p-toluenossulfonilo ou anidrido do ácido trifluormetanosulfónico, por processos conhecidos dos especialistas, por exemplo em piridina ou misturas de piridina ou trietilamina com um dissolvente orgânico inerte como tolueno, cloreto de metileno ou éteres, a temperaturas da reacção compreendidas entre -40°C e +25°C (consoante o derivado do ácido sulfónico).
Os compostos de fórmula geral X são por sua vez obtidos por reacção de um epóxi-alcool de fórmula 12 6 geral IX na qual os radicais R4, R e R tem os mesmos significados que na fórmula I, por reacção com um mercaptano de fórmula geral R SH, na qual R tem o significado já referido para a fórmula I. A reacção é realizada nas condições mencionadas no processo A.
/\ c c (IX) \ / \ α β ch-c:
V
C CH-CK-CH2-OH
Os epoxiálcoois de fórmula geral IX são obtidos por epoxidação de álcool cinámico de fórmula geral Vila (isómero trans) ou VISEb (isómero cis). A epoxidação pode realizar-se analogamente ao processo P com um perácido? no entanto é especialmente apropriado neste caso a epoxidação com um hidroperóxido de alquilo tericário como por exemplo hidroperóxido de t-butilo ou hidroperóxido de cumol, na presença de uma quantidade cataliticamente eficaz de um complexo metálico. Os catalisadores apropriados são acetilacetonato de vanadilo, molibénio-hexacarbonilo, óxido de dibutilestanho ou tetraisopropilato de titânio (ver Houben-Weyl, Methoden der organischen C^emie vol 4/la, págs 231 e segs. para uma panorâmica). A reacção á realizada num dissolvente orgânico inerte, especialmente num hidrocarboneto saturado ou aromático ou num hidrocarboneto halogenado, sendo preferidos tolueno ou cloreto de metileno; a temperatura da reacção situa-se entre 0°C e o ponto de ebulição do dissolvente utilizado, mas a reacção é de preferencia realizada à temperatura ambiente (2O-3O°C).
A configuração relativa dos pròdutos de fórmula IX obtidos está dependente da geometria do álcool cinámico utilizado; a partir de álcool cinámico trans de fórmula Vila formam-se os trans-epoxiálcoois de fórmula
IXa, e a partir dos álcoois cinâmicos cis de fórmula Vllb os correspondentes cis-epoxiálcoois.
Para se obterem epoxiálcooisde fórmula geral IX opCicamente activos a partir dos álcoois cinâmicos não quirálicos de fórmulas VIIa ou Vllb, é particularmente apropriada a epoxidação de acordo com SHARPLESS (ver Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, vol. 4/la, págis, 25-236). Para isso realiza-se a epoxidação com um hidroperóxido de alquilo, de preferencia hidroperóxido de t-butilo ou hidroperóxido de cumol, na presença de tetraisopropilato de titânio como catalisador e (-)- ou (+)-tetrataratos como substâncias auxiliares quirálicos. São apropriados em particular tartarato de dimetilo, de dietilo ou de diisopropilo, especialmente o tartarato de dietilo. A reacção e realizada num dissolvente orgânico inerte, especialmente num hidrocarboneto saturado ou aromático, ou num hidrocarboneto halogenado, sendo preferidos telueno ou cloreto de metileno? a temperatura da reacção está compreendida entre -40°C e o ponto de ebulição do dissolvente utilizado, sendo a reacção realizada de preferência numa gama de -20°C até à temperatura ambiente (2O-3O°C).
A proporção molar dos parceiros da reacção é tipicamente de cerca de 1:2:1:1 (álcool cinâmico:hidroperóxido:tetraisopropilato de titâneostertarato). Por adição de crivo molecular activado consegue-se reduzir nitidamente a quantidade necessária do catalisador e do tartarato (ver B. Sharpless et al., J. 0rg. Chem. 51, 1922 (1986)) e a proporção típica dos componentes é então de aproximadamente 1:1,5-2:0.O5:0.05-0,075.
A configuração absoluta do produto obtido de fórmula IX no átomo de carbono α depende da geometria do álcool cinâmico utilizado (em consequência da convenção da nomenclatura R, S) e a do átomo de carbono β depende, no entanto, apenas do sentido de rotação do tartarato utili35 zado. De acordo com a invenção a utilização de L-(+)-tartaratos dá origem a produtos com a configuração p-(S), enquanto que a utilização de D-(-)-tartaratos corresponde a produtos com a configuração β— (R.).
A preparação dos álcoois cinâmicos de fórmulas Vila ou Vllb será ainda abordada mais adiante.
As olefinas de fórmula geral V, desde que sejam ainda conhecidas, são preparadas por diversas vias, dependendo a via de obtenção preferida da natureza dos radi5 cais X e R e da geometria pretendida da dupla ligação (cis ou trans). 0 esquema 2 dá um resumo destas.
36Α
Um processo para a preparação dos produtos intermediários de fórmula geral V nos quais X representa SO ou S02 consiste na oxidação dos correspondentes compostos com a mesma fórmula geral V nos quais X representa enxofre. Como oxidantes interessam perácidos orgânicos tais como ácido peracético, ácido m-cloroperbenzoico ou ácido perftálico. peróxido de hidrogénio em ácido acético ou anidrido acético, bem como oxidantes inorgânicos tais como perborato de sódio, KHSO^, NalO^, NaOCl, NaC102 que são utilizados de preferência em sistemas aquosos como por exemplo misturas de água com metanol, acetona ou ácido acético.
Um processo para a preparação dos produtos intermediários de fórmula geral V nos quais X representa oxigénio consiste na O-alquilação de um álcool ci nâraico de fórmula geral VVa (isómero trans) ou Vllb (isómero 12 6 cie) nos quais os radicais R , R e R tem os significados c referidos para a fórmula I, com um composto de fórmula R Y na qual R tem o significado já indicado para a fórmula I, mas não pode representar fenilo, e Y representa um grupo dissociável como por exemplo cloro, bromo, iodo, ou OSC^W (W representa metilo, fenilo, tolilo, trifluormetilo, γ
OR ). A reacção é realizada nas condições já referidas para o processo C. Este processo não é apropriado para a prepara5 ção dos compostos de fórmula V nos quais R representa um radical fenilo (eventualmente substituido); para a prepara£ ção de compostos de fórmula V nos quais R representa hidroxialquilo com 2 a 4 átomos de carbono é conveniente empregar -se. em vez do composto de hidroxi livre, um derivado bloqueado, por exemplo um éter tetrahidropiranílico, e dissociar o grupo de bloqueio em seguida num passo subsequente.
Os álcoois trans-cinâmicos de fórmula geral Vila, desde que não sejam ainda conhecidos, podem ser obtidos por redução dos compostos de carbonilo, 12 6 de fórmula geral XII nos quais R , R e R tem os significa12 dos para a fórmula I e R representa hidrogénio, metoxi ou - 37 -
etoxi, de acordo com métodos em principio conhecidos. Como redutores prestam-se hidretos complexos, como borohidreto de sódio, borohidreto de lítio, aluminohidreto de lítio, mas especialmente alumino-hidreto de diisobutilo ou hidreto de alumínio. A reacção é realizada vantajosamente num dissolvente orgânico inerte, como tetrahidrofurano, éter dietílico, éter t-butilmetílico, tolueno ou cloreto de metileno .
A reacção é realizada a temperaturas compreendidas desde -20°C até ao ponto de ebulição do dissolvente utilizado. Preferivelmente trabalha-se numa gama de temperaturas desde 0 até 100°C, especialmente desde 0 até 60°C.
Os compostos de carbonilo de fórmula geral XII, desde que não sejam ainda conhecidos, são facilmente obtidos por processos de fórmula geral XIII na qual
6
R , R e R tem os significados indicados para a fórmula I.
particularmente apropriada neste caso a reacção do aldeído XIII com reagentes de Wiittig, como por exemplo
12
Ph^P=CH-COR , na qual R tem o significado referido para a fórmula XII, ou com fosfanatos como fosfonoacetato de trietilo ou fosfonacetato de trimetilo, na presença de uma base como por exemplo carbonato de potássio, carbonato de sódio, um alcoolato de sódio ou de potássio, um hidreto de sódio ou de potássio ou um hidróxido de sódio ou de potássio, estes últimos em particular na presença de um catalisador de transferência de fase.
Um outro processo para a preparação 12* dos precursores de fórmula geral XII nos quais R representa metoxi ou etoxi consiste na reacção de um benzaldeído de fórmula geral XIII com maionato de monometilo ou de monoetilo nas condiçães da reacção de Knoevenagel, bem conhecidas dos especialistas.
Um processo, igualmente favorável em alguns casos, para a preparação dos precursores de fórmula 12 geral XII nos quais R representa metoxi ou etoxi, consiste na esterificação dos correspondentes ácidos carboxílicos (XII, R representa hidroxilo) de acordo com um processo Standard conhecido dos especialistas. 2 neste caso especialmente apropriado a estetificação alljuilante, como foi já descrito por exemplo no processo J. Os ácidos carboxílicos desde que não sejam conhecidos, são por sua vez preparados pela condensação de Knoevenagel dos aldeídos de fórmula XIII com ácido malónico. Rorma-se também em alguns casos, se se tentar, o éster de fórmula XII (R = OMe ou OEt) por reacção de Horner (reacção do aldeído XIII com fosfonacetato de trietilo ou de trimetilo) em condições de transferência de fase (tolueno/soda cáustica a 50$/ brometo de tetrabutilamónio ou um outro catalisador de transferência de fase) e por esta via podem também ser obtidos os compostos pretendidos se se diluir a mistura reactiva antes do tratamento com metanol ou etanol, e se se agitar algumas horas,
Se bem que esta via dos ácidos carboxílicos em principio seja uma via secundária, é no entanto importante em alguns casos visto que os ácidos carboxílicos frequentemente reagem melhor do que os seus ésteres.
Um outro processo para a preparação 12 dos precursores de fórmula geral XII nos quais R representa metoxi ou etoxi consiste na reacção de um composto de
6 fórmula geral XIV na qual R , R e R tem os significados mencionados para a fórmula I e Q representa um radical de halogéneo, especialmente bromo ou iodo, com acrilato de metilo ou de etilo na presença de uma quantidade catalitãca de um complexo de paládio (0) ou de um seú. sal de paládio (II)( acetato de paládio, cloreto de paládio) e de uma base (reacção de Heck, ver Organic Reactions vol 27, págs. 345 e seguintes para uma panorâmica).
Os álcoois trans-cinâmicos de fórmula Vila também podem ser preparados, finalmente, por redução dos correspondentes álcoois propargílicos de fórmula XV (R representa hidrogénio) com aluminohidreto de lítio (ver Houben-Weyl. Methoden der organischen Chemie, vol. 5/2a, págs. 707 e seguintes).
Os álcoois propargílicos de fórmula XV 13 (R representa hidrogénio) podem ser obtidos por hidrogenação catalítica com com catalisadores metálicos apropriados, especialmente os chamados catalisadores Lindlar (ver Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, vol. 5/2a, págs.
696 e seguintes) ou por hidrogenação com boranos inibidos espacialmente, como diciclobexilborano, disiamilborano, texilborano ou 9-borabiciclonano, (ver Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Vol. 5/2a, págs. 703 e seguintes) e ser também convertidos nos álcoois cis-cinâmicos de fórmula Vllb.
Analogamente, a partir dos éteres 12 6 propargílicos de fórmula XV nos quais R , R e R tem os 13 mesmos significados que na fórmula I e R tem o mesmo significado que tem R na fórmula I, preparam-se também directamente, por hidroboraçâo ou hidrogenação catalítica, os precursores de fórmula geral V nos quais X representa oxigénio e a dupla ligação tem a configuração cis,
Os compostos de fórmula geral XV também podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula ge12 6 ral XIV nos quais R , R e R tem os significados indicados para a fórmula I e Q representa um radical halogénio, βει f pecialmente bromo ou iodo, ou um radical OSOgR em que R representa um radical alquilo perfluorado, como por exemplo trifluormetilo ou nonaflilo (nonafluorbutilo), e um acetileno de fórmula geral XIX na qual R^^ ou representa hidrogénio, ou tem os mesmos significado que R na fórmula I, nas condições da reacção de Heck, com adição de quantidades ca40 taliticas de iodeto cuproso (ver Sakamoto et al, Chem.
Rharm. Buli. 341, 2754-59 (1986)) h-c^c-ch2-or15 (xix)
Um outro método para a preparação dos precursores V consiste na reacção de um composto de fór12 6 mula geral XVI na qual R ,R e R tem os mesmos significados que na fórmula I e Y representa um grupo dissociável, como por exemplo cloro, bromo, iodo ou OSO2W (W=metilo, feni lo, tolilo, trifluormetilo) com um composto de fórmula 5 5
R XH na qual R e X tem os mesmos significados que na fórmula I. A reacção é realizada vantajosamente num dissolvente orgânico inerte, como por exemplo tolueno, tetrahidrofurano, éter dietílico, éter t-butilmetilico, dimetilformamida ou sulfóxido de dimetilo - no caso de X representar enxofre podem também ser utilizados álcoois inferiores, como metanol, etanol, isopropanol ou t-butanol - na presença de uma base. Como bases são adequadas, no caso de X represen· tar oxigénio, em particular bases fortes como t-butilato de potássio, hidreto de sódio ou lítio-alquilo (de preferência n-butil-lítio). e no caso de X representar enxofre podem também ser utilizados alcoolatos de metais alcalinos, como metilato de sódio ou etilato de sódio, especialmente se o álcool correspondente for utilizado como dissolvente. A base preferida é o hidreto de sódio, e os dissolventes preferidos são tetrahidrofurano e dimetilformamida.
Os precursores de fórmula XVI são facilmente obtidos a partir dos correspondentes álcoois de fórmulas Vila ou Vllb de acordo com processos conhecidos dos especialistas, Como exemplos refere-se a reacção de composto Vila ou Vllb com cloreto de t ionilo num dissolvente inerte, como por exemplo cloreto de metileno, éter ou tolueno, obtendo-se compostos de fórmula XVI nos quais Y representa cloro; a reacção com tribrometo de fósforo (sem dissolvente ou num dissolvente inerte como por exem- 41
pio éter) obtendo-se compostos de fórmula XVI nos quais Y representa bromo; a reacção com cloreto de metanossulfonilo ou cloreto de p-toluenossulfonilo em piridina ou misturas de piridina ou trietilamina com um dissolvente inerte, como tolueno ou cloreto de metileno, obtendo-se compostos de fórmula XVI nos quais Y representa metanossulfoniloxi ou p-toluenossulfoniloxi.
Um outro aspecto do processo para a preparação dos precursores de fórmula geral V, especialmente daqueles nos quais X representa oxigénio, consiste na reacção de um acetato de cinamilo de fórmula XVII com um alcoolato de trialquil-estanho ou trifenilestanho de fórmula geral XX
R^Sn-OR5 (XX) na qual R representa um radical alquilo inferior não ramificado, especialmente metilo ou butilo, ou um radical 5 fenilo, e R tem o mesmo significado que na fórmula I. Esta reacção é realizada de acordo com o processo geral de E. Keinan et al (J. Org. Chem. 50, 3558-66 (1985)) na presença de quantidades catalíticas de um complexo de paládio (0), como Pd /-PPh^_74. Os necessários alcoolatos de estanho de fórmula XX, desde que não sejam ainda conhecidos, são facilmente preparados por reacção de um alcoolato alcalino de fórmula ROM (M representa lítio, sódio ou potássio) com um cloreto de triorganilestanho de fórmula R^4 SnCl. Em vez do acetato de cinamilo de fórmula XVII utilizam-se em principio também outros ésteres de cinamilo, por exemplo propionato, butirato ou benzoatos. Estes compostos, tal como também o acetato de fórmula XVII, preparam-se muito facilmente por reacção do álcool cinâmico de fórmulas Vila ou Vllb com o correspondente cloreto de acilo ou o respectivo anidrido, de acordo com processos Standard conhecidos dos especialistas (ver Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, vol. 8, 543 e seguintes).
— tiu*.
Um outro método para a preparação dos compostos intermediários de fórmula V nos quais X representa oxigénio consiste na reacção de um carbonato de cinamilo de fórmula geral XVIII na qual Rx, R , R'’ e R° tem os mesmos significados que na fórmula I, na presença de uma quantidade catalítica de um complexo de paládio (0), como por exemplo Pd Q.ue também se pode preparar in situ a partir de um sal de paládio como cloreto de paládio ou acetato de paládio, e uma triarilfosfina como trifenilfosfina. Esta reacção é realizada analogamente a um processo de P. Guibe et al, (Tetrahedron Letters, 22, 3591-4 (1981)) por aquecimento dos parceiros da reacção num dissolvente inerte como por exemplo tolueno.
carbonato de cinamilo de fórmula XVIII é facilmente obtido a partir de álcoois cinâmicos de fórmula Vila ou Vllb por acilação com cloroformiatos de fórmula geral XXI nos quais R tem 0 mesmo significado que na fórmula I, em condições Standard (piridina ou piridina/clo reto de metileno, 0°C -4 temperatura ambiente).
Gl-C-OR5 (XXI)
Os cloroformiatos de fórmula XXXI, desde que não sejam ainda conhecidos, são também facilmente 5 5 obtidos a partir de álcoois de fórmula R OH em que R tem o mesmo significado que na fórmula I, e de fosgeno (ver Houben-Víeyl, Methocfen der organischen Chemie, E4, 15 e seg.).
Um outro processo para a preparação dos compostos intermediários de fórmula geral V nos quais X Σ 2 6 representa oxigénio, Rx, R e R° tem os mesmos significados que na fórmula I e R^ representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxialquilo ou hidroxialquilo, consiste na
2 reacção de um aldeído de fórmula geral XIII na qual R , R
e R tem os mesmos significados que na fórmula I, na presença de uma base, com um sal de fosfónio de fórmula geral XXII ou XXIII /“Ar5P-CE2óri2-0H_7 +B~ /“Ar^P-CTOCHg J^B (XXII) (XXIII) nas quais Ar representa um radical aromático, preferivelmente fenilo, e B- representa um aniSo como Cl·-, Br ou I . A reacção é realizada no álcool de fórmula R^OH como dissolvente, sendo apropriadas como bases hidróxidos de metais alcalinos e os respectivos carbonatos, bem como os alcoolatos obtidos a partir dos álcoois de fórpula R^OH, por exemplo por reacção com um metal alcalino ou com um hidreto de metal alcalino. Na descrição anterior metal alcalino significa em particular sódio ou potássio; a base preferida é o carbonato de potássio. A reacção é realizada a temperaturas desde 20°C até ao ponto de ebulição do álcool utilizado, de preferência entre 40 e 150°C, especialmente entre 60 e 120°C. Na reacção formam-se de preferência os isómeros trans. Para um processo análogo ver P. Cheik-Routhou et al, Synth. Commun. 16 /~14_7» 1739-43 (1986).
Os produtos de partida de fórmula geral VIII necessários para a realização do processo R para a preparação dos compostos de fórmula geral III de acordo com a invenção são obtidos por processos correntes conhecidos dos especialistas, a partir dos epoxiálcoois de fórmula
Σ 2 6 geral IX nos quais os radicais R , R e R tem os mesmos si gnifiçados que na fórmula I, por reacção com um cloreto de sulfoniio ou o respectivo anidrido, por exemplo cloreto de mètanossulfonilo, cloreto de benzenossulfonilo, cloreto de p-toluenosulfonilo ou anidrido do ácido trifluormetanosulfónico em piridina ou em misturas de piridina ou trietilami na com um dissolvente orgânico inerte, como por exemplo tolueno, cloreto de metileno ou éter, a temperaturas da reacção compreendidas entre -40°C e +25°C (consoante o derivado do ácido sulfónico).
Como se pode ver no esquema 2, são ou os aldeídos de fórmula XIII ou os halogenetos de arilo de fórmula XIV (Q representa bromo ou iodo) os precursores comuns para as diversas vias que, através dos compostos Vila, Vllb ou V, conduzem aos compostos de acordo com a invenção, de fórmulas I e III, Uma série completa de compostos de fórmula XIII e XIV são já conhecidos, outros podem ser preparados de acordo com diversos processos cuja escolha é determinada principalmente pela natureza dos radicais R4,
Os compostos de fórmula geral XIII nos quais o radical R representa um grupo éter (OZ) são preparados por alquilação dos correspondentes 2-fortnilfenois de fórmula XXIV
C OH
C OH // \ /
C 0
I « O O
C OH / \ / c c
C C \ / \
CHO (XXIV)
(XXVI) (XXV)
6 nas quais R e R tem os mesmos significados que na fórmula I, com um composto de fórmula R Y em que R tem o mesmo signifi cado que o radical Z na fórmula I mas não pode representar fenilo; Y representa um grupo dissociável como cloro, bromo, iodo, CH5SO2O, PhS020, p-tolil-S020, trifluormetil-S020 ou, bem como os alcoolatos a partir dos álcoois de fórmula R^OH, por exemplo por reacção com um metal alcalino ou com um hidret de metal alcalino. Na descrição anterior metal alcalino significa em particular sódio ou potássio; a base preferida é o
carbonato de potássio. A reacção é realizada a temperaturas desde 20°C até ao ponto de ebulição do álcool utilizado, de preferência entre 40 e 150°C, especialmente entre 60 e 120°C. Na reacção formam-se de preferência os isómeros trans. Para um processo análogo ver F. Cheik-Rouhou et al, Syntb. Commun. 16 /~14_7, 1739-43 (1986).
Os produtos de partida de fórmula geral VIII necessários para a realização do processo R para a preparação dos compostos de fórmula geral III de acordo com a invenção são obtidos por processos correntes conhecidos dos especialistas, a partir dos epoxiálcoois de fórmula
6 geral IX nos quais os radicais R , R e R tem os mesmos significados que na fórmula I, por reacção com um cloreto de sulfonilo ou o respectivo anidrido, por exemplo cloreto de metanossulfonilo, cloreto de benzenossulfonilo, cloreto de p-toluenossulfonilo ou anidrido do ácido trifluormetanossulfónico em piridina ou em misturas de piridina ou trietilamina com um dissolvente orgânico inerte, como por exemplo tolueno, cloreto de metileno ou éter, a temperaturas da reacção compreendidas entre -40°C e +25°C (consoante o derivado do ácido sul fónico).
Como se pode ver no esquema 2, são ou os aldeídos de fórmula XIII ou os halogenetos de arilo de fórmula XIV (Q representa bromo ou iodo) os precursores comuns para as diversas vias que, através dos compostos Vila, Vllb ou Y, conduzem aos compostos de acordo com a invenção, de fórmulas I e III. t^a série completa de compostos de fórmula XIII e XIV são já conhecidas, outros podem ser preparados de acordo com diversos processos cuja escolha é determinada principalmente pela natureza dos radicais R1,
6
R e R .
Os compostos de fórmula geral XIII nos quais o radical R representa um grupo éter (OZ) são preparados por alquilaçlo dos correspondentes 2-formilfenóis de formula XXIV
C OH z\ / c c \/\
C CHO (XXIV)
C „ OH z\ / C z\/
: c .. II c c ií
: c \ /\ c Q c c \ / c
(XXV) (XXVI)
nas quais R1 e R^ têm os mesmos significados que na fórmula , 15 15
I, com um composto de formula R Y em que R tem o mesmo significado que o radical Z na fórmula I mas não pode representar fenilo; Y representa um grupo dissociável como cloro, bromo, iodo, CH_SO„O, PhSO 0, p-tolil-SO O, trifluormetil-SO 20 ou, especialmente se Rx representar um radical alquilo in15 ferior, um radical R S020. A alquilação pode realizar-se de acordo com processos Standard (ver Houben-Weyl, Methoden der organiscben Chemie, vol 6/3 pags 385 e seg.). Os compostos de fórmula R Y desde que não sejam ainda conhecidos, são facilmente preparados de acordo com processos Standard conhecddos dos especialistas, por exemplo a partir dos correspondentes álcoois de fórmula R^^OH. Para a preparação dos compostos de fórmula geral XXIV dispõe-se da formilação do correspondente fenol de fórmula XXVI, para a qual são conhecido z 6 muitos métodos, Se o radical R ocupa a posição para relativamente ao grupo OH, é então particularmente apropriada a formilação de Vilsmeier -Haack (ver Houben-Weyl, Methoden der organischen C^emie, vol E3, pags 36 e seg.) Caso contrário utiliza-se preferivelmente a formilação orto-selectiva com formaldeído de acordo com Casiraghi et al (ver Houben-Weyl, Methoden der organischen C+emie, vol E3, pag. 103).
Para a preparação dos precursores de fórmula XIV é apropriada de forma correspondente a alquilação de 2-balogenofenóis de fórmula geral XXV com um composto de fórmula R Y na qual os radicais R1, e R^8 tem os significados anteriormente indicados; Q representa bromo ou iodo.
Os compostos de fórmula XXV podem por sua vez ser obtidos por bromação ou iodação dos fenóis XXVI de acordo com processos conhecidos.
Un outro processo de preparação para os precursores de fórmula geral XIII é a formilação de um composz 12 6 to de formula geral XXVII na qual os radicais R , R e R tem os significados indicados para a fórmula I, de acordo com um dos muitos processos Standard conhecidos (ver Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, vol. E3, págs. 16 e seguintes). Esta metodologia é aplicável sobretudo se o radical R fôr um radical éter (OZ) e o radical R6 estiver na posição 2 para relativamente a R .
R6.
/ \ / c
- I c
\/
C Hal z\/ c c
c (XXVII) c c \/\
C CHO (XXVIII)
Como alternativa pode-se também preparar a partir de um composto de fórmula geral XIV na qual Q representa um átomo de halogénio, especialmente de bromo ou iodo, por permuta halogéneo-metal, um composto organolítico ou organomagnésio, e formilar depois este por reacção com um derivado de ácido fórmico. Também para esta reacção existem processos Standard (ver Houben-Weyl, Methoden der organischen
Chemie, vol. E3, págs, 115 e seguintes).
Para os precursores de fórmula geral
XIII nos quais o radical R representa um grupo alquilo, al cenilo ou alcinilo, ou também um destes grupos substituido porfenilo, para a sua preparação é apropriada a reacção de um 2-halogenobenzaldeído de fórmula geral XXVIII na 1 6 qual R e R tem os significados indicados para a fórmula I e Hal representa um átomo de bromo ou de iodo, como um composto de fórmulas gerais XXIX, XXX ou XXXI,
HC=C-R16 H2C=CH-R16 R^7Sn-CH=CH-R16 (XXIX) (XXX) (XXXI) nas quais R representa um radical alquilo ou fenilalquilo 17 e R representa um radical alquilo de cadeia linear com 1 a 4 átomos de carbono, na presença de um complexo de paládio ou de níquel (reacção de Heck e variantes do mesmo, para uma panorâmica ver Organic Reactions, Vol. 27, pag 345 ff; J. Tsuji, Organic Synthesis with Palladium Compounds, Springer-Verlag 1980; Angew. Chemie, 98, 504-19 (1986)).
A partir dos compostos de fórmula ge2 ral XIII assim preparados nos quais R representa um radical não saturado obtem-se os correspondentes compostos saturados, por hidrogenação catalítica.
Os compostos de fórmula geral I de acordo com a invenção, desde que contenham um grupo carboxilo, podem formar sais com bases orgânicas ou inorgânicas. Por conseguinte estes sais são também objecto da presente inven ção. São preferidos os sais com bases inorgânicas, especialmente os aais de metais alcalinos fisiologicamente aceitáveis, e sobretudo os sais de sódio e de potássio.
Os compostos de fórmula gerai I de aco do com a invenção tem importantes propriedades farmacológi- 49
?.UU'AS’
cas; em particular antagonizam a acção dos leucotrienos.
Para a determinação da acção antagonística de leucotrieno das substâncias de acordo com a invenção com a fórmula geral I serviu a inibição da contracção causada por leucotrienos de tiras de pulmão de cobaias. 0 método utilizado é uma modificação do teste descrito por Foreman, Shelly e Weber (Arch. Int. Pharmacodyn. 278, 193-206 (1985)).
As cobaias foram mortas com uma dose excessiva de éter. Abriu-se a cavidade tcróxica; retiraram-se os pulmões e cortaram-se estes em tiras de 5 cm de comprimento que foram conservados em soro fisiológico.
Para a medição as tiras de pulmão foram levadas a um banho de órgãos cheio com uma solução de Ringer que foi saturada com carbogeno (02/002 95:5 proporção volumétrica) e estava estabilizada a uma temperatura de 37°C. Equilibraram-se as tiras com uma carga de 0,5 a 1 g durante 30 a 60 min. Antes do começo do ensaio as tiras de pulmão foram tratadas previamente com indometacina (10 g/ml de líquido do banho).
A contracção é causada por adição de LTO^, ITD4 ou LTE^ numa concentração de 3 ng/ml do líquido do banho. As substâncias ensaiadas são aplicadas terapeuticamente no banho, depois de se atingir 0 patamar d§ concentração máxima, em diversas concentrações e a intervalos de tempo de 10 min. Por cada concentração da substância ensaiada são utilizadas 6 a 12 tiras de pulmão.
Indicam-se as concentrações das substâncias ensaiadas para as quais a contracção foi redikzida em 50% (IC^q) em ^ug/ml.
Adiante mencionam-se a título de exemplo os resultados de ensaio farmacológicos para os seguin- 50 ci-
tes compostos.
Composto A : (5RS, 6SR) -5-hidroxi-6- (3-netoxifeniltio )-6-fenil-3-oxohexanoato de metilo
Composto B ; (5RS,6SR)-5-hidroxi-6-(3-metoxifeniltio)-6-efnil-3-tiahexanoato de metilo
Composto C ; (5RS,6R)-(-)-5-hidroxi-6-(3-metoxifeniltio)-6-fenil-3-tiahexanoato de metilo
Composto D : (5RS,6SR)-5-hidroxi-6-fenil-3-oxa-7-tiadecanoato de metilo
Composto E : (5RS,6SR)-5-hidroxi-6-fenil-3,7-ditiacenoato de metilo IC50 Z A*g/ml_yrelativamente a
Composto ltc4 LTD4 LTE, 4
A 0.6 0.3 1.0
B 0.6-1.0 0.6 1.0
C 0.3-0.6 0.1 0.3-0.6
D >10 0.5 >10
E 6.0 0.6-1.0 6-10
devido às suas o tratamento de tais como asma, Os compostos de acordo com a invenção, propriedades farmacológicas, prestam-se para doenças alérgicas e doenças inflamatórias, doenças alérgicas da pele, psoríase, colite
ulcerosa ou artrite reumática, bem como para o estado de choque.
A invenção refere-se pois também à utilização dos compostos de fórmula I de acordo com a invençãc
no tratamento e profilaxia das doenças anteriormente mencionadas.
A invenção compreende ainda a utilização dos compostos da invenção na preparação de medicamentos que são utilizados para o tratamento e profilaxia das doenças anteriormente referidas.
Um outro objectivo da invenção são medicamentos que contém um ou mais dos compostos da invenção de fórmula geral I e/ou os seus sais farmacológicamente aceitáveis.
Os medicamentos são preparados por processos conhecidos por si e do domínio dos especialistas. Como medicamentos os compostos farmacologicamente eficazes de acordo com a invenção (=substância activa) ou são utilizados tal qual, ou de preferência são utilizados em combinação com substâncias auxiliares farmacêuticas apropriadas na forma de comprimidos, drageias, cápsulas, supositórios, emulsões, suspensões, cremes, pomadas, granulados, pós ou soluções, estando o teor da substância activa preferivelmente compreendida entre 0,1 e 95%.
A escolha das substâncias auxiliares mais apropriadas para a formulação do medicamento pretendida é do domínio dos especialistas com base na sua experiência profissional. Além de dissolventes, agentes gelificantes, bases de supositórios, substâncias auxiliares de comprimidos e outros veículos das substâncias activas, pode ser utilizados por exemplo antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, agentes antiespumantes, correctores de paladar, conservantes, auxiliares de dissolução, ou corantes.
As substâncias activas podem ser aplicadas por via tópica, oral, parentérica. intravenosa, rec52 tal ou por inalação, dependendo a via de aplicação preferida da doença a tratar.
Para uma forma de aplicação oral os comprimidos activos são misturados com as substâncias auxiliares apropriadas para o efeito, como por exemplo substâncias de suporte, estabilizadores ou diluentes inertes, e são transformadas por métodos correntes nas formas de aplicação farmacêutica apropriadas, como por exemplo comprimidos, drageias, cápsulas, suspensões aquosas, alcoólicas ou oleosas, ou soluções aquosas, alcoólicas ou oleosas. Como veículos inertes podem utilizar-se por exemplo goma arábica, magnésio, carbonato de magnésio, fosfato de potássio, lactose glucose ou amidos, especialmente fécula de milho. Neste caso a composição pode ser realizada tanto na forma de um granulado seco como também de um granulado húmido. As substâncias veiculares ou dissolventes oleosas podem ser por exemplo óleos vegetais ou animais, especialmente óleo de girassol ou óleo de fígado de bacalhau.
Para aplicação subcutânea ou intravenosa os compostos activos ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis, eventualmente em conjunto com substâncias auxilia res correntes para o efeito, como por exemplo auxiliares de dissolução, emulsionantes e outras substâncias auxiliares, são postas na forma de solução, suspensão ou emulsão. Como dissolventes interessam por exemplo a água, solução de soro fisiológico ou álcoois, por exemplo etanol, propanol, glicerina, e além destes também soluções de açúcares como soluções de glucose ou de manite, ou também uma mistura dos diversos dissolventes mencionados.
Os preparados farmacêuticos para utilização tópica e local são por exemplo loções e cremes para o tratamento da pele que contém uma emulsão óleo em água, ou água em óleo tanto líquida como pastosa, e pomadas (contendo estas, de preferência um conservante). Para o tratamento dos
------:- -’ ..
olhos prestam-se gotas oftálmicas que contém o composto activo em solução aquosa ou oleosa. Rara o tratamento do nariz são apropriados aerossóis e sprays idênticos aos descritos adiante para o tratamento das vias respiratórias, pós grosseiros que são administrados por inalação rápida através do nariz, e sobretudo gotas nasais que contem os compostos activos na forma de solução aquosa ou oleosa.
Como formulações farmacêuticas para a administração na forma de aerossóis ou sprays são apropriadas por exemplo soluções, suspensões ou emulsões das substân cias activas de fórmula geral I de acordo com a invenção num dissolvente farmaceuticamente aceitável, como particularmente etanol ou água, ou numa mistura destes dissolventes. A formulação, consoante as necessidades, pode conter também outras substâncias auxiliares farmacêuticas tais como meios tensioactivos, emulsionantes e estabilizadores, bem como um gás propulsor. Uma composição deste tipo contém a substância activa geralmente numa concentração de cerca de 0,1 até 10$ em peso e particularmente desde cerca de 0,5 até 5$ em peso.
A dosagem da substância activa de fórmula I a administrar e a frequência da administração, dependem da intensidade da acção e da sua duração no que se refere ao composto utilizado; além disso dependem também da natureza e da intensidade da doença a tratar, bem como do sexo, idade, peso e estado geral individual do mamífero a tratar. Em média a dose diária recomendada de um composto de fórmula I de acordo com a invenção para um mamífero com cerca de 75 kg de peso - sobretudo para um homem - deverá situar-se numa gama de cerca de 10 até 500 mg, preferivelmen te entre cerca de 25 e 250 mg, podendo a administração realizar-se, consoante as necessidades, em várias doses por dia.
Os exemplos seguinòes servem para uma melhor elucidação da presente invenção sem no entanto a li- 54 -
mitam no seu âmbito
Os valores Rf foram determinados em placas de sílica-gel comerciais (5 x 10 cm, espessura da camada O,25 mm, sílica-gel 60 ^256^ da Riedel de Haen.
As proporções de eluentes indicadas são proporções volumétricas. Nos espectros RMN indicam-se: frequência de medida em MHz, dissolvente, para cada sinal o desvio químico em ppm (relativamente ao tetrametilsilano como padrão) multiplicia dade, eventualmente constantes de acoplamento em Hz e numero de protões de acordo com a integração. As multiplicidades são indicadas pelas seguintes abreviaturas características: s « singuleto, d = dubleto, t = tripleto, q = quarteto, m = multipleto, AB = sistema AB? os casos complexos são caracterizados por combinação destas letras, por exemplo dt = dubleto de tripleto? os sinais largos são indicados pela abreviatura br.
Os passos das reacções foram acompanhados, entre outros, por cromatografia em camada delgada? os tempos de reacção são pois indicados apenas a título de exemplo. A concentração dos dissolventes foi realizada por meio de um evaporador rotativo a uma pressão de 1 a 200 Torr e a temperaturas de banho de 20 a 80°C, consoante o dissolvente.
Sempre que não seja indicado o ponto de fusão isto significa que o respectivo composto é um líquido.
Exemplo 1
5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-6-(3-metoxifeniltio)-6-fenil-3-oxahexanoato de metilo passo 1 : ácido (E)-6-fenil-3-oxahexa-5-enoico
0,1 moles (13,4 g) do álcool trans-cinâ· mico e O,1 mol (13,9 g) de ácido bromoacético são dissolvidos
em 100 ml de tetrahidrofurano anidro. A solução é misturada mediante agitação e total ausência da humidade, às porções, com um total de O,3 moles de hidreto de sódio (13,5 g, suspensão a 55% em óleo mineral) . Seguidawiente aqueceu-se à ebulição durante 6 horas. Verte-se a solução cuidadosamente em água, acidifica-se com ácido clorídrico 2N até um pH de 1 a 2 e extrai-se com éter. Para a purificação o extracto etériao é novamente extraído com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, a fase aquosa e acidificada até pH 1-2 e é de novo extraída com éter. 0 extracto etérico é seco com sulfato de sódio e é evaporado à secura em vácuo. O resíduo é recristalizado em éter diisopropílico/éter de petróleo (1:1) com adição de um pouco de carvão activado.
sólido branco, pf. = 73-74°C
Rf « 0.39 (CH2C12) 4H-NMR (¢0 MHz, CDCly £ em ppm) :
4.13 (s, 2H), 4,21 (d, 5-6Hz, 2H), 5.9-6.7-(m, 2H), 7.0-7.4 (tn, 5H), 10.13 (s, 1H) passo 2 : (E)-6-fenil-3-oxahexa-5-enoato de metilo
0,36 moles (70 g) do composto do passo 1 são dissolvidos em 700 ml de metanol e misturados com 2 ml de ácido sulfúrico concentrado. Agita-se 24 h à temperatura ambiente, seguidamente adicionam-se 50 g de hidrogenocarbonato de sódio sólido, agita-se novamente lhe filtra-se a solução. 0 filtrado é concentrado, o resíduo é tomado em éter, é lavado com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seca-se com sulfatocfe magnésio e concentra-se. O produto é purificado por destilação em vácuo.
óleo incolor, p.e.: 124-125°C /0.25 mm Rf =0.57 (CH2C1 ) 4H-NMR (gO MHz, CDCl^, 5 em ppm) :
3.70 (s, 3H), 4.08 (s, 2H), 4.18 (d, 5-6Hz, 2H), 5.9-6.7 (m, 2H)t 7.0-7.4 (m, 5H)
Passo 3 : trans-5,6-epoxi-6-fenil-3-oxahexanoato de metilo A 0.12 moles (25 g) do composto do passo 2 e 10 g de hidrogenocarbonato de sódio em 300 ml de cloreto de metileno adicionam-se gota a gota a 0°C uma solução de 0,14 moles (29 g a 85%) de ácido m-cloroperbenzoico em 500 ml de cloreto de metileno e agita-se ainda durante 5 h à temperatura ambiente. Seguidamente extrai-se a solução com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução de sulfito de sódio, seca-se com sulfato de magnésio e elimina-se o dissolvente por destilação em vácuo. 0 óleo que fica como resíduo pode ser submetido à reacção imediata sem purificação.
Rf = 0.22 (ciclohexano/acetato de etilo 4:1) ^H-NMR (270 MHz, CDClg, £ em ppm):
3.2 (m, 1H), 3.64 (d br, 12Hz, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.75 (d,
3Hz, 1H), 3.9 (d br, 12 Hz, 1H), 4.18 (s, 2h), 7.2-7.35 (m, 5H)
Passo 4 : 5(RS) 6(SR)-5-hidroxi-6-(3-metoxifeniltio)-6-fenil-3-oxa-hexanoato de metilo mmoles (2 g) do composto do passo 3 e 14 mmoles (1,96 g) de 3-metoxitiofenol são dissolvidos em 5 ml de tetrahidrofurano (absoluto), misturados com 1 ml de trietilamina e agita-se sob atmosfera de azoto durante 6 h a 50°C. Seguidamente concentra-se a solução, toma-se o resíduo em éter, lava-se com 2 vezes 30 ml de soda cáustica IN, seca-se com sulfato de magnésio e concentra-se a solução. 0 resíduo é purificado por cromatografia em coluna através de sílica-gel (35-70 um, eluente ciclohexano:acetato de etilo 2:1, 1,5 bar). Obtem-se um óleo.
^H-NMR (27 MHz, CDCl^, em ppm):
2.50 (s br, 1H), 3.55 (dd, □£= 6Kz, J2 = 10Hz), 3.75 (m,
1H), 3.70 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.08 (s, 2H), 4.20 (m, 1H),
4.39 (d, 6Hz, 1H), 6.7-7.4 (m, 9H) .
«rmyÊAt
Analogamente ao exemplo 1, passo 4, por reacção de trans-5,6-epoxi-6-fenil-3-oxahexanoato de metilo (exemplo 1, passo 3) com os correspondentes tiofenois, são obtidos os seguintes compostos:
Exemplo 2
5(RS), 6(SR)-5-bidroxi-6-(2-naftiltio)-6-fenil-3-oxa-hexanoato de metilo
Rf = 0.40 (ciclohexano:acetato de etilo 4:1) ^H-NMR (60 MHz, CDC13, £ em ppm) :
2.93 (m, 1H), 3.3-3.8 (m) + 3.68 (s) £ 5H, 4.0 (s, 2H),
4.1-4.3 (m, 1H), 4.37 (d, 6Hz, 1H), 7.0-7.8 (12H)
Exemplo 3
5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-6-(3-metilfeniltio)-6-fenil-3-oxa-hexanoato de metilo
Rf = 0.41 (ciclohexano:acetato de etilo 1:1) 1H-NMR (270 MHz, CDC1 , em ppm):
4.17 (s, 2H), 4.22 (d, 7Hz, 1H)
Exemplo 4
5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-6-(2-metilfeniltio)-6-fenil-3-oxa-hexanoato de metilo 1H-NMR (60 MHz, CDC13, em ppm):
2.29 (s, 3H), 2.87 (s, br, 1H), 3.3-3.3 (m) +3.67 (s)f 5H, 4.00 (s, 2H), 4.16 (m, 2H) . 6.8-7.4 (m, 9H)
Exemplo 5 (RS), 6(SR)-5-hidroxi-6-(3-aminofeniltio)-6-fenil-3-oxa-hexanoato de metilo ν'1.
Rf = 0.15 (ciclohexano:acetato de etilo 1:1) ^H-NMR (60 MHz, CDCly o> em ppm):
3.20 (s, br, 3H), 3.3-3.6 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.98 (s. 2H), 4.0-4.3 (m, 2H), 6.2-7.2 (m) +7.23 (s br) £ 9H
Exemplo 6
5(RS), 6 (SR) -5-bidroxi-6- (4-fluorfeniltio)-6-fenil-3-oxa-hexanoato de metilo
Rf = 0.38 (ciclohexano:acetato de etilo 1:1) 1H-NMR (270 MHz, CDC13, em ppm):
2.63 (s, 1H), 3.4-3.8 (m) + 3.70 (s) £, 5H, 4.02 (s, 2H)
4.1-4.3 (m, 2H), 7.77 (t, 9Hz, 2H), 7.20 (s + t, 7H)
Exemplo 7 (RS), 6(SR)-5-bidroxi-6-(2-aminofeniltio)-6-fenil-3-oxahenoato de metilo
Rf = 0.25 (ciclohexano:acetato de etilo 1:1) ^H-NMR (270 MHz, CDCl^, em ppm):
4.03 (s, 2H), 4.17 (m, 1H)
Exemplo 8
5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-6-(4-metoxifeniltio)-õ-fenil-3-oxahexanoato de metilo
Rf = 0.26 (ciclohexano:acetato de etilo 1:1)
Si-NMR (ςθ MHz, CDCl^, ê em ppm) :
2.92 (s br, 1H), 3.5-3.9 (m) + 3.68 (s) + 3.73 (s) £ 8H, 4.02 (s, 2H), 4.1 (m, 2H), 6.63 (d, 9Hz, 2H), 7.15 (d, 9Hz) +
7.18 (s) £ 7H
Exemplo 9 (RS), 6 (SR) -5-hidroxi-6- (2-metoxifeniltio)-õ-fenil-3-oxahexanoato de metilo
- 59 Rf = 0.29 (ciclohexano:acetato de etilo 1:1) ^H-NMR (60 MHz, GDGl^, <S em ppm):
3.1-3.3 (m, 1H), 3.4-3.6 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.84 (s. 3H), 3.95 (s, 2H), 3.8-4.2 (m, 1H), 4.3 (d, 5Hz, 1H),
6.6-6.9 (m, 2H), 7.0-7.4 (m, 7H)
Exemplo 10
5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-6-fenil-3-oxa-7-tia-nonanodicarboxilato de dimetilo mmoles (0,9 g) do composto do exemplo 1 passo 3 e 12 mmoles (1,1 ml) de tioglicolato de metilo são dissolvidos em 10 ml de tetrahidrofurano absoluto, misturatos com 2,2 ml de trietilamina e agitados sob atmosfera de azoto durante 40 h à temperatura ambiente. S^guidamente concentra-se a solução. 0 resíduo é purificado por cromatogra fia em coluna através silica-gel (35-70 um, eluente ciclohexano: acetato de etilo 2:1, 1,5 bar), Obtem-se um óleo.
Rf =0.67 (ciclohexano:acetato de etilo 4:1)
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, em ppm):
2.4 (s, br, 1H), 3.1 (AB-d, 2ri), 3.55 (s, 3x4) , 3.67 (s 3H),
3.5-3.8 (m, 1H), 4.0-4.3 (m, 1H), 4.1 (s, 2H), 7.1-7.5 (m,
5H)
Analogamente ao exemplo 10, por reacção de trans-5,6-epoxi-6-fenil-3-oxahexanoato de metilo (exemplo 1, passo 3) com.os correspondentes mercaptanos, são obtidos os seguintes compostos:
Exemplo 11
5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-6-fenil-3-oxa-7-tia-decanodicarboxilato de dimetilo
Rf = 0.43 (ciclohexano:acetato de etilo 4:1) tlIMR (270 MHz, CDCl^â em ppm):
2.2 (s, br, 1H), 2,4-2.7 (m 4H), 3,65 (s, 3H) 3.75 (s 3H),
4.15 (s, 2H), 7.25-7.5 (m, 5H)
Exemplo 12
5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-6-fenil-3-oxa-7-tia-undecanodicarboxilato de 1-metilo-ll-etilo
Rf = 0,50 (ciclohexano:acetato ée etilo 4:1) ^H-NMR (270 MHz, CDCl^, 6 em ppm):
1.15 (t, 7Hz), 1.6-2.5 (ra, 6H), 2.4-2.7 (m, 4H), 3.65 (s, 3H), 4.05 (q, 7Hz, 2H), 4.1 (s, 2H), 7.1-7.5 (m, 5H)
Exemplo 13
5(RS, 6(SR)-5-hidroxi-6-fenil-3-oxa-7-tia-dodecanodicarboxilato de 1-metilo e 12-etiio
Rf = 0.51 (cicloliexano:acetato de etilo 4:1 1H-NMR (270 MHz, CDCl^ £ em ppm):
1.15 (t, 7Hz), 1.3-1.7 (m, 2H), 2.0-2.5 (m, 6H), 2.4-2.7 (m, 4H), 3.7 (s, 3H), 4.08 (q, 7Hz, 2H), 4.1 (s, 2H),
7.1-7.5 (m, 5H)
Exemplo 14
5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-6-(3-metilfeniltio)-6-fenil-3-οχοhexanoato de butilo
Passo 1 : (E)-6-fenil-3-oxahexa-5-enoato de butilo
E preparado analogamente ao exemplo 1 passo 2, utilizando-se como dissolvente n-butanol em vez de metanol.
^H-NMR (60 MHz, CDCl^ em ppm):
0.92 (t, 3H), 1.0-1.8 (m, 4H) 4.08 (s, 2H), 4.12 (t,
6-7Hz, 2H), 4.22 (d, 5Hz, 2H), 5.9-6.8 (m, 2H), 7.0-7.4 (m, 5H)
Passo 2 : trans-5,6-epoxi-6-fenil-3-oxahexanoato de butilo.
E preparado analogamente ao exemplo 1 passo 3 a partir de (E)-6-fenil-3-oxahexa-5-enoato de butilo 1H-NMR (60 MHz, CDCl^á em ppm):
0.93 (t”, 3H), 1.1-1.8 (m, 4H), 3.1-3.3 (m, 1H), 3.6-4.0 (m, 3H), 4.10 (t, 6Hz) + 4.13 (s) £ 4H, 7.23 (s, 5H)
Passo 3 : 5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-6-(3-metilfeniltio)-6-fenil-3-oxa-hexanoato de butilo
E preparado analogamente ao exemplo 1 passo 4 a partir de trans-5,6-epoxi-6-fenil-3-oxahexanoato de butilo e de 3-metiltiofenol.
Rf = 0.16 (ciclohemano:acetato de etilo 4:1) 1H-NMR (60 MHz, CDCl^ á em ppm):
0.92 (t 3H), 1.0-1.7 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.9-3.1 (m, 1H), 3.4-3.8 (m, 2H), 4.08 (s) + 3.90-4.30 (m) £ 6H, 6.9-7.5 (m, 9H)
Exemplo 15
5)RS), 6(SR)-5-hidroxi-6-(4-metilfeniltio)-6-fenim-3-oxahexanoato de butilo
E preparado analogamente ao exemplo 14, passo 3, a partir de trans-5,6-epoxi-6-fenil-3-oxahixeato de butilo e 4-metiltiofenol.
^H-NMR (60 MHz, CDCl^ ê em ppm):
0.92 (t, 3H), 1.0-1.7 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.97 (m, 1H)
3.4-3.8 (m, 2H), 4.08 (s) + 3.9-4.3 (m) £ 6H, 6.9-7.5 (m,9H)
Exemnlo 16
5(RS) , 6(SR)-5-hidroxi-6-(2-metilfeniltio)-6-fenil-3oxahexanoato de butilo
E preparado analogamente ao exemplo 14 passo 3 a partir de trans-5,6-epoxi-6-fenil-3-oxahexanoato de butilo e 2-metiltiofenol.
-‘-H-NMR (60 MHz, CDCl^, á em ppm):
0.92 (t, 3H), 1.0-1.7 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.95 (d br, 3Hz, 1H), 3.4-3.8 (m, 2H), 4.08 (s) + 3.9-4.4 (m) £ 6H, 7.0-7.5 (m, 9H)
Exemplo 17
5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-6-(2-naftiltio)-6-fenil-3-oxahexanoato de butilo
E preparado analogamente ao exemplo 14 passo 3 a partir de trans-5,6-epoxi-6-fenil-3-oxahexanoato de butilo e 2-mercaptonaftalina
Rf = 0ol4 (ciclohexano:acetato de etilo 4:1)
-bí-NMR (60 MHz, CDCl^, <§ em ppm):
0.87 (t, 3H), 1.2-1.8 (m, 4H), 2.93 (m, 1H), 3.4-3.8 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 4.0-4.5 >, 4H) 7,0-7.8 (12H)
Exemplo 18
5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-b-(4-fluorfeniltio)-6-fenil-3-oxahexanoato de butilo
E preparado analogamente ao exemplo 1 passo 4 a partir de trans-5,6-epoxi-ò-fenil-3-oxahexanoato de butilo e 4-fluortiofenol.
- 63 Δ
XH-NMR (60 MHz, CDCl·^, á em ppm);
0.89 (t, 3H), 1.1-1.8 (m, 4H), 2.66(s br, 1H), 3.4-3.8 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 4.0-4.3 (m, 4H), 6.77 (t, 9Hz, 2H), 7.19 (t, 9Hz, ) + 7.19 (s) £ 7H
Exemplo 19
5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-6-(4-metoxifeniltio)-6-fenil-3-oxahexanoato de butilo
E preparado analogamente ao exemplo 1 passo 4 a partir de trans-5,6-epoxi-6-fenil-3-oxahexanoato de butilo e 4-metoxitiofenol.
1H-NMR (60 MHz, CDCl^, £ em ppm):
0.92 (t, 3H), 1.0-1.7 (m, 4H), 2.97 (m, 1H), 3.4-3.8 (m) +
3.78 (s) £ 5H, 4.08 (s) + 3.90-4.30 (m) 6H, 6.76 (d, 9Hz,
2H), 7.1-7.3 (m) + 7.3 (s br) £ 7H
Exemplo 20
5(RS), 6(3Η)-5-Η1άΓθχ1-6-(2-πιβ1οχ1£βη1111ο)-6-£βη11-3-οχ3ΐιβxanoato de butilo
E obtido analogamente ao exemplo 1 passo 4 a partir de trans-,r,6-epoxi-6-fenil-3-oxahexanoato de butilo e de 2-metoxitiofenol.
1H-NMR (60 MHz, CDOl·^ ê em ppm):
0.93 (t, 3H), 1.0-1.8 (m, 4H), 3-30 (d, 3-4Hz, 1H),
3.3-3.6 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.02 (s, 2H), 3.9-4.2 (m, 1H), 4.13 (t, 7Hz, 2H), 4.41 (d, 5-6Hz, 1H), 6.6-7-0 (m, 2K), 7.0-7.5 (m, 7H)
Exemplo 21
5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-6-(3-metoxifeniltio)-6-fenià-3-oxahexanoato de butilo
'S.
y
E obtido analogamente ao exemplo 1 passo 4 a partir de trans-5,6-epoxi-o-fenil-3-oxahexanoato de butilo e de 3-metoxitiofenol.
•H-NMR (60 MHz, CDC15 «5 em ppm) :
0.93 (t, 3H), 1.0-1.8 (m, 4H), 2.97 (d, 4H, 1H), 3.4-3.8 (m) + 3.73 (s) £ 5H, 4.08 (s) + 3.90-4.40 (m) £ 6H. 6.5-7.5 (m, 9H)
Exe mplo 22
5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-6-(3-metoxifeniltio)-6-fenil-3-oxahexanoato de heptilo
Passo 1 : (E)-6-fenil-3-oxahexa-5-enoato de heptilo
E obtido analogamente ao exemplo 1 passo 2, utilizando-se como dissolvente n-heptanol em vez de metanol.
•hi-NMR (60 MHz, CDCl^, 6 em ppm):
0.87 (t, 3H), 1.0-1.8 (m, 10H), 4,08 (s, 2H), 4.0 (t, 6-7Hz, 2H), 4.18 (d, 5Hz, 2H), 5.9-6.7 (m, 2H), 7.0-7.4 (m, 5H)
Passo 2 : trans-5,6-epoxi-6-fenil-3-oxahexanoato de heptilo
E preparado analogamente ao exemplo 1 passo 3 a partir de (E)-6-fenil-3-oxahexa-5-enoato de heptilo ^H-NMR (60 MHz, CDCl^, 5 em ppm):
0.87 (t, 3H), 1.1-1.8 (m, 10H), 3.1-3.4 (m, 1H), 3.6-4.0 (m, 3H), 4.10 (t, 6Hz), + 4.15 (s) £ 4-H, 7.23 (s, 5H)
Passo 3 : 5(RS) , 6(SR)-5-hidroxi-6-(3-metoxif eniltio )-6-fenil-3-oxahexanoato de heptilo
E preparado analogamente ao exemplo 1 passo 4 a partir de trans-5,6-epoxi-6-fenil-3-oxahexanoato de heptilo e de 3-metoxitiofenol.
Rf = 0.13 (ciclohexano:acetato de etilo 4:1) 1H-NMR (60 MHz, CDCl^, & em ppm):
0.86 (t 3H), 1.0-1.6 (m, 10H), 2.70 (s, 1H), 3.4-3.8 (m) + 3.66 (s) 6 5H, 4.00 (s) + 3.90-4-40 (m) £ 6H, 6.5-7.3 (m, 9H)
Exemplo 23 (RS), 6(SR)-5-hidroxi-6-(4-metoxifeniltil)-6-fenil-3-oxahexanoato de heptilo
E preparado analogamente ao exemplo 1 passo 4 a partir de trans-5,6-epoxi-6-fenil-3-oxahexanoato de heptilo e 4-metoxitiofenol.
1H-NMR (60 MHz, CDCl^,^ em ppm):
0.86 (t, 3H), 1.0-1.6 (m, 10H), 3.4-3.8 (m) + 3.72 (s)
6H, 4.00 (s) + 3.90-4.30 (m) £ 6H, 6.66 (d, 9Hz, 2H), 7.15 (d, 9Hz) + 7.20 (s) £ 7H
Exemplo 24
5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-6-(2-metoxifeniltio)-6-fenil-3-oxahexanoato de heptilo
E preparado analogamente ao exemplo 1 passo 4 a partir do trans-5,6-epoxi-6-fenil-3-oxahexanoato de heptilo e 2-metoxitiofenol 1H-NMR (60 MHz, CDCl^ $> em ppm):
0.85 (t, 3H), 1.0-1.6 (m, 10H), 3.15-3.3 (m, 1H), 3.3-3.6 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.9-4.2 (m, 3H), 4-32 d, 5-6, 1H), 6.6-6.9 (m, 2H), 7.0-7.4 (m, 7H)
- 66 ^H—NMR (60 MHz, CDCl^ é> em ppm):
0.35 (t, 3Li), 1.0-1.6 (m, 10H), 3.15-3.3 (m, 1H), 3.3-3.6 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.9-4.2 (m, 3H), 4.32 d, 5-6, 1H), 6.6-6.9 (m, 2H), 7.0-7.4 (m, 7H)
Exemplo 25 (RS, 6(SR)-5-hidroxi-6-(2-aminofeniltio)-6-fenil-3-oxahexanato de heptilo
É preparado analogamente ao exemplo 1 passo 4 a partir de trans-5,6-epoxi-6-fenil-3-oxahexanoato de heptilo e 2-aminotiofenol 4H-NMR (βθ MHz, CDC13,em ppm):
0.85 (t, 3H), 1.0-1.8 (m, 10H), 3.4-3.6 (m, 2H), 3.93 (s br) + 4.00 (s) + 3.80-4.30 (m) £ 11H, 6.3-7.3 (m) +7.20 (s) £ 9H
Exemplo 26 (RS), 6(SR)-5-hidroxi-6-(3-aminofeniltio)-6-fenil-3-oxahexanoato de heptilo
É preparado analogamente ao exemplo 1 passo 4 a partir de trans-5, 6-epoxi-6-fenil-3-oxahexanoato de heptilo e 3-aminotiofeno_.
l-H-NMR (60 MHz, CDC1 , ς) em ppm) :
0.85 (t, 3H), 1.0-1.8 (m, 10H), 3.2-3.6 (m, 5H), 3.98 (s) + 3.9-4.4 (m) £ 7H, 6.3-7.3 (m) , + 7,20 (s br) £ 9H
Exemplo 27 (RS ), 6 (SR) -5-hidroxi-6- ( 2-metilfeniltio) -õ-fenil-3-oxahexanoato de heptilo
É preparado analogamente ao exemplo 1 passo 4 a partir do trans-5,6-epoxi-6-fenil-3-oxahexanoato de
heptilo e 2-metiltiofenol 1H-NMR (60 MHz, CDClg, & em ppm) :
0.85 (t, 3H), 1.0-1.8 (m, 10H), 2.32 (s, 3H), 2.93 (s br), 1H), 3.4-3.8 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.1-4.3 (m, 4H), 6.8-7.4 (m) + 7. 23 (s) β 9H
Exemplo 28 (RS), 6 (SR)-5-hidroxi-6- (3-metilfeniltio)-6-fenil-3-oxahexanoato de heptilo
É preparado analogamente ao exemplo 1 passo 4 a partir do trans-5,6-epoxi-6-fenil-3-oxahexanoato de heptilo e de 3-metiltiofenol.
Si-NMR (βΟ MHz, CDClg, è em ppm):
0.85 (t, 3H), 1.0-1.8 (m, 10H), 2.23 (s. 3H), 2.93 (d br, 4Hz, 1H), 3.4-3.8 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.9-4.4 (m, 4H),
6.8-7.4 (m) + 7.23 (s) £ 9H
Exemplo 29 (RS) , 6 (SR) -5-hidroxi-6- (4- fluor f enil tio) -6-fenil-3-oxahexanoato de heptilo á prep rado analogamente ao exemplo 1 passo 4 a partir de trans-5,6-epoxi-6-fenil-3-oxahexanoato de heptilo e de 4-fluortiofenol.
H-NMR (gO MHz, CDCl^, & em ppm):
0.85 (t, 3H), 1.0-1.3 (m, 10H) . 2.97 (s br, 1H) , 3.4-3.8 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.0-4.2 (m, 5H), 6.75 (t, 9HZ, 2H),
7.14 (t, 9Hz, ) + 7.15 (s) £ 7H
Exemplo 30
5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-6-(3-metoxifeniltio)-6-fenil-3-tiahexanoato de metilo
Passo 1 : trans-2, 3-epoxi-3-fenil-l-propanol (racémico) moles (0,84 g) de hidrogenocarbonato de sódio são empastados em 30 ml de cloreto de metileno anidro. Mediante agitação adicionamQse 10 mmol (2,8 g) de ácido 3-cloroperbenzóico (a 85%) e agita-se depois ainda durante 15 minutos? seguidamente adicionam-se gota a gota 10 mmol (1,34 g) de álcool (E)-cinâmico em 10 ml de cloreto de metileno. Agita-se 5 horas à temperatura ambiente, continuamente, dilui-se a mistura com cloreto de metileno e lava-se com soda cáustica 2N e depois duas vezes com água. A fase orggnica é seca com sulfato de magnésio e é evaporada em vácuo. 0 resíduo é purificado por cromatografia em coluna de média pressão em sílica-gel (35-70 xum) (eluente: ciclohexano)acetato de etilo 4:1). Obtem-se um óleo claro.
Rf = 0.14 (ciclohexano:acetato de etilo 4:1) ^H-NMR (60 MHz, CDCl^, em ppm):
1.8 (t, 1H), 3. 20-3. 25 (m, 1H) , 3.72-3.85 (m, 1H), 4.03-4.10 (m, 1H), 3.9 (d, 1H) , 7.2-7.4 (m, 5H) .
Passo 2 : p-toluenossulfonato de trans-2,3-epoxi-3-fenil-l-propilo (racémico)
2,3 mmol (0,35 g) do composto do passo 1 são dissolvidos em 20 ml de cloreto de metileno anidro e depois da adição de 0,75 ml le piridina arrefece-se até cerca de 0°C. Adicionam-se 2,4 mmol (0,46 g) de cloreto de ácido p-toluenossulfónico em 1 ml de cloreto de metileno e agita-se continuamente durante 6 horas num banho de gelo na ausência de humidade. Diluiu-se com 30 ml de acetato de etilo, lava-se com água, seca-se a fase orgânica com sulfato de magnésio e elimina-se o dissolvente por destilação em vácuo.
Cristais claros, ponfio de fusão: 59°C (em n-butanol)
Rf = 0,54 (ciclohexano/acetato de etilo 2:1)
Passo 3 : trans-5,6-epoxi-ó-fenil-3-tiahexanoato de metilo (racémico)
mmoles (0,3 g) de hidreto de sódio (a 80$ em óleo mineral) são postos em suspensão em 10 ml de n-hexano. Adicionam-se-lhes gota a gota com total exclusão da humidade 10 mmoe (1 ml) de tioglicolato de etilo, agita-se depois ainda durante 1 hora à temperatura ambiente. 0 sal de sódio que precipita é separado por filtração, lavado com n-hexano e é seco em alto vácuo.
2,3 mmoles (0,65 g) do composto do passo 2 são dissolvidos em 10 ml de tetrahidrofurano anidro, Adiciona-se-lhe metade (cerca de 5 mmoles) do sal de sódio anteriormente descrito, às porções, e agita-se 2 horas à temperatura ambiente em atmosfera de azoto. Seguidamenèe dilui-se com cloreto de metileno, filtra-se para separar o sal precipitado e concentra-se o filtrado em vácuo. Obtêm-se um óleo amarelo claro.
Rf = 0.61 (ciclohexano:acetato de etilo 2:1) 1H-NMR (60 MHz, CDCl^, £ e® ppm):
2.8-3.0 (AB-m, 2H), 3.1-3.4 (m, 1H), 3.4 (s, 2H), 3.6-3.9 (m, 1H), 3.7 (s, 3H), 7.1-7.5 (m, 5H)
Passo 4 : 5(RS) -3-tiahexanoato (SR)-5-hidroxi-6-( 3-metoxif eniltio )-6-feniJLde metilo
1,2 mmole (0,28 g) do composto do passo 3 são dissolvidos em 5 ml de tetrahidrfurano anidro e misturados com 1,5 mmoles (0,21 g) de 3-metoxitiofeno1 e 0,3 ml de trietilamina. Agita-se 24 horas a 40°C sob atmosfera de azoto e concentra-se depois a mistura reactiva. 0 resíduo é dissolvido em acetato de etilo, a solução é lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de magnésio e concentra-se em vácuo. 0 produ to é purificado por cromatografia em coluna de média pressão através de sílica-gel (35-70 zum) (eluente ciclohexano/ /acetato de etilo 4:1). Obtêm-se um óleo claro.
Rf = 0.21 (ciclohexano/acetato de etilo 4:1) ^H-NMR (60 MHz, CDCl^, em ppm):
1.3 (s br, 1H), 3.7-2.95 (AB-m, 2H), 3.3 (s, 2H), 3.6-3.9 (ώ, 1H), 3.7 (s, 3H), 7.1-7.5 (m, 5H)
Exemplo 31 (5R, 6S)-(+)-5-hidroxi-6-(3-metoxifeniltio)-6-fenil-3-tiahexanoato de metilo
Passo 1 ; (2R,3R)-(+)-2,3-epoxi-3-fenil-l-propanol g de crivo molecular 4A são empastados em 200 ml de cloreto de metileno anidro. Arrefece-se até -5°C e adiciona-se sucessivamente sob agitação 7,5 mmole (1,6 g) de D-(-)-tartarato de dietilo e depois 5,0 mmole (1,5 g) de isopropilato de titânio (IV) e arrefece-se depois até -25°C. Seguidamente adicionam-se 150 mmole (50 ml de uma solução 3 molar em tolueno) de hidroperóxido de t-butilo e agita-se continuamente durante 10 min. Seguidamente adicionam-se 100 moles (13,4 g) de álcool trans-cinâmico em 50 ml de cloreto de metileno no decurso de 10 min. Agita-se 8 h a -10°C, depois mistura-se com 30 ml de água e aquece-se até à temperatura ambiente. Para a hidrólise do tartarato adicionam-se-lhe gota a gota 7 ml de uma solução de 10 g de cloreto de sódio e 30 g de soda cáustica em 80 ml. A fase orgânica é separada, a fase aquosa é extraída 2 vezes com cloreto de metileno. A fase orgânica depois de reunida é seca com sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se em vácuo. 0 produto bruto é purificado por cromatografia em coluna através de sílica-gel (eluente ciclo hexano/aoetato de etilo 4:1),
Cristais brancos, pf. 49°C
Rf = 0.31 (ciclohexano/acetato de etilo 2:1) /^Ju = + 49° (c=2, CHC15)
Sí-ITMR idêntico ao exemplo 30, passo 1 - 71 -
Os passos 2 a 4 são realizados analogamente ao exemplo 30. Os dados espectroscópicos dos produtos são idênticos aos dos compostos racémicos do exemplo 30.
P-toluenossulfonato de (2R, 3R)-(+)-(2,3-epoxi-3-fenil-l·-propilo)
Pf.: 56°C, Z^_7d =+75,2° (c=l, CHC15) (5R,6R)-(+)-5,6-epoxi-6-fenil-3-tiahexanoato de metilo =+45° (c=2, CHC13) (5R,6S)-(+)-5-hidroxi-6-(3-metoxifeniltio)-6-fenil-3-tiahexanoato de metilo =+133,6° (c=2, metanol).
A pureza óptica foi determinada por espectroscopia de ^H-NMR na presença de um reagente de desvio de európiopticamente activo (Eu (hfc)^=3-(trifluormetil-hidroxi-metileno)-d-canforato de európio (III), 5 mg do composto do exemplo 31 + 25 mg de Eu(hfc)^ em 0,5 ml de CDCl^) por integração do sinal do éster metílico a > 99$.
Exemplo 32 (5S, 6R)-(-)-5-hidroxi-6-(3-metoxifeniltio)-b-fenil-3-tiahexanoato de metilo (2S, 3S)-(-)-2,3-epoxi-3-fenil-lpanol é preparado analogamente ao exemplo 31 passo 1 por utilização de l-( + )-tartarato de dietilo = -49° (c=2, clorofórmio)).
Os passos 2..a 4 são realizados analogamente ao exemplo 30. Os dados espectroscópicos dos pro dutos são idênticos aos dos compostos racémicos do exemplo 30.
(2S, 3S)-(-)-p-toluenosulfonato de 2,3-epoxi-3-fenil-1-propilo
Smp.: 56°C _7d = -75.2° (c=l, CHCl^) (5S, 6S)-(-)-5,6-epoxi-6-fenil-3-tiahexanoato de metilo / = -4-5° (c=2, clorofórmio) (5S, 6R)-(-)-5-hidroxi-6-(3-metoxifeniltio)-6-fenil-3-tiahexanoato de metilo
- -133,6° (c=2, metanol).
A pureza óptica foi determinada por espectroscopia de ^H-NMR na presença de um reagente de desvio de európio opticamente activo (Eu (hfc)^=3-(trifluormetil-metileno)-d-canforato de európio (III), 5 mg do composto do exemplo 32 + 25 mg de Eu(hfc)^ em 0,5 ml de CDCl^) por integração do sinal do éster metílico a > 99%.
Exemplo 33 (5RS, 6RS)-5-hidroxi-6-fenil-3,7-ditiadecanodicarboxiiato de dimetilo
E preparado analogamente ao exemplo 14 a partir de trans-5,6-epoxi-6-fenil-3-tiahexanoato de metilo (exemplo 30, passo 3) e 3-mercaptopropionato de metilo.
Oleo claro, Rf = 0,39 (ciclohexano/ /acetato de etilo 1:1) 1H-NMR (60 MHz, CDC13, <5 em ppm);
2.4-2.7 (m, 4H), 2.7-2.9 (m, 3H), 3.28 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.0 (m, 2H), 7.29 (s br, 5H)
Exemolo 34
Amida do ácido (5RS, 6SR)-5-hidroxi-6-(2-aminofeniitio)-6-fenil-3-oxahexanoico
Passo 1 : amida do ácido (E)-6-fenil-3-oxahexa-5-enoico ramole (5,0 g) de ácido (E)-6-fenil -3-oxahexa-5-enoico (exemplo 1, passo 1) são dissolvidos em 70 ml de tetrahidrofurano anidro. Adicionam-se por arrefecimento em banho de gelo, 4,65 g de carbonildiimidazol, agita-se 30 min. ainda em banho de gelo, arrefece-se depois até -40°C, adicionam-se gota a gota 20 ml de amónia líquida, agitam-se 30 minutos a -40°C e depois deixa-se vir lentamente até à temperatura ambiente e agita-se continuamente durante 1 noite. 0 dissolvente é removido por evaporação, o resíduo é tomado em acetato de etilo, a solução é lavada com água, é seca com sulfato de sódio e concentrada. 0 resíduo é recristalizado em éter diisopropílico/metanol (10:1).
Sólido branco, pf. 125-126°C Rf = 0,65 (ciclohexano/acetato de etilo 1:1) ^H-NMR (60 MHz, CBCl^, Ó em ppm):
3.83 (s, 2H), 4.12 (d, 5Hz, 2H), 6.0-6.8 (m, 2H), 6.9-7.5 (m, 7H)
Passo 2 : amido do ácido trans-5,6-epoxi-ó-fenil-3-oxahexanoico.
E preparado analogamente ao exemplo 1 a partir do composto anteriormente descrito. Recristaiizado em éter diisopropílioo/acetaxo de etilo 20:1.
Sólido branco, pf. 93-94°C Rf = 0,56 (CHCi^/OH^OH 4:1) ^H-NI»IR (60 MHz, CDCl^, 6 em ppm):
3.1-3.3 (m, 1H), 3.4-3-9 (m, 3H), 4.0 (s, 2H), 5-9-6.9 (m br, 2H), 7.23 (s, 5H)
Passo 3 : amida do ácido (5RS, 6SR)-5-hidroxi-6-(2-aminofeniltio)-6-fenil-3-oxahexanoico
E obtido a partir do composto do passo 2 e 2-aminotiofenol analogamente ao exemplo 1.
sólido pf. 111-112°C
Rf = 0.3 (CHC15/CH3OH 8:1) ^H-NMR (60 MHz, CDCl^, 5 em ppm):
2.33 (s br, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.9-4.4 (m,
5H), 6.3-7.2 (m, 4H), 7.18 (s, 5H)
Exemplo 35 (5RS, 6SR)-5-hidroxi-6-(2-naftltio)-6-fenil-3-oxahexanoato de sódio mmoles de (5RS), 6SR)-5-hidroxi-6-(2-naftiltio)-6-fenil-3-oxahexanoato de metilo (exemplo 2) sSo dissolvidos em 10 ml de tetrahidrofurano. Adiciona-se 1 ml de soda cáustica 2 N, agita-se à temperatura ambiente durante 4 h, filtra-se para remover o sedimento formado que se seca em vácuo.
Sólido branco, pf. 208-210°C •^-NMR (60 MHz, OMSO-dg,^ em ppm):
3.0-3.8 (m) + 3.33 (s br) + 3.55 (s br) ê 5H, 3.9-4.2 (m, 1H), 4.53 (d, 6Hz, 1H), 7.0-7.8 (m, 12H)
Exemplo 36 (5RS), (6SR)-5-hidroxi-6-/_2-(E-dodeca-l-enil)-fenil/-3,7-ditiadecanodicarboxilato de dimetilo
Passo 1 : 2-(E)-dõdeca-l-enil)-benzaldeído
0,5 moles (92,5 g) de 2-bromobenzaldeído são dissolvidos em 600 ml de dimetilformamida, adicionam-se-lhes 1,5 moles (207 g) de carbonato de potássio em pó fino, 0,55 mole (92,6 g) de 1-dodeceno, 0,2 moles (64,4 g) de brometo de tetrabutilamónio e 2,5 g de acetato de paládio (II). A mistura é agitada sob atmosfera de azoto durante 6 h a 50°C. Piltra-se a mistura, lava-se o resíduo com um pouco de dimetilformamida e dilui-se o filtrado com 2 a 5 1 de água. Extrai-se 3 a 4 vezes com n-hexano, lava-se o extracto com água (3 vezes) e solução saturada de cloreto de sódio (1 vez) seca-se com sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. 0 resíduo escuro é purificado por cromatografia em coluna através de sílica-gel (70-200 um, eluente ciclohexano:acetato de etilo 19:1). 0 produto contém cerca de 30% de 2-(dodeca-2-enil)-benzaldeído de acordo com a integração do cromatograma em fase gasosa.
Rf = 0.72 (ciclohexano/acetato de etilo 9:1) 1H-NMR (60 MHz, CDC15, 6 em ppm):
0.87 (t, br, 5Hz, 3H); 1.1-1.7, 1.8-2.4 (m, 18H),
6.1 (dt, Jd = 16Hz, Jt = 6-7Hz, 1H), 7.0-7.8 (m, 5H),
10.3 (s, 1H)
Passo 2 : ácido (E,E)-3-/ 2-dodeca-l-enil)-fenil7-propenoico, 40 ml de soda cáustica a 50% sáo misturados com 60 ml de tolueno. Adicionam-se 0,3 g de brometo de tetrabutilamónio e adicionam-se depois gota a gota, mediante agitação vigorosa, uma solução de 36,7 mmole (10 g) do composto do passo 1 e 50 mmole (10 ml) de fosfonoacetato de trietilo em 20 ml de tolueno, devendo a temperatura interna ser de 20 a 40°C Agita-se 90 minutos consecutivamente, dilui-se a mistura com 200 mi de etanol e agita-se por mais 3 horas à temperatura ambiente. 0 etanol é removido por destilação contínua em vácuo, acidifica-se o resíduo com ácido clorídrico concentrado e extrai-se o mesmo várias vezes com acetato de etilo. Os extractos depois de reunidos são lavados com água e com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de sódio e evapora-se em vácuo. 0 resíduo é reorista- 76 -
lisado em n-hexano (2 ou 3 vezes).
Sólido branco, pf. 85-86°C 4H-NMR (270 MHz, CDC1-, £ em ppm):
0.88 (t, 6.5Hz, 3H), 1.2-1.6 (m, 18H); 2.27 (g, 7Hz, 2H);
6.09 (dt, 16Kz, 7Hz, 1H), 6.37 (d, 16Hz), 6.69 (d, 16Hz, 1H),
7.25 (td, 7-8Hz, 0-lHz,lH), 7.34 (td, 7-8Hz, 0-1Ηζ, 1H),
7.44 (dd, 8Hz, 0-lHz, 1Ή), 7.56 (dd,8Hz, 0-1Ηζ, 1H), 8.18 (d, 16Hz, 1H)
Passo 3 : (Ε,Ε)-3-/_2-(άοάβθ3-1-βηί1)-ΐβηϊΐ7-ρΓορ®ηο3Το de metilo tnmoles (4,7 g) do composto do passo 2 são agitados em 100 ml de acetona anidra conjuntamente com 15 g de carbonato de potássio em pó fino e 30 mmoles (2,85 ml) de sulfato de dimetilo, sob atmosfera de azoto, durante 4 h a 40°C. A mistura é depois vertida sobre 300 ml de amónia diluída (diluição 1:10), agita-se 5 minutos e segu damente extrai-se várias vezes com n-hexano. Os extractos são lavados com água, secam-se com sulfato de sódio e concentram-se em vácuo. 0 resíduo é utilizável directamente para a reacção imediata.
1H-NMR (270 MHz, CDCl^, 5 em ppm):
0.88 (t, 6.5Hz, 3H), 1.2-1.6 (m, 18H), 2.26 (qd, 8H, 1Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 6.08 (dt, 16Hz, 8Hz, 1H), 6.34 (d, 16Hz, 1H), 6.69 (d, 16Hz, 1H), 7.22 (td, 7-8Hz, l-2Hz, 1H), 7.32 (td, 7-8Hz, l-2Hz, 1H), 7.43 (dd, 8Hz, l-2Hz, 1H), 7.51 (dd, 8Hz, l-2Hz, 1H), 8.06 (d, 16Hz, 1H)
Passo 4 : (E,E)-3-/-2-(dodeca-l-enil)-fenil/“Pr°Pa-2-eno-l-ol 14,4 mmoles de aluminohidreto de diisobutilo (12 ml de uma solução 1,2 molar em tolueno) são diluídas com mais 10 ml de toloeno. Adicionam-se-ihes gota a gota, sob atmosfera de azoto e mediante arrefecimento em banho de geio,
5,78 mmole (1,9 g) de composto do passo 3 dissolvidos em 10
ml de tolueno. Agita-se ainda durante 1 hora, adicionam-se-lhes depois 1 ml de acetato de etilo para decomposição do excesso de hidreto, agita-se 10 minutos e verte-se depois cuidadosamente em 100 ml de ácido sulfurico diluído (1 ou 2 normal). A fase orgânica é separada, a fase aquosa é extraída com éter„ As fases orgânicas depois de reunidas são lavadas com água, com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com solução de cloreto de sódio, secam-se com sulfato de sódio e concentram-se em vácuo. 0 resíduo é purificado por cromatografia em coluna através de sílica-gel (70-200 um, eluente acetato de etilo/ciclohexano 1:19 —> 1:9). 0 produto solidifica como uma massa branca serosa sem ponto de fusão nítido.
Rf = 0.3 (CH2C12) 1H-NMR (270 MHz, CDCl^, è em ppm):
0.87 (t, 6.5Hz. 3H), 1.2-2.6 (m, 19H), 2.24 (q, ou dt,
7.5Hz, 2H), 4.35 (d, 6Hz, 2H), 6.06 (dt, 15.5Hz, 7.5Hz, 1H),
6.23 (dt, 15.5Hz, ÓHz, 1H), 6.64 (d, 15.5Hz, 1H), 6.91, (d, 15,5Hz, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.4 (m, 2H).
Passo 5 : (2RS, 3RS)-3-/_2-((E)-dodeca-l-enil)-fenil/-2,3-epoxipropanol
7,6 mmoles (2,28 g) do composto do passo 4 são dissolvidos em 50 ml de cloreto de metileno anidro. Adicionam-se 11,4 mmoles de hidroperóxido de t-butilo ( (11.4 ml, 1M em tolueno) e 40 mg de acetilacetato de navadilo e agita-se uma noite à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto. A solução é lavada com solução de hidrogenocar bonato de sódio e água, seca-se com sulfato de sódio, e evapora-se em vácuo. 0 produto bruto é utilizado na reacção imediata sem purificação.
Passo 6 : (5RS), (6SR)-6,7-dihidroxi-5-/ 2-(E-dodeca-l-eniD-f enil7 -4-tiaheptanoato de metilo
3,8 mmoles (1,2 g) do composto do passo 5 e 2 ml (cerca de 5 equivalentes) de 3-mercaptopropionato de metilo são dissolvidos em 10 ml de metanol. Adicionam-se-lhes 0,5 ml de trietilamina e deixa-se em repouso 3 dias à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto. A solução é depois diluída com éter t-butilmetílico, lava-se com ácido sulfúrico 2N, com água e com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de sódio e evapora-se em vácuo. 0 resíduo é purificado por cromatografia em coluna a média pressão através de silica-gel (35-70 um, eluente éter t-butilmetílico/ciclohexano 1:3). Obtem-se um óleo claro.
Rf = 0.65 (éter t-butilmetílico) ''H-NMR (270 MHz, CDCl^, £ em ppm):
0.89 (t, 6.5Hz, 3H), 1.2-1.35 (m, 14H), 1.47 (q, 6-7Hz, 2H), 2.07 (m, 1-2H), 2.24 (q, 7Hz, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.61-2.71 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.7-3.85 (m, 1H), 4.41 (d, 8Hz, 1H), 6.05 (dt, 16Hz, 7Hz, 1H), 6.73 (d, 16Hz, 1H), 7.18-7.3 (m, 2H), 7.38 (dd, 7Hz. 3Hz, 1H), 7.52 (d, br, 7Hz, 1H)
Passo 7 : (5RS), (6SR)-5-/, 2-(E-dodeca-l-enil)-fenil/-o-hidroxi-7-(4-toluenossulfoniioxi)-4-tiaheptanoato de metilo.
0.15 mmoles (0,5 g) do composto do passo 6 são dissolvidos em 1 ml de piridina absoluta. Arrefece-se até 0-5°C em banho de gelo na ausência de humidade e adicionam-se depois 1,25 mmol (0,24 g) de cloreto de p-toluenossuifonilo. Agita-se ainda 30 minutos no banho de geio e depois 3 horas à temperatura ambiente, diluiu-se em seguida com éter t-butilmetílico e água, separam-se as fases e lava-se a fase orgânica com ácido sulfúrico 2M, com água e com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Depois da secagem com sulfato de sódio o dissolvente é evaporado em vácuo. 0 produto bruto é submetido à reacção seguinte sem outra purificação.
XH-NMR (60 MHz, 0301^,5 em ppm):
0.88 (t br), 1.1-1.9 (m), 1.9-2.8 (tn), 2.45 (s), 3.66 (s)
3.2-4.5 (m), 6.0-6.8 (m), 7.0-7.6 (m), 7.8 (d, 8-9Hz)
Passo 8 : (5RS), (6SR)-5-hidroxi-6-/~2-(E-dodeca-l-enil·)-fenil7~3,7-ditiadecanodicarboxilato de dimetilo milimoles (115 mg) de sódio são dissolvidos em 10 ml de metanol anidro sob atmosfera de azoto. Adicionam-se 6 milimoles (640 mg) de tioglicolato de metilo e seguidamente 1 milimole (590 mg) do composto do passo 7 e agita-se 6 horas a 40°C. Verte-se a solução em ácido sulfúrico 2N, extrai-se 3 vezes com acetato de etilo, lava-se com água, com solução de hidrocarbonato de sódio e solução de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de sódio e elimina-se o dissolvente por destilação em vácuo. 0 resíduo é purificado por cromatografia através de sílica-gel (35-70 um, eluente ciclohexano: acetato de etilo 9:1 -> 4:1).
^H-NMR (270 MHz, CDCl^, ê em ppm):
0.89 (t, 6.5Hz, 3H), 1.2-1.35 (m, 14H), 1.47 (q, 6-7Hz, 2H), 2.07 (m, 1-2H), 2.24 (q, 7Hz, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.61-2.71 (m, 2H), 3.29 (s, br, 2H), 3.63 (a, 3H), 3.67 (s, 3K),
3.7-3.85 (m, 1H), 4.41 (d, 8Hz, 1H), 6.08 (dt, 16Hz, 7Hz, 1H), 6.71 (d, 16Hz, 1H), 7.18-7.3 (m, 2H), 7.38 (dd, 7Hz, 3Hz, 1H), 7.52 (d, br, 7Hz, 1H)
Exemplo 37 (5RS), (68R)-6-/~2-benziloxi-3-ciclopentilfenil/-5-hidroxi-3,7-ditiadecano
Passo 1 : 3-ciclopentil-2-hidroxibenzaldeído mmole (162 g) de 2-ciclopentilfe-nol são dissolvidos em 200 ml tolueno anidro. Em condições de total ausência de humidade e mediante agitação vigorosa
adicionam-se gota a gota, sucessivamente, 0,1 moles (26 g) de tetracloreto de estanho e 0,45 moles (159,3 g) de trioctilamina, agita-se 20 minutos à temperatura ambiente e adicionam-se à suspensão resultante 2,2 moles (66 g) de paraformaldeído. Aquece-se em seguida durante 6 a 8 horas a 100°C, verte-se depois em 4 litros de água gelada e com ácido clorídrico 2N ajusta-se o pH para um valor de 1 a 2. Extrai-se várias vezes com acetato de etilo, lavam-se os extractos depois de reunidos com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. 0 produto bruto é purificado por cromatografia em coluna através de sílica-gel (70-200 /nn, eluente ciclohexano). Obtem-se um óleo.
Rf = 0.62 (CH2C12) ^H-NMR (60 MHz, CDC15, £ θ® ppm):
1.2-2.4 (m, 8H), 3.0-3.6 (m, 1H), 6.8-7.2 (m, 3H), 9.9 (s, 1H), 11.4 (s, 1H)
Passo 2 : 2-benziloxi-3-ciclopentilbenzaldeído
0,19 moles (36,2 g) do composto do passo 1 são dissolvidos em 100 ml de dimetilformamida. Adicionam-se 0,95 moles (131 g) de carbonato de potássio (em pó) e 0,228 moles (28,9 g) de cloreto de benzilo e agita-se durante 4 horas a 30°C com total exclusão da humidade. Dilui-se com 1 litro de água gelada, extrai-se várias vezes com éter t-butilimetílico, lavam-se os extractos depois de reunidos, com água e solução de cloreto de sódio, secam-se com sulfato de sódio e 0 dissolvente é depois eliminado por destilação em vácuo. 0 produto bruto é purificado por cromatografia em coluna através de silica-gel (70:200 um, eluente ciclohexano). Obtem-se um óleo límpido.
1H-NMR (60 MHz, CDCl^, 6 em ppm):
1.4-2.2 (m, 8H), 3.2-3.6 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 7.0-7.8 (m) e 7.4 (s), £ 8H, 10.25 (s, 1H)
Passo 3 : ácido (s)-3-(2-benziloxi-3-ciclopentilfenil)-propenoico.
É preparado a partir do composto do passo 2 analogamente ao exemplo 36 passo 2.
Cristais brancos, pf. 115-116°C.
4H-NMR (60 MHz, CDC13, é> em ppm):
1.3-2.2 (m, 8H), 3,2-3.7 (m, 1H), 4.8 (s, 2H), 6.39 (d,
16H, 1H), 7.0-7.6 (m) e 7.4 (s), £ 8H, 8.10 (d, 16Hz, 1H),
10.6 (s br, 1H)
Passo 4 : (E)-3-(2-benziloxi-3-ciclopentilfenil)-propanoato de metilo
É preparado a partir do composto de passo 3 analogamente ao exemplo 36 passo 3 (óleo).
4H-NMR (60 MHz, CDCl^, ó em ppm):
1.3-2.2 (m, 8H), 3.2-3.7 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 4.83 (s, 2H),
6.46 (d, 16Hz, 1H), 7.0-7.6 (m) e 7.45 (s), € 8H, 8.10 (d, 16Hz, 1H)
Passo 5 : (E)-3—(2-benziloxi-3-hiclopentilfenil)-propa-2-eno-l-ol
É preparado a partir do composto de passo 4 analogamente ao exemplo 36 passo 4 (óleo) 4H-NMR (60 MHz, CDCl^, è em ppm):
1.2-2.2 (m, 8-9H), 3.2-3.7 (m, 1H) 4.22 (d, 6H, 2H), 4.8 (s, 2H), 6.26 (dt, 16Hz, 6Hz, 1H), 6.87 (d, 16Hz, 1H), 7.0-7.5 (m) e 7.37 (s), £ 8H
Passo 6 : (2RS, 3RS)-3-(2-benziloxi-3-ciclopentilfenil)-2,3-epoxipropanol
É preparado a partir do composto do passo 5 analogamente ao exemplo 36 passo 5 (óleo) 1H-NMR (270 MHz, CDClg, em ppm):
1.4- 1.85 (m, 6H), 1.9-2.15 (m, 2H), 3.163 (ddd, 1H), 3.3-3.5 (m, 2H), 4,681 (dd, 14Hz, 4Hz, 1H), 4.921 (dd, 14Hz, 3Hz,
1H), 4.215 (d, 3Hz, 1H), 4.907, 4,929 (AB, 10Hz, 2H),
7.0-7,6 (m, 8H)
Passo 7 : (5RS), (6SR)-5-(2-benziloxi-3-ciclopentilfenil)-6,7-dihidroxi-4-tiaheptanoato de metilo
É preparado a partir do composto do passo 6 analogamente ao exemplo 36 passo 6 (óleo) ^H-NMR (gO MHz, CDClg, £ em ppm):
1.4- 2.2 (m, 8-9H), 2.27 (m, 2H), 2.4-3.0 (m, 4H), 3.2-4.2 (m) +3.60 (s) £ 6H, 4.46 (d, 7Hz, 1H), 4.78 u. 5.00 (AB,
11Hz, 2H), 7.0-7.5 (m, 8H)
Passo 8 : (5RS, (6SR)-5-(2-benziloxi-3-ciclopentilfenil)-6-hidroxi-7-(4-metanossulfoniloxi)-4-tiaheptanoato de metilo mmoles do composto do passo 7 são dissolvidos em 20 ml de cloreto de metileno anidro. Adicionam-se 15 mmoles de trietilamina, arrefeceu-se sob atmosfera de azoto até -10 até -25°C e adicionam-se depois gota a gota
10,5 mmoles de cloreto de ácido metanosulfónico dissoolvidos num pouco de cloreto de metileno. Agita-se em banho de gelo durante 30 minutos, dilui-se com éter t-butilmetílico e lava-se com ácido clorídrico 2N, com água e solução saturada de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. O produto bruto é submetido à reacção seguinte sem purificação.
1H-NMR (60 MHz, CDClg, <§ em ppm) :
1.4- 2.2 (m, 8-9H), 2.4-3.0 (m) + 2.94 (s) £ 7-8H, 3.2-4.0 (m) + 3.67 (s) £ 5H, 4.0-4.6 (m, 3H), 4.94 (s br, 2H), 7.0-7.5 (m, 8H) passo 9 : (5RS), (6SR)-5-hidroxi-6-(2-benziloxi-3-ciclopentil-fenil)-3,7-ditiadecanodicarboxilato de dimetilo
É preparado a partir do composto do passo 8 analogamente ao exemplo 36 passo 8 (óleo) 1H-NMR (270 MHz, CDC13, S em ppm) :
1.5- 1.75 (m, 4H), 1.75-1.9 (m, 2H), 2.0-2.15 (m, 2H), 2.485 (t, 7Hz, 2H), 2.6-2.7 (m, 2H), 2.742 (dd, 14Hz, 1H),
3.052 (dd, 14Hz, 3-4Hz, 1H) , 3. 291, 3.322 (AB, 14Hz, 2H),
3.35-3.45 (m, 1-2K), 3. 633 (s, 3H), 3.695 (s, 3H), 4.141 (td, 4.999 (d, 12Hz, 1H), 7.148 (t, 8Hz, 1H), 7. 238 (dd,
8Hz, l-2Hz, 1H), 7.3-7.55 (m, 6H)
Exemplo 38 (5RS), (6SR)-6-/- 6-(4-metoxibenziloxi)-3-ciclopentilfenil7-5-hidroxi-3,7-ditiadecanodicarboxilato de dimetilo
-NMR (270 MHz, CDC13, δ em ppm):
1.5-1.75 (m, 4H), 1.75-1.9 (m, 2H), 2.0-2.15 (m, 2H), 2.485 (t, 7Hz, 2H), 2.6-2. 7 (m, 2H), 2.756 (c-jd, 15Hz, 8Hz, 1H),
3.046 (dd, 15Hz, 3-4Hz, 1H), 3.326 (s, 2H), 3.45-3.5 (m,
1H), 3.629 (s, 3H), 3.685 (s, 3H) , 3.844 (s, 3H) , 4.1-4.2 (m, 1H), 4.534 (d, 8Hz, 1H), 4.790 (d, 12H, 1H) , 4.923 (d, 12Hz, 1H), 6. 947 (d, 8Hz, 2H) , 7.142 (t, 8Hz, 1H), 7.233 (dd, 8Hz, 1-2HZ, 1H), 7.354 (dd, 8Hz, l-2Kz, 1H), 7.432 (d, 8Hz, 1H)
É preparado analogamente ao exemplo 37 através dos seguintes compostos intermédios:
2-(4-metoxibenziloxi)-3-ciclopentilbenzaldeído (a partir do composto do exemplo 37 passo 1 e cloreto de 4-metoxibenzilo) ^H-NMR (60 MHz, CDClg, ζ> em ppm):
1.4-2.2 (m, 8H), 3.2-3.6 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 6.7-7.7 (m, 7H), 10.22 (s, 1H) (E)-3-/~2-(4-metoxibenziloxi)-3-ciclopentilfenil/-propanoato de etilo mmoles (3,1 g) de 2-(4-metoxibenzilo xi)-3-ciclopentilbenzaldeído são aquecidos a 100°C conjuntamente com 10 mmole (2 mi) de fosfonoacetato êe trietilo
6,9 g de carbonato de potássio (em pó) e 0,5 g de brometo de tetrabutilamónio em 25 ml de tolueno, durante 4 horas, mediante agitação e com total ausência de humidade. Depois de 2 h adicionam-se mais O, 5 ml de fosfonacetato de trietilo. Deixa-se arrefecer, filtra-se, dilui-se com acetato de etilo, lava-se com ácido sulfúrico 2N, com água e solução de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. O produto bruto é purificado por cromatografia em coluna (70-200 um, eluente diclorometano/n-hexano 1:1). óleo.
^H-MMR (gO MHz, CDClg, £ em ppm):
1.30 (t, 7Hz, 3H), 1.4-2.2 (m, 8H), 3.2-3.6 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.20 (q, 7Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.36 (d, 16Hz,
1H), 6.7-7.7 (m), 6.85 (d, 9Kz), 7.30 (d, 9Hz) £ 7H, 8.0 (d, 16Hz, 1H) (E)-3-/”2-(4-metoxibenziloxi)-3-ciclopenti1fenil/-propa-2-eno-l-ol ^H-NMR (60 MHz, CDClg, em ppm) :
1.2-2.2 (m, 8-9H), 3.2-3.7 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.22 (d,
5.5-ÔHz, 2H), 4.7 (s, 2H), 6.28 (dt, 16Hz, 5.5-6HZ, 1H),
6.7-7.5 (m, 8H)
-----«ιιιιιη,ι,---5
(2RS, 3RS)-3-(2-(4-metoxibenziloxi)-3-ciclopentilfenil/-2,3-epoxipropanol
1.5-1.9 (3 m, €7H), 1.95-2.10 (m, 2H), 3.160 (m, 1H), 3.441 (m, 1H), 3.55-3.60 (m, 1H), 3.829 (s, 3H), 3.9-4.0 (m, 1H),
4. 225 (d, 3Hz, 1H), 4.824 (s, 2H), 6.935 (d, 8Hz, 2H), 7.023 (dd, 8Hz, l-2Hz, 1H), 7.111 (t, 8Hz, 1H), 7. 253 (dd, 8Hz, l-2Hz, 1H), 7.371 (a, 8Hz, 1H) (5RS), ()SR)-5-/~2-(4-metoxibenziloxi)-3-ciclopentilfenil/-6,7-dihidroxi-4-tiabeptanoato de metilo 1H-NMR (270 MHz, CDC13# S em ppm):
1.5-1.9 (m, 6H), 2.0-2.15 (m, 2H), 2.355 (s br, 2H), 2.525 (t, 7Hz, 2K), 2.687 (t. 7Hz, 2H), 3.45-3.5 (m, 1H), 3.654 (s + m, 5H), 3.842 (s, 3H), 4.0-4.1 (m, 1H), 4. 536 (d, 8H?,
1H), 4.775 (a, 12Hz, 1H), 4.909 (d, 12Hz, 1H) , 6.952 (d,
8Hz, 2H), 7.158 (t, 8Hz, 1H), 7. 252 (dd, 8Hz, l-2Hz, 1H), 7.333 (dd, 8Hz, 1-2HZ, 1H), 7.419 (d, 8Hz, 1H) (5RS), (6SR)-5-/ 2-(4-metoxibenziloxi)-3-ciclopentilfenil/-6-hidroxi-7-metanossulfoniloxi-4-tiaheptanoato de metilo FH-NMR (gO MHz, CDCl^, é em ppm) :
2.97 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.87 (sbr, 1H)
Εχempoo 39 (5RS), (6SR)-6-/ 2-( 2-feniletoxi )-3-ciclopentilfenil./-5-hidroxi-3,7-ditiadecanodicarboxilato de dimetilo 4H-NMR (270 MHz, CDCl^, ê em ppm):
1.4- 1.65 (m, 4H), 1.65-1.8 (m, 2H), 1.85-2.0 (m, 2H),
2.4- 2.65 (m, 5H), 3.959 (dd, 14Hz, 3-4Hz, 1H), 3.107 (t,
6Hz) + 3.0-3.15 (m) £ 3-4K, 3.333 (s, 7H), 3.666 (s, 3H), 3.718 (s, 3h) , 3.9-4.1 (m, 3H), 4 . 20 6 (d, 8Hz, 1H), 7.0-7.4 (m, 8H)
E preparado analogamente ao exemplo 37 através dos seguintes compostos intermediários:
2-(2-feniletoxi)-3-ciclopentilbenzaIdeído (A partir do composto do exemplo 37 passo 1 e de brometo de
2-feniletilo)
Sí-NMR (60 MHz, CDCl^, £ em ppm):
1.4-2.2 (m, 8H), 3.1 (t, 7Hz, 2H), 3.2-3.6 (m, 1H), 4.06 (t, 7Hz, 2H), 7.26 (s) + 6.7-7.7 (m) £ 8H, 10.15 (s, 1H) (E)-3-/ 2-(2-feniletoxi)-3-ciclopentilfenil/-propenato de etilo (preparado analogamente ao exemplo 38) 1H-NMR (60 MHz, CDC15, £> em ppm):
1.30 (t, 7Hz, 3H), 1.4-2.2 (m, 8H), 3-1 (t, 7Hz, 2H)
3.2-3.6 (m, 1H), 3.98 (t, 7Hz, 2H), 4.22 (q, 7Hz, 2H), 6.36 (d, 16Hz, 1H), 7.21 (s). 6,7-7.7 (m) £ 8H, 7.95 (d, 16Hz,
1H) (E)-3-/ 2-(2-feniletoxi)-3-ciclopentilfenil/-propa-eno-l-ol.
Cristaliza em éter de petróleo, pf. 78-80°C.
1H-NMR (CDC15, MHz, em é ppm):
1.2-2.2 (m, 8-9H), 3.03 (t, 6-7Hz, 2H), 3.2-3,7 (m, 1H),
3.93 (t, 6-7Hz, 2H), 4,13 (d, 5.5-6Hz, 2H), 6,0-6.4 (m, 1H),
7.27 (s), 6.7-7.4 (m) £ 8H (2RS, 3RS)-3-(2-(2-feniletoxi)-3-ciclopentilfenil7-2,3-epoxipropanol (5RS, (SR)-5-/2 -(2-feniletoxi)-3-ciclopentilfenil/-6,7-dihidroxi-4-tiaheptanoato de metilo
LH-NMR (270 MHz, COClpÓ em ppm):
1.4-1.1.68 (m, 4H), 1,77 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2.31 (s br, 2H), 2.5OO (m, 2H), 2.618 (m, 2H), 3,104 (t, 6Hz) + 3.0-3.15 (m) 6 3H, 3.5-3.7 (m) + 3.666 (s) £ 5H, 3.9-4.1 (m, 3H), 2.240 (d, 7Hz, 1H), 7.092 (t, 8Hz, 1H), 7,170 (dd,
8Hz, l-2Hz, 1H), 7.263 (dd, 8Hz, l-2Hz, 1H), 7.326 (m, 5H) (5HS), (6SR)-5-/2-(2-feniletoxi)-3-ciclopentilfenil/-6-hidroxi-7-(4-metanosulfoniloxi)-4-tiaheptanoato de metilo 1H-NMR (60 MHz, CDC15, 6 em ppm):
1.2-2.2 (m, 8-9H), 2.55 (t, 7Hz, 2H), 2.6-3.3 (m) + 3.00 (s) + 3.10 (t, 6-7Hz) £ 7-8H, 3-3-3.8 (m) + 3.70 (s) 4H,
3.8-4.3 (m, 5H), 7.0-7.5 (m, 8H)
Exemplo 40 (5RS), (6SR)-6-(2-pentiloxi-3-ciclopentilfenil)-5-hidroxi-3,7-ditiadecanodicarboxilato de dimetilo.
Si-NMR (270 MHz, CDClp S em ppm):
0.96 (t, 7Hz, 3H), 1.35-1.6 (m, 6H), 1.6-1.75 (m, 2H),
1.75- 1.9 (m, 4H), 1.95-2.1 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.68 (m,
2H), 2.78 (dd, 15Hz, 8Hz, 1H), 3.055 (dd, (dd, 15Hz, 3-4Hz,
1H), 3.32 (m, 1H), 3.35 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.71 (s, 3H),
3.75- 3-95 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 4.49 (d, 8Hz, 1H), 7.10 (t, 8H?,1H), 7-19 (dd, 8Hz, 2Hz, 1H), 7.31 (dd, 8Hz, 2Hz, 1H)
E preparado analogamente ao exemplo 37 através dos seguintes compostos intermediários:
2-pentiloxi-3-ciclopentilbenzaideído (a partir do composto do exemplo 37 passo 1 e brometo de n-pentilo)
4H-NMR (60 MHz, CLCl^, em ppm):
0.93 (t br, 3H), 1.2-2.2 (m, 14H), 3.0-3.6 (m, 1H), 3.88 (t, 6Hz, 2H), 6.6-7.8 (m, 3H), 10.33 (s, 1H)
Ácido (E)-3-(2?pentiloxi-3-ciclopentilfenil)-propenoico ^-NMR (60 MHz, CDC15, S em ppm):
0.96 (m, 3H), 1.1-2.3 (m, 14H), 3.0-3.6 (m, 1H), 3.80 (t, 6Hz, 2H), 6.46 (d, 16Hz, 1H), 6.9-7.6 (m, 3H), 8.17 (d, 16 Hz, 1H) (E)-3-(2-pentiloxi-3-ciclopentilfenil)-propenoato de metilo ^-MMR (60 MHz, CDCl^, S em ppm):
0.95 (m, 3H), 1.1-2.3 (m, 14H), 3.0-3.6 (m, 1H), 3.80 (t, 6Hz), 3.83 (s) £ 5H, 6.45 (d, 16Hz, 1H), 6.9-7.6 (m, 3¾ , 8,03 (d, 16Hz, 1H) (E)—3—(2—pentiloxi—3—cic1opentilfenil)-propa-2-eno-l-ol ^H-NMR (60 MHz, CDCl^, ê em ppm):
0.93 (t br, 3H), 1.0-2.3 (m, 14H), 3.0-3.6 (m, 1H), 3.70 (t, 6Hz, 2H), 4.28 (d, 5.5-6Hz, 2H), 6.23 (dt, 16Hz, 5.5-bHz, 1H), 6.6-7.5 (m, 4H) (2RS, 3RS)-3-(2-pentiloxi-3-ciclopentilfenil)-2,3-epoxipropanol 4H-HMR (60 MHz, GDCl^, S em ppm):
0.92 (t, br, 3H), 1.0-2.3 (m, 14H), 3.0-4.0 (m), 3.73 (t, 7Hz, £ 6-7H), 4.11 (d, 2Hz, 1H), 6.8-7.3 (m, 3H) ( 5RS), ()3Η)-5-(2-ρβη1ί1οχΐ-3~ο1ο1ορβη1ίϋβηί1)-6,7-αΐ}'^Γθxi-4-tiaheptanoato de metilo
'H-NMR (270 MHz, CDClp $ em ppm):
0.959 (t, 7Hz, 3H), 1.35-1.6 (m), 1.65-1.9 (m) £ 12H, 1.95-2.1 (m, 2H), 2.358 (d br, 4-5Hz, 1H), 2.437 (t br, 6Hz, 1H) 2.53-2.62 (m, 2H), 2.65-2.8 (m, 2H), 3.314 (quintupleto,
8-9Hz, 1H), 3.669 (s), 3.58-3.7 (m) 6 5H, 3.7-3.9 (m, 2H), 4.047 (m, 1H), 4.488 (d, 7Hz, 1H), 7,115 (t, 8Hz, 1H), 7.205 (dd, 8Hz, l-2Hz, 1H), 7.303 (dd, 8Hz, l-2Hz, 1H) (5HS), (6SR)-5-(2-pentiloxi-3-ciclopentilfenil)-6-hidroxi-7-(4-meèanossulfoniloxi)-4-tiaheptanoato de metilo
1,2 mmole (0,5 g) de (5RS), (6SR)-5-(2-pentiloxi-3-ciclopentilfenil)-6,7-dihidroxi-4-tiaheptanoato de metilo são dissolvidos em 5 tal de diclorometano anidro. Adicionam-se 0,27 ml de trietilamina anidra e arrefece-se até -10 a -20°C sob atmosfera de azoto, àquela temperatura adicionam-se gota a gota 1,3 mmole de cloreto do ácido metanosulfónico dissolvidos num pouco de diclorometano, agita-se ainda durante 30 minutos e depois deixa-se à temperatura ambiente. Lava-se com ácido clorídrico 2N e com água, seca-se com sulfato de sódio e elimina-se o dissolvente por destilação em vácuo. 0 produto assim obtido é submetido ao passo seguinte sem outra purificação.
0.95 (m, 3H), 1.2-2.2 (m, 14H), 2.4-2.9 (m, 4-5H), 3.03 (s, 3H), 3.1-4.0 (m, 3-4H), 3.68 (s, 3H), 4.1-4.7 (m, 2H), 7.0-7.5 (m, 3n)
Exemplo 41 (5RS), (6SR)-6-(2-deciloxi-3-ciclopentilfenil)-5-nidroxi-3,7-ditiadecanodicarboxilato de dimetilo 1H-MMR (270 MHz, CLCl5,^em ppm):
0.90 (t, 7Hz, 3H), 1.2-1.9 (4 m), 2.0-2.1 (m) 2.5-2.8 (m, ca. 4H), 3.06 (d br, 14Hz, 1H), 3.32 (quintupleto br, 7-8Hz, 1H). 3.35 (s, 2il), 3.65 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.75-3-9 (m,
- 90 2Η), 4.14 (td, 8Ηζ, 3Hz , 1Η), 4.49 (d, 8Hz, 1Η), 7.09 (t, 8Hz, 1H), 7.19 (dd, 8Hz, 3Hz, 1H), 7.32 (dd, 8Hz, 3Hz, 1H) preparado analogamente ao exemplo 37 através dos seguintes produtos intermediários:
2-deciloxi-3-ciclopentilbenzaldeído (a partir do composto do exemplo 37 passo 1 e brometo de n-decilo) 1H-NMR (60 MHz, CDCl^ , 6 em ppm):
0.86 (t br, 3H), 1.1-2.2 (m,24H), 3.0-3.6 (m, 1H), 3.86 (t, 6Hz, 2H), 6.8-7.7 (m, 3H), 10.3 (s, 1H) (E)-3-(2?deciloxi-3-ciclopentilfenil)-propenoato de etilo (preparado analogamente ao exemplo 38) 1H-KMR (60 MHz, ΟΕΟΙ^,ο? em ppm):
0.88 (t, br, 3H), 1.33 (t, 7Hz), 1.0-2.3 (m, £ 27H, 3.0-3.6 (m, 1H), 3.80 (t, 6Hz, 2H), 4.28 (q, 7Hz, 2H), 6.44 (d,
16Hz, 1H), 6.9-7.6 (m, 3H), 8.03 (d, 16Hz, 1H) (E)-3-(2-deciloxi-3-ciclopentilfenil)-propa-2-eno-l-ol 1H-HMR (60 MHz, CDCl^ ê em ppm);
0,86 )t br, 3H), 1.0-2.3 (m, 24H), 3.0-3.6 (m, 1H), 3.70 (t, 6Hz, 2H), 4.27 (d, 5·5-6Ηζ, 2H), 6.23 (dt, 16Hz, 5.5-6Hz, 1H), 6.6-7.5 (m, 4H) (2RS, 3RS)-3-(2-deoiloxi-3-ciclopentilfenil)-2,3-epoxi-propanol (5RS), (6SR)-5-(2-deciloxi-3-ciclopentilfenil)-6,7-dihidroxi -4-tiaheptanoato de metilo
XH-NMR (270 MHz, CDOl^ £> em ppm):
0.89 (t, 7Hz, 3H), 1.2-1.9 (m, 22H), 1.95-2.1 (m, 2H), 2.36 (s br, 1H), 2.44 (s, br, 1H), 2.54-2.61 (m, 2H), 2.70-2.77 (m, 2H), 3.31 (quintupleto, 8-9Hz, 1H), 3.667 (s, 3H),
3.4-3.7 (m, 2H), 3.75-3.91 (m, 2H), 4.0-4.1 (m, 1H), 4.487 (d, 8Hz, 1H), 7.111 (t, 8Hz, 1H), 7.206 (dd, 8Hz, 3Hz, 1H), 7.304 (dd, 8Hz, 3H), 1H) (5RS), (6SR)-5-(2-deciloxi-3-ciclopentilfenil)-6-hidroxi-7-(4-metanosulfoniloxi)-4-tiahaptanoato de metilo
Exemplo 42 (5RS), (6SR)-6-(2-dodeciloxi-3-ciclopentilfenil)-5-hidroxi-3,7-ditiadecanodicarboxilato de dimetilo 4H-NMR (270 MHz, CICIAS em ppm):
0.89 (t, 7Hz, 3H), 1.2-1.9 (3 m), 2.0-2.1 (m), 2.5-2.8 (m, ca. 4H), 3.233. 3,22 (AB, 16 Hz, 2H), 3.30 (quintupleto br, 7-δΗζ, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.82 (t, 7Hz, 2H), 3.4-3.9 (m, 2H), 4.04 (quintupleto, 6Hz, 1H), 4.488 (d, 7Hz, 1H), 7.11 (t, 8Hz, 1H), 7-204 (dd, 8Hz, 1H),
7.306 (dd, 8Hz, 3Hz, 1H)
E preparado analogamente ao exemplo 37 através dos seguintes compostos intermédios:
2-dodeciloxi-3-ciclopentilbenzaldeído ( a partir do composto do exemplo 37 passo 1 e brometo de n-dodecilo) 'ή-NMR (60 MHz, CDCl^, S en PPm) :
0.86 (t, br, 3H), 1.1-2.2 (m, 28H) 3.0-3.6 (m, 1H), 3-91 (t, 6Hz, 2H), 6.8-7.7 (m, 3H), 10.4 (s, 1H)
Ácido (E)-3-(2-dodeciloxi-3-ciclopentilfenil)-propenoico 1H-NMR (60 MHz, CDC13, em PP™):
0.86 (m, 3H), 1.1-2.3 (m, 28H), 3,0-3,6 (m, 1H), 3.76 (t,
6Hz, 2H), 6.43 (d, 16Hz, 1H), 6.9-7.6 (m, 3H), 8.12 (d, 12Hz, 1H) (E)-3-(2-dodeciloxi-3-ciclopentilfenil)-propenoato de metilo 4H-NMR (60 MHz, CDCI3, & em ppm):
0.86 (m, 3H), 1.1-2.3 (m, 28H), 3.0-3.6 (m, 1H), 3.76 (t,
6Hz), 3.82 (s) £ 5H, 6.43 (<3, 16Hz, 1H), 6.9-7.6 (m, 3H), 8.04 (d, 16Hz, 1H) (E)-3-(2-dodeciloxi-3-ciclopentilfenil-propa-2-eno-l-ol 1H-NMR (60 MHz, CDC13, £ em ppm):
0.86 (t br, 3H), 1.0-2.3 (m, 28H) , 3.0-3.6 (m, 1H), 3.75 (t, 6Hz, 2H), 4.33 (d, 5.5-6Hz, 2H) , 6.0-6.6 (m, 1H), 6.6-7.5 (m, 4H) (2RS, 3RS)-3-(2-dodeciloxi-3-biclopentilfenil)- 2,3-epoxi-propanol 1H-NMR (eO MHz, CDCl3, £ em ppm):
0.87 (t br, 3H), 1.0-2.3 (m, 28H), 3.0-4.0 (m), 3.72 (t) & 6-7H, 4.22 (m, 1H), 6.8-7.4 (m, 3H) (5RS), (6SR)-5-(2-dodeciloxi-3-ciclopentilfenil)-6,7-dihidroxi-4-tiaheptanoato de metilo ^H-NMR (270 MCz, CDC13, «£ em ppm):
0.89 (t, 7Hz, 3H), 1.25-1.9, 2.0-2.1 (m), 2.364 (d, 5Hz,
1H), 2.457 (t, 7Hz, 1H), 2.54-2.60 (m, 2H), 2.7-2.8 (m, 2H)
3.316 (m, 1Η), 3.670 (s, 3H), 3.6-3.75 (m, 2H), 3.75-3.9 (m, 2H), 4.054 (m, 1H), 4,486 (d, 8Hz, 1H), 7.113 (t, 8Hz, 1H), . 204 (dd, 8Hz, 1H), 7.309 (dd, 8Hz, 3H, 1H) (5RS), (6SR)-5-(2-dodeciloxi-3-ciclopentilfenil)-6-hidroxi-7-(4-metanossulfoniloxi)-4-tiaheptanoato de metilo
Exemplo 43 (5RS), (6SR)-6-(2-undeciloxi-3-ciclopentilfenil)-5-hidroxi-3,7-ditiadecanodicarboxilato cfe dimetilo 1H-NMR (270 MHz, CDC13, 5 em PP™):
0.89 (t, 7Hz, 3H), 1.2-1.4 (m), 1.4-1.6 (m), 1.6-1.9 (m), 2.0-2.1 (m), 2.5-2.8 (m, ca. 4H), 3.235, 3.26 (AB), 16.4 Hz, 2H), 3.31 (quintupleto br, 7-8Hz, 1H), 3.67 (s, 3h), 3.70 (s, 3h), 3.82 (t. 7Hz, 2Η) , 3.4-3.9 (m, 2H), 4.04 (quintupleto, 6Hz, 1H), 4.488 (d, 7Hz, 1H)
É preparado analogamente ao exemplo através dos seguintes compostos intermédios:
2-undeciloxi-3-ciclopentilbenzaldeído (a partir do composto do exemplo 37, passo 1, e brometo de n-undecilo) ^K-NMR (gO MHz, COCly^j em ppm):
0.86 (t br, 3H), 1.1-2.2 (m, 26H) , 3.0-3.6 (m, 1H), 3.87 (t,
6Hz, 2H), 6.8-7.8 (m, 3H), 10.32 (s, 1H) (E)-3-(2-undeciloxi-3-ciclopentilfenil)-propenoato de etilo ^H-NMR (60 MBz, CDCl3, <6 em ppm):
0.86 (t br, 3H), 1.33 (t, 7Hz), 1.0-2.3 (m) £ 29H, 3.0-3.6 (m, 1H), 3.72 (t, 6Hz, 2H), 4.23 (q, 7Hz, 2H), 6.35 (d,
16Hz, 1H), 6.9-7.6 (m, 3H), 7.93 (d, 16Hz, 1H)
(Ε)-3-(2-undeciloxi-3-ciclopentilfenil)-propa-2-eno-l-cl ‘‘H-NMR (60 MHz, CDCl3,£> em ppm):
0.86 (t br, 3H), 1.0-2.3 (m, 26H), 3.0-3.6 (m, 1H), 3.77 (t, 6Hz, 2H), 4.35 (d, 5.5-6KZ, 2H), 6.0-6.6 (m, 1H), 6.6-7.5 (m, 4H) (2RS, 3RS)-3-(2-undeciloxi-3-ciclopentilfenil)- 2,3-epoxi-propanoi (5RS), (ôSR)-5-(2-undeciloxi-3-ciclopentilfenil)-6,7-dihidro xi-4-tiaheptanoato de metilo 4H—NWR (270 MHz, CDCl3,ê em ppm):
0.89 (t, 7Hz, 3H), 1.25-1.45, 1.45-1.6, 1.65-1.75, 1.75-1.9
2.0-2.1 (m, £ 26H) , 2.367 (d, 5Hz, 1H), 2.456 (t, 7HZ, 1H),
2.54-2.61 (tn, 2H), 2.7-2.8 (m, 2H), 3.318 (m, 1H), 3.669 (s
3H), 3.6-3.75 (m. 2H), 3.75-3. 9 (m, 2H), 4.052 (m, 1H),
4.488 (d, 8Hz, 1H) , 7.115 (t. 8Hz, 1H), 7. 20 6 (dd, 8Hz, 3Hz
1H), 7.311 (dd, 8Hz, 3H, 1H) (5RS), (6SR)-5-(2-undeciloxi-3-ciclopentilfenil)-6-hidroxi-7-(4-metanossulfoniloxi)-4-tiaheptanosto de metilo 4H-Ní4R (gO MHz, CDC13, á em ppm) :
0.85 (m, 3H), 1.1-2.2 (m, 26H) , 2.5-2.8 (m, 4H), 3.0 (s,
3H), 3.63 (s, 3H), 3.75-3.9 (m, 1H), 4.2-4.5 (m, 3H),
7.0-7.4 (m, 3H)
Exemplo 44 (5RS), (6SR)-6—/ 2-(pirido-2-ilmeti loxi)-3-ciclopentilfeni_l·/
-5-hidroxi-3,7-ditiadecanodicarboxilato de dimetilo
‘‘H-NMR (270 MHz, cdci3, 5 em ppm/:
1.5-1.8 (m, 6H), 2.0-2.15 (m, 2H) , 2.408 (t, 7Hz, 2H),
2.55-2.7 (m, 2H), 2. 724 (dd, 15Hz, 8Hz, 1H), 3.018 (dd,
‘4-U · — |
15Hz, 3-4Hz, 1H), 3.321 (s, 2H),3.45-3.5 (m, 1H), 3.612 (g, 3H), 3.691 (s, 3H), 4.0-4.1 (tn, 1H), 4.73 (d, 8Hz, 1H),
4.905, 5.155 (AB, 12Hz, 2H), 7.173 (t, 7Hz, 1H), 7. 232 (dd, 7Hz, l-2Hz, 1H), 7.314 (dd, 5-6Hz, 7-8Hz, 1H), 7.390 (dd.
7Hz, l-2Kz, 1H), 7.552 (d, 8Hz, 1H), 7.81 (td, 8Hz, l-2Hz, 1H), 8.639 (d br, 5-6Hz, 1K) é preparado analogamente ao exemplo 37 através dos seguintes compostos intermédios:
2-(pirido-2-ilmetiloxi)-3-ciclopentilbenzaldeído ( a partir do composto do exemplo 37 passo 1 e 2-bromometilpiridina) ^H-MMR (gO MHz, CDClg, em ppm):
1.5-2.2 (m, 8H), 3.0-3.6 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 7.0-7.9 (m, 6H). 8.57 (d br, 4-5Hz, 1H), 10.30 (s, 1H) (E)-3-/-2-(pirid-2-ilmetiloxi)-3-ciclopentilfenil/-propenoato de etilo ^H-NMR (gO MHz, CDClg, & em ppm):
1.23 (t, 7Hz), 1.5-2.2 (m, 8H), 3.0-3.6 (m, 1H), 4.13 (q,
7Hz, 2H), 4.90 (s, 2H), 6.35 (d, 16Hz, 1H) , 6.9-7.9 (m, 6H),
7.87 (d, 16Hz, 1H), 853 (d br, 4-5Hz, 1H) (E)-3-/2-(pirido-2-ilmetiloxi)-3-ciclopentilfenil7-propa-2-eno-l-ol xH-NMR (60 MHz, CDCl^, em ppm) :
1.4-2.2 (m, 8H), 3.0-3.6 (m, 1H), 4.19 (d br, 5.5-6Hz, 2H),
4.87 (s, 2H), 6.26 (dt, 16Hz, 5.5-6Hz, 1H) , 6.6-7.8 (m, 7H),
8.49 (d br, 5Hz, 1H) (2RS, 3RE)-3-/ 2- (pirido-2-ilmetiloxi)-3-ciclopentilfeni]./-2, 3-epoxipropanol
1H-NMR (60 MHz, CDCly em ppm) :
1.4- 2.2 (m, 8H), 3.0-3.6 (m, 1H), 3.8-4.4 (m, 4H), 4.91 (s br, 2H), 7.0-8.0 (m, 6H), 8.58 (d br, 4-5Hz, 1H) (5RS), (6SR)-5-/~ 2-(pirido-2-ilmetoxi)-3-ciclopentilfenil7-6,7-dibidroxi-4-tiaheptanoato de metilo 1H-NMR (270 MHz, CDClg, em ppm):
1.5- 1.8 (m, 6H), 2.0-2.15 (m, 2H), 2.43 (t, 7Hz, 2H),
2.55-2.70 (m, 2H), 3.41 (quintupleto, 7-9Hz), 3.3-3.45 (s br) £ 3H, 3.607 (s, 3H), 3.76 (d, 6Hz, 2H), 4.03 (m, 1H) ;
4.74 (d, 8Hz, 1H), 4.903 , 5.170 (AB, 12Hz, 2H), 7.177 (t,
7ΗΖ, 1H), 7.229 (dd, 7Hz, l-2Hz, 1H), 7.318 (dd, 5-6Hz,
7-SHz, 1H), 7.394 (dd, 7Hz, l-2Hz, 1H), 7.548 (d, 8Hz, 1H), 7.802 (td, 8Hz, l-2Hz, 1H), 8.641 (d br, 5-6Hz, 1H), (5RS), (6SR)-5-/~ 2-(pirido-2-ilmetoxi7-3-ciclopentilfenil7-6-hidroxi-7-(4-metanossulfoniloxi)-4-tiaheptanoato de metilo
1.2-2.1 (m, 8H), 2.1-2.8 (m, 4-5H), 2.43 (s, 3H), 3.61 (s,
3H), 3.0-4.8 (m, 3-4H), 5.01 (s, br, 2H) , 7.0-7.5 (m, 7H) ,
7;7O) ,(m, 1H), 7.80 (d, 8Hz, 2H), 8.70 (m, 1H)
Exemplo 45
Sal dissódicodo ácido (5RS), (6SR)-6-/ 2-benziloxi-3-ciclopentilfenil/-5-hidroxi-3, 7- ditiadecanodicarboxílico mmole de (5RS), (6SR)-6-/~ 2-benziloxi-3-ciclopentilfenil)-5-hidroxi-3,7-ditiadecanodicarboxilato de dimetilo (exemplo 37) é dissolvido em 10 ml de metanol e misturado com 1 ml de soda .cáustica 2N em metanol. Agita-se 16 b à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto, evapora-se a solução em vácuo e seca-se o resíduo em vácuo de bomba de óleo a 50°C. Obtem-se um pó claro ligeiramente higroscópico.
Pf. 139—140°C.
Eyemplo 46 (5RS), (eSRj-õ-// 2-benziloxi-3-ciclopentilfeni_l7-6-hidroxi-4, 8-ditia-undecanodicarboxilato de dimetilo
Preparado analogamente ao exemplo 37 a partir de (5RS), (6SR)-5-(2-benziloxi-3-ciclopentilfen±l)-6-hidroxi-7-(4-metanosulfonilexi)-4-tiaheptanoato de metilo (exemplo 37, passo 8) e de 3-mercaptopropionato de metilo. 1H-NMR (60 MHz, CDC13, 5 em ppm):
I. 2-2.2 (m, 8H), 2.3-2.9 (m, 10H), 3.65 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.8-4.3 (m, 1H), 4.50 (d, 7-8Hz, 1H), 4.87, 4.99 (AB,
II. 5Hz, 2H), 7.0-7.7 (m, 8H)
Exemplo 47 (5RS), (6SR)-5-/~ 2-deciloxi-3-ciclopentilfenil7-6-hidroxi-4,8-ditia-undecanodicarboxilato de dimetilo
Preparado analogamente ao exemplo 37 a partir de (5RS), (gSR)-5-(2-deciloxi-3-ciclopentilfenil)-6-hidroxi-7-(4-metanosulfoniloxi)-4-tiaheptanoato de metilo (ver exemplo 41) e de 3-mercaptopropionato de metilo.
Lh-NMR (270 MHz, CDC13, em ppm):
0.89 (t, 7Hz, 3H), 1.2-1.4 (m), 1.4-1.6 (m), 1.6-1.9 (m),
1.95-2.1 (m) , 2.5-2.75 (m, 7H) , 2.86 (t, 8Hz, 2H), 2.96 (dd, 14Hz, 4Hz, 1H), 3.32 (quintupleto br, 7-8Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.7-3.9 (m, 2H) , 4.05-4.15 (m, 1H) , 4.48 (d, 7Hz, 1H), 7.09 (t, 8Hz, 1H), 7.19 (ad, 8Hz, l-2Hz), 7.32 (dd, 8Hz, l-2Hz, 1H)
Exemplo 48 (5RS), (6SR)-5-£ 2-undeciloxi-3-ciclopentilfeni_l/-6-hidroxi-4,8-ditia-undecadodicarboxilato de dimetilo
Preparado analogamente ao exemplo 37 a partir de (5RS), (ôSR)-5-(2-undeciloxi-3-ciclopentilfenil) -6-hidroxi-7-(4-metanosulfoniloxi)-4-tiaheptanoato de metilo (ver exemplo 43) e 3-mercaptopropionato de metilo.
Si-NMR (270 MHz, CDCl^, S θπ> ppm):
0.89 (t. 7Hz, 3H), 1.2-1.4 (m), 1.4-1.6 (m), 1.6-1.9 (m),
1.95-2.1 (m), 2.5-2.75 (m, 7H), 2.86 (t, 8Hz, 2H), 2.96 (^d, 14Hz, 4Hz, 1H), 3.31 (quintupleto br, 7-8Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3.7-3.9 (m, 2fci), 4.05-4.15 (m, 1H), 4.47 (d, 7Hz, 1H), 7.09 (t, 8Hz, 1H), 7.19 (dd, 8Hz, l-2Hz), 7.32 (dd, 8Hz, l-2Hz, 1H)
Exemplo 49 (5RS), (6SR)-6-(3-metoxifeniltio)-6-(2-undeciloxi-3-ciclopen tilfenil)-5-hidroxi-3-tiahexanoato de metilo
1H-NMR (270 MHz, CDC1~, em ppm)
0.89 (t, 7Hz, 3H), 1.2-1.4 (m), 1.4-1.6 (m), 1.6-1.9 (m),
1.95-2.1 (m), 2.67 (^d, 14Hz, 8Hz, 1H), 2.98 (fld, 14Hz, 4Hz,
1H), 3.28 (s, 2H), 3.3 (quintupleto br, 7-8Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.6-3.9 (m, 2H), 4.1-4.2 (m, 1H), 4.33 (d, 7Hz, 1H), 6.76 (ddd, 8Hz, 2-3Hz, 1-2βζ,.1H),:6;?2 (t,
1-2Ηζ, 1H), 7.00 (dm, 8Hz, l-2Hz, 1H), 7.03 (t, 8Hz, 1H),
7.16 (t, 8Hz, 1H), 7.19 (dd, 8Hz, 2-3riz, 1H), 7.35 (^d, 8Hz,
1- 2Hz)
É preparado analogamente ao exemplo 37 a partir de (2RS, 3SR)-3-(2-undeciloxi-3-ciclopentilfenil)-2, 3-epoxipropanol (ver exemplo 43) passando pelos seguintes
.) compostos intermédios:
(2RS), 3SR)-3-(3-metoxifeniltio)-3-(2-undeciloxi-3-ciclopentilfenil)-propano-l,2-diol 1H-NMR (270 MHz, CDC13, £ em ppm):
0.89 (t, 7Hz, 3H), 1.2-1.4 (m), 1.45-1.6 (m), 1.6-1.9 (m), 2.0-2.1 (m)), 2.34 (s br, 1H), 2.41 (s br, 1H), 3.30 (quintupleto. 8Hz, 1H), 3.5-3.65 (m, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.7-3.8 (m, 1H), 4.05-4.15 (m, 1H), 4.83 (d, 8Hz, 1H), 6.77 (ddd, 8Hz, 2-3Hz, l-2Hz, 1H), 6.95 (t, l-2Hz, 1H), 7.02 (dm, 8Hz, l-2Hz, 1H), 7.10 (t, 8Hz, 1H), 7.18 (t, 8Hz, 1H)
7.21 (dd, 8Hz, 2-3Hz, 1H), 7.34 (dd, 8Hz, l-2Hz) (2RS), (3SR)-l-metanossulfoniloxi-3-(3-metoxifeniltio)-3-(2-undeciloxi-3-ciclopentilfenil)-propano-2-ol ^H-NMR (βθ MHz, CDC13, em ppm):
2.90 (s, 3H), 3.70 (s, 3H)
Exemplo 50 (5RS), (6SR)-6-(2-benziloxifenil)-5-hidroxi-3,7-ditiadecanodicarboxilato de dimetilo ~H-NMR (ςθ MHz, CDC13# S em ppm):
2.4-3.0 (m, 7H), 3.23 (s, 2'ri), 3.60 (s, 3ri), 3.64 (s, 3H),
3.9-4.15 (m, 1H), 4.56 (d, 6Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 6.8-7.6 (m, 9H) .
é preparado analogamente ao exemplo partindo de 2-benziloxi-benzaldeído passando pelos seguin tes compostos intermédios:
(E)-3-(2—benziloxifenil)-acrilato de etilo
100
^H-NMR (60 MHz, CDClg, em ppm):
1.32 (t, 7Hz, 3H), 4.27 (q, 7Hz, 24), 5.19 (s, 2H), 6.54 (d, 17Hz, 1H), 6.8-7.7 (m, 9H), 8.12 (d, 17Hz. 1H)
Álcool (E)-3-(2-benziloxifenil)-alílico ^H-NMR (βθ MHz, CDClg, è em ppm) :
1.54 (s br, 1H), 4.21 (d br, 5.5Hz, 2H), 5.04 (s, 24), 6.26 (dt, 15Hz, 5.5Hz, 1H), 6.7-7,6 (m, 10H)
3-(2-benziloxifenil)-2,3-epoxipropano-l-ol
5-(2-benziloxifenil)-6,7- dihidroxi-4-tiabeptanoato de metilo 'H-NMR (βθ MHz, CDCly S em ppm) :
2.33 (s, 2H), 2.4-2.8 (m, 4-5H), 3.65 (s + m, 5H), 3.9-4.1 (m, 1H), 4.54 (d, 6Hz, 1H), 5.07 (s, 24), 6.8-7.6 (m, 9H)
5-(2-benziloxifenil)-6-hidroxi-7-metanosulfoniloxi-4-tiaheptanoato de metilo ^H-NMR (¢0 MHz, CDClg, § em ppm):
2.4-2.8 (m, 4-54), 2.88 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 4.2-4.6 (m, 4H), 5.03 (s, 2H), 6.8-7.6 (m, 94)
Exemplo 51
Sal dissódico do ácido (5RS), (5SR)-6-/_2-benziloxifenil7-5-hidroxi-3,7-ditiadecanodicarboxílico
É preparado por saponificação do compos to do exemplo 50 analogamente ao exemplo 45. Solido branco, um pouco higroscópico.
Pf. > 200°C (com decomposição)
101
Exemplo 52 (5RS), (6SR)-6- (2-metoxifenil)-5-hidroxi-3, 7-ditiadecanodicarboxilato de dimetilo 1H-NMR (60 MHz, CDCl-j, em ppm) :
2.4-3.0 (m, 7H), 3.27 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.95-4.15 (m, 1H), 4.50 (d, 5.5Hz, 1H),
6.7-7.6 (m, 4H)
É preparado analogamente ao exemplo 37 partindo de 2-metoxibenzaldeído através dos seguintes compostos intermédios:
(E)-3-(2-metoxifenil)-acrilato de etilo ^H-NMR (60 MHz, GDClg, § em ppm):
1.33 (t, 7Hz, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.23 (g, 7Hz, 2H), 6.4Ί (d, 16Hz, 1H), 6.8-7.6 (m, 4H), 7.93 (d, 16Hz, 1H)
Álcool (È')-3- (2-metoxifenil)-alílico ^H-NMR (60 MHz, CDCl^, em ppm):
1.91 (s br, 1H), 3,81 (s, 3H), 4.27 (dd, 6Hz, l-2Hz, 2H),
6.26 (dt, 16Hz, 6Hz, 1H), 6.7-7.5 (m, 5H)
3-(2-metoxifenil)-2,3-epoxipropano-l-ol
5-(2-metoxifenil)-6,7-dihidroxi-4-tiaheptanoato de metilo ^ti-NMR (60 MHz, CDClg, em ppm) :
2.48 (s, 2H), 2.4-2.8 (m, 4H), 3.63 (s + m, 5H), 3.83 (s,
3H), 3.8-4.2 (m, 1H), 4.48 (d, 6Hz, 1K), 6.7-7.6 (m, 4H)
5-(2-metoxifenil)-6-hidroxi-7-metanosulfoniloxi-4-tiaheptanoa to de metilo
2
^H-NMR (60 MHz, CDClg, íó em ppm) :
2.4-3.0 (m, 5H) , 2.97 (s. 3H), 3.60 (s, 3H), 3.79
4. 2-4.6 (m. 4H) , 6.7-7.6 (m, 4H)
Exemplo 53
Sal dissóioo do ácido (5RS), (6SR)-6-(2-metoxifenil)
-5-hidroxi-3,7-ditiadecanodicarboxílico
É preparado por saponificação do composto do exemplo 52, analogamente ao exemplo 45. sólido branco um pouco higroscópico.
Pf. 200°C (com decomposição)
Exemplo 54 (5RS)f (6SR)-6-(2-metoxifenil)-6-(3-metoxifeniltio)-5-hidroxi-5-(tiahexanoato de metilo ^H—NMR (60 MHz, CDCl^, em ppm) :
2.5-3.0- (m, 2H) , 3.28 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.75 (s, 3H),
3.85 (s, 3H), 4.0-4.4 (m, 1H), 4.95 (d, 6Hz, m 1H), 6.6-7.6 (1, 8H) é preparado analogamente ao exemplo 37 a partir de 3-( 2-me toxifenil-2, 3-epoxipropano-l-ol (ver exemplo 52) através dos seguintes compostos intermédios:
3-(2-metoxi fenil)-3-(3-metoxifeniltio)-1-metanosulfoniloxi-propano-2-ol
3-(2-metoxi fenil)-3-(3-metoxifeniltio)-propano-1,2-diol ^H-NMR (60 MHz, CDCl^, £5 em ppm):
2.41 (s, 2H), 3.68 (s) + 3,4-3,7 (m) £ 5H), 3.81 (s, 3H),
3.9-4.3 (m, 1H), 4.83 (d, 6Hz, m, 1H), 6.6-7.6 (m, 8H)
103
Exemplo 55
Sal de sódio do ácido (5RS), (6SR)-6-(2-metoxifenil)-6-(3metoxi feni 1 tio) - 5-hidroxi-3-tia'nexanóico.
É preparado por saponificação do composto do exemplo 54 analogamente ao exemplo 45. sólido branco um pouco higroscópico.
Pf. 184-188°C (com decomposição)
Exemplo 56 (5RS), (6SR) -6-/-2-benziloxifenil/-5-acetoxi-4, 8-ditiadecanodicarboxilato de dimetilo.
mmole de (5RS), (6SR )-6-/-2-benziloxifenil/-5-hidroxi-4,8-ditiadecanodicarboxilato de dimetilo (exemplo 50) são dissolvidos em 5 ml de piridina anidra, Adicionam-se 0,5 ml de anidrido acético mediante arrefecimento em banho de gelo, e agita-se em seguida ainda por 30 min. em banho de gelo e seguidamente 1 h à temperatura ambiente (na ausência de humidade). Verte-se a mistura reactiva em 50 ml de amónia aquosa diluída arrefecida por gelo, extrai-se com éter metil-t-butílico, lavam-se os extractos com água, com ácido sulfúrico diluído, com solução de hidrogenocarbonato de sódio e com solução saturada de cloreto de sódio, secam-se com sulfato de sódio e o dissolvente é depois eliminado por destilação em vácuo. O^tem-se um óleo.
4H-NMR (gO MHz, CDClg, £ em ppm):
1.96 (s, 3H), 2.4-3.0 (m, 7rl) , 3.15-3.3 (A3, 211), 3.66 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 5.3-5.7 (m, 1H), 4.87 (a, 6Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 6.8-7. 6 (m, 9H)
Exemplo 57
Ácido (-)-((s),(6R)-5-hidroxi-6-(3-metoxifeniltio)-6-fenil-3-tiahexanoico
- 104 -
mmoles de (-)-(5S), (6R)-5-bidroxi-6-(3-metoxifeniltio)-6-fenil-3-tiahezanoato de metilo (exemplo 32) são dissolvidos em 20 ml de metanol e misturados com 5 ml de soda cáustica 4N. Agita-se à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto até que por controlo por cromatografia em camada delgada (eluente ciclobexano/acetato de etilo 2:1) não seja já detectado qualquer produto de partida. A solução é acidificada com ácido clorídrico 2N até aproximadamente pH 3; a maior parte do metanol é eliminada por destilação em vácuo. 0 resíduo é tomado em acetato de etilo, é levado com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. Obtem-se um óleo incolor.
Rf = 0.74 (acetato de etilo) ~ ~ 110° (c=2, MeOH) 1H-NMR (270 MHz, CDC13, £> em ppm) :
2.76 (dd, 15Hz, 8Hz, 1H), 2.94 (dd, 16Hz, 4Hz, 1H), 3.30,
3.33 (AB, 16Hz, 2I-I), 3.71 (s, 3H), 4.13-4.2 (m, 1H), 4.37 (d, 8Hz, 1H), 6.76 (ddd, 8Hz, 3-4Hz, l-2Hz, 1H), 6.82 (t, l-2Hz, 1H), 6.92 (dt, 8Kz, l-2Hz, 1H), 7.14 (t, 8Kz),
7.25-7.4 (m, 5H)
Exemplo 58
Ácido (+)-5(R), (6S)-5-hidroxi-6-(3-metoxifeniltio)-6-feni 1-3-tiabexanoico
Preparado analogamente ao exemplo 57 a partir de (+)-(5R), (6S)-5-hidroxi-6-(3-metoxifeniltio)-6-fenil-3-tiahexanoato de metilo (exemplo 31)
Rf = 0.74 (acetato de etilo) /” a_?D - + 110° (c=2, MeOH) ^H-NMR (idêntico ao exemplo 57).
105

Claims (2)

  1. _ lâ _
    Processo para a preparação de compostos de fórmula geral I
    C R2 z\ / \/\aP
    C CH-CH-CH2-X-R na qual os radicais tem os seguintes significados:
    X representa oxigénio, enxofre, SO ou S02;
    representa hidrogénio, alquilo com 1 a 12 átomos de car bono, alcenilo com 3 a 12 átomos de carbono ou alcinilo com 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono ou cicloalcenilo com 3 a 8 átomos de carbono, fenilo, halogéneo, trifluormetilo, NO-, fe7 7 8 Λ noxi, hidroxilo, OR , COOH, GOOR , CHO ou COR ;
    R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 12 átomos de carbono, alcenilo com 3 a 12 átomos de carbono ou alcinilo com 3 a 12 átomos de carbono, fenil-alquilo com 1 a 10 átomos de carbono no grupo alquilo, ou um grupo 02 em que 2 representa hidrogénio, alquilo com 1 a 12 átomos de carbono, alcenilo com 3 a 12 átomos de carbono ou alcinilo com 3 a 12 átomos de carbono, cicloal106 quilo com 3 a 8 átomos de carbono ou cicloalcenilo com 3 a 8 átomos de carbono, fenilo, fenil-alquilo com 1 a 10 átomos de carbono na parte alquilo, fenil-alcenilo com 3 a 10 átomos de carbono na parte alcenilo, fenil-alcinilo com 3 a 10 átomos de carbono na parte alcinilo, ou fenoxi-alquilo com 2 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, podendo os anéis fenilo estar ainda substituídos por 1 a 3 radicais alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcenilo com 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, hidroxi ou halogéneo, ou Z representa piridilmetilo ou tienilmetilo;
    R representa fenilo eventualmente substituido por 1 a
    3 radicais amino, halogéneo, hidroxi, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou alquiltio com 1 a 4 átomos de carbono, ou 3
    R representa naftilo, (CH2)rn GO2H ou (^2^ m032~a^gU3·40 com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo;
    R representa hidroxilo, alcoxi com 1 a 4 átomos de carg bono ou OCOR ;
    R representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo com 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo, alcanoiloxi-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alcanoilo ou alquilo, fenilo ou fenil-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, podendo os anéis fenilo estar ainda substituídos 1 ou 2 vezes por hidroxilo, halogéneo, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, ou por alquiltio com 1 a 4 átomos de carbono, ou R representa um grupo de fór9 IO mula geral (CH2)nCOR ou (CH2)nR ou de fórmula II
    107 c o CO Η / \/\ / c c c c c c \/\ / c c (II)
    R representa hidrogénio, halogêneo, trifluormetilo, hidroxilo, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono:
    *7 *
    R representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alilo ou benzilo;
    R representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono;
    R representa hidroxilo, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbo
    8 8 no, OCH^h, NHOH, NHR , NR , piperidino, pirrolidino, morfolino, 2-carboxifenoxi;
    R40 representa tetrazol-5-ilo;
    m tem os valores 1, 2, 3 ou 4;
    n tem os valores O, 1, 2 ou 3;
    assim como dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, dos compostos de fórmula geral I nos quais um dos radicais contém um grupo carboxilo (COOH), caracterizado pelo facto de
    A) se fazer reagir um composto de fórmula geral III
    - 108 \ Ζ\ α Ρ
    C CH - CH-CH9-X-R° \/ na qual R , R'
    R5/
    R e X tem os significados indicados z z 3 3 para a fórmula I, com um tiol de fórmula geral R SH, em que R tem o significado indicado para a fórmula I, obtendo-se um composto de fórmula I na qual r\ R2, R3, R3, R e X tem os 4 significados indicados acima, e R representa o grupo hidroxi, ou
    3) se fazer reagir um composto de fórmula geral IV
    C R2 /\ / c c r6...|.·· Il (Iv) c c \ / \ a P
    C CH-CH-CH -Y r3s OH
    12 5 6 na qual R1-, Rz, R3, R° e X tem os significados indicados para a fórmula I e Y representa um grupo dissociável, com um tiol de fórmula geral R SM, na qual R tem o significado indicado para a fórmula I e M representa hidrogénio ou um metal alcalino, com obtenção de um composto de fórmula geral I na
    109 na qual R1, R2, R3, R^ e R8 têm os significados anteriormen4 te indicados, R representa o grupo hidroxi e X representa enxofre, e eventualmente se transformar um composto assim obtido, por transformação química, num outro composto de fórmula I.
    Processo de acordo com a reivindicação
    1, caracterizado pelo facto de se obter umcomposto de fórmula geral I na qual os radicais tem os seguintes significados:
    X representa oxigénio, enxofre, SO ou S02;
    R1 representa hidrogénio, cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono ou cicloalcenilo com 3 a 8 átomos de carbono;
    R representa hidrogénio, alquilo com 8 a 12 átomos de carbono ou alcenilo com 3 a 12 átomos de carbono (de cadeia linear), fenil-alquilo com 1 a 10 átomos de carbono na parte alquilo, ou um grupo OZ em que Z representa alquilo com 1 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, fenilo, fenil-alquilo com 1 a 10 átomos de carbono na parte alquilo ou fenoxi-alquilo com 2 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, podendo os anéis fenilo estar ainda substituidos por um a 3 grupos metoxicarbonilo, acetilo, hidroxi, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou metoxi, ou Z representa piridilmetilo ou tienilmetilo;
    _3
    R representa fenilo eventualmente substituido por 1 a
    3 radicais amino, halogénio, hidroxi, alcoxi com 1 a
    4 átomos de carbono, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou alquiltio com 1 a 4 átomos de carbono, ou R3 representa naftilo, (CH„) C0oH ou (CH„) C0_-alguilo 2 m 2 2 m 2 com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo;
    - 110 -
    R representa hidroxilo;
    R3 representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo com 2 a 4 átomos de carbono, alcoxialquilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo, alcanoiloxi-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alcanoilo ou alquilo, fenilo ou fenilalquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, podendo os anéis fenilo estar substituídos uma ou duas vezes por hidroxilo, halogéneo, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi ou por alquiltio com 1 a 4 átomos de carbono, ou repfiesenta um grupo de fórmula geral (CH_) COR9 ou (CH_) R10 ou de fórmula II;
  2. 2 n 2 n
    R6 representa hidrogénio, halogéneo, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, ou alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono;
    R representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono;
    g
    R representa hidroxilo, alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono, NH2, NHOH;
    R40 representa tetrazol-5-ilo;
    m tem os valores 1, 2, 3 ou 4;
    n tem os valores 1, 2 ou 3.
    - 32 Processo de acordo com a reivindicação
    1, caracterizado pelo facto de se obter um composto de fórmula geral I no qual os radicais tem os seguintes significados :
    X representa oxigénio ou enxofre;
    R representa hidrogénio ou ciclopentilo;
    111 representa hidrogénio, alquilo com 8 a 12 átomos de carbono ou aicenilo com 3 a 12 átomos de carbono (de cadeia linear), fenil-alquilo com 6 a 10 átomos de carbono na parte alquilo, ou um grupo OZ em que Z represen ta alquilo com 1 a 12 átomos de carbono ou fenil-alquilo com 1 a 10 átomos de carbono na parte alquilo, podendo os anéis fenilo estar ainda substituidos por metoxicarbonilo ou por metoxi, ou Z representa piridilmetilo ou tienilmetilo;
    R representa fenilo eventualmente substituído por um radical amino, hidroxi, metoxi, metilo ou metiltio, ou R3 representa naftilo, (CH^^CO^ ou (GH^) ^002~alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo?
    R representa hidroxilo?
    R representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo com 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo, alcanoiloxi-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alcanoilo ou alquilo, ou um grupo de fórmula geral (CH2)nCOR9?
    R representa hidrogénio, halogeneo, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou alcoxi com 1 a 4 átomos de carbo no;
    R representa hidroxilo, alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono, NH2/ NHOH;
    m tem os valores 1, 2, 3 ou 4;
    n tem os valores 1, 2 ou 3.
    - 42 _
    Processo de acordo com a reivindicação
    1, caracterizado pelo facto de se obter nomeadamente o com112 posto (5RS, 6SR)-5-hidroxi-6-(3-metoxifeniltio)-6-fenil-3-oxabexanoato de metilo.
    - 5â Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter nomeadamente o composto (5RA, 6SR)-5-hidroxi-6-fenil-3-oxa-7-tianononadicarboxilato de dimetilo.
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter nomeadamente o composto (5RS, 6SR)-5-bidroxi-6-fenil-3-oxa-diadecano-dicarboxilato de dimetilo.
    _ 73 _
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter nomeadamente o composto (5RS, 6SR)-5-hidroxi-6-(3-metoxifeniltio)-6-fenil-3-tiahexanoato de metilo.
    - 8ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter nomeadamente o composto (5RS, 6R)-(-)-5-hidroxi-6-(3-metoxifeniltio)-6-fenil-3-tiahexanoato de metilo.
    - 113 -
    - 9« Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter nomeadamente o composto (5R, 6S) - (+)-5-hidroxi-6-(3-metoxifeniltio)-6-fenil-3-tiahexanoato de metilo.
    - 10« Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter nomeadamente o composto (5RS, 6SR)-5-hidroxi-6-fenil-3,7-ditiadecanodicarboxilato de dimetilo.
    - 11« Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter nomeadamente o composto (5RS, 6SR)-5-hidro-6-(3-metoxifeniltio)-6-(2-benziloxi-3-ciclopentilfenil)-3-oxahexanoato de metilo
    - 12s _
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter nomeadamente o composto (5RS, 6SR)-5-hidroxi-6-(2-benziloxi-3-ciclopentil-fenil)-3-oxa-7-tianonanodicarboxilato de dimetilo.
    - 13« Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter nomeadamente o composto (5RS, 6SR)-5-hidroxi-6-(2-benziloxi-3-ciclopentil-fenil)-3-oxa-7-tiadecanodicarboxilato de dimetilo.
    - 114 14®
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter nomeadamente o composto (5RS, 6SR)-5-h$droxi-6-(3-metoxifeniltio)-6-(2-benziloxi-3-ciclopentilfenil)-3-tiahexanoato de metilo.
    - 15® Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter nomeadamente o composto (5RS, 6SR)-5-hidroxi-6-(2-benziloxi-3-ciclopentilfenil) -3,7-ditiadecanodicarboxilato de metilo.
    - 16® Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter nomeadamente o composto (5RS, 6SR)-5-hidroxi-6-/-2-(4-rnetoxibenziloxi)-3-ciclopentilfenll7-3, 7-ditiadecanodicarboxilato de dimetilo.
    - 17® Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter nomeadamente o composto (5RS, 6SR)-5-hidroxi-6-(3-metoxifeniltio)-6-/f2-(4-metoxibenziloxi)-3-ciclopentilfenil/-3-tiahexanoato de metilo.
    - 18® Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter nomeadamente o composto ácido (5S, 6R)-(-)-5-hidroxi-6-(3-metoxifeniltio)-6115 fenil-3-tiabexanóico
    - 19« Processo para a preparação de compostos de fórmula geral III (III)
    P 5
    CH - CH-CH2-X-R \/
    2 5 6 na qual os radicais R , R , R , R e X tem os mesmos significados que possuem na reivindicação 1 para a fórmula I, caracterizado pelo facto de se epoxidar um composto de fórmula geral V (V) α β c
    CH=CH-CH2-X-R'
    12 5 6 na qual os radicais R , R , R , R eX tem os mesmos significados que possuem na fórmula I, ou se fazer reagir um composto de fórmula geral VIII
    116 C R z\ / (VIII) \ /\
    CH-CH-CH2-Y \ / o
    1 o no qual os radicais R , R e R tem os mesmos significados que possuem na fórmula I, e Y representa um grupo dissociável, com 5 5 um composto de fórmula geral R XM na qual R e X tem os mesmos significados que possuem na fórmula I e M representa hidrogénio ou um metal alcalino.
    - 20 â _
    Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado pelo facto de se incorporar como ingrediente activo um ou mais dos compostos de acordo com a invenção, quando obtidos por um processo de acordo com as reivindicações anteriores,pondo-se na forma de uma composição para administração farmacêutica apropriada.
    A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na República Federal Alemã em 25 de Julho de 1987 sob ο N2 P 37 24 735.2.
PT88074A 1987-07-25 1988-07-22 Processo para a preparacao de antagonistas de leucotrieno e de composicoes farmaceuticas que os contem PT88074B (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19873724735 DE3724735A1 (de) 1987-07-25 1987-07-25 Leukotrienantagonisten, verfahren zu ihrer herstellung, ihre anwendung zur behandlung von krankheiten, sowie vorprodukte

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PT88074A PT88074A (pt) 1989-06-30
PT88074B true PT88074B (pt) 1995-03-01

Family

ID=6332390

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT88074A PT88074B (pt) 1987-07-25 1988-07-22 Processo para a preparacao de antagonistas de leucotrieno e de composicoes farmaceuticas que os contem

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4851440A (pt)
EP (1) EP0301401B1 (pt)
JP (1) JPS6447759A (pt)
KR (1) KR890001974A (pt)
AT (1) ATE69809T1 (pt)
AU (1) AU610201B2 (pt)
DE (2) DE3724735A1 (pt)
DK (1) DK412388A (pt)
ES (1) ES2040783T3 (pt)
FI (1) FI883455A7 (pt)
GR (1) GR3003525T3 (pt)
IL (1) IL87197A0 (pt)
NO (1) NO167799C (pt)
NZ (1) NZ225518A (pt)
PT (1) PT88074B (pt)
ZA (1) ZA885335B (pt)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5286895A (en) * 1992-02-19 1994-02-15 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering compounds
KR100411191B1 (ko) * 1996-06-12 2004-03-30 한솔제지주식회사 재활용이 용이한 방습지
WO2012157760A1 (ja) * 2011-05-19 2012-11-22 宇部興産株式会社 多価ビニル芳香族化合物およびその製造方法
US12037327B2 (en) * 2018-05-04 2024-07-16 Saint Louis University Compounds and methods targeting GPER for treatment of diseases associated with calcium

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3867434A (en) * 1971-11-04 1975-02-18 Rorer Inc William H Phenyl butyric acids and derivatives thereof
US3894080A (en) * 1970-05-05 1975-07-08 Rorer Inc William H Phenylacetic acids
AT336589B (de) * 1974-05-20 1977-05-10 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von neuen biphenylderivaten
US4513005A (en) * 1981-06-18 1985-04-23 Lilly Industries Limited SRS-A antagonists
US4785004A (en) * 1985-12-23 1988-11-15 Ciba-Geigy Corporation Aromatic thioethers
GB2190377A (en) * 1986-05-14 1987-11-18 Merck Frosst Canada Inc Phenyldithiaalkanedioic acids as leukotriene antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
DK412388A (da) 1989-01-26
NO167799C (no) 1991-12-11
NZ225518A (en) 1990-08-28
JPS6447759A (en) 1989-02-22
EP0301401B1 (de) 1991-11-27
FI883455A0 (fi) 1988-07-21
ATE69809T1 (de) 1991-12-15
DK412388D0 (da) 1988-07-22
AU610201B2 (en) 1991-05-16
DE3724735A1 (de) 1989-02-02
EP0301401A2 (de) 1989-02-01
IL87197A0 (en) 1988-12-30
GR3003525T3 (pt) 1993-03-16
ZA885335B (en) 1989-03-29
NO167799B (no) 1991-09-02
ES2040783T3 (es) 1993-11-01
US4851440A (en) 1989-07-25
NO883286L (no) 1989-01-26
AU1929688A (en) 1989-01-27
DE3866460D1 (de) 1992-01-09
PT88074A (pt) 1989-06-30
NO883286D0 (no) 1988-07-22
KR890001974A (ko) 1989-04-07
EP0301401A3 (en) 1989-05-10
FI883455A7 (fi) 1989-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69011234T2 (de) Diaryläther-Heterozyklen.
RU2067976C1 (ru) Производные арилов или их фармацевтически приемлемые соли и способы их получения
US8633245B2 (en) PAI-1 inhibitor
FI78293B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminocyklopentanalkenkarboxylsyror och deras estrar.
US11905276B2 (en) Bicyclic compound that acts as CRBN protein regulator
Bravo et al. New fluorinated chiral synthons
US7622589B2 (en) Substituted sulfonylaminoarylmethyl cyclopropanecarboxamide as VR1 receptor antagonists
WO1994008943A1 (fr) Compose 2-amino-1,3-propanediol et immunosuppresseur
KR20100132073A (ko) Ｐａｉ―１ 저해제
WO2005044780A1 (ja) アミノカルボン酸誘導体とその付加塩及びｓ１ｐ受容体調節剤
PT77367B (en) Process for preparing leukotriene antagonists
OA10713A (en) Benzopyran and related ltb4 antagonists
JPH0253762A (ja) 新規スルホンアミドおよびこれを含有する、物質代謝機能病および血行障害治療薬
US7902394B2 (en) Calcilytic compounds
CN112513011B (zh) 苯衍生物
US20060100460A1 (en) Substituted N-sulfonylaminobenzyl-2-phenoxyacetamide compounds as VR1 receptor agonists
US20120130129A1 (en) Efficient Method for Preparing Functionalized Benzosuberenes
PT89409A (pt) Processo para a preparacao de novos acidos 3,5-dihidroxicarboxilicos e dos seus derivados, de composicoes farmaceuticas contendo estes compostos, bem como de produtos intermediarios para a sintese dos novos compostos
AT395421B (de) Verfahren zur herstellung von neuen cyclopenthylethern
HU221543B (hu) 5-Lipoxigenáz inhibitor hatású azolszármazékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
PT88074B (pt) Processo para a preparacao de antagonistas de leucotrieno e de composicoes farmaceuticas que os contem
PT87615B (pt) Processo de preparacao de antagonistas do leucotrieno e de composicoes farmaceuticasd
JP7575764B2 (ja) ジピロメテン－１－オン系化合物及びその製造方法
EP1664013B1 (en) Calcilytic compounds
JP2765001B2 (ja) プロテアーゼ阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
FG3A Patent granted, date of granting

Effective date: 19940808

MM3A Annulment or lapse

Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES

Effective date: 19960229