PT889891E

PT889891E - Derivados de 4-¬(tien-2-il)metil}imidazole com actividade agonista de alfa2-adrenorreceptores

Info

Publication number: PT889891E
Application number: PT97916963T
Authority: PT
Inventors: Chris Royce Rasmussen; Jeffrey B Press; Robert E Boyd
Original assignee: Ortho Mcneil Pharm Inc
Priority date: 1996-03-28
Filing date: 1997-03-26
Publication date: 2001-09-28
Also published as: DK0889891T3; ZA972776B; TW382016B; EP0889891B1; NO984482D0; AU2544097A; CA2250929A1; US5621113A; JP2000507548A; DE69705114T2; AU718719B2; WO1997035857A1; ATE201869T1; ES2159857T3; DE69705114D1; NO984482L; JP4018145B2; NZ332011A; EP0889891A1; GR3036508T3

Description

-è

C

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE 4-[(TIEN-2-IL)METIL]IMIDAZOLE COM ACTIVIDADE AGONISTA DE ALFA2-ADRENORRECEPTORES" A presente invenção relaciona-se com agonistas de a2-adrenorreceptores com actividade analgésica. Mais particularmente, a presente invenção relaciona-se com 4-[(tien-2-il)metil]imidazoles com actividade analgésica melhorada.

ANTEDECENTES DA INVENÇÃO A clonidina é um agonista de a2-adrenorreceptores de actuação a nível central com vasta utilidade clínica como um agente antihipertensivo. Crê-se que a clonidina actua por inibição da libertação de norepinefrina dos terminais dos nervos simpáticos através de um mecanismo de realimentação negativo envolvendo CC2-adrenorreceptores localizados no terminal do nervo pré-sináptico. Crê-se que esta acção ocorre em ambos os sistemas nervosos central (SNC) e periférico (SNP). Mais recentemente, foi demonstrado o papel de agonistas de a2-adrenorreceptores como agentes analgésicos em seres humanos e como agentes antinociceptivos em animais. Demonstrou-se que a clonidina e outros agonistas de a2-adrenorreceptores produzem analgesia através de um mecanismo sem opiatos e, portanto, sem os perigos dos opiatos. Contudo, também foram produzidos outros efeitos comportamentais e fisiológicos, incluindo sedação e efeitos cardiovasculares.

clonidina 1 h A medetomidina e a detomidina são agonistas de 0,2 -adrenorreceptores largamente utilizados em medicina veterinária como atídctLivOS/hipnóticos para p^p-anp.qtesia.

medetomidina

detomidina A ligação a receptores de detomidina foi medida por R. Virtanen e L. Nyman, Eur. J. Pharmacol., 1985, 108, 163-169. Verificou-se que a detomidina tem um valor de Ki de 0,7 nM. A patente U.S. Ns 3,574,844, Gardocki et al., descreve 4-[4(ou 5)-imidazolilmetil]-oxazoles como analgésicos eficazes. Os compostos descritos têm a fórmula geral:

Os compostos deste tipo são insuficientemente activos e sofrem de efeitos secundários indesejados. A patente U.S. Na 4,913,207, Nagel et al., descreve ariltiazolilimidazoles como analgésicos eficazes. Os compostos descritos têm a fórmula geral:

2 “~7 ft

Os compostos deste tipo são insuficientemente activos e sofrem de efeitos secundários indesejados. A W092/14453, Campbell et al., descreve 4-[(aril ou heteroaril)metil]-imidazoles como analgésicos eficazes. Os compostos descritos têm a fórmula geral:

R é H ou alquilo A é arilo ou heteroarilo

Os compostos descritos são insuficientemente activos e sofrem de efeitos secundários indesejados. A Kokai Ns 1-242571, Kihara et al. , descreve um método para produzir derivados de imidazole para utilização, entre outras utilizações, como agentes antihipertensivos. Z é H ou fenilo R é H, alquilo ou halogéneo X é S ou 0

Foi alegadamente produzida pelo método inventivo uma só mistura de compostos de acordo com a fórmula acima referida. Esta era uma mistura de 4-(2-tienil)-metilimidazole e 4-(3-tienil)-metilimidazole representada pela fórmula seguinte:

Os compostos descritos são insuficientemente activos e sofrem de efeitos secundários indesejados. 3 É um objecto da presente invenção produzir 4-[(tien-2-il)metil]-imidazoles com actividade analgésica melhorada. É outro objecto da presente invenção produzir analgésicos de 4-[(tien-2-il)metil]-imidazole com efeitos secundários reduzidos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Resumidamente, são proporcionados pela presente invenção compostos com actividade analgésica melhorada de fórmula:

em que R é hidrogénio ou metilo, X é hidrogénio, Ci-4alquilo, bromo ou cloro, e Y é hidrogénio, Ci-4alquilo, bromo ou cloro; com a condição de que X e Y não são simultaneamente hidrogénio.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO

Os compostos da presente invenção podem ser feitos basicamente por um processo com dois passos. No primeiro passo, obtém-se um precursor tiofeno apropriadamente substituído com substituintes hidrogénio, Ci-4alquilo, bromo ou cloro consoante desejado e nas posições necessárias. Este precursor tiofeno terá um substituinte com carbono electrófilo na posição 2. No segundo passo, faz-se reagir um precursor imidazole tendo um anião na 4 posição 4 capaz de reagir com o carbono electrófilo do precursor tiofeno para deixar um resíduo em ponte de carbono, com o precursor tiofeno para produzir o esqueleto alvo seguido por desoxigenação do resíduo em ponte. É claro que são possíveis muitas variações. Pode ser desejável substituir inicialmente o tiofeno, tal como descrito, ou modificar a substituição do tiofeno depois da formação da estrutura de base do composto final. Além disso, em compostos em que é desejável ter substituição por metilo no resíduo em ponte de carbono, serão necessários passos adicionais.

Aqui, é favorecida uma reacção de Grignard para utilização no segundo passo para ligar a unidade tienilo e a unidade imidazolilo. Assim, é preferido que o precursor imidazole seja substituído na posição 4 como um reagente de Grignard e que o precursor tiofeno seja substituído na posição 2 com um carbonilo, tal como um grupo formilo ou N,O-dimetilcarboxamido. 0 imidazole precursor preferido tem a fórmula:

Tr" em que X^· é iodo, bromo ou cloro. Este composto pode ser feito por métodos bem conhecidos na arte, i.e., reacção entre alquil Grignard ou magnésio e halogeneto de imidazolilo em álcool seco, isento de éter ou em THF ou diclorometano.

Os tiofenos precursores preferidos têm a fórmula: 5

em que X e Y são como definidos acima. Como materiais de partida para fazer os tiofenos precursores preferidos AA e BB, a preparação de vários tiofenos bromados e metilados é bem conhecida da literatura. Os tiofenos precursores do tipo AA podem ser produzidos a partir de tiofenos 3,4-dissubstituídos ou de tiofenos 3-substituídos por utilização de uma formilação de Vilsmeier. A formilação de Vislmeier é realizada por simples aquecimento do tiofeno substituído em DMF e POCI3. 0 composto resultante é tiofeno-2-carboxaldeído 3-substituído ou tiofeno-2-carboxaldeído 4-substituído ou tiofeno-2-carboxaldeído 3,4-dissubstituído. Quando o material de partida é um tiofeno 3-substituído, estes compostos resultantes podem ser produzidas nalguns casos como misturas de tiofeno-(2 e 5)-carboxaIdeidos. É claro que os tiofeno-5-carboxaldeídos 3-substituídos são os tiofeno-2-carboxaldeídos 4-substituídos. No caso de uma mistura, o composto puro desejado pode ser recuperado por técnicas correntes, incluindo cromatografia e recristalização. Alternativamente, certos tiofenos precursores do tipo AA podem ser produzidos a partir de 2-bromo-tiofenos 3,4-dissubstituídos ou de 2-bromo-tiofenos 3-substituídos ou de 2-bromo-tiofenos 4-substituídos por utilização de permuta halogéneo metal. Num primeiro passo, trata-se o composto com um composto de organo-álcali tal como n-butil lítio, cujo produto se faz reagir, num segundo passo, in si tu com DMF. A reacção é desactivada com cloreto de amónio aquoso. 0 composto resultante é 2-carboxaldeído-tiofeno 3,4-dissubstituído ou 2-carboxaldeído-tiofeno 3-substituído ou 2-carboxaldeído-tiofeno 3-substituído. 6

Os tiofenos precursores do tipo BB podem ser produzidos a partir de 3-(metil ou cloro ou bromo)-4-(metil ou cloro ou bromo)-tiofeno-2-carboxilato ou 3-(metil ou cloro ou bromo)-tiofeno-2-carboxilato ou 4-(metil ou cloro ou bromo)-tiofeno-2-carboxilato por dois métodos. No primeiro método, o material de partida carboxilato é convertido no cloreto de ácido e faz-se reagir com N,O-dimetilhidroxilamina para produzir a amida de Weinreb, tiofeno do tipo BB. No segundo método, faz-se reagir o carboxilato com N,O-dimetilhidroxilamina e um agente de acoplamento apropriado, tal como DCC ou CDI, para produzir a amida de Weinreb. 0 imidazole precursor pode reagir com qualquer dos tiofenos precursores dos tipos AA ou BB por utilização da Reacção de Grignard. Quando o tiofeno precursor é do tipo AA, combina-se uma solução do tiofeno precursor com uma solução do imidazole precursor à temperatura ambiente e a reacção é desactivada com solução aquosa de cloreto de amónio para produzir um imidazo tienil metanol. 0 carbinol é desoxigenado ao produto final, em que R é hidrogénio, por utilização de um agente redutor, tal como borano sulfureto de metilo em combinação com TFA. Alternativamente, o metanol é cataliticamente desoxigenado ao produto final, em que R é hidrogénio, por aquecimento com catalisador de Pearlman e um equivalente de ácido. Para produzir o produto final em que R é metilo, o metanol é oxidado à correspondente cetona com um agente oxidante, tal como Mn02 ou Reagente de Jones e faz-se reagir a cetona resultante com metil Grignard para produzir um carbinol que é desoxigenado tal como descrito imediatamente acima. Quando o tiofeno precursor é do tipo BB, combina-se uma solução do precursor tiofeno com uma solução do imidazole precursor à temperatura ambiente e a reacção é desactivada com solução aquosa de cloreto de amónio para produzir uma imidazo tienil cetona. Para produzir o produto final em que R é hidrogénio, a cetona é reduzida ao carbinol por utilização de um agente redutor, tal como borohidreto de sódio ou hidreto de 7 alumínio e lítio e em seguida o carbinol é desoxigenado tal como descrito imediatamente acima. Alternativamente, para produzir o produto final em que R é metilo, faz-se reagir a imidazo tienil cetona com metil Grignard para produzir um carbinol que é desoxigenado tal como descrito acima. 0 grupo protector no imidazole precursor é aqui exemplificado como tritilo, que é preferido. Contudo, um especialista na matéria prontamente reconhecerá que são adequados outros grupos protectores. Grupos protectores adequados incluem dimetilsulfamoílo ou metoximetilo. 0 grupo tritilo é removido na desoxigenação ao produto final ou por aquecimento num ácido diluído e num solvente alcoólico.

Os compostos mais preferidos da presente invenção estão ilustrados na Tabela I:

Tabela I

Me Me

Cp-1

Cp-2

Cp-3

Cp-4

Me

Cp-5

Cp-6

Cp-7 8

Br Me

Cp-9

Cp-8 A actividade dos compostos da invenção como analgésicos pode ser demonstrada pelos ensaios in vivo e in vitro descritos a seguir:

Ensaio de ligação a receptores alfa2n adrenéraicos

Sacrificou-se ratos machos Wistar (150-250 g, VAF, Charles River, Kingston, NY) por deslocação cervical e os seus cérebros foram removidos e colocados imediatamente em sacarose tamponada com HEPES gelada. O córtex é separado por dissecação e homogeneizado em 20 volumes de sacarose com HEPES num homogeneizador de Tefon®-vidro. 0 homogeneizado é centrifugado a 1000 g durante 10 min, e o sobrenadante resultante centrifugado a 42.000 g durante 10 min. O sedimento resultante é ressuspenso em 30 volumes de tampão de fosfato de potássio 30 mM, pH 7,5, pré-incubado a 25°C durante 30 min e recentrifugado. O sedimento resultante é ressuspenso tal como descrito acima e utilizado para o ensaio de ligação a receptores. A incubação é realizada em tubos de ensaio contendo tampão fosfato, 2,5 mM de MgCl2» alíquotas da fracção de membranas pré-sinápticas, o ligando -^H-para-aminoclonidina e fármaco de teste a 25°C durante 20 min. A incubação é terminada por filtração do conteúdo dos tubos através de folhas de papel de filtro de fibra de vidro. Após lavagem das folhas com tampão HEPES 10 mM, a radioactividade aderente é quantificada por espectrometria de cintilação líquida. A ligação do fármaco de teste aos receptores é determinada por comparação da quantidade de ligando radiomarcado ligado em 9

-~7 tubos de controlo sem fármaco com a quantidade de ligando radiomarcado ligado na presença do fármaco. Os resultados dose-resposta são analisados com LIGAND, um programa de ajustamento de curvas não-linear especificamente concebido para a análise de resultados de ligação de ligandos. Este ensaio está descrito por Simmons, R. Μ. A. e Jones, D. J., Binding od [^H-lprazosin and [^H-Jp-aminoclonidine to α-Adrenoceptors in Rat Spinal Cord,

Brain Research, 445:338-349, 1988.

Ensaio de Constrição Abdominal Induzida por Brometo de Acetilcolina em Murganhos

Utilizou-se o ensaio de constrição abdominal induzida por brometo de acetilcolina em murganhos, tal como descrito por Collier et al. em Brit. J. Pharmacol. Chem. Ther., 32:295-310, 1968, com pequenas modificações para avaliar aqui a potência analgésica dos compostos. Os fármacos de teste ou o veículo apropriado foram administrados oralmente (p.o.) e 30 minutos depois o animal recebeu uma injecção intraperitoneal (i.p.) de 5,5 mg/kg de brometo de acetilcolina (Matheson, Coleman and Bell, East Rutherford, NJ). Os ratos foram então colocados em grupos de três em campânulas de vidro e observados durante um período de observação de 10 minutos quanto à ocorrência de uma resposta de constrição abdominal (definida como uma onda de constrição e alongamento passando caudalmente ao longo da parede abdominal, acompanhada por torção do tronco e seguida por extensão das patas traseiras). A percentagem de inibição desta resposta a um estímulo nociceptivo (equacionado com a % de analgesia) foi calculada como se segue: A % de resposta de inibição, i.e., a % de analgesia é igual à diferença entre o número de respostas dos animais de controlo e do número de respostas dos animais tratados com fármaco vezes 100 dividida pelo número de animais de controlo que responderam.

Utilizou-se pelo menos 15 animais para controlo e em cada um dos grupos tratados com fármaco. Utilizou-se pelo menos três 10

doses para determinar cada curva de dose-resposta e a ED50 (a dose que produziria 50% de analgesia). Os valores da ED50 e os seus limites de confiança de 95% foram determinados por análise probit assistida por computador.

Tabela II

Constrição Abdominal no _Murganho_

Composto_Ki(nm) % de Inibição_ED50_

Cp-1 0,45 Cp-2 2,1 Cp-3 0,35 Cp-4 0,96 Cp-5 0,17 Cp-6 0,75 Cp-7 0,43 Cp-8 0,07 Cp-9 1/ 4 Exemplo Comparativo 1 3,6 Exemplo Comparativo 2 8,7 Exemplo Comparativo 3 8,3 0,94 mpk/po 1,4 mpk/po 1.7 mpk/po 2,1 mpk/po 100% @30 mpk/po 87% @30 mpk/po 80% @30 mpk/po 5.7 mpk/po 80% @30 mpk/po 33% @30 mpk 60% @30 mpk 100% @30 mpk

j I

11

L 335

47% @30 mpk

Exemplo Comparativo 4 H _

1000 73% @30 mpk

Com base nos resultados apresentados acima, os compostos da presente invenção podem ser utilizados para tratar dor moderadamente forte em animais de sangue quente, tais como seres humanos, por administração de uma dose analgesicamente eficaz. A gama de dosagem seria desde cerca de 10 até 3000 mg, em particular cerca de 25 até 1000 mg ou cerca de 100 até 500 mg, de composto activo 1 a 4 vezes por dia para um ser humano médio (70 kg) embora seja evidente que a actividade de compostos individuais da invenção variará bem como a dor a ser tratada. As composições farmacêuticas da invenção compreendem os compostos de fórmula (I) tal como definidos acima, particularmente em mistura com um veículo farmaceuticamente aceitável.

Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, mistura-se um ou mais compostos da invenção ou seus sais como princípio activo, com um veículo farmaceuticamente aceitável de acordo com técnicas de formulação farmacêutica convencionais, veículo esse que pode tomar uma grande variedade de formas dependendo da forma da preparação desejada para administração, e.g., oral ou parentérica tal como intramuscular. Na preparação de composições na forma de dosagem oral, pode utilizar-se qualquer dos meios farmacêuticos correntes. Assim, para preparações orais líquidas, tais como por exemplo, suspensões, 12 elixires e soluções, veículos e adjuvantes adequados incluem água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, conservantes, agentes corantes e outros semelhantes; para preparações orais sólidas tais como, por exemplo, pós, cápsulas e comprimidos, veículos e adjuvantes adequados incluem amidos, açúcares, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, ligantes, agentes desintegrantes e outros semelhantes. Devido à sua facilidade de administração, os comprimidos e as cápsulas representam a forma unitária de dosagem oral mais vantajosa, caso em que são obviamente utilizados veículos farmacêuticos sólidos. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos com açúcar ou com um revestimento entérico por técnicas convencionais. Para parentéricos, o veículo normalmente compreenderá água estéril, embora possam ser incluídos outros componentes, por exemplo, para efeitos tais como auxiliar solubilidade ou para conservação. Também podem ser preparadas soluções injectáveis, caso em que podem ser utilizados veículos líquidos apropriados, agentes de suspensão e outros semelhantes. As composições farmacêuticas da invenção conterão, por unidade de dosagem, e.g., comprimido, cápsula, pó, injecção, colher de chá e outras semelhantes, uma quantidade de princípio activo necessária para administrar uma dose eficaz tal como descrita acima.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis referidos acima geralmente tomam uma forma em que o anel de imidazolilo está protonado com um ácido inorgânico ou orgânico. Ácidos orgânicos ou inorgânicos representativos incluem clorídrico, bromídrico, iodídrico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiónico, glicólico, láctico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, benzóico, mandélico, metano-sulfónico, hidroxietanossulfónico, benzenossulfónico, oxálico, pamóico, 2-naftalenossulfónico, p-toluenossulfónico, ciclo-hexanossulfâmico, salicílico ou sacárico.

Os Exemplos seguintes ilustram a invenção: 13 EXEMPLO 1

Cloridrato de 4-Γ (3-metiltien-2-il)metil1 -lif-imidazole

passo A

AI

Adicionou-se cloreto de tionilo (21,4 g, 0,18 mol) a uma solução de ácido 3-metiltiofeno-2-carboxílico (21,3 g, 0,15 mol) em 100 mL de clorofórmio. A mistura reaccional foi aquecida a refluxo durante 2 h e depois foi deixada arrefecer. Num balão separado, arrefeceu-se em gelo uma solução de cloridrato de N,0-dimetilhidroxilamina (21,9 g, 0,225 mol) em 300 mL de clorofórmio. Em seguida adicionou-se trietilamina (56 mL, 0,4 mol) seguida por uma solução do cloreto do ácido 3-metiltiofeno-2-carboxílico. Deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se de um dia para o outro. A mistura reaccional foi vertida numa ampola de separação e lavada com ácido clorídrico aquoso diluído e depois com água. A camada orgânica foi seca (MgS04) e concentrada para dar um óleo amarelo. A destilação deu 19,0 g (68%) de N,O-dimetil-3-metiltiofeno-2-carboxamida, Al, como um líquido incolor, p.e. 91-93°C (0,05 mmHg). O RMN em CDCI3 correspondia à estrutura atribuída.

passo B

O

BI A tuna solução de 4-iodo-l-tritil imidazole (32,7 g, 0,075 mol) em 300 mL de diclorometano seco sob azoto adicionou-se gota a gota uma solução de brometo de etilmagnésio (25,0 mL, 3,0 M) em éter dietílico. Quando a adição estava completa, a mistura reaccional foi agitada durante lha 25°C. A análise por TLC indicou que o material de partida tinha sido consumido pelo que se adicionou N,0-dimetil-3-metiltiofeno-2-carboxamida, Al, (13,9 g, 0,075 mol) gota a gota ao longo de 2 h como uma solução em tetrahidrofurano. Após agitação de um dia para o outro à temperatura ambiente, a reacção foi desactivada com solução saturada de cloreto de amónio. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi novamente extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04), e concentradas. O resíduo foi recristalizado de acetona para dar (3-metiltien-2-il)-l-tritil-imidazol-4-il metanona, Bl, como um sólido bege. O ^-H RMN em CDCI3 correspondia à estrutura atribuída.

passo C

OH

Cl

Uma solução de (3-metiltien-2-il)-imidazol-4-il metanona (7,7 g, 0,018 mol) e borohidreto de sódio (1,03 g, 0,027 mol) em 15 50 mL de 2-propanol foi aquecida a refluxo durante 2 horas. Após arrefecimento, adicionou-se solução de ácido clorídrico 3 N à mistura reaccional seguida por solução aquosa de carbonato de sódiw o. 10%. A mistura foi concentrada a pressão reduzida e a solução resultante foi extraída duas vezes com clorofórmio. Os extractos orgânicos foram combinados, secos (Na2S04), e concentrados. O resíduo foi recristalizado de acetato de etilo com uma pequena quantidade de clorofórmio para dar um sólido branco. As águas-mães foram concentradas para dar uma segunda colheita do (3-metiltien-2-il)-l-tritil-imidazol-4-il-metanol desejado. 0 rendimento total de ambas as colheitas foi de 7,2 gramas (92%) . 0 ^-H RMN em CDCI3 correspondia à estrutura atribuída.

passo D

Cp-1

Uma solução de BH3 .THF (40 mL, 1,0 M) em THF foi adicionada gota a gota a uma solução de TFA (9,1 g, 0,080 mol) em 20 mL de diclorometano seco que foi arrefecida num banho de gelo. Quando a adição estava completa, adicionou-se o álcool, Cl. (2,8 g, 0,0066 mol) em porções. A mistura reaccional foi agitada a 0°C durante 3 h. A reacção foi desactivada por adição cuidadosa de água, e a mistura resultante foi basificada com Na2C03 sólido. Esta solução foi extraída duas vezes com diclorometano. Os extractos orgânicos foram combinados e secos (K2CO3). Pareceu separar-se um precipitado da solução que foi filtrado e o resíduo foi lavado com uma solução de 10% de metanol-diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas e evaporadas. 0 resíduo resultante foi dissolvido em metanol, e 16

removeu-se por filtração algum material insolúvel. A esta solução adicionou-se 10 mL de HC1 3 N. Esta solução foi agitada durante 2 dias. A análise por TLC indicou que estava ainda presente algum material de partida pelo que se aqueceu a mistura reaccional a refluxo. Após 2 horas, o material de partida tinha sido consumido pelo que a mistura reaccional foi arrefecida, e a solução foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em água. Esta solução foi lavada duas vezes com éter, basifiçada com Na2C03 e extraída com acetato de etilo. Os extractos de acetato de etilo foram combinados, secos (Na2S04), e concentrados para dar 1,1 g de um xarope âmbar. Passou-se este material através de uma coluna de sílica gel "flash" utilizando 98:2 de clorofórmio:hidróxido de amónio a 10% em metanol. A separação era muito fraca pelo que o material foi novamente purificado em sílica gel "flash" com 98:1:1 de acetato de etilo:metanol:hidróxido de amónio como eluente. As fracções contendo o produto foram combinadas para dar 0,25 g de material que foi novamente purificado em sílica gel "flash" utilizando 98:1:1 de acetato de etilo:metanol:hidróxido de amónio. As fracções contendo o produto foram combinadas e concentradas. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e aquecido com HC1 etéreo. O sólido que precipitou foi recolhido e recristalizado de acetona com uma gota de água. 0 sólido recolhido foi seco sob vácuo para dar 0,060 g de agulhas brancas, Cp-1. p.f. 127,5-129°C. O 1h RMN em DMS0-d6 correspondia à estrutura atribuída: d 2,15-2,25 (d, 3H, Me), 4,10-4,20 (s, 2H, CH2), 6,85-6,95 (d, 1H) , 7,30-7,40 (d, 1H) , 7,40-7,50 (s, 1H) , 8,95-9,05 (s, 1H) , 14,35-14,5 (s largo, 2H). Análise elementar: Calculada para C9H10N2S.HC1: C, 50,35; H, 5,16; N, 13,05. Encontrada: C, 50,50; H, 5,15; N, 13,07. 17 EXEMPLO 2

Cloridrato de 4-Γ1-(3-metiltien-2-il)etill -1H passo A

A2

Adicionou-se uma solução de brometo de metilmagnésio (9,0 mL, 3,0 M) a uma solução gelada de (3-metiltien-2-il)-1-tritil-imidazol-4-il metanona, Bl (10,1 g, 0,024 mol) em 25 mL de tetrahidrofurano. Após 1 h, a análise por TLC indicou que estava presente algum material de partida por reagir pelo que se adicionou mais brometo de metilmagnésio (1,5 mL). Após agitação durante 3 0 min, a análise por TLC indicou que o material de partida tinha sido consumido. A reacção foi desactivada com solução aquosa de cloreto de amónio e a mistura resultante foi extraída com acetato de etilo. Os extractos de acetato de etilo foram combinados, lavados com água e solução saturada de cloreto de sódio, secos (Na2S04), e concentrados. O produto em bruto foi recristalizado de acetona para dar o carbinol, A2., que foi utilizado directamente no passo seguinte.

passo B

Me

Cp-2 18 Γλ /" '

Ao longo de 2,5 h, adicionou-se uma solução de BH3.THF (380 mL, 1,0 M) em THF gota a gota a uma solução de TFA (86,8 g, 0,76 mol) em 75 mL de diclorometano seco mantida abaixo de -10°C durante a adição. Quando a adição estava completa, a mistura reaccional foi agitada durante 10 min. Em seguida adicionou-se uma solução do carbinol, A2, (8,6 g, 0,019 mol) em diclorometano seco numa porção. A mistura reaccional foi agitada em gelo durante 90 minutos. A reacção foi desactivada por adição cuidadosa de 150 mL de HC1 3 N. Em seguida adicionou-se um volume equivalente de água. A maior parte do THF foi evaporada sob vácuo e em seguida a mistura foi basificada com Na2C03 sólido. Esta solução foi extraída duas vezes com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram combinados, lavados com água, secos (MgS04), e concentrados. 0 resíduo foi dissolvido em 100 mL de metanol, e adicionou-se HC1 3 N (25 mL), e a mistura foi aquecida a refluxo durante 2,5 h. A solução foi deixada arrefecer de um dia para o outro e foi depois concentrada sob vácuo para dar um xarope âmbar. Este material foi dissolvido em água e extraído duas vezes com éter dietílico, em seguida foi basifiçado e extraído com EtOAc. Os extractos orgânicos foram combinados, secos (K2CO3) e filtrados. O filtrado foi tratado com solução etérea de HC1, e o precipitado resultante (2,3 g) foi recolhido. Adicionou-se mais HC1 etéreo ao filtrado para dar uma segunda colheita de cristais que continham uma impureza. Estes foram recristalizados de acetona com filtração através de Dicalite para dar material purificado que foi combinado com a primeira colheita. A recristalização de acetona deu 2,2 g de cloridrato de 4-[1-(3-metiltien-2-il)etil]-lH-imidazole, Co-2. como um sólido branco, p.f. 164-166°C. 0 1H RMN em DMS0-d6 correspondia à estrutura atribuída: d 1,55-1,65 (d, 3H, Me), 2,15-2,25 (s, 3H, Me), 4,55-4,65 (q, 1H, CH), 6,85-6,90 (d, 1H) , 7,30-7,35 (d, 1H) , 7,40-7,50 (s, 1H) , 9,05-9,10 (s, 1H) , 14,6-14,8 (s largo, 2H). Análise elementar: Calculada para C10H12N2S.HCI: C, 52,51; H, 5,73; N, 12,25. Encontrada: C, 52,56; H, 5,65; N, 12,27. 19

EXEMPLO 3

Cloridrato de 4-Γ(3-bromotien-2-il)metil1-lff-imidazole

passo A

A uma solução de 2,3-dibromotiofeno (24,2 g, 0,10 mol) em 200 mL de éter dietílico anidro arrefecido a -78°C adicionou-se uma solução de n-BuLi (66 mL, 1,6 M) em hexanos. Quando a adição estava completa, a solução foi agitada durante 30 min. Em seguida adicionou-se à mistura de tiofeno uma solução arrefecida a -78°C de DMF (18,3 g, 0,2 5 mol) em 50 mL de éter anidro através de uma cânula. Quando a adição estava completa, a mistura reaccional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi deixada com agitação de um dia para o outro. A reacção foi desactivada com água, e a mistura foi transferida para uma ampola de separação. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com éter. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água e solução saturada de cloreto de sódio, secas (MgS04), e concentradas para dar um óleo. A destilação através de uma coluna de Vigreux deu 3-bromotiofeno-2-carboxaldeído, A3, como um óleo amarelo, p.e. 108-109°C. O RMN em DMSO-d6 correspondia à estrutura atribuída. 20

passo B

OH B3 A uma solução de 4-iodo-l-tritil imidazole (10,9 g, 0,025 mol) em 75 mL de diclorometano seco sob azoto adicionou-se gota a gota uma solução de brometo de etil magnésio em éter dietílico (3,0 M, 8,5 mL). Após 1 h, adicionou-se mais 1,5 mL de reagente de Grignard para completar a permuta. A mistura reaccional foi agitada durante lha 25°C. A análise por TLC indicou que o material de partida tinha sido consumido pelo que se adicionou 3- bromotiofeno-2-carboxaldeído, A3, (4,8 g, 0,025 mol) como uma solução em 25 mL de diclorometano seco. Após agitação de um dia para o outro à temperatura ambiente, a reacção foi desactivada com solução aquosa saturada de cloreto de amónio. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída de novo com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04), e concentradas. 0 resíduo foi recristalizado de acetona para dar 8,4 g de (3-bromotien-2-il)-1-tritil-imidazol- 4- il-metanol, B3., como um sólido bege. Recolheu-se uma segunda colheita que foi recristalizada duas vezes de acetato de etilo para dar mais 0,4 g de produto. 0 1H RMN em CDCI3 correspondia à estrutura atribuída.

passo C

Cp-3 21

/7

Ao longo de 2,5 h, adicionou-se uma solução de BH3.THF (90 mL, 1,0 M) em THF gota a gota ao longo de 45 min a uma solução de TFA (18,2 g, 0,16 mol) em 25 mL de diclorometano seco mantida a 10°C durante a adição. Quando a adição estava completa, a mistura reaccional foi agitada durante 15 min. Em seguida adicionou-se uma solução do carbinol, Bl, (2,0 g, 0,040 mol) em diclorometano seco numa porção, e a mistura reaccional foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 1 h. A reacção foi desactivada com água e depois adicionou-se HC1 3 N (20 mL) . A maior parte do THF foi evaporada sob vácuo e em seguida a mistura foi basifiçada com Na2C03 sólido. Esta solução foi extraída duas vezes com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram combinados, lavados com água, secos (MgS04) / e concentrados. 0 resíduo foi dissolvido em 100 mL de metanol, e adicionou-se HCl 3 N (25 mL), e a mistura foi aquecida a refluxo durante 2,5 h. A solução foi deixada arrefecer de um dia para o outro e foi depois concentrada sob vácuo para dar um xarope âmbar. Este material foi dissolvido em água e extraído duas vezes com éter dietílico, em seguida foi basificado e extraído com EtOAc. O filtrado foi tratado com solução etérea de HCl, e o precipitado resultante foi recolhido como um sólido branco. Este material foi recristalizado de acetonitrilo com a adição de um pouco de metanol com filtração através de Dicalite. Realizou-se uma segunda recristalização para dar 0,49 g de 4-[(3-bromotien-2-il)metil]-lH-imidazole, Cp-3. cloridrato como um sólido branco, p.f. 211,5-213,5°C. 0 1H RMN em DMSO-d6 correspondia à estrutura atribuída: d 4,25 (s, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,60 (d, 1H) , 9,00 (s, 2H) . Análise elementar: Calculada para C8H7BrN2S.HCl: C, 34,37; H, 2,88; N, 10,02. Encontrada: C, 34,35; H, 2,86; N, 10,07. EXEMPLO 4

Cloridrato de 4-Γ1-(3-bromotien-2-il)etill-lH-imidazole 22 /

passo A

0 A uma solução de (3-bromotien-2-il)-l-tritilimidazol-4-il-metanol, B3, (17,3 g, 0,0345 mol) em 300 mL de diclorometano adicionou-se Mn02 (17,2 g) . A análise por TLC indicou que o material de partida tinha sido consumido após 2 h. A mistura reaccional foi filtrada, e o filtrado foi concentrado para dar 4-(3-bromotiofen-2-il)-l-tritil-imidazol-4-il metanona, A4, que foi utilizada directamente no passo seguinte.

passo B

B4

Adicionou-se uma solução de brometo de metilmagnésio (2,0 mL, 3,0 M) a uma solução de 4-(3-bromotien-2-il)-1-tritil-imidazol-4-il metanona, A4., (2,0 g, 0,0045 mol) em 40 mL de tetrahidrofurano. A mistura reaccional foi agitada durante 1 h. A reacção foi desactivada com solução aquosa de cloreto de amónio, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etilo. Os extractos de acetato de etilo foram combinados, lavados com água e solução saturada de cloreto de sódio, secos (Na2S04), e concentrados para dar um sólido amarelo claro. 0 resíduo foi recristalizado dar 1,75 g (84%) de 1-[(3-bromotien-2-il)-l-tritil-imidazol-4-il]-etanol, B4/ como um sólido branco. 0 1-H RMN em CDCI3 correspondia à estrutura atribuída. 23 -~7

passo C

Me Cp-4

Ao longo de 2,5 h, adicionou-se uma solução de BH3.Me2S (413 mL, 1,0 M) em diclorometano gota a gota a uma solução de TFA (62,8 g, 0,55 mol) em 200 mL de diclorometano seco mantida a 0°C. Depois de a adição estar completa a mistura foi agitada durante mais 2 h, depois adicionou-se uma solução de 1 — [ (3 — bromotien-2-il)-l-tritil-imidazol-4-il]-etanol, B4., (7,1 g, 0,014 mol) em diclorometano seco numa porção e a mistura reaccional foi aquecida até à temperatura ambiente de um dia para o outro. A reacção foi desactivada por adição de 250 mL de MeOH/HCl 3 N (4:1) e a mistura foi aquecida a refluxo durante 2 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente a maior parte do MeOH foi evaporada sob vácuo, depois a mistura foi diluída com água e lavada duas vezes com Et20. A camada aquosa foi basifiçada com Na2CC>3 e extraída com EtOAc. Os extractos foram combinados, lavados com água, secos (K2CO3) e filtrados. O solvente foi evaporado sob vácuo para dar um xarope amarelo claro que foi purificado em sílica gel "flash" com 98:1:1 de EtOAc/Me0H/NH40H para dar 3,2 g de base livre que foi convertida no seu sal de HCl. Este material foi recristalizado de acetonitrilo para dar 2,6 g do composto alvo, Çp-4. como um sólido amarelo claro, p.f. 184-188°C. O RMN em DMSO-d6 correspondia à estrutura atribuída: d 1,65 (d, J=7,l Hz, 3H, Me), 4,60 (q, 1H, CH) , 7,10 (d, J=5,3 Hz, 1H) , 7,60 (s, 1H) , 7,68 (d, 1H) , 9,10 (s, 1H) , 14,50 (s largo, 1H) . Análise elementar: Calculada para CgHgBrN2S.HCl: C, 36,82; H, 3,43; N, 9,54. Encontrada: C, 36,98; H, 3,29; N, 9,62. 24 ( EXEMPLO 5

Fumarato de 4-Γ(3.4-dimetiltien-2-ilimetill-lH-imidazole

passo A H<

Me 0 A5 A iima solução de 3,4-dimetiltiofeno-2-carboxilato de etilo (Wynberg, H. ; Zwanenburg, D. J. J. Org. Chem. 1964, 29, 1919; Chadwixk, D. J.; Chambers, J.; Meakins, G. D.; Snowden, R. L. J. Chem. Soc. Perkin Trans I 1972, 2079) (12,36 g, 0,0671 mol) em 15 mL de etanol e 5 mL de água adicionou-se KOH (5,64 g, 0,1 mol) . A solução foi agitada num banho de vapor até a mistura reaccional se tornar homogénea. A reacção foi aquecida durante 1,5 h, arrefecida e acidificada com HC1 6 N. A suspensão foi filtrada para dar 10,97 g (rendimento quantitativo) de 3,4-dimetiltiofeno-2-carboxilato, A5, que foi utilizado directamente no passo seguinte.

passo B

O B5 A uma solução de ácido 3,4-dimetiltiofeno-2-carboxílico, A5. (21,3 g, 0,070 mol) em 50 mL adicionou-se cloreto de tionilo. A mistura reaccional foi aquecida a refluxo de um dia para o outro e depois foi deixada arrefecer. Num balão separado, 25

arrefeceu-se em gelo uma solução de cloridrato de N,0-dimetilhidroxilamina (8,7 g, 0,089 mol) e trietilamina (10,1 g, 0,1 mol) em 100 mL de clorofórmio. Em seguida adicionou-se a aulução de cloreto do ácido 3,4-dimetiltiofeno-2-carboxílico. Deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 h. A mistura reaccional foi vertida numa ampola de separação e lavada com ácido clorídrico aquoso diluído, água, hidróxido de sódio diluído, e depois com água. A camada orgânica foi seca (MgS04) e concentrada. Por TLC, estava presente algum ácido 3,4-dimetiltiofeno-2-carboxílico por isso o produto em bruto foi dissolvido em éter dietílico, e esta solução foi lavada com NaOH 3 N, água, e solução saturada de cloreto de sódio e depois foi seca (MgS04) e concentrada. O produto em bruto foi destilado sob vácuo para dar 6,4 g (52%) de N,0-dimetil-3,4-dimetiltiofeno-2-carboxamida, B5, como um líquido límpido, p.e. 85-86°C (0,1 mmHg) . O -*-H RMN em CDCI3 correspondia à estrutura atribuída.

passo C

O C5 A uma solução de 4-iodo-l-tritil imidazole (10,5 g, 0,024 mol) em 100 mL de diclorometano seco sob azoto adicionou-se gota a gota uma solução de brometo de etil magnésio (8,0 mL, 3,0 M) em éter dietílico. Quando a adição estava completa, a mistura reaccional foi agitada durante lha 25°C. A análise por TLC indicou que o material de partida tinha sido consumido pelo que se adicionou N,O-dimetil-3,4-dimetiltiofeno-2-carboxamida, B5. (4,78 g, 0,024 mol) como uma solução em diclorometano. Após agitação de um dia para o outro à temperatura ambiente, a 26 reacção foi desactivada com solução aquosa saturada de cloreto de amónio. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída de novo com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04), e concentradas. Adicionou-se éter dietílico ao resíduo, e a solução foi arrefecida em gelo. Separou-se um sólido branco da solução. A filtração deu 8,2 g de (3,4-dimetiltien-2-il)-l-tritil-imidazol-4-il-metanona, £5, como um sólido branco. 0 RMN em CDCI3 correspondia à estrutura atribuída.

passo D

OH D5

Uma solução de (3,4-dimetiltien-2-il)-l-tritil-imidazol-4-il-metanona, £5, (3,4 g, 0,0075 mol) e borohidreto de sódio em 50 mL de 2-propanol foi aquecida a refluxo durante 2 horas. Após arrefecimento, adicionou-se solução de ácido clorídrico 3 N à mistura reaccional seguida por solução aquosa de carbonato de sódio a 10%. A mistura foi concentrada a pressão reduzida e a solução resultante foi extraída duas vezes com clorofórmio. Os extractos de clorofórmio foram combinados, secos (Na2S04), e concentrados. O resíduo foi recristalizado de acetato de etilo com uma pequena quantidade de clorofórmio para dar um sólido branco. As águas-mães foram concentradas para dar uma segunda colheita do (3,4-dimetiltien-2-il)-1-tritil-imidazol-4-il-metanol D5 desejado. O RMN em CDCI3 correspondia à estrutura atribuída. 27

passo E

Uma solução de 3,4-dimetiltien-2-il)-l-tritil-imidazol-4-il-metanol, D5, em 50 mL de etanol contendo ácido clorídrico 1 N (4,0 mL) e hidróxido de paládio (1,0 g) foi agitada com hidrogénio a 60 psi a 50°C num hidrogenador Parr durante 40 h. A solução foi arrefecida e filtrada para remover o catalisador. O filtrado foi concentrado a pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água e extraído duas vezes com éter dietílico, e depois basifiçado com Na2C03. Esta solução foi extraída duas vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram combinadas, secas (K2CO3), e concentradas. O resíduo foi dissolvido em éter dietílico e adicionou-se cloreto de hidrogénio etéreo. Formou-se um precipitado que foi recolhido por filtração com sucção e depois recristalizado de acetonitrilo para dar 0,21 g de cloridrato de 4-[(3,4-dimetiltien-2-il)metil]-lH-imidazole, Cp-5. como um sólido branco, p.f. 180-182°C. O 1h RMN em DMSO-d6 correspondia à estrutura atribuída: d 2,00 (s, 3H, Me), 2,20 (s, 3H, Me), 4,15 (s, 2H, CH2), 6,95 (s, 1H) , 7,40 (s, 1H) , 9,00 (s, 1H) , 14,42 (s largo, 2H) . Análise elementar: Calculada para C10H12N2S.HC1: C, 52,51; H, 5,72; N, 12,25. Encontrada: C, 52,54; H, 5,79; N, 12,28. EXEMPLO 6

Fumarato de 4-í(3.4-Pimetiltien-2-il)etill-lH-imidazole

passo A

Me Me

HO Me A6

Adicionou-se uma solução de (3,4-dimetiltien-2-il)-1-tritil-imidazol-4-il metanona, Ç5, (2,0 g, 0,0045 mol) em 20 mL de tetrahidrofurano a uma solução de brometo de metilmagnésio (1,5 mL, 3,0 Μ). A mistura reaccional foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A reacção foi desactivada com solução aquosa de cloreto de amónio e a mistura resultante foi extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram combinados, secos (Na2S04), e concentrados. O resíduo foi recristalizado dar 1,75 g (84%) do carbinol desejado, A6, como um sólido branco. O ^-H RMN em CDCI3 correspondia à estrutura atribuída.

passo B

Me Cp-6

Uma solução do carbinol acima, A6.» em 50 mL de etanol contendo ácido clorídrico 1 N (3,8 mL) e hidróxido de paládio (0,9 g) foi agitada com hidrogénio a 60 psi a 50°C num hidrogenador Parr durante 24 h. Após arrefecimento, a solução foi filtrada para remover o catalisador, e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi diluído com água e extraído duas vezes com éter dietílico, e depois basificado com Na2CC>3. 29

Esta solução foi extraída duas vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram combinadas, secas (K2C03), e concentradas. 0 resíduo foi adsorvido numa coluna de sílica gel "flash" (5 g) que foi eluída com 97,5:2,5 de clorofórmio:NH40H a 10% em metanol. As fracções contendo o produto foram combinadas e concentradas para dar 0,46 g (59%) do produto desejado como a base livre. Uma solução deste material em 2-propanol foi aquecida com ácido fumárico (260 mg). O solvente foi evaporado e o resíduo foi recristalizado de acetona para dar 0,36 g de um sólido branco, Cp-6 . p.f. 127-129°C. O 1H RMN em DMSO-d6 correspondia à estrutura atribuída: d 1,65 (d, J=7,l Hz, 3H,

Me), 2,00 (s, 3H, Me), 2,10 (s, 3H, Me), 4,37 (q, 1H, CH), 6,65 (s, 2H, ácido fumárico), 6,77 (s, 1H) , 6,87 (s, 1H), 7,55 (s, 1H). Análise elementar: Calculada para C11H14N2S.C4H4O4: C, 55,89; H, 5,63; N, 8,69. Encontrada: C, 55,99; H, 5,74; N, 8,38. EXEMPLO 7

Fumarato de 4-Γ(3.4-Dibromotien-2-il)metin-lfl-imidazole

passo A

A7

Uma solução de 2,3,4-tribromotiofeno (2,46 g, 0,0076 mol) em 20 mL de tetrahidrofurano foi arrefecida a -78°C e em seguida adicionou-se por meio de uma cânula uma solução pré-arrefecida (7 8°C) de n-butil lítio (4,75 mL, 2,5 M) em hexanos. Esta solução foi agitada durante 20 min, e depois adicionou-se por meio de uma cânula uma solução de 1-tritil-imidazole-4-carboxaldeído (4,4 g, 0,76 mol) em 100 mL de THF. Quando a 30 adição estava completa, a mistura reaccional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente de um dia para o outro. A reacção foi desativada com hidróxido de amónio aquoso e extraída com acetato ae etilo para dar um semi-sólido castanho. Este material foi cromatografado em sílica gel "flash" utilizando 1% de metanol-clorofórmio como eluente. As fracções que continham o produto impuro foram combinadas e concentradas e o resíduo foi recristalizado de acetato de etilo. A recristalização não teve êxito por isso o sólido recolhido e as águas-mães foram combinados e cromatografados em sílica "flash" tal como anteriormente. As fracções contendo produto puro foram concentradas e combinadas com o produto puro obtido da coluna anterior. Estas foram combinadas e recristalizadas de acetato de etilo para dar o carbinol desejado, A7, como um sólido branco que foi utilizado directamente no passo seguinte.

passo B

Cp-7

Adicionou-se uma solução de BH3.Me2S (44 mL, 1,0 M) em diclorometano gota a gota a uma solução de TFA (6,5 g, 0,152 mol) em 2 5 mL de diclorometano seco a 0°C. Quando a adição estava completa, a mistura reaccional foi agitada durante 90 min. Em seguida adicionou-se o carbinol, A7, (0,84 g, 0,00144 mol) numa porção e a mistura reaccional foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A reacção foi desactivada com 7 5 mL de HC1 3 N que foi primeiramente adicionado com cuidado. Em seguida a mistura foi aquecida a refluxo num banho de vapor durante 2 h. A solução foi arrefecida e depois concentrada sob vácuo para dar um óleo castanho. O resíduo foi dissolvido em água. Esta solução foi lavada duas 31 vezes com éter, basificada com Na2C03 e extraída com acetato de etilo. Os extractos de acetato de etilo foram combinados, secos (Na2S04), e concentrados. 0 resíduo foi dissolvido em éter, filtrado para remover uma pequena quantidade de materiais insolúveis e tratado com 1,0 equivalentes de HC1 etéreo. Recolheu-se um sólido branco que foi recristalizado de acetonitrilo com uma pequena quantidade de metanol com filtração através de Dicalite para dar 0,35 g de fumarato de 4— [— (3,4 — dibromotien-2-il)meti1]-lH-imidazole, Cp-7. como um sólido branco, p.f. 224-227°C. 0 RMN em DMSO-d6 correspondia à estrutura atribuída: d 4,30 (s, 2H, CH2), 7,50 (s, 1H), 7,90 (s, 1H) , 9,05 (s, 1H) . Análise elementar: Calculada para C8H6N2S.HC1: C, 26,80; H, 1,97; N, 7,81. Encontrada: C, 26,86; H, 1,96; N, 7,79. EXEMPLO 8

Fumarato 4-Γ-(3.4-Dibromotien-2-il)etill-1H

A8

Uma solução de 2,3,4-tribromotiofeno (2,56 g, 0,0080 mol) em 20 mL de éter dietílico foi arrefecida a -78°C e em seguida adicionou-se lentamente de uma ampola de adição n-butil lítio (5,0 mL, 1,6 M) em hexanos. Quando a adição estava completa, a mistura reaccional foi agitada durante 15 minutos. Em seguida adicionou-se DMF (0,88 g, 1,2 mol) numa porção. A mistura reaccional foi gradualmente aquecida até à temperatura ambiente e deixada com agitação de um dia para o outro. A reacção foi desativada com solução aquosa de cloreto de amónio e extraída duas vezes com éter dietílico. Os extractos orgânicos foram combinados, lavados com duas pequenas porções de água e depois 32

com solução saturada de cloreto de sódio e secos (MgSC>4) . A solução foi filtrada e concentrada, e o resíduo foi purificado em sílica gel "flash" com 2,5% de éter dietílico-hexanos para dar 1,1 y (1« 3,4-dibromotiofeno-2-carpoxaldeido como um sólido esbranquiçado. A sequência acima referida foi repetida tal como acima excepto que se arrefeceu o n-butil lítio a -78°C e em seguida foi adicionado à solução de tiofeno por meio de uma cânula. A mistura reaccional foi agitada durante 2 h antes da adição de DMF. A reacção foi processada tal como acima e o produto em bruto foi recristalizado de éter para dar 0,9 g de produto. Também se fez uma terceira preparação. Uma solução de 2,3,4-tribromotiofeno (4,8 g, 0,015 mol) em 20 mL de éter dietílico foi arrefecida a -78°C e em seguida adicionou-se lentamente n-butil lítio (10,0 mL, 1,6 M) de uma ampola de adição. Quando a adição estava completa, a mistura reaccional foi agitada durante 15 minutos. Em seguida adicionou-se DMF (1,82 g, 0,025 mol) numa porção. A mistura reaccional foi gradualmente aquecida até à temperatura ambiente e deixada com agitação de um dia para o outro. A reacção foi desativada com solução de cloreto de amónio e extraída duas vezes com éter dietílico. Os extractos orgânicos foram combinados, lavados com duas pequenas porções de água e depois com solução saturada de cloreto de sódio e secos (MgS04). A solução foi filtrada e concentrada, e o resíduo foi purificado em sílica gel "flash" com 2,5% de éter dietílico-hexanos. O produto foi combinado com os lotes anteriores de 3,4-dibromotiofeno-2-carboxaldeído e recristalizado de éter dietílico para dar 3,7 g de 3,4-dibromotiof eno-2-carboxaldeído, A8_, cujo RMN em CDCI3 correspondia à estrutura do produto desejado. 33

passo B

B8 A uma solução de 4-iodo-l-tritil imidazole (5,8 g, 0,0133 mol) em 75 mL de diclorometano seco sob azoto adicionou-se gota a gota uma solução de brometo de etil magnésio em éter dietílico (4,4 mL, 3,0 M) . Quando a adição estava completa, a mistura reaccional foi agitada durante 45 min a 25°C. A análise por TLC indicou que permanecia algum material de partida pelo que se adicionou mais 1,0 mL de reagente de Grignard. Após 1 h de agitação, a análise por TLC indicou que o material de partida tinha sido consumido, e adicionou-se 3,4-dibromotiofeno-2-carboxaldeído, A8_, (3,6 g, 0,0133 mol) como uma solução em diclorometano. Após agitação de um dia para o outro à temperatura ambiente, a reacção foi desactivada com solução saturada de cloreto de amónio. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída de novo com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04), e concentradas para dar um sólido esbranquiçado. Este material foi recristalizado de acetato de etilo com uma pequena quantidade de clorofórmio adicionada para auxiliar a dissolução. A filtração deu 5,3 g (69%) de 4-(3,4-dibromotien-2-il)metanol-l-tritil-imidazole, B8. como um sólido branco. O RMN em CDCI3 correspondia à estrutura atribuída. 34

passo C

0 Ç8 A uma solução do carbinol, B8., (3,5 g, 0,006 mol) em 100 mL de diclorometano adicionou-se Mn02 (2,0 g, 0,0230 mol). A análise por TLC indicou que o material de partida tinha sido consumido após 2 h. A mistura reaccional foi filtrada, e o filtrado foi concentrado para dar (3,4-dibromotien-2-il)-1-tritil-imidazol-4-il metanona, C8, que foi utilizada directamente no passo seguinte.

passo D

D8

Adicionou-se uma solução de brometo de metilmagnésio (0,55 mL, 3,0 M) em éter dietílico a uma solução gelada de (3,4-dibromotien-2-il)-l-tritil-imidazol-4-il metanona, Ç8, (0,88 g, 0,0015 mol) em 20 mL de THF. Após 30 min de agitação, a reacção foi desactivada com solução aquosa de cloreto de amónio, e a mistura resultante foi extraída duas vezes com acetato de etilo. Os extractos de acetato de etilo foram combinados, lavados com água e solução saturada de cloreto de sódio, secos (Na2S04) , filtrados, e concentrados. O produto em bruto foi recristalizado de éter dietílico para dar o carbinol, D8, como um sólido de cor amarelada que foi utilizado directamente no passo seguinte. 35

passo E

Me Cp-8

Adicionou-se uma solução de BH3.Me2S (30 mL, 1,0 M) em diclorometano gota a gota a uma solução de TFA (4,56 g, 0,040 mol) em 20 mL de diclorometano seco a 0°C. Depois de a adição estar completa, a mistura reaccional foi agitada durante 60 min. Em seguida adicionou-se o carbinol, D8., (0,60 g, 0,0010 mol) numa porção. Após 2 h de agitação, a mistura reaccional foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A reacção foi desactivada com 50 mL de MeOH:HCl 3 N 4:1, e a mistura resultante foi aquecida a refluxo durante 2 h. A solução foi arrefecida e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em água e foi lavado duas vezes com éter, basificado com Na2C03 e extraído duas vezes com acetato de etilo. Os extractos de acetato de etilo foram combinados, secos (K2CO3), e concentrados. O resíduo foi purificado três vezes em sílica gel "flash" com 99:0,5:0,5 de acetato de etilo/metanol/amónia para dar 100 mg de base livre que foi combinada com ácido fumárico (0,32 mg) em acetona-metanol. Esta solução foi concentrada sob vácuo, e o resíduo foi triturado com éter. A filtração deu fumarato de 4-[(3,4-dibromotien-2-il)etil]-lH-imidazole, Cp-8. como 0,066 g de um sólido branco, p.f. 128-130°C. O 1-H RMN em DMSO-dô correspondia à estrutura atribuída: d 1,60 (d,3H, Me), 4,42 (q, 1H, CH) , 6,60 (s, 2H, ácido fumárico), 7,02 (s, 1H) , 7,60 (s, 1H) , 7,75 (s, 1H) . Análise elementar: Calculada para Cç)H8Br2N2S .C4H4O4: C, 34,54; H, 2,68; N, 6,20. Encontrada: C, 35,08; H, 2,74; N, 96,20. 36

EXEMPLO 9

Cloridrato de 4-Γ-(4-Bromotien-2-il)metill-l#-imidazole passo A

Tr

OH

Br A£ A uma solução de 4-iodo-l-tritil imidazole (4,36 g, 0,010 mol) em 20 mL de diclorometano seco sob azoto adicionou-se gota a gota uma solução de brometo de etil magnésio em THF (3,5 mL, 3,0 M). Quando a adição estava completa, a mistura reaccional foi agitada durante 45 min a 25°C. A análise por TLC indicou que não restava material de partida pelo que se adicionou 4-bromotiofeno-2-carboxaldeído (1,9 g, 0,010 mol) como uma solução em diclorometano. Após agitação de um dia para o outro à temperatura ambiente, a reacção foi desactivada com solução saturada de cloreto de amónio. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída de novo com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SC>4) , e concentradas para dar um sólido esbranquiçado. Este material foi triturado com éter dietílico. A filtração deu 4-(4-bromotien-2-il)metanol-l-tritil-imidazole, Aã, como um sólido branco. O -*-H RMN em CDCI3 correspondia à estrutura atribuída.

passo B

Cp-9 37 *

Adicionou-se uma solução de BH3.Me2S (50 mL, 1,0 M) em diclorometano gota a gota a uma solução de TFA (9,1 g, 0,080 mol) em 25 mL de diclorometano seco a 0°C. Depois de a adição esLcir completa, a mistura reaccional foi agitada durante 60 min. Em seguida adicionou-se o carbinol, A9, (1,0 g, 2,0 mmol) numa porção. Após 2 h de agitação, a mistura reaccional foi aquecida até à temperatura ambiente durante 1 h. A reacção foi desactivada com MeOH, seguida pela adição de 20 mL de HC1 3 N. A solução foi basificada com Na2C03 e extraída duas vezes com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SC>4) , filtradas e concentradas. O resíduo foi triturado com éter. Os extractos de éter foram tratados com carvão activado, filtrados através de Dicalite e depois tratados com Et20.HCl para dar um sólido branco que foi recristalizado de MeOH:MeCN para dar o composto em epígrafe, Cp-9. p.f. 186-189,5°C.0 1H RMN em DMS0-d6 correspondia à estrutura atribuída: d 4,30 (s, 2H), 7,53 (s, 1H) , 7,58 (s, 1H) , 9,05 (s, 1H) , 14,75 (s largo, 1H) . Análise elementar: Calculada para CsHgBr^S.HC1: C, 34,37; H, 2,88; N, 10,02. Encontrada: C, 34,88; H, 2,75; N, 9,93.

Lisboa, 15 de Junho de 2001

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Claims

Me 1 t *·

Lisboa, 15 de Junho de 2001 OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL.

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